WO1999051242A1

WO1999051242A1 - Compositions medicinales pour traiter les oedemes

Info

Publication number: WO1999051242A1
Application number: PCT/JP1999/001755
Authority: WO
Inventors: Kyuichi Kobayashi; Hiroshi Kajii; Youichi Masuyama; Akio Ezura
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 1999-10-14
Anticipated expiration: 2000-10-03
Also published as: JP2000154140A; AR018818A1; AU2961699A

Description

浮腫治療用医薬組成物技術分野

本発明は、医薬、とりわけ肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫治療用医薬組成物に係るものである。

背景技術

浮腫とは組織間げきに組織間液が過剰に貯留した状態であり、その原因は単一ではない。浮腫には全身性浮腫と局所性浮腫があり、全身性浮腫は更に原因によつて心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、内分泌性浮腫、起立性浮腫、栄養障害性浮腫、医原性浮腫、突発性浮腫等に分類され、各々対処法も異なる。

肝性浮腫は肝硬変等重篤な肝障害において生ずる浮腫或いは腹水である。肝性浮腫或いは腹水の治療法としては、やはり安静および N a制限、低アルブミン血症改善を目的とした食事療法が基本であるが、それでも効果のない場合には利尿薬が使用される。現在最も広く用いられている利尿薬は抗アルドステロン薬、ループ利尿薬、サイァザイド系利尿薬等である（最新内科学大系第 4 9巻肝硬変、 2 3 1— 2 4 1頁、 1 9 9 1年発行、中山書店）。

抗アルドステロン薬は、二次性アルドステロン症を引き起こし、 N a貯留、及び K喪失傾向が強くなる肝硬変では第一選択薬である。腎臓の遠位尿細管や皮質集合管でアルドステロンと拮抗的に作用し、 N aの排出を増し、 Kの排出量を減少させるスピロノラクトンやその誘導体であるカンレノ酸カリウム等が用いられている。

ループ利尿薬は Henl e係蹄上行脚に働き、水 · N aの再吸収を抑制する薬剤であり、フロセミドが代表的であって、一般に利尿作用の発現は早く強力である。サイァザィド系利尿薬は遠位尿細管起始部に作用し、 N aの再吸収を抑制するとともに Kの再吸収を促進する薬剤であり、ヒドロクロ口チアジド等その利尿効果は緩徐で持続性であり、しばしば抗アルドステロン薬と併用して長期に使用される。進行した肝硬変または腹膜炎や悪性腫瘍を伴った症例ではこれらの利尿薬にも全く反応しないことがある。これらいわゆる難治性或いは利尿薬抵抗性の浮腫に対しては、アルブミン製剤を投与し、それでも効果が認められない場合にはやむを得ず腹水穿刺や腹水濃縮再注入、さらには外科的治療法（腹腔一大静脈短絡術など）なども試みられている。

しかし、アルブミン製剤は高価であることの他、ヒト免疫不全ウィルス（HIV) や B型肝炎ウイルス（HBV)、 C型肝炎ウィルス（HCV)への感染の恐れもあり安易にアルブミン補給を行うべきではないし、大量のアルブミン補給は循環血漿量を増し、食道静脈瘤破裂や肺水腫をきたす恐れもある。

一方、腹腔穿刺による腹水除去の効果は通常一過性であり、長期の効果は期待できない。むしろ感染、蛋白喪失、電解質不均衡、循環血漿量の急激な低下によるショック、肝性脳症、消化管出血などを誘発する恐れがある。また、腹水濃縮再注入は副作用として発熱、一過性頻脈、鼓腸、電解質のバランスの異常、血小板減少などがみられ問題が多い。

心性浮腫はうつ血性心不全において生ずる浮腫である。ループ利尿薬投与ゃサィァザィド利尿薬との併用が奏功しない場合にはジギタリス使用、ドパミン投与による腎血流量増加、亜硝酸塩 · A C E阻害薬による前負荷 ·後負荷軽減等が試みられる。

腎性浮腫は急性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全等に伴う浮腫である。ネフローゼ症候群の浮腫は低アルブミン血症が主因であり、利尿薬だけでは浮腫治療が困難なことが多く、アルブミン併用を要することも少なくない。糸球体濾過値が 20ml /分以下に低下した腎不全の浮腫にはサイァザィド利尿薬は無効であり、ループ利尿薬が使用される。しかもかなり大量（フロセミドの場合 1日当たり 1， 000〜2, OOOmg) を要するのが通例であるが、腎不全では利尿薬の血中半減期が正常の 1時間から 4〜 2 0時間に延びており、大量を頻回に投与することは危険である。

このように肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫のいずれについても現在の治療は問題を抱えている。従って、肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫の強力な治療薬、特に、従来の利尿薬が効かない難治性（或いは利尿薬抵抗性）の浮腫を治療するための、新しい作用機序の経口投与可能な治療薬の開発が必要とされている。

発明の開示

このような状況下、本発明者は下記の一般式（ I) で表される化合物またはその塩が肝性浮腫、特に従来の利尿薬が無効或いは効果が不十分な肝性浮腫患者の治療に有効であることを見い出した。更に、本発明者は下記一般式（I) で表される化合物またはその塩が心性浮腫及び腎性浮腫の治療にも有効であることを見出した。

即ち、本発明は、一般式（I) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫治療用医薬組成物、とりわけ利尿薬抵抗性の肝性浮腫治療剤に関する。

(式中の記号は以下の意味を有する。

環 B ：置換基を有していてもよく、少なくとも 1つの窒素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を 1つ有していてもよい含窒素芳香族 5員環

R¹, R²：同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキル— O—、又は低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基

A：単結合または式— （CR³R⁴) _n— CONH—で示される基

n ： 0又は 1〜3の整数を意味する

R³, R⁴：同一または異なって、水素原子、低級アルキル基（但し、 R³及び

R ⁴が一緒になつて炭素数 2〜 7の低級アルキレン基を形成してもよい）

環 c ：置換基を有していてもよいベンゼン環）

また、本発明は、肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫の治療用医薬の製造の為の一般式（I ) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。また、本発明は、一般式（I ) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫の治療方法に関する。

一般式（I ) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体又はその塩はアルギニンバソプレツシン受容体拮抗作用を有することが知られている (国際公開第 9 5 / 0 3 3 0 5号）。また、経口投与により正常ラッ卜の尿量を増加することが示され、これらの知見に基づき水利尿剤として有用である可能性が示唆されている。

水利尿剤（aquaret ic)とは低張尿を生成し、自由水クリアランスを正にする薬剤と定義され（第 1国際利尿薬会議； 1 9 8 4年）、即ち、水を主に排泄する利尿薬である。しかし、未だ実用化されておらず、ヒトの臨床において如何なる治療効果を有するのか判明していない。

本発明者は一般式（I ) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体又はその塩が肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫の 3種の浮腫の治療に有効であることを臨床的に初めて確認し、これに基づいて本発明を完成した。更に、驚くべきことに肝性浮腫については、従来の利尿薬が無効或いは効果不十分である利尿薬抵抗性浮腫、或いは難治性浮腫の患者に対しても、意外にも高い有効性を示したのである。この点において、本発明の医薬は従来の利尿薬に比べて顕著に優れた浮腫治療剤である。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明の医薬の有効成分としては、前記国際公開第 9 5 / 0 3 3 0 5号に記載された一般式に包括される化合物の全てを含み、その公知文献に示された上位概念あるいは選択肢の定義をそのまま本発明の上位概念又は選択肢の定義となりうる。すなわち、簡略に記載すれば、まず「低級」とは炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味するものであり、従って、低級アルキル基とはメチル、ェチル基等の直鎖又は分枝状の C 1一 6アルキル基であり、低級アルケニル基とはェテニル、ァリル基等の直鎖又は分枝状の C 2— 6アルケニル基であり、低級アルキレン基とはメチレン、エチレン基等の直鎖又は分枝状の C 1—6アルキレン基であり、低級アルケニレン基とは、ビニレン、プロべ二レン基等の直鎖又は分枝状の C 2 - 6アルケニレン基である。

環 Bが示す「置換基を有していてもよく、少なくとも 1つの窒素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を 1つ有していてもよい、含窒素芳香族 5員環」の含窒素芳香族 5員環部分としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾ一ル、イソキサゾ一ル、ォキサゾール、イソチアゾール、チアゾ一ル、ォキサジァゾール、チアジアゾール環が挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよく、隣り合った 2個の環形成原子においてベンズァゼピン環に縮合する。

環 Bの含窒素芳香族 5員環上若しくは環 Cのベンゼン環上の置換基として通常用いられている置換基であることができる。環 Bの含窒素芳香族 5員環は 1〜2 個の、環 Cのベンゼン環は 1〜5個（好ましくは 1〜3個）の置換基を有することができる。また、環 Cのベンゼン環の置換基は o (オルト）位にあることが好ましい。それらの置換基としては、例えば、置換若しくは非置換のアルキル、ァルケニル若しくはアルキニル基；置換若しくは非置換のシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基；置換若しくは非置換のァリール基；置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基；更にはハロゲン原子；水酸基；置換若しくは非置換の低級アルキル— 0—、低級アルケニル—O—、低級アルキニル— 0—、シクロアルキル— o _、シクロアルケ二ルー〇—、ァリール— O—、ァリール—低級アルキル一 O—、ァリ一ルー低級アルケニル— O—若しくはァリ一ルー低級ァルキニル— 0—基；メルカプト、低級アルキル— S—、低級アルケニルー S―、低級アルキニル—S―、シクロアルキル— S—、シクロアルケニル— S―、ァリ一ルー S—、ァリール—低級アルキル— S―、ァリ一ルー低級アルケニル—S― 若しくはァリール一低級アルキニル—S—基；低級アルキル— O— CO—、低級アルケニルー 0— CO—、低級アルキニル _0— CO—、シクロアルキル一 o— CO—基、シクロアルケ二ルー O— CO—、ァリ一ルー 0— CO—、ァリール一低級アルキル一 O— CO—、ァリール—低級アルケニルー O— CO—若しくはァリール—低級アルキニルー O— CO—基；低級アルキル一 NH— CO— ；低級ァルキルー CO—、低級アルケニル—CO—、低級アルキニル—CO—、ァリール — CO—、低級アルキル— CO— O—、低級アルケニルー CO— o—、低級アルキニルー CO— O—若しくはァリ一ルー CO— o—基；力ルバモイル、カルボキシル、スルホン、ォキソ、チォキソ、シァノ、ニトロ、ァミノ、モノ若しくはジ置換されているァミノ、グァニジノ、アミジノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができる。ベンゼン環の置換基としては、更に置換若しくは非置換で場合によりヘテロ原子を含み、ベンゼン環の隣接する 2個の炭素原子に結合してベンゼン環と縮合環を形成する 2価の基、例えば、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン若しくは— o—低級アルキレン—o—基を挙げることができる。

前記含窒素芳香族 5員環又はベンゼン環上の置換基である「置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基」の置換基としては、例えば、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基；置換若しくは非置換のァリール基；置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基；ハロゲン原子；水酸基；アルキル — o—、低級アルケニル—o—、低級アルキニル— o—、シクロアルキル— o—、シクロアルケニル— o—、ァリール— o—、ァリール—低級アルキル一 o—、ァリール—低級アルケニル—o—若しくはァリール—低級アルキニルー o—基；メルカプト、低級アルキル— S―、低級アルケニル—S―、低級アルキニルー S―、シクロアルキル—S—、シクロアルケニル— S—、ァリール—S―、ァリール— 低級アルキル— S―、ァリール—低級アルケニル— S―若しくはァリール—低級アルキニル—S—基；低級アルキル— O— CO—、低級アルケニル—O— CO—、低級アルキニル―〇— C〇一、シクロアルキル—〇— CO—基、シクロアルケ二ル—〇— C〇一、ァリール— O— CO—、ァリール—低級アルキル一 O— CO—、ァリ一ルー低級アルケニル— o— C〇—若しくはァリ一ルー低級アルキニルー o

— CO—基；低級アルキル— NH— CO—；低級アルキル—CO—、低級アルケニル—CO—、ァリール— CO—、低級アルキル— CO— O—、低級アルケニル一 CO— O—若しくはァリール— CO— o—基；力ルバモイル、カルボキシル、スルホン、ォキソ、チォキソ、シァノ、ニトロ、ァミノ、モノ若しくはジ置換されているァミノ、グァニジノ、アミジノ、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができる。

「置換されたアルキル—o—基」の置換基としては、ハロゲン原子、シァノ、水酸基、カルボキシル、低級アルキル一〇— CO—、低級アルキル—CO—、低級アルキル— CO— 0—、力ルバモイル、低級アルキル— NH— CO—、フ夕ルイミド基等が挙げられる。

「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換基としては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル一 CO—基が挙げられる。

「置換されたァリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル一 o—、ァミノ、モノ又はジ低級アルキルァミノ、水酸基、カルボキシル基等が挙げられる。

「ァリール基」としては、好ましくはフエニル、ビフエ二ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル基等が挙げられる。

ハロゲン原子の具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等である。また、本発明有効成分中には塩酸等の無機酸、フマル酸等の有機酸、ナトリウム等の無機塩基、ジエタノールァミン等の有機塩基と塩を形成する場合があり、本発明の有効成分には上記化合物の製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の有効成分には各種異性体の混合物及びその単離されたもの、水和物、溶媒和物の全てが含まれる。また本発明有効成分中には結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の全てを包含する。

また、とくに好ましいものとしては国際公開第 94Z03305号に記載された 4， - C (2—メチル一 1， 4, 5， 6—テトラヒドロイミダゾ [4， 5— d] [1] ベンズァゼピン— 6—ィル）カルボニル] — 2—フエ二ルペンズァニリドまたはその製薬学上許容される塩が挙げられる。

これらの化合物は前記の国際公開第 9 5 / 0 3 3 0 5号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。

本発明において利尿薬抵抗性浮腫（或いは難治性浮腫）とは、従来浮腫治療に処方される抗アルドステロン薬、ループ利尿薬、サイァザイド利尿薬が無効或いは効果が不十分な浮腫をいう。抗アルドステロン薬としては、スピロノラクトン (商品名アルダクトン A) 、カンレノ酸カリウム（商品名ソルダクトン）、トリアムテレン（商品名トリテレン）が挙げられ、ループ利尿薬としては、フロセミド（商品名ラシックス）、ブメ夕ニド（商品名ルネトロン）、エタクリン酸（商品名ェデクリル）、ァゾセミド（商品名ダイアード）が挙げられ、サイァザイド系利尿薬としては、ヒドロクロ口チアジド（商品名ダイクトロトライド）、トリクロロメチアジド（商品名フルイトラン）、メトラゾン（商品名ノルメラン）、トリパミド（商品名ノルモナ一ル）、メフルシド（商品名バイカロン）が挙げられる。

本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。最も好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤である。

経口固形製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス（H P M C ) のような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤、酸化チタンのような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ぺクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口液状製剤は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ェ夕ノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

静注、筋注、皮下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。本発明の有効成分化合物（ I ) の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人 1人当たり有効成分約 0 . 1乃至 2 0 0 m g Z日、好ましくは 0 . 5乃至 l O O m g Z日、最も好ましくは 1乃至 8 O m g /日であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて経口投与される。

尚、本発明の薬剤は前述の他の利尿薬と同時にまたは時間をおいて併用することができる。

更に、本発明の薬剤は、抗ウィルス薬、イン夕一フエロン、肝庇護薬、肝機能改善薬、肝蛋白代謝改善薬、肝臓製剤、肝免疫賦活薬、催胆薬、ステロイド、抗癌剤、漢方薬、免疫グロブリン、肝炎ワクチンなどの肝疾患治療薬と同時または時間をおいて併用することができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可能である抗ウィルス薬としてはァシクロビル（商品名ゾビラックス）、ラミブジン (商品名ェピビル）、インターフェロンとしては I NF— α (商品名スミフエロン）、 I NF— a 2 a (商品名キヤフエロン A、口フエロン A) 、 I NF- α 2 b (商品名イントロン A) 、 I NF-i3 (商品名フエロン）、 I NF— ac o n (YM643) 、'肝庇護薬としてはグリチルリチン配合剤（商品名強力ネオミノファ一ゲン C) 、肝機能改善薬としてはダルク口ノラク卜ン（商品名グロンサン）、グルクロン酸アミド（商品名グロナミン）、アミノエチルスルホン酸（商品名タウリン）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（商品名リバオール）チォプ口ニン（商品名チオラ）、ダル夕チオン（商品名タチオン）、ポリェンホスファチジルコリン（商品名 EPL) 、肝蛋白代謝改善薬としてはマロチラート（商品名カンテック）、肝臓製剤としては肝臓加水分解物（商品名プロへパール）、肝免疫賦活薬としてはプロパゲルマニウム（商品名セロシオン）、催胆薬としてはウルソデォキシコール酸（商品名ウルソ）、ステロイドとしてはプレドニゾロン、抗癌剤としてはジノス夕チンスチマラマ一（商品名スマンクス）、フルォロウラシル（商品名ファイブ ·ェフュー）、テガフール（商品名フトラフ一ル）、カモフール（商品名ャマフ一ル）、テガフール 'ゥラシル（商品名ュ一エフティー）、漢方薬としては小柴胡湯が挙げられる。

産業上の利用可能性

本発明によれば、優れた肝性浮腫、心性浮腫、腎性浮腫の治療剤、特に利尿薬抵抗性の肝性浮腫に有効な治療剤を提供できる。

発明を実施するための最良の方法

以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、以下の実施例等において用いる化合物 1は 4 ' - [ (2—メチル— 1， 4, 5， 6—テトラヒドロイミダゾ [4， 5— d] [1] ベンズァゼピン— 6—ィル）力ルポニル] —2—フエ二ルペンズァニリド塩酸塩を意味する。実施例 1 錠剤化合物 1 1重量部、 HPMC 2910 3重量部、ポリソルベート 80 0. 5重量部をメタノール ·水混液（9 : 1) 45. 5重量部に溶解した後、噴霧乾燥法により固体分散体を調整した。

上記固体分散体 45mg、乳糖 75mg、炭酸水素ナトリウム 30 m gを均一に混合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧 500 k g/杵で一錠あたり 150mg (化合物 1 10mg) 直径 7. 5mmの錠剤を製造した。実施例 2 錠剤

実施例 1で得られた固体分散体 45 mg、乳糖 90mg、炭酸水素ナトリウム 15mgを均一に混合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧 500 k 杵で一錠あたり 15 Omg (化合物 1 10mg) 直径 7. 5mmの錠剤を製造した。実施例 3 錠剤

実施例 1で得られた固体分散体 45 mg、乳糖 75mg、炭酸水素ナトリウム 3 Omgを均一に混合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧 500 k gZ杵で一錠あたり 15 Omg (化合物 1 10mg) 直径 7. 5mmの錠剤を製造した。実施例 4 錠剤

化合物 1 100 g、 HPMC2910 300 g、ポリソルべ一ト 80 5 0 gをメタノール ·水混液（9 : 1) 4550 gに溶解した。次に、流動層造粒機（ュニグラット、大川原製作所社製）を用いて、乳糖 442 g、及び炭酸水素ナトリウム 150 gを流動化し、前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物 834 g、結晶セルロース（商品名アビセル PH 102、旭化成社製） 240 g、クロスカルメロースナトリウム（商品名 Ac— D i— S oし旭化成社製） 120g、ステアリン酸マグネシウム 6 gを均一に混合し、この混合物をロータリー式打錠機（畑製作所社製）を用いて打錠圧 700 kgZ杵で一錠あたり 150 m g (化合物 Omg) 直径 7. 5 mmの錠剤を製造した < 実施例 5 カプセル剤

化合物 1 100 g、 HPMC 2910 300 g、ポリエチレン硬化ヒマシ油（60) (商品名ニッコール 60、日光ケミカルズ社） 50 gをメタノール · 水混液（9 : 1) 4550 gに溶解した。次に流動層造粒機（ュニグラット ·大河原製作所社製）を用いて、乳糖 435 g、及び炭酸水素ナトリウム 150 gを流動化し、前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。得られた造粒物 828 gに乳糖 1572 gを均一に混合し、 1カプセル（カプセルサイズ 1号）あたり 0. 3 g (化合物 1 1 Omg) 充填してカプセル剤を製造した。実施例 6 注射剤

上記成分を混合し、注射剤とした, 試験例 1 肝性浮腫患者に対する臨床試験

肝疾患で浮腫（下腿浮腫、腹水等）が認められる患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。

対象：肝性浮腫又は肝性腹水患者 7名

治験薬剤と投与方法：化合物 1の錠剤を 1日 1回朝食後に経口投与した。

投与量：観察期を 2日間おいた後、 lmgから開始し、投与開始から投与 4時間後までの尿量が観察期より 20 Om l以上増加した場合、さらに 3日間同一用量にて投与を行う。尿量の増加が 20 Om 1未満の場合は、 5mg、 1 Omg, 2 Omg, 3 Omgと最大 3 Omgまで 1日毎に増量する。

評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、いずれかの投与量において投与開始から投与 4時間後までの尿量が観察期より 20 Om l以上増加した場合を「有効」、 200m l以上の増加が認められなかった場合を「無効」とした。浮腫及び腹水の評価は客観性に欠けるため、副次的に評価した。

結果：表 2に示したとおり被験薬剤は肝性浮腫患者に対し有効な結果を示した。特に、被験薬剤投与前に現在肝性浮腫又は腹水の治療薬として一般に用いられている利尿薬を投与しても効果が無効又は不十分であった患者についても有効であつた。以上の結果から、本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来の利尿薬を用いた治療に対して効果が不十分な肝性浮腫又は腹水に対しても、アルブミン製剤の投与や腹腔穿刺を行わずとも治療が行えることが示唆された。

表 2

L a ：ラシックス、 S o :ソルダクトン、 A 1 ：アルダクトン A 試験例 2 心性浮腫患者に対する臨床試験

心疾患で浮腫（下腿浮腫、肺うつ血等）が認められる患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。

対象：心性浮腫患者 6名

評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、いずれかの投与量において投与開始から投与 4時間後までの尿量が観察期より 20 Om l以上増加した場合を「有効」、 200m l以上の増加が認められなかった場合を「無効」とした。浮腫及び肺うつ血の評価は客観性に欠けるため、副次的に評価した。

結果：表 3に示したとおり被験薬剤は心性浮腫患者に対し有効な結果を示した。尚、症例番号 4はラシックスの投与しても効果が不十分であつたが、本剤の投与により有効な結果が得られた。以上の結果から、本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用いられているループ利尿薬同様、心性浮腫に対し、効果が期待できる。

表 3

*：投与前から下腿浮腫は認められなかった。試験例 3 腎性浮腫患者に対する臨床試験

腎疾患で浮腫（下腿浮腫等）が認められる患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。

対象：腎性浮腫患者 3名

投与量：観察期を 2日間おいた後、 lmgから開始し、投与開始から投与 4時間後までの尿量が観察期より 200m l以上増加した場合、さらに 3日間同一用量にて投与を行う。尿量の増加が 20 Om 1未満の場合は、 5mg、 1 Omg, 2 Omg、 3 Omgと最大 3 Omgまで 1日毎に増量する。

評価方法：尿量の増加の程度を主要な評価項目とし、いずれかの投与量において投与開始から投与 4時間後までの尿量が観察期より 20 Om l以上増加し^場合を「有効」、 20 Om 1以上の増加が認められなかった場合を「無効」とした。浮腫の評価は客観性に欠けるため、副次的に評価した。

結果：表 4に示したとおり被験薬剤は腎性浮腫患者に対し有効な結果を示した。以上の結果から、本剤単独又は他の利尿薬との併用により、従来から用いられているループ利尿薬同様、腎性浮腫に対し、効果が期待できる。

表 4

症例最終投与被験薬剤に対する効果

番号量尿量増加下腿浮腫

1 1 m g 有効不変

2 5 m g 有効有効

3 1 O m g 有効有効

Claims

請求の範囲一般式（I) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンズァゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肝性浮腫、心性浮腫及び腎性浮腫から選択される浮腫治療用医薬組成物。

(式中の記号は以下の意味を表す。

環 B ：置換基を有していてもよく、少なくとも 1つの窒素原子を有し、さらに酸素又は硫黄原子を 1つ有していてもよい、含窒素芳香族 5員環 R¹, R²：同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキル—〇—、又は低級アルキル基で置換されていてもよぃァミノ基、

A：単結合または式— （CR³R⁴) _n— CONH—で示される基

n ： 0又は 1〜3の整数を意味する

R³， R⁴：同一または異なって、水素原子、低級アルキル基（但し、 R³と

R ⁴が一緒になつて炭素数 2〜 7の低級アルキレン基を形成して fcよい）

環 C：置換基を有していてもよいベンゼン環）

2. 肝性浮腫治療剤である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

3. 心性浮腫治療剤である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

4. 腎性浮腫治療剤である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

5. 肝性浮腫が利尿薬抵抗性浮腫である請求の範囲第 2項記載の医薬組成物。

6. 有効成分が、 4' _ [ (2—メチル— 1， 4, 5， 6—テトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] [1] ベンズァゼピン— 6—ィル）カルボニル] — 一つェニルベンズァニリドまたはその塩である請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれか 1項に記載の医薬組成物。