WO1999040081A1 - Novel antifungal compounds and process for producing the same - Google Patents

Description

明 細 新規抗真菌化合物とその製法

[発明の背景]

発明の分野

本発明は抗真菌活性を有する新規な化合物またはその塩、 その製造法、 および その用途に関するものである。

背景技術

真菌による種々の病気は、 人間や動物の健 びに に対し甚大な被害を与 えている。 このため、 真菌に対して有用な化合物およびそれらの化合物を ¾成 分とする抗真菌剤を提供すること、 およびこれらの化合物の有利な製造法を見出 すことが常に求められている。

例えば、 真菌のある種のものは、 ヒトゃ動物に対して病原性を示し真菌感染症 の起因とされている。 真菌の病原性は概ね弱いものであるが、 抵抗力の低下した 状態の患者には重篤な症状を来すことがある。 その為、 その治療に有用な新規薬 剤の開発が期待されている。 また、 真菌のある種のものは植物病原菌として知ら れており、 植物病防御の面でも新たな農園芸用抗真菌剤の開発が待たれている。 更に、 最近の住宅事情を反映して、 住宅への糸状菌の が問題となっている。 特に、 糸状菌の進入は、 ヒトにアレルギーなどの症状をもたらすことがあり、 そ のような症状の発生を未然に防止するための抗真菌剤、 特に新規防力ビ剤の開発 が待たれている。

従来、 これらの問題点を克服すべく種々の抗真菌剤が開発されており、 一定の s¾mが得られている。

しかし、 環境および人 ·動植物への安^ ftを備え、 そして有効性の高い抗真菌 剤の開発力更に望まれている。 そして農園芸植物用としては、 高い抗真菌性を有 するとともに光安定性の優れた抗真菌剤の開発力特に望まれている。

一方、 特開平 7— 233165号には、 下記の式 （I I) で示される化合物の —部が開示されている。 一般に式 （I I) の化合物を DK- 2と呼ぶ。

UK2A R 1 _

■COCH(CH₃)?

UK2B R¹ -COC(CH₃)=CHCH₃

UK2C -COCH₂CH(CH₃)₂

UK2D R1 -COCH(CH₃)CH₂CH₃

(I I)

[式中、

R¹が直鎖もし，くは分岐鎖の飽和脂 炭化水素基または不飽和脂肪族炭化水 素基を表す]

例えば、 #開平 7— 233165号には、 上記の式 （I I) において、 R¹が イソプチリル基である化合物 （以下、 UK - 2Aと呼ぶ） 、 R¹がチグロィル基である 化合物 （以下、 UK- 2Bと呼ぶ） 、 R¹がイソバレリル基である化合物 （以下、 UK- 2 Cと呼ぶ） 、 R¹が 2—メチルブタノィル基である化合物 （以下、 UK- 2Dと呼ぶ） が、実施例化合物として開示されている。 上記公開公報においては、 2は真菌に対して抗真菌活性を有し、 医療用抗真 菌剤、 農園芸用防力ビ剤および工業用防力ビ剤の有効成分として有用であること 力記載されている。

特に、 UK- 2は、 同じく 9員環ジラクトン構造を有し、 下記の式 （III) で表さ れる構造を有するアンチマイシン類に比較して、 カンジダなどの酵母ゃァスペル ギルス、 ぺニシリウム、 ムコール、 クラ ドスポリゥム、 リゾブス、 スクレ口チナ、 トリコデルマなどの糸状菌を含む真菌に対して、 同等以上の強い抗菌活性を有し、 かつ、 P388などの培養細胞に対する細胞障害性がアンチマイシン類に比較して遥 かに低くその有用性が期待されている。

2CH(CHつ) ₂

Antimycin A R⁶= -(CH₂)₅CH₃

Antimycin A₃ R⁶= -(CH₂)₃CH₃

(III)

さらに、 上記公開公報では、 ストレプトバーティシリウムに属する 物より 発酵生産物として M-2を単離生成することが記載されている。

また、 ["Tetrahedron Letters 39(1998)4363-4366」 には、 UK-2の合成につい て開示されている。 [発明の概要]

本発明者は、 今般、 UK - 2を出発物質とした新規ィヒ合物カ、 真菌由来の病害に対 して強力な抗真菌活性を有し、 かつ、 病害駆除の対象である人畜や農園芸植物に 対して薬害を及ぼさず、 さらに、 農園芸植物に用いた場合でも光安定性の高い特 質を有するとの知見を得た。 本発明は、 かかる知見に基づくものである。

よって、 本発明は、 真菌由来の病害の予防駆除に有用な新規化合物、 その製造 法およびその新規化合物を用 t、た新規な抗真菌剤の提供をその目的としている。 そして、 本発明による化合物は、 下記の式 （I ) で表されるものである ：

( I )

[式中、

R ¹はイソプチリル基、 チグロイル基、 イソバレリル基、 または 2—メチルブ タノィル基を表し、

R ²は水素原子、 芳香族カルボン酸残基、 またはァミノ保護基を表し、

R³は水素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 または N， N—ジァ ルキルアミノ基を表す （但し、 R ¹がイソプチリル基、 チグロイル基、 イソバレ リル基、 または 2—メチルブタノィル基であって、 R³が水素原子であるとき、 R²が 3—ヒドロキシピコリン酸残基、 3—ヒドロキシ一 4—メ トキシピコリン 酸残基、 または 3， 4—ジメ トキシピコリン酸残基である場合を除く） ]

[発明の具体的な説明]

微生物の寄託

式 （I I ) の化合物を産出する微生物である Streptovertici Ilium sp. SAM208 4菌株は、 FERM BP- 6446のもと、 工業技術院生命工学技術研究所 （日本国茨城 県つくば市東 1丁目 1番 3号） に寄託されている。 この寄託の寄託者はサントリ 一株式会社 （日本国大阪市北区堂島浜 2丁目 1番地 4 0号） である。 また、 この 寄託の原寄託は平成 6年 2月 1 7日付け、 受託番号 FERM P- 14154であり、 ブタぺ スト条約に基づく寄託への移管請求の受領日は平成 1 0年 8月 3日である。 本明細書においては、 基または基の一部としのアルキル基およびアルコキシ基 は、 直鎖状、 分岐鎖状のいずれであってもよい。 本明細書において、 ハロゲンと は、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を意味するものとする。

式 （1 ) の化合物

式 （1 ) において、 R ¹ はイソプチリル基、 チグロイル基、 イソパレリノレ基、 または 2—メチルブタノィル基を表す。

また、 R²は、 水素原子、 芳香族カルボン酸残基、 またはァミノ保護基を表す。 また、 R³は、 水素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 または N， N—ジアルキルアミノ基を表す。 ただし、 R ¹ がイソプチリル基、 チグロイル基、 イソバレリル基、 または 2-メチルブタノィル基であって、 R ³が水素原子である とき、 R²が 3—ヒドロキシピコリン酸残基、 3—ヒドロキシー 4—メ トキシピ コリン酸残基あるいは 3， 4—ジメ トキシピコリン酸残基である化合物は本発明 の範囲より除かれる。

R ²が表す芳香族カルボン酸残基とは、 好ましくは芳香族複素環カルボン酸残 基または安息香酸残基 （即ちベンゾィル基） である。 芳香族複素環カルボン酸残 基の具体例としては、 ピコリン酸残基、 ニコチン酸残基、 4—キノリンカルボン 酸残基、 5—ピリ ミジンカルボン酸残基、 2—キノキサリンカルボン酸残基が挙 げられる。

これら芳香族カルボン酸残基の有する芳香環上の一以上の水素原子は置換され ていてもよい。 置換基としては、 例えば、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 ジ d -₆アルキルアミノ基 （好ましくは、 ジメチルァミノ） 、 ホルミル アミノ基、 d—6アルキル基 （好ましくは、 C Hアルキル基、 より好ましくはメ チルまたはェチル） 、 d -6アルコキシ基 （好ましくは、 〇ぃ₄アルコキシ基、 よ り好ましくは、 メ トキシまたはエトキシ） 、 ベンジルォキシ基、 d— t。脂 |¾ァ シルォキシ基 （脂肪族ァシルォキシ基の持つアルキル基上の一以上の水素原子は 置換されていてもよく、 置換基としては、 例えば、 カルボキシル基、 ベンジルォ キシカルボニル基、 d - ₄アルキルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ ニルァミノ基が挙げられる） 、 ベンゾィルォキシ基、 C i— ₄アルキルォキシカル ボニルォキシ基、 （d - ₄) アルキルォキシカルボニル （d - ₄) アルキルォキシ 基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル （d— ₄) アルキルォキシ基、 C i— ₆ァ ルキルスルホニルォキシ基、 ジ （d -6) アルキルホスホリルォキシ基、 ジフエ ニルホスホリルォキシ基カ <挙げられる。

芳香族カルボン酸残基の好ましい具体例としては、

( 1 ) ヒドロキシ安息香酸残基 （好ましくは、 2—ヒドロキシ安息香酸残基） 、

( 2 ) ピコリン酸残基であって、

ヒドロキシ基、

d -6アルコキシ基 （好ましくは d -4アルコキシ基、 より好ましくはメ ト キシまたはエトキシである） 、

ベンジルォキシ基、

d -₀アルキルカルボニルォキシ基 （好ましくは d— ₄アルキルカルボニル ォキシ基、 より好ましくはァセチルォキシまたはプロピオニルォキシであり、 ま たアルキル基部分はさらにべンジルォキシカルボニルァミノにより置換されてい てもよい） 、

ベンゾィルォキシ基、

d - 6アルコキシカルボニルォキシ基 （好ましくは d - 4アルコキシカルボ ニルォキシ基である） 、

d— ₆アルキルォキシカルボニル 。アルキルカルボニルォキシ基 （好 ましくは、 d— ₄アルキル （より好ましくはメチルまたはェチル） ォキシカルボ ニル d - アルキル （好ましくは C i— 8アルキル、 より好ましくは d— ₆アルキル） カルボニルォキシ基） 、

ベンジルォキシカルボニル C 1—！ 0アルキルカルボ二ルォキシ基、

カルボキシ d - ! Oアルキル （好ましくは d - ₆アルキル） カルボ二ルォキ シ基、

C i— ₆アルキルホスホリルォキシ基、

ジ アルキルホスホリルォキシ基、 および

ジフヱニルホスホリルォキシ基、

からなる群から選択される一または二以上の置換基で置換されたピコリン酸残基、

(3) ヒドロキシ基で置換されたニコチン酸残基 （好ましくは 2—ヒドロキシニ コチン酸残基） 、

(4) キノリンカルボン酸残基 （好ましくは 4—キノリンカルボン^基） であ つて、

ヒドロキシ基および

C i- 6アルキル基 （好ましくは d -4アルキル、 より好ましくはメチルまた はェチルである）

からなる群から選択される一または二以上の置換基で置換されたキノリンカルボ ン酸残基、

( 5 ) ヒドロキシ基で置換されたピリミジンカルボン酸残基 （好ましくは 4—ヒ ドロキシ一 5—ピリミジンカルボン酸残基）、 および

( 6 ) ヒドロキシ基で置換されたキノキサリンカルボン酸残基 （好ましくは 3— ヒドロキシー 2—キノキサリンカルボン酸残基）

力挙げられる。

本発明の好ましい態様によれば、 ( 1 ) ヒドロキシ安息香酸残基は、 さらに一 または二以上の置換基で置換されていてもよく、 置換基の例としては、 ニトロ基、 アミノ基、 ジ^ -₆アルキルアミノ （好ましくは アルキルァミノ、 より好 ましくはメチルまたはェチルである） 、 ホルミルアミノ基、 ハロゲン原子、 およ び d - 6アルコキシ基 （好ましくは d— ₄アルコキシ基、 より好ましくはメ トキシ またはエトキシである） が挙げられる。

さらに、 本発明の好ましい態様によれば、 (2 ) ピコリン酸残基のより好まし い例としては d— ₆アルコキシ基 （最も好ましくはメ トキシ基） で置換されたも のが挙げられ、 さらに好ましい例としては d—₆アルコキシ基で置換され、 さら にヒドロキシ基、 d - ₆アルキルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 d— ₆アルコキシカルボニルォキシ基、 d— 6アルキルォキシカルボニル C i Wァ ルキルカルボニルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル C卜 _{1 0}アルキルカルボ二 ルォキシ基、 カルボキシ d-i。アルキルカルボニルォキシ基、 ジ （d— ₆) アル キルホスホリルォキシ基、 またはジフエ二ルホスホリルォキシ基で置換されたも のが挙げられる。 とりわけ、 その 4位に d— ₆アルコキシ基を有し、 さらに上記 他の置換基をその 3位に有するピコリン酸残基が挙げられる。

R²が表すアミノ保護基は、 通常のァミノ保護基のうち、 還元条件または酸処 理により除去脱離が可能な保護基をいう。 好ましいァミノ保護基は、 例えば、 ベ ンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、 メ トキシ カルボニル基、 t —ブチルォキシカルボ二ル基カ挙げられる。 更に好ましいアミ ノ保護基は、 ベンジルォキシカルボニル基である。

R ³が表すァシルァミノ基の持つァシルとは、 例えば C i -₆飽和ならびに不飽和 脂肪族ァシル基 （好ましくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基） 、 芳 香族ァシル基 （好ましくは置換基を有してもよいベンゾィル基、 例えばべンゾィ ル基、 P—メ トキシベンゾィル基、 p—二トロベンゾィル基） が挙げられ、 特に 好ましくは、 ホルミル基が挙げられる。

R ³が表す N, N—ジアルキルアミノ基の持つアルキルとは、 例えば C -₄アル キル基 （好ましくは、 メチル基、 ェチル基） が挙げられる。

本発明による式 （I ) の化合物のうち、 好ましい化合物群は次のとおりである。 式 （I ) において、 R ¹が、 イソプチリル基、 チグロイル基、 イソバレリル基、 または 2—メチルブタノィル基を表し、 R² が水素原子、 芳香族カルボン酸残基、 またはァミノ保護基を表し、 R³が水素原子を表す化合物群が挙げられる。 また、 別の化合物群としては、 式 （I ) において R ¹が、 イソプチリル基、 チグロィル 基、 イソバレリル基、 または 2—メチルプタノィル基を表し、 R ²が 3位にヒ ド ロキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピコリニル基を表し、 R ³がニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 または N， N—ジアルキルアミノ基を表す化合物群 が挙げられる。

さらに好ましい化合物群としては、 式 （I ) において、 R ¹が、 イソプチリル 基、 チグロイル基、 イソバレリル基、 または 2—メチルブタノィル基を表し、 R²が、 3位にァシルォキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピコリニル基、 3 位にァセトキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピコリニル基、 3位に

ジ （d-6) アルキルホスホリルォキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピコリ ニル基、 3位にジフエニルホスホリルォキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピ コリニル基を表し、 R ³が水素原子を表す化合物、 R ¹がイソプチリル基、 チグロ ィル基、 イソバレリル基、 または 2—メチルブタノィゾレ基を表し、 R ²が 3位に ヒドロキシ基および 4位にメ トキシ基を持つピコリニル基を表し、 R ³がホルミ ルァミノ基、 または N， N—ジメチルァミノ基を表す化合物が挙げられる。

これらの好ましい化合物群は、 3—ヒドロキシ一 4—メ トキシピコリニル残基 の中の水酸基をァシル基で保護することにより、 UK- 2の優れた抗真菌活性を有す るとともに、 化合物自体の光安定性を著しく改善することができた。

本発明の別の態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 塩として存在することがで きる。

その塩としては、 例えば薬学的に許容可能な塩があげられる。 それらの塩の具 体例としては、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシゥム塩、 カルシウム塩、 並びにアンモニアおよび適切な無毒性アミンとの塩、 例えば d—6アルキルアミン （例えばトリェチルァミン） 塩、 d—₆アルカノールァミン

(例えばジエタノールァミンまたはトリエタノールァミン） 塩、 プロ力イン塩、 シクロへキシルァミン （例えばジシクロへキシルアミ ン） 塩、 ベンジルアミ ン

(例えば N—メチルベンジルァミン、 N—ェチルベンジルァミン、 N—ベンジル — iS—フエネチルァミン、 N， N—ジベンジルエチレンジァミンまたはジベンジ ルアミン） 塩および複素環アミン （例えばモルホリン、 N—ェチルピリジン） 塩、 またはフッ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸塩、 炭酸塩のような無機酸塩、 酢酸、 トリ クロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ヒドロキシ酢酸、 乳酸、 クェン酸、酒石酸、 シ ユウ酸、安息香酸、 マンデル酸、 酪酸、 マレイン酸、 プロピオン酸、 蟻酸、 リン ゴ酸のようなカルボン酸塩、 アルギニン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸塩の ようなアミノ酸塩、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸のような有機酸 塩等、 力挙げられる。 式 （ I ) の化合物の製造

式 （I ) の化合物は、 ϋΚ- 2を出発物質として種々のィ匕学反応を行うことによつ て製造することがきできる。 従って、 本発明の別の態様によれば、 式 （I ) の化 合物およびその塩の製造方法が提供される。

本発明者らは、 前記した大きな特長を有する UK-2を出発物質として、 更に有用 性の高 L、新規誘導体の造出を目指して以下のような検討を重ねた結果、 本発明を Tti成した 0

UK- 2は 9員環ラクトン部分と置換ピリジン環部分がカルボン酸アミ ド結合を介 して結合する形をとつている。 本発明者らは、 このカルボン酸アミ ド結合を化学 的に切断して、 アミノ基を有する 9員環ラクトンを得ることに成功した。 このァ ミノ化合物は UK- 2誘導体を造出するうえでの重要中間体となり得るものである。 更に本発明者らは、 このアミノ化合物に UK- 2とは異なる芳香族カルボン酸を縮合 させ、 抗真菌剤として有用な新規化合物を製造することに成功した。

カルボン酸アミ ド結合を化学的に切断する方法としては、 酸やアルカリによる 加水分解が一般的だが、 この方法は高濃度の酸やアル力リとともに高い温度で長 時間処理する必要があり、 反応部位以外が酸やアル力リに安定である化合物にし か適用できない。 UK-2は 9員環ラクトン構造を含め、 3つのカルボン酸エステル 結合を持っため、 このような加水分解条件によって容易にそれらの結合が分解を 受けてしまう。

このように非常に感受性の高い官能基を有する化合物中のカルボン酸ァミ ド結 合を他の部分を損なわずに切断するための化学試薬として、 トリメチルォキソニ ゥムテトラフルォロボレート（CH₃) ₃0BF₄がよく利用される（Tetrahedron Letters, 1549, (1967))。

本発明者らも、 先ずこの方法を UK-2に適用したが、 反応はほとんど進行せず、 若干の分解生成物を除いては、 出発物質の M-2を回収するに終わつた。 —方、 酸およびアル力リで非常に加水分解を受けやすい —ラクタム環をもつ ベニシリン類ゃセファロスポリン類のそれぞれの 6位および 7位カルボン酸アミ ド結合を切断する方法としてィミノクロリ ドを経由するィミノエーテル化法が知 られている。 すなわち、 先ず五塩化リンなどのクロル化剤で対応するィミノクロ リドとし、 次いでメタノ一ルなどの低級アルコールと処理することによりィミノ エーテルが生成、 最後に水処理することによって、 高収率でァシル基が切断され た遊離アミノ体力得られる。

本発明者らは、 このィミノエーテル化法を M- 2に適用したところ、 下記に示す ように、 目的とするアミノ誘導体を得ることに成功した。 このィミノエーテル化 法を用いて UK- 2からアミノ誘導体を得る方法は、 UK-2、 アンチマイシン類などに みられる化学的に非常に不安定な 9員環ジラクトン構造を有する化合物での最初 の成功例である。

本発明の好ましい態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 下記の方法によって好 ましくは製造することができる。

( 1 ) 出発物質：

式 （I ) の化合物の出発物質としては、 UK - 2を用いることができる。 M- 2は、 ストレプトバーテイシリゥム （Streptovertici Ilium) に属する微生物から得る ことができる。

ストレブトバ一ティシリゥムに属する »物は、 土壌等の 物分離源から常 法に従って放線菌を分離し、 次にこれらの菌株から前記の式 （I I ) の化合物を 産出する菌株を選択することにより得ることができる。

式 （I I ) の化合物産出菌の一例としては、 前記 ½物寄託の欄で記載した、 Streptovertici Ilium sp. SAM2084と命名された放線菌を挙げることができる。 微生物 SAM2084の細菌の培養および培養液から式 （I I ) の化合物である UK- 2 を単離精製する方法は、 特開平 7— 2 3 3 1 6 5号の記載に準じて すること ができる。

( 2 ) 9員環ラクトン部分と置換ピリジン環部分とのカルボン酸アミ ド結合の化 学的切断：

本発明の一の態様によれば、 M-2のカルボン酸アミ ド結合の化学的切断によつ て UK-2ァミノ誘導体を製造することができる。 また式 R ¹が式中で定義された基 であり、 R ²が水素原子またはァミノ保護基であり、 および R ³が水素原子、 ニト 口基または N, N—ジアルキルアミノ基である式 （I ) の化合物を製造すること ができる。 本発明の態様によれば、 出発原料である UK- 2を不活性有機溶媒に溶 解しクロル化剤を加えて加熱還流して反応を行う。 クロル化剤の添加量は、 1モ ル当量〜 10モル当量、 好ましくは 2モル当量〜 3モル当量である。 反応時間は、 1時間〜 5時間、 好ましくは 1〜3時間である。 反応温度は、 0 °C〜80°C、 好ま しくは 30°C〜40°Cである。 ― この反応によって対応するィミノクロル体が形成される。 反応終了後、 反応液 を一 30°C〜一 20°Cまで冷却する。 冷却した反応液に、 出発物質である UK- 2の 10 倍量〜 100倍量の低級アルコール （0 °C〜5 °Cに冷却したもの） を加えて反応さ せる。 反応時間は、 1時間〜 15時間、 好ましくは 2時間〜 3時間であり、 反応温 度は、 0 °C〜50°C、 好ましくは 15°C〜25°Cである。 これにより対応するイミノエ 一テル体力形成される。 ィミノエーテル体は水との処理により容易に加水分解を 受けて、 目的の 11 - 2ァミノ誘導体力生成される。 この化学反応については、 下記 の化学反応式 1に示す通りである。

使用するクロル化剤は五塩化リンが代表的である。

使用する低級アルコールは、 直鎖状または分岐鎖状のアルコール、 例えば、 メ タノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n 一プチルアルコール、 ィソプチルアルコールが挙げられる。

得られた 9員環ジラクトン · Μ-2ァミノ誘導体は遊離アミノ基とジラクトン構 造が共存しており、 分解を引き起こし易い。 このため、 この形で単離精製操作す ること、 および長期間保存することは問題である。

そこで、 目的の UK-2ァミノ誘導体の遊離ァミノ基部分を塩、 例えば p―トルェ ンスルホン酸塩や塩酸塩として、 また導入かつ脱離の容易な保護基、 例えばベン ジルォキシカルボニル基、 p—ニトロべンジルォキシカルボニル基、 メ トキシカ ルポ二ル基、 t一プチルォキシカルボニル基などで保護した形で精製単離して保 存し、 使用直前にまたは反応系内で遊離アミノ基に戻して、 縮合反応に供するこ とが望ましい 0

本発明の別の態様によれば、 後記の方法によって得られる式 （I ) において、 R ¹が式中で定義された基であり、 R²が芳香族カルボン酸残基であり、 R ³が二 トロ基または N， N—ジアルキルアミノ基である化合物からも上記反応によって、 対応するァミノ体およびそのァミノ保護体を得ることができる。

化学反応式 1

UK— 2ァミノ誘導体

( 3 )ァシルイ匕による式 （I ) の化合物の製造：

本発明の態様によれば、 上記方法によって得られた UK- 2ァミノ誘導体は、 任意 の芳香族カルボン酸、 芳香族カルボン酸クロリド、 芳香族カルボン酸無水物、 ま たは芳香族カルボン酸活性ェステル等と容易に反応する。

この反応によって、 R ¹が式中で定義された基であり、 R²が芳香族カルボン酸 残基であり、 R ³が水素原子である式 （ I ) の化合物を製造することができる。 例えば、 UK- 2ァミノ誘導体と芳香族カルボン酸とを不活性溶媒中、 脱水縮合試 薬によって処理しエステル縮合反応を行うことで、 対応する芳香族カルボン酸残 基を有する式 （I ) の化合物を製造することができる。

脱水縮合試薬としては、 例えば、 ジシクロへキシル力ルボジイミ ド、 1—ェチ ル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩、 ジシクロへキ シルカルポジイミ ドと 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールとの併用、等が挙げら れる。

また、 芳香族カルボン酸の反応性を予め活性化させた、 芳香族カルボン酸クロ リ ド、 芳香族カルボン酸無水物、 芳香族カルボン酸活性エステルを用いる場合は、 芳香族カルボン酸を塩ィ匕チォニルや五塩化リン等で処理した酸クロリ ド、 クロル 炭酸エステルやォキシ塩化リンなどとの酸無水物、 Ν—ヒドロキシコハク酸ィミ ドゃ 2—メルカプトベンズチァゾールとの縮合によって、 活性エステルなどにし て用いる、 手法が適用できる。

このような芳香族カルボン酸活性化体を不活性溶媒中、 中性または弱塩基性条 件下で UK- 2ァミノ誘導体と反応させて、 容易に目的の芳香族カルボン酸アミ ドで ある式 （I ) の化合物を製造することができる。

本発明の別の態様によれば、 R ¹が式中で定義された基であり、 R²が水素原子 であり、 R ³がニトロ基、 ァシルァミノ基または N， N—ジアルキルァミノ基で ある式 （I ) の化合物からも同様にして対応する芳香族カルボン酸アミ ド体が得 られる。

これらのカルボン酸アミ ド類は強い抗真菌活性を示し、 また各種植物病に対し て、 薬害なく優れた予防あるいは治療効果を有することが実証された。 特にアミ ド基が結合する炭素原子に隣接する炭素原子に水酸基を持ち、 かつ 1つ以上の窒 素原子を環構成原子とする複素環カルボン酸誘導体、 無置換または 3位、 5位が 含窒素基 （ニトロ基、 ホルミノレアミノ基、 N, N—ジメチルァミノ基など） 、 ク 口ルなどで置換されたサリチル酸誘導体が特に高い活性を示した。

(4 ) R²の表す芳香族カルボン酸残基の有する水酸基のァシル化：

本発明の一の態様によれば、 R ¹および R³が式中で定義されたそれぞれの基で あり、 R²が置換基としてァシルォキシ基を持つ芳香族カルボン酸残基である式

( I ) の化合物は、 以下の方法によつて製造することができる。

UK- 2または、 R ¹および R³が式中で定義されたそれぞれの基であり、 が置 として水酸基を持つ芳香族カルボン酸残基である式 （I ) の化合物 （化合物 A) を出発物質として用いる。 これら出発物質に対して水酸基のァシル化を行う。 このァシル化によって、 R ²の表す芳香族力ルポン 基の水酸基が了シル化さ れた対応する式 （I ) の化合物 （化合物 B ；— C 0 R⁴は d— ₆飽和ならびに不飽 和脂雌ァシル基または芳香族ァシル基を表す） がほぼ定量的収率で得られる。 この化学反応については、 下記の化学反応式 2に示す通りである。

本発明において用いられるァシル化法は、 水酸基のァシル化法のほとんどを適 用することができる。 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 4ージォキサ ン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中または無溶媒で安息香酸、 d— ₆飽和 または不飽和脂肪族カルボン酸、 芳香族カルボン酸等の酸無水物 （例えば無水酢 酸、 無水プロピオン酸、 無水安息香酸等） とピリジン、 トリェチルァミン等の第 3級有機塩基との組み合わせ、 あるいは対応酸塩化物 （例えば塩ィ匕ァセチル、 塩 化プロピオニル、 塩化ビバロイル、 塩化ベンゾィル等） と上記第 3級有機塩基と の組み合わせ、 あるいはまた対応遊離カルボン酸類やアミノ基を保護したァミノ 酸などとジシクロへキシルカルボジィミ ドなどの脱水縮合剤との組み合わせなど が有用である。

化学反応式 2 ：

化合物 A

R³

化合物 B 本発明の別の態様によれば、 前記化合物 Aに対して、 コハク酸ジクロリ ド、 ピ メリン酸ジクロリ ドなどに代表されるジカルボン酸ジクロリ ド

(C 1 CO (CH₂) nCOCし n = 2以上の整数） と反応させることができ る。

この場合、 化合物 Aに対して、 1モル当量あるいは若干過剰のクロリ ドを反応 させるとモノクロリ ド体 （化合物 C) が効率よく生成することができる。

得られた化合物 Cを単離精製することなく、 引き続き適切な塩基存在下、 アル コール類 (R⁵OH； R⁵は、 置換あるいは無置換ベンジル基または -₄アルキ ル基を表す） を反応させると、 対応するエステル体 （化合物 D) を^^すること ができる。

使用するアルコール類は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ベンジルアルコ ールなどの第 1級アルコールの他、 イソプロパノールなどの第 2級アルコール、 t—プチルアルコールなどの第 3級アルコーノレ等が挙げられる。

得られた化合物 Dは、 それぞれのエステルの性格に応じた脱エステル化反応に よつて遊離力ルボン酸タイプの化合物 Eを生成することができる。

特に化合物 Dがべンジルエステノレ体 (R⁵=CH₂C₆H₅)、 p—二トロべンジ ルエステル （R⁵=CH₂C₀H₄— p— N0₂) の場合、 通常の接触水素添加反応 によって、 ^^内の官能性部分を損なうことなく容易に脱エステル化させること ができるので、 カルボキシル基を有する化合物 Eを生成することができるので好 ましい。 この化学反応については、 下記の化学反応式 3に示す通りである。 化学反応式 3

化合物 A 化合物 C 化合物 D 化合物 E

本発明による上記反応により得られたァシル体 （化合物 B、 化合物 D、 化合物 E) は、 UK- 2の高い抗真菌活性を維持するとともに、 ァシル化によって化合物の 光安定性が向上したものである。 このことから、 野外農場等に使用される農薬と しては好ましい特性を有するものである。

( 5 ) R²の表す芳香族カルボン酸残基の有する水酸基のリン酸エステルイ匕： 本発明の一の態様では、 R ¹および R³が式中で定義されたそれぞれの基であり、

R²が置換基としてホスホリルォキシ基を持つ芳香族カルボン酸残基である式 ( I ) の化合物 （化合物 F； R⁶は d— ₆アルキル基またはフエ二ル基を表す） は 以下の方法によっても製造できる。

本発明の好ましい態様では、 UK-2または、 R ¹および R³が式中で定義されたそ れぞれの基であり、 R²が置換基として水酸基を持つ芳香族カルボン酸残基であ る式 （I ) の化合物 （ィ匕合物 A) に対して、 水酸基のリン酸エステル化を行う。 このリン酸エステル 応によって、 R ²の表す芳香族カルボン酸残基の有する 水酸基がリン酸エステル化された対応する式 （I ) の化合物 （化合物 F) が好収 率で得られる。 この化学反応については、 下記の化学反応式 4に示す通りである。 本発明において用いるリン酸エステル化の方法としては、 既知のリン酸エステ ル化のほとんどを適用することができる。 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中でピリジン、 トリェ チルァミン等の第 3級有機塩基存在下、 リン酸ジエステルモノクロリ ド （ジフエ ニルリン酸クロリ ド、 ジェチルリン酸クロリ ド等） を用いて反応させることで行 うことができる。 本発明においては、 反応促進剤としてジメチルァミノピリジン を加えることができる。

z z

I^S00/66Jf/X3d 1800^/66 OAV (6) ベンジル基のベンゼン環のィ匕学修飾：

本発明の一の態様によれば、 R¹が式中で定義された基であり、 R²が芳香族力 ルボン酸残基であり、 R³がニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 または N, N—ジアルキルアミノ基である式 （I) の化合物は下記の化学反応 （修飾） によ つて製造することができる。

本発明の好ましい態様によれば、 上記の （2) または （3) の製造法で得られ る化合物 （例えば化合物 A) のうち R³が水素原子である化合物 （化合物 G) を 出発物質として用いる。 ィ匕合物 Gのべンジル基のベンゼン環に対して芳香環上の 求電子ニトロ置換反応を行う。 このニトロ置 応によって、 分解を起こすこと なく、 化合物 Gのベンゼン環 （パラ位） に選択的にニトロ基の導入された化合物 H (式 （I) において、 R¹が式中で定義された基であり、 R²が芳香族カルボン 基であり、 R ³がニトロ基である化合物） を高収率で製造することができる。 本発明において用いられるニトロ化反応は、通常汎用されている反応を用いる ことができる。 本発明においては、 低温化 （一 20°C〜一 50°C) した塩化メチ レンやクロ口ホルム溶媒中において、 強力ニトロ化剤である発煙硝酸を用いて行 うこと力好ましい。 ニトロ化反応時間は、 1時間〜 2時間で行うのが好ましい。 本発明の別の態様によれば、 得られた化合物 Hに対しては、 通常の芳香族ニト 口化合物に対して行うことができる化学変換を適用することができる。 例えば、 化合物 Hを公知の手段で還元することによってァミノ化合物 （化合物 I) を製造 することができる。

得られた化合物 Iに対しては、 公知の N—ァシルイ匕 （ホルミル化ゃァセチル化 など） 反応や N-アルキルィ匕 （N， N—ジメチル化ゃ N, N—ジェチル化など） 反応を行うことができる。 これらの反応によって、 式 （I) において、 R¹が式 中で定義された基であり、 R ²が芳香族カルボン酸残基であって、 R³がァミノ基 (化合物 I) 、 ァシルァミノ基 （ホルミルイ匕の場合には、 化合物】） または N, N—ジアルキルアミノ基 （ジメチルイ匕の場合、 化合物 K) である化合物が得られ る。 これらの化学反応については、 下記の化学反応式 5に示す通りである。

化学反応式 5 ：

化合物 G

化合物 H

t

:

化合物 K 式 （ I ) の化合物の用途 Z医薬組成物

本 明の一の態様では、 前記の式 （I ) で表される化合物力 真菌由来の病害 に対して強力な抗真菌活性を有し、 かつ、 病害の予防駆除の対象である人畜や農 園芸植物に対して薬害を及ぼさない特質を有することに基礎を置くものである。 即ち、 前記の式 （I ) で表される化合物は、 UK-2を出発物質とし後述する化学 反応を経ることによって、 真菌に対して強い抗真菌活性を有し、 抗真菌剤として、 特に医療用抗真菌剤、 農園芸用防力ビ剤および工業用防力ビ剤の有効成分として の性質を有するものである。

本発明による式 （1 ) の化合物は、 強い抗真菌活性や各種植物病に優れた予防 あるいは治療効果を有する。 従って、 式 （1 ) の化合物は、 本化合物に感受性を 有する真菌が原因である真菌感染症治療用の抗真菌剤をはじめ、 農園芸用抗真菌 剤または工業用抗真菌剤の有効成分として有用である。 一

本発明による式 （I ) の化合物を有効成分とする抗真菌剤は、 経口および非経 口 （例えば、 皮下投与、 静注、 筋注、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経 路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。

本発明による式 （I ) の化合物を有効成分とする真菌感染症治療用の抗真菌剤 は、 投与経路に応じた適切な剤形として提供されること力好ましい。

例えば、 主として静注、筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の経口剤、 軟膏剤、 ローション剤、 膣座薬等の局所 投与剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤、 水性座剤等の種々に調製すること力好まい、₀ 抗真菌剤として効果をより確実なものとするために、 例えば、 賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、分散剤、 緩衝剤、保存剤、 溶 解補助剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、安定化剤等、 の薬学上許容されるものを適宜 選択し、 組み合わせることによつて製造することが望ましい。

使用可能な無毒性の上記添加剤は、 例えば乳糖、果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼ ラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マ グネシゥム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその塩、 ァ ラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 シロップワセリン、 グリセリン、 ェタノ ール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン 酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明による式 （I) の化合物を含んでなる抗真菌剤の投与量は、 症状や年齢、 性別等を考慮し、 個々の場合に応じて適宜決定することが好ましい。

従って、 本発明による式 （I) の化合物を含んでなる、 治療薬または予防薬、 とりわけ避妊薬または乳癌もしくは卵巣癌の治療薬は、 静脈投与する場合、通常 成人 1日当たり約 0. 01〜： L OOOmg、 好ましくは 0. 1〜： L OOmgで投 与するのが望ましい。 筋肉投与の場合には、 通常成人 1日当たり約 0. 01〜 1000m g、 好ましくは 0. 1〜： L 00mg、 で投与するのが望ましい。 経口 投与の場合には、 通常成人 1日当たり約 0. 5〜2000mg、 好ましくは 1〜 1000mg、 で投与するのが望ましい。 これらの投与の何れの場合であっても、 一日 1回または数回に別けて投与することが望ましい。

本発明による式 （I) の化合物を含んでなる農園芸用抗真菌剤は、 種々の投与 形態に合わせて、 担体を用い、 さらに必要に応じて適切な添加剤を配合して、 適 切な剤形とされて提供されることが好ましい。 例えば粉剤、 粒剤、 顆粒剤などの 固形剤、 溶液、 油剤、 乳剤、 水和剤、 懸濁剤、 エアゾール剤などの液剤に製剤し、 液剤は適宜希釈する等して使用するのが好ましい。

好ましく用いられる担体としては、 クレー、 タルク、 珪藻土、 白土、炭酸カル シゥム、 無水珪酸、 ベントナイト、 硫酸ナトリウム、 シリ力ゲル、 有機酸塩類、 糖類、 澱粉、 樹脂類、 合成若しくは天然高分子等の固体粉末あるいは粒状担体、 キシレン等の芳香族炭化水素原子類、 ケロシン等の脂肪族炭化水素原子類、 メチ ルェチルケトン、 シクロへキサノン、 イソホロン等のケトン類、 ラクタム類、 ァ 二ソール等のエーテル類、 エタノール、 プロパノール、 エチレングリコール等の アルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸プチル等のエステル類、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 水等の液体担体が挙げられる。

更に、 製剤の効果をより確実にするために、 乳化剤、 分散剤、 湿潤剤、 結合剤、 滑沢剤等の添加剤を目的に応じて適宜選択し、 組み合わせるなどして用いること が望ましい。

そのような添加剤は、 例えば非イオン性、 イオン性の界面活性剤、 カルボキシ メチルセルロース、 ポリ酢酸ビニル、 ポリビニルアルコール、 ガム類、 ステアリ ン酸塩類、 ワックス、糊料等が挙げられる。

本発明の農園芸用抗真菌剤においては、 式 （I ) の化合物を、 通常、 粉剤の場 合には 0. 01〜10重量％程度、 好ましくは 0. 1〜 5重量％程度、 水和剤の場合に は 1〜90重量％程度、好ましくは 5〜 7 5重量％程度、 粒剤の場合には 0. 01〜40 重量％ 、 好ましくは 0. 1〜2 0重量％ 、 液剤の場合には l〜60fi*% 程度、 好ましくは 5〜4 0重量％ 、 懸濁剤の場合には 1〜80重量％程度、 好ましくは 5〜 5 0重量％程度含有させる。

本発明の農園芸用抗真菌剤を使用するに当たっては、 単独で使用できることは もちろんであるが、 殺菌剤、 殺虫剤、 除草剤、 植物成長調節剤などの農薬、 ある いは肥料、 土壌改良剤などと併用して、 若しくは混合剤として使用することもで さる。

本発明による農園芸用抗真菌剤の適用量は、 製剤の形態および施用する方法、 目的、 時期を考慮して適宜決定されるのが望ましい。 具体的な適用量は、 通常、 有効成分である式 （I ) の化合物の量に換算して、 イネいもち病防除の場合 1 h a当たり 1 0〜2 0 0 0 gの範囲で適用されるのが好ましく、 より好ましくは 5 0〜： L 0 0 0 gの範囲である。

本発明の農園芸用抗真菌剤は、 農園芸植物のみならず、 その成育環境 （例えば、 囲場） や農園芸用機器にも施すことができる。

本発明の式 （I) の化合物を工業用抗真菌剤として使用するには、 種々の使用 形態に合わせて、 本発明の化合物を公知の担体および必要に応じて公知の補助剤 とを組み合わせて製剤化すればよい。 このような工業用抗真菌剤は、 一般産業用 製品およびこれらの製品の製造工程中で問題となる有害真菌の繁殖を防御し、 有 害真菌の汚染を防止するために使用されるものである。 具体的には木材の表面汚 染を防止する防黴剤、 木材製品の腐朽菌対策剤、 塗料に添加する防腐 ·防黴剤、 壁装剤、 高分子加工時に添加する防黴剤、 皮革、 繊維および織物の加工に用いる 防黴剤などを例示することができる。

難例]

例 1

( 1 ) (2E, 3R, 4S, 7S)-7-Amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methy 1-1, 6-cyclononanedione：および （2) その p—トルエンスルホン酸塩：

U -2A50 Omgを塩ィ匕メチレン 5 OmLに溶解し、 氷冷下ピリジン 0. 15 mLと五塩ィ匕リン 395mgを加えて 1. 5時間加熱還流した。 一 30°Cに冷却 した後、 あらかじめ 0°Cに冷却したメタノール 5 OmLを加えて 15時間反応し た。 あらかじめ 0°Cに冷却した塩化メチレン 20 OmLと飽和重曹水 15 OmL を加えて分液し、 更に水層をジクロロメタン 2 OmLで 2回抽出して、 合併した 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 50 mLに溶かし、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 18 Omgの酢酸ェチル （50 mL)溶液を室温にて加えた。 析出してきた p—トルエンスルホン酸塩 (2) を 濾取した。 収量は 232mgであった （収率 45%)。

この塩 87m gを塩化メチレンと 5%重曹水との混液に溶解し、 分液して有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標題化合物 (1) 5 lmg (収 率 86%) を得た。 標題化合物 ( 1 )

^-NMR (CD₃OD) ： 5 = 1. 22 (6H, d, J = 7. 0， CH (CH₃) 2) , 1. 32 (3H, d, J =6. 1， 4一 CH₃) , 2. 60 (1

H, s e p t e t, J = 7. 0, C_H (CH₃) 2, ) , 2. 76 (1H, d d， J =13. 4, 4. 3, C₆H₅CH₂) , 2. 81 (1H, d d, J =13. 4, 9. 5, C₆H₅CH₂) ， 3. 02 (1H， t d, J =4. 3, 9. 5， H-2) ， 3. 82 (1H， b s, H— 8) , 4. 41, 4. 51 (e a ch 1 H， e a c h b s, 題 ₂) , 4. 70〜5. 30 (4H， m, H—3, 4, 7, 8) ， 7. 11〜7. 23 (5H, m， C₆H₅)

MS (E I) : m/z = 363 (M)

p—トルエンスルホン酸塩 (2)

^-NMR ( (CD ₃) ₂ SO) ： δ = 1. 17 (6Η, d， J =7.- 0， CH (CH₃) 2) , 1. 32 (3H， d， J =5. 86， 4— CH₃) , 2. 3 0 (3H， s， CH3C6H4SO3H) ， 2. 60〜 2. 80 (3H, m， J = 7. 0, CH (CH₃) ₂， C₆H₅_CH₂) ， 3. 00〜3. 20 (1H, m, H-2) ， 3. 50 (1 H, b s， H—8) , 4. 52 (1H, d d, J =5. 5, 8. 4, H— 8) ， 4. 90〜5. 20 (3H， m， H— 3， 4， 7) , 7. 11 (2H, d, J = 7. 6， CH3C6H4SO3H) , 7. 14〜7. 30 (5H， m， C₆H₅) , 7. 48 (2H, d， J =8. 1， CH₃C₆H₄S0₃H)

例 2

(2 , 3R， 4S, 7S)-7-Amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-c yclononanedione tosylate：

メタノ一ルをィソブ夕ノールに代えた以外は例 1と同様の方法にて標題化合物 (収率 41%) を得た。 例 3

(2R, 3B， 4S， 7S) -7-Benzy 1 oxycarbony 1 amino-2-benzy 1 -5 , 9-dioxa - 3 - isobutyryl oxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc 1 ononanedione：

UK-2A 10 Omgを塩ィ匕メチレン 1 OmLに溶解し、 氷冷下ピリジン 32mg と五塩ィ匕リン 83m gを加えて、 1. 5時間加熱還流した。 次いで一 30°Cに冷 却した後、 あらかじめ 0°Cに冷却したメタノール 1 OmLを加えて室温で 3時間 反応した。 反応液にあらかじめ 0°Cに冷却した塩化メチレン 5 OmLと飽和重曹 水 5 OmLを加えて分液し、 更に水層を塩化メチレン 2 OmLで 2回抽出して、 合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を塩化メ チレン 5 m Lに溶解し、 氷冷下ピリジン 46 1と塩化べンジルォキシ力ルポ二 ル 84 1を加えて室温で 20分反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1) にて精製し、 標題化合物 45m g m 48%) を得た。

^!H-NMR (CDC 13) : 5 = 1. 23 (6H, d， J = 6. 8， CH (CH₃) ₂) , 1. 29 (3H, d, J =6. 2， 4— CH₃) ， 2. 50〜 2. 80 (2H， m， C_H (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) 、 2. 80〜3. 00 (2H， m, C6H5CH2, H-2) , 3. 45 (1H， b s, H— 8) ， 4. 80〜5. 00 (2H, m, H-4, 7) ， 5. 09 (2H， s， C₆H₅ CH OCO) , 5. 00〜 5. 30 (2H， m, H— 3, 8) ， 5. 45 (1 H， d, J = 7. 8， CONH) , 7. 09〜7. 33 (1 OH, m, C₆H₅x 2)

MS (E I) ： m/z =497 (M) 例 4

(2E， 3R, 4S, 7S) -7- (2-Hydroxynicot iny lamino) -2-benzy 1 -5, 9-dioxa-3-isobuty ryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

例 1 (2) 40mg、 2—ヒドロキシニコチン酸 2 Omg及び 1—ヒドロキ シべンゾトリァゾール 20mgをピリジン 2mLに溶解し、 これに 1ーェチルー 3- (3'—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 29 m gのテトラ ヒドロフラン （THF、 2mL) 溶液を加えて、 室温で 3時間反応した。 反応液 に塩化メチレンと水を加えて分液し、 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 28mg (収率 78%) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) ： 6 = 1. 24 (6H, d, J = 7. 0,

CH (CH₃) ₂) , 1. 32 (3H, d, J =6. 2， 4一 CH₃) ， 2. 58 〜2. 73 (2H, m, CH (CH₃) ₂， C₆H₅CH₂)， 2. 89〜3. 05 (2H, ra, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 63 (1H， b s, H— 8) , 4. 94〜5. 00 (1 H, m, H-4) , 5. 18〜5. 25 (2H, m, H —3， H-7) , 5. 40 (1H, b s， H— 8) , 6. 55 (1H, t, J = 6. 8, H - 5， ) , 7. 12〜7. 29 (5H, m, C₆H₅)， 7. 63 (1 H， dd, J = 6. 8， 2. 2, H-4' )， 8. 57 (1H， d d, J =6. 8, 2. 2, H— 6' ) , 10. 31 (1H， d, CONH, J = 6. 8) , 1 2. 78 (1H, s, OH)

MS (TS P) : m/z = 485 (M + H) 例 5

(2R, 3B, 4S， 7S)-7-(6-Hydroxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9-dioxa - 3- isobuty ryloxy - 4 - methyl - 1， 6-cyclononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 6—ヒドロキンピコリン酸に代えた以外は例 4と 同様の方法にて標題化合物 （収率 52%) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 05〜： L. 34 (9H, m, CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 60〜2. 75 (2Η, m， CH (CH₃) ₂, C₆H₅_CH₂) , 2. 87〜3. 05 (2H， m, H - 2, C₆H₅C_H₂) ,

3. 73 (1 H, b s, H - 8)， 4. 46 (1H， d， OH, J =8. 9) ,

4. 94〜5. 00 (1 H, m， H-4) , 5. 18〜5. 32 (3H, m, H 一 3， 7, 8) ， 6. 78 (1 H, d, J = 8. 9, a roma t i c

(py r i d i ne r i ng) ) , 7. 12〜7. 30 (8H, m,

a roma t i c (py r i d i ne r i ng, C₆H₅) ) , 7. 58 (1 H, d d, J = 7. 0， 2. 2， a roma t i c (py r i d i ne r i ng) ) ， 8. 18 (1H, d, J = 7. 3， CONH, )

MS (TSP) ： m/z = 485 (M + H)

例 6

(2E, 3B, 4S, 7S)-7-(2, 4-Dihydroxypyrimidine-5-carboxylainino)-2-benzyl-5, 9 -dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 2, 4—ジヒドロキシピリミジン一 5—力ルボン 酸に代えた以外は例 4と同様の方法にて標題ィ匕合物 （収率 23%) を得た。

— NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 05〜： L. 32 (9H, m, 4— CH₃, CH (CH₃) 2) , 2. 59〜2. 72 (2H, m, CH (CH₃) ₂, C₆H₅ CH₂) , 2. 90〜3. 00 (2H， m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 60 (1H, bs， H— 8) ， 4. 22 (1H, b d， OH) , 4. 90〜5. 40 (4H, m, H-3, 4， 7, 8) , 7. 11〜7. 26 (8H, m， C₆H₅) ,

8. 51 ( 1 H, s , a r oma t i c (p y r i m i d i n e r i ng) ) ,

9. 29 (1 H, d, J =7. 3， CONH)

MS (TSP) ： m/ z = 502 (M + H)

例 7

(2E, 3R, 4S, 7S) -7- (3-Hydroxy-2-methy 1 quino 1 ine-4-carboxy 1 amino) -2-benzy 1 - 5, 9- dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3—ヒドロキシー2—メチルー 4—キノリンカルボ ン酸に代えた以外は例 4と同様の方法にて標題化合物 （収率 12%) を得た。

^-NMR (CDC ") ： δ = 1. 20〜； L. 40 (9H, 4— CH₃, CH (CH₃) ₂) ， 2. 77 (3H, s， CH₃ (q u i n o 1 i n e) ) , 4. 80〜5. 40 (4H, m, H-3, 4, 7， 8) ， 6. 80〜8一. 00 (1 OH, m, a r oma t i c) , 11. 34 (1 H, s, OH)

MS (TSP) ： m/z = 549 (M + H)

例 8

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (3-Hydroxy-2-quinoxal inecarboxy lamino) -2-benzy 1-5, 9-di oxa - 3 - isobutyryloxy- 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

2-ヒドロキシニコチン酸を 3—ヒドロキシ一 2—キノキサリンカルボン酸に 代えた以外は例 4と同様の方法にて標題ィ匕合物 （収率 27%) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 23〜丄. 37 (9H, m, J = 7. 1, 1. 1， CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 60〜2. 75 (2H, m， CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) ， 2. 90〜 3. 10 (2H, m， H-2, C₆H₅ CH₂) , 3. 66 (1H, b s， H— 8) , 4. 99〜5. 51 (4H, m, H-3, 4， 7, 8) ， 7. 13〜8. 12 (1 OH, m, CONH,

a r oma t i c (b e nz e n e r i ng) ) , 11. 78 ( 1 H, s , O H)

MS (TSP) : m/ z = 536 (M + H)

例 9

(2R, 3E, 4S, 7S)-7-(3, 6-dihydroxypico 1 iny lamino) -2-benzy 1-5, 9-dioxa- 3- iso butyryloxy-4-methyl-l, 6-cyc lononcnedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3, 6—ジヒドロキシピコリン酸に代えた以外は 例 4と同様の方法にて標題化合物 （収率 22%) を得た。

^!H-NMR (CDC ") ： δ = 1. 23 (6Η, m, J = 2. 5, 6. 8， CH (CH₃) ₂) , 1. 33 (3 H, d, J =6. 3, 4— CH₃) , 2. 60 〜2. 73 (2H, m， (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂) , 2. 90〜3. 05 (2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) ， 3. 70 (1H， b s, H— 8) ， 4. 93〜4. 99 (1H, m， H - 4) , 5. 13〜5. 25 (3H， m, H 一 3, 7, 8) ， 6. 82 (1H， d， J = 5. 4, H— 5， ） ， 7. 12〜了. 30 (5H， m， C₆H₅) , 7. 33 (1H, d， J =5. 4, H - 6， ) , 8. 49 (1H， d， J =8. 4, CONH) , 11. 35 (1H， s， OH)

MS (TSP) : m/ z = 501 (M + H)

例 10

(2R, 3B， 4S, 7S)-7-(3-Benzyloxy-4, 6-dimethoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9 -dioxa-3-i sobutyry 1 oxy-4-methy 1 -1 , 6-cyc 1 ononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3—ベンジルォキシ一 4, 6—ジメ トキシピコリ ン酸に代えた以外は例 4と同様の方法にて標題化合物 （収率 92%) を得た。

^JH-NMR (CDC ") ： <5 =1. 22 (6H, d d, J =1. 6， 7. 3, CH (CH₃) ₂) , 1. 30 (3H, d， J =6. 8, 4-CH₃) , 2. 60 〜2. 72 (2H, m， C₆H₅_CH₂, C^I (CH₃) ₂) , 2. 90〜3. 00 (2H， m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 49 (1H, b s, H— 8) ， 3. 32， 3. 92 (e a ch 3 H， e a ch s， 4' -OCH 3, 6' - OCH₃) ， 4. 90〜5. 00 (1H， m, H— 4) ， 5. 10 (2H, s, CeHsCH.O) , 5. 18〜 5. 30 (3 H， m， H— 3， 7， 8) ， 6. 3 3 (1H, s, H-5' ) ， 7. 12〜7. 50 (1 OH, m, eHsCE₂, C₆H_∑CH₂0)， 8. 34 (1H, d, J = 8. 4， CONH)

MS (TSP) : m/ z = 635 (M + H)

例 11

(2 , 3R, 4S, 7S)-7-(3-Benzyloxy-4, 5-dimethoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9 - dioxa- 3 - isobutyryloxy - 4- methyl - 1, 6-cyc 1 ononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3—ベンジルォキシ一 4， 5—ジメ トキシピコリ ン酸に代えた以外は例 4と同様の方法にて標題化合物 97%) を得た。

1H-NMR (CDC 1₃) ： <5 =1. 23 (6H， dd, J = 1. 6, 7. 3， CH (CH₃) ₂)， 1. 31 (3H， d, J =6. 8， 4-CH₃) ,

2. 60〜2. 72 (2H, m, C₆H₅_CH₂, CH (CH₃) ₂) ， 2. 90〜

3. 00 (2H， m， H-2, C₆H₅CH₂) ， 3. 49 (1H, b s, H-8) ， 3. 96， 3. 99 (e a ch 3 H, e a ch s， 4' -OCH3, 5' - OCH₃) ， 4. 90〜5. 00 (1H, m, H— 4) , 5. 10 (2H, s, C₆H₅CH₂0)， 5. 18〜5. 30 (3 H, m, H - 3, 7, 8) ， 7. 1 2〜Ί. 52 (1 OH, m, C₆H₅CH₂, CeHgCH.O) , 8. 06 (1H, s， H— 6， ) , 8. 31 (1H, d, J = 8. 4, CONH)

MS (TSP) ： m/z = 635 (M + H)

例 12

(2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-Hydroxy-4, 6-dimethoxypico 1 iny 1 amino) -2-benzy 1 -5, 9 - d ioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6 -eye 1 ononanedione：

例 10の化合物 64m gに 10%パラジウム-炭素 7m gを加え、 窒素置換した 後メタノール 30m 1を加えた。 更に水素置換した後激しく攪拌し反応させた。 1時間後触媒を濾去し、 さらに触媒を 1N-塩酸で洗浄した。 塩化メチレンで抽 出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して標題化合物 5. Omg (収率 9. 2%) を得た。

iH— NMR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 23 (6H, dd, J = 1. 6， 7. 3， CH (CH₃) ₂)， 1. 33 (3H, d， J =6. 8, 4 - CH₃) , 2. 60 〜2. 72 (2H, m， C₆H₅CH_2> CH (CH₃) ₂) ， 2. 90〜3. 00

(2H, m， H-2, CeH^CHa) , 3. 58 (1H, b s, H-8) , 3. 89 (6H, s, 4， -OCH₃, 6， — OCH₃) , 4. 90〜5. 00

(1H, m, H-4) , 5. 10〜5. 40 (3H， m, H— 3， 7, 8) ， 6. 30 (1H, s， H— 5， ）， 7. 11〜7. 33 (5H, m, C₆H₅CH₂) , 8. 35 (1H, d， J =8. 4， CONH) , 11. 44 (1H, s， 3' - OH)

MS (TSP) : m/ z = 545 (M + H)

例 13

(2R, 3B, 4S, 7S)- 7 -（3 - Hydroxy-4, 5-dimethoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9-d ioxa - 3- isobutyryloxy- 4-methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

例 10の化合物を例 11の化合物に代えた以外は例 12と同様の方法にて標題 化合物 （収率 45%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 23 (6H， d d, J =1. 6， 7. 3， CH (CH₃) ₂) , 1. 33 (3H, d, J =6. 8, 4-CH₃) , 2. 60 〜2. 72 (2H, m, C₆H₅_CH₂, _CH (CH₃) 2) , 2. 80〜3. 00 (2H, m, H-2, CsH₅CH₂) , 3. 58 (1H, b s， H-8) ,

3. 98， 4. 03 (e ach 3 H, e a ch s， 4' 一 OCH₃, 5'

-OCH3) , 4. 90〜 5. 00 (1H, m， H-4) , 5. 10〜 5. 40 (3H, m， H-3, 7, 8) ， 7. 11〜 7. 27 (5H， m, C₆H.CH₂) , 7. 81 (1H， s， H-6' ) , 8. 37 (1H， d， J =8. 4， CON H) ， 11. 70 (1H, s， 3， —OH)

MS (TSP) : m/z = 545 (M + H)

例 14

(2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-Benzyloxy-4-methoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9 - dio xa-3-i sobutyry 1 oxy-4-methy 1-1, 6-cyc 1 ononanedione：

例 13の化合物 500mgをアセトン 25m lに溶解し、 無水炭酸力リウム 1 34m g次いで臭化べンジル 136 1を加え、 60°Cにて 3時間加熱した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 319mg (収率 39%)を得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 6 = 1. 23 (6H, dd, J = 1. 6,— 7. 3, CH (CH₃) 2)， 1. 31 (3H， d, J =6. 8, 4— CH₃) , 2. 58 〜2. 71 (2H， m， C₆H₅CH₂, CH (CH₃) ₂)， 2. 88〜3. 02

(2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 52 (1H, b s， H - 8) , 3. 91 (3H, s, 4， -OCH3) , 4. 90〜5. 00 (1 H, m, H - 4) ， 5. 10 (2H, s， C₆H₅CH₂0) , 5. 18〜5. 35 (3H， m, H-3, 7, 8) ， 6. 94 (1H, d， J =5. 4, H-5* ) , 7. 12〜 7. 52 (1 OH, m， C₆H₅CH_2> C₆H₅CH₂0) , 8. 25 (1 H, d, J = 5. 4, H-6' ) , 8. 38 (1H, d， J =8. 4, CONH)

MS (TSP) : m/z = 605 (M + H)

例 15

(2B, 3R, 4S， 7S) -7- (3-Benzyloxy-4-methoxypicol iny lamino-N-oxide) -2-benzy 1 - 5， 9-dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc 1 ononanedione：

例 14の化合物 315mgを塩ィ匕メチレン 15m 1に溶解し、 m—過安息香 酸 （70%) 385mgを加えて、 室温にて 5時間反応した。 反応液を 5%重曹 水次いで 10%チォ硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノール =20： 1〜10： 1) にて精製し、 標題化合物 277mg (収率 86%)を得た。

^-NMR (CDC ") : 5 = 1. 23 (6H, dd， J =1. 6, 7. 3, CH (CH₃)」）， 1. 28 (3H， d, J =6. 8， 4— CH₃) , 2. 56 〜2. 70 (2H, m, C₆H₅CH₂, CH (CH₃) ₂) , 2. 86〜3. 02

(2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 56 (1H, b s， H— 8) , 3. 93 (3H, s， 4， -OCH₃) , 4. 89〜4. 95 (1 H, m， H- 4) ， 5. 12 (2H, s, C₆H₅CH₂0)， 5. 09〜5. 40 (3H， m, H - 3, 7, 8) , 6. 82 (1H, d， J =5. 4， H-5' ) , 7. 10〜 7. 48 (1 OH, m， C₆H₅CH₂, C₆H₅CH₂0) , 8. 05 (1 H, d, J = 5. 4， H - 6' ) ， 9. 00 (1H， d, J = 8. 4， CONH)

MS (TS P) : m/z = 621 (M + H)

例 16

( 1 ) (2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-Benzyloxy-4-methoxy-6-acetoxypicolinylamino)- 2-benzyl-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc lononanedione：および ( 2 ) (2R, 3R, 4S， 7S)-7-(3-Benzyloxy-6-hydroxy-4-methoxypicolinylamino)-2- benzyl - 5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy- 4 - methyト 1, 6-cyclononanedione：

例 15の化合物 277mgを無水酢酸 25m 1に溶解し、 80°Cにて 2. 5時 間加熱した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)、 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール =30： 1) にて精製し、 標記化合物 （1) 30 mg (収率 10%)および標記化合物 (2) 9mg (収率 3%)を得た。 標題化合物 （ 1 )

— NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 23 (6H， dd, J =1. 6, 7. 3， CH (CH __2) , 1. 30 (3H, d， J =6. 8， 4— CH₃) , 2. 33

(3H, s， 6， 一〇COCH₃) ， 2. 50〜2. 72 (2H， m, C₆H₅ CH₂， CH (CH₃) ₂) , 2. 90〜2. 99 (2H, m, H-2, C₆H₅ CH₂)， 3. 55 (1H， bs, H-8) , 3. 91 (3H， s， 4， 一 OCHs) , 4. 90〜5. 00 (1H， m， H-4) , 5. 06 (2H, s, C₆H₅CH₂0)'， 5. 08〜5. 40 (3H, m， H-3, 7, 8) , 7. 1 2 (1H， d， J =5. 4， H— 5' ) , 7. 13〜了. 57 (1 OH, m， _C_₆H,CH₂, C₆H₅CH₂Q)， 7. 50 (lH， d， J=5. 4， H— 6' ) , 8. 13 (1H, d， J =8. 4， CONH)

MS (TSP) : m/z = 663 (M + H)

標題化合物 (2)

— NMR (CDC 1₃) ： δ = 1. 18 (6H， d d, J =1. 6, 7. 3, CH (CH₃) ₂) , 1. 25 (3H, d, J =6. 8, 4 - CH₃) ， 2. 50 〜2. 70 (2H, m, CeH₅CH_2> CH (CH₃) ₂)， 2. 86〜3. 02 (2H, m， H-2, C₆H₅_CH₂, H-8) , 3. 86 (3 H, s， 4， -0 CH₃)， 4. 80〜5. 23 (6H， m， H-3, 4， 7， 8， C₆H₅_gj^O) ， 6. 02 (1H, s, H-5' ) , 7. 04〜7. 29 (1 OH, m,

C₆H₅CH_2> C₆H₅CH₂Q)， 8. 49 (1H, d， J =7. 2， CONH) MS (TSP) ： m/z = 621 (M + H) 例 17

(2R, 3R, 4S， 7S)-7-(3-Hydroxy-6-methoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9-dioxa -3- i sobuty ry 1 oxy-4-methy 1-1, 6-cyc lononanedione：

2—ヒ ドロキシニコチン酸を 3—ヒ ドロキシ一6—メ 卜キシピコリン酸に代え た以外は例 4と同様の方法にて標題ィ匕合物 16m g (収率 16%) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 23 (6H， d d， J =2. 5， 6. 8， CH (CH₃)^) , 1. 32 (3H， d， J =6. 3， 4— CH₃) ， 2. 60 〜2. 75 (2H, m， C₆H₅CH₂, CH (CH₃) ₂) , 2. 9 0〜3. 00

(2H, m， H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 62 (1H， b s, H - 8) , 3. 94 (3H, s, 6， 一 OCH₃) ， 4. 97〜5. 00 (1 H, m， H- 4) ， 5. 16〜5. 30 (3H, m, H— 3， 7, 8) , 6. 87 (1H, d， J =5. 1, H— 5， ) , 7. 12〜 7. 28 (5H, m, CeH^CHs) , 7. 98 (1H, d, J =5. 1， H-6* ) ， 8. 59 (1H, d， J =8. 1， CONH) ， 11. 78 (1H， s， 3' -OH)

MS (FAB) : m/z = 515 (M + H)

例 18

(2B, 3R, 4S, 7S) -7- (3-Acetoxy-4-me thoxypi col iny 1 amino) -2-benzy 1 -5, 9-dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc lononanedione：

U -2A 6. 32 gをピリジン 80mLに溶解し、 氷冷下にて無水酢酸 2. 5 m L を加えて、 室温で 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮乾固し、 白色固体として標 題化合物 6. 7 g (収率 100%) を得た。

— NMR (CDC 1₃) ： δ = 1. 24 (6Η, d， J = 6. 9，

CH (CH₃) 2) , 1. 30 (3H, d， J =6. 2, 4— CH₃) ， 2. 38 (3H, s， OCOCH3) , 2. 61 (1 H, s e p t e t, J =6. 9, CH (CH₃) 2, ) , 2. 70 (1H, d, J = 11. 4, C₆H₅CH₂) ， 2. 87〜2. 99 (2H, m， H- 2， C₆H₅_CH₂) , 3. 57 (1 H, b s， H - 8)， 3. 90 (3H， s, OCH₃) , 4. 96 (1 H, d q, J = 9. 5, 6. 2, H— 4)， 5. 14 (1H， t， J = 8. 4， H-7) , 5. 20 (1H， t， J =9. 5, H-3) , 5. 34 (1H, b s, H - 8) , 7. 01 (1H， d, J =5. 5， H-5' ) , 7. 11〜7. 28 (5H， m, C₆H₅)， 8. 32 (1H, d, J = 5. 5， H— 6， ）， 8. 63 (1H, d, CONH, J =8. 4)

MS (TSP) ： mXz = 557 (M + H)

例 19

(2E, 3R, 4S， 7S)-7-(3-Benzoyloxy-4-methoxypicolinylamino)-2-benzyl-5, 9-di oxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1， 6-cyc lononanedione：

U -2A 50 m gをピリジン 5 m Lに溶解し、 氷冷下塩化べンゾィル 27 m gを 加えて室温で 2時間反応した。 反応液を塩化メチレンで稀釈し、 水洗を 2回行つ た後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) にて精製し、 標題化合物 33 mg (収率 55%) を得た。

ー醒 R (CDC 1₃) ： (5 = 1. 22 (6H, d, J = 7. 1，

CH (CH₃) 2) , 1. 27 (3H， d, J =6. 0， 4— CH₃) ， 2. 50 〜2. 70 (2H, m, CH (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂)， 2. 80〜3. 00

(2H， m， H - 2， C₆H₅CH₂) , 3. 60 (1H, bs， H— 8) ,

3. 89 (3H， s， 〇CH₃) ， 4. 90〜5. 30 (4H, m, H-3, 4, 7， 8) , 7. 06 (1H， d, J = 5. 5, H-5' ) , 7. 09〜7. 26

(5H, m， CH₂C₆H₅)， 7. 48〜7. 66， 8. 20〜8. 23 (3H, 2H, m， COC₆H₅) , 8. 38 (1H, d, J = 5. 5, H - 6， )，

8. 66 (1H, d, J =8. 2, CONH) MS (TSP) : m/ z = 619 (M + H)

例 20

(2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-Isopropyloxycarbonyloxy-4-methoxypicolinylamino)-2- benzyl - 5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyclononanedione：

U -2A 5 Omgを塩ィ匕メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下トリエチルァミン 1 m Lとクロ口蟻酸ィソプロピル 1 m Lを加えて室温で 1時間反応した。 反応液を 塩化メチレンで稀釈し、 水洗を 2回行った後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮して標題化合物 58 mg (収率 100%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： <5 =1. 20〜丄. 40 (15H, m，

OCOCH (CH₃) a, OCH (CH₃) ₂， 4一 CH₃) ， 2. 50〜 2. 80 (2H, m, _CH (CH₃) ₂， C₆H₅CH₂) , 2. 80〜 3. 10 (2H， m,

H— 2, C₆H₅CH₂) , 3. 60 (1H, b s， H— 8) ， 3. 92 (3H， s, OCH₃) , 4. 93〜5. 40 (5H， m, OCH (CH₃) ₂, H- 3, 4, 7, 8)， 7. 02 (1H, d， J =5. 5, H—5' ) , 7. 11〜7. 29 (5H, m, C₆H₅)， 8. 33 (1H， d， J = 5. 5， H-6' ) , 8. 58 (1H, d, J =8. 2， CONH)

MS (TSP) ： m/z = 601 (M + H)

例 21

(2E, 3R, 4S, 7S)-7-(3- (3 -Me thoxycarbony 1 ropiony 1 oxy) -4-methoxypicol iny 1 amino) -2-benzy 1-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyc 1 ononanedione： コハク酸クロリ ド 0.22m Lと塩化メチレン 5 mLとの混合物に氷冷下 UK- 2A 10 Omgとトリエチルアミン 0. 27 mLとの塩化メチレン （2 OmL)溶液 を滴下した。 室温で 2時間反応した後、 再び氷冷してメタノール 1 OmLを加え 室温で 1時間反応した。 反応液を塩化メチレンで稀釈し、 水洗を 2回行った後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 53m_g (収率 44%) を得た。

^XH-NMR (CDC ") ： (5 = 1. 23 (6H, d， J = 7. 1，

CH (CH₃) ₂)， 1. 31 (3H, d， J =6. 0, 4— CH₃) ， 2. 5 0 〜3. 10 (8H, m, CH (CH₃) ₂, COCH₂CH₂CO, C₆H₅_^₂, H-2) , 3. 72 (3H， s， COOCH₃) , 3. 90 (3H, s，

OCHs) , 4. 90〜5. 40 (4H， m， H - 3, 4, 7, 8) , 7. 00 (1H, d, J =5. 4, H— 5， ）， 7. 11〜7. 28 (5H, m,

C₆H₅) , 8. 32 (1H, d, J = 5. 4, H - 6' ) , 8. 62 (1H, d, •1 = 8. 4， CONH)

MS (FAB) : m z = 629 (M + H)

例 22

(2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-(3-Benzyloxycarbonylpropionyloxy)-4-niethoxypicoliny lamino) -2-benzy 1 -5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4- methyト 1, 6-cyclononanedione：

U -2A 100mg、 コハク酸モノべンジルエステル 49 m g及び 4—ジメチル ァミノピリジン 55mgを塩化メチレン 2 OmLに溶解し、 氷冷下ジシクロへキ シルカルボジィミ ド 6 Omgを加えて室温で 6時間反応した。 析出物を濾去して 濾液を 1N塩酸、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酔酸ェチル：へキ サン =1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 92mg (収率 69%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 6 = 1. 24 (6 H, d, J = 7. 1，

CH (CH₃) ₂) , 1. 30 (3H， d, J =6. 0, 4 - CH₃) , 2. 58 〜3. 07 (8H, m， CE (CH₃) 2, COCH₂CH₂CO, C₆H₅CH₂, H-2) , 3. 55 (1H， b s, H— 8) , 3. 86 (3H， s, OCH₃) , 5. 16 (2H, s， COOCH₂C₆H₅) , 4. 90〜5. 40 (4H, m, H- 3， 4， 7, 8) , 6. 99 (1H, d， J =5. 4， H-5' ) , 7. 1 1〜7. 37 (1 OH, m, C₆H₅x2) , 8. 31 (1H， d， J = 5. 4, H-6* ) , 8. 61 (1H, d， J =8. 4, CONH)

MS (FAB) : m/z = 705 (M + H)

例 23

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (3- (4— Methoxycarbony 1 butyry 1 oxy) -4-methoxypi co 1 iny 1 am ino)-2-benzyl-5, 9-dioxa-3 -i sobutyry 1 oxy-4-methy 1 - 1 , 6-cyc lononanedione： コハク酸ク口リ ドをダルタル酸ク口リ ドに代えた以外は例 21と同様の方法に て標題化合物 （収率 20%) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) : (5 = 1. 23 (6H, d d， J =1. 6， 7. 3， CH (CH₃) ₂)， 1. 29 (3H， d, J =6. 8, 4 - CH₃) , 2. 09 (2H, q， J = 7. 3， CH2CH2CH2) > 2. 50, 2. 75 (e a ch 2H, ea ch t, e c ch J =7. 3， CH₂CH₂CH₂) , 2. 58〜

2. 70 (2H, m, _CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) , 2. 90〜3. 00 (2H, m, C6H5CH2, H - 2) ， 3. 60 (1H, b s， H— 8) ，

3. 69 (3H, s, COOCH3) , 3. 89 (3H， s, 4， 一 OCH₃) ，

4. 90〜5. 00 (1H， m, H - 4) ， 5. 10〜5. 40 (3H， m, H —3， 7, 8) ， 7. 00 (1H， d, J = 5. 4, H-5' ) ， 7. 10〜7. 28 (5H, m, C₆H₅)， 8. 32 (1H, d， J = 5. 4, H-6' ) , 8. 61 (1H, d, J = 8. 4, CONH)

MS (ES I) : m/ z = 643 (M + H)

例 24

(2R, 3R, 4S， 7S) - 7- (3- (5 - Methoxycarbony 1 va 1 ery 1 oxy) -4-methoxypi co 1 iny 1 am ino)-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione： コハク酸クロリ ドをアジピン酸クロリ ドに代えた以外は例 21と同様の方法に て標題化合物 （収率 57%) を得た。

^- MR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 23 (6 H, d d, J = 1. 6， 7. 3， CH (CH₃) ₂) ， 1. 30 (3H, d, J = 6. 8， 4— C H₃) , 1. 5 9 〜1. 67， 1. 78〜： L 86 (e a c h 2 H, e a c h m, CH CH₂ CH₂CH₂) ， 2. 23〜2. 48 (4H, m， C H₂ C H₂ C H₂ C H₂) ，

2. 56〜2. 99 (4H, m, H— 2， CH_ (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂) ,

3. 55 (1H, b s, H— 8) ， 3. 62 (3H， s, COOCH₃) ,

3. 88 (3H, s, 4， -O CH₃) , 4. 93〜4. 99 (1 H, m, H- 4) , 5. 16-5. 32 (3H， m, H-3, 7, 8) , 6. 99 (1H, d, J =5. 4， H-5' ) , 7. 10〜了. 28 (5H, m， C₆H₅) , 8. 30 (1 H, d， J = 5. 4, H-6' ) , 8. 59 (1 H， d， J = 8. 4， CO NH) -

MS (ES I) : m/z = 657 (M + H)

例 25

(2R, 3 , 4S, 7S)-7-(3-(6-Methoxycarbonylhexanoyloxy)-4-methoxypicolinyla mino) - 2 - benzyl - 5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyclononanedione： コハク酸ク口リ ドをピメリン酸ク口リ ドに代えた以外は例 21と同様の方法に て標題化合物 （収率 85%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： «5 = 1. 23 (6H, d d， J = 1. 6， 7. 3， CH (CH₃) 2) , 1. 30 (3H, d, J =6. 8, 4— CH₃) , 1. 3 5 〜1. 84 (6H, m, CH₂ (CH₂) ₃CH₂) , 2. 29〜2. 38 (4H, m， CH (CH₂) ₃CH₂) ， 2. 58〜2. 70 (2H, m,

CH (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂) , 2. 90〜3. 00 (2H, m,

C₆H₅C_H₂, H-2) , 3. 55 (1 H, b s， H— 8) ， 3. 6 7 (3 H, s, COOCH3) , 3. 89 (3H， s， 4， 一 OCH₃) ， 4. 90〜5. 1 0 (1H, m， H-4) , 5. 10〜5. 30 (3H, m, H— 3, 7, 8) ,

7. 00 (1H, d， J =5. 4， H— 5， ）， 7. 10 7. 28 (5H, m, C₆H₅)， 8. 32 (1H, d, J = 5. 4, H-6' ) 8. 62 (1H, d， J = 8. 4, CONH)

MS (ES I) ： m/z = 671 (M + H)

例 26

(2E, 3R， 4S， 7S) -7- (3- (8— Methoxycarbony loctanoy loxy) -4-methoxypicol iny la mino)-2-benzyl-5, 9 - dioxa- 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc 1 ononanedione： コハク酸ク口リ ドをァゼライン酸ク口リ ドに代えた以外は例 21と同様の方法 にて標題化合物 （収率 24%) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 23 (6H, dd， J =1. 6， 7. 3, CH (CH₃) ₂) , 1. 30 (3H, d, J =6. 8, 4 - CH₃) , 1. 30 〜1. 90 (1 OH, m, CH₂ (CH₂) _gCH₂) , 2. 27〜2. 37 (4H， m, CH2 (CH₂) 5CH2)， 2. 50〜2. 80 (2H, m,

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂)， 2. 80〜3. 10 (2H， m,

C₆H₅_CH₂, H - 2) , 3. 55 (1H, b s, H - 8) , 3. 66 (3H, s, COOCH₃) , 3. 89 (3H, s, 4， — OCH₃) ， 4. 90〜5. 0 0 (1H, m, H-4) , 5. 10〜5. 40 (3H, m， H—3， 7, 8) , 7. 00 (1H, d， J =5. 4, H-5' ) , 7. 10〜7. 26 (5H, m， C₆H₅) , 8. 31 (1H, d, J = 5. 4， H— 6， ）， 8. 61 (1H, d， J = 8. 4， CONH)

MS (ES I) :m/z = 699 (M + H)

例 27

(2E, 3R, 4S, 7S) -7- (3- (9- ethoxycarbonylnonanoyloxy)-4-methoxypicol inylam ino)-2-benzyl-5, 9 - dioxa - 3_isobutyryloxy - 4-methyl - 1, 6-cyclononanedione： コハク酸クロリ ドをセバシン酸クロリ ドに代えた以外は例 21と同様の方法に て標題化合物 （収率 45%) を得た。

^- MR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 23 (6H, d d, J = 1. 6, 7. 3, CH (CH₃) ₂) , 1. 30 (3H, d， J =6. 8， 4— CH₃) , 1. 31 〜1. 80 (12H, m， CH₂ (CH₂) ₆CH₂)， 2. 28〜2. 33 (4H, m, CH₂ (CH₂) ₆CH₂)， 2. 50〜 2. 70 (2H, m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅_CH₂) , 2. 90〜 3. 00 (2H， m,

C₆H₅CH₂, H— 2)， 3. 55 (1H, b s, H-8) , 3. 66 (3H, s, COOCHs) , 3. 89 (3H， s， 4， 一 OCH₃) ， 4. 90〜5. 0 0 (1H, m， H - 4) , 5. 10〜5. 40 (3H， m， H-3, 7, 8) ， 6. 99 (1H, d， J =5. 4， H-5' ) , 7. 10〜7. 28 (5H, m， C₆H₅) , 8. 31 (1H, d, J = 5. 4, H— 6' )， 8. 62 (1H, d， J = 8. 4, CONH)

MS (ES I) : m/z = 713 (M + H)

例 28

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (3- (4— Benzy loxycarbonylbutyry loxy)-4-methoxypicoliny 1 amino) -2-benzy 1-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyc lononanedione： グルタル酸クロリ ド 0. 064mlを含む塩化メチレン溶液 6 m 1に、 ベンジ ルアルコール 0. 052m 1及びトリェチルァミ ン 0. 083mlを含む塩化メ チレン溶液 2 m 1を氷冷下滴下した。 同温で 30分撹拌した後、 U -2A 100m g及びトリェチルァミ ン 0. 14mlを含む塩化メチレン溶液 2 m 1を滴下し、 氷冷下 3時間反応した。 反応液に水を加えて分液し、 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチルーへキサン =1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 122m g (収率 89%) を得た。 ^-NMR (CDC ") : 6 = 1. 24 (6H, dd， J =1. 6， 7. 3, CH (CH₃) ₂) , 1. 29 (3H, d， J =6. 8, 4-CH₃) , 2. 1 1 (2H， q, J =7. 3， CH₂CH₂CH₂) , 2. 40〜2. 70 (2H, m， C₆H₅CH₂, CH (CH₃) 2) , 2. 55， 2. 75 (e a c h 2 H, e a c h t, e a c h J = 7. 3， CH₂CH₂CH₂) , 2. 80〜3. 10 (2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3. 55 (1H， b s, H-8) , 3. 86 (3H, s, 4， -OCH3) , 4. 90〜5. 00 (1 H， m, H- 4) ， 5. 14 (2H， s， C₆H₅CH₂Q) , 5. 10〜5. 35 (3H, m, H - 3, 7, 8) ， 6. 99 (1H, d， J =5. 4, H-5' ) , 7. 10〜 7. 37 (1 OH, m， C₆H_gCH_2> C₆H₅CH₂Q) , 8. 31 (1H， d， J = 5. 4， H - 6， ） ， 8. 60 (1H， d, J = 8. 4, CONH)

MS (FAB) : m/z = 719 (M + H)

例 29

(2E, 3 , 4S, 7S)-7-(3-(5— Benzy 1 oxycar bony 1 va 1 ery 1 oxy) -4-me thoxypi co 1 iny 1 amino) -2-benzy 1-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyl-l, 6-cyc lononanedione： ダルタル酸クロリ ドをアジピン酸クロリドに代えた以外は例 28と同様の方法 にて標題化合物 （収率 25%) を得た。

— NMR (CDC ") ： 6 = 1. 23 (6H, d d, J =1. 6, 7. 3, CH (CH₃) 2) , 1. 29 (3H, d, J =6. 8, 4— CH₃) , 1. 70 〜1. 80 (4H， m, CH₂ (CH₂) ₂CH₂) ， 2. 30〜2. 50 (4H, m, CH (CH₂) ₂CH₂) , 2. 60〜2. 70 (2H, m, C₆H₅CH_2> CH (CH₃) ₂) ， 2. 80〜3. 00 (2H， m, H-2, C₆H₅CH₂) ,

3. 55 (1H, b s, H-8) , 3. 85 (3H， s， 4' 一 OCH₃) ，

4, 90〜5. 00 (1H, m， H-4) , 5. 12 (2H, s， C₆H₅CH₂ 0)， 5. 10〜5. 40 (3H， m, H— 3, 7， 8) , 6. 98 (1H, d， J =5. 4， Η-5' ) ， 7. 10〜7. 35 (1 OH, m, C₆H₅CH₂， C₆

HsCH₂〇） , 8. 31 (1H, d， J = 5. 4， H— 6， ) , 8. 60 (1H， d， J = 8. 4, CONH)

MS (FAB) ： m/z = (M + H)

例 30

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (3- (6― Benzy loxycarbony lhexanoy loxy)-4-methoxypicol iny lamino)-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyc 1 ononanedione： ダルタル酸ク口リ ドをピメリン酸ク口リ ドに代えた以外は例 28と同様の方法 にて標題化合物 （収率 62%) を得た。

-画 R (CDC ") ： 5 = 1. 23 (6H, d d， J = 1. 6, 7. 3， CH (CH₃) ₂)， 1. 29 (3H, d， J =6. 8， 4— CH₃) ， 1. 37 〜1. 86 (6H， m, CH₂ (CH₂) ₃CH₂) , 2. 31〜2. 45 C H, m， (CH₂ (CH₂) ₃CH₂) , 2. 58〜2. 71 (2H, m， C₆H₅CH_2> CH (CH₃) 2) ， 2. 91〜2. 99 (2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) ， 3. 55 (1H, b s， H— 8) ， 3. 87 (3H， s， 4， — OCH₃) , 4. 90〜5. 00 (1H, m， H— 4) ， 5. 11 (2H, s, C₆H₅CH₂0) , 5. 11〜5. 40 (3H, m， H-3, 7, 8) ， 6. 99 (1H, d， J = 5. 4， H - 5， ） ， 7. 10〜了. 36 (1 OH, m, CeHsCH₂, C₆H₅ CH2O) , 8. 31 (1H, d, J =5. 4， H - 6， ） ， 8. 61 (1 H, d， J = 8. 4， CONH)

MS (FAB) : m/z = 747 (M + H)

例 31

(2 , 3R, 4S, 7S)-7-(3-(9-Benzyloxycarbonylnonanoyloxy)-4-methoxypicolinyl amino) -2-benzy 1-5, 9 - dioxa- 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc lononanedione： ダルタル酸ク口リ ドをセバシン酸ク口リ ドに代えた以外は例 28と同様の方法 にて標題化合物 （収率 53%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 23 (6H, d d， J = l. 6, 7. 3， CH (CH₃)_2)， 1. 29 (3H, d, J =6. 8， 4— CH₃) ， 1. 30 〜1. 90 (12H, m， CH₂ (CH₂) ₆CH₂) , 2. 30〜2. 38 (4H, m, CH, (CH₂) ₆CH₂) , 2. 61〜2. 68 (2H, m， C₆H₅C_H₂, CH (CH₃) ₂)， 2. 90〜3. 05 (2H, m, H-2, C₆H₅CH₂) ，

3. 55 (1H， b s， H-8) , 3. 88 (3H, s, 4， 一 OCH₃) ,

4. 90〜5. 00 (1H, m， H-4) , 5. 11 (2H, s， C₆H₅CH₂ 0) , 5. 11〜5. 35 (3H, m, H - 3， 7, 8, ) , 6. 99 (1H, d, J =5. 4, H-5' ) , 7. 10〜 7. 36 (1 OH, m, C₆H₅CH₂， C₆H₅CH₂Q)， 8. 3 1 (1 H, d， J = 5. 4， H— 6， ） ， 8. 60

(1H, d, J =8. 4， CONH)

MS (FAB) : m/z = 789 (M + H)

例 32

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (3- (4 - Butyl oxycarbonyl butyryl oxy) -4-niethoxypico 1 iny la mino) - 2 - benzyl - 5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyc 1 ononanedione： ベンジルアルコールを n—プタノールに代えた以外は例 28と同様の方法にて 標題化合物 （収率 53%) を得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) ： δ = 1. 23 (6Η, d d, J =1. 6, 7. 3， CH (CH₃) ₂)， 1. 33 (3H, d， J =6. 8, 4-CH₃) , 1. 37 〜1. 46， 1. 57〜： L. 65， 2. 04〜2. 11 (9H, m, CO CH₂ CH₂CH₂CO, OCH₂ (CH₂) ₂CH₃)， 2. 37〜2. 51 (4H， m， COCHつ CH₂CH₂CO)， 2. 58〜2. 77 (2H, m, COCH₂CH₂ CH₂CO, CH (CH₃) 2, C6H5CH2) , 3. 55 (1H, b s， H-8) , 3. 89 (3H, s, 4， -OCH3) , 4. 90〜5. 00 (1 H， m, H- 4)， 5. 00〜5. 40 (3H， m, H-3, 7, 8) , 7. 00 (1H, d， J = 5. 4, H-5' ) , 7. 10〜 7. 28 (5H, m， C6H₅CH₂)， 8. 32 (1H, d， J=5. 4, H - 6， ） ， 8. 63 (1H, d, J =8. 4， CONH)

MS (FAB) : m/z = 685 (M + H)

例 33

(2R, 3 , 4S, 7S) -7- (3- (6 - carboxyhexanoy 1 oxy) -4-methoxypico 1 inyl amino) -2- benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione：

例 30の化合物 77mgをメタノール 40m 1に溶解し、 10%パラジウム —炭素 8mgを加えて室温、 常圧にて接触水素添加反応を行った。 2時間後、 反 応液から触媒を濾去し、 濾液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム一メタノール =30 ： 1) にて精製し、 標題化合物 44. 8 mg (収率 66%) を得た。

!H-NMR (CDC ") ： (5 = 1. 23 (6H, d d, J =1. 6, 7. 3, CH (CH₃) 2) , 1. 29 (3H, d, J =6. 8， 4— CH₃) , 1. 40 〜1. 80 (6H, m， CH₂ (CH₂) ₃CH₂)， 2. 20〜2. 40 (4H, m， CH₂ (CH₂) ₃CH₂) , 2. 50〜 2. 70 (2H, m， C₆H,CH₂, CH (CH₃) ₂) , 2. 90〜3. 00 (2H, m， H - 2, C₆H₅CH₂) ， 3. 55 (1H, b s， H - 8)， 3. 88 (3H, s, 4， — OCH₃) ， 4. 90〜5. 00 (1H， m, H-4) , 5. 10〜5. 40 (3H, m， H-3,

7, 8) ， 7. 00 (1H， d, J = 5. 4， H-5' ) ， 7. 10〜了. 26 (5H， m， CeH.CH ) , 8. 30 (1H, d， J = 5. 4, H— 6， ） ，

8. 62 (1H， d, J =8. 4， CONH)

MS (FAB) : m/z = 657 (M + H) 例 34

(2R, 3R, 4S， 7S) -7- (3- (9— carboxynonanoy 1 oxy) -4-methoxypico 1 iny lamino) -2- benzyl - 5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

例 30の化合物を例 31の化合物に代えた以外は例 33と同様の方法にて標題 化合物 （収率 59%)を得た。

^-NMR (CDC 1₃) · δ = 1. 23 (6Η, d d, J = 1. 6， 7. 3， CH (CH₃) ₂) , 1. 29 (3H, d， J =6. 8， 4-CH₃) , 1. 31 〜1. 76 (12H, m， CH₂ (CH₂) ₆CH₂) ， 2. 30-2. 40 (4H, m, CH₂ (CH₂) ₆CH₂) , 2. 5 C！〜 2. 71 (2H， m, C₆H₅C_H₂, CH (CH₃) ₂) ， 2. 90〜3. 00 (2H， m, H-2, C₆H₅CH₂) ，

3. 57 (1H, b s， H— 8) ， 3. 88 (3H， s, 4' — OCH₃) ，

4. 90〜5. 00 (1H, m, H-4) , 5. 10〜5. 23 (3H， m, H —3， 7, 8) , 6. 99 (1H, d， J = 5. 4， H—5' ) , 7. 10-7. 34 (5H， m, C₆H₅CH₂) , 8. 31 (1 H， d, J = 5. 4， H - 6， ） , 8. 62 (1H, d, J = 8. 4, CONH)

MS (FAB) : m/z = 699 (M + H)

例 35

(2R, 3B, 4S, 7S) -7- (3- (N-Carbobenzyloxy-L-alanyl)oxy-4-inethoxypicol inylam ino)-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione：

UK-2A 200mg、 N—カルボベンジルォキシー L—ァラニン 170 m g及 びジメチルァミノピリジン 186 m gを塩化メチレン 10 m 1に溶解し、 1—ェ チルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 218mgを 加えて、 室温で 4時間反応した。 反応液にジクロロメタンと 1 N塩酸を加えて分 液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 ^ff濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール =100 : 1) にて精製し、 標題化合物 143mg (収率 52%) を得た。

^-NMR (CDC ") ： 5 = 1. 23 (6H， dd， J =1. 6, 7. 3， CH (CH₃) ₂) , 1. 33 (3H, d， J =6. 8， 4— CH₃) ， 1. 62

(3H, d, CH₃ (a 1 any 1) ) , 2. 59〜2. 72 (2H, m，

C₆H₅_CH₂₎ _CH (CH₃) ₂) , 2. 92〜3. 00 (2H, m, H— 2，

C₆H₅CH₂) , 3. 55 (1H, b s, H— 8) ， 3. 87 (3H， s， 4， -OCH₃) , 4. 90〜5. 00 (1H, m， H-4) , 5. 10〜5. 40

(5H, m, H - 3， 7, 8， C₆H₅CH₂0) , 5. 70 (1H, b s，

CONH (a 1 any 1) ) , 7. 00 (1 H, d， J = 5. 4， H— 5， ）， 7. 11〜7. 36 (1 OH, m, C₆H₅CH_2> CeH^CH.O) , 8. 32

(1H， d, J =5. 4， H-6' ) , 8. 63 (1H, m， J =8. 4， CO 題）

MS (TSP) : m/z = 720 (M + H)

例 36

(2R, 3B, 4S, 7S) -7- (3-Diphenyphosphoryloxy-4-methoxypico liny 1 amino) -2-ben zyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione：

UK-2A 10 Omgおよび 4ージメチルアミノピリジン 36mgを塩化メチレ ン 3m 1に溶解し、氷冷下ピリジン 24 β 1およびジフヱニル クロロホスフヱ ィト 79mgを加えて、 室温で 2時間反応した。 塩化メチレンで稀釈した後、 1 N塩酸、 水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 Mffi濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル一へキサン =2： 1) にて精 製して標題化合物 14 Omg (収率 99%) を得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 27 (6H, dd， J =1. 6, 7. 3， CH (CH₃) 2)， 1. 32 (3H, d, J = 6. 8， 4— CH₃) , 2. 60 〜2. 80 (2H， m， C₆H₅CH₂， CH (CH₃) ₂)， 2. 90〜3. 10 (2H, m, H-2, CeHsCH.) ， 3. 55 (1 H, b s, H - 8) ， 3. 67 (3H, s， 4' -OCH₃) , 4. 90〜5. 00 (1 H, m， H- 4) ， 5. 10〜5. 32 (3H, m, H-3, 7, 8) , 6. 98 (1H, d, J =5. 4, H-5' ) , 7. 15〜 7. 36 (15 H, m， CeH₅CH₂, (C₆H₅0) ₂PO) ， 8. 31 (1H, d, J =5. 4， H-6' ) , 8. 4 1 (1H, d， J =8. 4, CONH)

MS (TSP) ： m/z = 605 (M + H)

例 37

(2R, 3R, 4S, 7S)-7-(3-Diethxyphosphoryloxy)-4-methoxypicolinylamino)-2-be nzyl-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyclononanedione：

ジフエニルクロロホスフェイトをジェチルクロロホスフヱイ卜に代えた以外は 例 36と同様にして標題化合物 （収率 43%) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ = 1. 23 (6Η, d d, J = l. 6， 7. 3， CH (CH₃) 2) , 1. 30 (3H, d, J =6. 8， 4— CH₃) ， 1. 33 〜1. 40 (6H, m, (OCH₂CH₃) ₂) , 2. 59〜2. 72 (2H, m, C₆H₅CH₂, CH (CH₃) 2) , 2. 90〜3. 00 (2H, m, H-2, CeHsCH ) , 3. 60 (1H, b s, H-8) , 3. 93 (3 H, s, 4， — OCH ， 4. 23〜4. 38 (4H, m, (OCH₂CH₃) 2 ) , 4. 90 〜5. 00 (1H， m， H— 4) ， 5. 1 C！〜 5. 40 (3H, m， H-3, 7, 8) ， 6. 98 (1H, d, J = 5. 4， H-5' ) , 7. 11〜7. 28 (5 H， m， C₆H₅CH₂) , 8. 25 (1H， d， J =5. 4， H- 6' ) ， 8. 38 (1H, d， J =8. 4， CONH)

MS (TSP) : m/ z = 651 (M + H) 例 38

(2 , 3R, 4S, 7S) -7- (3-Methoxysa 1 icy 1 amino) -2-benzy 1-5, 9- dioxa- 3- isobutyry loxy-4-methyl-l, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3—メ トキシサリチル酸に代えた以外は例 4と同 様の方法にて標題化合物 （収率 74%) を得た。

!H-NMR (CDC ") : 5 = 1. 24 (6H, d， J =7. 3,

CH (CH₃) ₂) , 1. 33 (3H, d， J =6. 5， 4— CH₃) ， 2. 60 〜2. 73 (2H, m, CH (CH₃) ₂， C₆H₅_C_H₂) , 2. 92〜3. 05 (2H， m, H-2, C₆H₅CH₂) , 3, 63 (1H, b s， H— 8) , 3. 90 (3H, s, OCH₃) ， 4. 90〜5. 26 (3H, m, H-3, 4， 7) ， 5. 18-5. 25 (2H, m, H-3, H-7) , 5. 45 (1H， b s， H— 8) , 6. 81〜了. 29 (8 H, m, r oma t i c) , 7： 46 (1H, d， J =6. 5， CONH) , 10. 75 (1H, s， OH)

MS (TSP) : m/z = 514 (M + H)

例 39

(2B, 3R, 4S， 7S)-7-Salicylamino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryloxy-4-meth yl-1, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸をサリチル酸に代えた以外は例 4と同様の方法にて 標題化合物（収率 42%) を得た。

H - NMR (CDC 1₃) ： 6 = 1. 20〜： L. 36 (9H， m,

CH (CH₃) 2, 4一 CH₃) , 2. 60〜2. 80 (2H, m，

CH (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂) ， 2. 91〜3. 00 (2H, m,

C₆H₅_CH₂, H-2) , 3. 60 (1H, b s， H— 8) , 4. 98〜5. 2 7 (3H, m, H-3, 4, 7) ， 5. 45 (1 H, b s， H— 8) , 6. 8 4〜7. 44 (1 OH, m, a r oma t i c, CONH) , 11. 80 (1H, s， OH)

MS (TPS) : m/z = 484 (M + H)

例 40

(2 , 3 , 4S， 7S)-7-(3-Nitrosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyrylo xy-4-methyl-l, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3—二トロサリチル酸に代えた以外は例 4と同様 の方法にて標題化合物 （収率 66%) を得た。

^- MR (CDC 1₃) (5 : 1. 23〜： L 37 (9H, m，

CH (CH₃) 2, 4— CH₃) , 2. 60〜2. 80 (2H， m,

CH (CH₃) , C₆H₅CH₂) , 2. 80〜3. 10 (2H, m，

C₆H₅CH_2> H-2) , 3. 60 (1H, b s， H - 8) , 4. 98 (1 H, b s, H - 4) , 5. 18-5. 30 (2H, m, H - 3， 7) ， 5. 42 (1 H, b s， H— 8) ， 7. 06〜7. 29 (6H， m， C₆H₅， H— 6' ) , 8. 27 (1H， d, J = 7. 6, H - 5' )， 8. 45 (1H， d, J =7. 6, H-4' ) , 8. 76 (1H, b s， CONH)

MS (TPS) : m/z = 527 (M-H)

例 41

(2R, 3E, 4S, 7S)-7-(3-Aminosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyrylo xy-4-methyl-l, 6 -eye lononanedione：

例 40の化合物 5 Omgをメタノール 25mLに溶解し、 10%パラジウム炭 素 5m gを加えて、 室温常圧にて 1時間水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液 を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 16mg (収率 34%) を得た。

— NMR (CDC 1 ： 5 = 1. 23 (6H, d， J =7. 3,

CH (CH₃) ₂)， 1. 33 (3H, d， J =5. 9, 4— CH₃) , 2. 60 〜2. 80 (2H, m, _CH (CH₃) ₂, C₆H₅CH₂) ， 2. 92〜3. 00 (2H, m, C₆H₅CH₂, H— 2) , 3. 60 (1H, b s, H-8) , 4. 00 (2H, b s, 題 ₂) ， 4. 98 (1H, b s， H— 4) , 5. 00 〜5. 50 (2H, m, H—3, 4, 7, 8) ， 5. 42 (1H, b s， H-8) ， 6. 66〜7. 29 (9H, m, a r oma t i c, CONH) , 12. 0

0 (1H, s, OH)

MS (TS P) : m/z = 499 (M + H)

例 42

(2R, 3R, 4S， 7S)-7-(3-Fonnylaminosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9- dioxa-3-isobu tyryloxy- 4 - methyl - 1， 6-cyc lononanedione：

例 41の化合物 8. 8mgを塩ィヒメチレン lmLに溶解し、 蟻酸 0. 5mL次 、で無水酢酸 0. lmLを加えて、 室温で 30分反応した。 塩化メチレンと水を 加えて分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 Jf濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （鲊酸ェチル：へキサン =1 ： 1) にて精 製し、 標題化合物 4. 2mg (収率 44%) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) ： 6 = 1. 20〜； L. 40 (9Η, m,

CH CCH₃) 2， 4-CH3) ， 2. 60〜2. 80 (2H, m，

CH (CH₃) 2, CH₂C₆H₅) ， 2. 8 C！〜 3. 10 (2H， m，

CH₂C₆H₅, H-2) , 3. 59 (1H, b s， H-8) , 5. 00〜5. 2 6 (4H, m， H-3, 4, 7, 8) , 6. 66〜7. 29 (8H， m, a r o ma t i c) , 12. 00 (1 H, s, OH)

MS (TSP) : m/z = 527 (M + H) 例 43

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (5-Nitrosal icy 1) amino-2-benzyl -5, 9-dioxa- 3-isobutyrylo xy-4-methyl-l, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 5—ニトロサリチル酸に代えた以外は例 4と同様 の方法にて標題ィ匕合物 （収率 84%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ = 1. 22〜： L. 43 (9Η, m,

CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 61〜2. 75 (2Η， m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) , 2. 90〜3. 01 (2Η， m,

C₆H₅CH₂, Η-2) , 3. 68 (1Η, b s， Η-8) , 4. 90〜

5. 40 (4Η, m， Η— 3， 4, 7, 8) , 7. 00〜7. 30 (6Η, m， Η-3' ) , 7. 58 (1Η， d， J =6. 5， CONH) , 8. 27 (1Η， d d, J =8. 9， 2. 2, H-4' ) , 8. 46 (1H， d， J =2. 2， H 一 6， )

MS (TSP) ： m/z = 527 (M-H)

例 44

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (5- Aminosa 1 i cy 1 ) amino-2-benzy 1-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyrylo xy - 4 - methyl - 1, 6 - cyclononanedione：

例 40の化合物を例 43に代えた以外は例 41と同様の方法にて標題化合物 (収率 49%) を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) ： 5 = 1. 20〜； L 40 (9H, m，

CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 58〜2. 80 (2Η, m，

CH (CH₃) ₂， C₆H₅CH₂)， 2. 88〜3. 04 (2H, m，

C₆H₅C_H₂, H-2) , 3. 58 (1H, b s， H— 8) , 4. 90〜

5. 40 (4H, m， H— 3， 4, 7, 8) , 6. 70〜7. 30 (9H, m， a r oma t i c, CONH) MS (TSP) : m/z = 499 (M + H)

例 45

(2R, 3R, 4S， 7S)-7-(4-Chlorosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobutyryl oxy-4-methyl-l, 6-cyc 1 ononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 4一クロ口サリチル酸に代えた以外は例 4と同様 の方法にて標題ィ匕合物 （収率 26%) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) : 6 = 1. 23 (6H, d， J =7. 0,

CH (CH₃) ₂) , 1. 34 (3H, d， J =6. 5， 4-CH₃) , 2. 40 〜3. 00 (4H, m, CH_ (CH₃) ₂, C ₆ H ₅CH_2> H-2) , 3. 60 (1H, b s， H— 8) , 4. 90〜5. 60 (4H， m， H— 3， 4， 7, 8) , 6. 83〜7. 36 (9H, m, a r oma t i c, CONH) , 11. 99 (1H， s， OH) -

MS (TS P) : m/z = 518 (M + H)

例 46

(2R, 3R, 4S, 7S) -7- (5-Chlorosal icy l)amino-2-benzy 1-5, 9-dioxa-3-isobutyryl oxy-4-methyl-l, 6-cyclononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 5—クロ口サリチル酸に代えた以外は例 4と同様 の方法にて標題化合物 （収率 60%) を得た。

^JH-NMR (CDC ") : 5 = 1. 20〜： L. 40 (9H, m,

CH (CH₃)_2, 4一 CH₃)， 2. 50〜3. 00 (4H， m，

CH (CH₃) , C₆H₅CH₂, H-2) , 3. 60 (1 H， b s, H— 8) ， 4. 98〜 5. 42 (4H, m, H - 3， 4, 7, 8) , 6. 90〜 8. 0 1 (9H， m, a r oma t i c, CONH) , 11. 71 (1 H, s， OH) 例 47

(2 , 3R, 4S, 7S) -7- (4-Methoxy sa 1 icy 1 ) amino-2-benzy 1-5, 9-dioxa - 3 - isobutyry loxy - 4 - methyト 1, 6-cyc lononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 4—メ トキシサリチル酸に代えた以外は例 4と同 様の方法にて標題化合物 （収率 37%) を得た。

^!H— NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 20〜； L. 40 (9H, m，

CH (CH₃) a, 4— CH₃) ， 2. 60〜2. 80 (2H， m，

CH (CH₃) ₂， C₆H₅CH₂) , 2. 80〜3. 10 (2H， m,

C₆H₅_CH₂, H - 2) ， 3. 60 (1H， b s， H - 8) ， 3. 80 (3 H, s， 〇CH₃) , 4. 90〜5. 50 (4H， m， H - 3, 4， 7, 8) ， 6. 50〜 7. 40 (8H, m, a roma t i c) , 12. 10 (1H, s, OH)

TS P-MS： m/z =514 (M + H)

例 48

(2R, 3E, 4S， 7S)-7-(3, 5-Dinitrosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa- 3- isobuty ryloxy - 4-methyl - 1, 6 - cyclononanedione：

2—ヒドロキシニコチン酸を 3， 5—ジニトロサリチル酸に代えた以外は例 4 と同様の方法にて標題化合物 （収率 98%) を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 00〜1. 30 (9H, m,

CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 50〜2. 70 (2Η, m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) ， 2. 70〜2. 90 (2H， m,

C₆K CH₂， H— 2)， 3. 60 (1H, b s， H - 8) , 4. 60〜

5. 20 (4H， m， H— 3， 4， 7, 8) , 7. 00〜7. 30 (5H, m , CeH^CHs) , 7. 60 (1H, b s， CONH) , 8. 60〜8. 90 (2H， m， a r oma t i c (3, 5— D i n i t ro sa l i cy l) )

MS (TSP) ： m/z = 573 (M + H) 例 49

(2R, 3E, 4S, 7S)-7-(3-(N, N-Dimethylamino)salicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

例 40の化合物 3 Omgをメタノール 5 m Lに溶解し、 40%ホルマリン 1 mLと 10%パラジウム炭素 3 m gを加えて、 室温常圧にて 8時間水素添加した。 ■を濾去した後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 標題化合物 8. Omg (収率 27%) を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 29〜： L 34 (9H, m，

CH (CH₃) ₂, 4-CH₃) , 2. 60〜2. 73 (2H， m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) , 2. 73 (6H, s, N (CH₃) 2)，

2. 92〜3. 00 (2H， m, C₆H₅CH₂> H-2) , 3. 60 (1H， b s， H— 8)， 4. 90〜5. 50 (4H, m， H— 3, 4, 7, 8) ， 6. 88 (1H, t, J =7. 6, H-4' ) , 7. 11〜7. 29 (6H， m, C₆H₅， H - 5' ) ， 7. 51 (1H, d， J = 9. 5, H— 6， ）， 7. 96 (1H， d， J = 8. 2， CONH)

MS (TSP) ： m/z = 527 (M + H)

例 50

(2B， 3E, 4S, 7S)-7-(5-(N, N-Dimethylamino)salicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa -3- i sobutyry 1 oxy-4-me thy 1-1, 6-cyc lononanedione：

例 40の化合物を例 43の化合物に代えた以外は、 例 41同様の方法にて標題 化合物 （収率 26%) を得た。

ー醒 R (CDC 1₃) : 5 = 1. 20〜： L. 40 (9H, m,

CH (CH₃) 2, 4-CH3) , 2. 50〜2. 80 (2Η, m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) , 2. 87 (6H, s， N (CH₃) ₂) , 2. 80〜3. 00 (2H, m, C₆HsCH₂, H-2) , 3. 61 (1H， b s， H— 8) ， 4. 90〜5. 50 (4H, m, H— 3， 4， 7, 8) , 6. 67〜 7. 30 (9H, m, a r oma t i c, CONH) , 11. 04 (1 H, s, OH)

MS (TSP) ： m/z = 527 (M + H)

例 51

(2 , 3R, 4S, 7S)-7-(3, 5-diaminosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9-dioxa-3-isobuty ryloxy-4- methyl - 1， 6-cyc lononanedione：

例 40の化合物を例 48の化合物に代えた以外は、 例 41と同様の方法にて標 題化合物 （収率 30%) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 25〜1. 63 (9H, m,

CH (CH₃) 2, 4一 CH₃) , 2. 61〜2. 75 (2H, m,

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂)， 2. 90〜3. 00 (2H, m，

C₆H₅CH_2> H-2) , 3. 64 (1H， b s, H - 8) ， 4. 90〜

5. 40 (4H， m， H-3, 4, 7, 8) ， 7. 12〜7. 39 (7H, m， a r oma t i c, CONH)

MS (TSP) : m/z = 514 (M + H)

例 52

(2R, 3 , 4S, 7S)-7-(5-Formylaminosalicyl)amino-2-benzyl-5, 9 - dioxa - 3 - isobu tyryloxy - 4 - methyl - 1, 6-cyc lononanedione：

例 41の化合物を例 44の化合物に代えた以外は、 例 42と同様の方法にて標 題化合物 （収率 75%) を得た。

^JH-NMR (CDC ") : 5 = 1. 22〜； L. 34 (9H， m,

CH (CH₃) 2, 4-CH₃) , 2. 57〜2. 73 (2H, m，

CH (CH₃) 2, C₆H₅CH₂) , 2. 80〜3. 10 (2H， m, C₆H₅CH_2> H-2) , 3. 58 (1H, b s, H—8) ， 5. 00〜

5. 24 (4H, m， H— 3， 4, 7, 8) ， 7. 06〜7. 29 (8H, m, a r oma t i c) , 11. 68 (1 H, s, OH)

MS (TSP) : m/z = 527 (M + H)

例 53

(2 , 3R, 4S， 7S)-7-(3-Hydroxy-4-methoxypicolinyl)amino-2-(4-nitrobenzyl)- 5, 9-dioxa- 3 - isobutyryloxy - 4-methyト 1, 6-cyclononanedione：

UK-2A 3 Omgを塩ィ匕メチレン 1. 5mLに溶解し、 一 20°Cに冷却した後、 発煙硝酸 （比重 1. 52) 0. 3 mLを加えて、 同温度で 2時間反応した。反応 液を冷却した塩化メチレンで稀釈して、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標題化合物 32mg (収率 98%) を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) : 5 = 1. 26 (6H, d， J = 7. 1， 一

CH (CH₃) 2) , 1. 34 (3H, d， J =6. 0， 4一 CH₃) , 2. 63 〜2. 90 (2H, m， CH (CH₃) 2， CH₂C₆H₄N0₂)， 2. 96〜

3. 12 (2H, m， C₆H₄N 0₂， H-2) , 3. 65 (1H, b s， H-8) , 3. 94 (3H， s, OCH₃) ， 4. 97〜5. 03 (1H, m，

H - 4) , 5. 19〜5. 30 (3H， m， H - 3, 7, 8) , 6. 88 (1H, d， J =4. 9， H - 5' ) , 7. 31 (2H， d， J = 8. 3, C₆H₄N0₂)

) , 7. 98 (1H， d, J=4. 9, H-6' ) , 8. 13 (2H, d, J =

8. 3， C6H4N02) ) , 8. 60 (1H, d， J = 8. 2, CONH) , 11. 73 (1H, s， OH)

MS (TSP) : m/ z = 560 (M + H) 例 54

(2R, 3 , 4S, 7S)-7-(3-Hydroxy-4-methoxypicolinyl)amino-2-(4-aminobenzyl)- 5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6 - cyclononanedione：

例 53の化合物 22 Omgをエタノール 5 OmLに溶解し、 10%パラジウム 炭素 22mgを加えて、 室温常圧にて 6時間水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) にて精製して、 標題化合物 15 lmg (収率 72%) を 得た。

— NMR (CD C 1₃) ： (5 = 1. 24 (6 H, d， J = 7. 1，

CH (CH₃) ₂) , 1. 34 (3 H, d, J =6. 0, 4— CH₃) ， 2. 50 〜2. 70 (2H， m， (CH₃) ₂， CH₂C₆H₄NH₂)， 2. 80〜 3. 00 (2H, m， CH₂CeH4NH_2> H-2) , 3. 61 (1H, b s， H - 8) , 3. 94 (3H， s， OCH₃) ， 4. 90〜5. 10 (1 H, in, H— 4)， 5. 10〜5. 40 (3H, m, H— 3， 7, 8) , 6. 58 (2H, d， J =8. 2， C₆H₄NH₂)， 6. 87 (1H, d, J = 5. 5, H- 5， ） , 6. 91 (2H, d， J = 8. 2, C₆H₄NH₂)， 7. 99 (1H, d， J = 5. 5， H - 6' ) ， 8. 59 (1H, d, J = 8. 2， CONH) , 11. 79 (1H, s, OH)

MS (TSP) : m/z = 530 (M + H)

例 55

(2R, 3R, 4S， 7S)-7-(3-Hydroxy-4-methoxypicolinyl)amino-2-(4-formylaminobe nzyl)-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1， 6 - cyclononanedione：

例 54の化合物 29m gを塩ィ匕メチレン lmLに溶解し、 蟻酸 0. 5mL次い で無水酢酸 0. 1 m Lを加えて、 室温で 30分反応した。 反応液を塩化メチレン で稀釈して水洗をし、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) に て精製し、 標題化合物 14mg (収率 46%) を得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) ： (5 = 1. 20〜1. 40 (9H, m,

CH (CH₃) a, 4-CH₃) , 2. 60〜2. 80 (2H， m,

CH (CH₃) 2, CH₂C₆H₄NHCHO) , 2. 80〜 3. 00 (2 H, m, CH2C6H4NHCHO, H-2) , 3. 60 (1H, b s， H— 8) ，

3. 94 (3H, s， OCH3) , 4. 90〜5. 40 (1H, m， H - 3， 4， 7, 8) ， 6. 88 (1H, d, J = 5. 1， H - 5' ) ， 6. 97〜8. 64 (4H， m， C₆H₄NHCH0)， 7. 99 (1 H, d, J = 5. 1, H— 6， ) ， 11. 79 (1H, s， OH)

MS (TSP) ： m/z = 558 (M + H)

例 56

(2R, 3R, 4S， 7S) -7- (3-Hydroxy-4-methoxypicol inyl) amino-2- (4-(N, N-dimethyl amino) benzyl )-5, 9 - dioxa - 3 - isobutyryloxy - 4 - methyト 1, 6-cyc lononanedione： 例 54の化合物 3 Omgをエタノール 5 m Lに溶解し、 40%ホルマリン lm Lと 10 %パラジゥム炭素 3mgを加えて、 室温常圧にて 4時間水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) にて精製して、 標題化合物 21m g (収率 66%) を得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) ： δ=-1. 24 (6Η, d， J = 7. 1，

CH (CH₃) 2)， 1. 32 (3H, d, J = 6. 0， 4— CH₃) ， 2. 50 〜2. 70 (2H, m, CH (CH₃) ₂, CH₂C₆H₄N (CH₃) ₂) ,

2. 80〜3. 00 (2H, m, CH₂C₆H₄N (CH₃) つ—， H-2) ,

2. 90 (6H, s, N (CH₃) 2) , 3. 60 (1H, b s， H— 8)，

3. 94 (3H, s， OCH₃) , 4. 90〜5. 40 (1H， m， H— 3, 4， 7， 8)， 6. 64 (2H, d, J = 8. 8, CH₂C₆H₄N (CH₃) ₂)，

6. 87 (1 H, d, J =5. 1, H-5' ) , 6. 99 (2H, d， J = 8. 8, CH₂CeH₄N (CH₃) ₂)， 7. 99 (1H, d， J =5. 1， H- 6' ) , 8. 50 (1H， d， J =8. 2， CONH) , 11. 80 (1H， s， OH)

MS (TS P) : m/ z = 558 (M + H)

上記の諸例で製造された化合物は、 下記表 1および表 2に示した通りのもので める o

oi: tsoo/66c71

^ CO O

CO (― ¹ o CD OO

^

CO o CO 00

試験例 1 抗真菌活性評価試験

サッカロマイセス セレビジァェ （Saccharomyces cerevisiae IFO 0203) を用い て以下の方法により抗真菌活性を試験した。

(1) 使用培地

サブロー培地 (pH 5.5〜6.0)

G l u c o s e 40g/L

Po l y p e p t o n e 10 g/L

検定培地 (pH 無調節）

Ye a s t e x t. (D I FCO) lOg/L

Po l yp e p t on e 20 g/L

G l y c e r o l SOgZL

Ba c t o-a ga r (D I FCO) 20g/L

(2)検定菌の調製

サブロー液体培地 （10m LZ 6分試験管） に 1白金耳を植菌し、 26°C、 24時間 振とう培養する （360 r pm；チューブシヱイカー） 。

(3)検定平板の調製

検定平板に下層 （寒天 20g/L) を広げる。 上層用の検定培地を熱 Ife^し、 その 後 45〜50°Cにさます。 検定培地 150m L /250m L三角フラスコに検定菌 3〜 4 m L植菌する。 下層が固まったことを確認した後、 上層培地を広げる。

(4)サンプル評価

各サンプル （/ g) を 25 1のメタノールに溶解させた評価サンプルを滅菌 済みペーパーディスクに浸透させ、 検定平板上にのせて 26°Cにて 1〜2日間培養 し、 阻止円径を測定した。 結果は表 3に示した通りである。 真菌活性評価試験結果 （阻止円径測定値単位 mm) 化合物記号 サンプル量 ( β g )

0. 025 0. 05 0. 125 0. 25

UK-2A 19 22 26 26

Antimycin 12 14 16 18 例 8 14 18 20 24 例 1 Ί 16 19 24 27 例 4 0 12 16 17 例 3 9 8 8 11 12 例 4 2 8 12 16 17 例 4 9 8 8 12 14 例 1 8 10 12 14 18 例 2 1 15 19 22 25 例 2 3 14 17 22 24 例 2 8 11 13 15 18 例 3 0 8 10 15 18 例 3 3 12 16 21 24 例 3 4 12 15 20 23 例 3 5 12 17 22 26 例 3 6 12 13 18 19 例 5 3 12 15 18 20 例 5 6 0 11 15 19 試験例 2 ：植物病防除効果試験 （イネいもち病防除効果試験）

培養土を入れたプラスチック製ポッ卜に 6本ずつ育苗した 3葉期のイネ苗 （品 種：十石） を供試し、 所定量の供試化合物をァセトンに溶解後、 Tw e e n20と 水を加えることにより、 アセトン 10%、 Tw e e n 20 0. 05%を含む薬剤を調製 し 0

この薬剤を 3ポット当たり 10m Lずつスプレーガンを用いて散布した。 薬剤を 風乾した後、 あらかじめォートミール寒天培地で培養したイネいもち病菌 (Pyric ularia oryzae)の分生胞子懸濁液を均一に噴霧して接種し、 25°Cの湿室内に 24時 間保った。 その後、 夜間 18°C；、 日中 25°Cの人工気象室内に移して発病させ、 接種 7日後に接種葉に現れた病斑数を計数調査し、処理区のイネ苗一本あたりの平均 病斑数を求め、 下記の式によって防除価を算出した。

結果は表 4に示した通りである。

防除価 = ( 1一処理区の平均病斑数 Z無処理区の病斑数） X100

表 4 ：イネいもち病防除効果試験結果

化合物記号 濃度 (, ρπι) 防除価 無散布 0

ラブサイドゾル 100 100

Antimycin A 100 83

例 4 100 86

例 3 8 100 83

例 5 100 90

例 8 100 100

例 3 9 100 98

例 4 1 100 86 現在ィネいもち病予防薬として広く使われているラブサイドゾルゃ優れた抗真菌 剤として知られるアンチマイシン Aに比較して、 本発明による新規化合物を同 濃度で散布した場合、 同等もしくはそれ以上の有効性を示した。 なお、 薬害は認 められなかつた。 試験例 3 ：植物病防除効果試験 （炭疽病防除効果試験）

培養土を入れたブラスチック製ポットで育苗した第 1本 開期のキュゥリ苗

(品種：四葉） を供試し、 試験例 2と同様にして調製した薬剤を 3ポット当たり 5 m Lずつスプレーガンを用いて散布した。 薬剤を風乾した後、 あらかじめ馬鈴 薯煎汁寒天培地で培養したキユウリ炭疽病菌 (Colletotricum lagenarium) の分 生胞子懸濁液を均一に噴霧して接種し、 24時間 26°Cの湿室条件下に保つて感染さ せた。 その後、 夜間 18°C、 日中 25°Cの人工気象室内に移して発病させ、 接種 7日 後に葉面の発病を病斑面積率で 0 (発病なし） 〜5 C積の 75%以上が発病） の発病指数を用いて観察し、 下記の式によつて発病度及び防除価を算出した。 結果は表 5に示した通りである。

発病度 =∑ (程度別発病数 X指数） / ( 5 X調査葉数） X 100

防除価- ( 1一処理区の発病度 Z無処理区の病斑数） X 100

表 5 ：炭疽病防除効果試験結果

化合物記号 濃度 (ppm) 防除価 無散布 0

Antimycin A 200 17

例 8 200 100

例 4 1 200 100

例 4 6 200 100 強い抗真菌活性を有していることが知られるアンチマイシン Aと比較して、 本 発明による新規ィ匕合物は同濃度で明らかな優位性を示した。 なお、 薬害は認めら れなかった。

試験例 4 ：植物病防除効果試験 （キユウリベと病防除効果試験）

培養土を詰めたプラスチック製ポットで育苗した第 1本^ 開期のキユウリ苗 (品種：四葉） を供試し、 試験例 2と同様にして調製した薬剤を 3ポット当たり 5 m Lずつスプレーガンを用いて散布した。 薬剤を風乾した後、 あらかじめキュ ウリベと病 （病原菌： Peseudoperonocpora cubensis) に權病したキユウリ葉裏 の病斑部を搔きとって作つた分生胞子懸濁液を均一に噴霧して接種し、 24時間 20 での湿室条件下に保って感染させた。 その後、 夜間 18° (、 日中 22°Cの人工気象室 内に移して発病させ、 接種 7日後に葉面の発病を病斑面積率で 0 (発病なし） 〜 5 (葉 E¾の 75%以上が発病） の発病指数を用いて観察し、 下記の式によって発 病度及び防除価を算出した。 結果は表 6に示した通りである。

発病度 =∑ 別発病数 X指数） / ( 5 X調査葉数） X 100

防除価 = ( 1—処理区の発病度 Z無処理区の病斑数） X 100

表 6 ：キユウリベと病防除効果試験結果

化合物記号 濃度 ，） 防除価 無散布 0 ダコ二—ル 50 78 例 4 200 78 例 5 200 100 例 4 0 200 100 例 4 1 200 88

例 5 2 200 100 本発明による新規ィ匕合物は 200ppmの濃度でも薬害はなく、 高い防除価を示した。 試験例 5 植物病防除効果試験 （キユウリ炭疽病防除効果の残効確認試験）

培養土を入れたプラスチック製ポットで育苗した第 1本 ^Jg開期のキュゥリ苗 (品種：四葉） を供試し、試験例 2と同様にして調製した薬剤を 3ポット当たり

5 m Lずつスプレーガンを用いて散布した。 薬剤を風乾して、 当日あるいは 2 4 時間後、 あらかじめ馬鈴薯煎汁寒天培地で培養したキユウリ炭疽病菌 (Colletot ricum lagenarium) の分 子懸濁液を均一に噴霧した。

キユウリ炭疽病防除効果の残効性を比較する目的で、 下記の 3つの条件 （試験区） を設定し、 試験例 3に記載の方法と同じ方法により発病度及び防除価を算出した。 結果は表 7に示した通りである。

試験区：

試験区 1 ：散布当日接種区：風乾当日に接種を行い、 2 4時間 2 6 °Cの湿室条 件下に置いた後、 夜間 1 8 °C、 日中 2 5 °Cの人工気象器内に 7日間置いた。

試験区 2 ：蛍光灯下保持、 翌日接種区：風乾後室内蛍光灯下の人工気象器 （夜 間 1 8 °C、 日中 2 5 °C、 日中 8時間蛍光灯点灯） 内に置いた後散布 2 4時間後に 接種を行い、 2 4時間 26°Cの湿室条件下に置いた後、 夜間 1 8 °C、 日中 2 5 °Cの 人工気象器内に 7日間置いた。

試験区 3 ：日光下保持、翌日接種区：風乾後日中 （8時間） 野外で日光下に置 いた後は 1 8 °Cの人工気象室に置き、 散布 2 4時間後接種を行い、 2 4時間、 26 °Cの湿室条件下に置いた後、 夜間 1 8 °C、 日中 2 5 °Cの人工気象室に 7日間置い た。 表 7 _:キユウリ炭疽病防除効果残効性試験結果

試験区 1と試験区 2との比較において大きな有意差は認められなかったが、 実 用化の際、 最も問題となる日光下での残効性は例 1 8の方が明らかに優れている ことを示している。 試験例 6 光安定性試験 （H P L C残存率）

農薬での使用を考慮し、 太陽光曝露による光安定性データを取得するため下記 の方法にて試験を実施した。

餓日時

第 1回： 1997年 5月 26日 12時から 17時までの 5時間

第 2回： 1997年 5月 28日 10時から 16時までの 6時間

¾ϋ場所：両日とも神奈川県小田原巿

天候：両日とも快晴

試料調製法： UK- 2Αおよび例 1 8の化合物各 25m gをアセトン 5 m Lに溶解し、 各々直径約 9 c mのシャーレに張った。 アセトンは程なく蒸発して、 試料はそれ ぞれ白色の薄膜状になる。 これを太陽光に曝露した。

太陽光曝露終了後に、 UK-2A及び例 1 8の化合物の残存率を H P L C (カラム： Y MC— PACKODS— A S— 5 6. 0x150 mm (A— 312) )、移動 相：ァセトニトリル—水 =70： 30 (v/v)、 検出波長： 254nm) にて 定量した。 その結果は表 8に示す通りである。 表 8： UK-2A及び例 18の化合物の太陽光曝露後の残存率 (%)

UK-2Aは 3' 位水酸基を 0—ァセチルイヒすることにより、 光安定性が大幅に改 善されることが立証された。 この事実は上記の試験例 5におけるキュゥリ炭疽病 防除効果残効性試験の結果を裏付けるものである。 一 試験例 7 光安定性試験 （イネいもち病防除効果）

畑苗代 (lmxlm) で露地栽培した 3葉期のイネ苗 （品種：コシヒカリ） を 夜間のみビニールトンネルで覆いイネいもち病に罹病した稲穂を釣り下げ （高さ 40cm)、 イネ苗にイネいもち病を感染させた。 初発感染を確認した後、 噴霧器 にて試験例 2に記載の方法に準じて薬剤濃度を変えて調製した 200ppm濃度の薬剤 溶液を 1 m 2あたり 100m L散布した。 散布後一週間、 夜間はビニ一ルトンネル で覆い感染を促した。 薬剤散布後 19日後に葉の病斑面積を計測調査し、下記式に よって防除価を算出した。 結果は表 9に示した通りである。 防除価 = (1—処理区の平均病斑面積 Z無処理区の病斑面積） X100 表 9 ：イネいもち病防除試験結果

試験例 6の太陽光暴露による残存率にほぼ相関した結果が得られた。 即ち、 植物を用いたイネいもち病防除試験においても 3， 位水酸基の 0—ァセチル化に より UK-2Aは、 光安定性が大幅に改善していること力立証された。

Claims

請求 の 範 囲

1. 下記の式 （I ) で表される化合物またはその塩

( I )

[式中、

R ¹はイソプチリル基、 チグロイル基、 イソパ、レリル基、 または 2—メチルプ タノィル基を表し、

R ²は水素原子、 芳香族カルボン酸残基またはァミノ保護基を表し、

R³は水素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基または N， N—ジアル キルアミノ基を表す （但し、 R ¹がイソプチリル基、 チグロイル基、 イソバレリ ル基または 2—メチルプタノィル基であって、 R ³が水素原子であるとき、 R²は 3—ヒドロキシ：ピコリン酸残基、 3—ヒドロキシ一 4—メ トキシピコリン酸残基 または 3 , 4—ジメ トキシピコリン酸残基である場合を除く） ]

2. R ²が表す芳香族カルボン酸残基が、 置換基を有する安息香酸残基、 置 換基を有するニコチン酸残基、 置換基を有するキノリンカルボン酸残基、 置換基 を有するピリミジンカルボン酸残基、 置換基を有するキノキサリンカルボン酸残 基の群から選択されるものである、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。

3. R ²が表す芳香族カルボン酸残基が、 ヒドロキシ安息香酸残基、 ピコリ ン酸残基、 ヒドロキシ置換基を有するニコチン酸残基、 キノリンカルボン酸残基、 ヒドロキシ置換基を有するピリミジンカルボン酸残基、 ヒドロキシ置換基を有す るキノキサリンカルボン酸残基の群から選択されるものである、 請求項 1に記載 の化合物またはその塩。

4. R ²が表す芳香族力ルポン酸残基が、 ピコリン酸残基であつて、 ヒドロキシ基、 d— ₆アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 — ₆アルキルカルボ ニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 d- ₆アルコキシカルボニルォキシ基、 C i - ₆アルキルォキシカルボニル C i - i 0アルキルカルボニルォキシ基、 ベンジル ォキシカルボニル C i -！ 0アルキルカルボニルォキシ基、 カルボキシ C i - i 0アルキ ルカルポニルォキシ基、 d ₆アルキルホスホリルォキシ基、 ジ （d- 6) アルキ ルホスホリルォキシ基、 およびジフヱニルホスホリルォキシ基からなる群から選 択される一または二以上の置換基で置換されたピコリン酸残である、 請求項 1に 記載のィ匕合物またはその塩。

5. R ²が表す芳香族力ルポン酸残基が、 ピコリン酸残基であつて、

C - ₆アルコキシ基で置換され、

ヒドロキシ基、 d-6アルキルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 d—₆アルコキシカルボニルォキシ基、 アルキルォキシカルボニル d- i Oァ ルキルカルボニルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル Cい _{1 0}アルキルカルボ二 ルォキシ基、 カルボキシ d- i。アルキルカルボニルォキシ基、 d-₆アルキルホ スホリルォキシ基、 ジ （d-6) アルキルホスホリルォキシ基、 またはジフエ二 ルホスホリルォキシ基で置換されたからなる群から選択される一または二以上の 置換基で置換されたピコリン酸残である、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。

6. R ²が表す芳香族力ルポン酸残基が、 ピコリン酸残基であつて、 その 4位が d-₀アルコキシ基で置換されており、

その 3位がヒドロキシ基、 d— ₆アルキルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォ キシ基、 d-₆アルコキシカルボニルォキシ基、 アルキルォキシカルボニル C！ - i 0アルキルカルボニルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル C 卜 i 0ァルキル カルボニルォキシ基、 カルボキシ C _{1 0}アルキルカルボニルォキシ基、 d - ₆ァ ルキルホスホリルォキシ基、 ジ （d— ₆) アルキルホスホリルォキシ基、 または ジフエ二ルホスホリルォキシ基で置換されている

請求項 1に記載の化合物またはその塩。

7. d— _όアルコキシ基がメ トキシ基である、 請求項 6に記載の化合物また は塩。

8. R³が水素原子である、 請求項 2〜 7に記載の化合物またはその塩。

9. R ³が表すァシルァミノ基が d—₆ァシルァミノ基または R ³が表す N， N—ジアルキルアミノ基が N, N—ジ （C i-₄) アルキルアミノ基である、 請求 項 1〜 7に記載の化合物またその塩。 一

1 0. R³が表すァシルァミノ基がホルミルァミノ基または R³が表す N， N —ジアルキルアミノ基が N， N—ジメチルァミノ基である、 請求項 1〜了に記載 の化合物またはその塩。

1 1. 真菌の発生および繁殖を予防駆除するために用いられる、請求項 1 〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。

1 2. 請求項 1 〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を使用す ることを含んでなる、真菌の発生および繁殖を予防駆除する方法。

1 3. 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩をヒ卜を 含む動物に投与することを含んでなる、 真菌感染症の治療方法。

1 4. 請求項 1 〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を農園芸 植物に施すことを含んでなる、 真菌感染症の治療方法。

1 5. 請求項 1 〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を産業製 品および産業製品の製造過程において施すことを含んでなる、 真菌の発生および 繁殖を予防駆除する方法。

1 6. 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含んで なる、 抗真菌剤。

1 7. 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、 薬学 上許容される担体とを含んでなる、 抗真菌剤。

1 8. 薬学上許容される添加剤を更に含んでなる、 請求項 1 7に記載の抗真 菌剤。

1 9. R ¹が式中で定義された基であり、 R ²および R³がそれぞれ水素原子 である式 （ I ) の化合物の製造法であつて、

化合物 ϋΚ-2をクロルイ匕剤によってクロル化すること、

アルコールによってエーテル化すること、 そして、

水を用いて加水分解することを含んでなる、 製造法。