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WO1998035941A1 - New benzolactam derivatives and medicinal compositions containing the same - Google Patents

New benzolactam derivatives and medicinal compositions containing the same Download PDF

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Publication number
WO1998035941A1
WO1998035941A1 PCT/JP1998/000597 JP9800597W WO9835941A1 WO 1998035941 A1 WO1998035941 A1 WO 1998035941A1 JP 9800597 W JP9800597 W JP 9800597W WO 9835941 A1 WO9835941 A1 WO 9835941A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
lower alkyl
compound
optionally
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/000597
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sanji Hagishita
Tetsuo Okada
Masafumi Fujimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to AU58804/98A priority Critical patent/AU5880498A/en
Publication of WO1998035941A1 publication Critical patent/WO1998035941A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzolactam derivative and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention relates to compounds useful as medicaments and uses thereof. Specifically, a novel benzolactam derivative having an anti-feeding action, an anti-myocardial infarction action, an anti-angina pectoris action, and a hypotensive action, and an anti-feeding agent containing the same, a therapeutic agent for myocardial infarction, a therapeutic agent for angina pectoris, Regarding antihypertensive agent.
  • a novel benzolactam derivative having an anti-feeding action, an anti-myocardial infarction action, an anti-angina pectoris action, and a hypotensive action, and an anti-feeding agent containing the same, a therapeutic agent for myocardial infarction, a therapeutic agent for angina pectoris, Regarding antihypertensive agent.
  • Neuropeptide Y (hereinafter abbreviated as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acids and is located in the central nervous system such as the hypothalamus, hippocampus, medulla oblongata, and spinal cord, and in peripheral tissues the heart, embryo, spleen, and gastrointestinal tract Etc. are distributed in nerve fibers of the blood vessel wall.
  • N P Y One of the central actions of N P Y is the feeding promoting action. It has been known that administration of NPY into the rat intraventricular and paraventricular nuclei stimulates eating behavior and increases the amount of carbohydrate ingested. It also plays an important role in regulating the release of neurotransmitters, especially in the hypothalamus.
  • NPY In peripheral tissues, NPY is secreted from nerve fibers together with noradrenaline, causing smooth muscle contraction of blood vessels and the like and myocardial contraction. Noradrenaline causes transient contraction, whereas NPY has a persistent contractile action, so vasomotion is governed by NPY when noradrenaline withers due to strong or repeated stimulation It has been implicated in circulatory disorders.
  • NPY antagonists include benzothiophene derivatives, sulfonylquinoline derivatives described in USP 5,504,941, USP 5,555,241, WO96 / 144,073, Various compounds have been reported, including benzylamine derivatives, but all have completely different structures from the compound of the present invention. Disclosure of the invention
  • the present application provides a novel compound having excellent NPY antagonism. Specifically, the present invention is based on formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, lower alkyl optionally having substituents, lower alkoxy optionally having substituents, carboxy An optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl or an optionally substituted lower alkoxycarbonylamino,
  • lower alkyl optionally having substituent (s) (However, excluding unsubstituted methyl.
  • the substituent herein means (1) halogen, (2) hydroxy, (3) lower alkoxy, (4) carboxy, (5) cycloalkyl, (6) cycloalkenyl,
  • Aryl lower alkyl optionally having substituent (s)
  • the substituents are (1) halogen, (2) hydroxy, (3) benzyloxy, (4) substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl, acyl, aryl, substituted amino or imino) (5) lower alkoxy optionally having a substituent, (6) carboxy, (7) lower alkoxycarbonyl,
  • R 16 is an imino or a substituent which may have a substituent (where the substituent is a lower alkoxycarbonyl or cyano) (where the substituent is a cyano or nitro)
  • R 16 is an imino or a substituent which may have a substituent (where the substituent is a lower alkoxycarbonyl or cyano) (where the substituent is a cyano or nitro)
  • R 16 is an imino or a substituent which may have a substituent (where the substituent is a lower alkoxycarbonyl or cyano) (where the substituent is a cyano or nitro)
  • R 17 is amino, lower alkylthio or aryloxy which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl or lower alkyl),
  • the substituents are (1) halogen, (2) hydroxy, (3) lower alkoxy, (4) carboxy, (5) lower alkoxycarbonyl, (6) acyl, (7) cycloalkyl, (8 ) Cycloalkenyl, (9) nitro, (10) cyano, (11) —NH C (—NR 6 ) NR 7 R 8 (where R 6 is hydrogen, cyano or nitro, and R 7 and R 8 are each Independently hydrogen or lower alkyl) or
  • Aryl lower alkyl optionally having substituent (s)
  • Aryloxy optionally having a substituent or
  • R 9 and R 1 ° are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, acyl, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkyl which may have substituent (s) Lower alkyl, aryl which may have a substituent, heterocyclyl which may have a substituent, lower alkyl which may have a substituent, cyclo which may have a substituent Alkyl, arylsulfonyl which may have a substituent or amino which may have a substituent)
  • R 11 is hydrogen, hydroxy, lower alkyl which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent, amino which may have a substituent, Aryl which may have, aryl lower alkyl which may have a substituent or heterocyclyl which may have a substituent,
  • R 12 and R 13 are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), may have substituent (s) Diamino, aryl which may have a substituent, lower alkyl which may have a substituent, aryloxy which may have a substituent, heterocyclyl which may have a substituent or R 12 is a lower alkyl which may have a substituent, or R 12 and R 13 are taken together to form an optionally substituted heterocyclyl),
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, lower alkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent or May also be aryl lower alkyl
  • X is CH 2 , S or ⁇
  • n 1 or 2.
  • R 3 is lower alkyl which may have a substituent
  • R 4 is NHCONR 9 R 1 G , and R 9 and R 1 . Is not an aryl group which may have a substituent,
  • R 3 is unsubstituted aryl lower alkyl, and R 4 is NHCOR 5 , R 5 is not lower alkyl which may have a substituent,
  • R 5 is NHC 0 NR 9 R 10 .
  • the present invention also provides a drug containing Compound (I) as an active ingredient, more specifically, an NP antagonist, and more specifically, an antifeedant, a therapeutic agent for myocardial infarction, a therapeutic agent for angina pectoris, and a hypotensive agent. Further, the present invention provides a method for suppressing eating and a method for treating myocardial infarction, angina pectoris and hypertension, characterized by administering the compound (I). In yet another aspect, the present invention provides the use of the compound (I) for producing a medicament for controlling anorexia and treating myocardial infarction, angina and hypertension.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • “Lower alkyl” means straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isoptyl. , Sec —butyl, tert —butyl, n —pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n —heptyl, isoheptyl, n —octyl, isooctyl, n —nonyl and n —decyl, etc. Is included.
  • “Lower alkyl optionally having substituent (s)” means lower alkyl optionally substituted at one or more substituents.
  • the "lower alkyl optionally having substituent (s)" for R 3 means that the unsubstituted methyl is Not included, examples of the substituent include: (i) halogen, (2) hydroxy, (3) lower alkoxy, (4) carboxy, (5) cycloalkyl, (6) cycloalkenyl, (7) lower alkoxycarbonyl, ( 8) may have a substituent group Ashiru, (9) Amino, (10) nitro, (11) Xia Bruno, (12) - NHC (- NR 1 8) NR 1 9 R 20 ( wherein R 1 8 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkoxycarbonyl) or (13) Rubamoyl which may be substituted by lower alkyl.
  • R 4 is “V) lower alkyl optionally having substituent (s)
  • examples of the lower alkyl substituent include halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, and cycloalkyl.
  • the substituent is a lower alkyl, an aryl-lower alkyl which may have a substituent, and a carbamoyl which may have a substituent (where the substituent is a lower alkyl, aryl, Lower alkyl, etc.),
  • Examples of the substituent for the “lower alkyl optionally having substituent (s)” for R 5 include (1) halogen, (2) hydroxy, (3) lower alkoxy, (4) carboxy, and (5) lower alkoxy. Carbonyl, (6) acyl, (7) cycloalkyl, (8) cycloalkenyl, (9) nitro,
  • lower alkyl optionally having substituent (s) are not particularly limited. In the case where there is no bond, examples thereof include halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, amino, nitro, cyano and the like.
  • alkyl moiety of “lower alkoxy”, “lower alkoxycarbonyl” and “lower alkoxyl ryponylamino” is the same as the above “lower alkyl”.
  • substituent of "lower alkoxy optionally having substituent (s)” include hydroxy, halogen, lower alkoxy, acyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, amino, nitro and cyano.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthracenyl, indenyl, phenanthryl and the like.
  • Aryl optionally having a substituent means a group optionally having one or more substituents at any position of the above aryl.
  • substituent of the “aryl which may have a substituent” of R 9 and R 10 include, for example, halogen, hydroxy, lower alkyl which may have a substituent, and a substituent.
  • Aryl lower alkyl, aryl lower alkoxy which may have a substituent (lower alkyl, halogen or hydroxy) and Substituent (lower alkyl, halogen or human Dorokishi) heterocyclyl may have a hetero Scicli Ruo alkoxy, and the like to which may have
  • aryl which is condensed with a saturated carbocycle, such as indanyl.
  • substituents of "aryl which may have a substituent (s)" include, for example, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, cycloalkyl Alkenyl, acyl, amino, nitro, cyano, aryl and the like can be mentioned.
  • Aryl lower alkyl which may have a substituent (s) means aryl lower alkyl which may be substituted with one or more substituents at any position of a lower alkyl moiety or an aryl moiety.
  • substituents include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy which may be substituted with aryl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, acyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, nitro and cyano, unless otherwise specified. And the like.
  • optionally substituted amino substituted amino
  • substituted amino substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, heterocyclyl lower alkyl, heterocyclylcarbonyl, acyl (However, acetyl is excluded), lower alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, and optionally substituted rubamoyl
  • R 16 is an imino or a substituent which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl or cyano). Is nitro
  • R 17 is a lower alkylene which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl or lower alkyl). Or (13) heterocyclyl lower alkyl and the like.
  • aryl portion of “aryloxy” is synonymous with the above “aryl”, and “aryloxy optionally having a substituent” means that aryl has one or more substituents at any position. Means good. Examples of the substituent include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, nitro, cyano and the like.
  • aryl part and the lower alkyl part of “aryl lower alkoxy” are the same as the above “aryl” and “lower alkyl", respectively.
  • Aryl lower alkoxy which may have a substituent means that the aryl or lower alkyl moiety may have one or more substituents at any position, and the substituent Examples thereof include halogen, hydroxy, lower alkoxy, aryl lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, acyl, amino, nitro, cyano and the like.
  • Heterocyclyl means a heterocyclyl having at least one heteroatom in the ring arbitrarily selected from ⁇ , S and N. Specifically, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Triazinyl, pyrrolinyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, isotizazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, chenyl, ethyleneoxydinyl, dioxanyl, thiiranyl, oxaxiolanil, azedinidinyl, piranilinyl, piranilinyl , Morpholinyl, benzazepine, etc., monocyclic heterocyclyl and indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indazo
  • heterocyclyl optionally having substituent (s) examples include lower alkyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, aryl, substituent (halogen, hydroxy, lower alkoxycarbonyl) Optionally substituted with lower alkyl, heterocyclyl, carbamoyl, cyano, nitro, and optionally substituted (lower alkyl, halogen or hydroxy) And arylsulfonyl, oxo, and the like, and may have a substituent at one or more arbitrary positions.
  • heterocyclyl part and the lower alkyl part of “heterocyclyl lower alkyl” are the same as the above “heterocyclyl” and “lower alkyl".
  • “Heterocyclyl lower alkyl optionally having substituent (s)” means heterocyclyl lower alkyl optionally having one or more substituents at any position of heterocyclyl and lower alkyl. Examples of the substituent include the above-mentioned "heterocyclyl optionally having substituent (s)” and the substituent of "lower alkyl optionally having substituent (s)".
  • heterocyclyl of "heterocyclylamino optionally having substituent (s)", “heterocyclyloxy optionally having substituent (s)” and “heterocyclylthio optionally having substituent (s)” The moieties and substituents are the same as in the above “heterocyclyl optionally having substituent (s)”.
  • Preferred examples of the heterocyclyl moiety include imidazolyl and triazolyl, and preferred examples of the substituent include alkyl, amino and phenyl.
  • amino optionally having substituent (s) includes substituted and unsubstituted amino
  • substituents may have one or two substituents.
  • substituents include a hydroxy, a lower alkyl optionally having a substituent, and a substituent unless otherwise specified.
  • Acyl means an acyl having 1 to 10 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, benzoyl, 'relyl, bivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl and crotonoyl, and cyclohexyl.
  • Xan's power Includes aliphatic acyl such as luponyl or benzoyl, aroyl and the like.
  • substituent of the "optionally substituted acyl” include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, ethoxylate, lower alkoxycarbonyl, acyl, and optionally substituted amino, nitro, Examples include cyano, aryl, lower aryl alkyl, and heterocyclyl.
  • optionally substituted rubamoyl includes substituted and unsubstituted rubamoyl, and the substituents include hydroxy, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, and substituents. And lower alkyl, amino and lower alkylamino.
  • Cycloalkyl is a carbon ring having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, and bicyclo Heptyl, bicyclooctyl, bicyclononyl, bicyclodecyl and the like.
  • cycloalkyl optionally having substituent (s) includes hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, aryl, heterocyclyl, etc., and one or more arbitrary Positions may be substituted with these substituents.
  • “Cycloalkenyl” is a carbon ring having 3 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at any position.
  • cyclopentenyl cyclobutenyl, cyclopentyl And phenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclohexenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like.
  • the term "compound (I)” also includes a pharmaceutically acceptable salt capable of forming each compound.
  • pharmaceutically acceptable salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, Salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid, and succinic acid: salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium and potassium or calcium; Salts of alkaline earth metals such as magnesium can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention also includes a hydrate thereof, and one molecule of the compound (I) may be bound to an arbitrary number of water molecules.
  • the compound of the present invention can exist as an optical isomer, and the present invention includes each optically active isomer and a racemic mixture thereof.
  • All of the compounds (I) have an antifeedant effect, a therapeutic effect on myocardial infarction, a therapeutic effect on angina pectoris, and an antihypertensive effect.
  • the following compounds are particularly preferred.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy, or an optionally substituted lower alkoxy (hereinafter abbreviated as R 12-1) compound, more preferably each independently A hydrogen or lower alkoxy (hereinafter abbreviated as R 12 -2)
  • R 3 lower alkyl optionally substituted with R 3
  • the substituent means (1) halogen, (2) hydroxy, (3) benzyloxy, (4) A lower alkyl optionally having a substituent (wherein the substituent is a lower alkyloxy group such as luponyl, acyl, aryl, substituted amino or imino),
  • the substituent means lower alkyl, arylalkyl which may have a substituent, lower alkyl, heterocyclyl lower alkyl, heterocyclylcarbonyl, acyl (excluding acetyl), lower alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl) , Lower alkylsulfonyl or optionally substituted rubamoyl),
  • R 16 is an imino or a substituent which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl or cyano) (where the substituent is cyano or nitro)
  • R 17 is a lower alkylene which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxycarbonyl or lower alkyl), which is an amino, a lower alkylthio or an aryloxy which may have a substituent.
  • R 3 is abbreviated as R 3-1)
  • R 3 is aryl lower alkyl which may have a substituent, and the substituent is (2) hydroxy, (3) benzyloxy,
  • the substituent means lower alkyl, aryl lower alkyl which may have a substituent, heterocyclyl lower alkyl, heterocyclylcarbonyl, acyl (excluding acetyl), lower alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl) , A lower alkylsulfonyl or an optionally substituted rubamoyl Yes) or
  • R 16 ′ is imino optionally substituted with tert-butoxycarbonyl and R 17 ′ is amino optionally substituted with tert-butoxycarbonyl
  • R 3 is abbreviated as R 3-2
  • R 3 is an aryl lower alkyl which may have a substituent [wherein the substituent means a substituent (l-rubamoyl, lower-alkyl lumbamoyl, lower-alkylaminocarbamoyl or tert-butoxycarbonyl)] (Hereinafter, R 3 is abbreviated as R 3-3);
  • R 3 is an aryl lower alkyl which may have a substituent [wherein the substituent is an amino which may have a substituent (lower alkyl group rubamoyl or tert-butoxycarbonyl)].
  • R 3-4 A compound (hereinafter, R 3 is abbreviated as R 3-4),
  • R 3 is an aryl lower alkyl which may have a substituent [wherein the substituent is an unsubstituted amino, NH C ONH—iso-Pr, NH C ONH—tert_Bu or NH B oc] (hereinafter, R 3 is abbreviated as R 3-5), 3) R 4 force
  • the substituents are (1) nodogen, (2) hydroxy, (3) lower alkoxy, (4) carboxy, (5) lower alkoxycarbonyl, (6) acyl, (7) cycloalkyl, (8 ) Cycloalkenyl, (9) nitro, (10) cyano,
  • R 9 ′ and R 10 ′ each independently represent hydrogen, acyl, lower alkyl optionally having substituents, aryl lower alkyl optionally having substituents, and substituents Optionally substituted, heterocyclyl optionally substituted, heterocyclyl lower alkyl, cycloalkyl, arylsulfonyl or optionally substituted amino),
  • R 11 ′ is hydrogen, lower alkyl which may have a substituent or aryl which may have a substituent
  • R 12 ′ and R 13 ′ each independently represent hydrogen. , Hydroxy, aryl, optionally substituted, amino or heterocyclyl
  • R 4 is abbreviation R 4 — 1)
  • NHC ONR 9 '' R 1 0 '' (Where R 9 ′′ and R 1 o ′′ are each independently (1) hydrogen, (2) lower alkyl optionally substituted with hydroxy,
  • R 1 1 '' is Ri a lower alkyl der have a hydrogen or human Dorokishi
  • R 1 2 '' and R 1 3 '' are each independently hydrogen, substituted May be reel or heterocyclyl
  • R 14 ′′ and R 15 ′′ are each independently hydrogen, aryl or aryl lower alkyl
  • R 4 is abbreviated as R 4-2)
  • R 1 '' is Ri a lower alkyl der have a hydrogen or hydroxy
  • R 1 2 '''and R 1 3' '' is one of hydrogen, the other is hydrogen, heat Dorokishi Or phenyl or benzothiazolyl which may have
  • R 14 '''and R 15 ''' are hydrogen and the other is phenyl or benzyl
  • R 4 is abbreviated as R 4-3)
  • R 9 ′ ′′ and R 10 ′ ′ ′ is hydrogen and the other is (1) lower alkyl
  • R 4 is abbreviated as R 4-4)
  • R 4 is abbreviated as R 4-5
  • R 1 and R 2 are R 12-1, and R 3 is R 3-1. More preferably R 1 and R 2 R 1 2-1, R 3 is R 3 - compound is 2, more preferably R 1 and R 2 R 1 2-2, R 3 is R 3 — A compound that is 3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, and R 3 is R 3-4.
  • R 1 and R 2 R 1 2-1, R 4 is R 4 - compound is 2, more preferably R 1 and R 2 R 1 2-2, R 4 is R 4 — A compound that is 3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2 and R 4 is R 4-14;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, and X is CH 2 ,
  • R 3 is R 3 2
  • R 4 is R 4-2
  • R 3 is R 3 2
  • R 4 is R 4-4
  • R 3 is R 3 2
  • R 4 is R 4-5
  • R 3 is R 3 3
  • R 4 is R 4-2
  • R 3 is R 3 3
  • R 4 is R 4-4
  • R 3 is R 3 3 R 4 is R 4-5, A compound wherein R 3 is R 3-4 and R 4 is R 4-2,
  • R 3 is R 3- 4, compounds wherein R 4 is R 4-4, and most preferably R 3 is R 3- 5, compounds wherein R 4 is R 4-5,
  • R 3 is R 3 _ 3 and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-1, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-12,
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-2, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12—1, R 3 is R 3—2, and R 4 is R 4—2 Compound,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-2, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-2, and R 4 is R 4-4;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-2 and R 4 is R 4-5;
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-3, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 -3 and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3 and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3 and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12 _ 1, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 -4 and R 4 is R 4-2
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 is R 1 2-2, R 3 is R 3- 4, R 4 is a R 4-5 Compound,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-3, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12-3, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 is R 1 2- 1, R 3 is R 3- 1, X is CH 2 der Ru compound, R 1 and R 2 is R 1 2-1, A compound wherein R 3 is R 3-2 and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 4 is R 4-2, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 4 is R 4-3 and X is CH 2 , More preferably, a compound wherein R 1 and R 2 are R 12-3, R 4 is R 4-4, and X is CH 2 ,
  • R 3 is R 3-1, R 4 is R 4-3 and X is CH 2 ;
  • R 3 is R 3-1, R 4 is R 4-4 and X is CH 2 ;
  • R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-5 and X is CH 2 ;
  • R 3 is R 3-2, R 4 is R 4-5, and X is CH
  • R 3 is R 3-3, R 4 is R 4-5 and X is CH 2
  • R 3 is R 3-4 and R 4 is R 4-5
  • X is CH 2
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-1;
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-2, and R 4 is R 4-11,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-3, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-1,
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-1, and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12 — 1, R 3 is R 3 — 2, and R 4 is R 4 -2,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 -3 and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-2,
  • R 1 and R 2 are R 12—1, R 3 is R 3—1, and R 4 is R 4—3 Compound,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-2, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12 — 2, R 3 is R 3 — 4, and R 4 is R 4 — 3,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-3,
  • R 1 and R 2 are R 12 — 1, R 3 is R 3 — 1, and R 4 is R 4 — 4,
  • R 1 and R 2 are R 12 — 1, R 3 is R 3 — 2, and R 4 is R 4 — 4,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3 and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12-3, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-4,
  • R 1 and R 2 are R 12 _1, R 3 is R 3-1 and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-2 and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3 and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, and R 4 is A compound which is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12-3, R 3 is R 3-5, and R 4 is R 4-5,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-2, R 4 is R 4 -1 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 -3, R 4 is R 4-1 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 — 2, R 3 is R 3 — 4, R -1 is R 4-1, and X is CH 2,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3 — 5, R 4 is R 4-1 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-1, R 4 is R 4-2, and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 — 2, R 4 is R 4-2, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-3, R 4 is R 4-2 and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, R 4 is R 4-2 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, R 4 is R 4-2, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-1, R 4 is R 4-3, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 2—1, R 3 is R 3—2, R 4 is R 4—3, A compound wherein X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3, R 4 is R 4-3, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, R 4 is R 4-3 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-5, R 4 is R 4-3, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3-1, R 4 is R 4-4, and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3, R 4 is R 4-4 and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-4, R 4 is R 4-4, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12-3, R 3 is R 3-5, R 4 is R 4-4 and X is CH 2
  • R 1 and R 2 are R 12 -1, R 3 is R 3 -1, R 4 is R 4 -5 and X is CH,
  • R 1 and R 2 are R 12-1, R 3 is R 3-2, R 4 is R 4-5 and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3-3, R 4 is R 4-5 and X is CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are R 12-2, R 3 is R 3 _4, R 4 is R 4-5, and X is CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are R 12—3, R 3 is R 3—5, and R 4 is A compound wherein R 4—5 and X is CH 2
  • compound b is obtained by reducing compound a.
  • the reduction reaction uses, for example, palladium-carbon, triphenylphosphine-water, tin (II) chloride, lithium aluminum hydride, etc., and alcohol tetrahydrofuran such as methanol, ethanol, etc. as a solvent.
  • the reaction may be carried out under conditions that do not impair other functional groups.
  • compound b has an acetic acid derivative (eg, guanidinoacetic acid, (1—trityl—1H—imidazo-l- 4-yl) acetic acid, N—C bz _ i3— Alanine) to produce the target compound by a coupling reaction.
  • acetic acid derivative eg, guanidinoacetic acid, (1—trityl—1H—imidazo-l- 4-yl
  • reaction may be carried out using ice-cooled to room temperature, preferably ice-cooled, for several tens of hours using tetrahydrofuran, dimethylformamide, getyl ether, dichloromethane, or the like. If necessary, triethylamine, dimethylaminopyridine or the like may be used as a catalyst, and the reaction may be carried out in the presence of 1-hydroxybenzotriazole.
  • the amide compound can be prepared by a conventional method using an ordinary acylating agent corresponding to the target compound (for example, acid chlorides such as acetyl chloride and propionyl chloride, acid anhydrides such as acetic anhydride, active esters, etc.). Can be manufactured.
  • an ordinary acylating agent corresponding to the target compound for example, acid chlorides such as acetyl chloride and propionyl chloride, acid anhydrides such as acetic anhydride, active esters, etc.
  • an alkyl carbamate compound group can be obtained by reacting compound b with a carbonic acid carbonate (eg, alkyl chlorocarbonate, arylalkyl carbonate).
  • a carbonic acid carbonate eg, alkyl chlorocarbonate, arylalkyl carbonate
  • the reaction may be carried out using ethyl acetate, dioxane, acetonitrile or the like as a solvent in the presence of a base such as carbon dioxide, sodium hydroxide, or triethylamine.
  • compound b is an isocyanate compound having a substituent according to the target compound (for example, lower alkyl isocyanate, aryl isocyanate, etc.) )
  • the target compound for example, lower alkyl isocyanate, aryl isocyanate, etc.
  • compound c Acetonitrile, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc. are used as the solvent, and if necessary, triethylamine is used as the catalyst, and the reaction is carried out under ice-cooling to warming, preferably around room temperature for several tens of minutes to several days. It should be done.
  • Compound b and a phenyl carbonate compound having a substituent corresponding to the target compound are mixed in a solvent such as dimethylformamide or acetonitrile under ice-cooling to heating. After reacting for several hours to several tens of hours, the target compound can be obtained by reacting with an amino having a substituent corresponding to the target compound. If necessary, if triethylamine is used as a catalyst, the reaction can proceed favorably.
  • an amino compound for example, aniline which may have a substituent
  • the compound of interest can also be obtained by the reaction of aminobenzothiazole, lower alkylamine, etc.
  • the reaction may be carried out using acetonitrile, tetrahydrofuran, or the like as a solvent, and using triethylamine as a catalyst, if necessary, under ice-cooling to heating, preferably at room temperature for several tens to several tens of hours.
  • the compound b and an isothiocyanate compound having a substituent corresponding to the target compound can be obtained by cooling the compound b with ice-cooling using acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like as a solvent.
  • the reaction may be carried out under heating, preferably around room temperature, for several hours to several tens of hours.
  • the compound obtained by the above-mentioned method wherein R 4 is a thiolide and methyl iodide are mixed in a solvent such as acetonitrile under ice-cooling to room temperature.
  • the reaction is preferably performed at around room temperature for several minutes to several hours.
  • the thus obtained thiomethyl compound and the amine compound corresponding to the target compound can be obtained by using methanol, ethanol, or the like as a solvent at room temperature to under heating, preferably at about 50 to 80 ° C for several tens to several hours.
  • the desired compound may be obtained by the reaction.
  • compound b and a hydrogen iodide salt of a methylisothiourea compound eg, 3- (thiazole-2-yl) methylisothiourea, 3-phenylmethylisothiourea, etc.
  • a methylisothiourea compound eg, 3- (thiazole-2-yl) methylisothiourea, 3-phenylmethylisothiourea, etc.
  • R 4 ′ has hydroxy as a substituent and the substituent of R 4 is a sulfate residue
  • the compound having R 4 ′ is converted to a sulfur trioxide pyridine complex in a solvent such as pyridine.
  • the mixture is stirred under heating at 0 ° C for several tens of hours to several days.
  • Further sodium reduction hydroxide if necessary, R 4 is dissolved in a solution such as potassium hydroxide to obtain a compound which is a sulfuric acid ester residue (OS 0 3 H or a metal salt).
  • R 4 ′ has hydroxy as a substituent and the desired substituent of R is alkoxyalkyl which may be substituted
  • potassium carbonate and an alkyl corresponding to the target compound are dissolved in a solvent such as acetone. Add 8 lights and heat for several hours to several days to obtain the target compound.
  • R 4 ′ has ditrogandino as a substituent and the intended substituent of R 4 is guanidino
  • the compound having R 4 ′ is prepared by a conventional method in a solvent such as acetic acid Z-methanol. Reduction using a reducing agent such as palladium-carbon gives the target compound in which R 4 is guanidino.
  • R 4 ′ has acetylthio as a substituent and the target substituent of R 4 is mercapto, a compound having R 4 ′ is degassed with ethanol and degassed aqueous sodium hydroxide solution, etc.
  • the reaction is carried out at 0 ° C. under heating for several tens of minutes to several tens of hours, the desired compound having R 4 can be obtained.
  • R 4 ' is has a terminal amino, when end of R 4 of interest is amino-de, R 4' in the compound having the compound and force Ppuri ing reagent having a carboxylic acid corresponding to the desired compound Is reacted under ice-cooling to room temperature for several hours to several tens of hours using dry tetrahydrofuran or the like as a solvent to obtain the desired compound having R 4 .
  • a catalyst such as triethylamine or dimethylaminopyridine may be used. The reaction may be performed in the presence of 1-hydroxybenzotriazole.
  • the compound having R 4 ′ and the substituted isocyanate corresponding to the target compound may be reacted in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at 0 ° C. to room temperature for several tens minutes to several hours, and acetyl chloride may be used.
  • a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • acetyl chloride may be used.
  • the acylation may be carried out using a commonly used acylating agent such as
  • the lower alkylsulfonyl chloride corresponding to the target compound is added to a solution of the compound having R 4 ′ in tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like. Then, a solution of the compound R 4 in tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like is added, and the mixture is reacted under ice-cooling to room temperature for several minutes to several hours to obtain a compound having the desired R 4 .
  • R 4 'end of a Amino when end of R 4 is Ru may Guanijino der substituted, R 4' compounds which may have a substituent phenylene Ruisourea compound having (e.g.
  • the desired compound can be obtained by reacting N-cyano-N-methyl _ ⁇ 1-phenylisodiarea) in an alcohol such as ethanol or propanol at room temperature to 130 ° C for several tens of hours to several days. . The reaction can proceed favorably if triethylamine is used as necessary.
  • Compound c and a halogen derivative having a substituent corresponding to the target compound are subjected to an N-alkylation reaction, Produce compound (I).
  • N—Alkylation is carried out by potassium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, potassium hydroxide, n-tetrabutylammonium halide, and tert—potassium butyl alcohol. Using tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, dimethylformamide, etc.
  • the compound having R 3 ′ and the sulfonyl chloride derivative having the target substituent can be obtained by using tetrahydrofuran, benzene, etc.
  • the reaction can be carried out at ⁇ 80 ° C. in the presence of a catalyst such as triethylamine, dimethylaminopyridine or the like at ⁇ 80 ° C. (: 0 ° C. for several tens of minutes to several hours) to obtain a substituted or disubstituted sulfonamide. it can.
  • guanidine compound can be produced by reacting the compound having the compound with the amidine compound for several hours to several days.
  • amidine compound include pyrazolylamidines (eg, N, N′-bis-amidinopyrazole, N, N′-bis-Cbz methylthioamidine) and nitroguanidines (eg, methylthionitroamidine).
  • An isocyanate or isothiocyanate can be reacted with a compound in which the terminal of R 3 ′ is amino to obtain a peridode compound or a thioperido compound.
  • the terminal of R 3 ' is amino and the desired substituent R 3 is cyanoguanidino or nitroamidino, diphenylcyanocarboimidate, 1,1-dimercapto-12-nitroethane, etc. are reacted.
  • a known compound d described in J. Med. Chem., 28, 1511 (1895) is reacted with a cyano compound to obtain a compound e.
  • the cyano compound include sodium cyanide, potassium cyanide, and copper cyanide.
  • the compound e is subjected to a reaction such as hydrolysis and reduction by a conventional method, and is subjected to a conversion reaction to R 4 in the same manner as described above to obtain a compound c.
  • the compound (I) is obtained by subjecting R 3 to a substitution reaction in the same manner as described above.
  • Compound (I) can be produced by the above-mentioned method, but can also be produced by exchanging each step according to the reaction. For example, it can be obtained by first subjecting compound a or compound e to the same substitution reaction of R 3 as described above, then reducing, and finally subjecting the same to a conversion reaction to R 4 as described above. .
  • the group is protected with an appropriate protecting group in advance, and acid treatment or the like is performed at an appropriate stage.
  • the protecting group may be removed according to the conventional method.
  • hydroxy protecting group examples include lower alkyl, aralkyl (benzyl and the like), trialkylsilyl (tert-butyldimethylsilyl and the like), alkoxyalkyl (methoxymethyl and the like), tetrahydroviranyl, isyl (acetyl and the like), and alkylsulfonyl. (Methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, etc.).
  • Examples of the protecting group for amino include lower alkoxycarbonyl (such as tert-butylcarbonyl), diaralkyloxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), and amide. (Phthalimid and the like).
  • the present compound (I) exhibits a strong NPY antagonistic activity and can be administered as a medicament to animals containing humans.
  • the compound of the present invention as an N P Y antagonist is applicable as an antifeedant, and is useful for the treatment and / or prevention of obesity, bulimia and anorexia nervous in which N P Y is involved.
  • cardiovascular diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, congestive heart failure, hypertension, arrhythmia, arteriosclerosis, organ circulatory failure based on vasospasm, bronchial asthma, diabetes, schizophrenia, depression, Alzheimer's dementia , Parkinson's disease, sleep disorders, gastrointestinal motility disorders, sexual dysfunction, inflammation, respiratory diseases, hormonal abnormalities, etc., and can be used for Z or prevention.
  • a therapeutic agent for myocardial infarction When the compound (I) of the present invention is administered as an antifeedant, a therapeutic agent for myocardial infarction, a therapeutic agent for angina, or a hypotensive agent, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be carried out according to a conventional method by preparing a tablet, granule, powder, capsule, pill, liquid, syrup, buccal, sublingual or the like in a usual dosage form.
  • any commonly used dosage form such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbents and inhalants, can be suitably administered.
  • oral administration is preferred.
  • an effective amount of the compound (I) of the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and diluents which are suitable for the dosage form.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and diluents which are suitable for the dosage form.
  • It can be a pharmaceutical preparation. In the case of injections, the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
  • excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • binders such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants As carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch, sodium alginate, powdered agar or lauryl sulfate Lubricants include talc, magnesium stearate, and McGall gall.
  • a suppository base cocoa butter, Mackerel gall, methyl cellulose, or the like can be used.
  • a commonly used solubilizing agent, suspending agent, emulsifier, stabilizer, preservative, isotonic agent, etc. may be appropriately used. It may be added, and in the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
  • the dose of the compound (I) of the present invention as an antifeedant, a therapeutic agent for myocardial infarction, a therapeutic agent for angina pectoris, and an antihypertensive agent depends on the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, and the like. It is desirable to set above, but for oral administration to adults, it is usually 0.05 to 100 mg Zk gZ days, preferably within the range of 0.1 to 1 O mg / kg / day . In the case of parenteral administration, the power varies greatly depending on the route of administration. Usually, it is in the range of 0.05 to 10 mgZkg / day, preferably in the range of 0.01 to 1 mgZkg / day. It may be administered once or several times a day.
  • potassium hydroxide powder (0.613 mmo :) was mixed with compound 2 (0.429 mmo1) obtained in the first step and tetra-n-butylammonium bromide.
  • the reaction mixture was added to a solution of meta- (tert-butoxycarbonylamino) benzyl bromide in dimethylformamide (5.0 ml), and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the meta- (tert-butoxycarbonylamino) benzyl bromide used was synthesized by a conventional method using 3-aminobenzyl alcohol.
  • N-alkyl was obtained in the same manner as in Example 1, Step 2.
  • the compound (1-22) (0.061 mmo 1) was dissolved in 4 N—hydrogen chloride / ethyl acetate solution (2.5 ml) under ice cooling and stirred at room temperature for 36 hours. The resulting precipitate was dried to give the title compound.
  • Step 1 3-Azido-1 — (3-Cyanobenzyl) 1-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1 —Benzozepin-2-one (Compound 6)
  • the compound (1-24) (0.317 mm 01) was dissolved in dry ethanol (0.5 ml) and dry chloroform (10.0 ml) and stirred under ice-cooling. And saturated with hydrogen chloride gas.
  • the mixture was alkalified with a 10 N sodium hydroxide solution, and the layers were separated.
  • the foam layer was washed with water and an aqueous potassium carbonate solution, and the solvent was distilled off.
  • Ammonium chloride (0.375 mmol) and 75% ethanol (10.0 ml) were added to the residue, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C for 4 hours, and then stirred at room temperature for 16 hours.
  • the ethanol was distilled off, and a precipitate formed by adding 10% hydrochloric acid and ethyl acetate was filtered, washed with ethyl acetate, and dried to obtain the title compound.
  • Example 25 25 From the compound obtained in the first step, the title compound was obtained in the same manner as in the second and third steps of Example 24.
  • Example 25 5 Using compound 9 obtained in the second step, the title compound was obtained in the same manner as in Example 16, the first step.
  • Elemental analysis value (as CSSH NAOS.O.ISCSHU.O.IHSO)
  • Step 1 3- (3_ (tert-Butoxycarbonylamino) benzyl)-3- (3- (2-tert-butyl-dimethylsilyloxy) phenylperoxide) -2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1 -Benzozepin-2-one
  • Compound 11 Compound obtained by protecting the hydroxy group of ortho-nitrophenol with tert-butyldimethylsilyl group and reducing the ditro group in a conventional manner ( Performed using 2- (tert-butyldimethylsilicyloxy) aniline; 0.174 mmo 1) and Example 9 5 compound 9 (0.262 mmo 1) obtained in the second step
  • the title compound was obtained by the method of Example 32.
  • 6-Aminobenzotriazole (0.261 mmo1) obtained by reducing 5_nitrobenzotriazole by a conventional method and the compound 9 (0.252 mm) obtained in the second step of Example 25
  • the title compound was obtained by the method of Example 32 using o 1).
  • Example 25 5 The title compound was obtained using Compound 9 (0.472 mmo 1) obtained in the second step and the isocyanate obtained by the method of Example 32.
  • Example 25 Compound 9 (0.183 mo 1) obtained in the second step and literature (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 82 (197) 3) A solution of 4-phenoxycarbonylaminobenzoic acid (0.195 mmo 1) in dimethylformamide as described in
  • Step 1 3-Azide-1 (3- (tert-butoxycarbonylamino) benzyl) 1-7-Methoxy 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-2 ON (Compound 15)
  • Example 12 From the compound 20 (0.43 mmo 1) described in the literature (Chem. Pharm. Bu 3 4, 1128 (1986)), the same as Example 12 was obtained. After N-alkylation by the method, deprotection was carried out in the same manner as in Example 16, Step 3, to give the title compound.
  • Compound 5 (0.717 mmo 1) was N-alkylated in the same manner as in Example 12 and then reduced in the manner of Example 15 to obtain the title compound.
  • the title compound was obtained from the compound (0.177 mmo 1) obtained in the first step in the same manner as in Example 62, the second step.
  • Example 6 1 From compound 21 (0.204 mmo 1) obtained in the first step and N—C bz — / 3 —alanine (0.235 mmol), Example 6 2 second step The title compound was obtained in the same manner as in.
  • the compound 32 (2.50 g) obtained in the third step was dissolved in 10 ml of methylene chloride, trifluoroacetic acid (5 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Toluene (5 ml) was added, and the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate. The crystals were washed with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain a foamy compound 33 (1.90 g).
  • Step 5 3- (3- (4-Hydroxyphenyl) -12-methylisothioperide) 1-111 (3- (3-isopropylureido) benzyl) 1-2,3,4,5- Tetrahydro—1H—1—Benazepine—2—one (Compound 34)
  • the compound 34 (200 mg) obtained above was dissolved in a 20% methylamine solution in ethanol (2 ml), heated in a sealed tube at 70 ° C for 6 hours, and dried under reduced pressure. The residue was developed and eluted with butanol-acetic acid / water (5: 1: 1) using silica gel thin layer chromatography. The product is shaken with ethyl acetate and sodium carbonate water, and the ethyl acetate layer is dried under reduced pressure to give a foamy compound.
  • Example 8 5 The compound 30 (lOOmg) obtained in the second step was dissolved in 1 ml of acetonitrile, phenylisocyanate (50 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ether was added to the reaction solution, and the mixture was allowed to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain a compound (1-87) (97 mg).
  • Step 1 1 1 (3 — (N'-Isopropylureide) benzyl) — 3 — ( ⁇

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Description

明細書 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物 技術分野
本発明は医薬として有用な化合物およびその用途に関する。 詳しくは、 摂食抑制 作用、 抗心筋梗塞作用、 抗狭心症作用、 降圧作用を有する新規ベンゾラクタム誘導 体、 およびそれを含有する摂食抑制剤、 心筋梗塞治療剤、 狭心症治療剤、 降圧剤に 関する。 背景技術
ニューロペプチド Y (以下 N P Yと略す） は、 3 6個のアミノ酸からなるぺプチ ドであり、 中枢神経系では視床下部、 海馬、 延髄、 脊髄等に、 末梢組織では心臓、 胚、 脾臓、 消化管等に存在する血管壁の神経線維に分布している。
N P Yの中枢作用の一つとして、 摂食促進作用がある。 ラッ 卜の脳室内および視 床下部室傍核内への N P Yの投与により摂食行動が刺激され、主に炭水化物の摂食 量が増加することが知られている。 また、 神経伝達物質の遊離、 特に視床下部では 神経性ホルモンの遊離調節に重要な働きをしている。
末梢組織においては、 N P Yは神経線維からノルアドレナリ ンとともに分泌さ れ、 血管等の平滑筋収縮や心筋収縮を引き起こす。 ノルァドレナリ ンが一過性の収 縮を引き起こすのに対し、 N P Yは持続性の収縮作用を有しているため、 強い刺激 や反復刺激によりノルア ドレナリ ンが枯渴したときの血管運動は N P Yに支配さ れており、 循環器系の障害に関与しているとされている。
その他、 うつ病、 アルツハイマー型痴呆、 パーキンソン病では脳脊髄中の N P Y の量が低下していること、頭部外傷時には N P Yの量が増加していることが知られ ており、 これらの疾患に深く関与している可能性がある。 本発明化合物と類似構造を有する化合物が特開平 1 一 2 5 0 3 5 4、特開平 6— 1 7 2 3 1 6、 特開昭 5 9— 1 7 2 4 7 5、 特開昭 5 9— 2 0 5 3 7 2、 特開昭 6 0— 2 3 1 6 6 8、 特開平 8— 2 7 7 2 7 1、 特開平 7— 1 6 5 7 2 2等に記載さ れている。 これらには、 各々の化合物が抗アムネジァ作用、 成長ホルモン放出促進 作用、アンジォテンシン I変換酵素阻害作用または心房性ナトリゥム利尿べプチド 分解酵素阻害作用を有することが開示されているが、 N P Y拮抗作用については全 く言及されていない。
N P Y拮抗剤としては、 U S P 5 5 0 4 0 9 4、 U S P 5 5 5 5 2 4 1 l、 WO 9 6 / 1 4 3 0 7号に記載されているベンゾチォフェン誘導体、スルホ二ルキノ リ ン誘導体、 ベンジルアミン誘導体を始めとして、 様々な化合物の報告がなされてい るが、 いずれも本発明化合物とは全く構造が異なるものである。 発明の開示
本願は、 優れた N P Y拮抗作用を有する新規化合物を提供する。 詳しくは、 本発 明は式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1および R 2は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 置 換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 置換基を有していても よい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ カルボニルァミノであり、
R 3は
I ) 置換基を有していてもよい低級アルキル (ただし非置換メチルは除く。 ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒドロキシ、 ( 3)低級アルコキシ、 （4)カルボキシ、 （5)シクロアルキル、 （6)シクロアルケニル、
(7)低級アルコキシカルボニル、 （S)置換基を有していてもよいァシル、 （9)アミ ノ、 （1 0)ニトロ、 （1 1 )シァノ、 （1 2)— N H C ( = N R 1 8 ) N R 1 9 R 2 0 (ここで R 1 8 , R 1 9および R 2 Qは各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルコキシ カルボニルである）または（1 3)低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイ ルである。 ） 、
置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、 （4)置 換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァリール、 置換ァ ミノまたはィミノである） を有していてもよい低級アルキル、 （5)置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ、 （6)カルボキシ、 （7)低級アルコキシカルボニル、
(8)シァノ、 （9)ニトロ、 （10)ァシル、
( 1 1)置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換 基を有していてもよいァリール低級アルキル、 ヘテロシクリル低級アルキル、 へ テロシクリルカルボニル、 ァシル （ただしァセチルは除く） 、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァリールアルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホニル、 置換基を 有していてもよい力ルバモイル） 、
(12) - N H C ( = R 1 6 ) R 1 7
(ここで R 1 6は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたはシ ァノである） を有していてもよいイミノまたは置換基 （ここで置換基とはシァノ またはニトロである） を有していてもよい低級アルキレンであり、
R 1 7は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキ ル） を有していてもよいァミノ、 低級アルキルチオまたはァリールォキシであ る） 、
(13)ヘテロシクリル低級アルキル または
(14)置換基を有していてもよいァリールである） または
III) 置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキルであり、
R 4は
I ) N H C〇 R 5
[ここで R 5は
置換基を有していてもよい低級アルキル
(ここで置換基とは（1)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カル ボキシ、 （5)低級アルコキシカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8) シクロアルケニル、 （9)ニトロ、 （10)シァノ、 （11)— NH C (- N R 6 ) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロであり、 R 7および R 8は各々独立し て水素または低級アルキルである） または
(12) i ) ベンジルォキシカルボニル、 ii) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 i ii) 低級アルキルスルホニルまたは iv) 置換基を有していてもよいカルバモ ィルのいずれかを有するァミノである） 、
置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァシルチオ、 メルカプト、 シァノまたはニトロである） 、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ、
置換基を有していてもよいァリール、
置換基を有していてもよいァリールォキシまたは
置換基を有していてもよいァリ一ル低級アルコキシである] 、
II) NH C 0 N R 9 R 1 0
(ここで R 9および R 1 °は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 ァシル、 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリ一ル低 級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへ テロシクリル、 置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキル、 置換基 を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァリールスルホ ニルまたは置換基を有していてもよいアミノである）
III) N H C ( = N R n ) N R 1 2 R 1 3
(ここで R 1 1は水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいアミノ、 置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよいァリール低級ァ ルキルまたは置換基を有していてもよいへテロシクリルであり、
R 1 2および R 1 3は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していて もよぃァミノ、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよい ァリール低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリールォキシ、 置換基を有 していてもよいへテロシクリルまたは置換基を有していてもよいへテロシクリ ル低級アルキルであるか、 R 1 2および R 1 3が一緒になつて置換基を有していて もよいへテロシクリルを形成する） 、
IV) N H C S N R 1 4 R 1 5
(ここで R 1 4および R 1 5は各々独立して水素、 置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよい ァリール低級アルキルである） 、
V ) 置換基を有していてもよい低級アルキル、
VI) 置換基を有していてもよいァシル、
VII) 置換基を有していてもよいへテロシクリルアミノまたは
VIII) 置換基を有していてもよいへテロシクリルチオであり、
Xは C H 2 、 Sまたは〇であり、
nは 1 または 2である。 ただし、 R 3が置換基を有していてもよい低級アルキルであるとき、 R 4は N H C O N R 9 R 1 Gであり、かつ R 9および R 1。は各々置換基を有していてもよいァリ一 ルでなく、
R 3が非置換ァリ—ル低級アルキルであり、 かつ R 4が N H C O R 5であるとき、 R 5は置換基を有していてもよい低級アルキルでなく、
R 3が置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキルのとき、 R 5は N H C 0 N R 9 R 1 0である。 ）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供 するものである。
また、 本発明は化合物 （ I ) を有効成分とする医薬、 詳しくは N P拮抗剤、 さら に具体的には摂食抑制剤、心筋梗塞治療剤、狭心症治療剤および降圧剤を提供する。 また、 化合物 （ I ) を投与することを特徴とする、 摂食抑制の方法並びに心筋梗 塞、 狭心症および高血圧の治療の方法を提供する。 さらに別の態様として、 摂食抑 制並びに心筋梗塞、狭心症および高血圧の治療のための医薬を製造するための化合 物 （ I ) の使用を提供する。 本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を包 含する。
「低級アルキル」 とは、 炭素数 1 〜 1 0、 好ましくは炭素数 1 〜 6の直鎖または 分枝状のアルキルを意味し、 例えばメチル、 ェチル、 n -プロピル、 ィソプロピル、 n -プチル、 ィソプチル、 s e c —ブチル、 t e r t —プチル、 n —ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル、 n —へプチル、 イソへ プチル、 n —ォクチル、イソォクチル、 n —ノニルおよび n —デシル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」 とは、 任意の位置が 1以上の置換基 で置換されていてもよい低級アルキルを意味する。
R 3における 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 とは、 非置換メチルは 含まれず、 置換基としては、 ひ)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4) カルボキシ、 （5)シクロアルキル、 （6)シクロアルケニル、 （7)低級アルコキシカル ボニル、 （8)置換基を有していてもよいァシル、 （9)ァミノ、 （10)ニトロ、 （11)シァ ノ、 （12)— NHC (- N R 1 8 ) N R 1 9 R 20 (ここで R 1 8、 R 1 9および R 2 0は各々 独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルコキシカルボニルである） または（13) 低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル等が挙げられる。
R4が 「V) 置換基を有していてもよい低級アルキル」 である場合の低級アルキ ルの置換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 ァシル、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有し ていてもよいアミノ
(ここで置換基としては、 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリ一ル低級 アルキル、 置換基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基としては低級ァ ルキル、 ァリール低級アルキル等） 、
カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール低級アルコキシカルボニル等） 等が挙げられる。
R 5における 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 （1) ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カルボキシ、 （5)低級アルコキ シカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8)シクロアルケニル、 （9)ニトロ、
(10)シァノ、
(11) -NH C ( = N R 6) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロであ り、 R 7および R 8は各々独立して水素または低級アルキルである） または
(12) i ) ベンジルォキシカルボニル、 ii) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 iii) 低級アルキルスルホニルまたは iv) 置換基を有していてもよい力ルバモイルのい ずれかを有するアミノである）
等が挙げられる。
その他の 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 特に断 りのない場合には、 例えばハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 ァシル、 カル ボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ等 が挙げられる。
「低級アルコキシ」 、 「低級アルコキシカルボニル」 および 「低級アルコキシ力 ルポニルァミノ」 のアルキル部分も上記 「低級アルキル」 と同様である。 「置換基 を有していてもよい低級アルコキシ」 、 「置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル」 および「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルアミ ノ」 の置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 ァシル、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァミノ、 ニトロおよびシァノ等 が挙げられる。
「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル、 インデニル、 フエナ ントリル等を包含する。
「置換基を有していてもよいァリール」 とは、 上記ァリールの任意の位置に 1以 上の置換基を有していてもよい基を意味する。
R 9および R 1 0の 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基としては、 例 えばハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有 していてもよい低級アルコキシ、 ァシル、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい 低級アルコキシカルボニル、 硫酸エステル残基 （〇 S O 3 Hまたはその金属塩） 、 テトラヒ ドロビラニルォキシ、 スルファモイル、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有して いてもよいァミノ、 置換基 （低級アルキル、 ハロゲンまたはヒ ドロキシ） を有して いてもよいァリール、 置換基 （低級アルキル、 ハロゲンまたはヒ ドロキシ） を有し ていてもよいァリール低級アルキル、 置換基 （低級アルキル、 ハロゲンまたはヒ ド 口キシ）を有していてもよいァリール低級アルコキシおよび置換基（低級アルキル、 ハロゲンまたはヒ ドロキシ） を有していてもよいへテロシクリル、 置換基を有して いてもよいへテロシクリルォキシ等が挙げられる。 また、 飽和炭素環と縮合してい るァリールも包含し、 例えばィンダニル等が挙げられる。 その他の 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基は、 特に断りのない場 合には、 例えばハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァシル、 ァ ミノ、 ニトロ、 シァノ、 ァリール等が挙げられる。
「ァリール低級アルキル」の低級アルキル部分およびァリール部分は各々上記「低 級アルキル」 および 「ァリール」 と同様である。
「置換基を有していてもよいァリール低級アルキル」 とは、 低級アルキル部分ま たはァリール部分の任意の位置が 1以上の置換基で置換されていてもよいァリー ル低級アルキルを意味する。その置換基としては、特に断りがない場合、ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ァリール置換されていてもよい低級アルコキシ、 カル ボキシ、低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァミノ、 ニトロおよびシァノ等が挙げられる。
R 3の 「置換基を有していてもよいァリール低級アルキル」 の置換基としては、
( I)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、 （4)置換基 （ここで置換基とは 低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァリール、 置換アミノまたはィミノである） を有していてもよい低級アルキル、（5)置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 (6)カルボキシ、 （7)低級アルコキシカルボニル、 （8)シァノ、 （9)ニトロ、 （10)ァシ ル、
( I I)置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換基 を有していてもよいァリ一ル低級アルキル、 ヘテロシクリル低級アルキル、 ヘテロ シクリルカルボニル、 ァシル （ただしァセチルは除く） 、 低級アルコキシカルボ二 ル、 ァリールアルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホニル、 置換基を有してい てもよい力ルバモイル） 、
( 12) - N H C ( = R 1 6 ) R 1 7
(ここで R 1 6は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたはシァ ノである） を有していてもよいイミノまたは置換基 （ここで置換基とはシァノまた はニトロである） を有していてもよい低級アルキレンであり、 R 1 7は置換基 （こ こで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキル）を有していてもよ ぃァミノ、 低級アルキルチオまたはァリールォキシである） または（13)ヘテロシク リル低級アルキル等が挙げられる。
「ァリ一ルォキシ」 のァリール部分は上記 「ァリール」 と同義であり、 「置換基 を有していてもよいァリールォキシ」とはァリールが任意の位置に 1以上の置換基 を有していてもよいことを意味する。 その置換基としては、 例えばハロゲン、 ヒ ド 口キシ、 低級アルキル、低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ等が挙げられる。
「ァリール低級アルコキシ」 のァリール部分および低級アルキル部分は各々上記 「ァリール」 および 「低級アルキル」 と同様である。 「置換基を有していてもよい ァリール低級アルコキシ」 とは、 ァリ一ルまたは低級アルキル部分の任意の位置に 1以上の置換基を有していてもよいことを意味し、 その置換基としてはハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ァリール低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコ キシカルボニル、 ァシル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ等が挙げられる。
「ヘテロシクリル」 とは、 〇、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環 内に 1以上有するヘテロシクリルを意味し、 具体的にはピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 ピロリニル、 ィソキサゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ィソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリル、 チェニル、 エチレンォキシジニル、 ジォキ サニル、 チイラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジニル、 チアニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリ ノ、 モリホリニル、 ベンゾァゼピン等の単環式へテロシクリルおよびインドリル、 ベン ズイミダゾリル、 インダゾリル、 インドリジニル、 キノリル、 イソキノ リル、 シン ノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 プテ リジニル、 クロマニル、 クロメニル、 ベンズィソキサゾリル、 ベンズォキサゾリル、 キサジァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズチアゾリル、 ベンズチアジアゾリ ル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 ベンズピペラジニル、 ベンズピベリジニル、 フタルイミ ド等の縮合環へテロシクリルを包含する。
「置換基を有していてもよいへテロシクリル」 の置換基としては低級アルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 ァリール、 置換基 （ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシカルボニルで 置換されていてもよいァミノ） を有していてもよいァリール低級アルキル、 ヘテロ シクリル、 力ルバモイル、 シァノ、 ニトロ、 置換基 （低級アルキル、 ハロゲンまた はヒ ドロキシ） を有していてもよいァリ一ルスルホニルおよびォキソ等が挙げら れ、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。
「ヘテロシクリル低級アルキル」 のへテロシクリル部分および低級アルキル部分 は上記 「ヘテロシクリル」 および 「低級アルキル」 と同様である。 「置換基を有し ていてもよいへテロシクリル低級アルキル」 とは、 ヘテロシクリルおよび低級アル キルの任意の位置に 1以上の置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アル キルを意味し、 その置換基としては上記 「置換基を有していてもよいへテロシクリ ル」 の置換基および 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基が挙げら れる。
「置換基を有していてもよいへテロシクリルアミノ」 、 「置換基を有していても よいへテロシクリルォキシ」 および「置換基を有していてもよいへテロシクリルチ ォ」 のへテロシクリル部分および置換基は上記「置換基を有していてもよいへテロ シクリル」 と同様である。 ヘテロシクリル部分の好ましい例としてはイミダゾリル およびトリァゾリルが挙げられ、 置換基の好ましい例としてはアルキル、 ァミノお よびフエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいァミノ」 とは、置換および非置換のアミノを包含し、
1 または 2の置換基を有していてもよい。 その置換基としては、 特に断りのない場 合には、 例えばヒドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有 していてもよいァリ一ル、置換基を有していてもよいァリール低級アルキル等が挙 げられる。
「ァシル」 とは炭素数 1〜 1 0のァシルを意味し、 ホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニル、 プチリル、 イソプチリル、 ノ、'レリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ァクリ ロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイルおよびクロ トノィル、 シクロへキサン力 ルポニル等の脂肪族ァシルまたはべンゾィル、 ァロイル等を包含する。
「置換基を有していてもよいァシル」 の置換基としては、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 ァリール、 低級ァリールアル キルおよびへテロシクリル等が挙げられる。
「ァシルォキシ」 および 「ァシルチオ」 のァシル部分も上記 「ァシル」 と同様で ある。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 とは、 置換および非置換力ルバモイ ルを包含し、 その置換基としてはヒ ドロキシ、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァ リール、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル、 アミノおよび低級アル キルアミノ等が挙げられる。
「シクロアルキル」 とは炭素数 3〜 1 0の炭素環であり、例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチ ル、 シクロノニル、 シクロデシル、 ビシクロペンチル、 ビシクロへキシル、 ビシク 口へプチル、 ビシクロォクチル、 ビシクロノニル、 ビシクロデシル等を包含する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の置換基とはヒ ドロキシ、 ハロゲ ン、 低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシ、 ァリール、 へテ 口シクリル等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていて もよい。
「シクロアルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有している炭素数 3〜 1 0の炭素環であり、 例えばシク口プロべニル、 シクロブテニル、 シク口ペン テニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロヘプ夕ジェニル、 シクロォ クテニル、 シクロォク夕ジェニル、 シクロノネニル、 シクロデセニル等が挙げられ る。
本明細書中、 「化合物 （ I ) 」 という場合には、 各々の化合物の生成可能であり、 製薬上許容される塩も包含する。 「製薬上許容される塩」 としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩 ； ギ酸、 酢酸、 酒石 酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸の塩： アンモ 二ゥム、 トリメチルアンモニゥム、 トリェチルアンモニゥム等の有機塩基の塩；ナ トリウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、 マグネシウム等のァ ルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物 （ I ) はその水和物も包含し、 化合物 （ I ) 1分子に対し、 任意の 数の水分子と結合していてもよい。 また、 本発明化合物は光学異性体として存在す ることが可能であり、本発明にはこれらの各々の光学活性体およびそれらのラセミ 混合物が包含される。 発明を実施するための最良の形態
化合物 （ I ) は全て摂食抑制作用、 心筋梗塞治療作用、 狭心症治療作用および降 圧作用を有しているが、 その中でも特に以下の化合物が好ましい。
式 （ I ) において、
1 ) R 1および R 2は各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは置換基を有していても よい低級アルコキシである （以下 R 1 2— 1であると略記する） 化合物、 さらに好ましくは各々独立して水素または低級アルコキシである（以下 R 1 2 - 2 であると略記する） 化合物、
特に好ましくは共に水素である （以下 R 1 2— 3であると略記する） 化合物、
2 ) R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、 （4)置 換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基とは低級アルキルォキシ力 ルポニル、 ァシル、 ァリール、 置換アミノまたはィミノである） 、
(5)置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 （6)カルボキシ、 （7)低級アルコキ シカルボニル、 （8)シァノ、 （9)ニトロ、 （10)ァシル、
( 11)置換基を有していてもよいアミノ
(ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級ァ ルキル、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ァシル（た だしァセチルは除く） 、 低級アルコキシカルボニル、 ァリールアルコキシカル ボニル、低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよい力ルバモイ ルである） 、
( 12) - N H C ( = R 1 6 ) R 1 7
(ここで R 1 6は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは シァノである） を有していてもよいイミノまたは置換基 （ここで置換基とはシ ァノまたはニトロである） を有していてもよい低級アルキレンであり、 R 1 7 は置換基（ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルで ある） を有していてもよいァミノ、 低級アルキルチオまたはァリールォキシで ある） または
(13)ヘテロシクリル低級アルキルである）
である （以下 R 3が R 3— 1であると略記する） 化合物、
好ましくは R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキルであり、 その置 換基が（2)ヒ ドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、
( 1 1 )置換基を有していてもよいアミノ
(ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級ァ ルキル、 ヘテロシクリル低級アルキル、 ヘテロシクリルカルボニル、 ァシル （た だしァセチルは除く） 、 低級アルコキシカルボニル、 ァリールアルコキシカルボ ニル、低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルで ある） または
(12) ' — NHC (= R 1 6 ' ) R 1 7 '
(ここで R 1 6'は t e r t —ブトキシカルボニルで置換されていてもよいイミノ であり、 R 1 7'は t e r t 一ブトキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ である）
である化合物 （以下 R 3が R 3— 2であると略記する） 、
より好ましくは R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル [ここで置 換基とは、 置換基 （力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 低級アルキルアミ ノカルバモイルまたは t e r t —ブトキシカルボニル） を有していてもよいアミ ノ ] である （以下 R 3が R 3— 3であると略記する） 化合物、
さらに好ましくは R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル [ここで 置換基とは、 置換基 （低級アルキル力ルバモイルまたは t e r t —ブトキシカルボ ニル） を有していてもよいァミノ ] である （以下 R 3が R 3— 4であると略記する） 化合物、
特に好ましくは R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル [ここで置 換基とは、 非置換アミノ、 NH C ONH— i s o - P r、 NH C ONH— t e r t _ B uまたは NH B o c ] である （以下 R 3が R 3— 5であると略記する） 化合物、 3 ) R 4力
I ) N H C O R 5 '
[ここで R 5 ' は
置換基を有していてもよい低級アルキル
(ここで置換基とは（1)ノヽロゲン、 （2)ヒドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カル ボキシ、 （5)低級アルコキシカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8) シクロアルケニル、 （9)ニトロ、 （10)シァノ、
(11) - N H C ( = N R 6) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素， シァノまたはニトロで あり、 R 7および R 8は各々独立して水素または低級アルキルである） または (12) i ) ベンジルォキシカルボニル、 ii) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 iii) 低級アルキルスルホニルまたは iv) 置換基を有していてもよいカルバモ ィルのいずれかを有するァミノである） 、
低級アルコキシ、 ァリールォキシまたはァリール低級アルコキシである] 、
II) N H C O N R 9'R 1 °'
(ここで R 9'および R 1 0'は各々独立して水素、 ァシル、 置換基を有していても よい低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル、 置換基を 有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロシクリル、 ヘテロ シクリル低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリ一ルスルホニルまたは置換されて いてもよいアミノである） 、
III) NH C ( = N R 1 1 ' ) N R 1 2 ' R 1 3 '
(ここで R 1 1 'は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を 有していてもよいァリールであり、 R 1 2'および R 1 3'は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよいァリール、 ァミノまたはへテロシクリルで ある） または
IV) NH C S NR 1 4' R 1 5'
(ここで R 1 4'および R 1 5'は各々独立して水素、 置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有していてもよいァリール低級アルキルである） である （以下 R 4が R 4 _ 1であると略記する） 化合物、
好ましくは
I ) N H C 0 R 5 ' '
(ここで R 5 ' ' は— NHC ( = NR 6) NR 7 R 8で置換されていてもよい低級ァ ルキル （ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロであり、 R 7および R 8は各々独 立して水素または低級アルキルである） 、 ァリ一ルォキシまたはァリ一ル低級ァ ルコキシである） 、
II) NHC ONR 9' ' R 1 0' ' (ここで R 9' ' および R 1 o' ' は各々独立して（1)水素、 （2)ヒ ドロキシで置換さ れていてもよい低級アルキル、
(3)置換基を有していてもよいァリ一ル
(ここで置換基とは、 ハロゲン、 カルボキシ、 テトラゾリル、 硫酸エステル残基 (0 S〇 3Hまたはその金属塩） 、 ピリジル、 ヒ ドロキシ、 テトラヒ ドロビラ二 ルォキシ、 ベンジルォキシ、 ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ、 スルファモイル、 ニトロまたは低級アルキルァミノである） 、
(4)シクロアルキル、
(5)置換基を有していてもよいへテロシクリル
(ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 トルエンス ルホニル； t e r t 一ブトキシカルボニルァミノまたはァミノで置換されてい てもよぃァリール低級アルキル ； または力ルバモイルである） または
(6)ァリールで置換されていてもよいァミノである） 、
III) N H C (= N R 1 1 ' ' ) N R 1 2 ' ' R 1 3 ' '
(ここで R 1 1 ' ' は水素またはヒ ドロキシを有していてもよい低級アルキルであ り、 R 1 2 ' ' および R 1 3 ' ' は各々独立して水素、 置換基を有していてもよいァ リールまたはへテロシクリルである） または
IV) NHC S NR 1 4' ' R 1 5' '
(ここで R 1 4 ' ' および R 1 5 ' ' は各々独立して水素、 ァリールまたはァリール 低級アルキルである）
である （以下 R 4が R 4— 2であると略記する） 化合物、
さらに好ましくは
II) NHC ONR 9' ' ' R 1 0' ' '
(ここで R 9' ' ' および R 1 °' ' ' の一方は水素であり、 他方は（1)低級アルキル、 (2)ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロまたは低級アルキルァミノで置換されていて もよいフエニルまたは（3)ヘテロシクリルである） 、 III) NH C ( = N R 1 1 ' ' ' ) N R 1 2 ' ' ' R 1 3
(ここで R 1 ' ' は水素またはヒドロキシを有していてもよい低級アルキルであ り、 R 1 2' ' ' および R 1 3' ' ' は一方が水素であり、 他方は水素、 ヒ ドロキシを 有していてもよいフエニルまたはべンズチアゾリルである） または
IV) NHC S NR 1 4' ' ' R 1 5' ' '
(ここで R 1 4 ' ' ' および R 1 5 ' ' ' は一方が水素であり、 他方がフエニルまたは ベンジルである）
である （以下 R 4が R 4— 3であると略記する） 化合物、
さらに好ましくは
II) NH C ONR 9' ' ' R 1 0'
(ここで R 9' ' ' および R 1 0' ' ' の一方は水素であり、 他方は（1)低級アルキル、
(2)ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロまたは低級アルキルァミノで置換されていて もよいフエニルまたは（3)ヘテロシクリルである） 、
である （以下 R 4が R 4— 4であると略記する） 化合物、
特に好ましくは
Figure imgf000020_0001
である （以下 R 4が R 4— 5であると略記する） 化合物、
4 ) Xが CH2である化合物、
5 ) nが 1である化合物、
6 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1である化合物. より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3 - 2である化合物、 さらに好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3である化合 物、
さらに好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 — 4である化合 物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3 - 5である化合物、
7 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 4が R 4— 1である化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 4が R 4 - 2である化合物、 さらに好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 4が R 4— 3である化合 物、
さらに好ましくはさらに好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 4が R 4 一 4である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 4が R 4— 5である化合物、
8 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
9 ) R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1である化合物、
好ましくは R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 2である化合物、
R 3が R 3 1であり R 4が R 4— 2である化合物、
R 3が R 3 2であり R 4が R 4— 2である化合物、
R 3力 R 3 2であり R 4が R 4— 3である化合物、
R 3が R 3 2であり R 4が R 4— 4である化合物、
R 3が R 3 2であり R 4が R 4— 5である化合物、
R 3が R 3 3であり R 4が R 4— 2である化合物、
R 3力 R 3 3であり R 4が R 4— 3である化合物、
R 3が R 3 3であり R 4が R 4— 4である化合物、
R 3が R 3 3であり R 4が R 4— 5である化合物、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 2である化合物、
R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 3である化合物、
さらに好ましくは R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 4である化合物、 最も好ましくは R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 5である化合物、
1 0 ) R 3が R 3— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
好ましくは R 3が R 3— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 _ 3であり、 Xが C H 2である化合物、
さらに好ましくは R 3が R 3— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 3が R 3— 5であり、 Xが C H 2である化合物、
1 1 ) R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
好ましくは R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
さらに好ましくは R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
1 2 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R4が R 4— 1 である化合物、
好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4 一 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 1であり、 R4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R3が R 3— 2であり、 R4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2 _ 1であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 2である 化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 3である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 4である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4 - 5である化合物、
1 3 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが C H 2であ る化合物、 R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Xが C H 2 である化合物、
好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 Xが C H 2 である化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 Xが C H 2である化合物、
1 4) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R4が R 4— 1であり、 Xが CH2であ る化合物、
好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2 である化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、 さらに好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化合物、
1 5 ) R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、 好ましくは R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 4であり、 R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 5であり、 R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 1であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 5であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 2であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化合物、
R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H，である化合物、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化合物、 より好ましくは R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化 合物、
最も好ましくは R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化 合物、
1 6 ) R 1および R 2が R 1 2 - 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1 である化合物、
好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R4が R 4 一 1である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 1である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R4が R 4 - 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 2である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2 — 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 3である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2 — 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 4である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 4である 化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4 - 4である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4 - 4である化合物、
R 1および R 2が R 1 2 _ 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R4が R 4— 5である 化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4— 5である 化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R4が R 4— 5である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4 - 5である化合物、
1 7 ) R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1 であり、 Xが C H 2である化合物、
好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4 _ 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 — 4であり、 R - 1が R 4 - 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 — 5であり， R 4が R 4— 1であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4 - 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3 — 2であり、 R 4が R 4 - 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 - 4であり、 R 4が R 4— 2であり、 Xが CH 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R4が R 4— 2であり、 Xが CH 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2 - 1であり、 R 3が R 3 - 1であり、 R4が R 4— 3であり、 Xが CH2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4 - 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 - 4であり、 R 4が R 4— 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4 - 3であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4 - 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R Lおよび R 2が R 1 2 - 1であり、 R 3が R 3 — 2であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが CH2である化合物、 '
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 4であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 4であり、 Xが CH2である化合物
R 1および R 2が R 1 2 - 1であり、 R 3が R 3 _ 1であり、 R 4が R 4 _ 5であり、 Xが C H である化合物、
R 1および R 2が R 1 2 - 1であり， R 3が R 3— 2であり、 R4が R 4— 5であり、 Xが CH2である化合物、
R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3— 3であり、 R4が R 4 - 5であり、 Xが C H 2である化合物、
より好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 2であり、 R 3が R 3 _ 4であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化合物、
最も好ましくは R 1および R 2が R 1 2— 3であり、 R 3が R 3— 5であり、 R 4が R 4— 5であり、 Xが C H 2である化合物
が挙げられる。
以下に本発明化合物 （ I ) の製造方法を説明する。
R 4 = NH C〇 R 5、 NH C〇N R 9 R 1 0、 NH C ( = N R 1 1 ) NR 1 2 R 1 3、 N H C S N R 1 4 R 1 5の場合
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 1, R 2、 R 3、 R4、 Xおよび nは前記と同義である）
[第 1工程]
まず、 化合物 aを還元して化合物 bを得る。
還元反応は、 例えばパラジウム—炭素、 トリフエニルフォスフィ ン—水、 スズ（I I) クロリ ド、 水素化リチウムアルミニウム等を用い、 溶媒としてメタノール、 ェ 夕ノール等のアルコ—ルゃテトラヒ ドロフラン等を用いて他の官能基を損なわな い条件下で反応させればよい。
化合物 aは、 J . M e d. C h e m. ， 2 8 , 1 5 1 1 ( 1 9 8 5 ) に記載の公 知化合物を用いるか、 または】 . C h e m. S o c . 1 9 6 9 , 2 1 7 6に記載の 方法に準じ、 常法により合成される化合物を用いればよい。
化合物 bは文献 （ J . O r g. C h e m. 5 0 , 3 4 0 8 ( 1 9 8 5 ) 、 WO 9 4 0 1 4 2 1、 C h e m. P h a r m. B u i に 3 4 , 1 1 2 8 ( 1 9 8 6 ) ) 記載の公知化合物を用いてもよく、 C h e m. P h a r m. B u l l . , 3_ _ ( 3 ) 1 1 2 8 - 1 1 4 7 ( 1 9 8 6 ) に記載の方法に準じて得ることが可能である。 従 つて、出発物質としてこれらの公知化合物 bを用いれば還元反応の第 1工程は不要 であり、 直接次の第 2工程から開始することができる。
[第 2工程]
次に化合物 bに対応する置換基 R 4を導入し、 化合物 c を得る。 R 4が N H C O R 5である場合、 化合物 bに、 目的化合物に対応する酢酸誘導体 (例えばグァニジノ酢酸、 （ 1 — トリチル— 1 H—イミダゾ一ルー 4 一ィル）酢酸、 N— C b z _ i3—ァラニン等） を反応させ、 カップリ ング反応により目的化合物を 製造することができる。 力ップリング試薬として D C C (ジシク口へキシルカルボ ジイミ ド） 、 W S C D ( 1 —ェチル— 3— ( 3—ジメチルアミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩） や D P P A (ジフエニルホスホリルアジド） 等を用い、 溶媒と してテトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 ジクロロメ 夕ン等を用いて氷冷〜室温下、 好ましくは氷冷下で数十時間反応させればよい。 必 要であれば、 触媒としてトリェチルアミン、 ジメチルアミノピリジン等を用いても よく、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル存在下で反応を行ってもよい。
また、 目的化合物に対応する通常のァシル化剤 （例えばァセチルクロり ド、 プロ ピオニルクロリ ド等の酸クロリ ド、 無水酢酸等の酸無水物、 活性エステル等） 等を 用いて常法に従いアミ ド化合物を製造することができる。
さらに、 化合物 bとクロ口炭酸エステル （例えばクロロ炭酸アルキル、 クロ口炭 酸ァリールアルキル等） を反応させることにより、 アルキルカーバメー卜化合物群 を得ることもできる。 この場合には溶媒として酢酸ェチル、 ジォキサン、 ァセトニ トリル等を用い、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 トリェチルアミン等の塩基存 在下で反応を行えばよい。
置換基 R 4が N H C O N R 9 R 1 Gである場合、 化合物 bを目的化合物に応じた置 換基を有しているイソシアナ— ト化合物 （例えば低級アルキルィソシアナー ト、 ァ リ一ルイソシアナ一 ト等） と反応させ、 化合物 cを得る。 溶媒としてァセトニトリ ル、 ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン等を用い、 必要で あれば触媒としてトリェチルァミンを用いて、 氷冷下〜加温下、 好ましくは室温付 近で数十分〜数日反応させればよい。
また、化合物 bと目的化合物に対応する置換基を有しているフエニルカーボネー ト化合物を、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル等の溶媒中、 氷冷下〜加温下 で数時間〜数十時間反応させた後、目的化合物に応じた置換基を有しているァミノ と反応させても目的化合物が得られる。必要であればトリェチルアミンを触媒とし て用いれば反応を好適に進めることができる。
また、 化合物 bに、 カルボ二ルジィミダゾ—ル、 ホスゲンまたはクロロ炭酸フエ ニル等と反応させた後、 目的化合物に応じたアミノ化合物 （例えば置換基を有して いてもよいァニリ ン、 置換基を有していてもよいアミノベンゾチアゾール、 低級ァ ルキルアミン等） を反応させても目的化合物が得られる。 反応は溶媒としてァセト 二トリル、 テトラヒ ドロフラン等を用い、 必要に応じて触媒としてトリェチルアミ ンを用いて氷冷〜加温下、好ましくは室温付近で数十分〜数十時間反応させればよ い„
R 4が N H C S N R 1 4 R 1 5である場合、 化合物 bと目的化合物に応じた置換基 を有しているイソチオシアナ— ト化合物を、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等を溶媒として氷冷〜加温下、 好ましくは室温付近で数時 間〜数十時間反応させればよい。
また、 化合物 b、 チォカルボ二ルジィミダゾールおよび目的化合物に応じた置換 基を有しているアミノ化合物を、ァセトニトリル、テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 一 8 0 °C〜室温下、 数分〜数時間反応させて目的化合物を得ることもできる。
R 4が N H C ( = N R H ) N R 1 2 R 1 3である場合、 例えば上記の方法によって 得た R 4がチォゥレイ ドである化合物とヨウ化メチルを、 ァセトニトリル等の溶媒 中、 氷冷〜室温下、 好ましくは室温付近で数分〜数時間反応させる。 そうして得ら れたチオメチル化合物と目的化合物に対応するアミン化合物を、 メタノール、 エタ ノール等を溶媒として室温〜加熱下、好ましくは 5 0〜 8 0 °C付近で数十分〜数時 間反応させて目的化合物を得ればよい。
また、 化合物 bとメチルイソチォゥレア化合物のヨウ化水素塩 （例えば 3— （チ ァゾール— 2—ィル） メチルイソチォゥレア、 3—フエニルメチルイソチォゥレア 等） とを、 アルコール中で数十時間〜数日間加熱還流することによつても目的化合 物を得ることができる。
化合物 bにおいてアミノ基を R 4とする際、 R 4に変換可能な基 R '1 'をまず導入 し、 適当な段階で酸化、 還元、 アルキル化、 加水分解、 ァシル化、 アミ ド化、 ハロ ゲン化、 スルホ二ル化等公知の反応に付して R 4に変換してもよい。
例えば、 R 4 'が置換基にヒ ドロキシを有しており、 R 4の置換基が硫酸エステル 残基である場合、 R 4 'を有する化合物をピリジン等の溶媒中、 三酸化硫黄ピリジン 錯体を加えて 0 °C〜加熱下で数十時間〜数日間攪拌する。必要であればさらに水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等の溶液に溶かして R 4が硫酸エステル残基 （O S 0 3 Hまたはその金属塩） である化合物を得る。
R 4 'が置換基にヒ ドロキシを有しており、 目的とする R の置換基が置換されて いてもよいアルコキシアルキルである場合、アセトン等の溶媒中で炭酸カリウムと 目的化合物に対応するアルキル八ライ ドを加え、数時問〜数日間加熱すれば目的と する化合物が得られる。
R 4 'が置換基に二トログァニジノを有しており、 目的とする R 4の置換基がグァ ニジノである場合、 R 4 'を有する化合物を酢酸 Zメタノール等の溶媒中、 常法によ りパラジウム一炭素等の還元剤を用いて還元すれば R 4がグァニジノである目的 化合物が得られる。
R 4 'が置換基にァセチルチオを有しており、 目的とする R 4の置換基がメルカプ トである場合、 R 4 'を有する化合物を脱気したエタノールおよび脱気した水酸化ナ トリゥム水溶液等の溶媒中で 0 °C〜加熱下で数十分〜数十時間反応させれば目的 とする R 4を有する化合物が得られる。
R 4 'が末端にアミノを有しており、 目的とする R 4の末端がアミ ドである場合、 R 4 'を有する化合物に、 目的化合物に対応するカルボン酸を有する化合物および力 ップリ ング試薬を乾燥テトラヒ ドロフラン等を溶媒として氷冷下〜室温下で数時 間〜数十時間反応させれば目的とする R 4を有する化合物が得られる。 必要であれ ば、 触媒としてトリェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン等を用いてもよく、 1 一ヒ ドロキシベンゾトリァゾール存在下で反応を行ってもよい。
また、 R 4 'を有する化合物と目的化合物に対応する置換ィソシアナ一トをジメチ ルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 0 °C〜室温下で数十分〜数時間 反応させてもよく、ァセチルクロリ ド等の通常用いられるァシル化剤を用いてァシ ル化してもよい。
R 4 'の末端がァミノであり、 R 4の末端が低級アルキルスルホニルである場合、 R 4 'を有する化合物のテトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶液に、 目 的化合物に対応する低級アルキルスルホニルクロリ ドのテトラヒドロフラン、ジメ チルホルムアミ ド等の溶液を加え、氷冷下〜室温下で数分〜数時間反応させれば目 的とする R 4を有する化合物が得られる。
R 4 'の末端がァミノであり、 R 4の末端が置換されていてもよいグァニジノであ る場合、 R 4 'を有する化合物と置換基を有していてもよいフエ二ルイソゥレア化合 物（例えば N —シァノ一 N —メチル _〇一フエ二ルイソゥレア等）を、エタノール、 プロパノール等のアルコール中、室温〜 1 3 0 °Cで数十時間〜数日間反応させれば 目的とする化合物が得られる。必要に応じてトリェチルアミンを用いれば反応は好 適に進めることができる。
[第 3工程]
最後に化合物 c を R 3の置換反応に付し、 化合物 （ I ) を得る。
化合物 c と目的化合物に対応する置換基を有するハロゲン誘導体（例えば低級ァ ルキルハラィ ド、 ァリールハライ ド、 ァリ—ル低級アルキルハラィ ド、 ヘテロシク リル低級アルキルハライ ド等） を N _アルキル化反応に付し、 化合物 （ I ) を製造 する。 N —アルキル化は炭酸力リウム―ョゥ化カリゥム、 水素化ナトリゥム、 水酸 ί匕カリウム一 n —テトラプチルアンモニゥムハライ ド、 t e r t —ブ夕ノールの力 リゥム塩等の塩基存在下、 溶媒としてテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル、 ジメチルホルムアミ ド等を用いて氷冷下〜室温下、 好ましくは室温付近 で数十分〜数十時間反応させればよい。 置換基 R 3を導入する際、 R 3に変換可能な基 R 3 ' をまず導入し、 適当な段階で 酸化、 還元、 アルキル化、 加水分解、 ァシル化、 アミ ド化、 ハロゲン化、 スルホ二 ル化等公知の反応に付して R 3に変換してもよい。
例えば、 R 3 ' の末端がァミノであり、 目的とする R 3がスルホンアミ ド結合を 有する場合、 R 3 ' を有する化合物と目的とする置換基を有するスルホニルクロり ド誘導体を、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン等の溶媒中、 卜リエチルァミン、 ジメ チルアミノ ピリジン等の触媒存在下、— 8 0 ° (：〜 0 °Cで数十分〜数時間反応させて スルホンアミ ドのー置換体または二置換体を得ることができる。
また、 R 3 ' の末端がァミノであり， 目的とする R 3の末端がグァニジノである 場合、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 氷冷下〜室温下、 好ましくは室温付近で R 3 ' を有する化合物とアミジン化合物を数時問〜数日反応させ、 グァニジン化合 物を製造することができる。 アミジン化合物としては、 ピラゾリルアミジン類 （例 えば N , N ' —ビス一アミジノピラゾール、 N， N ' 一ビス一 C b z メチルチオァ ミジン） やニトログァニジン類 （例えばメチルチオニトロアミジン等） を挙げるこ とができる。
R 3 ' の末端がシァノであり、 目的とする置換基 R 3の末端がアミジノである場 合、 まず塩酸等の酸触媒下、 アルコール付加してイミデー ト化合物を得る。 次にェ タノ—ル等を溶媒として、室温〜 1 0 0 °cで塩化アンモニゥム等のアミノ化合物と 数時間反応させることにより目的化合物が得られる。
R 3 ' の末端がアミノである化合物にィソシアナ一卜またはイソチオシアナート を反応させてゥレイ ド化合物またはチォゥレイ ド化合物を得ることもできる。 また、 R 3 ' の末端がァミノであり、 目的とする置換基 R 3がシァノグァニジノ やニトロアミジノである場合、 ジフエ二ルシアノカーボイミデート、 1， 1 —ジメ ルカプト一 2—ニトロエタン等を反応させてフエノキシ化合物およびチオメチル 化合物を合成する。 その後、 室温〜加温下、 メタノール等の溶媒中で目的とする置 換基を有するァミノ化合物と反応させることにより、 目的化合物を得る。 R 4 ==置換基を有していてもよい低級アルキルの場合
Figure imgf000036_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 Xおよび nは前記と同義であり、 H a 1 はハロ ゲンを示す）
まず、 J . M e d . C h e m . ， 2 8 , 1 5 1 1 ( 1 9 8 5 ) 記載の公知化合物 dとシァノ化合物を反応させて化合物 eを得る。シァノ化合物としてはシアン化ナ トリウム、 シアン化カリウム、 シアン化銅等が挙げられる。 次に化合物 eを常法に より加水分解、 還元等の反応に付し、 前述と同様の方法で R 4へ変換反応に付し、 化合物 cを得る。 最後に、 前述と同様の方法により、 R 3の置換反応に付して化合 物 （ I ) を得る。
化合物 （ I ) は上記の方法で製造することができるが、 反応に応じて各工程を入 れ替えて製造することも可能である。例えば、 最初に化合物 aまたは化合物 eを上 記と同様の R 3の置換反応に付し、 続いて還元し、 最後に上記と同様の R 4へ変換 反応に付すことによって得ることも可能である。
尚、 反応を実施する際に支障となる置換基 （例えばヒ ドロキシ、 アミノ等） を有 する化合物については、 その基をあらかじめ、 適当な保護基で保護しておき、 適当 な段階で酸処理等の常法により保護基を脱離させればよい。
ヒ ドロキシの保護基としては、例えば低級アルキル、 ァラルキル（ベンジル等） 、 トリアルキルシリル （ t e r t 一ブチルジメチルシリル等） 、 アルコキシアルキル (メ トキシメチル等） 、 テトラヒドロビラニル、 ァシル （ァセチル等） 、 アルキル スルホニル （メタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル等） 等が挙げられ る。
ァミノの保護基としては、低級アルコキシカルボニル （ t e r t —プチルカルボ ニル等） ゃァラルキルォキシカルボニル （ベンジルォキシカルボニル等） 、 アミ ド 類 （フタルイミ ド等） 等が挙げられる。
本 ¾明化合物 （ I ) は強い N P Y拮抗作用を示し、 医薬としてヒ トを含む動物に 投与することができる。
N P Y拮抗剤としての本発明化合物は、摂食抑制剤として適用可能であり、肥満、 N P Yが関与している過食症および拒食症の治療および/または予防に有用であ る。 また、 心筋梗塞、 狭心症、 うつ血性心不全、 高血圧、 不整脈、 動脈硬化、 血管 れん縮に基づく臓器循環不全等の循環器系疾患、気管支喘息、糖尿病、精神分裂病、 うつ病、 アルツハイマー型痴呆、 パーキンソン病、 睡眠障害、 胃腸運動障害、 性機 能障害、 炎症、 呼吸器疾患、 ホルモン分泌異常等の治療および Zまたは予防に用い ることも可能である。
本発明化合物 （ I ) を摂食抑制剤、 心筋梗塞治療剤、 狭心症治療剤、 降圧剤とし て投与する場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法でも投与することができる。 経 口投与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経 口投与は、 例えば筋肉内投与、 静脈内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤 等、 通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与 が好ましい。
本発明化合物 （ I ) の有効量にその剤型に適した陚形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすること ができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよ い。
具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム もしくは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンもしくはポリビニルピロリ ドン等、 崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口— スナトリウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末もしくはラウリル硫 酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウムもしくはマク 口ゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マク口ゴールもしくはメ チルセルロース等を用いることができる。 また、 液剤もしくは乳濁性、 懸濁性の注 射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加しても良く、 経口投与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物 （ I ) の摂食抑制剤、 心筋梗塞治療剤、 狭心症治療剤、 降圧剤とし ての投与量は、 患者の年齢、 体重、 疾病の種類や程度、 投与経路等を考慮した上で 設定することが望ましいが、 成人に経口投与する場合、 通常 0. 0 5〜 1 0 0 mg Zk gZ日であり、 好ましくは 0. 1〜 1 O mg/k g /日の範囲内である。 非経 口投与の場合には投与経路により大きく異なる力 通常 0. 0 0 5〜 1 0 mgZk gZ日であり、 好ましくは 0. 0 1〜 l mgZk g /日の範囲内である。 これを 1 日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限定 するものではない。 実施例
実施例中に用いる略語の意味は以下の通りである
B n ベンジル
B o c t e r t —ブトキシカルボニル
B u ブチル
C b z ベンジルォキシカルポニル
c - P シクロプロピル
E t ェチル
i 一 P イソプロピル
M e メチル M s メタンスルホニル
n - P r n—プロピル
P h フエニル
t - B u t e r t —ブチル
T e t テトラゾリル
T s 卜ルエンスルホニル
T r トリフエニルメチル
T H P テトラヒ ドロビラニル
DME 1， 2—ジメ トキシェタン
D M F N , N—ジメチルホルムアミ ド
DM S O ジメチルスルホキシド
T B S t e r t 一ブチルジメチルシリル 実施例 1 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ） ベンジル） — 3— ( 3— チルウレイ ド） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1_—ベンゾァゼ ピン— 2—オン （ 1 — 1 ) の合成
Figure imgf000039_0001
(第 1工程） 3 _ ( 3—メチルウレイ ド） — 2 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ H— 1 一ベンゾァゼピン _ 2—オン （化合物 2 )
氷冷下に、 メチルイソシアナー トを文献 （ J . O r g . C h e m. , 5 0 , 3 4 0 8 ( 1 9 8 5 ) ) に記載の化合物 1 ( 9. 0 8 mmo l ) のジメチルホルムアミ ド溶液 （2 0. 0 m l ) に滴下した後、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物を氷水 に注ぎ、 生じた沈澱を濾過し、 残さを 1 0 %水酸化ナ トリ ウム水溶液で洗い、 水洗 し、 乾燥して標題の化合物を得た。 収率 6 8. 9 % m p . 2 5 6 - 2 6 0 °C (分解）
!H-NMRCCDCLs) δ :1.85(lH,m), 2.32(lH，m),2.50(3H,s)，2.60-2.73(2H，m),4.08(l H,m)，5.98(lH，dd,J=4.5Hz，8.6Hz)，6.10(lH,d，J=8.1Hz)，7.12(lH,td,J=1.5Hz,7.5H z),7.23-7.30(2H,m),9.78(lH,brs)
IR レ max(KBr):3393，3319, 3174,3140,3085, 2939,2853,1686,1658.1634,1561 c m"
元素分析値：（C HisNsOsとして）
実測値：(，61.52;11,6.56;：^，18.06
計算値：0,61.79;11，6.48;：^,18.01
(第 2工程） 化合物 （ I 1 )
Figure imgf000040_0001
氷冷下に、 水酸化カリウムの粉末 （ 0. 6 1 3 mm o ： を第 1工程で得た化合 物 2 ( 0. 4 2 9 mm o 1 ) と臭化テトラ n—プチルアンモニゥムと臭化メタ一 （ t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジルのジメチルホルムアミ ド溶液 （ 5. 0 m l ) に加え 後、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を 留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3 0 / 1 ) により精製、 標題の化合物を得た。
尚、 用いた臭化メタ— （ t e r t —ブトキシカルボニルアミノ） ベンジルは 3 - ァミノべンジルアルコールを用い、 常法により合成した。
収率 6 8. 9 % ァモルファス
!H-NMR(CDCl3) δ :1.47(9H，s)，2.00(lH，m)，2.30-2.90(3H,m)，2.53(3H,s),4.62(lH: m),4.68(lH,d,J=16.2Hz),5.38(lH,d,J=16.0Hz),6.19(lH,m),6.86(lH,d,J=7.8Hz): OAV£y一：fcylリ J i
Figure imgf000041_0001
IR v max(KBr):3375,3285,2961,2934, 1665, 1642, 1602, 1556cm 1 元素分析値：（dsHMN Os.O.lSCHCl3として）
実測値：(3，59.77;11，7.25; ，15.52
計算値：〇，59.83;11,7.23;1^15.38 実施例 4 3 - ( 3—メチルゥレイ ド） 一 1 一 ( ( 1 —ナフチル） メチル） 一 2 , 3， 4， 5 —テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2 —オン （ 1 — 4 ) の合 収率 8 2 . 5 % アモルファス
O-NMRCCDCb) δ :1.87(lH,m))2.34(lH,m),2.51(2H,m),2.71(3H,d,J=5.1Hz),4.39 (lH,m),4.54(lH，m),5.35(lH,d，J=15.3Hz)，5.49(lH,d,J=8.1Hz)，5.73(lH，d,J=15.3 Hz),7.06-8.09(llH,m)
IR レ max(KBr):3412,3368,2943, 1635, 1600, 1546cm 1
元素分析値：（C2 3H2 3N3O2.0.15H2Oとして）
実測値：C,73.41;H,6.34;N，11.17
計算値：〇,73.44;11，6.24;1^，11.17 実施例 5 1 — ( 4 — ( t e r t —プチル） ベンジル） 一 3 — ( 3 -メチルゥレイ ド） 一 2 , 3 , 4 , 5 —テトラヒドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2 —オン （ I - 5 ) の合成
収率 9 2 . 5 % m p - 2 4 7 - 2 4 9 °C
!H-NMRCCDCh) δ :1.28(9H，s)， 1.98(lH,m)，2.44-2.60(3H，m)，2.68(3H，d，J=4.5Hz)， 4.48(lH,brs),4.91(lH,d,J=14.7Hz),5.09(lH,d,J=15.0Hz),5.55(lH,brs),7.12-7.30 (8H,m)
IR v max(KBr):3400,3317,2960, 1689, 1635, 1599, 1550cm-1
元素分析値：（C23H29N302として） 実測値：(：，72.69;11,7.76;1^,11.04
計算値：(：,72.79;11,7.70; ，11.07 実施例 6 3 — （ 3 —メチルウレイ ド） 一 1 — ( 2 —キノ リルメチル） — 2 , 3， 4， 5 —テトラヒドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 6 ) の合成 収率 8 2. 5 % アモルファス
'Η-匪 R(CDC13) (5： 1.93-2.03(lH，m)，2.57-2.68(5H，m), 3.14-3.27(lH，m)，4.47(lH，b rs),4.53-4.62(lH,m)，5.27(lH,d,J=15.9Hz),5.40(lH,d，J=15.9Hz),5.51(lH,brs),7.1
2-7.23(4H,m),7.46(lH,d,J=8.4Hz),7.51(lH,t,J=8.1Hz),7.68(lH,td,J=1.5,8.1Hz),
7.79(lH,d,J=7.5Hz),7.99(lH,d,J=8.4Hz),8.13(lH,d,J=8.4Hz)
IR レ max KBr SSTT^OSS^SS SGSJGASJGOC SOScm-1
元素分析値：（C22H23N4O3.0.15C6Hi4.0.3H2Oとして）
実測値：(3，69.64;11,6.30;；^，13.94
計算値： ，69.85;!¾,6.58^,14.23 実施例 7 1 — (ビス （4—フルオロフェニル） メチルー 3 — ( 3—メチルゥレイ ド） — 2 , 3， 4 , 5 —テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ I 一 7 ) の合成
収率 7 2. 3 % m p . 2 3 5 - 2 3 8 °C
!H-NMRCCDCls) δ :1.83-1.91(lH,m),2.39-2.48(3H,m),2.70(3H,d,J=5.1Hz),4.37(l
H,m),4.48-4.56(lH,m),5.36(lH，d,J=8.1Hz)，6.86(2H,t,J=8.7Hz),6.95(lH，d，J=7.5
Hz),7.03-7.11(7H,m),7.28-7.32(2H,m)
IR v max(KBr):3416,3295, 1651,1604,1556, 1508cm 1
元素分析値： (C25H23N302F2として）
実測値：C,69.00;H，5·58;N，9·80;F，8.73
計算値：C,68.95;H，5.32;N,9.65;F,8.45 ΐ)9 （∞'HI)9S '(ra'HI) ム '（™'HS)09 - 0 2'(∞'Ηΐ)96·ΐ: 9 (εΐΟ(ΙΟ)謂 Ν.Ηι
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実測値：(3，71.55;11，5.91;^10.69
計算値：( ,71.80;11，5.77;^^，10.47
(第 2工程） 3— ( 3— （4一ベンジルォキシ） フエニルウレイ ド） 一 1 一 （ 3 一フタルイミ ドプロピル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァ ゼピン— 2—オン （化合物 4)
Figure imgf000049_0001
窒素気流下、 0 °Cで第 1工程で得た化合物 3 ( 0. 6 6 5 mm o 1 ) のジメチル ホルムアミ ド溶液 （ 5. O m l ) に水素化ナトリウム （ 0. 7 4 8 mm o 1 ) を加 えて、その温度で 1時間撹拌した後、 N— ( 3—プロモプロピル）フタルイミ ド（ 0. 7 7 8 mmo l ) を 3 0分で加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 再び 0 °Cにして水 素化ナトリウム （ 0. 3 2 5 mmo l ) と N— ( 3—ブロモプロピル） フタルイミ ド （ 0. 3 9 8 mm o 1 ) を追加して室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール = 5 6 Z 1 ) により精製した。
収率 8 0. 0 % アモルファス
Ή-匪 R(CDC13) (5 :1.87-1.99(3H,m),2.54-2.66(2H,m),2.92(3H,m),3.54(lH,m),3.6 4(2H,t,J=7.5Hz),4.39(lH,m),5.00(2H,s),6.87(2H,d,J=8.1Hz),7.12-7.43(llH,m), 7.67(2H,m),7.78(2H,m)
IR レ max(KBr):3376,2940, 1771,1712, 1649, 1601,1546, 1509cm 1
元素分析値：（C35H32N4O5.0.lC6Hi4.0.3H2Oとして)
実測値： 71.03;11，5.85; 9.13 計算値：じ，70.95;11，5.69; ,9.30
(第 3工程） 化合物 （ 1 — 1 6 )
Figure imgf000050_0001
ヒ ドラジン一水和物 （ 8 0 m g ) を第 2工程で得られた化合物 4 ( 0. 5 1 mm o 1 ) のエタノール （ 1 0. O m l ) 溶液に加えて 1 1 0 °Cで 3時間撹拌した。 冷 却後、 反応混合物に、 水を加えて酢酸ェチルーメタノールで 2回抽出した。 有機層 を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 / 1 - 5 / 1 ) により精 製、 標題の化合物を得た。
収率 7 2. 0 % アモルファス
!H-NMRCCDCls) δ :1.70(2H,m),1.90(2H,m),2.50-2.77(6H,m),3.57(lH,m),4.28(l
H,m),4.43(lH>m),5.00(2H,s),6.17(lH,brs),6.87(2H)d,J=9.0Hz),7.16-7.43(12H,m)
IR v max(KBr):3398, 3061,3033, 2932, 2862, 1648, 1601,1551,1509cm 1 元素分析値：（C27H30N4O3.0.2C6H14.1.3H2Oとして)
実測値：(2，67.82;11,7.39^，11.59
計算値：( ，67.85;11,7.15; ，11.22 実施例 1 7 3 - ( 3— (4—ベンジルォキシ） フエニルウレイ ド） ー 1 一 （ 3—
N' , N' ' 一 （ジー t e r t —ブトキシカル 7 ニル） グァ二、二 ノプロピル） _ 2 ,
3 , 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンソ 'ァゼピン— 2—オン （ I — 1 7 ) の 合成
Figure imgf000051_0001
化合物 （ 1 — 1 6 ) ( 0. 2 2 mm o 1 ) と文献 （T e t r a h e d r o n. L e t t . ， 3 4 , 3 3 8 9 ( 1 9 9 3 ) . ) 記載の化合物 N， Ν' —ビス— B o c — アミジノビラゾール （ 0. 2 4 3 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液 （ 3. 0 m l ) を室温で 1週間撹拌した。 溶媒を留去して、 残さをシリカゲルクロマトグラ フィー （クロ口ホルムノメタノール = 1 5 0 / 1 ) により精製、 標題の化合物を得 た。
収率 6 4. 2 % アモルファス
O-NMRCCDCh) (5 :1.47(9H，s),1.49(9H，s),1.82(2H，m),2.56-2.65(2H,m),2.83(lH, m),3.35-3.63(3H,m),4.30(lH,m),4.43(lH,m),5.02(2H,s))6.00(lH,brs),6.69(lH,br s),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.15-7.44(llH,m),8.40(lH,m),11.45(lH,brs)
IR レ max(KBr):3324，2982, 1717, 1634,1511cm-1
元素分析値：（C38H48N6O7.0.15C6HW.0.5H2Oとして）
実測値：（],64.85;11，7.20;1^,11.85
計算値：(，64.64;11，7.13;1^，11.64 実施例 1 8 1 — ( 3 -N' ， N' ' 一 (ジ— t e r t —ブ卜キシカルボニル） グ ァニジノプロピル） 一 3 _ ( 3 - （4一ヒ ドロキシ） フエ：ニルゥレイ ド） 2 , 3 ,
4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H 1 —ベ： ゾァゼピン _ 2—オン （ I — 1 8 ) の合成 化合物 （ 1 — 1 7 ) ( 0. 1 3 mm o 1 ) のメタノール、 エタノール ( 1 ： 1 ) 溶 液に 1 0 %パラジウム一炭素 （ 3 4mg) を加えて水素雰囲気中、 5. 0 k g / c m2の圧力下 1 8時間撹拌した後、 触媒を濾過し溶媒を留去し、 標題の化合物を得 た。 収率 8 8. 7 % アモルファス
!H-NMRiCDCb) δ : 1.47(9H,s), 1.85(3H,m),2.62(2H,m),2.83(lH,m),2.82(lH,m),3.
39(2H)m),3.56(lH,m),4.32(2H;m))5.91(lH,d,J=7.8Hz),6.56(lH,s),6.69(2H,d,J =
8.6Hz),7.04(lH,d,J=8.6Hz),7.19-7.30(4H,m),8.38(lH,brs),11.43(lH,brs)
IR v max(KBr):3324,2982,2934,1717,1639,1511cm 1
[M+H]+=611 実施例 1 9 1 一 （ 3—グァニジノプロピル） 一 3— ( 3— ( 4—ヒドロキシ） フ ェニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン — 2 —オン （ 1 — 1 9 ) の合成
化合物 （ 1 — 1 8 ) ( 0. 0 9 mm o 1 ) に氷冷下、 4 N—塩化水素 Z酢酸ェチ ル溶液を合計 5. 0 m 1 加えて室温で 6 日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 標題の化 合物を得た。
定量的 粉末
'H-NMRCCDCb) δ :1.89(2H,m),2.02(lH,m),2.43(lH,m),2.66-2.85(2H,m),3.22(2 H，t，J=6.8Hz)，3.80(lH，m)，4.12(lH，m)，4.25(lH,m),6.68(2H，d,J=9.0Hz),7.08(2H， d,J=8.6Hz),7.35(2H,m)
IR レ max(KBr):3377, 1653, 1600, 1559, 1516cm 1
元素分析値：（C2iH27N6O3C1.2.5HC1.0.4Na2SO4.0.6H2Oとして）
実測値：〇，44.31;11,5.26;1^,14.76;(1,15.37
計算値：0，44.23;11,5.43;1^14.74;€!1,15.54 実施例 2 0 3 - ( 3— (4—ベンジルォキシ） フエニルウレイ ド） — 1 — ( 3— ァミノベンジル） 一 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 H- 1 一ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 2 0 ) の合成
化合物 3 ( 0. 5 mm o 1 ) から実施例 1第 2工程と同様の方法で N—アルキル OAV£/ ,6soo/86fc71リ d
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§Η卜9 ·- ァニジノベンジル) 一 3 - ( 3— (4—ヒ ドロキシ） フエニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 一ベンゾァゼピン— 2 _オン （ I 一 2 2 ) の合成 化合物 （ I 一 2 1 ) ( 0. 1 mm o 1 ) から実施例 1 8と同様の方法により標題の 化合物を得た。
収率 4 7. 0 % m p . 3 0 0 °C以上
O-NMRCCDCls) δ： 1.50(18H，s), 1.95(lH,m), 2.46-2.65(3H,m), 4.54(lH,m)，4.86(1 H,d,J=15.3Hz),5.14(lH,d,J=14.4Hz),6.02(lH,brs),6.63(3H,m),6.95(3H,m),7.18 (5H,m),7.58(lH,d,J=8.4Hz)
IR レ max KBr SSS^STS^S^m^lSA lSS^lSMcm.1
元素分析値：（C35H42N6O7.0.3H2Oとして)
実測値：〇，63.20;丑，6.64;：^,12.81
計算値：0，63.30;11,6.47;1^，12.65 実施例 2 3 1 - ( 3 -グァニジノベンジル） — 3— ( 3— (4—ヒドロキシ） フ ェニルウレイ ド） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 _ベンズァゼピン一 2—オン （ 1 — 2 3 ) の合成
化合物 （ 1 — 2 2 ) ( 0. 0 6 1 mm o 1 ) を氷冷下、 4 N—塩化水素 Z酢酸ェ チル溶液 （ 2. 5 m l ) に溶かして、 室温で 3 6時間撹拌した。 生じた沈澱を乾燥 して、 標題の化合物を得た。
収率 8 4. 8 % アモルファス
!H-NMRCCDaOD) δ :2.00(lH;m),2.43(lH,m),2.62-2.69(2H,m),4.37(lH,m),5.11(2 H,s),6.68(2H,d,J=8.7Hz),7.08(2H,d,J=8.7Hz);7.16-7.38(7H,m))7.40(lH,t,J=7.5H z)
IR v max(KBr):3309,2954, 1653, 1600, 1558, 1513cm 1
元素分析値：（C25H26N6O3.l.lHC1.0.5EtOAc.0.75H2Oとして）
実測値：<3，58.30;1!,5.95; ^14.97;( 1,6.78 計算値： 58.12;11,5.92;1^，15.06;01，6.79 実施例 2 4 ( 3 _シァノベンジル） ( 3—フエニルウレイ ド） 一 2 ,
3， 4. 5—テ卜ラヒ ドロ H一 1 —ベン 2—オン （ 2 4 ) の 合成
Figure imgf000055_0001
(第 1工程） 3—アジド— 1 — ( 3—シァノベンジル） 一 2 , 3， 4， 5—テト ラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （化合物 6 )
文献 （ J . M e d. C h e m. ， 2 8， 1 5 1 1 ( 1 9 8 5 ) . ) 記載の化合物 5 ( 1. 9 8 mm o 1 ) と臭化メタ—シァノベンジルを用い、 実施例 1第 2工程の 方法で N—アルキル化して標題の化合物を得た。
収率 9 8. 7 % m p . 9 0 - 9 1 °C
O-NMRCCDCh) δ :2.29-2.59(4H,m),3.76(3H,m),4.82(lH,d, J=15.0Hz),5.30(lH, d,J=14.8Hz),7.17-7.57(8H,m)
IR v max(KBr):3435,2958,2230,2098, 1664, 160 lcm 1
元素分析値：（C18Hi5N50として）
実測値：C,68.15;H,4.96;N,22·02
計算値：(：,68.13;13：，4.96;1^，22.07
(第 2工程） 3—ァミ ノ一 1 — ( 3—シァノベンジル） 一 2， 3， 4 , 5—テト ラヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （化合物 7 )
Figure imgf000056_0001
6 7 第 1工程で得た化合物 6 ( 1. 7 6 mm o 1 ) と トリフエニルホスフイ ン （ 1. 94 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン溶液を室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物 に水を加えて、 2時間加熱還流した後、 テトラヒドロフランを留去し、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留 去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 Z4) に より精製しての定量的に標題の化合物を得た。
O-NMRCCDCIs) δ： 1.86(lH,m),2.29-2.48(3H,m),3.43(lH,m),4.85(lH,d,J=15.0H z),5.26(lH,d,J=14.7Hz),7.18(3H,m),7.28(lH,m),7.39(lH,m),7.53(3H,m)
IRレ max(KBr):2948,2228, 1658, 1599cm-1
(第 3工程） 化合物 （ I 一 24 )
Figure imgf000056_0002
氷冷下に、 フエ二ルイソシアナ一トを第 2工程で得られた化合物 7 ( 0. 6 0 2 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液 （ 4. 0m l ) に滴下した後、 室温で 1時 間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラ フィー （エーテル /n—へキサン = 3 Z 2— 2 / 1 ) により精製して、 標題の化合 物を得た。 収率 8 2. 2 % アモルファス
!H-NMRCCDCls) δ : 1.92(lH,m),2.43-2.59(3H，m)，4.57(lH，m)，4.89(lH,d,J=14.8H z),5.20(lH，d,J=15.4Hz)，6.18(lH,brs),6.97-7.54(14H，m)
IR v max(KBr):3359,3058,2952,2929,2860,2229, 1648, 1600, 1550cm-1
元素分析値：（C25H22N4O2.0.3C6H I.2H2Oとして）
実測値：( ，70.29;11，6.05;^^12.23
計算値： 70.29;11，6.29; 12.23 実施例 2 5 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） ― 3 — ( 3—フエニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4， 5 —テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾ ァゼピン— 2—オン （ 1 — 2 5 ) の合成
(第 1工程） 3 —アジドー 1 — ( 3 — ( t e r t 一ブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） — 2 , 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—ォ ン （化合物 8 )
化合物 5 (4. 9 4 mm 0 1 ) を実施例 1第 2工程の方法で N—アルキル化して、 標題の化合物を得た。
収率 7 9. 0 % ァモルファス
!H-NMRCCDCls) δ： 1.50(9H，s)，2.24-2.70(4H，m),3.76(lH,t, J=9.0Hz)，4.85(lH，d， J = 14.7Hz),5.17(lH,d,J=14.7Hz),6.43(lH,s),6.86(lH1d,J=7.5Hz),7.16-7.41(7H,m)
(第 2工程） 化合物 （ I 一 2 5 )
第 1工程で得た化合物 8 ( 9. 4 7 mm o 1 ) から実施例 1 5 と同様の方法で還 元してアミン体 （化合物 9 ) を得、 続いて実施例 2 4第 3工程と同様の方法で標題 の化合物を得た。
収率 6 9. 6 % m p . 1 3 9 °C (分解）
!H-NMRCCDCh) δ： 1.50(9H,s), 1.99(lH,m),2.59(2H,m),2.80(lH,m),4.65(lH,m),4. 79(lH,d,J=15.6Hz),5.35(lH,d,J=15.6Hz),6.54(lH,brs),6.80-7.03(8H,m),7.35(lH, 99 翳 對 Sェ Z ¾S Z W ^^ ( I o uiui g I ε - 0 ) 0 T呦^ ェ ΐ ¾
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A6S00/86df/XDd 6SS/86 OA 収率 5 3. 9 % 粉末 m p . 2 3 5 °C
!H-NMRCCDCh) (3 : 1.52(9H,s), 1.73(lH,m),2.05-2.53(3H,m),4.45(lH,m),4.49(lH, d,J=14.6Hz),5.42(lH，d,J=14.4Hz),6.17(lH,brs)，6.66(lH,dd,J=1.6Hz,7.4Hz),6.78 (lH,td,J=1.2Hz,7.4Hz),6.99-7.36(13H,m),7.80(lH,d,J=7.8Hz),8.73(lH,brs) IR レ π^χίΚΒι^^ΑΤ^ί^,ΒΙ ,ΠΙδ,ΙβΑδ,ΙδΟΙ,ΙδβΟοπι·1
元素分析値：（C29H32N4O4.O.IH2Oとして）
実測値：( ，69.53;11,6.78;1^11.24
計算値：C，69.33;H,6·46;N,11.15 実施例 2 7 1 — ( 3—アミジノベンジル） 一 3— （ 3—フエニルゥレイ ド） — 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 2—オン塩酸塩 （ 1 — 2 7 ) の合成
化合物 （ 1 — 2 4 ) ( 0 . 3 1 7 mm 0 1 ) を乾燥したエタノール （ 0 . 5 m l ) と乾燥したクロ口ホルム （ 1 0. 0 m l ) に溶解させ、 氷冷下撹拌しながら、 塩化 水素ガスで飽和させた。 1 0 N—水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして分液 し、 クロ口ホルム層を水洗、 炭酸カリウム水溶液で洗い、 溶媒を留去した。 残さに 塩化アンモニゥム （ 0. 3 7 5 mmo l ) と 7 5 %エタノール （ 1 0. 0 m l ) を 加えて 7 0°Cで 4時間加熱撹拌した後、 室温で 1 6時間撹拌した。 エタノールを留 去して、 1 0 %塩酸と酢酸ェチルを加えて生じる沈澱を濾過して、 酢酸ェチルで洗 浄後乾燥し、 標題の化合物を得た。
収率 3 1 . 4 % アモルファス
!H-NMRCCDaOD) δ :2.08(lH)m),2.45(lH,m),2.70(2H,m),4.37(lH,m),4.96(lH,d> J = 15.9Hz),5.36(lH,d,J=16.2Hz),7.00(lH,m),7.04-7.32(10H,m),7.54-7.79(3H,m), 8.67(lH,s),9.25(lH,s)
IR v max(KBr):3301,3074, 2864, 1663, 1599, 155 lcm 1
元素分析値：（C25H25N5O2.HC1.0.1C4Hl0.0.6H2Oとして） 実測値：( ,63.20;11,6.64;1^12.81;€；1，7.35
計算値：(3，63.27;11,5.89;1^，14.52:( 1,7.35 実施例 2 8 3 — （ 3 —べンジルウレイ ド） 一 1 — ( 3 — ( t e r t —ブトキシカ ルポニルァミノ） ベンジル） 一 2 , 3 , 4， 5 —テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾ ァゼピン— 2 —オン （ 1 — 2 8 ) の合成
実施例 2 5第 1工程で得た化合物から実施例 2 4第 2、第 3工程と同様の方法で 標題の化合物を得た。
収率 9 8. 8 % アモルファス
!H-NMRCCDCls) δ :1.41(9H,s)，1.71(lH,m)，1.92(lH,m),2.48(2H，m)，2.68(lH，m)，4. 08(lH,m),4.38(lH,dd,J=6.4,15.0Hz),4.67(lH,d,J=16.2Hz),5.20(lH,d,J=15.6Hz), 5.42(lH,brs),6.10(lH,brs),6.80(lH,d,J=7.8Hz),7.05(lH,d,J=7.5Hz),7.12-7.21(10 H,m),7.58(lH,brd,J=7.8Hz)
IR v max(KBr):3384,2975, 1725, 1642, 1603, 1548cm 1
元素分析値：（C30H34N4O4として）
実測値：0，69.93;11，6.88; },10.77
計算値：〇，70.02;11,6.66;1^,10.89 実施例 2 9 3 - ( 3 — （4—ベンジルォキシ） フエニルウレイ ド） — 1 — ( 3 — ( t e r t ーブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） 一 2， 3 , 4， 5 —テトラヒ 上口 - 1 H- 1 一ベンゾァゼピン— 2 —オン （ 1 — 2 9 ) の合成
実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9を用い、実施例 1 6第 1工程と同様の方法で 標題の化合物を得た。
収率 8 0. 2 % アモルファス
'H-NMRCCDCls) δ： 1.49(9H,s), 1.96(lH,m),2.49-2.63(2H,m),2.75(lH,m),4.62(lH, m),4.80(lH,d,J=15.9Hz),4.94(2H!s),5.29(lH,d>J=14.7Hz),6.38(lH,brs)!6.68(2H, dd,J=1.8Hz,8.7Hz),6.88(3H,m),7.12-7.39(13H,m),7.57(lH,brd,J=8.7Hz)
IR レ maxiKBr SSTS TS^SL SJGAS'lGCH.lS T.lSlOcm 1
元素分析値: (C26H27N303として）
実測値：〇,71.10;11,6.58;1^，9.03
計算値：(：，71.27;11，6.31;1^,9.23 実施例 3 0 3— ( 3— （4—ハイ ド口キシ） フエニルウレイ ド） 一 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） 一 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 3 0 ) の合成
化合物 （ 1 — 2 9 ) ( 0. 2 1 1 mm o 1 ) のメタノール溶液に 1 0 %パラジゥ ムー炭素 （ 1 8 mg) を加えて水素雰囲気中、 3時間撹拌した後、 触媒を濾過し、 溶媒を留去して標題の化合物を得た。
収率 9 4. 5 % アモルファス
!H-NMRCCDCls) δ： 1.45(9H，s), 1.98(lH，m)，2.54(3H,m),4.54(lH,m)，4.87(lH,d， J=
15.6Hz),5.02(lH,d,J=15.6Hz),6.38(lH,d,J=7.8Hz),6.46(lH,d,J=15.6Hz),6.80(3
H,m),6.91(lH,m),7.34(lH,d,J=8.6Hz),7.47-7.54(lH,m),7.04-7.54(7H,m)
IR レ max(KBr):3361,2974，2931，1646, 1605,1545,1513cm-1
元素分析値：（CSSH NAOS.O.ISCSHU.O.IHSOとして）
実測値：(：，67.66;11,6.75; 10.51
計算値：0，67.59;11，6.51;]^,10.54 実施例 3 1 1 一 （ 3— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 - ( 3 - (4一スルホニルォキシ） フエニルウレイ ド） 一 2 , 3， 4 , 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン ナトリウム塩 （ I — 3 1 ) の合成 化合物 （ 1 — 3 0 ) ( 0. 2 1 1 mm o 1 ) のピリジン溶液に三酸化硫黄ピリジ ン錯体 （ 0. 9 7 mmo 1 ) を加えて室温で 1 1 0時間撹拌した後、 濃縮して、 水 09
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Z.6S00/86«If/IDd If6S£/86 OAV IR v max(KBr):3384,2977,2930, 1647, 1601, 154 lcm-1
元素分析値：（C3oH32N804.0.2CGH".0.6H20として）
実測値： 62.57;11，6.04;^^18.69
計算値：C,62.80;H，6.08;N，18.78 実施例 3 3 1 - ( 3 — ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 - ( 3 - _4 - ( 3 —クロ口プロボキシ） ） フエニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4 , 5 ーテトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 3 3 ) の合成
化合物 （ 1 — 3 0 ) ( 0. 1 3 7 mm o 1 ) のアセトン溶液に炭酸カリウム （ 0. 1 3 7 mm o 1 ) と 1 一ブロモ— 3—クロ口プロパン （ 0. 2 7 mm o 1 ) を加え て 2 4時間加熱還流した後、 1 —ブロモ— 3 —クロロプロパン（ 0. 2 7 mm o 1 ) を追加して、 さらに 2 4時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残さをシリ力ゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 5 0ノ 1 ) により精製して、 定 量的に標題の化合物を得た。
アモルファス
!H-NMRCCDCh) δ :1.50(9H，s)， 1.96(lH，m),2.19(2H,m)，2.52-2.64(2H，m),2.78(lH, m),3.73(2H,t,J=6.4Hz),4.02(2H,d,J=5.9Hz),4.60(2H,m),4.85(lH.d.J=16.2Hz),5.2
2(lH,d,J=16.2Hz),5.17(lH,s),6.55(lH,dd,J=1.5Hz,9.0Hz),6.80(lH,s),6.87(2H,d,
J=8.7Hz),6.95(2H,dd,J=1.8Hz>9.0Hz),7.12-7.25(5H,m))7.55(lH,brd,J=6.9Hz),
IR レ max(KBr):3382,2972，2932, 1724, 1651, 1604,1543, 1511cm-1
元素分析値：（C32H37N4O5C1.0.2H2Oとして）
実測値：C，64·42;H,6·40;N，9·61;C1，5.69
計算値：(3，64.41;!1，6.32 ，9.39; ，5.94 実施例 3 4 1 - ( 3 - ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 一 （ 3 — （ 3 —テトラヒ ドロピラン一 2 _ィルォキシ） フエニルウレイ ド） 一 2 ,
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褂^ K％9屮卜寸寸 £ , Η)Η)(ΗHεΐ620(§) 3S) N2ΐ66 δδ---·.*· d,J=9.4Hz),6.71(3H,m),6.93(lH,brd,J=7.8Hz),7.05(lH,brs),7.17-7.39(6H,m),7.5 l(lH,d,J=8.2Hz),
IR レ max(KBr):3387，2976, 1648, 1603,1548cm-1
元素分析値：（C29H32N4O5.0.3H2Oとして）
実測値：( ,66.69;11,6.44;]^，10.81
計算値：( ,66.73;11，6.29;^10.73 実施例 3 6 1 - ( 3 - ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） 一 3 - ( 3 - ( 2 -ヒ ドロキシ） フエニルウレイ ド） 一 2 , 3. 4 , 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 一ベンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 3 6 ) の合成
(第 1工程） 1 一 （ 3 _ ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） ― 3— ( 3— （ 2— t e r t —プチルジメチルシリ 口キシ） フエニルゥレイ ド） — 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （化合物 1 1 ) 常法によりオルト—ニトロフエノールのヒ ドロキシル基を t e r t 一プチルジ メチルシリル基で保護した後、 二トロ基を還元して得られる化合物 （ 2— ( t e r t 一ブチルジメチルシリ 口キシ） ァニリ ン； 0. 1 7 4 mm o 1 ) と実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 2 6 2 mm o 1 ) を用いて実施例 3 2の方法で標題の 化合物を得た。
収率 7 0. 7 % アモルファス
O-NMR CDCla) δ :0.22(6H，s)，1.01(9H，s),1.96(lH，m),2.45-2.65(3H,m)，4.54(lH, m),5.01(2H,s),6.68-6.92(6H,m),7.10-7.26(6H,m),7.44(lH)brd,J=4.0Hz))7.82(lH, m)
IR v max(KBr):3415,2954,2930,2899, 1728, 1655, 1599, 1528cm-1
元素分析値：（C35H4GN405Siとして）
実測値：C,66.75;H，7.63;N，8.71
計算値： 66.64;11，7.35;]^，8.88 (第 2工程） 化合物 （ 1 — 3 6)
第 1工程で得た化合物 （ 0. 1 2 7 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （2. 0 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 フッ化テトラ n_プチルアンモニゥムのテトラヒ ドロフラン ( 1. Om l ) 溶液を滴下し、 5分後室温に戻して 1時間撹拌した。 反応混合物に 氷水と飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 水洗、 乾 燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリ力ゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 5 0/ 1 ) により精製して、 標題の化合 物を得た。
収率 8 2. 3 % アモルファス
O-NMRCCDCls) o :1.51(9H,s),2.00(lH,m),2.51-2.77(3H,m),4.56(lH,m),5.31(2H, d,J=15.4Hz),6.62(lH)m),6.85(4H,m),7.08-7.23(6H,m),7.54-7.63(2H,m)
IRレ max(KBr):3384，2976, 2931,1726,1647,1602, 1542cm.1
元素分析値：（C29H32N4O5.0.1C6H .0.3H2Oとして)
実測値：〇,67.11;!1，6.75; 10.75
計算値：(，67.00;11，6.46;1^10.56 実施例 3 7 1 - （ 3― ( t e r t ーブ卜キシカルボニルァミノ） ベ
― (3— (ピリジン一 3—ィル） ウレイ ド） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 3 7) の合成
3—ァミノ—ピリジン （0. 2 89 mm o 1 ) と実施例 2 5第 2工程で得た化合 物 9 ( 0. 2 6 2 mm o 1 ) を用いて実施例 3 2の方法で標題化合物を得た。 収率 2 5. 9 % ァモルファス
!H-NMIKCDCls) δ： 1.50(9H,s), 1.97(lH,m),2.53-2.62(2H,m),2.74(lH,m),4.60(lH, m))4.90(lH,d,J=15.6Hz),5.23(lH,d,J=15.3Hz),6.54(lH,d,J-7.5Hz),6.87(lH,d,J=
7.5Hz),6.97(lH,m),7.11(lH,brs),7.23(5H>m),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.64(lH,brs),8. 10(lH,d,J=3.9Hz),8.29(lH,brs) 99
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ε·9'Η^8·39'0: 翥 ε3'εΐ'Ν:6 ' 9'Η:9Γ99'0:|1嗨第 (ェっマ 0— 6HS'0 OSNISH8S0):¾½ 肇 T.uiDgt,gi'909l'999T'S86S'9L6S'8908'S98C:(Ja¾)x^∞ Λ ai
Z.6S00/86df/X3d 6SS/86 OAV ( 0. 2 6 2 mm o 1 ) を用いて実施例 3 2の方法で標題の化合物を得た。
収率 5 0. 0 % アモルファス
!H-NMRCCDCls) δ： 1.5 l(9H，s)，2.03(lH，m)，2.60(lH，m)，2.70(lH,m),2.86(lH,m)，4. 76(lH,d,J=15.9Hz),5.48(lH,d,J=15.9Hz),6.81(lH,d,J=ll.lHz),6.89(lH,d,J=8.4 Hz),6.99(lH,d,J=8.4Hz),7.02(lH,s),7.19-7.35(6H,m),7.53(lH,d,J=9.0Hz),7.58(l H，d，J=7.8Hz)，7.71(lH，s)，8.61(lH，s)
IR y max(KBr):3358,2977,2930,2930, 1653, 1602, 1550, 152 lcm 1
元素分析値：（CsoHsiNsC S.O^HsOとして;）
実測値：(2，63.82;11，5.85; ^12.36;8,5.74
計算値：じ，63.79;11,5.67;1^,12.40;3,5.68 実施例 4 0 3 _ ( 3— （ベンゾトリァゾールー 5—ィル） ウレイ ド） ー 1 一 （ 3 — ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 4 0 ) の合成
常法により 5 _ニトロべンゾトリアゾールを還元して得られる 6—ァミノベン ゾトリァゾール （ 0. 2 6 1 mm o 1 ) と実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 (0. 2 5 2 mm o 1 ) を用いて実施例 3 2の方法で標題の化合物を得た。
収率 4 1. 0 % アモルファス
!H-NMRiCDCls) 6 :1.20(9H,d,J=7.5Hz),2.11(lH,m),2.52-2.66(2H,m),2.81(lH) m),4.66(lH,m),4.85(lH,brs),5.35(lH)brs))6.63(lH,brs),6.94(2H,d,J=15.9Hz),7.0 l(lH,brs),7.22(2H,m)7.42(2H,s),7.51(lH,br,s),8.65(2H,s),
IR v max(KBr):3360,2975,2930, 1654, 1603, 1576, 1536cm 1
元素分析値：（C29H3iN7O4.0.1C6Hi4.0.4H2Oとして）
実測値： ，63.87;11，6.21; ,17.67
計算値：C，63.79;H，6.00;N,17.58 実施例 4 1 1 - ( 3— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 - ( 3 — ( 1 —パラー トシルー 1 H—べンゾィミダゾ一ル一 5—ィル） ゥレイ ド） - 2 , 3 , 4. 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 一ベンゾァゼピン一 2 —オン （ 1 — 4 1 ) の合成
文献 （R o c z n i k i C h e m. , 3 8， 1 0 7 3 ( 1 9 6 4 ) . ) 記載の 化合物である 1 —パラ— トシルー 5 —二トロべンゾイミダゾールを還元し 1 —パ ラー トシル— 5—ァミノべンゾイミダゾールを得た。 この化合物 （ 0. 7 2 0 mm o 1 ) と実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 6 5 5 mm o 1 ) を用いて実施 例 3 2の方法で標題の化合物を得た。
収率 4 1 . 0 % アモルファス
'H-NMI CDCls) δ： 1.50(9H,s), 1.93(lH,m),2.36(3H,s),2.45-2.69(3H,m),4.57(lH, m),4.96(lH,d,J=7.8Hz),5.06(2H,d,J=7.6Hz),6.30(lH,m),6.63(lH,s),6.82(lH,d,J=
7.8Hz),7.82(lH,d,J^8.6Hz),7.14-7.30(10H,m),7.45-7.58(lH,m),8.31(lH,s)
IR v max(KBr):3393,3087,2975,2930, 1719, 1655, 1599, 1543cm 1
元素分析値：（C37H38N6O6S.0.4H2Oとして）
実測値：0，63.37;11,5.72;1^,11.99
計算値：C,63.30;H,5.57;N,11.97 実施例 4 2 3 — （ 3 — （ベンゾイミダゾ一ル— 5 —ィル） ウレイ ド） — 1 一 （ 3 - ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） _ 2， 3， 4 , 5—テトラ ヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 4 2 ) の合成
化合物 （ 1 — 4 1 ) ( 0. 1 1 5 mm o 1 ) のメタノール （ 2. 0 m l ) 溶液に 1 0 %水酸化カリウム /メタノール （ 2. 0 m l ) を滴下し、 3 0分間撹拌した。 1 0 %塩酸で中和して酢酸ェチルで 2回抽出した。 水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシ ゥム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィ一 （クロロホ ルム Zメタノール == 1 0 Z 1 ) により精製して、 標題の化合物を得た。 収率 6 4. 3 % アモルファス
O-NMRCCDCls) δ :1.48(9H,s),2.01(lH,m),2.49-2.61(2H,m),2.77(lH,m),4.60(lH, m),4.77(lH,m),5.28(lH,brs),6.69(lH,brs),6.88(2H,brd,J=8.4Hz),7.10-7.26(8H, m),7.34(lH,s),7.47(lH,m),7.67-7.81(lH,m)
IR v max(KBr):3387,2977,2933, 1654, 1602, 1549cm"1
元素分析値：（CSOH NGC -I I^Oとして）
実測値：(，64.03;11，6.00; ，15.02
計算値：0，64.09 ,6.17;1^，14.95 実施例 4 3 3— （ 3— ( 2— ( (4一ベンジルォキシ） フエニル） ェチル） ウレ イ ド） — 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） — 2 , 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピンー 2—オン （ 1 — 4 3 ) の合成 3— (4—ベンジルォキシ） プロピオン酸から文献 （ J . C h e m. S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 2 1 8 5 ( 1 9 8 8 ) . ) の方法に従って得られる ィソシアナ一ト体（ 0. 1 8 7 mm o 1 )と実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 1 7 0 mm o 1 ) から実施例 3 2の方法で標題の化合物を得た。
収率 8 2. 3 % アモルファス
1H-NMR(CDC13) δ :1.42(9H,s),1.93(lH,m),2.41-2.60(4H,m))2.72(lH,m),3.19(lH, m),3.35(lH，m)，4.55(lH,m),4.72(lH,d,J=15.9Hz),4.95(lH，brs)，5.00(2H，s)，5.11(l H>d,J=15.6Hz),5.88(lH,brs),6.81-6.89(3H,m),6.99-7.43(14H,m),7.58(lH1brd,J= 8.4Hz)
IR v max(KBr):3384,2974,2931,1724, 1644, 1606, 1548, 1512cm 1
元素分析値：（C38H43N405として）
実測値： 71.51;11，6.98;]^，8.80
計算値：0，71.79;11,6.82; 8.81 実施例 4 4 1 一 （ 3 — ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） 一 3 - ( 3 — （ 2 — ( ( 4 —ヒ ドロキシ） フエニル） ェチル） ウレイ ド） — 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピンー 2 —オン （ 1 — 4 4 ) の合成 化合物 （ I — 4 3 ； 0. 1 0 mm o 1 ) を用い、 実施例 3 0の方法で標題の化合 物を得た。
収率 7 7. 0 % m p . 1 2 8 °C (分解）
!H-NMRCCDCls) δ： 1.26(lH,t, J=7.2Hz)， 1.44(9H，s)， 1.9 l(lH,m)，2.5 l(4H,m),2.66 (lH,m),3.24(2H,m),4.52(lH,m),4.76(lH,d,J=15.6Hz),5.09(lH,d,J=15.6Hz),5.19 (lH,brs),6.06(lH,brs),6.64(2H,d,J=8.1Hz),6.83(3H,t,J=7.8Hz),7.11(lH,t,J=7.8H z),7.13-7.19(6H,m),7.46(lH,d,J=7.8Hz)
IR レ max(KBr):3338,2974,2931,1724, 1644, 1608, 1548, 1517cm 1
元素分析値：（C3iH37N4O5.0.lC6Hi4.0.3H2Oとして）
実測値：0，67.73;11，6.95;1^，9.87
計算値：( ,67.84;11,6.99^，10.01 実施例 4 5 1 , 3 —ビス— （ 1 — ( 3 — ( t e r t —ブトキシカルポニルァミノ） ベンジル） 一 2 —ォキソ— 2 , 3 , 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [ b ] ァ ゼピン一 3 —ィル） ゥレア （ 1 — 4 5 ) の合成
実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 4 7 2 mm o 1 ) と実施例 3 2の方法 で得たィソシァネートを用い、 標題の化合物を得た。
収率 1 8. 6 % アモルファス
!H-NMRiCDCls) δ :1.45(18H，s)，1.91(2H,m),2.31-2.61(6H，m)，4.37(2H，m)，4.84(2 H,d,J=14.8Hz)，5.16(2H，d，J=15.2Hz)，6.15(2H，brs)，6.75(2H,d，J=7.6Hz),6.97-7.16 (14H,m),7.52(2H,brd,J=7.8Hz)
IR v max(KBr):3397,2931,1725, 1655, 1603, 1541cm 1
元素分析値：（C45H52N6O7.0.lC6Hi4.0.8H2Oとして) 実測値：(，67.34;11,6.85; 10.12
計算値：C,67.45;H,6.83;N,10.35 実施例 4 6 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 一 （ （4一カルボキシ） フエニルウレイ ド） — 2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 4 6丄の合成 _
実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 1 8 3 m o 1 ) と文献 （ J . C h e m. S o c . ， C h e m. C o mm u n . , 8 2 ( 1 9 7 3 ) . ) 記載の 4一フエノキ シカルボニルァミノ安息香酸 （ 0. 1 9 5 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液
( 3. 0 m l ) にトリェチルアミン （ 0. 0 2 8 m l ) を滴下した後、 室温で 1 8 時間撹拌した。 反応混合物に氷水と 1 0 %塩酸を注ぎ、 酸性にして生じた沈澱をろ 取し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 2 0 /
1 ) により精製して、 標題の化合物を得た。
収率 4 6. 2 % アモルファス
'H-NMR(CDC13) (5 :1.45(18H,s),1.91(2H,m),2.31-2.61(6H,m),4.37(2H,m),4.84(2 H,d,J=14.8Hz),5.16(2H,d,J=15.2Hz),6.15(2H,brs),6.75(2H,d,J=7.6Hz),6.97-7.16 (14H,m),7.52(2H,brd,J=7.8Hz)
IR レ max(KBr):3397,2931, 1725, 1655, 1603, 1541cm-1
元素分析値：（C45H52N6O7.O.IC6HW.O.8H2Oとして）
実測値：(3,67.34;11，6.85; ，10.12
計算値：(：,67.45;11,6.83; 10.35 実施例 4 7 1 - ( 3 - ( t e r t —ブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） ― 3 - ( 3—ジメチルウレイ ド） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ _ 1 H— 1 一べンゾ ァゼピン一 2—オン （ 1 — 4 7 ) の合成
Figure imgf000073_0001
実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 5 2 4mo l ) のァセトニトリル溶液 ( 6. 0 m 1 ) にカルボニルジイミダゾール （ 1. 0 5 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に氷水を注ぎ、 溶媒を留去した。 酢酸ェチルで 2回抽 出し、 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 得 られた残さ （ 0. 2 5 1 mm o 1 ) に 1 M—ジメチルアミン Zテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 0. 2 5 m l ) を加えて、 室温で 1 8時間撹拌した。 1 0 %塩酸で酸性に して、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 水洗、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去し、 標題の化合物を得た。
収率 4 6. 2 % m p . 1 9 7— 1 9 9 °C
!H-NMRCCDCls) <5： 1.49(9H,s),2.00(lH,m),2.48-2.58(2H,m),2.73(lH,m),4.53(lH, m),4.83(lH,d,J=15.3Hz),5.19(lH,d,J=15.6Hz),6.85(lH,d,J=7.8Hz)16.99(lH,s),7. 07-7.27(7H,m),7.37(lH,brd,J=7.5Hz)
IR v max(KBr):3421,3310, 2974, 2937, 1728, 1664, 1635, 1603, 1541cm 1
元素分析値：（C25H3 2N4O4.0.3H2Oとして）
実測値：〇，65.57;11,7.17;^^，12.25
計算値：〇,65.57;：«,7.18;1^12.23 実施例 4 8 1 - ( 3—ァミノベンジル） — 3— （ 3—フエニルウレイ ド） — 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 4 8 ) の 合成
化合物 （ I 一 2 5 ) ( 0. 6 4 0 mm o 门 から実施例 2 3と同様の方法により
Figure imgf000074_0001
)8HZ (,(,,, HmJCDC 683Hm HdNMR=- (((),,〇 HN R〇D 06H 94lH Hmm-
7 X％ 4〇 .
ί# ¾
N
Figure imgf000075_0001
(),,,, 83lffi 6HZ HdJ HdJ Hz 6 6.86== 0(lH，m),4.96(lH，d，J=15.2Hz),5.09(lH，d,J=15.2Hz)，6.17(lH，brs)，6.91(2H,t，J=7.
0Hz), 7.15-7.26(1 lH,m), 7.63(lH,m)
IR v max(KBr):3380, 1645, 1598, 1545cm 1
[M+H]+=508 実施例 5 1 1 - ( 3 - ( 3 —シァノ一 2 —フエニルイソウレイ ド） ベンジル） 一 3 — （フエニルゥレイ ド） - 2 , 3 . 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァ ゼピン一 2 _オン （ 1 — 5 2 ) の合成
Figure imgf000076_0001
( ） (1-52) 化合物 （ I 一 4 8 ) ( 0 . 4 9 8 mm o 1 ) の乾燥テトラヒ ドロフラン （ 3 . 0 m l ) 溶液にジフエ二ルシアノカーボイミデート （ J . H e t e r o c y c 1 . C h e m. —1 9—， 1 2 0 5 ( 1 9 8 2 ) 記載） （ 0 . 5 4 6 mm o l ) を加え、 5 0 °C で 5 日間撹拌した後、 冷却、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルムノアセトン = 6 / 1 ) により精製し、 標題の化合物を得た。 収率 9 5 . 1 % ァモルファス
!H-NMRCCDCls) δ :1.89(lH,m),2.32-2.61(lH,m),4.53(lH,m)14.63(2H,s),6.43(lH, d,J=7.8Hz),6.85-7.48(llH,m),7.72(lH,s)19.50(lH,brs)
IR v max(KBr):3361, 6058, 2952, 2196, 1636, 1599, 1549cm 1
元素分析値：（C32H28N6O3.0.25CHC13.0.25C6HW.0.75H2Oとして）
実測値：( ,66.51;11，5.48;1^13.90
計算値：(3，66.50;11,5.50 ，13.79 実施例 5 2 - ( 3— ( 1 —メチルチオ一 2—二トロ一ェテニルァミノ） ベンジ ル） (フエニルウレイ ド） 一 2， 3 , 4. 5—テトラヒ ドロ一— 1 H— 1 —ベ ンゾァゼピン一 2 _オン （ 1 — 5 3 ) の合成
化合物 （ 1 — 4 8 ) ( 0. 6 2 3 mm o 1 ) の乾燥テトラヒ ドロフラン （ 7. 0 m l ) 溶液に 1 , 1 ージメルカプト一 2—ニトロェタン （C h e m. B e r . 1 0
0_, 5 9 9 ( 1 9 6 7 ) 記載） （ 0. 7 6 3 mm o 1 ) を加え、 7 0 °Cで 5 日間、 8 0 °Cで 2 日間撹拌した後、 冷却、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム Zアセトン = 1 0 / 1 ) により精製して、 標題の化合物を 得た。
収率 8 4. 7 % m p . 1 2 5 - 1 2 7 °C
'H-NMR(CDC13) δ : 1.94(lH,m),2.27(3H,s),2.48-2.59(3H,m),4.57(lH,m),4.90(lH, d,J=14.4Hz),5.15(2H,d,J=15.3Hz),6.19(lH,brs),6.63(lH,s),7.00(lH,brs),7.17-7. 34(12H,m),11.77(lH,s)
IR v max(KBr):3352,3144,3056,2929, 1655, 1599, 1550cm 1
元素分析値：（C27H27N504Sとして）
実測値：0，62.76;11，5.28;]^,13.73;3,5.96
計算値：(，62.65;11，5.28;1^,13.53;3，6.20 実施例 5 3 1 - ( 3— （Ν' —シァノー N' ， —メチル） グァニジノベンジル） 一 3— （フエニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 Η— 1 —べンゾ ァゼピン— 2—ォン （ 1 — 5 4) の合成
Figure imgf000077_0001
化合物 （ I 一 5 2 ) (0. 1 2 7 mm o 1 ) のメタノール （ 2. 0 m l ) 溶液に 4 0 %メチルアミン /メタノール溶液 （ 2. 5 m 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌 した後、 濃縮した。 残さを PTLC (クロ口ホルム/メタノール = 2 0 Z 1 ) により 精製して、 標題の化合物を得た。
収率 6 0. 6 % m p . 2 3 4 - 2 3 6 °C
!H-NMRCCDCla) δ :2.03(lH,m),2.5 l-2.66(3H,m),2.77(3H,d, J=4.8Hz),4.53(lH, m),4.61(2H)s),4.82(lH,brs),6.64(lH,d,J=7.8Hz),6.92(2H,t,J=8.7Hz),7.03(lH,d,J
=7.8Hz),7.14-7.29(10H,m),7.86(lH,s),8.26(lH,s)
IRレ max(KBr):3339, 2953,2171, 1654, 1600, 1556cm1
元素分析値：（C27H27N7O2.0.lC3H8O.0.2H2Oとして）
実測値：(：,66.76;11，5.79;^^19.78
計算値：〇,66.91;11，5.98;1^19.96 実施例 5 4 1 - ( 3 - ( 1 -メチルアミノ— 2—ニトロェテニル） ァミノべンジ ル） - 3 - (フエニルゥレイ ド） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —べ ンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 5 5 ) の合成
化合物 （ 1 — 5 3 ) ( 0. 1 7 mm o 1 ) のメタノール （ 2. 0 m l ) 溶液に 4 0 %メチルァミン Zメタノール溶液 （ 3. 0 m l ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌し た後、 6 0°Cで 6時間撹拌し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（ク ロロホルム Zアセトン = 2 Z 1 ) により精製して標題の化合物を得た。
収率 4 1. 0 % m p . 2 3 5 °C (分解）
!H-NMRCCDCh+CDsOD) δ :2.00(lH,m),2.55(lH,m),2.60(lH,d, J=3.6Hz),2.81(2 H,m),4.49(lH,m),4.82(lH,brs),5.19(lH,brs),6.97(lH,d,J=6.6Hz),7.08-7.34(13H, m)
IR v max(KBr):3324, 3134, 3067,2952, 1698, 1647, 1600, 1552cm1
元素分析値： (C27H2 8N(504.1.2H20として）
Figure imgf000079_0001
8A 0)對！ Ι? §ェ ΐ 第 s s m^^^ ( i o mm o 8 z - o ) ( s s - I )
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収率 9 2. 9 % ァモルファス
1H-NMR(CDC13) (5 :1.50(9H,s),1.89(lH,s),2.51-2.81(3H,m),4.43-4.52(lH,m),4.65 (lH,brs),4.72(lH)brs),4.78(lH,d,J=15.6Hz))5.12(lH,d,J=15.2Hz),6.77(lH,brs), 6.85(lH,d,J=7.8Hz),7.12-7.41(12H,m)
IR v max(KBr):3335,3062,6031,2975,2929, 1725, 1650, 1604, 1535cm1
元素分析値：（C3oH34N403Sとして）
実測値：(3,67.82;11，6.62;^1,10.42;3,6.19
計算値：(,67.90;：^1，6.46;]^,10.56;3,6.04 実施例 5 8 1— (3— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ベ
—メ トキシ一 3 _ (3—メチルウレイ ド） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H — 1—ベンズァゼピン一 2 _オン （ 1 — 5 9) の合成
(第 1工程） 3—アジド— 1— (3— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） 一 7—メ トキシー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァ ゼピン— 2—オン （化合物 1 5 )
NHBoc
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WO 9 2 1 6, 5 24記載の化合物 1 4 ( 0. 1 5 7 mm o 1 ) から実施例 1 2 と同様の方法により標題の化合物を得た。 6si o：卜 6so〕o/86fevld
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Z.6S00/86df/I3d lf6S€/86 OAV
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実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 7 8 6 mm o 1 ) と第 1工程で得た化 合物 1 7 ( 1. 1 1 mm o 1 ) に 2 —プロパノール （ 1 2 m 1 ) を加えて 1 1 日間 加熱還流した後、 濃縮した。 残さを PTLC (クロ口ホルム Zメタノール = 5 / 1 ) で精製して、 標題の化合物を得た。
収率 4. 0 % m p . 1 2 4 °C (分解）
!H-NMRCCDCls) δ :1.40(9H,s),2.01(lH,m),2.52-2.72(3H,m),2.77(lH,m),4.86(lH, d,J=15.3Hz)，5.13(lH,d,J=15.3Hz)，5.94(lH，brs)，6.57(lH,d,J=3.9Hz)，6.63(lH,s)，
6.89(2H,d,J=7.2Hz),6.96(lH,brs),7.14-7.29(7H)m),7.37(lH)d,J=8.4Hz)
IR レ max KBi^SSgS'SgTG. lGSSJSlSJS lcm.1
元素分析値：（C26H30N6O3S.0.2H2Oとして)
実測値：(3,61.26;11,6.18;^1,16.33;3，6.38
計算値：〇,61.20;11,6.01 ，16.47;8,6.28 施例 6 _0 _ 3—ァミノ一 5 — （ 3 — ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベ 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一— 1 , 5 —ベンゾチアゼピン一 _4—オン
( 1 - 6 1 ) の合成
(第 1工程） 3 — ( 3 —フエニルウレイ ド） — 2 , 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ 1 , 5 _ベンゾチアゼピン _ 4—オン （化合物 1 9 )
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(第 1工程） （S) — 3—ァミノ _ 5— ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニル ァミノ） ベンジル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1， 5— [ 5 ] ベンゾチア ゼピン— 4—オン （化合物 2 1 )
Figure imgf000087_0001
文献 （C h e m. P h a r m. B u 3 4, 1 1 2 8 ( 1 9 8 6 ) . ) 記 載の化合物 2 0 ( 0. 4 3 mm o 1 ) から実施例 1 2と同様の方法により N—アル キル化した後、 実施例 1 6第 3工程と同様の方法により脱保護して、 標題の化合物 を得た。
収率 8 0. 7 % アモルファス
O-NMRiCDC ) δ： 1.50(9H,s), 1.80(2H,brs),2.80-2.94(lH,m),3.52-3.66(2H1m),5. 06(2H,s),6.47(lh,brs),6.95(lH,d,J=7.4Hz))7.12(6H,m),7.58(lH,dd7J=1.6Hz.7.4H z)
IR v max(KBr):3351,2974,2927, 1723, 1662, 1610, 1544cm 1
元素分析値：（C26H34N4O6S.0.2C3H8O.0.3H2Oとして）
実測値：じ,62.62;11，6.62; ^10.25;3，7.64
計算値：C，62·38;H，6.63;N，10.01;S，7.57
(第 2工程） 化合物 （ 1 — 6 2 )
Figure imgf000088_0001
(1-62) 第 1工程で得た化合物 2 1 (0. 1 3 3mmo 1 ) から実施例 24第 3工程と同 様の方法により標題の化合物を得た。
収率 94. 2 % ァモルファス
!H-NMRCCDCla) δ： 1.49(9H,s),2.91(lH,t， J=l 1.4Hz)，3.82(lH,dd，J=6.6, 11.4Ηζ)，4.
80(2H,m),5.31(lH,d,J=15.9Hz),6.60(lH,brs),6.68(lH,s),6.93(lH,brs))6.94(2H,d,
J=7.5Hz),7.03(2H,t,J=7.5Hz),7.10(lH,t)J=6.9Hz),7.19-7.26(4H)m),7.35(lH,t,J=
6.6Hz),7.47(lH,brd,J=8.1Hz),7.64(lH,d,J=7.2Hz)
IR v max(KBr):3377,2976,2927, 1652, 1600cm-1
元素分析値：（C26H34N4O6S.0.1C6H14として)
実測値：〇,65.19;11，6.12;]^,10.71;3,5.89
計算値：(：，65.15;11,6.00;：^，10.63;3,6.08 実施例 6 2 1 - ( 3 - ( t e r t一プチルァセチルァミノ）ベンジル） 一 3—（2 - (N—ニトログァニジノ） ァセチルァミノ） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン— 2—オン （ I — 6 3) の合成
(第 1工程） 3—ァミノ— 1— (3— （ t e r t—プチルァセチルアミノ） ベン ジル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 2—オン（化 合物 22 )
化合物 5 ( 0. 7 1 7 mm o 1 ) を実施例 1 2と同様の方法により N—アルキル 化した後、 実施例 1 5の方法により還元して、 標題の化合物を得た。
収率 88. 3 % ァモルファス 6£/S：: ,6oo/s86dT/ld
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isNiJ:H0 69z/9s6ssii:-*.-" 実施例 6 3 1 - ( ( 4—ベンジルォキシ） ベンジル） 一 3— ( 2 - (N—二ト口 グァニジノ） ァセチルァミノ） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベン ズァゼピン一 2—オン （ 1 — 6 4) の合成
(第 1工程） 3 _ァミノー 1 — ( (4一ベンジルォキシ） ベンジル） — 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2 _オン （化合物 2 3 ) 化合物 5 ( 0. 2 9 6 mm o 1 ) から実施例 1 2と同様にして N—アルキル化し た後、 実施例 2 4第 2工程と同様にして還元し、 標題の化合物を得た。
収率 9 0. 0 % アモルファス
!H-NMRCCDCh) δ :1.61(2H,brs),1.82(lH,m),2.24-2.48(3H,m),3.37(lH,m),4.74(l H,d,J=14.4Hz))5.00(2H,s),5.26(lH,d,J=14.4Hz)>6.84(2H,d,J=8.4Hz),7.13-7.41(l lH,m)
IR v max(KBr):3016,3006, 1654, 1601,1508cm1
(第 2工程） 化合物 （ 1— 64)
第 1工程で得た化合物 2 3 ( 0. 7 2 0 mm o 1 ) から実施例 6 2第 2工程と同 様の方法により標題の化合物を得た。
収率 2 0. 7 % アモルファス
!H-NMRCCDCla) δ :2.03(lH,m),2.42(3H,m),3.99(2H,m),4.36(lH,m))4.71(lH,d,J= 14.4Hz),4.96(lH,s),5.18(lH,d,J=14.8Hz),6.71(2H,d,J=7.0Hz),7.06-7.38(llH,m), 7.74(2H,brs)
IRレ max(KBr):3399,3329，1648, 1510cm1
元素分析値： (C27H28N605として）
実測値：（3,63.75;11，6.38;：^,14.74
計算値：(2,63.77;11，3.35;1^14.87 実施例 6 4 1 - ( 3 - ( t e r t -プチルァセチルアミノ）ベンジル）一 3—（（ 2 —グァ二ジノ） ァセチルァミノ） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 —べ ンズァゼピン一 2—オン （ 1 — 6 5 ) の合成
化合物 （ 1 — 6 3 ) (0. 1 1 5 mm o 1 ) の 1 0 %酢酸/メ夕ノール溶液 （ 4. 4m l ) に 1 0 %パラジウム—炭素 （ 1 6 mg) を加えて水素雰囲気中、 1 3時間 撹拌した後、 触媒をろ過して溶媒を留去した。 残さを PTLC (クロ口ホルム Zメタ ノール ZNH 4 OH= 6 0 / 1 0 1 ) で精製して、 標題の化合物を得た。
収率 3 6. 3 % アモルファス
'H-NMRCCDCb) (5： 1.05(9H,s)， 1.90(3H,s),2.20(2H,s),2.05-2.76(4H,m),3.95(2H，d， J=2.0Hz),4.37(lH,m),4.81(lH,d,J=15.0Hz),5.31(lH,d)J=14.8Hz),6.96(lH,d,J=8. 4Hz),7.14-7.48(9H,m)
IR v max(KBr):3330,2955, 1657, 1600, 155 lcm 1
元素分析値：（C26H27N3O3.0.1C6Hi4.0.3CHCl3.1.8H2Oとして)
実測値：(：，56.47;11，6.79; 1，13.35
計算値：〇，56.40;11,7.09;：^13.65 実施例 6 5 1 - ( (4一ベンジルォキシ） ベンジル） — 3— ( ( 2—グァニジノ） ァセチルァミノ） — 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン （ 1 — 6 6 ) の合成
化合物 （ 1 — 6 4 ) ( 0. 1 4 0 mm o 1 ) から実施例 6 4と同様の方法により 標題の化合物を得た。
収率 3 3. 7 % ァモルファス
!H-NMRCCDaOD) δ :1.92(3H1s))2.02-2.51(4H,m))3.94(lH,d>J=1.8Hz),4.33(lH,d d,J=7.6Hz,11.6Hz),4.67(lH)d,J=14.6Hz),5.26(lH)d,J = 14.4Hz),6.63(lH,d,J=8.2 Hz)，7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H，m)，7.36(2H，m)
IR v max(KBr):3373, 1654, 1601,1552, 1515cm 1
元素分析値： (C2oH2 3N503.C2H402.1.3H20として） OAV t6S£/ /-6oo/86DlsfcyJ«一
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≠ 2 一 ( 3—カルボメ トキシァミノ） 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 —べ ンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 7 4) の合成
Figure imgf000096_0001
実施例 2 5第 2工程で得た化合物 9 ( 0. 1 3 1 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 3. O m l ) 溶液に炭酸力リウム （ 0. 3 9 mm o 1 ) と水 （ 1. 5 m l ) を加え， 水 冷下に、 クロ口炭酸メチル （0. 3 9 mmo l ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した 後、 水と 1 0 %塩酸を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 4 0ノ 1 ) により精製して、 標題の化合物を得 た。
収率 9 3. 8 % m p . 1 8 3— 1 8 4 °C
!H-NMRCCDCh) δ :1.49(9H，s)，1.96(lH,m)，2.46-2.69(lH，m)，3.36(lH，s),4.32(lH， m),5.00(2H,s),5.66(lH,brd,J=7.8Hz),6.66(lH,s),6.85(lH,brd,J=7.5Hz),7.12-7.22 (2H,m),7.45(lH,d,J=8.4Hz)
IRレ π^χίΚΒι^^ΑΤ^δΒ^δΒ, , δΙ,ΙΒ ΙδΑβϋπι-1
元素分析値：（C24H29N3O5.0.15H2Oとして;）
実測値： ，65.19;11，6.74;1^，9.54
計算値： 65.19 ,6.68; 9.50 実施例 7 4 1 — ( 3— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 - ( 2—メルカプト— 3 _フエニルプロピオニルァミノ） 一 2 , 3， 4 , 5—テト ラヒドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 7 5 ) の合成
Figure imgf000097_0001
H,brs),4.50(lH,d，J=14.4Hz)，8.48(lH，d,J=6.6Hz)
IR v max(KBr):3254, 1721,1653, 1609, 1543cm 1
元素分析値：（C24H3oN404.0.25CHCl3.1.0H20として)
実測値： 60.52;11,7.09;1^，11.06
計算値：〇,60.61 ,6.90;^11.20
(第 2工程） 化合物 （ 1 — 7 6 )
第 1工程で得た化合物 （ 0. 1 7 7 mmo 1 ) から実施例 6 2第 2工程と同様の 方法により、 標題の化合物を得た。
収率 6 5. 6 % ァモルファス
O-NMRCCDCls) δ： 1.50(9H,s), 1.63(lH，m)， 1.98(lH，m)，2.40-2.65(3H，m),3.09(2H， m)，3.50(lH,m)，4.44(lH,m)，4.91(lH,dd,J=4.2，15.0Hz)，5.06(lH,d，J=15.0Hz)，6.56 (lH,brs),6.83(lH,d,J=7.8Hz),6.91(lH,brs),7.12-7.27(13H,m),7.40(lH,d,J=8.1H z)
IR v max(KBr):3324,2977,2931, 1725, 1652, 1604, 1533cm 1
元素分析値：（CWH NSC S.O.II^Oとして）
実測値：0，67.44;1^6.57;1^，7.67;8，5.88
計算値：( ,67.34; 6.53; ,7.60;8,5.80 実施例 7 6 1 — ( 3— ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） ベンジル） — 3 - ( 3— ( 3—メタンスルホニルァミノ） プロピオニルァミノ） — 2， 3 , 4 , 5 —テトラヒドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 7 7 ) の合成
氷冷下に、 実施例 7 5第 1工程で得た化合物 2 4 ( 0. 1 7 7 mm o l ) のテト ラヒドロフラン （ 2. 0 m l ) 溶液にメシルクロリ ド （ 0. 2 1 mmo 1 ) のテト ラヒドロフラン （ 1. 0m l ) 溶液を加え、 その温度で 3 0分間撹拌した。 反応混 合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） した後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （ク
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Z.6S00/86df/13d 6S£/86 OAV 〇 ο
Figure imgf000102_0001
実施例 8 3 5 - ( 3 - ( t e r t -ブトキシカルボニルアミノ） ベンジル） ― 3 - ( 3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピオニルァミノ） — 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー し 5—ベンゾチアゼピン— 4—オン—（ I — _8 4 ) _の合成
Figure imgf000103_0001
実施例 6 1第 1工程で得た化合物 2 1 ( 0. 2 0 4 mm o 1 ) と N— C b z — /3 —ァラニン （ 0. 2 3 5 mmo l ) から実施例 6 2第 2工程と同様の方法により、 標題の化合物を得た。
収率 6 1. 6 % m p . 8 6 °C (分解）
!H-匪 R(CDC13) δ :1.50(9H,s))2.43(2H,t,J=5.5Hz),2.84(lH t,J = 11.2Hz),3.44(2H, m)>3.74(lH,dd,J=6.6,11.0Hz),4.68(lH)m),4.97(lH,d,J=15.4Hz),5.07(2H,s),5.09 (lH,d,J=15.0Hz),5.37(lH,brs),6.57-6.69(2H,m),6.93(lH,d,J=7.6Hz),7.16-7.39(l H,m),7.59-7.63(lH,m)
IR レ max(KBr):3322,2975，2930, 1722, 1654, 1610,1535cm-1
元素分析値：（C30H34N4O3Sとして）
実測値：0，63.69;11,6.36;1^9.26;3，5.30
計算値：( ，63.65;11，6.16;1^，9.11;3,5.21 実施例 8 4 (R) - 3— （ 3 ンジルォキシカルボニルァミノ プロピオ ニルァ 5ノ） — 5 — ( 3— ( t e r t ーブ卜キシカルボニルァミノノ） ベンジル） 一
2， 3 , 4 , 5—テ卜ラヒ ドロー 1 ， 5—ベンゾォキサァゼピン- - 4—オン （ I —
8 5 ) の合成 (第 1工程） (R) — 3— ( 3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピオ ニルァミノ） 一 2， 3， 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 5—ベンゾォキサァゼピン— 4 一オン （化合物 2 7 )
Figure imgf000104_0001
文献 （C h e m. P h r a m. B u i し ， 3 4 , 1 1 2 8 ( 1 9 8 6 ) . ) 記 載の化合物 2 6 ( 0 . 4 6 6 mm o l ) と N— C b z — /3—ァラニン （ 0 . 5 6 0 mm o 1 ) から実施例 6 2第 2工程と同様にして標題の化合物を得た。
収率 6 1 . 6 % m p . 1 7 8 — 1 7 9 °C
O-NMRCCDCh) δ :2.52(2H,t，J=6.0Hz)，3.47(2H,q，J=6.3Hz),4.17(lH,t,J=10.5H z),4.64-4.69(lH,m),5.42(lH,brt,J=4.9Hz),6.87(lH,brd,J=6.0Hz),6.99-7.21(4H, m)，7.32(5H，s)，8.06(lH,s)
IR v max(KBr):3315,3247, 1710, 1680, 1647, 1603cm-1
元素分析値：（C20H21N3O5として）
実測値：C，62.43;H,5.58;N,11.14
計算値：(],62.65;11,5.52;]^,10.96
(第 2工程） 化合物 （ I 一 8 5 )
Figure imgf000104_0002
第 1工程で得た化合物 2 7 ( 0 . 2 5 0 mm o 1 ) と臭化メタ一 （ t e r t —ブ トキシカルボニルァミノ） ベンジル （ 0 . 3 0 0 mm o 1 ) を用いて、 実施例 1 2 と同様の方法により、 標題の化合物を得た。
収率 7 2 . 1 % アモルファス O-NMRiCDCIs) (5 : 1.49(9H,s),2.46(2H,m),3.45(2H,q, J=6.0Hz),4.16(0.5H,d, J=7. 2Hz),4.20(0.5H,d,J=6.9Hz),4.63(0.5H,d,J=7.5Hz),4.66(0.5H,d,J=7.2Hz),4.98(l H,m),5.05(lH,s),5.07(lH,s),5.34(lH,brs),6.50(lH,brs),6.58(lH,d,J=7.5Hz),6.89 (lH,d,J=7.13-7.35(llH,m)
IR レ max(KBr):3326, 1707, 1655,1610,1597, 1534cm.1
元素分析値：（CSSH^NAOT.O.SCSHW.O.SHSOとして)
実測値：(，65.15;11,6.53;]^,9.19
計算値： ,65.23;11，6.50;1^，9.17 実施例 8 5 1 - ( 3— （ 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 3— (N ' - メチ业― N ' ' — 4—ヒ ドロキシフエ二ルグァ二ジノ） 一 2， 3 , 4， 5—テトラ ヒ ドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （ 1 — 8 6 ) の合成
(第 1工程） 3—アジドー 1 一 （ 3 _ (N ' 一イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 1 一ベンゾァゼピン— 2—オン （化合物 2 9 )
Figure imgf000105_0001
化合物 5 ( 1 3. 5 g) を 1 6 0 m l のテトラヒドロフランに縣濁し、 窒素気流、 氷冷下で 3— ( 3—イソプロピル） ゥレイ ドベンジルブロミ ド （化合物 2 8 ； 2 0. 8 g ) , n—テトラプチルアンモニゥムブロミ ド （ 2. 1 5 g) 、 粉末水酸化力リ ゥム （4. 8 1 g) を順次加え、 激しく撹拌した。 更に室温下で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル、 氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル層を食塩水で洗浄、 乾燥後、 減圧 乾固して残分をシリ力ゲルクロマトにより精製した後、 酢酸ェチル、 へキサンより 結晶化して化合物 2 9 ( 2 1. 0 g ) を得た。 m p . 9 9 - 1 0 3 °C
NMR(300M)(CD3OD) δ : 1.15(6H,d， J=6.6),2.20(lH，m)，2.36(lH，m)，2.56(2H,m)，2. 84(2H,m),4.76(lH,d,J=14.7),2.84(2H,m),4.76(lH,d,J=14.7),5.33(lH,d,J=14.7),6. 80(lH,d,J=7.5),7.11(lH,t,J=7.5),7.20(3H,m),7.30(3H,m).
元素分析値：（C2iH24N602 O.ICH3CO2C2H5として）
実測値：〇，64.33;11,6.29;1^，20.65
計算値： 64.03;11，6.24;1^,20.90
(第 2工程） 3 —アミノー 1 一 （ 3— （ 3 _イソプロピルウレィ ド） ベンジル） 一
2， 3 , 4. 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 2—オン （化合物 3
0 )
Figure imgf000106_0001
化合物 2 9 ( 2 0. 5 g) 、 1 0 %パラジウム一炭素 （ 2. 0 g) をメタノール ( 5 0 0 m l ) 中に移し、 常圧接触還元を行い、 濾過後、 濾液を減圧乾固して泡状 の化合物 3 0 ( 1 8. 3 g ) を得た。
NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.15(6H,d, J=6.6), 1.86(lH,m),2.3 l(lH,m),2.40-2.65(2H, m),3.36(lH,dd,J=7.5,11.7),3.85(lH,m),4.82(lH,d,J=14.7),5.24(lH1d,J=14.7))6.8
3(lH,d,J=7.5),7.14(lH,t,J=7.5),7.2(6H,m).
元素分析値： (C2iH26N4O20.2H2Oとして）
実測値：〇，68.09 ,7.19;1^，15.14
計算値：(，68.16;11，7.22;]^,15.20
(第 3工程） 1 一 （ 3— ( 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） 一 3— (N ' ― (4ーメ トキシメチルォキシフエニル） チォウレイ ド） — 2， 3， 4 , 5—テトラ ヒドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （化合物 3 2 ) NHCONH-i-
Figure imgf000107_0001
化合物 3 0 ( 1. 2 2 g) を 1 2 m l のァセトニトリルに溶解し、 — 5 0 °C冷却 下、 チォカルボニルジイミダゾ—ル （ 1. 4 0 g) を加え、 1 0分間、 更に室温下 で 1 0分間撹拌した。 そこへパラーメ トキシメチルォキシァニリン （ 2. 6 0 g ) を加え、 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加えて振り、 酢酸ェチル層を 乾燥、 減圧乾固後シリカゲルクロマトを行い、 化合物 3 2 ( 3. 5 0 g ) を得た。 NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.14(6H,d, J=6.3), 1.95(lH,m),2.5-2.7(3H,m),3.43(3H,s), 3.85(lH,m),4.83(lH,d,15.2),5.00(lH)dd,J=6.0,10.0),5.17(2H1s),5.21(lH,d,J=15. 2),6.86(lH,d,J=7.0),7.0-7.4(llH,m)
(第 4工程） 3— （ 3— (4—ヒ ドロキシフエニル） チォウレイ ド） 一 1 — ( 3 — ( 3—イソプロピルゥレイ ド） ベンジル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H — 1 一ベンゾァゼピン— 2—オン （化合物 3 3 )
Figure imgf000107_0002
32 33
第 3工程で得た化合物 3 2 ( 2. 5 0 g ) を 1 0 m 1 の塩化メチレンに溶解し、 氷冷下でトリフルォロ酢酸 （ 5 m l ) を加え、 同温度下で 1時間撹拌した。 トルェ ン （ 5 m l ) を加えた後減圧乾固して、 残分を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナト リウム水で洗浄して乾燥、 減圧乾固して泡状の化合物 3 3 ( 1. 9 0 g ) を得た。 NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.13(6H,J=6.3), 1.95(lH,m),2.5-2.7(3H,m),3.85(lH,m),4. 81(lH,d,J=14.7),4.99(lH,dd,6.9,10.8),5.22(lH,J=14.7),6.81(2H,d,J=8.7),6.83(l H,d,J=7.0),7.10(lH,m),7.11(2H,d,J=8.7),7.2-7.4(6H,m).
(第 5工程） 3— ( 3 - ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—メチルイソチォゥレイ ド） 一 1 一 （ 3— （ 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） 一 2 , 3 , 4， 5—テ トラヒドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2—オン （化合物 3 4)
Figure imgf000108_0001
上で得た化合物 3 3 ( 1. 8 0 g ) をァセトニトリル （ 3 0 m l ) に溶解し、 ョ ゥ化メチル （ 3 m l ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧乾固後、 酢酸 ェチルに溶解して炭酸ソーダ水で激しく振った。酢酸ェチル層を乾燥後減圧乾固し て泡状の化合物 3 4 ( 1. 5 6 g ) を得た。
NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.14(6H,J=6.3),2. l(lH,m),2.3 l(3H,s),2.5-2.7(3H,m),3.8 6(lH,m)，4.97(lH，d，J=15.0)，5.11(lH,d，J=15.0)，6.5-6.7(4H,m)，6.89(lH，d，J=7.2)， 7.01(lH,t,J=7.8)，7.1-7.3(6H,m).
(第 6工程） 化合物 （ I _ 8 6 )
Figure imgf000108_0002
上で得た化合物 3 4 ( 2 0 0 m g ) を 2 0 %メチルァミンのェ夕ノール溶液 （ 2 m l ) に溶解し、 封管中 7 0 °Cで 6時間加熱後、 減圧乾固した。 残分をシリカゲル 薄層クロマトを用いてブタノール—酢酸一水 （ 5 : 1 : 1 ) で展開、 溶離し、 溶出 物を酢酸ェチル、 炭酸ソーダ水で振り、 酢酸ェチル層を減圧乾固して泡状の化合物
( 1 — 8 6 ) ( 5 2 mg) を得た。
( 1 — 8 6 ) p owd e r
NMR(CD3OD) δ： 1.13(6H,dd,J=6.3, 1.8),2.05(lH,m),2.5-2.7(3H,m),2.82(3H,s),3.8 3(lH,m),4.30(lH,dd,J=7.2,10.0),4.85(lH,d,J=15.0),5.20(lH,d,J=15.0),6.63(2H, d,J=8.7),6.75(2H,d,J=8.7),6.80(lH,t,J=7.5),7.07(lH,t,J=7.5),7.2-7.4(6H,m) 元素分析値：（C29H34NGO3.0.5H2Oとして）
実測値：(，66.22;11，6.75;]^，15.77
計算値：0，66.52;11，6.74;1^,16.05 参考例 1 化合物 2 8の合成
(第 1工程） 3— ( 3—ィソプロピルゥレイ ド） ベンジルアルコール （化合物 3 6 )
Figure imgf000109_0001
35 36
3—ァミノべンジルアルコール （化合物 3 5 ; 2 5 g) を 4 5 5 m l のァセトニ トリルに溶解し、 氷冷下でイソプロピルイソシァネー ト （ 2 2. O m l ) のァセ卜 二トリル （ 6 0 m 1 ) 溶液を 1 0分間を要して加えた。 更に室温下で 4 5分間、 5 0 °Cで 2時間 3 0分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) を加え 3 0分間 放置した。 析出した結晶を濾取して化合物 3 6 ( 3 5. 3 g ) を得た。
m p . 1 44一 5 °C
NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.17(6H，d，J=6.6),3.88(lH,m,J=6.6)，4.55(2H,s)，6.96(lH, d,J=6.9),7.24(2H,m),7.32(lH,s).
(第 2工程） 3— (メタンスルホニルォキシメチル） 一 N— （イソプロピルアミノ カルボニル） ァニリ ン （化合物 3 7 ) sCI - Et3N
NHCONH-i-Pr NHCONH-i-Pr
36 化合物 3 6 ( 2. 3 4 g ) をジメチルホルムアミ ド （ 2 3 m l ) に溶解し、 氷冷 下でトリェチルァミン （ 2. 0 4m l ) , 塩化メタンスルホニル （ 1. 1 3 m l ) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと氷水の混液に移し、 振とう後酢酸 ェチル層を水洗、 乾燥、 溶媒を留去し残分をエーテルから結晶化して化合物 3 7
( 2. 6 6 g ) を得た。
m p . 1 1 δ - 1 1 8 °C
NMR(300M)(CD3OD) δ : 1.17(6H，d，J=6.6)，3.03(3H，s),3.88(lH，m，J=6.6)，5.20(2H, s),7.04(lH,m)，7.32(2H,m)，7.50(lH,m).
元素分析値：（C12H18N204Sとして）
実測値：C,50.14;H，6.27;N,9.69;S，11.21
計算値：( ,50.33;11，6.34; 9.78;8，11.20
(第 3工程） 化合物 2 8
Figure imgf000110_0001
37
化合物 3 7 ( 2. 6 0 g ) をジメチルホルムアミ ド （ 2 0 m l ) に溶解し、 氷冷 下で臭化リチウム （ 1. 2 1 g) を加えて、 同温度で 1時間 2 0分撹拌した。 反応 液に酢酸ェチル、 水を加え振とうした後、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥して減圧乾固 した。 残分をエーテルから結晶化して化合物 2 8 ( 2. 3 8 g) を得た。
m p . 1 6 2— 1 6 5 °C
NMR(300M)(CD3OD) δ :1.17(6H,d,J=6.6),3.88(lH,m,J=6.6),4.50(2H,s),7.01(lH, m),7.23(2H,m),7.45(lH,m).
元素分析値: (CuH15N2OBrとして） 実測値：(，48.72 ，5.59;1^,10.36;：81"，29.18
計算値：(：,48.73;11,5.58;1^,10.33;：61：,29.47 実施例 8 6 1 — ( 3 - ( 3 —イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 3 — （ 3 —フ ェニルウレイ ド） 一 2 , 3. 4 , 5 —テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2 —オン （ 1 — 8 7 ) の合成
Figure imgf000111_0001
30 (1-87)
実施例 8 5第 2工程で得た化合物 3 0 ( l O O mg ) を l m l のァセトニトリル に溶解し、 氷冷下フエ二ルイソシアナ— ト （ 5 0 m g ) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液にエーテルを加えて放置し、 析出した結晶を濾取して化合物 （ 1 — 8 7 ) ( 9 7 m g ) を得た。
( 1 - 8 7 ) m p . 2 2 9 - 2 3 0 °C
NMR(CD30D) (5： 1.14(6H,d, J=6.3),2.00(lH,m),2.4-2.7(3H,m),3.85(lH,m))4.36(l H,dd,J=7.3，11.3)，4.84(lH，d,J=15.0),5.26(lH,d,J=15.0),6.84(lH，d,J=7.8)，6.97(l H,t，J=7.6)，7.1-7.4(llH,m)
元素分析値：（C28H31N503.として）
実測値：(3,69.25;11,6.47;1^，14.40
計算値： 69.26;11，6.43;1^,14.42 実施例 8 7 1 — （ 3 — （ 3 —イソプロピルウレィ ド） ベンジル） 一 3 — （ 3—べ —ンゾチァゾ一ルー 6 —ィル） ウレイ ド） 一 2 , 3， 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン— 2 —オン （ 1 — 8 8 ) の合成
(第 1工程） 1 一 （ 3 — (N ' 一イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 3 — (イミ οττ
'HT)SL'8'(∞'H^)l9^'(ra'Hl)AS-2'(ra'HT)96-r(9'9=f'P'H9)L0'T:(9p-OSHa)H N
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( 8 8— 1 )
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Z.6S00/86df/X3d[ 6Se/86 O した。 減圧乾固後、 残分に酢酸ェチル、 炭酸ソーダ水を加えて激しく振とう し、 酢 酸ェチル層を水洗、 乾燥して減圧乾固した。 残分をエーテルで洗浄した後、 ァセト 二トリル—メタノールを用いて薄層シリカゲルクロマトにより精製し、エーテルか ら結晶化して標題化合物 （ 7 2 mg) を得た。
( 1 - 8 9 ) m p . 1 3 2 - 1 3 5 °C
NMR(CD3OD) δ : 1.49(9H,s),2.00(lH,m),2.56(2H,m),2.69(lH,m),4.45(lH,dd, J=7. 8,12.3),4.95(lH,d,J=15.3),5.15(lH,d,J=15.3),6.85(lH,d,J=8.0),6.9-7.1(5H,m),7. l-7.4(7H,m)
元素分析値：（C29H33N5O3.0.5.(C2H5)2Oとして)
実測値：C，69.25;H，7.10;N，12.95
計算値：(3，69.38;11,7.14;1^，13.05
実施例 8 9 1 — ( 3 - ( 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 3— ( 3—フ ェニルチオウレイ ド） 一 2， 3. 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 一べンゾァゼピ ン— 2—オン （ 1 — 9 0 ) の合成
Figure imgf000114_0001
30 (1-90)
実施例 8 5第 2工程で得た化合物 3 0 ( 3 0 0 m ) を l m lのァセトニトリル に溶解し、 氷冷下でフエ二ルイソチオシアナー ト （ 1 3 5 mg) を加え、 室温下で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取して、 化合物 （ 1 — 9 0 ) ( 3 6 0 mg) を 得た。
( 1 - 9 0 ) m p . 1 9 5— 1 9 7 °C
NMR(CD30D) δ： 1.15(6H,d， J=6.3), 1.95(lH，m)，s),2.5-2.7(3H，m),3.86(lH，m)，4.88 (lH,d,J=15.0),5.03(lH,dd,J=7.2,10.1),5.17(lH,d,J=15.0)I6.86(lH,d,J=7.5),7.13 (lH,t,J=8. !),7.2-7.4(1 lH,m). 元素分析値：（C28H31N502S.として）
^fl C，67.01;H，6.32;N，13.94;S,6.48
計算値： 65.18;11，6.18;^1,14.62;3,6.39 実施例 9 0 1 — ( 3— （ 3—ィソプロピルゥレイ ド） ベンジル） — 3 _ (N ' フエ二ルー N' ' — チルグァ二ジノ） 一 2 , 3 , 4， 5——テトラヒ ドロー 1 H
1 _ベンゾァゼピン— 2—オン （ 1 — 9 1 ) の合成
(第 1工程） 1 一 （ 3— ( 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 3— (S—メ チル— 3—フエ二ルイソチォウレイ ド） 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （化合物 4 1)
Figure imgf000115_0001
化合物 （ 1 — 9 0 ； 3 0 0 m g ) を 3 m lのァセトニトリル中に縣濁し、 ヨウ化 メチル （ 0. 3 m l) を加えて、 1時間撹拌した。 減圧乾固後、 残分に酢酸ェチル、 炭酸ソ一ダ水を加えて激しく振とうして、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧乾固し て泡状の化合物 （化合物 4 1 ； 2 9 0 m g ) を得た。
NMR(300M)(CD3OD) δ： 1.15(6H,d，J=6.6)，2.13(lH,m)，2.30(3H,s), 2.4-2.7(3H，m), 3.85(lH,m),4.51(lH,dd,J=7.0,10.2),4.97(lH,d,J=15.0),5.08(lH,d,J=15.0),6.73(2 H,d,J=7.5),5.9-7.0(3H,m),7.1-7.3(8H)m).
(第 2工程） 化合物 （ I 一 9 1 )
Figure imgf000116_0001
41 (1-91)
化合物 4 l ( 2 3 0 mg) に l m lの 4 0 %メチルアミンメタノ—ル溶液を加え、 封管中、 8 0°Cで 4時間加熱した。 減圧乾固後、 残分をァセトニトリル—メタノー ルー酢酸 （ 3 : 1 : 0. 2 ) を用いて、 薄層シリカゲルクロマトで精製して粉末状 の標題化合物 （ 1 4 0 mg) を得た。
( 1 — 9 1 ) p owd e r
NMR(CDsOD) δ： 1.14(6H,d，J=6.3)， 1.98(lH,m)，2.4-2.7(3H,m),2.73(3H，s),3.83(l H,m),4.30(lH,dd,J=7.2,10.4),4.88(lH,d,J=15.3),5.14(lH,d,J=15.0),6.83(3H,m), 6.91(lH,t,J=7.5),7.03(lH,t,J=7.5),7.1-7.4(8H,m)
元素分析値：（C28H32N6O2.0.3H2Oとして）
実測値：C，69.36;H,6.99;N，16.41
計算値：〇,69.11;11,6.92; 16.67 実施例 9 1 1 — ( 3— ( 3— t e r t —プチルゥレイ ド） ベンジル） 一 3— ( 3 一フエニルウレイ ド） 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベン
ン一 2—オン （ 1 — 9 2 ) の合成
(第 1工程） 1 _ ( 3—ァミノベンジル） — 3—アジドー 2 , 3 , 4， 5—テト ラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン一 2—オン （化合物 4 2 )
Figure imgf000116_0002
8 42
実施例 2 5第 1工程で得た化合物 8 ( 1. 5 0 g) を 1 0 m l の塩化メチレンに S£/ OAV一： 驚
R上 i ¥ Π^!寸：：*ロ/：ロ:く
寸
CO
寸 寸
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(第 1工程）
— 7 —メ トキ
2 —オン （化
化合物 1 (
ロミ ド （ 5 . 7
得た。
収率 7 5 . δ
'H-NMR(CDC13)
3. 95 (1H, m). 4.
d, J = l. oHz), 6.
IR v max (KBr)
Figure imgf000119_0001
元素分析値：（C22H26N603 0. 1H20 0. 1 CHC13として) 実測値： C, 60. 85;H, 6. 18; , 19. 09
計算値： C, 60. 85;H, 6. 07 ; , 19. 27.
(第 2工程）
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
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^ω ( 9 9 ΐ 一 i ) く 一 2 —く く [ τ ] 一 H I —口 ^ ^ 4 ·^— s ' ' ε ' ζ 一 (1f - ^ .Λ( -Λ( ζ -Λ(-ί^ά ί - Η τ - ΊΓΪ ^ - ι — ニェ乙
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ム 6S00/86df/I d lf6S£/86 O 3—クロロー 1 — ( 3— ( 3 _イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— [ 1 ] ベンゾァゼピン一 2—オン （ 0. 7 7 5 mm o 1 ) の乾燥メ夕ノ一ル溶液 （ 6 m l ) に 4， 5—ジフエニル— 1 _メチル— 1 H—イミ ダゾ一ル _ 2—チオール （ 0. 7 9 9 mm o l ) と、 よう化ナトリウム （ 0. 7 9 9 mm o 1 ) を加えて 0 °Cに冷却した後、 1 Mナトリウムメ トキシドのメタノール 溶液 2 0 m l を加えた。 反応液を 4 8時間加熱還流した後、 冷却して水を加えて酢 酸ェチルで抽出、 水洗、 濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口 ホルム Zアセトン = 6 0 Z 1 ) により精製して、 標題の化合物を得た。
収率 1 2. 6 % m p . 2 3 8 - 2 4 0 °C
'H-NMR(CDC13) δ : 1.05(6H,d, J=6.3Hz),2.37-2.48(lH,m),2.55-2.89(3H,m),3.41(l H,s),3.71(lH,m),3.83-3.94(lH,m),4.67(lH!d,J=13.8Hz);4.69(2H,brs),5.21(lH,d, J=14.1Hz),6.79(lH,d,J=7.8Hz),6.96(2H,brs),7.10-7.21(8H,m),7.24-7.28(lH,m), 7.38-7.44(6H，m).
IR レ max(KBr):3326,2971,1652, 1601cm 1
元素分析値：（C37H37N502S O.8H2Oとして）
実測値：〇,70.52;11,6.17 ，11.11;8,5.09
計算値： ,70.52 ,6.31;]^，10.98,3，4.85 実施例 9 6 3— ( 5—アミノー 2—フエニル— 2 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾー ル - 3 -ィル - ァミノ） 一 1 — ( 3— ( 3―ィソプロピルウレイ ド） ベンジル） 一 2 , 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H_ [ 1 ]—ベンゾァゼピン一 2—オン （ I 一 1 6 7 ) の合成
Figure imgf000123_0001
46 (1-167) 化合物 4 6 ( 0. 7 8 3 mm o 1 ) とフエニルヒ ドラジン （ 2. 3 5 mm o 1 ) から実施例 9 4第 1工程と同様にして標題の化合物を得た。
収率 1 5. 6 % アモルファス
'H-NMR(CDC13) δ :\.09 (6Η, d, J = 6.6Hz).1.94-2.05 (1H, m) , 2.47-2.70 (3H. m) , 3.90(1 H, m), 4.33(1H, m) , 4.77(1H, d, ] = 14.8Hz).4.98(2H. brs), 5.11 (1H, d, 1 = 15.2Hz), 5.30 (1H, brs), 6.80(1H, d, J = 7. OHz), 7.01-7. 16 (7H, m) , 7.23-7.29 (iH. m) , 7.38-7.45 (6H, m).
IR v raax(KBr) :3368. 1660cm—1
元素分析値：（C29H3iN802 O.ICGHH O.8H2Oとして）
実測値：(3,65.13;11，6.27;1^20.48
計算値： 65.04;11，6.27^,20.50 実施例 9 7 3 - （ 5—アミ 1 一メチル— 2 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾール
3 - ィル - ァミ ノ） 一 1 一 （ 3— ( 3—イソプロピルウレィ ド） ベンジル）
3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— [ 1 ] ベン ンー 2—才ン （ I — 1 6 8 および 3— ( 5—アミ ノー 2—メチルー 2 H— [ 1， 2， 4 ] ト リァゾ一ル - 3 ィル - ァミ ノ） ( 3—イソプロピルウレイ ド） ベンジル） — 2， 3 ,
5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベン ン一 2 —オン （ I 1 6 9 ) の 合成
Figure imgf000124_0001
46 (1-168) (1-169)
化合物 4 6 ( 0. 8 4 2 mm o I ) とメチルヒ ドラジン （ 5. 0 5 mm o 1 ) 力、 ら実施例 9 4第 1工程と同様にして以下の化合物を得た。
( 1 - 1 6 8 ) 収率 9. 5% m p . 1 5 9 °C (d e c . )
匪 R(CDCl3) δ： 1.09(6H，t, J=6.0Hz),l.95-2.05(1H, m)，2.46-2.73(3H,m), 3.30(3 H,s),3.92(lH,m),4.22(lH,m),4.62(lH,d,J=14.4Hz),4.81(2H,brs),5.19(2H,m),6.82 (lH,d,J=7.5Hz),7.06-7.18(6H,m),7.44(lH,d,J=7.5Hz),7.71(lH,m).
IR レ max(KBr):3367，2967，2933, 1656,1600cm 1
元素分析値： (C24H30NsO2 0.7H20として）
実測値： C.60.75;H, 6.69;N, 23.71
計算値： C, 60.67;H, 6.66 ;N, 23.58
( 1 — 1 6 9 )
収率 9 0. 0 % m p . 1 5 3— 1 5 7 °C
'H-NMR(CDC13) (5 :1.09-1.13(6H,m),2.01-2.11(lH,m),2.48-2.62(2H,m),2.73(lH, m),3.37(3H,s),3.94(lH,m),4.06(2H,brs),4.36-4.46(lH,m),4.57(lH,d,J=15.9Hz),5.
25(lH,m),5.36(lH,d,J=15.6Hz),6.81(lH,d,J=7.5Hz),6.85(lH,s),6.98(lH,brs),7.0
8-7.23(5H,m),7.69(lH,d,J=7.8Hz).
IR レ max(KBr):3330,2869, 1659, 1603cm 1
元素分析値：（C24H30N8O20.4C4Hi0O'0.6H2Oとして）
実測値： C, 61.24 ;H, 6.91 ; , 23.06
計算値： C, 61.01 ;H, 6.85 ;N, 22.95 実施例 9 8〜 1 6 4 その他の化合物の合成
以下同様にしてその他の化合物を合成した。以下に合成した化合物および物性値 を示す。 表 1
Figure imgf000126_0001
R3 n
R R R4 X
I-2 H H - CH2C〇0小 Bu NHCONHMe CH2
|-3 H H - CH2CONH-t-Bu NHCONHMe CH2
I-4 H H CO NHCONHMe CH2 1
CH2 1
CH2 1
Figure imgf000126_0002
1-12 H H CH2
-CH2C0-Q NHCONHMe
1
1-13 H H NHCONHMe CH2
Figure imgf000126_0003
1-14 H H NHCONHMe CH2
NHCONH-
1-16 H H -(CH2)3NH2 C6H4-p-OBn CH2
NHBoc NHCONH-
1-17 H H — (CH2)3HN NBoc C6H4-p-OBn CH2
NHBoc
NHCONH-
1-18 H H CH2
-(CH2)3HN NBoc C6H4-p-OH
NH2 NHCONH-
1-19 H H -(CH2)3HN NH HCI C6H4-p-OH CH2 表 2
Figure imgf000127_0001
R1 R2 R3' R4 X n
1-1 H H m-NHBoc NHCONHMe CH2 卜 59 H 7-OMe m-NHBoc NHCONHMe CH2 1
!-28 H H m-NHBoc NHCONHBn CH2
1
I-43 H H m-NHBoc NHCONH(CH2)2- CH2
1 C6H4-p-OBn
I-44 H H m-NHBoc NHCONH(CH2)2- CH2
C6H4-p-OH 1
I-47 H H m-NHBoc NHCONMe2 CH2 1
I -93 H H m-NHBoc NHCONH-i-Pr CH2
I-94 H H m-NHBoc NHCONH-t-Bu CH2
1
I-25 H H m-NHBoc NHCONHPh CH2 卜 26 H H o-NHBoc NHCONHPh CH2
I-95 H H m-NHBoc NHCONHPh 0
I-46 H H m-NHBoc NHCONH- CH2
C6H4-p-COOH
I-32 H H m-NHBoc NHCONH- CH2
C6H4-p-Tet
1-31 H H m-NHBoc NHCONH- CH2
C6H4-p-OS03Na
Figure imgf000128_0001
表 4
Figure imgf000129_0001
R1 R2 R3' R4 X n
1-38 H H m-NHBoc CH2 1
Figure imgf000129_0002
1-39 H H m-NHBoc CH2 1
NHCONH Iへ N
1-40 H H m-NHBoc I、 N CH2 1
HCONH^^N
Ts
1-41 H H m-NHBoc I CH2 1
NHCONH N
Figure imgf000129_0003
I-97 H H m-NHBoc NHCONH. Ό CH2 1
I-98 H H m-NHBoc CH2 1
Figure imgf000129_0004
卜 99 H H m-NHBoc NHCONHCOPh CH2 1
1-100 H H m-NHBoc NHCONHS02P CH2 1
Figure imgf000130_0001
R1 R2 R3' R4 X n
1-5 H H p-t-Bu NHCONHMe CH2
1
1-8 H H p-OBn NHCONHMe CH2
1
I- I u H H m-NHCbz NHCONHMe i 12
1-1 1 H H m-NHC〇CH2小 Bu NHCONHMe 2
1-15 H H p-OH NHCONHMe CH2 24 H H m-CN NHCONHPh CH2
I -48 H H m-NH2 NHCONHPh CH2
I-49 H H m-NHS02Me NHCONHPh CH2
I-50 H H m-N(S02 e)2 NHCONHPh CH2
1-51 H H m-NHS02-i-Pr NHCONHPh CH2 -101 H H m-NHCO-N 0 NHCONHPh CH2 -102 H H m-N(Boc)Me NHCONHPh CH2 表 6
Figure imgf000131_0001
R1 R2 R3' R4 X n
NHCONHC6H4
1-20 H H m-NH2 CH2
-p-OBn 1
NHBoc NHCONHC6H4
1-21 H H CH2
m-NHへ NBoc -p-OBn 1
NHBoc NHCONHC6H4
I -22 H H
m-NHへ NBoc -p-OH CH2 1
NH2 NHCONHC6H4
Ι-23 H H CH2
-NH NH HCI -p-OH 1 m
OPh
Ι-52 H H
ΓΤΙ-ΝΗΛΝΟΝ NHCONHPh CH2 1
NHMe
Ι-54 H H NHCONHPh
m-NH CN CH2 1
SMe
Ι-53 H H NHCONHPh CH2 1 m-NH N〇2
NHMe
Ι-55 H H m-NH N02 NHCONHPh CH2 1
Ι-27 H H NH2
NHCONHPh CH2 1 m ^NH HCI 〇
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
表 10
Figure imgf000135_0001
R R R H へ n
NN02
m MHPO
I-63 H H し Π2
-CH2小 Bu NHCOCH2NH NH2
NNUp
I-64 H H p-OBn 义 CH2
NHCOCH2NH NH2 1
NH
m-NHCO
I-65 H H し Π2
-CH2小 Bu NHC〇CH2NH NH2
NH
卜 66 H H p-OH CH2
NHC〇CH2NH NH2
I-67 H H m-NHBoc NHCOCH2NHCbz CH2
I-68 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHCbz CH2 卜 69 H H m-NHBoc NHCO(CH2)3NHCbz CH2
I-70 H H m-NHBoc NHCO(CH2)4NHCbz CH2
1-71 H H m-NHBoc NHCO(CH2)5NHCbz CH2
I-76 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHCOMe CH2
I-77 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHS02Me CH2
I-78 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHCONHMe CH2
I-79 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHCONHBn CH2
I-80 H H m-NHBoc NHCO(CH2)2NHCONH-n-Pr CH2 CO
ェ ェ ェ x
NHC〇〇 N8HNH 〇〇ο〇〇 HNH
NHroo
O 〇 〇 ェ X x
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
6oo/8.s6df/13d一
Figure imgf000140_0001
Η* t6oo86$y OAV.s/K76S一13d
Ητ〇 Η)εοΗ)α3)ΐ266ε·
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
計算値：〇，69.53;11，6.69;^>1，10.81
( 1 - 1 0 3 ) m p . 2 1 0— 2 1 5 °C
NMR(CDsOD) δ :2.01(lH)m),2.4-2.6(2H,m),2.65(lH,m),4.36(lH.dd,J=7.4,11.7)> 4.83(lH,d,J=14.7),5.28(lH,d,J=14.7),6.87(lH,d,J=6.3),6.96(lH,t,J=6.6),7.14(l H,t,J=7.0),7.1-7.4(10H,m).
元素分析値: (C H NSOSSLとして）
実測値：(：,67.66;11，5.77;1^，15.63
計算値：(，67.71;11,5.68;1»1,15.79
( 1 - 1 0 4 ) m p - 2 3 8 - 2 3 9 °C
NMR(CD30D-CDC13) δ :2.05(lH,m),2.5-2.8(3H,m),2.76(3H>s))4.42(lH,dd,J=7.5, 11.4),4.93(lH,d,J=15.0),5.15(lH)d,J=15.0),6.86(lH,d,J=7.6),6.96(lH,t,J=7.6),7. l-7.4(HH,m).
元素分析値：（C26H27N503として）
実測値：〇,67.99;11,6.01;]^，15.16
計算値：C，68.25;H,5.95;N，15.31
( 1 - 1 0 5 ) mp . > 2 3 0 °C
NMR(CD3OD) δ :0.5(2H，m)，0.73(2H,m)，2.0(lH，m),2.4-2.8(2H，m)，4.52(lH,dd,J= 7.5， 11.7),4.74(lH，d， J=15.3)，5.26(lH，d, J=15.3)，6.82(lH,d，J=8.1),6.96-7.03(2H, m),7.1-7.3(9H,m),7.65(lH,d,J=8.1).
元素分析値：（C28H29N;5O3.0.5H2Oとして）
実測値：(3,68.35;11,6.08;^ ,14.07
計算値：0，68.27;11，6.14;1^,14.22
Mass:m/z[M+H]+484 ( 1 - 1 0 6 ) m p . 1 8 0— 1 8 3。C
NMR(CD3OD) δ : 1.33(9H,s), 1.95(lH,m),2.33(lH,m),2.55(2H,m),2.65(3H,s),4.29 (lH,dd,J=7.5,10.0),4.85(lH,d,J=15.0),5.18(lH,d,J=15.0),6.81(lH,d,J=7.8),7.1- 7.4(7H,m).元素分析値：（C24H31N5O3.0.4.AcOEtとして)
実測値：0，65.07;1!,7.29;：^,14.96
計算値： 65.07;11，7.29^，14.81
( 1 — 1 0 7 ) p owd e r
NMR(CD3OD) δ :0.93(3H,t, J=6.6), 1.1 K3H,d, J=6.6), 1.46(2H,dq, J=6.6,6.6),2.0(l H,m),2.38-2.72(3H,m),3.66(lH,m),4.36(lH,dd,J=7.5,H.8),4.83(lH,d,J=14.7),5.2 6(lH,d,J=14.7),6.84(lH,d,J=7.5),6.95(lH,m),7.1-7.4(llH,m).
元素分析値：（C29H33N5O3.0.2H2Oとして）
実測値：〇，69.07;11，6.64;1^,13.80
計算値：( ,69.21;11,6.69;]^，13.91
Mass:m/z[M+H]+500
( 1 - 1 0 8 ) mp . 1 5 7 — 1 6 0 °C
NMR(CD3OD) δ :2.04(lH,m),2.50(2H)m),2.70(lH,m),4.38(lH,dd,J=7.5) 11.5),4.8 8(111，(1 =15.0)，5.28(111，(1^=15.0),6.9-7.1(311,£1,1^,7.1-7.5(1511，1^元素分析値：（0
3lH29N503.として）
実測値：(，71.67;11,5.71;1^,13.48
計算値：〇,71.66;11,5.63;1^，13.48
( 1 - 1 0 9 ) m p . 2 3 7— 2 3 9. 5 °C
NMR(CD3OD-DMSO-d6) δ :1.13(6H,d,J=6.6),3.82(lH,m),4.30(lH,m),4.55(lH,
Figure imgf000145_0001
NMR(CD3OD) δ : 1.14(6H,d,J=6.6),2.0(lH,m),2.4-2.7(3H,m),3.85(lH,m),4.35(l
H,dd,J=7.2,ll.l),4.83(lH,d,J=14.7),5.28(lH,d,J=14.7),6.84(2H,d,J=7.8),7.12(l
H,t,J=7.8),7.2-7.4(7H,m),7.53(2H,d,J=9.3),8.11(2H,d,J=9.3).
元素分析値：（C28H30N6O5.0.5H2Oとして）
実測値：( ,62.31;11，5.92; 15.74
計算値：〇,62.33;11，5.79^，15.57
Mass:m/z[M+H]+531
( 1 - 1 1 3 ) mp . 2 1 0— 2 1 6 °C
NMR(DMSO-dG) δ : 1.07(6H，d， J=6.6)， 1.9(lH，m)，2.3(lH,m), 2.45-2.7(2H,m), 2.79(6 H,s),3.7(lH,m),4.2(lH,m),4.74(lH,d,J=15.0),5.26(lH,d,J=15.0),5.92(lH,d,J=7. 5),6.33(lH，d,J=8.1),6.63(2H,d,J=9.0),6.71(lH，d,J=7.5)，7.07(lH，t，J=7.5)，7.13(2 H,d,J=9.0),7.25(4H,m),7.32(lH,dt,J=2.5,7.5))7.420(lH,d,J=7.5),8.25(lH,s),8.37 (lH,s).
元素分析値：（C30H3GN6O3.0.5SiO2として）
実測値：(，64.47;11，6.61^，14.91
計算値： 64.50;11,6.49;]^,15.04
Mass:m/z[M+H] + 529
( 1 — 1 1 4) mp . 2 3 3 - 2 3 7 °C
NMR(CD3OD) 6 : 1.14(6H,d,J=6.6)，2.00(lH,m), 2.34-2.74(3H，m)，3.85(lH，m)，4.35 (lH,dd,J=7.8,11.7),4.83(lH,d,J=14.7),5.25(lH,d,J=14.7),6.84(lH,d,J=7.8),6.95 (2H，t，J=9.0)，7.12(lH，t,J=7.8),7.16-7.38(8H，m).
元素分析値：（C28H30N5O3Fとして）
実測値：〇,66.78;11，6.01; 13.91 ,3.77
計算値：(3,66.81;11,6.01; 13.84 ,3.79 a 6 6 T - Z 6 T · d i ( 8 T ΐ - I )
OSS+[H+ ]Z/∞:SSBPM '(rS=f' 'HT)AL'8'(A-8 ^=f'PP'Hl)0r8'(ra'H8)f'8-A'(ra'HS) LT-A'(S'Zi=f'P'Hl)^8-9'(i'^T=f'P'Hl)6S-S'(^^T=f'P'HT)38' '(e-TTO'Zi=f'PP'HT) 9 ' '（∞'HI)S8'S'(∞'HS)iZ S-f^' （∞'Ηΐ)90 '（S'9=f'P'H9) ri: 9 (σθεσθ)Η1Α[Ν
j 3 p M. o d ( I I - I )
Γ9ΐ'Ν:0ε·9'Η''εΓ99'Ο:掛寬 i ん 3'9"[' 9'1^0"[^9'0:¾腿第
(1っ？ ^09ΝζεΗ820):ϋ}½^¾^ •(s'HT)69-8'(s,HT)^3'8'(8=f'P'Hl)60-8'(Hl)0A'L'(8-A=f'P'H T)S^'A'(ira'Hl)88'A<(UI'Ht')SS"L'(9'L=f' HT)80'Z,'(∞'HS)Si'9'(8"A=f'P'Hl)eQ,9'(8 •L=P'P'Hl)T6'S'(9I-f'P'Hl)LS"S'(8-eT=P'P'Hl)eA^'(«i'Hl)0S'^'(s'He)LZ,'8'(∞'H ΐ) Z S'(∞'HS)6S' （∞'Ηΐ) ε· （∞'Ηΐ)00 '（S-9=f'P'H9 0' ？ (9P"OSHa)¾lA[N
2 S 2 - 8 Z Z - d ui ( 9 T I - I )
I9-9'S:LI'9l'N:A6'e'H:L6'09'3:5}^+I ΐ2·9'8:90·Δΐ' :εΖ,'9Ή:96·09Ό:ΐ!}Ρϊ^ (in？ SS09N8SHSZ0):珊 ½、 峯
Figure imgf000147_0001
'Hl)08'L'(∞'HS)8S-Z,-9rA'(8'Z,=r'VHT)80'i'(ra'HT)90'L'(9'8=f'P'HT)T0'i'(e-L=f 'P'Hl)Si'9'(S A=f'P'HT)06'9'(9T=f'P'Hl)0e'S'(SI=f'P'Hl)^L '(∞'Hl)TS' '(ra'H I)S S'(∞'HS)09 '（™'HI)8S '（∞'HI)t6'"I'(9'9=f'P'H9)ム 0·ΐ: ρ (9P-OSWa)HWN
J 3 Ρ ο d ( 9 I I - I )
ム 6SOO/86df/1 d If6S€/86 O 卜 OAV一
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Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
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9 9I'N:S0'9'H:68'S9'O: 寛 ·9ΐ'Ν:λΟ'9'Η^8'ε9'0'·!Ηι 牽 (1つ？ Ο^Ηε-Ο-'Ό^οεΗ^θ)^}^ ¾?ί •(s [q'HT)9ril'(s'Hl)6S'8'(s'Hl)^S"8'(L-S=f'P'Hl)8t'-A'(8'Z,=f'P'HT)S ' i'(∞'H 9)9S' ,- rL'(0-8=f'VHl) 10-L'(S-L=f'P'Hl) '9'(8-L=f'P'HT)L ' 9'(9·6=Γ'Ρ'ΗΙ)8 S-9'(8'Zi=f'P'Hl)l6-9'(8-9T=f'P'HT)A2'S'(S-SI=f'P'HT)^A^'(ra'HT)ei'^'(ra'Hl)SL •S'(∞'HS)8S -9 '（∞'HI)0S '（∞'HI)SG'"['(S'9=f'P'H9)ム 0·ΐ: 9 (9P"OSHa)HWN a o z-ε ο ζ · d ui ( g s τ - I )
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"5=ii'P'Hl)SS-L'(∞'He)88-L-iri'(0-8=Pi Hl)80'L'(e-A=f'P'HT)Si'9'(sjq'H3)SS-9 '(S-L=f'P'HT)86"S'(8"I=f'P'HS)08"e'(8'ST=f'P'Hl)9S'S'(8-ST=f 'P'HT)Li '(ra'H I) （ui'HI) Z S'(∞'HS)S9 '（ 'Η3)ΐε '（S'9=f'P'H9 0-I: ? (9P-OS a)HIA[N
j 3 p M o d (
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J 9 ρ ο d ( 9 2 Τ - I )
厶 6S00/86dfAIDd 6S£/86 OAV ε / OAV一
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m)Η)5(Ho0ΐ69)) (aao画lior6s)I ∞s «"-* ·εΐ'Ν:99·9'Η^0·89'Ο:華 }寬
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-(m'H
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Figure imgf000153_0001
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,(ra'HSl)i'-i-0-i'(i''L=f'P'HS)8-9<(8^I=f'P'Hl)S^-S'(8^T=P'P'Hl) 8^'(f'"ir9'A =f'PP'HT)ie'^'(∞'H8)S6- '(ra'H8)8'5^^'(∞'HT)S"S'(s'H6)8^-i: Q (αθί:αθ)ΗΙΑ[Ν
-i 3 AV o d ( ε ε T - I )
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(ui'He)S-Z,-S'A'(ra'H8)G'L-S'L '(r8=f'^HT)iri'(9-L=r'P'HT)88-9'(^-TT=i>'P'HT)SS-S'(^'TI=P'P'Hl)8A'i''(S-3T'e
Z,6S00/86df/I3d ϊ»-6δε/86 OW ( 1 - 1 3 6 ) mp . 1 5 0— 1 5 3 °C
NMR(CDC13) δ :1.50(9H,s),1.95(lH,m),2.5-2.8(3H,m),4.30(2H,m),4.70(lH,d,J=2 0.0),5.32(lH,d,J=20.0)，6.8-7.4(13H，m)
元素分析値：（C29H33N5O4..0.2(C2H5)2Oとして）
実測値：( ,67.84 ,6.65 ，13.20
計算値：( ,67.65;11,6.63;1^13.00
Massm/z[M+H]+516
( 1 — 1 3 7 ) p owd e r
NMR(CDsOD) δ :1.49(9H,s)，1.95(lH，m)，2.15(lH,m),2.34(lH,m)，2.52(lH，m)，2.89 (6H,s),3.99(lH,dd,J=7.5,11.5),4.77(lH,d,J=15.0),5.09(lH,d!J=15.0),6.61(2H,d,J =7.2),6.69(2H,d,J=7.2),6.77(lH,d,J=7.2),6.9-7.3(9H,m)
元素分析値：（C29H33N5O4..0.2H2Oとして）
実測値：( ，70.03;11,7.12;^«1，13.00
計算値：。，70.09;!1,7.10;^^13.18
( 1 - 1 3 8 ) p owd e r
NMR(CDsOD) 0 :1.47(9H，s),1.94(lH,m)，2.10(lH，m)，2.38(lH，m)，2.50(lH，m),3.15 (4H,m),3.55(4H,m)13.97(lH,dd,J=7.5,10.5),4.78(lH,d,J=14.5),5.10(lH,d,J-14. 5),6.69(2H,d,J=6.9),6.78(lH,d,J=6.9)>6.72(lH,t,J=7.0),7.0-7.3(9H,m)
元素分析値：（C33H3 9N6O4.0.5H2Oとして）
実測値：(，68.63 ，7.04; 11.75
計算値：0，68.49;11，6.97;：^，12.00
( 1 - 1 3 9) p owd e r ir t6S£/卜 6sod一 o υ
Figure imgf000155_0001
93
6+ H)a〇ΐο (。)画δ"
S s)99 まV卜 6soo/86yD OAfcId
Figure imgf000156_0001
o
00
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Hs ϋ画s9) 0ΐ·
H H日日 *
(qΐ) (ΐ09 Η)H6ΐ8 (SJ日· * 0/86卜 6S0MV1リ.1ま S：
O
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： Η)6ΐ日- ¾H/ eN¾H0SISS
Figure imgf000159_0001
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6SI f'P'HT)8S"Z,'(UI'H8)TS-i-eri'(8=f' HT)0rL'(Z<'8'9-T=f'PP'HT)tO-i'(8'L=f'P,HS) L9-9'(8'5T=f'P'HT)irS<(r8=f'P'Hl)88 '(SI-f'P<Hl)iA '(ra'HT)6^^'(ra'Hl)S 6'8'(s'H8)88"8'(ra'H8)t'9-S-98-S'(ra'HT)S8-T'(9'9'l'e=f'PP'H9)e0-T:(8IOaO)HlA[N
( 0 9 ΐ - I )
999 AU+m)z/m SSBM 09'S'S'SrZJ'N:86'S'H-'S6' 9' :¾意 1 85'3'8:69'91'1^:ム0'9'1^11'89'0:1!腿第
(丄つ ： OZH
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•(s'Hl)S0'6'(A'8=P'P'Hl)t'8-Zi'(8-I=f'P'HT)li''A'(ra'H8)eZ'L-96'9 '(∞'HT)S8-9'(0-9I=f'P'Hl)irS'(0'9T=P'P'HT)^8-:{''(t'-IT'S'i=P'PP'HT)t'S-f''(«I'H l)S8'8'(∞'H8)LA'S'(∞'H8)OA^-9S-2'(ra'Hl)eO^'(9-9=P'P'H9)en:(aOf;aO)aiA[N j 9 p A o d ( 6 3 I - I )
L9 + (H+PV)z/ra SSB 9 'S'S:0rSi:'N:6 S'H:S 9'0:華}意
(ェっマ SsO9NzsH0SO): ^ 挲 •(s'Hl)^0'6'(f7^=f'P'HT)6r8'(A-8=r'P'HT)68'L'(ra'H8)98-L-8S- -'(ra'HS)i'ri-80'L '(ra'Hl)08-9'(T^I=f'P'HT)6S'S'(r^I=F'P'HT)09^'(ra'Hl)80^'(ra'HT)88-8'(∞'H ΐ)05·^'(∞Ή2)ε0' '(∞Ή2)ε8'ΐ'(ιΙΙΉΤ)ΐ5'Τ,(9·9'8·Ι=Γ'ΡΡ,Η9)ετ·Τ··(σθεαθ)ΗΙΜΝ
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'S8'ST'N:3r9'H:Le'99'0:#^+| ■88'^Τ'Ν:6Τ·9'Η·'8ζ·99'0: ίιϊ^ (： Lつ マ sOsN£SH0SO)--l!}½^¾5i .6S00/86df/X3d[ 6SC/86 O 09τ ς Q g ' L S I ' ux n IUI o 3 . s a ■ s Λ d o 1 g · ui a o o 1 g
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'(s'HI)IO'S' ( ·8=Ρ'Ρ'Η
X)iL9-i'(ui'H0l)0^'L-0T'L'(Q-L=f'P'HT)06-9'(Z, T=f'P'HT)0S'e'(L-i'I=P'P'Hl)e8" '( ΐΐ'8 'ムニ f'PP'IH)6S't'(s'H9) S'S'(™'HS)ムん - 8ε'2'(™'Ηΐ)00·δ:(αθεαθ)ΗΜΝ j 9 p AV o d ( 2 9 I - I )
•SS'S'S:S6'SI'N:9Z S'H:I8'S9'0:¾Rg第
(iつ？ OZHS/I
Figure imgf000162_0002
•(∞'ΗΤ)66·Δ'(8·Τ=Γ'Ρ'Ηΐ)
98·Ζ/(∞'Η3)ΙΖ ム -S9'Z ( S=f'P'in)9S'丄'（∞'H9)W -Sr/ (8=f HT)0r '(8'A=i)'P 'Hl)^8'9'(A'i'I=f'P'Hl)t'^'5'(^'f'I=f'P'Hl)i^^'(L'irS'A=f'PP'Hl)e8^'(UI'HT)^8 'e'(s'H8)S6-S'(∞'H8)SA-S-9S'S'(ra'HT)^0^'(9-9'e-I=f'PP'H9)ST'T:(aOeaO)HlAtN
( T 9 I - I )
•SS-5'S:89-n'N:99-g'H:I8'S9'0:@}g -I •8S'S'S^S'"II'N:I9'S'H:SS'S9O: 腿第 O一つ？ OzH9/Z SsOsNssH 0):¾ 峯
'(ra'HS)S6'i-88-L'(S
·ΐ=Γ'Ρ'ΗΤ)Α8· '(Τ'8'9·Ι=Γ'ΡΡ'Ηΐ)8Δ·Α'(^· 8=f'P'Hl)Te-A'(ra'H2)8f''L-6e'L'(r5=
L6S00/86df/IDd If6Se/86 OAV 1 5 7 1 ( 1 9 9 2 ) に記載の方法で培養した S K— N— MC細胞 （Am e r i c a n T y p e C u l t u r e C o l l e c t i o n社製） を用いて、 本発明 化合物 （ I ) の存在下、 または非存在下で1 2 5 I 一標識べプチド Y Y (約 5 0 0 0 0 c p m) と 3 7 °Cで 1時間インキュベートした。 1 2 5 I —標識ペプチド Y Yは、 ペプチド Y Y (D u P o n t — N e w E n g l a n d N u c 1 e a r社製） を 常法により 1 2 5 I標識化したものを用いた。 反応終了後、 ガラス繊維ろ紙で細胞と 結合した1 2 5 I -標識べプチド Y Yを分離し、ガンマ一カウン夕一で放射活性を測 定した。 特異的結合は、 非放射性 N P Yを 1 0— 7M含む条件下で得た非特異的結 合を差し引く ことにより求めた。細胞に対する 1 2 5 I —標識べプチド YYの特異的 結合を 5 0 %阻害する本発明化合物 （ I ) の濃度として I C 5。値を算出した。 以下にその結果を示す。
化合物名 IC 5 0 (// M)
I 一 1 1 . 3
1 - 1 0 1 0
1 - 1 1 6. 9
1 - 2 3 7. 4
1 - 2 5 0. 8 7
1 - 2 8 1 . 3
1 - 3 0 0. 3 6
1 - 3 1 4. 5
1 - 3 2 2. 6
1 - 3 5 2. 3
1 - 3 6 6. 4
1 - 3 7 2. 4
1 - 3 8 2. 4
1 - 3 9 0. 1 8
1 - 4 0 0. 7
1 - 4 2 1. 0
1 - 5 6 2. 6
1 - 5 8 6. 4
1 - 5 9 1 . 6
1 - 6 0 0. 5 9
1 - 6 1 1. 5
1 - 6 2 1. 0
1 - 6 3 6. 0
1 - 6 4 4. 5
Figure imgf000164_0001
1 - 6 5 2. 3 化合物名 IC s (/i M)
1 - 1 4 0 3. 3 - 1 1 1 0. 0 9 0
1 - 1 4 3 0 . 0 4 0 - 1 1 2 0. 0 9 7
1 - 1 4 4 0 . 0 0 8 0 - 1 1 3 0 . 0 7 3
1 — 1 4 5 0 . 0 7 2 - 1 1 4 0 . 0 3 2
丄 一 4 t) Π π 1 /1 - 1 1 5 0 . 1 8
丄 ー 丄 4 U . U U o b - 1 1 6 0 . 0 6 9 Π o o
U . U Z o - 1 1 7 0 . 7 6
丄 ー 丄 4 y U . U 1 - 1 1 8 0 . 1 7 1
I — 1 b U u . (j l y - 1 1 9 0 . 5 4
1 — 1 b 1 . U U o 4 - 1 2 0 0 . 0 9 1
丄 一 1 b U . U U o b - 1 2 1 0 . 2 6 丄 一 1 b 3 U . (J 1 4 - 1 2 2 0 . 3 0 1 /1
丄 —— 丄 b 4 u . u 1 I y - 1 2 3 0 . 0 6 2
1 — 1 0 0 U . U U o b
1 - 1 2 5 0 . 6 0
丄 —— 丄 b > U . U Ό
1 - 1 2 6 8 . 5 1
丄 —— 丄 b Π U . n U Π U
1 - 1 2 7 0 . 4 4
丄 ー 丄 b ϋ U . U 丄 t)
1 - 1 2 8 0 . 3 5 1 Q
D Π π Π
1 - 1 2 9 0 . 2 3
1 - 1 6 0 0 . 0 0 4 3
1 - 1 3 0 0 . 3 4
1 - 1 6 1 0 . 0 0 3 2
1 - 1 3 1 0 . 0 4 3
1 - 1 6 2 0 . 0 0 5 8
1 - 1 3 2 0 . 3 5 1 — 1 6 3 0. 1
1 - 1 3 3 0 . 0 8 1
1 — 1 6 4 0 . 0 9
1 - 1 3 4 0 . 9 0
1 - 1 6 5 1 . 2
1 - 1 3 6 1 . 4
1 - 1 6 7 0 . 1 2
1 - 1 3 9 4 . 2
1 - 1 6 8 0 . 8 0
1 - 1 6 9 3 . 7 製剤例 錠剤
本発明化合物 1 5 m g
1 5 m g
乳糖 1 5 m g
結晶性セルロース 1 9 m g
ボリ ビニルアルコール 3 m g
蒸留水 3 0 m l
ステアリン酸カルシウム 3 m g
ステアリ ン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破碎造粒して乾燥し、 適当 な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠 剤とした。 産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、 本発明化合物は強い N P Y拮抗作用を示す。 従って、 本発明化合物は摂食抑制剤、 心筋梗塞治療剤、 狭心症治療剤および降圧剤 として非常に有用である。

Claims

請求の範囲 式 （ I ) ：
Figure imgf000167_0001
(式中、 R 1および R 2は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 置 換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 置換基を有していても よい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ カルボニルァミノであり、
R 3は
I ) 置換基を有していてもよい低級アルキル
(ただし非置換メチルは除く。 ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 (3)低級アルコキシ、 （4)カルボキシ、 （5)シクロアルキル、 （6)シクロアルケニル、 ( 7)低級アルコキシカルボニル、 （8)置換基を有していてもよいァシル、 （9)アミ ノ、 （1 0)ニトロ、 （1 1 )シァノ、 （1 2)— N H C ( = N R 1 8 ) N R 1 9 R 2 0 (ここで R 1 8 、 R 1 9および R 2 Qは各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルコキシ カルボニルである）または（ ）低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイ ルである。 ） 、
II ) 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、 （4)置 換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァリール、 置換ァ ミノまたはィミノである） を有していてもよい低級アルキル、 （5)置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ、 （6)カルボキシ、 （7)低級アルコキシカルボニル、 (8)シァノ、 （9)ニトロ、 （10)ァシル、
(11)置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換 基を有していてもよいァリ一ル低級アルキル、 ヘテロシクリル低級アルキル、 へ テロシクリルカルボニル、 ァシル （ただしァセチルは除く） 、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァリールアルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホニル、 置換基を 有していてもよい力ルバモイル） 、
( 12) - N H C ( = R 1 6 ) R 1 7
(ここで R 1 6は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたはシ ァノである） を有していてもよいイミノまたは置換基 （ここで置換基とはシァノ またはニトロである） を有していてもよい低級アルキレンであり、
R 1 7は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキ ル） を有していてもよいァミノ、 低級アルキルチオまたはァリールォキシであ る） 、
( 13)ヘテロシクリル低級アルキル
または
(14)置換基を有していてもよいァリールである） または
III) 置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキルであり、
R 4は
I ) N H C O R 5
[ここで R 5は
置換基を有していてもよい低級アルキル
(ここで置換基とは（1)ハロゲン、 （2)ヒドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カル ボキシ、 （5)低級アルコキシカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8) シクロアルケニル、 （9)ニトロ、 （1 0)シァノ、 （1 1 )一 N H C ( = N R 6 ) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロであり、 R 7および R 8は各々独立し て水素または低級アルキルである） または ( 1 2) i ) ベンジルォキシカルボニル、 i i ) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 i i i ) 低級アルキルスルホニルまたは i v) 置換基を有していてもよいカルバモ ィルのいずれかを有するァミノである） 、
置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 ァシルチオ、 メルカプト、 シァノまたはニトロである） 、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ、
置換基を有していてもよいァリール、
置換基を有していてもよいァリ一ルォキシまたは
置換基を有していてもよいァリ一ル低級アルコキシである] 、
II) N H C O N R 9 R 1 0
(ここで R 9および R 1 ΰは各々独立して水素、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ァシル、 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリール低 級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへ テロシクリル、 置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキル、 置換基 を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァリールスルホ ニルまたは置換基を有していてもよいァミノである）
III) N H C ( = N R n ) N R 1 2 R 1 3
(ここで R 1 1は水素、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよいァリ一ル、置換基を有していてもよいァリ一ル低級ァ ルキルまたは置換基を有していてもよいへテロシクリルであり、
R 1 2および R 1 3は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していて もよぃァミノ、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよい ァリ一ル低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリールォキシ、 置換基を有 していてもよいへテロシクリルまたは置換基を有していてもよいへテロシクリ ル低級アルキルであるか、 R 1 2および R 1 3が一緒になつて置換基を有していて もよいへテロシクリルを形成する） 、
IV) NH C S N R 1 4 R 1 5
(ここで R 1 4および R 1 5は各々独立して水素、 置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい ァリール低級アルキルである） 、
V) 置換基を有していてもよい低級アルキル、
VI) 置換基を有していてもよいァシル、
VII) 置換基を有していてもよいへテロシクリルアミノまたは
VIII) 置換基を有していてもよいへテロシクリルチオであり、
Xは C H 2、 Sまたは 0であり、
nは 1または 2である。
ただし、 R 3が置換基を有していてもよい低級アルキルであるとき、 R4は NH C ONR 9 R 1 Qであり、かつ R9および R 1 Qは各々置換基を有していてもよぃァリー ルでなく、
R 3が非置換ァリール低級アルキルであり、 かつ R4が NHC OR 5であるとき、 R 5は置換基を有していてもよい低級アルキルでなく、
R 3が置換基を有していてもよいへテロシクリル低級アルキルのとき、 R 5は NH C ON R 9 R 1 0である。 ）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
2. R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキルであり、その置換基が、
(2)ヒ ドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、
(11)置換基を有していてもよいアミノ
(ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級ァ ルキル、 ヘテロシクリル低級アルキル、 ヘテロシクリルカルボニル、 ァシル （た だしァセチルは除く） 、 低級アルコキシカルボニル、 ァリールアルコキシカルボ ニル、低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルで ある） または
(12) ' 一 NHC (=R 1 6' ) R 1 7'
(ここで R 1 6'は t e r t —ブトキシカルボニルで置換されていてもよいィミノ であり、 R 1 7'は t e r t —ブトキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ である）
である請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの水和物。
3. R 4が
I ) NHC OR 5'
[ここで R 5 ' は
置換基を有していてもよい低級アルキル
(ここで置換基とは（1)ノヽロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カル ボキシ、 （5)低級アルコキシカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8) シクロアルケニル、 （9)ニトロ、 （10)シァノ、
(11) - NH C ( = NR 6) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロで あり、 R 7および R 8は各々独立して水素または低級アルキルである） または
(12) i ) ベンジルォキシカルボニル、 ii) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 iii) 低級アルキルスルホニルまたは iv) 置換基を有していてもよいカルバモ ィルのいずれかを有するァミノである） 、
低級アルコキシ、 ァリールォキシまたはァリール低級アルコキシである] 、 II) NH C O N R 9 ,R 1 °'
(ここで R 9'および R 1 は各々独立して水素、 ァシル、 置換基を有していても よい低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル、 置換基を 有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロシクリル、 ヘテロ シクリル低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリールスルホニルまたは置換されて いてもよいアミノである） 、
III) N H C ( = N R 1 1 1 ) N R 1 2 ' R 1 3 '
(ここで R 1 1 'は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を 有していてもよいァリールであり、 R 1 2 'および R 1 3 'は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよいァリール、 ァミノまたはへテロシクリルで ある） または
IV) N H C S N R 1 4 ' R 1 5 '
(ここで R 1 4 'および R 1 5 'は各々独立して水素、 置換基を有していてもよいァ リ一ルまたは置換基を有していてもよいァリ一ル低級アルキルである） である請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの水和物。
4 . R 1および R 2が各々独立して各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは置換基を 有していてもよい低級アルコキシであり、
R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル
(ここで置換基とは、 （1)ハロゲン、 （2)ヒドロキシ、 （3)ベンジルォキシ、 （4)置 換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基とは低級アルコキシカルボ ニル、 ァシル、 ァリール、 置換アミノまたはィミノである） 、
(5)置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 （6)力ルポキシ、 （7)低級アルコキ シカルポニル、 （8)シァノ、 （9)ニトロ、 （10)ァシル、
(11)置換基を有していてもよいアミノ
(ここで置換基とは、 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級ァ ルキル、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ァシル（た だしァセチルは除く） 、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァリ一ルアルコキシカル ポニル、低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよい力ルバモイ ルである） 、
(12) - N H C (= R 1 6) R 1 7
(ここで R 1 6は置換基 （ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは シァノである） を有していてもよいイミノまたは置換基（ここで置換基とはシ ァノまたはニトロである） を有していてもよい低級アルキレンであり、 R 1 7 は置換基（ここで置換基とは低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルで ある） を有していてもよいァミノ、 低級アルキルチオまたはァリ一ルォキシで ある） または
(13) ヘテロシクリル低級アルキルである） であり、
R 4が
I ) NH C O R 5'
[ここで R 5 ' は
置換基を有していてもよい低級アルキル
(ここで置換基とは（1)ハロゲン、 （2)ヒ ドロキシ、 （3)低級アルコキシ、 （4)カル ボキシ、 （5)低級アルコキシカルボニル、 （6)ァシル、 （7)シクロアルキル、 （8) シクロアルケニル、 （9)ニトロ、 （10)シァノ、
(11) -NH C ( = NR6) N R 7 R 8 (ここで R 6は水素、 シァノまたはニトロで あり、 R 7および R 8は各々独立して水素または低級アルキルである） または
(12) i ) ベンジルォキシカルボニル、 ii) ァシル （ただしホルミルは除く） 、 iii) 低級アルキルスルホニルまたは iv) 置換基を有していてもよいカルバモ ィルのいずれかを有するァミノである） 、
低級アルコキシ、 ァリールォキシまたはァリール低級アルコキシである] 、 II) NH C ON R 9'R 1 o'
(ここで R 9'および R 1 Q 'は各々独立して水素、 ァシル、 置換基を有していても よい低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル、 置換基を 有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロシクリル、 ヘテロ シクリル低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリールスルホニルまたは置換されて いてもよいァミノである） 、
III) NHC (-N R 1 1 ' ) N R 1 2 ' R 1 3 '
(ここで R 1 1 'は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を 有していてもよいァリールであり、 R 1 2'および R 1 3'は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよいァリール、 ァミノまたはへテロシクリルで ある） または
IV) NH C S NR 1 4' R 1 5'
(ここで R 1 4'および R 1 5'は各々独立して水素、 置換基を有していてもよいァ リ一ルまたは置換基を有していてもよいァリール低級アルキルである） である請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの水和物。
5. R 3が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル [ここで置換基とは、 置換基 （力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 低級アルキルアミノカルバモ ィルまたは t e r t —ブトキシカルボニル） を有していてもよいァミノ] であり、 R 4が
II) NHC〇NR 9. . , R 1 0. , .
(ここで R 9 ' ' ' および R 1 G' ' ' の一方は水素であり、 他方は（1)低級アルキル、 (2)ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロまたは低級アルキルァミノで置換されていて もよいフエニルまたは（3)ヘテロシクリルである） 、
III) NHC ( = N R 1 1 ' ' ' ) NR 1 2' ' ' R 1 3' . '
(ここで R 1 1 ' ' ' は水素またはヒドロキシを有していてもよい低級アルキルであ り、 R 1 2' ' ' および R 1 3' ' ' は一方が水素であり、 他方は水素、 ヒ ドロキシを 有していてもよいフエニルまたはべンズチアゾリルである） または
IV) NH C S N R 1 4. . . R 1 5, . .
(ここで R 1 4 ' ' ' および R 1 5 ' ' ' は一方が水素であり、 他方がフエニルまたは ベンジルである）
であり、 Xが C H 2である請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの水和物。
6 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物を有効成分とする医薬組成物。
7 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物を有効成分とするニューロペプチド Y拮抗剤。
8 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物を有効成分とする摂食抑制剤。
9 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物を有効成分とする心筋梗塞治療剤。
1 0 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの水和物を有効成分とする狭心症治療剤。
1 1 .請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの水和物を有効成分とする降圧剤。
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