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WO1998034922A1 - Prophylactic or therapeutic agent for diabetic complication - Google Patents

Prophylactic or therapeutic agent for diabetic complication Download PDF

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WO1998034922A1
WO1998034922A1 PCT/JP1998/000256 JP9800256W WO9834922A1 WO 1998034922 A1 WO1998034922 A1 WO 1998034922A1 JP 9800256 W JP9800256 W JP 9800256W WO 9834922 A1 WO9834922 A1 WO 9834922A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
pharmacologically acceptable
tetrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/000256
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshio Sada
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to AU55764/98A priority Critical patent/AU5576498A/en
Publication of WO1998034922A1 publication Critical patent/WO1998034922A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating diabetic complications, comprising an imidazole carboxylic acid, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient; Use of imidazole carboxylic acids, pharmacologically acceptable salts or pharmaceutically acceptable esters thereof, or imidazole carboxylic acids, pharmacologically acceptable salts thereof, for producing a composition for therapy
  • a method for preventing or treating diabetic complications by administering an effective amount of a pharmacologically acceptable ester to a warm-blooded animal, or an imidazole carboxylic acid, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient
  • a composition for the prevention or treatment of renal disease comprising Use of imidazole carboxylic acids, pharmacologically acceptable salts or pharmacologically acceptable esters thereof, or imidazole carboxylic acids, pharmacologically acceptable salts thereof, or
  • Diabetes particularly, non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)], Syndrome X (Syndrome X), which simultaneously complicates hypertension and hyperlipidemia [Diaby Taste, Vol. 37, pp. 1595 to 1607] (1988): Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)] is an increasing number of patients. In such patients, they develop coronary artery disease The risk of infection is very high and useful preventive or therapeutic measures have been sought.
  • Syndrome X insulin dysfunction, that is, insulin resistance [Diabetologia, Vol. 21, pp. 165 to 171 (1981): Diabetologia, 21, 165-171 (1981)] is included in the disease state.
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors which have recently been used as antihypertensive agents, for diabetic nephropathy [New England Journal ⁇ Saibu Medicine, Vol. 313, pp. 1617 to 1617 1620 (1985): New. Eng. J. Med., 313, 1617-1620 (1985)], but it is said that this drug also improves insulin resistance.
  • the mechanism is considered to be a kinin-type potentiator [Hypertension, Vol. 23, pp. 450-455 (1992): Hypertension, 23-450-455 (1992)].
  • Angiotensin II receptor antagonist which is the same renin 'angiotensin system inhibitor, can also be expected to have a renal protective effect.
  • renal diseases for example, eye disease (IgA) nephropathy [Berber disease], membranous nephropathy, proliferative glomerulonephritis, sclerosing glomerulonephritis, focal glomerulosclerosis
  • IgA nephropathy eye disease
  • membranous nephropathy membranous nephropathy
  • proliferative glomerulonephritis glomerulonephritis
  • sclerosing glomerulonephritis focal glomerulosclerosis
  • the pathogenesis and progression mechanism of glomerulonephritis classified as a type such as minimal change nephrotic syndrome has not been elucidated to date.
  • IgA nephropathy which is considered to be the most common type of glomerulonephritis as an example
  • IgA-based immune complexes develop in the glomeruli of the kidney and develop through various processes, eventually becoming glomerular.
  • immunosuppressants mainly for adrenocortical steroids
  • corticosteroids and immunosuppressants have problems with long-term administration because of side effects.
  • the effect is divided, and the effective rate is not high.
  • the number of kidney disease patients undergoing dialysis is on the rise, but about 40% of the causes are glomerulonephritis.
  • the renal protection mechanisms of ACE inhibitors include lowering glomerular pressure [hyperfiltration
  • the present inventors have conducted various studies in view of the importance of prevention and treatment of diabetic complications, especially nephropathy, hyperlipidemia and hypertension associated with NIDDM, and as a result, have found that a specific angiotensin II Receptor antagonists have an excellent inhibitory effect on nephropathy, hyperlipidemia and hypertension in NIDDM model rats, have few side effects, and have diabetic complications, especially nephropathy, It has been found to be a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia and / or hypertension.
  • the present inventors have conducted various studies in view of the importance of prevention and treatment of renal diseases, particularly glomerulonephritis, and as a result, a specific angiotensin II receptor antagonist has been It has an excellent inhibitory effect on glomerulonephritis, which has been specifically produced, and has few side effects, and has been found to be a prophylactic or therapeutic agent for renal diseases, particularly glomerulonephritis.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating diabetic complications comprising an imidazole carboxylic acid, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient, and a composition for preventing diabetic complications.
  • imidazole carboxylic acids, pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable esters thereof, or imidazole carboxylic acids, pharmaceutically acceptable salts thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic composition A method for preventing or treating diabetic complications by administering an effective amount of a pharmacologically acceptable ester to a warm-blooded animal, or an imidazole carboxylic acid, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient
  • a composition for the prevention or treatment of renal disease comprising Imidazole carboxylic acids for the production of goods, the use of a pharmacologically acceptable Ru salt or its pharmacologically acceptable esters, or imidazole carboxylic Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically effective salt thereof is administered to a warm-blooded animal.
  • imidazole carboxylic acids which are the active ingredients of the present invention include:
  • R 1 represents a d-C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C, -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a carboxy group or a tetrazol-5-yl group.
  • the C, 1 C 4 alkyl group of FT, R 2 , R 3 and R 4 can be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl group, and the d-C 4 alkyl group of FT is It is preferably an ethyl, propyl or butyl group, more preferably a propyl or butyl group, particularly preferably a propyl group, and the d-alkyl group of R 2 , R 3 and R 4 is Preferably, it is a methyl or ethyl group, and particularly preferably, a methyl group.
  • the ester residue (R 5 a) of the pharmacologically acceptable ester of compound (I) is, for example, The above d—C 4 alkyl group, C 2 —C 5 alkanoyloxymethyl or 1— (C 2 -C 3 alkanoyloxy) ethyl group (the C 2 —C 5 alkanoyl moiety is, for example, It may be acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, preferably acetyl or vivaloyl.
  • Vivaloyl D -c 4 alkoxycarbonyl Nirusaiki Shimechiru or 1 one (d - c 4 alkoxycarbonyl old alkoxy) Echiru group (wherein d - c 4 alkoxy moiety, for example, methoxy, ethoxy, Purobokishi, iso Purobokishi, butoxy , Isobutoxy, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, particularly preferably ethoxy or isopropoxy.), (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-14 Methyl), a methyl group, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl), a methyl group or a phthalidyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, an acetyloxymethyl group, 1- (Acetoxy) ethyl group, Bivaloyl
  • esters of the carboxy group at the 5-position of the imidazole ring are preferred.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into the corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with an acid or a base according to a conventional method, if desired.
  • acid addition salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and citric acid.
  • Examples of the salt with a base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. Salt.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide
  • organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. Salt.
  • the compound when an asymmetric carbon is present in the molecule of the compound (I), the compound includes racemates and optically active compounds, and also includes hydrates of the compound (I) or a salt thereof.
  • Compound (I) is preferably
  • R 1 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or the formula R s a, R 5 a is a methyl group, E Ji group, ⁇ Se Bok Kishimechiru group, 1 i ( ⁇ Se Bok carboxymethyl) Echiru group, Bivaloyl xymethyl group, 1— (Bivaloyl xy) ethyl group, methoxycarbonyloxymethyl group, 11- (methoxycarbonyl oxy) ethyl group, ethoxycarbonyl xymethyl group, 1— (ethoxycarbonyl) Ethoxy group, propoxycarbonyloxymethyl group, 11- (propoxycarbonyloxymethyl) ethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 11- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group , (5-methyl-2-yl-1,3-dioxolen-1-yl) A methyl group or a phthalidyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or the formula R 5 a
  • R 5 a is pivaloyl ingenuity Shimechiru group, an ethoxycarbonyl old Kishimechiru group, 1- (ethoxycarbonyl old carboxymethyl) Echiru group, isopropoxy It is a carbonyl group, a dimethyl group, a (isopropoxycarbonyl) ethyl group, a (5-methyl-2-chloro-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or a phthalidyl group.
  • R 5 has the formula R s a, R 5 a is Viva Roy Ruo carboxymethyl group or a (5-methyl-one 2-year old Kiso one 1, 3-di old Kisoren one 4- A) a compound which is a methyl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of (3)
  • R 2 and R 3 are selected from the group consisting of (4)-(5)
  • (6)-(7) force> Choose R 4 from the group
  • R 1 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or the formula R 5 a
  • R 5 a is a methyl group, Echiru group, Asetokishimechiru group, 1 i ( ⁇ Se Bok carboxymethyl) Echiru group, pivaloyl old Kishimechiru group, 1 i ( Bivaloyl) ethyl group, methoxycarbonyloxymethyl group, 1- (Methoxycarbonyl) ethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (ethoxycarbonyl) ethyl, propoxycarbonyl-methyl, 1- (propoxycarbonyl) ethyl, iso- Propoxycarbonyl, a methyl group, 11- (isopropoxycarbonyl) ethyl group, (5-methyl-2-cyclo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or phthalidyl group.
  • R 1 is a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 are the same and are methyl groups
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or the formula R 5 a
  • R 5 a is pivaloyl old Kishime butyl group, an ethoxycarbonyl old Kishimechiru group, 1 i (ethoxycarbonyl O carboxymethyl) Echiru group, isopropoxycarbonyl old Kishimechiru
  • R 1 is a propyl group
  • R 2 and R 3 are the same, a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 has the formula R 5 a, R 5 a is a pivaloyl old Kishimechiru group or (5-methyl-one 2-year old Kiso one 1, 3-di old Kisoren one 4-I) methyl group )
  • the exemplified compound number No. 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,22,23,24,25,26,27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 , 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 79 and 80,
  • Illustrative Compound No. 11 1 Bivaloyl oxymethyl 4-hydroxymethyl — 2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazoyl 5-carboxyle Uru,
  • Illustrative compound number No. 12 (5-Methyl-2-oxo-1,3-dihexolen-4-yl) methyl 4-hydroxymethyl-1-propyl-1- 1- [4-[2-1] (Tetrazole-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylate,
  • Illustrative compound number No. 17 Bivaloyl dimethyl 4- (1-hydroxyethyl) 1-2-propyl-1- 1- "4-" 2- (tetrazol-5-yl) [Phenyl] methylimidazole-5-carboxylate
  • Exemplified Compound No. 18 (5-Methyl_2-year-old 1,3-di-year-old solen-41-yl) methyl 41- (1- (Hydroxityl) —2-propyl—1-1 [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazolone 5-5-carboxylate,
  • Illustrative Compound No. 32 Bivaloyl xymethyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -12-propyl-11- [4- [2- (Tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole 5-Carboxylate
  • Exemplified Compound No. 33 Ethoxycarbonyl 4-methyl (4-hydroxy-1-methylethyl) 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) 4- [1- [2- (tetrazolyl 5-) Phenyl) phenyl] methylimidazole-5-carboxylate,
  • Illustrative Compound No. 35 Isopropoxycarbonyloxymethyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1-2-propyl-1- [4-1- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] Methylimidazole-5-carboxylate,
  • Illustrative Compound No. 37 (5-Methyl-2-oxo-1,3, -dioxylene-41-yl) methyl 4- (1-hydroxy-11-methylethyl) -12-pro Pill-1-1 [4-1-1 [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylate,
  • Illustrative Compound No. 71 Isopropoxycarbonyl 2-methyl 4-butyl (1-hydroxy-1-methylethyl) — 1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] Methyl imidazole-5-carboxylate,
  • Illustrative Compound No. 72 1- (Isopropoxycarbonyl) ethyl 2-butyl-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) —1-1 [4-1] [2- (tetrazol-5-yl) [Phenyl] phenyl] methylimidazole-5-force lipoxylate and
  • the compound (I), a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is the active ingredient of the present invention is known (for example, JP-A-5-78328) or a known method. (For example, JP-A-5-78328).
  • the compound (I), a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is an active ingredient of the present invention has an excellent inhibitory action on NIDDM complications and low toxicity, so that diabetic complications, especially It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for nephropathy, hyperlipidemia, and hypertension or hypertension associated with NIDDM.
  • the compound (I), a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent nephritis inhibitory action and the like, and has a low toxicity.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, As such or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., orally with tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally with injections, etc. In particular, it can be administered orally.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch.
  • Starch derivatives crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; Silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; calcium sulfate Sulphate derivatives such as Pum), binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol and the like); disintegrants (for example, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium); Chemically modified starch such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stea
  • silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is lrng (preferably 10 mg) and the upper limit is 10 O Omg (preferably 500 mg) intravenously.
  • the lower limit of 0.5 mg (preferably 5 mg) and the upper limit of 500 mg (preferably 250 mg) can be administered to an adult 1 to 6 times per day depending on the symptoms. desirable.
  • ZDF Zucker Diabetic Fatty
  • the control group received a diet containing no drug.
  • Lean rats of the same age were used, and the rats were also fed a drug-free diet.
  • the compound which is the active ingredient of the present invention does not affect the body weight and blood glucose level, but has high blood pressure, increased excretion of urinary protein and increased plasma Significantly suppress the increase in lipids.
  • test compound was suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution (CMC solution) and administered orally at 10 mg / kg / day after the nephritis was induced until the end of the experiment.
  • CMC solution carboxymethylcellulose aqueous solution
  • urinary protein and ⁇ -reactive protein were analyzed using the pyrogallol red 'molybdenum complex method and the ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Bumin was measured and the degree of glomerular sclerosis was measured.
  • the compound that is the active ingredient of the present invention significantly suppresses the increase in urinary protein excretion and urinary albumin excretion, and significantly improves ovule hardening.
  • the powder After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, the powder is placed in a 25 Omg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
  • the powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to make a tablet of 200 mg per tablet.
  • the tablets can be sugar-coated as needed.

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Description

糖尿病合併症の予防薬又は治療薬 [技術分野]
本発明は、 イミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその 薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合併症の予防若しく は治療のための組成物、 糖尿病合併症の予防若しくは治療のための組成物を製造 するためのィミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬 理上許容されるエステルの使用、 又はイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許 容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物に投与す る糖尿病合併症の予防若しくは治療方法、 或はイミダゾールカルボン酸類、 その 薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含 有する腎疾患の予防若しくは治療のための組成物、 腎疾患の予防若しくは治療の ための組成物を製造するためのイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容され る塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用、 又はィミダゾールカルボン 酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの有効量 を温血動物に投与する腎疾患の予防若しくは治療方法に関する。
[技術背景]
食生活の欧米化や人口の高齢化に伴い、 高血圧症や心臓病等の循環器系疾患、 糖尿病や高脂血症の代謝性疾患の患者数は増加の一途を迪つている。 特に、 肥満
、 糖尿病 [特に、 インスリン非依存性糖尿病 （N I D D M) ] 、 高血圧症及び高 脂血症を同時に合併するシンドロ一ム X (Syndrome X) [ダイアビーテイス、 第 37 巻、 第 1595頁乃至第 1607頁 (1988年) ： Diabetes, 37, 1595-1607 (1988) ] と呼 ばれる患者の増加が問題となっている。 このような患者では、 冠動脈疾患を発症 する危険性が非常に高く、 有用な予防又は治療の手段が模索されてきた。 シンド ローム Xでは、 その病態に、 インスリン作用不全、 即ち、 インスリン抵抗性 [ダ ィアベトロジァ、 第 21巻、 第 165 頁乃至第 171 頁 （1981年） ： Diabetologia, 21 , 165-171 (1981) ] が大きくかかわつており、 近年開発されつつある卜ログリタ ゾン、 ピオグリタゾンのようなィンスリン抵抗性改善薬の有用性が期待されてい る。 しかし、 患者の多様性を考えると、 インスリン抵抗性改善薬単独でシンドロ —ム Xやその他糖尿病合併症のすべてを治療できるとは考えにくく、 糖尿病合併 症を有効に治療するための別の手段も必要とされる。 又、 糖尿病患者が腎症を併 発すると、 腎障害が原因で高血圧症や高脂血症が悪化し、 患者の予後は更に悪化 する。 従って、 糖尿病合併症の中でも、 特に腎症の予防や治療が重要である。 近年、 降圧剤として用いられてきたアンジ才テンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤の 糖尿病性腎症への有効性 [ニュー ·イングランド ·ジャーナル■才ブ ·メディス ン、 第 313 巻、 第 1617頁乃至第 1620頁 （1985年） ： New. Eng. J. Med. , 313, 1617-1620 (1985) ] が明らかとなっているが、 本剤は、 又、 インスリン抵抗性を も改善させるとされており、 その機序にはキニン系の増強力考えられている [ハ ィパ一テンション、 第 23巻、 第 450 頁乃至第 455 頁 （1992年） ： Hypertension, 23- 450-455 (1992) ] 。 また、 同じレニン ' アンジ才テンシ系抑制剤であるアン ジ才テンシ II 受容体拮抗薬についても腎保護効果が期待でき、 実際、 ストレブ 卜ゾ卜シンで誘発したィンスリン依存性糖尿病 （ I D D M) ラッ卜において、 口 サルタンが腎症を抑制すること力 s報告されている [ジャーナル ·才ブ 'アメリカ ン ' ソサエティ一 ·才ブ■ネフロロジ一、 第 4巻、 第 40頁乃至第 49頁 （1993年） ： 丄 Am. So Nephrol. , 4 , 40-49 (1993) ] 。 キニン系增強作用がないアンジ ォテンシ I I 受容体拮抗薬は、 空咳等の副作用力少ない一方、 インスリン抵抗性 を改善させるか否かは議論が分かれている。 又、 N I D D Mでは、 血中及び腎組 織中のレニン活性は低く [ジャーナル '才ブ 'アメリカン ' ソサエティ一 ·才ブ 'ネフロロジ一、 第 4 巻、 第 1354頁乃至第 1361頁 （1993年） ： 丄 Am. Soc Nephrol. , 4 , 1354-1361 (1993) ] 、 N I D D M合併症
II 受容体拮抗薬の有効性は必ずしも明らかでない。 実際、 自然発症 N I D D M モデル動物の肥満ズッ力一（Obese Zucker)ラッ 卜において、 アンジ才テンシン
II 拮抗薬である口サルタンは降圧作用を示すのに、 尿蛋白の減少や血中脂質 （ コレステロール、 卜リグリセライ ド等） の低下はいずれも観察されないとの報告 もされている [ジャーナル ·才ブ ·アメリカン ' ソサエティ一 ·ォブ 'ネフロロ ジー、 第 6巻、 第 1295頁乃至第 1299頁 （1995年） ：丄 Am. Soc Nephrol. , 6 , 1295-1299 (1995) ] 。
一方、 腎疾患、 例えば、 アイ 'ジ一 'エイ（IgA) 腎症 [バージャ一（Berber)病 ] 、 膜性腎症、 増殖性糸球体腎炎、 硬化性糸球体腎炎、 巣状糸球体硬化症、 微小 変化型ネフローゼ症候群等の病型に分類される糸球体腎炎は、 そのいずれの病型 についても、 発症機序、 進展機序が今日まで明らかにされていない。 糸球体腎炎 の中で最も患者が多いとされる IgA腎症を例に取ると、 IgA主体の免疫複合体が 腎糸球体に沈着することにより発症し、 様々な過程を経て最終的に糸球体硬化に 至り進行すると考えられている [ァメリカン■ジャ一ナル ·才ブ ·キドウニー - ディズイーズ、 第 12巻、 第 388頁乃至第 392頁（1988年） ： Am. J. Kid. Dis. , 12, 388-392 (1988)、 クリニカル -ネフロロジー、 第 38巻、 第 245頁乃至第 253 頁（1992年） ： Clin. Nephrol. , 38, 245-253 (1992) ] 。 し力、し、 本疾患で IgA 抗体産生を刺激する抗原についてはいまだ不明であり、 又、 免疫複合体沈着後の 腎炎進行メカニズムについては、 補体活性化、 白血球の浸潤、 各種サイト力イン の増殖因子の産生亢進、 活性酸素の産生、 血液凝固異常等の関与が示唆されてい るが、 詳細は明らかでない [綜合臨脉、 第 45巻、 第 228頁乃至第 233頁 （19%年 ) ] 。
糸球体腎炎等の治療剤としては、 現在、 副腎皮質ステロイ ドを中心に、 免疫抑 制剤、 抗血小板薬、 抗凝固薬等が用いられている。 し力 し、 副腎皮質ステロイド や免疫抑制剤は、 副作用のため、 長期投与に問題があり、 また、 いずれの薬剤も 、 その効果については議論が分かれ、 有効率は高くない。 実際、 日本国内におい て、 人工透析を受ける腎臓病患者は増加の一途をたどっているが、 その原因の約 40% は糸球体腎炎である。
近年、 降圧剤のうち、 特にアンジ才テンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬に腎保護作 用力 s有ることが示唆されている [ァメリカン 'ジャーナル ·ォブ .ハイパーテン シヨン、 第 10巻 （第 2部） 、 第 53S 頁乃至第 58S 頁 （1995年） ： Am. J.
Hypertens. , 10 (Pt. 2) , 53S-58S (1995) ] 。 しかし、 現時点で有用性が確立し ているのは、 糖尿病性腎炎に対する ACE .阻害薬の使用のみである [ニュー 'イン グランド ' ジャーナル ·ォブ 'メディスン、 第 329 巻、 第 1456頁乃至第 1462頁
(1993年） ： New. Eng. J. Med. , 329, 1456-1462 (1993) ] 。 ACE 阻害薬の腎保 護メカニズムには、 腎糸球体内圧の低下 [ハイパーフィルトレイシヨン
(hyperfiltration) の是正] や間質細胞の増殖 ·線維化の抑制等が関与すると考 えられている [ニュー 'イングランド 'ジャーナル .才ブ .メディスン、 第 307 巻、 第 652 頁乃至第 659 頁（1982 年） ： ew. Eng. J. Med. , 307, 652-659 (1982)、 アチーブズ 'ォブ 'インターナショナル .メディスン、 第 153 巻、 第 1749頁乃至第 1759頁 （1993年） ： Arch. Intern. Med. , 153, 1749-1759 (1993 ] 。 糸球体腎炎のうち IgA腎症の患者に対して、 ACE 阻害薬の有用性を示す報 告がなされている [コントリビューシヨン - トウ 'ネフロロジ一、 第 90巻、 第 161 頁乃至第 165 頁（1991 年） ： Contrib. Nephrol. , 90, 161-165 (1991) ] 。 し力 し、 高血圧を伴わないような患者にどれだけ有効であるかは今後の課題であ る。 また、 これまで開発された ACE 阻害薬は一部のものを除いて、 その排泄経路 が腎臓であり、 その面で腎疾患を有する患者への投与は慎重を余儀なくされる。 また、 最近開発が進んでいるアンジ才テンシ II 拮抗薬も腎保護効果が期待で きると考えられる力 腎疾患、 特に、 糸球体腎炎への有効性は明らかでない。 例 えば、 膜性腎症のモデル [ヘイマン（Heymann) 腎炎] において、 ACE 阻害薬であ リルは明らかな蛋白尿抑制作用を示すが、 アンジ才テンシン II 拮抗 薬である口サルタンは蛋白尿抑制作用を示さないこと力 s報告されている [ァメリ カン · ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジー、 第 263巻、 第 F311頁乃至第 F318頁 (1992 年） ： Am. J. Physiol. , 263 , F311-F318 (1992) ] 。
[発明の開示]
本発明者等は、 糖尿病合併症、 特に、 N I D D Mに合併する腎症、 高脂血症及 び高血圧症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結果、 特定のアンジ 才テンシン II受容体拮抗薬が、 N I D D Mモデルラッ 卜の腎症、 高脂血症及び高 血圧症のいずれに対しても、 優れた抑制効果を有し、 副作用も少なく、 糖尿病合 併症、 特に、 腎症、 高脂血症及び/又は高血圧症の予防薬又は治療薬となること を見い出すに至った。
又、 本発明者等は、 腎疾患、 特に、 糸球体腎炎の予防と治療の重要性に鑑みて 種々研究を重ねた結果、 特定のアンジ才テンシン II受容体拮抗薬が、 ラッ トに人 為的に作成した糸球体腎炎に対して、 優れた抑制効果を有し、 副作用も少なく、 腎疾患、 特に、 糸球体腎炎の予防薬又は治療薬となることを見い出すに至った。 本発明は、 イミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその 薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合併症の予防若しく は治療のための組成物、 糖尿病合併症の予防若しくは治療のための組成物を製造 するためのイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬 理上許容されるエステルの使用、 又はイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許 容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物に投与す る糖尿病合併症の予防若しくは治療方法、 或はイミダゾールカルボン酸類、 その 薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含 有する腎疾患の予防若しくは治療のための組成物、 腎疾患の予防若しくは治療の ための組成物を製造するためのイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容され る塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用、 又はイミダゾールカルボン 酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上 ΐ 有効：] を温血動物に投与する腎疾患の予防若しくは治療方法を提供する <
本発明の有効成分であるィミダゾールカルボン酸類は、
一般式
Figure imgf000008_0001
を有する。
上記式中、
R1 は、 d -C4 アルキル基を示し、
R2 及び R3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は -C4 アルキル基を示 し、
R4 は、 水素原子又は C, -C4 アルキル基を示し、
R5 は、 水素原子を示し、
R6 は、 カルボキシ基又はテトラゾールー 5—ィル基を示す。
FT 、 R2 、 R3 及び R4 の C, 一 C4 アルキル基は、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル基であり得、 FT の d - C4 アルキル基は、 好適には、 ェチル、 プロピル又はブチル基であり、 更に好適 には、 プロピル又はブチル基であり、 特に好適には、 プロピル基であり、 R2 、 R3 及び R4 の d - アルキル基は、 好適には、 メチル又はェチル基であり 、 特に好適には、 メチル基である。
化合物 （ I ) の薬理上許容されるエステルのエステル殘基 （R5a) は、 例えば 、 上述の d — C 4 アルキル基、 C 2 — C 5 アルカノィルォキシメチル若しくは 1— ( C 2 - C 3 アルカノィルォキシ） ェチル基 （該 C 2 — C 5 アルカノィル部 分は、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイルであり得、 好適には、 ァセチル又はビバロイルであり
、 特に好適には、 ビバロイルである。 ） 、 d —c 4 アルコキシカルボ二ル才キ シメチル若しくは 1一 （d - c4 アルコキシカルボニル才キシ） ェチル基 （該 d — c 4 アルコキシ部分は、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシであり得、 好適には、 メトキシ、 エトキシ 、 プロポキシ又はイソプロポキシであり、 特に好適には、 エトキシ又はイソプロ ポキシである。 ） 、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル基、 （5—フエ二ルー 2—才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィル ) メチル基又はフタリジル基であり得、 好適には、 メチル基、 ェチル基、 ァセト キシメチル基、 1一 （ァセトキシ） ェチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1—
(ビバロイルォキシ） ェチル基、 メトキシカルボニル才キシメチル基、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル基、 エトキシカルボニルォキシメチル基、 1一
(エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 プロボキシカルボニル才キシメチル基 、 1 一 （プロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 イソプロポキシカルボニル才 キシメチル基、 1— (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 （5—メチ ル— 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレン— 4—ィル） メチル基又はフタリジル基 であり、 特に好適には、 ビバロイルォキシメチル基、 エトキシカルボニルォキシ メチル基、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 イソプロポキシカルボ ニル才キシメチル基、 1— (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 （5 —メチル一 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル基又はフタリ ジル基であり、 最も好適には、 ビバロイル才キシメチル基又は （5—メチルー 2 一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一4—ィル） メチル基である。 また、 イミダゾ ―ル環の 5位のカルボキシ基のエステルが好適である。 本発明の化合物 （I) は、 所望により、 常法に従って酸または塩基で処理する ことにより、 それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。 この ような酸付加塩の例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 マ レイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、 塩基による塩としては、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水 酸化物、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物 、 グァニジン、 卜リエチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による 塩があげられる。
更に、 化合物 （I) の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、 ラセミ体および 光学活性体を包含し、 また、 化合物 （I) 又はその塩の水和物も包含する。 又、 化合物 （ I ) は、 好適には、
( 1) R1 がェチル基、 プロピル基又はブチル基である化合物、
(2) R1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
(3) R1 がプロピル基である化合物、
(4) R2 及び R3 、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基である化合物
(5) R2 及び R3 が、 同一で、 メチル基である化合物、
(6) R4 が水素原子又はメチル基である化合物、
(7) R4 が水素原子である化合物、
(8) R5 が水素原子又は式 Rsaを有する基 （式中、 R5aは、 メチル基、 ェチ ル基、 ァセ卜キシメチル基、 1一 （ァセ卜キシ） ェチル基、 ビバロイル才キシメ チル基、 1— (ビバロイル才キシ） ェチル基、 メ卜キシカルボニルォキシメチル 基、 1一 （メ 卜キシカルボニル才キシ） ェチル基、 エトキシカルボニル才キシメ チル基、 1— (エトキシカルボニル才キシ） ェチル基、 プロポキシカルボニルォ キシメチル基、 1一 （プロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 イソプロポキシ カルボニルォキシメチル基、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル基 、 （5—メチル— 2—才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基又は フタリジル基である。 ） である化合物、
(9) R5 が水素原子又は式 R5aを有する基 （式中、 R5aは、 ビバロイル才キ シメチル基、 エトキシカルボニル才キシメチル基、 1— (エトキシカルボニル才 キシ） ェチル基、 イソプロポキシカルボニル才キジメチル基、 1一 （イソプロボ キシカルボニル才キシ） ェチル基、 （5—メチルー 2—才キソ— 1， 3—ジ才キ ソレン— 4—ィル） メチル基又はフタリジル基である。 ） である化合物、
( 1 0) R5 が式 Rsaを有する基 （式中、 R5aは、 ビバロイルォキシメチル基 又は （5—メチル一2—才キソ一 1 , 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル基で ある。 ） である化合物、
( 1 1 ) R6 がテ卜ラゾールー 5—ィル基である化合物
をあげることができる。 尚、 同一の基を示すグループ間では、 グループ番号が大 きくなるに従って、 好適の程度が増すことを示す （例えば、 R1 グループ間では 、 （ 1 ) が更に好適であり、 （2) ； ^更により好適であり、 （3) が特に好適で あることを示す。 ） 。
また、 （ 1) 一 （3) からなる群から R1 を選択し、 （4) - (5) からなる 群から R2 及び R3 を選択し、 （6) - (7) 力 >らなる群から R4 を選択し、
(8) — （ 10) 力 らなる群から R5 を選択し、 これらを組み合わせて、 又はこ れらと （ 1 1) の R6 を組み合わせて得られる化合物も好適であり、 例えば、 以 下のものがあげられる。
( 12) R1 がェチル基、 プロピル基又はプチル基であり、
R2 及び R3 、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基であり、
R4 が水素原子又はメチル基であり、
R5 が水素原子又は式 R5aを有する基 （式中、 R5aは、 メチル基、 ェチル基 、 ァセトキシメチル基、 1一 （ァセ卜キシ） ェチル基、 ビバロイル才キシメチル 基、 1一 （ビバロイル才キシ） ェチル基、 メ 卜キシカルボニルォキシメチル基、 1一 （メ 卜キシカルボニル才キシ） ェチル基、 エトキシカルボニルォキシメチル 基、 1— (エトキシカルボニル才キシ） ェチル基、 プロポキシカルボニル才キシ メチル基、 1— (プロポキシカルボニル才キジ） ェチル基、 イソプロポキシカル ボニル才キシメチル基、 1一 （イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 （ 5—メチルー 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル基又はフタ リジル基である。 ） である化合物、
( 1 3) R 1 がプロピル基又はブチル基であり、
R2 及び R3 が、 同一で、 メチル基であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が水素原子又は式 R5aを有する基 （式中、 R5aは、 ビバロイル才キシメ チル基、 エトキシカルボニル才キシメチル基、 1一 （エトキシカルボニルォキシ ) ェチル基、 イソプロポキシカルボニル才キシメチル基、 1— (イソプロポキシ カルボニル才キシ） ェチル基、 （5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジ才キソレ ン— 4—ィル） メチル基又はフタリジル基である。 ） であり、
R6 がテ卜ラゾ ルー 5 -ィル基である化合物、
( 14) R1 がプロピル基であり、
R2 及び R3 、 同一で、 メチル基であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が式 R5aを有する基 （式中、 R5aは、 ビバロイル才キシメチル基又は （ 5—メチル一 2—才キソ一 1 , 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル基である。 ) であり、
R6 がテトラゾール— 5—ィル基である化合物。
一般式 （ I ) における好適な化合物として、 次の表 1に示す化合物を具体的に 例示することができる。
Figure imgf000013_0001
i ] Wn n 3
ィ匕 H物 R H H R R R
( o. ) t Me Me H H ϋ211
2 Et Me Me H Pom C02H
3 Et Me Me H Mod C02H
4 Et Me Me H H Tz
5 Et Me Me H Pom Tz
6 Et Me Me H Mod Tz
7 Pr H H H H C02H
8 Pr H H H Pom C02H
9 Pr H H H Mod C02H
10 Pr H H H H Tz
11 Pr H H H Pom Tz
12 Pr H H H Mod Tz
13 Pr H Me H H C02H
14 Pr H Me H Pom C02H Pr H Me H Mod C02H
Pr H Me H H Tz
Pr H Me H Pom Tz
Pr H Me H Mod Tz
Pr Me Me H H C02H
Pr Me Me H Me C02H
Pr Me Me H Et C02H
Pr Me Me H Pom C02H
Pr Me Me H CH20C02Et C02H
Pr Me Me H CH (Me) 0C02Et C02H
Pr Me Me H CHaOCOaPr 1 C0zH
Pr Me Me H CH (Me) 0C02Pr ' C0ZH
Pr Me Me H Mod C02H
Pr Me Me H Phth C02H
Pr Me Me H H Tz
Pr Me Me H Me Tz
Pr Me Me H Et Tz
Pr Me Me H Pom Tz
Pr Me Me H CH20C02Et Tz
Pr Me Me H CH (Me) 0C02Et Tz
Pr Me Me H CH20C02Pr i Tz
Pr Me Me H CH (Me) OCO aPr 1 Tz
Pr Me Me H Mod Tz
Pr Me Me H Phth Tz
Pr Me Me Me H C02H
Pr Me Me Me Pom C02H zェ 9H H 99 zi H H 59
Hs03 d H ne ^9
HsOD \ H £9
H200 , 0。0 (3W) HO H Z9
Hz00 ; Jc[zOOOsHD H 19
Hz00 ¾2000 (9^) HD H 09
Hs03 H 69
H200 mod H 8S
Ha00 H H A5
Figure imgf000015_0001
zェ mod H H 5S zi H H H S
H200 PON H H ng 85
Hz00 mod H H ng 23
H200 H H H Tig IS
H H H ng OS
H H H 6^ zェ H H H H 8^
Hff00 H H H LV
H20。 mod H H H 9^
H200 H H H H
z丄 pow -^d
mod ュ d
H ュ d ZV
3W ·¾ f/I3c[ OAV 67 Bu Me Me H Et Tz
68 Bu Me Me H Pom Tz
69 Bu Me Me H ClLOCOpEt Tz
70 Bu Me Me H CH (Me) 0C0?Et Tz
71 Bu Me Me H CH?0C0 Pr l Tz
72 Bu Me Me H CH (Me) OCO Pr ' Tz
73 Bu Me Me H Mod Tz
74 Bu Me Me H Phth Tz
75 Bu Me Me Me H C02H
76 Bu Me Me Me Pom C02H
77 Bu Me Me Me Mod C02H
78 Bu Me Me Me H Tz
79 Bu Me Me Me Pom Tz
80 Bu Me Me Me Mod Tz 上記表において、 略号は以下の基を示す。
Bu ：ブチル基
Et ：ェチル基
Me ：メチル基
Mod (5- メチル -2- 才キソ - 1 3- ジ才キソレン- 4- ィル） メチル基
Phth： フタリジル基
Pom ： ビバロイル才キシメチル基
Pr ：プロピル基
Pr ; ：ィソプロピル基
Tz：テ卜ラゾール— 5—ィル基。
また、 上記表において、 好適には、 例示化合物番号 N o . 2 3 4 5 6 、 7、 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9 、 22、 2 3、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 32、 33、 34、 35 、 36、 37、 38、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 5 1 、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 6 1、 62、 63 、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 7 1、 72、 73、 74、 76 、 77、 79及び 80の化合物であり、
さらに好適には、 例示化合物番号 N o. 5、 6、 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 46、 47、 48、 49、 50、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 6 1、
62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 7 1、 72、 73及 び 74の化合物であり、
さらにより好適には、 例示化合物番号 N o. 5、 6、 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2、 1 4、 1 5、 1 7、 1 8、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 29、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 49、 50、 55、 56、 58、
63、 65、 68、 69、 70、 7 1、 72、 73及び 74の化合物であり、 特に好適には、
例示化合物番号 No. 1 1 ： ビバロイル才キシメチル 4ーヒドロキシメチル — 2—プロピル一 1一 [4一 [2 - (テ卜ラゾールー 5—ィル） フヱニル] フエ ニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレー卜、
例示化合物番号 N o. 1 2 : (5—メチル— 2—ォキソ— 1， 3—ジ才キソレ ン一4—ィル） メチル 4—ヒドロキシメチル一 2—プロピル一 1— [4— [2 一 （テトラゾール一 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5— カルボキシレート、
例示化合物番号 N o. 1 7 ： ビバロイル才キジメチル 4一 （1—ヒ ドロキシ ェチル） 一 2—プロピル一 1 — 「4— 「2— （テ卜ラゾールー 5—ィル） フエ二 ル] フエニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレ一卜、 例示化合物番号 No. 18 : (5—メチル _ 2—才キソー 1， 3—ジ才キソレ ン— 4一ィル） メチル 4一 （1—ヒ ドロキシェチル） —2—プロピル— 1一 [ 4 - [2 - (テ卜ラゾールー 5—ィル） フエニル] フエニル] メチルイミダゾー ルー 5—カルボキシレー卜、
例示化合物番号 No. 32 ： ビバロイル才キシメチル 4— (1ーヒドロキシ — 1—メチルェチル） 一 2—プロピル— 1一 [4— [2 - (テ卜ラゾール—5— ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレー卜、 例示化合物番号 No. 33 ： エトキシカルボニル才キシメチル 4— (1ーヒ ドロキシ— 1—メチルェチル） — 2—プロピル一 1一 [4一 [2 - (テ卜ラゾー ルー 5—ィル） フエニル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一 卜、
例示化合物番号 No. 34 : 1 - (エトキシカルボニル才キシ） ェチル 4— ( 1ーヒ ドロキシ— 1—メチルェチル） — 2—プロピル一 1— [4一 [2 - (テ トラゾ一ルー 5—ィル） フヱニル] フエニル] メチルイミダゾ一ル— 5—カルボ キシレート、
例示化合物番号 No. 35 ： イソプロポキシカルボニルォキシメチル 4一 （ 1—ヒ ドロキシ _ 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル一 1— [4一 [2 - (テト ラゾール _ 5—ィル） フヱニル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキ シレート、
例示化合物番号 No. 36 : 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル 4一 （ 1ーヒドロキシ— 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル— 1一 [4— [2
- (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5— カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 37 ： (5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジ才キソレ ン— 4一ィル） メチル 4一 （ 1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル） 一2—プロ ピル— 1一 [4一 [2— （テ卜ラゾールー 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチ ルイミダゾールー 5—カルボキシレー卜、
例示化合物番号 No. 68 : ビバロイルォキシメチル 2—プチル— 4一 (1 —ヒドロキシー 1ーメチルェチル） 一 1— [4— [2 - (テ卜ラゾールー 5—ィ ル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、 例示化合物番号 No. 69 ：エトキンカルボニルォキシメチル 2—ブチルー 4— ( 1ーヒドロキシー 1—メチルェチル） — 1— [4— [2 - (テトラゾール —5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一卜 例示化合物番号 No. 70 ： 1— (エトキシカルボニル才キシ） ェチル 2— プチル—4— ( 1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル） — 1— [4— [2 - (テ卜 ラゾールー 5—ィル） フヱニル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキ シレート、
例示化合物番号 No. 71 :イソプロボキシカルボニル才キシメチル 2—ブ チル— 4— ( 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） — 1— [4— [2— （テトラ ゾールー 5—ィル） フエニル] フエニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシ レート、
例示化合物番号 No. 72 : 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル 2—ブチル—4— ( 1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル） — 1一 [4一 [2 - (テ卜ラゾール— 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—力 ルポキシレー卜及び
例示化合物番号 No. 73 ： (5—メチルー 2—ォキソ— 1， 3—ジ才キソレ ン— 4一ィル） メチル 2—ブチルー 4— ( 1—ヒドロキシー 1—メチルェチル
) — 1— [4— [2— （テ卜ラゾールー 5—ィル） フ ニル] フヱニル] メチル ィミダゾールー 5 _カルボキシレ一ト
の化合物であり、 最も好適には、
例示化合物番号 N o . 3 2 ： ビバロイルォキンメチル 4一 （. 1ーヒドロキシ — 1 ーメチルェチル） —2—プロピル一 1 一 [ 4— [ 2— (テトラゾールー 5— ィル） フエニル] フエニル] メチルイミタゾールー 5—カルボキシレー卜及び 例示化合物番号 N o . 3 7 ： ( 5—メチル— 2—才キソー 1， 3—ジ才キソレ ン— 4—ィル） メチル 4— ( 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） —2—プロ ピル— 1— [ 4— [ 2— (テ卜ラゾールー 5 _ィル） フヱニル] フエニル] メチ ルイミダゾールー 5—カルボキシレート
の化合物である。
本発明の有効成分である化合物 （I ) 、 その薬理上許容される塩又はその薬理 上許容されるエステルは、 公知であるか （例えば、 特開平 5- 78328 号公報等） 又 は公知の方法 （例えば、 特開平 5-78328号公報等） に従って容易に製造される。 本発明の有効成分である化合物 （I ) その薬理上許容される塩又はその薬理上 許容されるエステルは、 優れた N I D D M合併症抑制作用を有し、 毒性も弱いた め、 糖尿病合併症、 特に、 N I D D Mに合併する腎症、 高脂血症及びノ又は高血 圧症等の予防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） として有用である。
本発明の有効成分である化合物 （I ) その薬理上許容される塩又はその薬理上 許容されるエステルは、 優れた腎炎抑制作用等を有し、 毒性も弱いため、 腎疾患 、 特に、 アイ 'ジ一 -エイ（IgA) 腎症 [バージャ一 (Berger)病] 、 S奠性腎症、 増 殖性糸球体腎炎、 硬化性糸球体腎炎、 巣状糸球体硬化症、 微小変化型ネフローゼ 症候群等病型等の糸球体腎炎の予防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） として有用で ある。
[産業上の利用可能性]
本発明の有効成分である化合物 （I ) 、 その薬理上許容される塩又はその薬理 上許容されるエステルを上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠 剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等 による非経口的 （特に、 経口的） に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビッ 卜のような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキス卜リン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムのようなセルロース誘導 体； アラビアゴム；デキス卜ラン ；ブルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナ卜リゥム塩；硫酸ナ卜リウ ムのような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベンのようなパラ才キシ安息香酸エステル類； クロロブ夕ノール、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム； フヱノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水 酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により 異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下限 lrng (好適には、 10mg) 、 上限 1 0 O Om g (好適には、 500mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当 り下限 0.5 mg (好適には、 5mg) 、 上限 500mg (好適には、 250mg ) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与すること力 s望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の 範囲は、 これらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
糖尿病ラッ 卜における降圧作用、 脂質低下作用及び蛋白尿抑制作用
自然発症 N I DDMモデルであるズッカー ·ダイアベティック ·フアツティ (Zucker Diabetic Fatty :ZDF) ラッ 卜にその 12週齢から 31週齢までの 19週間、 試 験化合物を混餌投与した （なお、 飼料中の試験化合物の濃度は 0.001%又は 0.01% である。 ） 。 対照群には、 薬物を含まない飼料を与えた。 又、 正常動物群として 、 同週齢のリーン（Lean)ラットを用い、 このラッ トにも、 薬物を含まない飼料を 与えた。
30週齢乃至 31週齢の時点で、 以下の測定を行った。 即ち、 収縮期血圧は、 無麻 酔下にティル ·カフ（TaU- Cuff) 法で測定した。 又、 代謝ケージを用いて、 24時 間採尿し、 尿中の蛋白濃度をピロガロールレツ ド ·モリブデン錯体法により測定 した。 更に、 血糖値はグルコース才キシダーゼ法で測定し、 血漿中の脂質 （総コ レステロール、 卜リグリセライ ド及び非エステル型遊離脂肪酸） は自動分析計 （ Hitachi 7250型、 （株） 日立製作所製） により測定した。 統計的有意性は、 ダネ ッ ト（Dunnett) の多重比較試験により検定し、 危険率 （P) く 0.05を有意とみな した。 収縮期血圧及び尿中の蛋白濃度の測定結果を表 2に示し、 血糖値及び血漿 中の脂質 （総コレステロール、 トリグリセライド及び非エステル型遊離脂肪酸） の測定結果を表 3に示す。
[表 2] 実験 試験化合物 投与量 動物 体重 4S縮期血圧 尿中蛋白排泄量
(%) 数 （g) (ramHg) (mg/day/lOOg体重)
1 例示化合物番号 0.00Γ) 9 471±15 142±4 65.0±6.2**) 37の化合物
2 例示化合物番号 0.0Γ) 10 468±16 121±3**) 22.9±4.2**)
3?の化合物 対照群 10 482±19 150±4 92.1±7.2 正常群 10 446±15 123±3") SJiO.S*"
*) 飼料中の試験化合物の濃度。
**) 対照群に比べて有意差がある （P く 0.05) 。
[表 3] 血糖値 総コレステロール 卜リグリセライ ド 遊離脂肪酸 (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mEq/1)
521±22 212±15'') 460土 8Γ*)
526±23 135土 9") 240+ 27**、 1.16±0.07**) 対照群 501 ±27 277 ±14 907±118 1.84±0.12 正常群 161土 3**) 94土 3**) 79土 7**' 1.00±0.08**)
**) 対照群に比べて有意差がある （P く 0.05) 。
上記結果から、 分かるように、 本願発明の有効成分である化合物は、 体重及び 血糖値には影響を与えないが、 N I DDMモデルラット力 s有する高血圧、 尿中蛋 白排泄量の増加及び血漿中の脂質の増加を顕著に抑制している。
(実施例 2)
ラッ 卜の腎炎抑制効果
やまもととウィルソン （T. Yamamoto & C. B. Wilson) の方法 [キドウニー - ィンタ一ナショナル、 第 32巻、 第 5 1 4頁乃至第 525頁 （1 987年） ： Kid. Int., 32, 514-525 (1987) ] に従って、 7週齢のウィスター京都ラッ卜に 抗ラッ 卜 Thy-1.1 モノクローナル抗体を 1回尾静注することにより、 糸球体腎炎 モデルを作成した。
また、 試験化合物は、 0. 5%カルボキシメチルセルロース水溶液 （CMC溶 液） に懸濁させ、 腎炎惹起後から、 10mg/kg/日を実験終了まで、 経口投与した。 腎炎惹起 7日目に、 ピロガロールレツ ド 'モリブデン錯体法及びエリサ法 (ELISA ： Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)を用し、て、 尿中の蛋白及びァ Jレ ブミンを測定すると共に、 糸球体硬化度を測定した。 糸球体硬化度の測定は、 腎 皮質パラフィン切片をパム（PAM: Periodic Acid-Methenamine silver) 染色した 後、 動物当たり 50個の糸球体を顕微鏡で観察し、 レイジら（し Raiji et. al.)の 方法 [キドウ二一 'インターナショナル、 第 26巻、 第 137頁乃至第 143頁 ( 1 984年） ： Kid. Int., 26, 137-143 (1984) ] を用いて指数化した。 尿中 蛋白排泄量及び尿中アルブミン排泄量の結果を表 4に示し、 糸珠体硬化指数の結 果を表 5に示す。
[表 4] 実験 試験化合物 動物 尿中蛋白排泄量 尿中アルブミン排泄』 数 （mg/day/100g体重） （ g/day/100g体重)
1 例示化合物番号 2.4±0.2 744±112
37の化合物 対照群 Γ、 6.0±1.1 3960±7% 正常群 7 1.6±0.1 159土 13
*) 溶剤 （CMC溶液） を投与した。 [表 5] 実験 試験化合物 動物 糸珠体硬化指数
数
1 例示化合物番号 7 236.9±13.1
37の化合物 対照群 7*' 296.6土 9.3
正常群 7 96.0土 8.3
*) 溶剤 （CMC溶液） を投与した。
上記結果から、 分かるように、 本願発明の有効成分である化合物は、 尿中蛋白 排泄量及び尿中アルブミン排泄量の増加を顕著に抑制し、 糸珠体硬化を有意に改 善している。
(製剤例 1 )
—： セル剤
例示化合物番号 37の化合物 50.0 mg
乳糖 128.7
卜ゥモロコシデンプン 70.0
ステアリン酸マグネシウム 1.3
250 mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 Om gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。
(製剤例 2) 例示化合物番号 37の化合物 50.0 mg し糖 124.0
トウモロコシデンプン 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
200 mg
上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 200m gの錠剤とす る。
この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1 は、 d -C4 アルキル基を示し、
R2 及び R3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は d -C4 アルキル基を示 し、
R4 は、 水素原子又は d -C4 アルキル基を示し、
R5 は、 水素原子を示し、
R6 は、 カルボキシ基又はテ卜ラゾールー 5—ィル基を示す。 ）
を有するイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬 理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合併症の予防又は治療 のための組成物。
2. 有効成分が、
R1 がェチル基、 プロピル基又はブチル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範 囲第 1項の組成物。
3. 有効成分が、
R1 がプロピル基又はブチル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上 許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項の 組成物。
4 . 有効成分が、
R 1 がプロピル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩 若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項の組成物。
5 . 有効成分が、
R 2 及び R 3 、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基であるイミダゾー ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステ ルである請求の範囲第 1項乃至第 4項の組成物。
6 . 有効成分が、
R 2 及び R 3 、 同一で、 メチル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬 理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 項乃至第 4項の組成物。
7 - 有効成分が、
R 4 が水素原子又はメチル基であるィミタゾールカルポン酸類、 その薬理上許 容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項乃至 第' 6項の組成物。
8 . 有効成分が、
R 4 が水素原子であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若 しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項乃至第 6項の組成 物。
9 . 有効成分が、
R 5 が水素原子又は式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 メチル基、 ェチル基 、 ァセトキシメチル基、 1 一 （ァセトキシ） ェチル基、 ビバロイルォキシメチル 基、 1 一 （ビバロイル才キシ） ェチル基、 メトキシカルボニル才キシメチル基、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル基、 エトキシカルボニル才キシメチル 基、 1— (エトキシカルボニル才キジ） ェチル基、 プロポキシカルポニルォキシ メチル基、 1— (プロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 イソプロポキシカル ボニル才キシメチル基、 1— (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 （ 5—メチル— 2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル基又はフタ リジル基である。 ） であるイミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩 若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項乃至第 8項の組 成物。
1 0 . 有効成分が、
R 5 が水素原子又は式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 ビバロイル才キシメ チル基、 エトキシカルボニルォキシメチル基、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ ) ェチル基、 イソプロボキシカルボニルォキシメチル基、 1— (イソプロポキシ カルボニルォキシ） ェチル基、 （5—メチルー 2—才キソー 1 , 3—ジ才キソレ ンー 4—ィル） メチル基又はフタリジル基である。 ） であるイミダゾ一ルカルボ ン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである 請求の範囲第 1項乃至第 8項の組成物。
1 1 . R 5 が式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 ビバロイル才キシメチル基又 は （5—メチル一 2—才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基であ る。 ） であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその 薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項乃至第 8項の組成物。
1 2 . 有効成分が、
R 6 がテトラゾール— 5—ィル基であるィミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理 上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項 乃至第 1 1項の組成物。
1 3 . 有効成分が、
ビバロイル才キシメチル 4ーヒドロキシメチル— 2—ブロピル一 1 _ [ 4— [ 2 - (テトラゾールー 5 _ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレー卜、
( 5—メチルー 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル 4— ヒドロキシメチルー 2—プロピル一 1一 [4— [2 - (テトラゾールー 5—ィル ) フエニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、
ビバロイル才キシメチル 4一 （1ーヒドロキシェチル） ー2—プロピルー 1 ― [4一 [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダ ゾールー 5—カルボキシレー卜、
(5—メチルー 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレンー4一^ fル） メチル 4一 ( 1—ヒドロキシェチル） — 2—プロピル一 1— [4— [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、 ビバロイルォキシメチル 4一 （ 1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） ー2— プロピル一 1一 [4一 [2— （テ卜ラゾール— 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート、
エトキシカルボニルォキシメチル 4— ( 1—ヒドロキシ一 1一メチルェチル ) —2—プロピル— 1一 [4— [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] フ ェニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート、
1 - (エトキシカルボニル才キシ） ェチル 4一 （ 1—ヒドロキシ— 1—メチ ルェチル） —2—プロピル一 1一 [4— [2 - (テ卜ラゾールー 5—ィル） フエ ニル] フエニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレ一卜、
イソプロポキシカルボニルォキシメチル 4一 （ 1ーヒドロキシ一 1一メチル ェチル） —2—プロピル一 1一 [4— [2 - (テトラゾ一ルー 5—ィル） フエ二 ル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一卜、
1— (イソブロポキシカルボニルォキシ） ェチル 4— (1ーヒドロキシ— 1 —メチルェチル） 一 2—プロピル一 1— [4— [2 - (テトラゾール— 5—ィル ) フエニル] フエニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、
(5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル 4一
( 1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—プロピル— 1— [4一 [2 - (テ 卜ラゾールー 5—ィル） フエニル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボ キシレート、
ビバロイルォキシメチル 2—ブチル一4一 （ 1ーヒドロキシ一 1—メチルェ チル） 一 1一 [4一 [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] フヱニル] メ チルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート、
エトキシカルボニル才キシメチル 2—ブチルー 4— (1ーヒドロキシ— 1— メチルェチル） — 1— [4— [2— （テ卜ラゾールー 5—ィル） フヱニル] フエ ニル] メチルイミダゾ一ル— 5—カルボキシレート、
1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル 2—ブチルー 4— (1—ヒドロキ シ— 1ーメチルェチル） — 1一 [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル） フエ二 ル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレー卜、
イソプロボキシカルボニルォキシメチル 2—ブチル—4一 （1—ヒドロキシ 一 1—メチルェチル） — 1— [4一 [2 - (テトラゾ一ルー 5—ィル） フヱニル ] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一卜、
1— (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル 2—ブチル—4一 （ 1—ヒ ドロキシ— 1—メチルェチル） 一 1一 [4一 [2— (テトラゾ一ルー 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一卜及び
(5—メチル一2—才キソー 1， 3—ジ才キソレン一 4一ィル） メチル 2— ブチル _ 4一 （ 1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル） — 1— [4— [2 - (テト ラゾールー 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキ シレー卜からなる群から選択されるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容 される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1項の組成 物。
14. 糖尿病合併症が腎症、 高脂血症又は高血圧症である請求の範囲第 1項乃至 第 13項の組成物。
15. 一般式
Figure imgf000033_0001
(式中、 Rl は、 C, 一 C4 アルキル基を示し、
R2 及び R3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は 一 C4 アルキル基を示 し、
R4 は、 水素原子又は C, -C4 アルキル基を示し、
R5 は、 水素原子を示し、
R6 は、 カルボキシ基又はテトラゾールー 5—ィル基を示す。 ）
を有するィミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬 理上許容されるエステルを有効成分として含有する腎疾患の予防又は治療のため の組成物。
16. 有効成分が、
R1 がェチル基、 プロピル基又はブチル基であるイミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範 囲第 15項の組成物。
17. 有効成分が、
R1 がプロピル基又はブチル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上 許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範 a第 15項 の組成物。
18. 有効成分が、
R1 がプロピル基であるイミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩 若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 15項の組成物。
1 9 . 有効成分が、
R 2 及び R 3 せ、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基であるイミダゾー ルカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステ ルである請求の範囲第 1 5項乃至第 1 8項の組成物。
2 0 . 有効成分が、
R 2 及び R 3 せ、 同一で、 メチル基であるイミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬 理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5項乃至第 1 8項の組成物。
2 1 . 有効成分が、
R 4 が水素原子又はメチル基であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許 容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5項乃 至第 2 0項の組成物。
2 2 . 有効成分が、
R 4 が水素原子であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩若 しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5項乃至第 2 0項の 組成物。
2 3 . 有効成分が、
R 5 が水素原子又は式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 メチル基、 ェチル基 、 ァセ卜キシメチル基、 1— (ァセトキシ） ェチル基、 ビバロイルォキシメチル 基、 1 一 （ビバロイルォキシ） ェチル基、 メ卜キシカルボニルォキシメチル基、 1 一 （メ 卜キシカルボニルォキシ） ェチル基、 エトキシカルボニル才キシメチル 基、 1 一 （エトキシカルボニル才キシ） ェチル基、 プロポキシカルボニルォキシ メチル基、 1— (プロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 イソプロポキシカル ボニル才キシメチル基、 1— (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル基、 （ 5—メチル一 2—才キソ一 1， 3 _ジォキソレン— 4—ィル） メチル基又はフタ リジル基である。 ） であるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容される塩 若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5項乃至第 2 2項 の組成物。
2 4 . 有効成分が、
R 5 が水素原子又は式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 ビバロイル才キシメ チル基、 エトキシカルボニル才キシメチル基、 1— (エトキシカルボニル才キシ ) ェチル基、 イソプロポキシカルボニル才キシメチル基、 1— (イソプロポキシ カルボニル才キシ） ェチル基、 （5—メチル— 2 —才キソ一 1 , 3—ジ才キソレ ンー 4一ィル） メチル基又はフタリジル基である。 ） であるイミダゾールカルボ ン酸類、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである 請求の範囲第 1 5項乃至第 2 2項の組成物。
2 5 . R 5 が式 R 5aを有する基 （式中、 R 5aは、 ビバロイル才キシメチル基又 は （5—メチル一 2—才キソ— 1， 3—ジ才キソレン— 4—ィル） メチル基であ る。 ） であるイミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理上言午容される塩若しくはその 薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5項乃至第 2 2項の組成物。
2 6 . 有効成分が、
R 6 がテ卜ラゾールー 5—ィル基であるィミダゾ一ルカルボン酸類、 その薬理 上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 1 5 項乃至第 2 5項の組成物。
2 7 . 有効成分が、
ビバロイルォキシメチル 4—ヒドロキシメチル _ 2—プロピル— 1 _ [ 4一
[ 2 - (テトラゾール— 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾ一ル— 5 一カルボキシレート、
( 5—メチル _ 2 —才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 fル） メチル 4 _ ヒドロキシメチルー 2 —プロピル _ 1 一 [ 4— [ 2 - (テ卜ラゾール—5—^ Tル ) フヱニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレー卜、
4— ( 1—ヒドロキシェチル） —2—プロピル— 1 - [4— [2 - (テ卜ラゾール— 5—ィル） フヱニル] フエニル] メチルイミダ ゾール— 5—カルボキシレート、
( 5—メチル一 2—才キソ一 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル 4— ( 1—ヒ ドロキシェチル） — 2—プロピル— 1 _ [4一 [ 2 - (テ卜ラゾール— 5—ィル） フヱニル] フエニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート、 ビバロイル才キシメチル 4— ( 1—ヒ ドロキシ— 1—メチルェチル） 一 2— ブロピル— 1— [4一 [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、
エトキシカルボニル才キシメチル 4— ( 1ーヒドロキシー 1—メチルェチル ) —2—ブロピル— 1一 [4— [2 - (テ卜ラゾ一ルー 5—ィル） フヱニル] フ ェニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレー卜、
1— (エトキシカルボニル才キシ） ェチル 4— ( 1—ヒドロキシー 1ーメチ ルェチル） — 2_プロピルー 1一 [4一 [2 - (テ卜ラゾールー 5—^ fル） フエ ニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニル才キシメチル 4一 （ 1ーヒ ドロキシ— 1—メチル ェチル） 一 2—プロピル一 1一 [4一 [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フエ二 ル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレ一卜、
1一 （イソブロボキシカルボニル才キシ） ェチル 4— ( 1—ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル） ー2—プロピル— 1— [4— [2 - (テ卜ラゾール—5—^ Tル ) フヱニル] フエニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート、
(5 _メチル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジ才キソレン一 4—ィル） メチル 4一 ( 1ーヒ ドロキシ _ 1—メチルェチル） — 2—プロピル一 1一 [4— [2 - (テ 卜ラゾールー 5—ィル） フエニル] フエニル] メチルイミダゾールー 5—カルボ キシレ一卜、
ビバロイル才キシメチル 2—ブチルー 4一 （ 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチルェ チル） — 1— 「4— 「2— （テ卜ラゾールー 5—ィル） フエニル] フエニル] メ チルイミダゾールー 5—カルボキシレー卜、
エトキシカルボニル才キシメチル 2—ブチルー 4一 （ 1ーヒ ドロキシー 1一 メチルェチル） — 1— [4一 [2 - (テトラゾール— 5—ィル） フヱニル] フヱ ニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレート、
1一 （エトキシカルボニル才キシ） ェチル 2—ブチルー 4— ( 1—ヒドロキ シ— 1ーメチルェチル） — 1— [4— [2— (テ卜ラゾール— 5—ィル） フエ二 ル] フヱニル] メチルイミダゾール— 5—カルボキシレ一卜、
イソプロポキシカルボニルォキシメチル 2—ブチルー 4一 （ 1—ヒドロキシ — 1—メチルェチル） — 1— [4— [2 - (テトラゾールー 5—ィル） フエニル ] フヱニル] メチルイミダゾール _ 5—カルボキシレ一卜、
1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル 2—ブチル—4— ( 1ーヒ ドロキシ— 1—メチルェチル） — 1— [4— [2 - (テ卜ラゾール— 5—^ レ） フエニル] フエニル] メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレー卜及び
(5—メチルー 2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル 2— ブチルー 4 _ ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） — 1— [4— [2 - (テ卜 ラゾール— 5 _ィル） フエニル] フヱニル] メチルイミダゾールー 5—カルボキ シレートからなる群から選択されるイミダゾールカルボン酸類、 その薬理上許容 される塩又はその薬理上許容されるエステルである請求の範囲第 15項の組成物
28. 腎疾患が糸球体腎炎である第 1 5項乃至第 27項の組成物。
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