WO1998018765A1

WO1998018765A1 - Composes de 1-phenylpyrazole et leur application pharmaceutique

Info

Publication number: WO1998018765A1
Application number: PCT/JP1997/003840
Authority: WO
Inventors: Seigo Ishibuchi; Hiroshi Morimoto; Atsushi Fukunari; Hiroyoshi Inoue; Yoichi Naka
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 1999-04-25
Also published as: EP0936217A4; CA2269721C; CN1240432A; KR20000052738A; EP0936217A1; ID21775A; ES2167720T3; AU731055B2; US6015829A; CN1105708C; DE69708142D1; ATE208379T1; IL129409A; JP3220987B2; HK1021982A1; DK0936217T3; PT936217E; CA2269721A1; EP0936217B1; PL332946A1

Description

明細書

1一フエ二ルビラゾール化合物およびその医薬用途

技術分野

本発明はキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬、および活性酸素の発生に起因する障害に伴う種々の疾患の治療薬または防御薬として使用しうる新規な 1一フエ二ルビラゾ一ル化合物、およびそれらを含有する医薬組成物およびそれらからなる医薬に関する。

背景技術

キサンチンォキシダ一ゼ阻害剤について、たとえば以下のような特許出願が公開されている。特開昭 5 9 - 9 5 2 7 2号には、キサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有する 3—フエ二ルビラゾール誘導体が開示されている。特閧昭 5 7 - 8 5 3 7 9号には、キサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する 3—フエニルイソチアゾ一ル誘導体が開示され、国際特許出願公開 W O 9 2 / 0 9 2 7 9号には、キサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有する 2—フエ二ルチアゾ一ル誘導体が開示され、特開平 6— 2 1 1 8 1 5号には、キサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有する 3— フエ二ルイソチアゾ一ル誘導体および 3—フエニルイソキサゾ一ル誘導体が開示されている。また、日本国特許第 2 5 0 4 6 5 9号には、医薬の合成中間体として用いられる 1一フエ二ルビラゾールカルボン酸エステル類が開示されているが、キサンチンォキシダ一ゼ阻害作用、高尿酸血症および痛風治療薬としての記載はない。

高尿酸血症およびこの結果起こる痛風（急性関節炎）は中年男性に高発する疾患であるが、近年食生活の変化に伴い老年者、若年者にも同様の増加傾向があるといわれている。高尿酸血症の治療薬には、尿酸排泄剤と尿酸合成阻害剤の 2種類があり、高尿酸血症の病態により適宜選択される。尿酸排泄剤としては、ベンズブロマロン、プロべネシッド、スルフィンビラゾンが使用ざれており、尿酸合成阻害剤として治療に用いられているのはァロプリノールのみである。このァロプリノールはヒポキサンチンの構造異性体でキサンチンォキシダーゼを阻害することにより尿酸の産生を抑制し、血中の尿酸値を低下させる。しかしながら、ァ口プリノールは皮疹、じん麻疹などの過敏症状、腎および肝障害などの副作用を起こすことが知られている。特に過敏症状においては、ァロプリノールの代謝物であるォキシプリノールなどが原因であるとの報告もあり〔ザ ·ァメリカン ·ジャ一ナル ·ォブ ·メディシン、第 7 6卷、 4 7頁（ 1 9 8 4 )〕、ヒポキサンチン類似の構造を有さない化合物であれば副作用を回避できる可能性があると考えられ^ ) ₀

これらのことから、ヒポキサンチン類似ではない新規な構造を有し、キサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を示す化合物は、副作用の少ない高尿酸血症および痛風の治療薬として期待できる。本発明は、強いキサンチンォキシダーゼ阻害作用と持続的な血中尿酸値低下作用を有し、従来の化合物と比べて副作用の少ない高尿酸血症および痛風の治療薬を提供することを目的とする。

ところで、活性酸素の発生は多くの病態、すなわち各種の虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、ガン、動脈硬化、神経疾患などとの関わりが指摘されている。したがって、活性酸素の発生を抑制する物質はこれら病態の治療または予防に有用であると考えられる。一方、キサンチンォキシダーゼは活性酸素の発生に関与する酵素として注目されていることから、キサンチンォキシダーゼの阻害剤は活性酸素の発生を抑制する物質として期待される。

そこで、特に虚血灌流による活性酸素の発生に起因する臓器障害に対する抑制効果について、キサンチンォキシダーゼ阻害剤であって高尿酸血症、痛風の治療薬として用いられているァロプリノールや、特開平 3— 1 5 7 3 8 5号公報記載のキサンチンォキシダ一ゼ阻害剤の効果が検討されている。しかしながら、虚血灌流障害の動物モデルを用いた結果では有効であるというものと、必ずしも有効ではないというものがあって未だ一定の結論が得られていない。また、現在のところ活性酸素の発生を抑制する物質の実用化には至っていない。

発明の開示

本発明者等は高尿酸血症および痛風の治療薬、あるいは活性酸素の発生に起因する各種臓器障害の治療薬または防御薬を開発することを目的として鋭意検討を行った結果、下記の一般式（ 1 ) により表される 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体およびその医薬上許容しうる塩がキサンチンォキシダ一ゼに対し選択的に強い阻害作用を有し、しかも i n v i v o試験において強力かつ持続的な血中尿酸値低下作用を有することから、高尿酸血症およびこの結果起こる痛風に対して効果を示す有用な薬物であること、また、ヒポキサンチン類似である従来の高尿酸血症および痛風治療薬を投与した場合に見られる、皮疹、じん麻疹などの過敏症状、腎および肝障害といった副作用が軽減された安全性の高い高尿酸血症および痛風治療薬になり得ること、および活性酸素の発生に起因する各種臓器障害の治療薬または防御薬になり得ることを見出して本発明の完成に至ったすなわち本発明は一般式（ 1 )

〔式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはアミノを示す。

R²はカルボキシまたは C_1-4アルコキシカルボニルを示す。

R⁵はハロゲン、ヒドロキシ、 C _1-4アルコキシ、カルボキシ、 C _1-4アルコキシカルボニルおよびァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい C_4-6アルキル、 C_3-6シクロアルキルまたは C_3-6シクロアルキル一 C _1-4ァルキルを示す。〕

により表される 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩に関する。

また、本発明は一般式（ 1 ) の 1—フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物、ならびに一般式（ 1 ) の 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩を含む医薬およびキサンチンォキシダ一ゼ阻害剤も提供する。

上記一般式（ 1 ) に関し、 R ¹におけるハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ョゥ素を示す。

R ²における C Hアルコキシカルボニルとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭素数 1〜4であるアルコキシ力ルポニルを示す。

R⁵における C_4-6アルキルは直鎖状または分枝状の炭素数 4〜 6のアルキルを表し、たとえば、 2-ェチルプロピル、プチル、イソプチル、第 2級プチル、第 3 級プチル、ペンチル、 1-メチルブチル、 2-メチルブチル、 3—メチルブチル、ネォペンチル、へキシル、 2—ェチルブチルなどが挙げられる。〇_3-6シクロアルキルは炭素数 3〜 6のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられる。また C_3-6シクロアルキル- C _1-4アルキルの C _3-6シクロアルキル部は上記したのと同じ基が例示でき、アルキル部は直鎖状でも分枝状でもよく、たとえば、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ィソブチル、第 2級プチル、第 3級ブチルなどの炭素数 1〜4のアルキルが例示される。 C ₃_₆シクロアルキル- C _1-4アルキルの具体例として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、 2-シクロへキシルェチル、 3-シクロへキシルプロピル、 4-シクロへキシルブチルなどが挙げられる。

R ⁵に置換してもよい置換基であるハロゲンとして、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素が挙げられる。 C _1-4アルコキシとしては炭素数 1〜4のアルコキシを意味し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 2級ブトキシ、第 3級ブトキシなどが挙げられる。 C _1-4アルコキシ力ルポニルとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルポニルなどのアルコキシ部が炭素数 1〜 4のアルコキシカルボニルを示す。ァシルォキシとは、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシ、バレリルォキシ、イソバレリルォキシ、へキサノィルォキシ、ォクタノィルォキシ、ベンゾィルォキシなどが挙げられる。ハロゲン、ヒドロキシ、 C_1-4アルコキシ、カルボキシ、 C_1-4アルコキシカルボニルおよびァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい C_4-6アルキルとしては、たとえば、 3-フルォ口- 3-フルォロメチルプロピル、 3-フルォ口- 2, 2-ジメチルプロピル、 2，2-ジメチル -3-ヒドロキシプロビル、 2,2- ジメチル -3-メトキシプロピル、 2-カルボキシ -2-メチルプロビル、 3-ァセチルォキシ- 2, 2-ジメチルプロピル、 3-ベンゾィルォキシ -2, 2-ジメチルプロビルなどが挙げられる。

R¹として特に水素が好ましい。 R²として特にカルボキシが好ましい。 R⁵として特に C_4-6アルキルが好ましい。

一般式（ 1) の好ましい化合物としては、

(2) 5—ァミノ一 1— ( 3—シァノ一 4—イソブトキシフヱニル）ビラゾ一ル一4一力ルボン酸、

(3) 1— (3—シァノ一4一イソブトキシフエニル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチル、

(4) 1 - (3—シァノー 4—イソブトキシフエニル）ビラゾ一ルー 4一カルボン酸、

(8) 1— (4—ブトキシ一 3—シァノフエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸、

( 10) 1— (3—シァノ一4—シクロプロピルメトキシフエ二ル）ピラゾールー 4一力ルボン酸、

(12) 1一（ 3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸、 ( 14) 1— (3—シァノ一4— (2—ェチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ルー 4一力ルボン酸、

( 16) 1— (3—シァノー 4— ( 1—ェチルプロボキシ）フエニル）ピラゾ —ル—4一力ルボン酸、

( 18) 1— (3—シァノ一4一（3—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾール— 4—カルボン酸、

(28) 1一（3—シァノ一4— ((S) —2—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾール一 4—カルボン酸、

(32) 5—アミノー 1一（3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾ一ル一 4一力ルボン酸、および

(36) 5—クロロー 1— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾール—4—カルボン酸、その光学異性体およびその医薬上許容しうる塩が挙げられる。なお、番号は実施例番号を示す。

一般式（ 1) の化合物の医薬上許容しうる塩としては、カルボキシ基における金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アルミ二ゥム、亜鉛など）、有機塩基（ジェタノ一ルァミン、エチレンジァミンなど）との塩が挙げられる。

一般式（ 1) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物（ 1/2水和物、 1水和物、 2水和物など)、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式（ 1) の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に包含される。

一般式（ 1) の化合物および一般式（ 1) に含まれる本発明化合物は以下に示す方法によって合成することができる。なお、下記反応式における各記号は特に示さないかぎり前記と同義である。

方法 ( 1)

(4)

一般式（2 ) の化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、 2—シァノ一 3— エトキシァクリル酸ェチルと溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、一般式（3 ) の化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化パリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（4 ) の化合物が得られる。

方法（ 2 )

(3)

(5) (6)

一般式（3 ) の化合物をアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水溶液中、ヒドロキシルァミン一 0—スルホン酸と氷冷下または室温で 1〜2 4 時間反応させるか、または常法に従って亜硝酸塩を反応させて得られるジァゾ二ゥム塩を次亜リン酸と氷冷下または室温で 1〜2 4時間反応させるか、あるいは適当な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ブ夕ノール、ェチレングリコールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、亜硝酸イソァミルと溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（5 ) の化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、水、ァセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アルカリ (水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（6 ) の化合物が得られる。

方法（3 )

(7) (8)

一般式（7 ) (式中、 R⁹はメチル基あるいはベンジル基などの反応に影響しない保護基を示す。）の化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、 2—シァノー 3—エトキシァクリル酸ェチルと溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させて得られる化合物をアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水溶液中、ヒドロキシルァミン— 0—スルホン酸と氷冷または室温で 1〜2 4時間反応させるか、あるいは適当な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、亜硝酸ィソァミルと溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（8 ) の化合物が得られる。この化合物を常法に従い、接触水素添加あるいはルイス酸

(塩化アルミニウムなど）を作用させて脱保護を行うことにより、一般式（9 ) の化合物が得られる。この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（ 1 0 ) (式中、 Lは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシなどを示す。）の化合物と、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルアミン、ピリジンあるいはジメチルアミノビリジンなどの塩基の存在下、室温あるいは溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させた後、適当な溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（ 1 1 ) の化合物が得られる。

方法（4)

(15) (19)

一般式（15) の化合物とォキサリルクロライドを室温または還流温度で 1〜 24時間反応させることにより、一般式（19) の化合物が得られる。この化合物を氷水中に加え、 1〜24時間反応させることにより、一般式（18) の化合物が得られる。

方法（ 5 )

常法に従い、一般式（4 ) の化合物の水溶液を酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）の存在下、亜硝酸塩を反応させることにより、対応するジァゾ二ゥム塩溶液が得られる。この化合物の.水溶液を塩化第一銅溶液、臭化第一銅溶液、ヨウ化カリウムまたはフルォロホウ酸ナトリウムと氷冷下または加熱下で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（2 8 ) (式中、 Xは塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子、フッ素原子を示す。）の化合物が得られる。

方法（ 6 )

(33) (6) 一般式（2 ) の化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、触媒量の酸の存在下、一般式（3 1 ) または（3 2 ) (式中、 R¹¹はアルキルまたはァラルキル基、 R ¹²は水素、アルキルまたはァラルキル基を示す。）の化合物と溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（3 3 ) の化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜 24時間反応させることにより、一般式（6) の化合物が得られる。

方法（ 7 )

一般式（34) の化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、フッ化カリウム、銅粉の存在下、一般式（35) の化合物と、炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を溶媒の還流温度で 1〜24 時間反応させることにより、一般式（1) の化合物が得られる。

方法（8)

一般式（18)の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（40)

1³-OH (40)

(式中、 R¹³は C_1-4アルキルを示す。）

により表される化合物とトリェチルァミンなどの第 3級ァミンの存在下、 1， 3 ージシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル一3— （3—ジメチルアミノプ口ピル）カルポジイミド、シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下または室温で 1〜24時間反応させることにより、一般式（41)

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物が得られる。なお、一般式（18) の化合物の反応性誘導体（酸クロリド、ァシルイミダゾ一ルなど）を用いた場合、反応は、反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、ベンゼン、またはこれら任意の混合溶媒など）中、トリェチルァミンなどの第 3級ァミンあるはピリジンなどの存在下、氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させることにより、反応が進行する。

方法（ 9 )

一般式（18)の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（42)

I³-L (42)

(式中、 R¹³と Lは前記と同義である。）

により表される化合物とトリェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、氷冷下または加熱下で 1〜 2 4時間反応させることにより、一般式（ 4 1 ) の化合物が得られる。

方法（ 1 0 )

(3) (43)

(28) 常法に従い、一般式（3 ) の化合物の水溶液を酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）の存在下、亜硝酸塩を反応させることにより対応するジァゾ二ゥム塩溶液が得られる。この化合物の水溶液を塩化第一銅溶液、臭化第一銅溶液、ヨウ化力リウムまたはフルォロホウ酸ナトリウムと氷冷下または加熱下で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（4 3 )が得られる。この化合物を適当な溶媒（ェ夕ノール、テトラヒドロフラン、水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アル力リ（水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、一般式（2 8 ) (式中、 Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示す。）の化合物が得られる。

方法（ 1 1 )

(2) (45)

(6)

一般式（2)の化合物を適当な溶媒（ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、水またはこれらの任意の混合溶媒など）中、酸（酢酸、塩酸、硫酸など）の存在下、 J. Am. Chem. S o c. ， 75， 4048 ( 1 953) に記載の方法に従って得られる一般式（44) (式中、 R¹³は前記と同義である。）の化合物と室温から溶媒の還流温度で 1〜 24時間反応させることにより、一般式（45) の化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、一般式（6) の化合物が得られる。一般式（ 1 ) の化合物は、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化亜鉛など)、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、有機塩基（ジエタノールァミン、ェチレンジァミンなど）と処理することにより塩とすることができる。

このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光学活性な酸、塩基との塩の分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジァステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によつて分離することができる。これらは光学活性な原料化合物などを用いることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単離することができる。

本発明の 1—フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩はキサンチンォキシダ一ゼに対して選択的に強い阻害作用を有するキサンチンォキシダ一ゼ阻害剤であり、しかも、 i n v i v o試験において強力かつ持続的な血中尿酸値低下作用を有することから高尿酸血症およびこの結果起こる痛風に対して効果を示す有用な薬物である。また、ヒポキサンチン類似である従来の高尿酸血症および痛風治療薬を投与した場合に見られる、皮疹、じん麻疹などの過敏症状、腎および肝障害といった副作用が軽減された安全性の高い高尿酸血症および痛風治療薬として期待される。本発明化合物は高尿酸血症および痛風などの疾患に対し、 1日 1回投与が可能な持続性を有する治療薬として用いることが期待される。また、本発明化合物は臓器または組織における活性酸素の発生に起因する各種障害に伴う疾患の治療または防御に適用される。たとえば、活性酸素の発生に起因する各種臓器の虚血再灌流障害に伴う疾患にも適用される具体的には心筋梗塞、脳梗塞、肺血栓症、その他腎、肝等の虚血性臓器疾患、または一時的に虚血状態に陥る可能性の高い経皮絰管的冠動脈形成術、血管バイパス術、あるいは臓器移植等の手術、処置に伴う予後の悪化が例示される。

本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体 (賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤など)、希釈剤、溶解補助剤などと配合して得られる医薬組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。経口投与のために錠剤を用いる場合、通常用いられる担体にはショ糖、乳糖、マ二トール、マルチトール、デキストラン、コーンスターチがあり、また通常ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やパラベン類、ソルビン類などの保存剤、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール、システィンなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤などが加えられる。錠剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。カプセルとして経口投与する場合、有効な希釈剤は乳糖や乾燥コーンスターチである。経口使用のための液剤は、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、たとえば水を含んでいてもよい。またこれらは甘味付与剤、およびまたは風味剤を加えてもよい。

皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などの非経口投与の場合は、通常、活性成分の滅菌液を調製し、液の p Hを適当に調節し、緩衝させる。使用することのできるべヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル ί 、等張食塩液などがあげられる。静注使用には溶質の合計濃度を調節し、その溶液が等張的であるようにする。

坐剤は、薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココアパ夕一やポリェチレングリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造することができる。

投与量は、年齢、体重、投与時間、投与方法、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その 1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば絰ロ的には約 0 . 0 1 〜 1 5 O m g/人/日、好ましくは 0 . 1〜 1 0 O m g/人/日投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に約 0 . 0 1〜5 0 m g/人/ 日、好ましくは 0 . 0 1〜2 O m g/人/日投与されることが望ましい。以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

原料合成例 1

3—シァノー 4 —メトキシァニリン ·塩酸塩 7 2 gの水溶液 1 5 O m lへ撹拌しながら、氷冷下、亜硝酸ナトリウム 2 9 . 7 g、塩化第一スズニ水和物 2 6 6 g、濃塩酸 4 3 7 m lを加えた。反応終了後、析出した結晶を濾取した。この結晶を水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、トルエンと第三級ブタノ一ルの混合溶媒にて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、 3—シァノー 4ーメトキシフエニルヒドラジン 4 4 gが得られた。

原料合成例 2

3—シァノー 4—イソブトキシァ二リン ·塩酸塩 2 0 gの水溶液 3 4 m lへ撹拌しながら、氷冷下、亜硝酸ナトリウム 6 . 8 g、塩化第一スズニ水和物 6 1 g、濃塩酸 1 0 0 m lを加えた。反応終了後、析出した結晶を濾取した。この結晶を水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、トルエンと第三級ブ夕ノールの混合溶媒にて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、 3 —シァノ一 4 —イソブトキシフエニルヒドラジン 1 5 gが得られた。

原料合成例 3

3—シァノー 4—ネオペンチルォキシァニリン '塩酸塩 2 1 gの水溶液 3 3 m 1へ撹拌しながら、氷冷下、亜硝酸ナトリウム 6 . 7 g、塩化第一スズニ水和物 5 9 . 5 g、濃塩酸 1 0 O m lを加えた。反応終了後、析出した結晶を濾取した。この結晶に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、トルエンと第三級ブ夕ノールの混合溶媒にて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、 3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニルヒドラジン 1 Ί gが得られた。

原料合成例 4

原料合成例 1で得た 3—シァノ一4—メトキシフエニルヒドラジン 4 4 gのェ夕ノール溶液 3 0 0 m lへ撹拌しながら 2—シァノー 3—ェトキシァクリル酸ェチル 4 5 gを加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、冷却し、析出してくる結晶をジクロロェタンから再結晶を行うことにより、 5—アミノー 1一（3—シァノー 4ーメトキシフエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチル 6 7 . 2 gが得られた。融点 195〜： L 96°C

次いで 5—アミノー 1— ( 3—シァノー 4ーメトキシフエ二ル）ピラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチル 28. 6 gのテトラヒドロフラン溶液 286 mlへ撹拌しながら、亜硝酸イソアミル 35 gを加え、 7時間加熱還流した。反応終了後、冷却し、析出してくる結晶を濾取することにより、 1一（3—シァノー 4—メトキシフエ二ル）ピラゾ一ル— 4一力ルボン酸ェチル 24 gが得られた。融点 192 〜 193。C

1— (3—シァノ一4—メトキシフエ二ル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチル 28 gのジクロ口ェ夕ン 28 Oml溶液へ撹拌しながら塩化アルミニウム 47. 6gを加え、 70°Cで 4時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノ一 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル 22. 5gが得られた。融点 233〜234°C 実施例

原料合成例 1で得た 3—シァノー 4—イソブトキシフエニルヒドラジン 5 gのエタノール溶液 5 Omlへ撹拌しながら 2—シァノ— 3—ェトキシァクリル酸ェチル 4. 2gを加え、 2時間加熱還流した。冷却後析出してくる結晶を濾取することにより、 5—ァミノ一 1— (3—シァノー 4—イソブトキシフエニル）ビラゾール—4—カルボン酸ェチル 5. 1 gが得られた。融点 115〜117°C 実施例 2

5—ァミノ一 1一（3—シァノ一4—イソブトキシフエニル）ピラゾールー 4 一力ルボン酸ェチル 1 gのエタノール溶液 10mlへ撹拌しながら、 5N水酸化ナトリウム水溶液 1mlを加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶をジォキサンと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 5—ァミノ一 1— (3—シァノ一4—イソブトキシフエニル）ピラゾ一ル— 4—カルボン酸 0. 4 gが得られた。融点 204°C (分解）実施例 3

実施例 1で得た 5—ァミノ一 1— ( 3—シァノ一 4—ィソプトキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 1. 64 gのテトラヒドロフラン溶液 16m 1へ撹拌しながら、亜硝酸イソアミル 1. 75 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエチルアルコールから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ一4一イソブトキシフエニル）ピラゾール—4—カルボン酸ェチル 1. 38 gが得られた。融点 138〜139°C 実施例 4

1一（3—シァノ一4—イソブトキシフエニル）ビラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチル 1. 38 gのエタノール溶液 15mlへ撹拌しながら、 1. 75 N水酸化ナトリウム水溶液 3 mlを加え、 8ひ。 Cで 30分間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶をジォキサンと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4—イソブトキシフエニル）ピラゾ一ル— 4一力ルボン酸 0. 7 gが得られた。融点 192〜194°C 実施例 5

原料合成例 4で得た 1一（3—シァノー 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 1 Omlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 2 g、臭化へキシル 1. 25 gを加え、 100°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、トルエンにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロピルェ一テルから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ一4—へキシルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 1. 8 gが得られた。融点 9 3〜 94 °C

実施例 6

1一（3—シァノ一4—へキシルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル 1. 8 gのエタノール溶液 20mlへ撹拌しながら、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 6mlを加え、 50°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶をジォキサンと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノ一4—へキシルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸 1， 2 gが得られた。融点 164〜 165°C 実施例 7

原料合成例 4で得た 1一（3—シァノ一4—ヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 1 Omlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 2 g、臭化ブチル 1. 04gを加え、 100°〇で1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、析出してくる結晶をェチルアルコ —ルから再結晶を行うことにより、 1— (4—ブトキシー 3—シァノフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gが得られた。融点 132°C 実施例 8

1一（4一ブトキシ _ 3—シァノフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gのエタノール溶液 15 mlへ撹拌しながら、 1. 5N水酸化ナトリウム水溶液 4mlを加え、 80°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1― (4—ブトキシ一 3—シァノフエニル）ビラゾ一ルー 4一力ルボン酸 0. 75 gが得られた。融点 200〜202°C 実施例 9

原料合成例 4で得た 1— (3—シァノ一4ーヒドロキシフエニル）ピラゾ一ル一 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 1 Omlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 2 g、シクロプロピルメチルブロマイド 1. 03gを加え、 100°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、析出してくる結晶をエチルアルコールから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4 —シクロプロピルメトキシフエ二ル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチル 1. 6 gが得られた。融点 147〜： L 49°C

実施例 10

1一（3—シァノ一4ーシクロプロピルメトキシフエ二ル）ピラゾールー 4— カルボン酸ェチル 1. 6 gのエタノール溶液 15 mlへ撹拌しながら、 1. 5N 水酸化ナトリウム水溶液 4 mlを加え、 80°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノ一4—シクロプロピルメトキシフエ二ル）ピラゾールー 4一力ルボン酸 0. 7 gが得られた。融点 210〜211°C 実施例 1 1

実施例 99で得られた 5—アミノー 1— (3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエ二ル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 5 gのテトラヒドロフラン溶液 5 Omlへ撹拌しながら、亜硝酸イソアミル 5. l gを加え、 2時間加熱環流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエチルアルコールから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル 4. 4 gが得られた。融点1 54〜 1 55 実施例 12

1— ( 3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4一カルボン酸ェチル 2 gのエタノール溶液 20mlへ撹拌しながら、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 3. 7mlを加え、 80°Cで 30分間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶をエチルアルコールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフェニル）ピラゾ一ル— 4—カルボン酸 0. Ί gが得られた。融点 1 9 9〜200°C 実施例 13

原料合成例 4で得た 1一（ 3—シァノー 4—ヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 10mlへ撹拌しながら、炭酸力リウム 1. 2 g、 1一クロ口一 2—ェチルブタン 1. 4 gを加え、 100°Cで 2時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、トルエンにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロビルェ一テルから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4一（2—ェチルブトキシ）フエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 0. 88 gが得られた。融点 114〜 115°C

実施例 14

1 - (3—シァノ一4— (2—ェチルブトキシ）フエニル）ピラゾール一 4一カルボン酸ェチル 0. 88 gのエタノール溶液 10mlへ撹拌しながら、 2N水酸化ナトリウム水溶液 1. 5mlを加え、 70°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4一（2—ェチルブトキシ）フエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸 0. 21 gが得られた。融点 180〜182°C 実施例 15

原料合成例 4で得た 1— (3—シァノー 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4一力ルボン酸ェチル 1 gのジメチルホルムアミド溶液 15 mlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 2 g、 3—ブロモペンタン 1. 15gを加え、 90°Cで 2時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、トルエンにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロピルェ一テルから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ一4— (1ーェチルプロボキシ）フエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチル 0. 8 gが得られた。融点 104°C

実施例 16

1一（3—シァノ一4— (1—ェチルプロボキシ）フエニル）ピラゾ一ル一 4 一力ルボン酸ェチル 0. 8 gのエタノール溶液 1 Omlへ撹拌しながら、 2N水酸化ナトリウム水溶液 1. 5mlを加え、 80°Cで 30分間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶をエチルアルコールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ— 4— (1—ェチルプロボキシ）フエニル）ビラゾ一ル—4一力ルボン酸 0. 6 gが得られた。融点 142〜 144 °C

実施例 17

原料合成例 4で得た 1— (3—シァノ— 4—ヒドロキシフエニル）ビラゾ一ル — 4—カルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 15 mlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 2 g、 1—プロモー 3—メチルブタン 1. 15 をカ[]ぇ、 90°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取後、エチルアルコールから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ一4— (3—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチル 1. 6g が得られた。融点 125〜126°C

実施例 18

1 - (3—シァノー 4一（3—メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ルー 4一カルボン酸ェチル 1. 6 gのエタノール溶液 15 mlへ撹拌しながら、 1. 5N 水酸化ナトリウム水溶液 4mlを加え、 80^eCで 30分間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和した後、析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノー 4— ( 3—メチルブトキシ）フエ二ル）ピラゾールー 4 _カルボン酸 0 . 9 7 gが得られた。融点 2 1 0〜2 1 1 °C 実施例 1 9

原料合成例 4で得た 1一（3—シァノ— 4ーヒドロキシフヱニル）ピラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチルおよび 1一プロモペンタンを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1一（3—シァノ一 4—ペンチルォキシフエ二ル）ピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチルを得る。

実施例 2 0

1 - ( 3—シァノ一4—ペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様の反応および処理を行うことにより、 1— ( 3 一シァノ— 4一ペンチルォキシフェニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸を得る。実施例 2 1

1— ( 3—シァノ一 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチルおよび 1—プロモー 1一メチルプロパンを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1一（3—シァノ一 4—第 2級ブトキシフエニル）ビラゾールー 4一力ルボン酸ェチルを得る。

実施例 2 2

1— ( 3—シァノー 4—第 2級ブトキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1ー（3 一シァノ— 4—第 2級ブトキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸を得る。実施例 2 3

1 - ( 3—シァノ一4—ヒドロキシフエニル）ビラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチルおよびシクロペンチルブロマイドを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1— ( 3—シァノ一4—シクロペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルを得る。

実施例 2 4

1— ( 3—シァノー 4ーシクロペンチルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1 - ( 3—シァノー 4—シクロペンチルォキシフエニル）ビラゾ一ル一4一カルボン酸を得る。

実施例 2 5

1— ( 3—シァノ一4ーヒドロキシフエニル）ビラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチルおよびシクロへキシルプロマイドを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1一（3—シァノー 4ーシクロへキシルォキシフエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルを得る。

実施例 2 6

1— (3—シァノー 4—シクロへキシルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4—力ルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1 一（3—シァノ一4ーシクロへキシルォキシフエニル）ピラゾールー 4一カルボン酸を得る。

実施例 27

1一（3—シァノー 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4一力ルボン酸ェチル 1. 5 gのジメチルホルムアミド溶液 1 Omlへ撹拌しながら炭酸カリウム 0. 91 g、（S) — （ + ) — 1—プロモー 2—メチルブタン 1 gを加え、 90°C で 2時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶を行うことにより、 1一（3—シァノー 4一 ((S) —2—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾール— 4—カルボン酸ェチル 1. 7 gが得られた。融点105~106°じ

実施例 28

1— (3—シァノー 4一 (( S) — 2—メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル 1. Ί gのエタノール溶液 1 Omlへ撹拌しながら、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 6. 3 mlを加え、 80°Cで 30分間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶をェチルアルコ —ルと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノー 4一（（S) —2—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸 0. 8 gが得られた。融点 184〜186°C

[a] D₂₅ + 10. 49 ° (c = 0. 5, Me OH)

実施例 29

1 - (3—シァノ一4—ヒドロキシフエニル）ビラゾ一ル一 4—カルボン酸ェチルおよび 2—プロモペンタンを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1一（3—シァノー 4— ( 1—メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ —ルー 4一力ルボン酸ェチルを得る。

実施例 30

1一（3—シァノ一4一（1—メチルブトキシ）フエニル）ピラゾ一ルー 4— カルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1— (3—シァノ一4— (1一メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ル一4一力ルボン酸を得る。

実施例 31

原料合成例 3で得た 3—シァノ一 4一ネオペンチルォキシフエニルヒドラジン 17 gのエタノール溶液 100 mlへ撹拌しながら 2 _シァノ一 3—エトキシァクリル酸ェチル 14. 4gを加え、 2時間加熱還流した。冷却後析出してくる結晶を濾取することにより、 5—ァミノ一 1— (3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル 18 gが得られた。融点 16 0〜 162。C

実施例 32

5—ァミノ一 1— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 1. Ί gのエタノール溶液 1 7 mlへ撹拌しながら、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 3 mlを加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後、析出してくる結晶をジォキサンと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 5—ァミノ一 1— (3—シァノ一4—ネオべンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸 0. 64 gが得られた。融点 2 12°C (分解）

実施例 33

実施例 1で得られた 5—アミノー 1— (3—シァノー 4一イソブトキシフエ二ル）ピラゾ一ル— 4—カルボン酸ェチル 2 gの濃塩酸 1 5ml溶液へ攪拌しながら、氷冷下，亜硝酸ナトリウム 0. 62 gの水溶液 4 mlを加えた。このジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下、塩化第一銅 1. 49 gに徐々に加えた。滴下終了後、反応液を 60°Cで 1時間加熱した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 5—クロ口一 1— (3—シァノ一4—イソブトキシフエニル）ビラゾ一ル—4一力ルボン酸ェチル 0. 76gが得られた。融点 87。C 実施例 34

5—クロ口一 1一（3—シァノ一4一イソブトキシフエニル）ピラゾールー 4 一力ルボン酸ェチル 1. 05 gのエタノール溶液 1 Omlへ撹拌しながら、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3. 6mlを加え、 60°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 5—クロ口一 1— (3—シァノ一4—イソブトキシフエ二ル）ピラゾ一ルー 4—カルボン酸 0. 5 gが得られた。融点 216〜218°C 実施例 35

実施例 31で得られた 5—アミノー 1一（ 3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 2. 09 gの濃塩酸 15ml溶液へ攪拌しながら、氷冷下，亜硝酸ナトリウム 0. 62 gの水溶液 4 m 1を加えた。このジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下、塩化第一銅 1. 49 gに徐々に加えた。滴下終了後、反応液を 60°Cで 1時間加熱した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 5—クロ口一 1一（3—シァノ一4ーネォペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 0. 74gが得られた。融点 90〜92°C

実施例 36

5—クロ口一 1一（3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル 1.01 gのエタノール溶液 1 Omlへ撹拌しながら、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3. 4mlを加え、 60°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸で中和後析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 5—クロロー 1— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸 0.46 gが得られた。融点 212°C 実施例 37

原料合成例 4で得た 1— (3—シァノー 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチル 2. 6 gのジメチルホルムアミド溶液 25 mlへ撹拌しながら炭酸カリウム 1. 66 g、安息香酸 2, 2—ジメチルー 3—ョ一ドプロピル l gを加え、 90°Cで 2時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 1— (4— (3—ベンゾィルォキシ一2, 2—ジメチルプロボキシ）一3—シァノフエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル 2. 89 gが得られた。融点 1 12〜114°C 実施例 38

実施例 37で得られた 1— (4— (3—ベンゾィルォキシ— 2, 2—ジメチルプロボキシ） —3—シァノフエニル）ピラゾ一ル— 4一力ルボン酸ェチル 2. 8 9 gのエタノール溶液 2 Omlへ撹拌しながら、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 4. 2mlを加え、 50°Cで 3時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、 1N塩酸 15 mlで中和後、析出してくる結晶を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより、 1— (3—シァノ一4— (2， 2—ジメチルー 3—ハイドロキシプロポキシ）フエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸 0. 3 gが得られた。融点 18 8 ~ 190 °C

実施例 39

原料合成例 4で得た 1— (3—シァノ— 4ーヒドロキシフエニル）ピラゾ一ル一 4一力ルボン酸ェチル 1. 0 gのジメチルホルムアミド溶液 10mlへ撹拌しながら、炭酸カリウム 0. 81 g、 2, 2—ジメチルー 3—ョ一ドプロピオン酸メチル 1. 9gを加え、 130°Cで 1時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 1一（3— シァノ _4一（2—メチル一2—メトキシカルボニルプロボキシ）フエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル 0. 64 gが得られた。融点 95〜96°C 実施例 40

実施例 39で得られた 1一（3—シァノ一4— (2—メチルー 2—メトキシカルポニルプロボキシ）フエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル 0. 64g のエタノール溶液 6. 4mlへ撹拌しながら、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 2. 15 mlを加え、 50°Cで 8時間加熱した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、 1N塩酸 3. 8mlで中和後、析出してくる結晶をエチルアルコールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、 1一（4— (2—カルボキシ一 2—メチルプロボキシ）一3—シァノフエニル）ビラゾ一ルー 4—カルボン酸 0. 26gが得られた。融点 230〜233°C

実施例 41

1一（ 3—シァノー 4ーヒドロキシフエニル）ビラゾ一ル一4一力ルボン酸ェチルおよび 1—プロモ— 1, 1ージメチルェタンを用いて実施例 5と同様な反応および処理を行うことにより、 1— (4一第 3級ブトキシー 3—シァノフエニル）ピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチルを得る。

実施例 42

1一（4—第 3級ブトキシ一 3—シァノフエニル）ピラゾール一 4—カルボン酸ェチルを用いて実施例 6と同様にして、 1— (4—第 3級ブトキシー 3—シァノフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸を得る。

製剤処方例 1

本発明化合物 5 Omgを乳糖 98mgとトウモロコシデンプン 45mg、ヒドロキシプロピルセルロース 3 mgと練合機中で十分に練合する。練合物を 200 メッシュの篩に通し、 50°Cで乾燥し、さらに 24メッシュの篩に通す。タルク 3 mgおよびステアリン酸マグネシウム lmgと混合し、直径 9 mmの杵を用いて重量 20 Omgの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコート処理することができる。

一般式（1) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明される。

実験例 1 ：キサンチンォキシダーゼに対する阻害活性

0. 136Mトリス塩酸緩衝液（pH8. 1) 0. 95 m 1に、試料溶液 0. 15mlおよびキサンチンォキシダ一ゼ溶液 0. 10mlを加え、さらにキサンチン溶液 0. 3mlを加えて酵素反応液とした。酵素反応液は 37 °Cでインキュベ一シヨンした。インキュベーション開始 30分後、酵素反応液に 20%トリクロロ酢酸水溶液 1. 5mlを加えて反応を停止させた。この溶液を石英セルに移して分光光度計（日本分光社製）で 29 Onmの吸光度を測定した。得られた測定値を用いて次式により、キサンチンォキシダ一ゼ阻害率を算出し、その値からキサンチンォキシダ一ゼ阻害活性の I C₅₍₎値を求めた。

阻害率 (50= ( 1一試料を添加した場合の吸光度/試料無添加の場合の吸光度）

X 100

その結果、ァロプリノールの I C ₅₀値は 300 nMであったのに対し、本発明化合物の I C₅₀値は 3 OnM以下の強い阻害活性を示した。

実験例 2 ：マウス血清尿酸値の低下作用

0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)水溶液に懸濁した試料を投与量 0. 3mg/kgとなるように、 4から 6週齡の雄性 I CRマウス (1群 4匹）の胃内に経口ゾンデを用いて強制的に投与した。試料投与 2および 6時間後にマウスをハロタン麻酔し、両側頸動脈より採血後、放血致死させた。血液を室温で 20〜30分間放置後、 2000 X gで 15分間遠沈し、血清を採取した。尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬社製）を用い、リンタングステン酸法で測定した。得られた測定値を用いて次式により、試料投与 2時間後および 6時間後における尿酸値低下率を算出した。

尿酸値低下率 (％)= ( 1—試料投与群の平均尿酸値/ HP MC投与群の平均尿酸値） X 100

その結果、ァロプリノール投与から 2時間後および 6時間後における尿酸値低下率はそれそれ 33%と 14%であった。一方、本発明化合物は投与 2時間後で 4 0%以上、 6時間後で 20%以上の強い尿酸低下率を示した。

実験例 3 ：ォキソン酸処置ラット血清尿酸値の低下作用

試料の投与 1時間前、投与 3および 9時間後にゥリカーゼ阻害薬であるォキソン酸を 25 Omg/kgとなるように 6〜8週齢の雄性 SDラヅト背部皮下に注射し、血中尿酸値を高めておいた。

0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス（HPMC)水溶液に懸濁した試料を投与量 lmg/kgとなるように、ラヅト（1群 4匹）の胃内に経口ゾンデを用いて強制的に投与した。試料投与前、 0、 2、 4、 6および 12時間後にラット眼窩静脈より採血した。血液を室温で.20〜30分間放置後、 200 Ox gで 15分間遠沈し、血清を採取した。尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬社製）を用い、リンタングステン酸法で測定した。得られた測定値を用いて次式により、試料投与後 2、 4、 6および 12時間における尿酸値低下率を算出した。尿酸値低下率 (％)= ( 1一試料投与群の平均尿酸値/ HP MC投与群の平均尿酸値） X 100

その結果、本発明化合物は、それそれの時間において 37%、 36 、 20%および 18%の低下率を示し、 12時間後においても明らかな尿酸値低下作用を示した。

実験例 4 ：新世界ザル（マ一モセット）血清尿酸値の低下作用

0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)水溶液に懸濁した試料を投与量 1 Omg/kgとなるように、成熟雄性マ一モセヅトの胃内に経口ゾンデを用いて強制的に投与した。試料投与 6および 24時間後に尾静脈より採血した。血液を室温で 20〜30分間放置後、 2000 X gで 15分間遠沈し、血清を採取した。尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬社製）を用い、リンタングステン酸法で測定した。得られた測定値を用いて次式により、試料投与 6時間後および 24時間後における尿酸値低下率を算出した。

尿酸値低下率 (50= ( 1一試料投与群の平均尿酸値/ HP MC投与群の平均尿酸値） X 100

その結果、本発明化合物は投与 24時間後でも 20%以上の尿酸値低下率を示し、持続的な血中尿酸値低下作用を示した。

実験例 5 ：キサンチンォキシダ一ゼに起因するスーパ一ォキシドラジカル産生に対する阻害効果

10〃Mのルシゲニン、 10〃Mのキサンチンおよび 0— 1 の試料を含む 5 OmMのトリス—塩酸緩衝液（pH7. 5) に 20 mU/m 1になるようにミルク由来キサンチンォキシダ一ゼを添加し、化学発光を測定する。試料のスーパーォキシドラジカル産生抑制効果は、次式にて算出することにより判定する。

抑制率（％) = (1—試料添加による化学発光強度の 10分間の積算値

Z試料無添加の場合の化学発光強度の 10分間の積算値） X 100

実験例 6 ：虚血再灌流障害に対する阻害効果

雄性 SDラット（7— 8週齢、 4一 5匹）を用いる。試料は腎臓虚血 60分前に 10、 30および 10 Omg/kgとなるように経口投与する。対照群および偽手術群には溶媒である 0. 5 %ヒドロキシメチルセルロース水溶液を 2 ml/ kgとなるように経口投与する。ラットをペントバルビ夕一ル麻酔下で開腹し、両側腎動脈血流をクレンメで完全に途絶させて腎虚血状態とする。虚血 60分後にクレンメを外して血流を再開通させ、閧腹部を縫合し、自由摂食 ·摂水させる。腎血流の再開通 24時間後にエーテル麻酔下で腹部大動脈より採血し、血清を分離する。腎機能障害の指標として血中尿素窒素（BUN) および血清クレアチニン（CRE) を自動分析装置（日立製作所）を用いて測定する。

腎臓の虚血再灌流障害に対する試料の阻害効果は、次式にて算出することにより判定する。

BUNおよび CUE増加抑制率（％) = ( 1一試料投与群における平均値

/対照群における平均値） X 100 実験例 7 ：ロイコトリエン— B₄ (LTB₄ )産生に対する阻害効果

RBL- 1細胞（1 X 10⁶ 個/ ml、大日本製薬）を、 10%ゥシ胎仔血清含有ダルベッコ改変イーグル培地中で培養し、ジメチルホルムアミドに溶解した試料を最終濃度 0—1 となるように添加する。それらを 37°Cで 5分間ィンキュベ一卜した後、氷中にて 10分間放置する。次に、 Ca—ィオノフォアである A23187を最終濃度 25 nMとなるように添加し、 37 で 15分間ィンキュベ一トした後、再び氷中にて 10分間放置する。その後、細胞上清を 30 00 rpmで 10分間遠心分離後、上清中に遊離した LTB₄ を酵素免疫測定法を用いて定量する。虚血再灌流障害の病態に関与する因子の 1つとされている L T B₄産生に対する試料の産生抑制作用は、次式にて算出することにより判定する o

産生抑制率（％) = ( 1一試料添加による L T B₄産生量/

試料無添加の場合の L T B₄産生量） X 1 0 0

実験例 8 : 急性毒性

4匹のマウスに本発明化合物 3 0 O m g/k gを単回投与して 5日間観察したところ、何ら死亡例はみられなかった。

産業上の利用可能性

本発明の 1—フエ二ルビラゾ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩はキサンチンォキシダーゼに対して選択的に強い阻害作用を有するキサンチンォキシダ一ゼ阻害剤であり、しかも i n V i V o試験において強力かつ持続的な血中尿酸値低下作用を有することから、高尿酸血症およびこの結果起こる痛風に対して効果を示す有用な薬物である。また、ヒポキサンチン類似である従来の高尿酸血症および痛風治療薬を投与した場合に見られる、皮疹、じん麻疹などの過敏症状、腎および肝障害といった副作用が軽減された安全性の高い高尿酸血症および痛風治療薬として期待される。本発明化合物は高尿酸血症および痛風などの疾患に対し、 1日 1回投与が可能な持続性を有する治療薬として用いることが期待される。

また、本発明化合物は臓器または組織における活性酸素の発生に起因する各種障害に伴う疾患の治療または防御に適用される。たとえば、活性酸素の発生に起因する各種臓器の虚血再灌流障害に伴う疾患にも適用される。具体的には心筋梗塞、脳梗塞、肺血栓症、その他腎、肝等の虚血性臓器疾患、または一時的に虚血状態に陥る可能性の高い絰皮経管的冠動脈形成術、血管バイパス術、あるいは臓器移植等の手術、処置に伴う予後の悪化が例示される。

さらに、本発明化合物はすみやかに血中に移行する反面、代謝を受けにくく、高いパイォアベイラビリティ一を示す。また、本発明化合物は光および熱に対して安定であるなど、物性的にも優れた特徴を有している。本出願は日本で出願された平成 8年特許願第 2 8 4 4 7 9号、平成 9年特許願第 5 5 7 8 6号および平成 9年特許願第 2 6 1 3 0 5号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

-般式（ 1 )

〔式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはアミノを示す。

R²はカルボキシまたは C _1-4アルコキシカルボニルを示す。

R⁵はハロゲン、ヒドロキシ、 C _1-4アルコキシ、カルボキシ、 C _1-4アルコキシカルボニルおよびァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい C_4-6アルキル、 C_3-6シクロアルキルまたは C₃-₆シクロアルキル一 C_1-4ァルキルを示す。〕

により表される 1—フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩。

2 . R ⁵が C _4-6アルキル、 C _3-6シクロアルキルまたは C 3-6シクロアルキル— C _1-4ァルキルである請求の範囲第 1項記載の 1一フヱニルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩。

3 . 5—ァミノ一 1一（3—シァノ一4一イソブトキシフエニル）ピラゾール —4—カルボン酸、

1一（3—シァノ一4—イソブトキシフエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチル、

1 - ( 3—シァノ— 4一イソブトキシフエニル）ピラゾ一ル一 4—カルボン酸、 1— ( 4一ブトキシー 3—シァノフエニル）ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸、 1一（3—シァノー 4ーシクロプロピルメトキシフエニル）ピラゾール一4一カルボン酸、

1— ( 3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4一カルボン酸、

1 - ( 3—シァノ一4— ( 2—ェチルブトキシ）フエニル）ピラゾ一ルー 4一カルボン酸、

1— ( 3—シァノ一4— ( 1一ェチルプロポキシ）フエニル）ピラゾ一ルー 4 一力ルボン酸、

1— ( 3—シァノ一4一（3—メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ル一4一カルボン酸、

1 - ( 3—シァノー 4一 (( S ) 一 2—メチルブトキシ）フエニル）ビラゾ一ル— 4一力ルボン酸、

5—アミノー 1一（3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4—カルボン酸、および

5—クロロー 1一（3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニル）ピラゾールー 4一力ルボン酸

から選ばれる請求の範囲第 1項記載の 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩。

4 . 請求の範囲第 1項記載の 1—フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる添加剤とを含む医薬組成物。

5 . 請求の範囲第 1項記載の 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩を含む医薬。

6 . 請求の範囲第 1項記載の 1一フエ二ルビラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩を含むキサンチンォキシダーゼ阻害剤。