WO1998012175A1

WO1998012175A1 - Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines

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Publication number: WO1998012175A1
Application number: PCT/JP1997/003236
Authority: WO
Inventors: Eiichi Shirasawa; Masaaki Kageyama; Nobuaki Mori; Kazuhisa Sakata; Takashi Nakano; Yasushi Matsumura; Yoshitomi Morizawa
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; AGC Inc
Priority date: 1996-09-17
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 1999-03-17
Also published as: ATE221048T1; EP0930296A4; DE69714274D1; DE69714274T2; EP0930296B2; EP0930296A1; DE69714274T3; EP0930296B1

Description

m 糸田 β 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬技術分野

本発明は 1 5位にフッ素原子を有する含フッ素プロス夕グランジン誘導体およびその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬に関する。

背景技術

天然のプロス夕グランジン（P G) は生体内において合成される一群の生理活性物質で，種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。 .天然型 PGの一種である P GF類は、子宮収縮作用、抗妊娠作用や性周期調節作用を有することから、分娩誘発剤や、動物の性周期同調剤として用いられている。そこで、これら医薬品としてより効果が高く、副作用のない P G F誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。

プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用を選択的に示す誘導体を得るには、微妙な構造の変化による受容体への選択性の差異を巧みに利用する必要がある。本発明者は P Gの ω鎖に着目し、末端のァリール基またはへテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換数が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物の脂溶性が生体内での吸収性と薬理作用に大きく寄与すること、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加水分解速度が持続性に関与することを予測した。

一方、天然型 PGの一種である PGF類は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが知られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が期待されてきた（US P 4, 599, 3 53など）。しかし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎症性の副作用を伴うことが問題となっている。このため、これらの副作用のない P G F誘導体の開発研究が内外で活発に行われている。 ω鎖に環構造を有する PGF誘導体も知られている。シェルンシャンッらは環構造を有するように変性した PGA、 PGB、 PGD、 P GE、および P G Fの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および充血作用が弱いことを報告した（特開平 8— 1 0 9 1 3 2 ) 。しかし、これらはまだ眼に対する刺激性の低減は十分果たされているとはいえない。

また、クロプロステノールやフルプロステノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用局所眼薬組成物（特開平 7 - 1 6 5 7 0 3 ) も報告されている。この文献記載の代表的化合物である 1 3 , 1 4—ジヒドロー 1 7—フェニルー 1 8, 1 9, 2 0— トリノル？ 0 ? _{2 <1} イソプロピルエステル（ラ夕ノプロスト）は強い眼圧下降作用を示し、結膜充血も低いと報告されている。しかし、まだまだ改良の余地が大きい。

天然型の骨格を有する P G F _{2 α}の 1 5位にフッ素を導入した誘導体である 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F ₂„は、 B e z g 1 ο Vらによって報告されている。 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F ₂„は、呼吸器系の平滑筋に対し天然の P GF _{2 u}の 1 0 0倍の収縮活性と 1 0 0 0倍の弛緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対しては天然 P G F ₂„と同様の作用を示すという注目すべき薬理作用が報告されている (lzv. Akad. Nauk SSSR, Scr. Biol. , 6, 831 (1989)) 。しかし、眼疾患、特に緑内障、にかかわる薬理作用については知られていない。

また、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F _{2 α}以外に 1 5位にフッ素原子を有するプロスタグランジン F誘導体は全く知られておらず、特に非天然型の側鎖を有する 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F ₂„誘導体についてはその合成法も知られていない。上記文献における 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F _{2 Q}の合成は、天然 P G A₂の 1 5位をフッ素化したのち、 1 5—フルォロ - 1 5—デォキシ PGE₂に変換し、 9位のカルボエル基を還元して 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P GF_{2 u}へと導くというきわめて非実用的な方法により行われている (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 250, 468 (1980))。本発明者らは新たな方法により非天然型の側鎖を有する 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ PGF _{2 α}誘導体を合成し、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ PGF _{2 (},とともにその眼疾患にかかわる薬理作用について検討した。

さらに、プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用を選択的に表す誘導体を得るには、微妙な構造の変化による受容体への選択性の差異を巧みに利用する必要がある。本発明者はプロスタグランジンの ω鎖に着目し、末端のァリール基またはへテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換数が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物の脂溶性が点眼での眼内移行性と眼圧下降作用に大きく寄与すること、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加水分解速度が持続性に関与することを予測した発明の開示

本発明者は 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F ₂。やその誘導体について生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。さらに、 1 5 —フルォロー 1 5—デォキシ P G F ₂„の誘導体としてその ω鎖にァリールォキシ基を有し、プロスタグランジンのカルボン酸部分または水酸基部分が誘導体化された化合物についても生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。その結果，本発明者は 1 5 —フルオロー 1 5—デォキシ P G F _{2 α}やその誘導体が、天然型プロスタグランジン F類と同様の眼圧下降作用を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響がより改善されるとともに持続性もよいことを見い出した。本発明はこの新規な 1 5 —フルオロー 1 5—デォキシ P G F _{2 Q}の誘導体、この誘導体を有効成分とする医薬、並びに、この 1 5—フルオロー 1 5 —デォキシ P G F _{2 σ}やその誘導体の眼疾患に対する医薬用途に関する下記発明である。

下記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（ただし、 1 5 —フルオロー 1 5 —デォキシ P G F _{2 a}を除く）またはその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬。

下記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼疾患の予防または治療のための医薬。

(一般式（ 1 ) において、

A :エチレン基、ビニレン基、ェチニレン基、一〇CH₂ ―、または— S C H₂ ―、

R ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルキル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜8のアルケニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルキニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基、

R² 、 R³ ：それぞれ独立に、水素原子、ァシル基、または下記の単結合、 X : — CH₂ —、 ― O—、または— S—、

Z ： -OR 、 -NHCOR^s 、 -NH S O, R'^; 、 - S R ⁷ 、または、 R² あるいは R³ と Zとが共同して単結合、

R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基、

実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、を表す。）

上記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体のうち眼疾患に対する生理活性や物性からみて、 R ' 、 R² の少なくとも一方がァシル基であるか、または、 Zが― OR⁴ (ただし、 R'¹ は水素原子ではない）、一 N HCOR⁵ 、 -NH S 0₂ R⁶ または— S R⁷ である化合物が好ましい。

発明を実施するための最良の形態

本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子 1〜 6個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数 1〜4の有機基である。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しない限り低級ァルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数 2〜6、不飽和基 1個の直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、ァリル基、 1 一プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 3—ペンテニル基、 4一へキセニル基等が挙げられる。

「アルキニル基」としては、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数 2〜 6、不飽和基 1個の直鎖状または分岐状のァルキニル基であり、その適当な例としては、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 3—プチ二ル基、 3 -ペンチニル基、 4一へキシニル基等が挙げられる。「アルコキシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては，メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ァリール基」とは 1価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフエニル基やその誘導体であり、例えばフエニル基、トリル基、ハロフエニル基（例えば、クロ口フエ二ル基、フルオロフェニル基、ブロモフエニル基など）、ジハロフエニル基（例えば、ジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフエニル基など）、トリハ口フエニル基（例えば、卜リクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、卜リブロモフエニル基など）、アルコキシフエニル基（例えばメトキシフエニル基、エトキシフエニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル基」とはァリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのァリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は 1〜4が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フエネチル基などが挙げられる。

「シクロアルキル基」は非置換または置換の 3〜 8員環のシクロアルキル基を表す。置換されている場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、メチルシクロへキシル基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロへキシル基、クロロシクロへキシル基、ジクロロシクロへキシル基などが挙げられる。

「ハロゲン化アルキル基」としては 1個以上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化アルキル基を表す。フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基、ペン夕フルォ口ェチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。

「ァシル基」とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてできる 1価または多価の基を表す。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸を含む。炭素環力ルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族力ルボン酸を表す。

上記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグランジン誘導体（ 1 ) ともいう）としては、生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好ましい。

Aとしてはビニレン基またはエチレン基が好ましく、特にビニレン基が好ましい。ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含し、そのうちでも特に卜ランスのビニレン基が好ましい。

Xとしては— C H ₂ —が特に好ましい。

実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。

R ' としては、天然型 P G F _{2 u}の ω鎖部分に対応する有機基（R ' 以外の部分が非天然型 P G F _{2 α}の場合）や種々の非天然型 P G F _{2 a}類の ω鎖部分に対応する有機基が好ましい。このような有機基としては炭素数 3〜 8のアルキル基、炭素数 3〜 8のアルケニル基、炭素数 3〜 8のアルキニル基、環の炭素数 3 〜 8のシクロアルキル基、アルアルキル基、フエニル基などのァリールを有するァリールォキシ基、および種々の置換基を有するこれらの基がある。

アルキル基には置換基としてシクロアルキル基などの環を有する有機基を有していてもよく、アルケニル基やアルキニル基には置換基としてァリ一ル基ゃシクロアルキル基などの環を有する有機基を有していてもよい。例えば、シク口アルキル基置換アルキル基、シクロアルキル基置換アルケニル基、ァリール基置換アルケニル基などであってもよい。また、アルキル基などの鎖状有機基の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換されてもよく、鎖状有機基の炭素原子間にシクロアルキレン基ゃァリーレン基などの環を有する有機基が挿入されてもよい。さらに、シクロアルキル基、アルアルキル基、ァリールォキシ基、および置換基としてのこれら環を有する有機基において、その環はアルキル基などの鎖状有機基を置換基として有していてもよい。 R ¹ における置換基としては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基、その他のものがある。

置換あるいは非置換の鎖状の R ¹ としては、特に炭素数 5〜 6の直鎖状のァルキル基、アルケニル基およびアルキニル基、ならびに，それらのモノメチル置換体およびジメチル置換体が好ましい。具体的な鎖状の R ¹ としては、下記の基がある。そのうちでも， n —ペンチル基、 2—メチルへキシル基、 1 ーメチルー 3—ペンチニル基、 1 ーメチルー 3—へキシニル基、 1， 1ージメチル ― 3—へキシニル基が特に好ましい。

n —プロピル基、 n —ブチル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n—才クチル基、 n —デシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1 一ジメチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基、 2—メチルへキシル基、 3—ペンテニル基、 1 ーメチルー 3 _ペンテニル基、 1ーメチル— 3 -へキセニル基、 1 , 1ージメチル— 3 —ペンテニル基、 1， 1 ージメチル— 3—へキセニル基、 2 —メチル— 3 —ペンテニル基、 2 —メチル— 3 一へキセニル基、 3 —ペンチニル基， 1 —メチル— 3 —ペンチニル基、 1ーメチル— 3—へキシニル基、 2—メチルー 3 —ペンチニル基、 2 —メチル— 3— へキシニル基、 1， 1 一ジメチルー 3 —ペンチニル基、 1 , 1 一ジメチルー 3 一へキシニル基。

置換あるいは非置換のシクロアルキル基である R ¹ としては、炭素数 3〜8 のシクロアルキル基、および 1個以上の低級アルキル基で置換されたそのシク口アルキル基が好ましい。特に、非置換シクロペンチル基、非置換シクロへキシル基、炭素数 1〜4のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、炭素数 1 〜 4のアルキル基で置換されたシクロへキシル基が好ましい。

置換あるいは非置換のアルアルキル基である R ¹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基等で置換された、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、ナフ夕レン環等を含むアルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のアルキル部分（すなわち、アルキレン基）の炭素数は 1〜 4 が好ましい。特に好ましいアルアルキル基は、フエ二ル基を有する炭素数 1 〜 2のアルキル基、または 1〜 2個の低級アルキル基やハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を有する炭素数 1〜 2のアルキル基である。具体的には、フエ二ルメチル基、 2 —フエニルェチル基、 3 —メチルフエニルメチル基、 2— ( 3 —メチルフエニル）ェチル基、 3 —トリフルォロメチルフエニルメチル基、 2 一（ 3— トリフルォロメチルフエニル）ェチル基、 3—クロ口フエニルメチル基、 2— ( 3 —クロ口フエニル）ェチル基、 2— （ 3， 5—ジクロロフェニル ) ェチル基、 2— （3， 4ージクロ口フエニル）ェチル基などが好ましい。置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基である R ' としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基等でァリール基が置換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、ナフ夕レン環等を含むァリールォキシアルキル基が好ましい。ァリール基としてはフエニル基が好ましく、このフエ二ル基はハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基を 1 〜 3個有していることが好ましい。ァリ一ルォキシ基で置換されたアルキル基部分の炭素数は 1 〜 3が好ましい。特に好ましい具体的なァリールォキシアルキル基としては、フエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基、 3— フルオロフエノキシメチル基、 3— トリフルォロメチルフエノキシメチル基、 3， 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジクロロフエノキシメチル基、 3 , 5—ジフルオロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジフルオロフエノキシメチル基、 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシメチル基、 3 , 4— ビス（トリフルォロメチル）フエノキシメチル基などがある。

上記以外の R ' としては、置換基を有するアルキル基の 1種である前記シク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 4のアルキル基が好ましい。このシクロアルキル基としてはシクロペンチル基とシクロへキシル基が好ましく、このァルキル基としては炭素数 1〜 2のアルキル基が好ましい。具体的なこの基としては、シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基などがある。

上記 R' としてさらに好ましい基は、上記したような置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基および置換あるいは非置換のアルアルキル基である。そのうちでも、 3, 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3， 4ージクロロフエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基などの置換フエノキシメチル基、フエニルメチル基、および、 3—メチルフエニルメチル基、 3— トリフルォロメチルフエニルメチル基、 3, 5—ジクロロフェニルメチル基、 3， 4 —ジクロロフェニルメチル基などの置換フエニルメチル基が好ましい。特に 3 , 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3, 4—ジクロロフエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基などのハロゲン原子置換フエノキシメチル基、およびフエノキシメチル基が好ましい。

R² 、 R³ は、それぞれ独立に水素原子あるいはァシル基であるか、または後述する単結合である。好ましくは R² 、 R ' のいずれも水素原子であるか、一方がァシル基で他方が水素原子である場合である。一方がァシル基である場合は R² がァシル基であることが好ましい。 R² 、 R³ の少なくとも一方がァシル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。ァシル基としては、炭素数 2〜 20のァシル基、特に 2〜 2 0の脂肪族炭化水素系のァシル基が好ましい。特に、 R² 、 R³ のいずれかが炭素数 4以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のァシル基である含フッ素プロス夕グランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッグとして有用である。

Zは、一 OR⁴ 、 -NHCOR⁵ 、 - NH S 0₂ R^e 、 - S R ⁷ 、または、 R² あるいは R³ と Zとが共同して単結合を表す。 R² あるいは R³ と Zとが共同して単結合を表すとは、 Zが〇Hであり、かつ R² あるいは R³ の少なくとも一方が水素原子である化合物（α鎖末端に力ルポキシル基、 9位あるいは 1 1位の少なくとも一方に水酸基を有する化合物）のカルボキシル基と水酸基とがエステル化反応して生じるような、 α鎖末端と 9位あるいは 1 1位とがェステル結合で環化していることを表す。このエステル結合で環化した化合物は、生体内で加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることより、プロドラッグとして有用である。

-OR" 、 -NHCOR⁵ 、一 NHS〇₂ R^fi 、または一 S R⁷ で表される基における R⁴ 〜R⁷ としては水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、アルアルキル基を用いうる。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルアルキル基のアルキル基部分は直鎖状であっても分岐状を有していてもよく、ハロゲン原子などの種々の置換基を有していてもよい。また、シクロアルキル基、ァリール基、およびアルアルキル基の環にはアルキル基その他の置換基を有していてもよい。これら置換基としては、例えば前記 R ¹ の説明の項で記載した置換基がある。

R" 〜R⁷ としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、それぞれ炭素数が 20以下、特に 8以下のものが好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n—デシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1—ジメチルペンチル基、 1 _メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基、 2—メチルへキシル基などが挙げられる。アルケニル基としては、ァリル基、 2—ブテニル基、 3—べンテニル基、 1一メチル— 3—ペンテニル基、 1—メチルー 3—へキセニル基、 1 , 1一ジメチルー 3—ペンテニル基、 1， 1—ジメチルー 3—へキセニル基などが挙げられる。アルキニル基としては、プロパルギル基、 3—ペンチ二ル基、 1—メチル— 3—ペンチニル基、 1 _メチル— 3—へキシニル基、 1 , 1一ジメチルー 3—ペンチニル基、 1， 1一ジメチルー 3—へキシニル基などが挙げられる。

また、 R 4 〜R⁷ としての置換アルキル基としては、例えばハロゲン原子置換アルキル基ゃシクロアルキル基置換アルキル基があり、ハロゲン原子置換ァルキル基の炭素数は 6以下が好ましく、シクロアルキル基置換アルキル基のァルキル基部分の炭素数は 1〜 2が好ましい。ハロゲン原子置換アルキル基としては、例えばトリフルォロメチル基やペン夕フルォロェチル基などが挙げられる。シクロアルキル基置換アルキル基としては、例えばシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられる。

〜R ⁷ としてのシクロアルキル基としてはそれらの炭素数は 1 0以下が好ましい。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、 2 , 2 —ジメチルシクロプロピル基、 3—シクロペンテニル基、 3—シクロへキシニル基、シクロォク夕ニル基などが挙げられる。

R 〜R ⁷ としてのァリール基としては置換または非置換のフエニル基が好ましい。置換基としては，アルキル基（炭素数 4以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基，ァシル基、ァシルァミノ基、二卜口基などが好ましい。具体的には、フエニル基、 4 一メチルフエニル基、 4— ( t—プチル）フエニル基、 3— 卜リフルォロメチルフエニル基、 4 一トリフルォロメチルフエニル基、 4 一クロ口フエ二ル基、 4—ァセチルフエニル基、 4 一ベンゾィルフエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4—ベンゾィルァミノフエ二ル基、 3—二卜口フエニル基、 4—ニトロフエニル基，などが挙げられる。

R ⁴ 〜R ⁷ としてのアルアルキル基としてはフエ二ル基を有する炭素数 4以下（好ましくは 1〜 2 ) のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。それらにおけるフエニル基にはアルキル基（炭素数 4以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァシル基、ァシルァミノ基、二トロ基などの置換基を有していてもよい。また、アルアルキル基のアルキル基部分は分岐を有していてもよい。

具体的には、ベンジル基、フエネチル基、ジフエニルメチル基、（3—メチルフエニル）メチル基、（3—クロ口フエニル）メチル基、（3—フルオロフェニル）メチル基，（3—ブロモフエニル）メチル基、 { ( 3— トリフルォロメチル）フエ二ル} メチル基、 1 — ( 3—メチルフエニル）ェチル基、 1 — ( 3 —クロ口フエニル）ェチル基、 1 — { ( 3— 卜リフルォロメチル）フエニル } ェチル基、 1— ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 1一'（3 —ブロモフエニル）ェチル基、 2— （3 —メチルフエニル）ェチル基、 2 — ( 3—クロロフェニル）ェチル基、 2— { ( 3— トリフルォロメチル）フエ二ル} ェチル基、 2 - ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 2— （3—ブロモフエニル）ェチル基、 1ーメチルー 2— （3—メチルフエニル）ェチル基、 1 ーメチルー 2— ( 3—クロ口フエニル）ェチル基、 1ーメチルー 2— { ( 3— トリフルォロメチル）フエ二ル} ェチル基、 1 一メチル— 2— ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 1ーメチルー 2— （3 —ブロモフエニル）ェチル基、などが挙げられる。

R ⁴ 〜R ⁷ としては、それぞれ、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、およびアルアルキル基であることが好ましい。置換基としてはハロゲン原子または環に結合した炭素数 4以下のアルキル基が好ましい。さらに好ましい R ⁴ 〜R ⁷ はそれぞれアルキル基であり、加えて R ^fi はハロゲン原子で置換されたアルキル基である。

Zとしては、特に— O R " で表される基であることが好ましい。この場合の R " は水素原子であるかアルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル基などの炭素数 1〜 2 0の炭化水素基であることが好ましい。 R ⁴ が炭化水素基などである化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。また、炭化水素基の種類を選択して化合物の脂溶性を向上することもできる。最も好ましい Zは水酸基、イソプ口ポキシ基、エトキシ基、メトキシ基、イソブトキシ基、シクロへキシルォキシ基、およびべンジルォキシ基である。

本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、例えば Zが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩ゃ力リゥム塩などのアル力リ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩、無置換ァンモニゥム塩やアルキル置換アンモニゥム塩などのアンモニゥム塩などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、コハク酸塩、 p一トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。

本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体は、一般的なプロスタグランジン F _{2 α}合成法によりプロスタグランジン骨格を合成したのち、 1 5位の水酸基をフッ素化反応によりフッ素原子に変換する方法で合成できる。ブロスタグランジン F _{2 a}合成法としては公知の方法を適用できる。例えば、 C o r e yラクトンを出発原料として、 ω鎖をまず導入し、 ω鎖付 C o r e yラクトンに変換する。次いで、ラクトンをラクトールに還元し W i t t i g反応で a鎖ユニットを導入したのちに、カルボン酸部分をエステル、ァシルアミド、スルホンアミド、チォエステルなどに変換し、所望により水酸基の脱保護、またはァシル化を行い、プロスタグランジン F _{2 u}骨格を合成してフッ素化原料であるプロスタグランジン類となしうる。

この後、この原料プロスタグランジン類の 1 5位の水酸基をフッ素化する。フッ素化は通常、水酸基と立体化学が反転したフッ素化体が主生成物として得られるので、天然型の水酸基と同じ向きのフッ素化体を効率的に得る場合には、非天然型の水酸基を合成すればよい。この水酸基をフッ素化せしめて一般式 ( 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体に変換するには、種々の公知のフッ素化法が適用できる。例えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。

原料プロスタグランジン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。例えば R ² や R ³ が水素原子である場合は保護基で保護して 1 5位の水酸基をフッ素化し、その後脱保護を行い本発明含フッ素プロス夕グランジン誘導体とすることが好ましい。

保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、ァシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。また、 1， 3—ジオールの一般的な保護基である環状ァセタール、環状ケ夕一ル、環状オルトエステル、環状シリルエーテル、環状カーボナート、環状ボロナ一トなどを用いることもできる。なお、 9位や 1 1位の水酸基を保護するァシル基は、ァシル基である場合の R ² や R ³ と同じものであっても異なるものであってもよい。保護基として用いたもの以外のァシル基を有する化合物は、保護基を脱保護した後新たなァシル基を導入することで合成できる。

トリオルガノシリル基は、アルキル基、ァリール基、アルアルキル基、アルコキシル基などの有機基がケィ素原子に 3個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはァリール基から選ばれる少なくとも 1種の基を 3個有する卜リオルガノシリル基が好ましい。具体的には、例えば t—プチルジメチルシリル基、 t—ブチルジフエニルシリル基、卜リエチルシリル基、トリフエ二ルシリル基、トリイソプロビルシリル基などが好ましい。

ァシル基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基や P—フエ二ルペンゾィル基が好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロビラニル基ゃテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メ卜キシメチル基、 1 _エトキシェチル基、 2—メ卜キシェ卜キシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびべンジル基、メトキシベンジル基、卜リチル基などがある環状ァセタール、環状ケ夕一ルとしてはメチレンァセタール、ェチリデンァセタール、イソプロピリデンァセタールなどが好ましく、環状オル卜エステルとしてはメトキシメチレンァセタール、ジメトキシメチレンァセタールなどが好ましい。環状シリルエーテルとしては、 1， 3— ( 1， 1 , 3, 3—テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体などが好ましく、環状ボロナ一卜としてはフエ二ルポロナートなどが好ましい。

上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座 14有機化合物の合成と反応（ I ) 、（ΙΠ 、 (V) 」（丸善 ) 、「プロテクティブグルーブスインオーガニックシンセシス」 (T . W. G r e e n e著、 J . W i l e y&S o n s ) 等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。

1 5位に水酸基を有する原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場合、 - 1 50〜十 1 00で程度であり、一 80〜十 4◦でが好ましい。

原料ブロス夕グランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。具体的には、例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テ卜ラフルオロフェニルホスホラン、ジェチルァミン—クロ口トリフルォロェテン付加物ゃジェチルアミン一へキサフルォロプ口ペン付加物などのフルォロアルキルアミン反応剤、 H F—ピリジンや H F— 卜リェチルァミンなどのフッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケィ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチルアンモニゥムフルオリド、テ卜ラエチルアンモニゥムフルオリドゃテトラブチルフルォロホスホランなどのアンモニゥムゃホスホニゥム塩類などが挙げられる。

収率や選択性の点において、特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジァルキルアミノ硫黄誘導体で、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリド、ピベリジノサルファトリフルオリド、ジェチルアミノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファ卜リフルオリドなどが好ましい。

これらフッ素化剤によって原料プロスタグランジン類の水酸基を直接フッ素化してもよい。また、フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するために、水酸基をスルホナートゃシリルエーテルなどの誘導体に変換してからフッ素化してもよい。これらのスルホナートとしては、メタンスルホナー卜、 p— トルエンスルホナ一卜、ベンゼンスルホナート、トリフルォロメタンスルホナートなどが、シリルエーテルとしては卜リメチルシリルエーテルなどが好ましい。フッ素化剤の量としては、通常の場合、基質となる原料プロス夕グランジン類の 1重量部に対して 0 . 5〜2 0重量部程度が適当であり、好ましくは 1〜 5重量部程度がよい。

不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、プロスタグランジン類の 1重量部に対して 5〜 1 0 0 0重量部程度が適当で、好ましくは 1 0〜 1 0 0重量部がよい。ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、四塩化炭素、クロ口ベンゼン、ジクロロペン夕フルォロプロパン等が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン

[THF] 、 1 , 4一ジォキサン、ジメトキシェタン、ジグライム、 t一プチルメチルエーテル等が好ましい。炭化水素系溶媒としては、へキサン、トルェン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド [HMPA] 、 1， 3—ジメチルー 3, 4, 5 , 6—テ卜ラヒドロ一 2 ( 1 H) 一ピリミジノン [DMPU] 、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン [DM I ] 、 N, N, N ' ， Ν' ーテ卜ラメチルエチレンジァミン [TMEDA] 等が好ましい

( [ ] 内は略称を表す）。

また、フッ素化反応に使用できる塩基としては、第三級ァミンや芳香族アミンなどのアミン類、およびアル力リ金属やアル力リ土類金属の塩が好ましい。具体的には、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、ジメチルァミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥムなどが挙げられる。

さらに、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体（ 1 ) は、下記一般式

(2) で表される含フッ素ラクトール類に下記一般式（3) で表されるホスホラン類（3) を作用させることによつても製造することができる。より具体的には、たとえば、下記一般式（5) で表されるアルコール類（以下、アルコ一ル類（5) という）をフッ素化することにより下記一般式（4) で表される含フッ素ラクトン類（以下、含フッ素ラクトン類（4) という）を製造し、次いで含フッ素ラクトン類（4) を還元して一般式（2) で表される含フッ素ラクトール類（以下、含フッ素ラクトール類（2) という）を製造する。一方、下記一般式（6) で表されるホスホニゥム塩類（以下、ホスホニゥム塩類（6) という）より一般式（3) で表されるホスホラン類（以下、ホスホラン類（3 ) という）を製造し、このホスホラン類（3) を含フッ素ラクトール類（2) に作用させることにより本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体（ 1 ) を製造できる。以下これらの方法について説明する。なお、下記一般式（ 3) および（6 ) における R ^{I Q}は置換あるいは非置換のァリール基、置換あるいは非置換のアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、またはジアルキルアミノ基を表し、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。

へ COZ (3)

R

アルコール類（ 5) は基本的に公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。アルコール類（5) のフッ素化は、基本的に前記のフッ素化方法を用いることができる。フッ素化される水酸基と立体配置、フッ素化されない水酸基の保護、用いるフッ素化剤や溶媒、および反応温度や塩基の使用などのフッ素化の条件などについても前記と同様である。

上記フッ素化反応で得られた含フッ素ラク卜ン類（4) を次に還元して含フッ素ラクトール類（2) を製造する。この方法としては不活性溶媒中で還元剤を作用させる方法が通常用いられる。例えば、「新実験化学講座 1 5酸化と還元（II) 」（丸善）、「第 4版実験化学講座 26有機合成 VIII、不斉合成 ·還元 ·糖 ·標識化合物」（九善）などの成書に記載されている方法を使用できるこの還元反応で用いられる還元剤の量としては、通常の場合、含フッ素ラクトン類（4) の 1当量に対して通常 0. 0 1〜 50当量が適当であり、 5〜 2 0当量が好ましい。反応温度は— 1 50〜十 1 00 °C程度が好ましく、特に一 80〜 0 が好ましい。

還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム [D I BAH] 、ジアルキルアルミニウムアルコキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化卜リブチルスズ、水素化卜リフエニルスズ、トリェチルシラン、トリクロロシラン、ジメチルフエニルシラン、ジフエニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ s ブチル）ホウ素リチウム、水素化卜り（s—プチル）ホウ素カリウム、水素化トリェチルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、水素化卜リアルコキシアルミニゥムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ジシァミルボラン、テキシルボラン、 9—ボラビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナンなどが挙げられ、水素化ジイソブチルアルミニウム [D I BA H] 、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましい。

還元反応に使用される不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。なかでも、ジェチルェ一テル、 THF、 t 一ブチルメチルエーテル、トルエン、およびベンゼンが特に好ましい。なお、還元反応で生成する含フッ素ラクトール類（ 2) の水酸基の立体配置は特に限定されない。

前記のようにホスホラン類（3) は対応するホスホニゥム塩類（6) より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造される。生成ホスホラン類（3) は通常単離せずそのまま含フッ素ラクトール類（2) との Wi Uig反応に用いられる。ホスホラン類（ 3) を対応するホスホニゥム塩類（6) より製造する方法については、例えば、「新実験化学講座 1 4有機化合物の合成と反応（ I ) 」（丸善 ) 、「第 4版実験化学講座 1 9有機合成 I、炭化水素 ·ハロゲン化合物」（丸善）などの成書に記載の方法、 Schaaf らの方法（J. Med. Chem.22.1340 ( 1979) ) などを採用できる。

ホスホラン類（3) やホスホニゥム塩類（6) における Zとしては前記のいずれであってもよいが、通常はこれらの化合物における水酸基（すなわち、 R⁴ が水素原子である OR⁴ ) である。このホスホラン類（3) に含フッ素ラクトール類（2) を作用させて Zが水酸基である含フッ素プロスタグランジン誘導体（ 1 ) が得られる。 Zが水酸基以外の基である含フッ素ブロスタグランジン誘導体（ 1 ) を製造する場合は、この含フッ素ブロスタグランジン綉導体 ( 1 ) の Zを水酸基以外の Zに変換する方法を用いることが好ましい。ホスホラン類（3) の段階以前で Zを水酸基以外の基とし、 Zが水酸基以外の基である含フッ素プロス夕グランジン誘導体（ 1 ) を製造することもできる。

なお、 Zが— NHCOR⁵ や一 NHS〇₂ R^fi であるホスホニゥム塩類（6 ) をホスホラン類（3) に変換した際、ホスホラン類（3) における一 NHC OR⁵ や _NHS〇₂ R⁶ の窒素原子に結合した水素原子は金属イオンに変換されることがある。ひいてはこれと含フッ素ラクトール類（2) とを W tig反応で反応させて得られる反応生成物もこの部分が金厲イオンとなる。この金属イオンは、ホスホニゥム塩類（6) をホスホラン類（3 ) に変換する際に用いた塩基の金属イオン（特にアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオン）に由来する。この金属イオンは、必要であれば加水分解等の処理により水素原子に変換することができる。

ホスホラン類（3) の使用量は、通常の場合、含フッ素ラクトール類（2) の 1当量に対して 0. 1〜2 0当量程度が適当であり、 1〜 1 0当量が好ましい。含フッ素ラクトール類（2) にホスホラン類（3) を作用させる反応は一般に WiUig型反応と呼ばれている反応である。本発明における含フッ素ラクト —ル類（2) とホスホラン類（3) の反応にはこの Wittig型反応に通常使用される条件を採用できる。特に、反応を塩基性条件下で行い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ましい。反応温度は、通常の場合、一 1 5 0〜十 2 0 0 で程度が適当であり、 — 80〜+ 1 00 が好ましい。

塩基の量としては、通常の場合、含フッ素ラク卜一ル類（2) の 1当量に対して 0. 1〜 20当量程度が適当であり、 1〜 1 0当量が好ましい。塩基の種類としては、ホスホラン類（3) の原料のホスホニゥム塩類（6) のリン原子の α位の炭素に結合した水素の酸性度や生成ホスホラン類（3) の安定性などを考慮して適切な種類の塩基を使用する。そのような塩基としては、例えば下記のような塩基のなかから選択できる。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、ジァザビシクロノネン、ジァザビシクロウンデセン、カリウム tーブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジェチルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムイソプロビルシクロへキシルアミド、リチウム一 2, 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジン、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムジェチルアミド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウム一 3—ァミノプロピルアミド、カリウムへキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジムシルナトリウム、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウム、メチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムナフタレニド、リチゥムビフエ二リド、卜リチルナトリウム。

これら塩基のうち、炭酸カリウム、カリウム t ーブトキシド、リチウムァミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジェチルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムイソプ口ビルシクロへキシルアミド、リチウム一 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピぺリジン、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムジェチルアミド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウム一 3—ァミノプロピルアミド、カリゥムへキサメチルジシラジド、ジムシルナトリウムが好ましく、カリウム t ーブトキシド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド、およびジムシルナトリゥムが特に好ましい。

不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶 ½、水系溶媒、アルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の使用量としては、通常の場合、含フッ素ラクトール類（2 ) の 1重量部に対して 5 〜 1 0 0 0重量部程度が適当であり、 1 0〜 1 0 0重量部が好ましい。ェ一テル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒，炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。水系溶媒としては、水や水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ましい。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、 t ーブ夕ノール、 t ^ァミルアルコールなどが好ましい。特に好ましい溶媒としては、ジェチルエーテル、 T H F , 1， 2—ジメトキシェタン、 t 一ブチルメチルエーテル、トルエン、およびベンゼンがある。

得られた含フッ素プロスタグランジン誘導体（ 1 ) は必要により、その Zを他の Zに変換できる。例えば Zが水酸基である場合、適宜常法によりエステル

、カルボン酸の塩、ァシルアミド、スルホンアミド、チォエステル等に変換でさる。

Zをエステル化するには、通常の方法、例えば、「新実験化学講座 1 4有機化合物の合成と反応（1 1 )」（丸善）などの成書に記載の方法などを採用できる。例えば、アルコール類やフエノール類との縮合によるエステル化、 0—アルキル化剤によるエステル化、アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化などの方法が用いられる。

ァシルアミド類ゃスルホンアミド類に変換するには、例えば、 Ti thereleyらの方法（ J. Chem. So 85, 1673 (1904) ) 、 Lynch らの方法（ Can. J. Chem.50, 2143 (1972)) 、 Davidsonらの方法 (J. Am. Chem. Soc. 80, 376 (1958) ) などを採用できる。また、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換したのちに、直接アミド類ゃスルホンアミド類と縮合反応を行うか、あるいはアミン類と反応させ、一旦アミド類に変換したのちに、ァシル化またはスルホニル化する方法などが用いられる。

Zをチォエステル類に変換するには、「新実験化学講座 1 4有機化合物の合成と反応（111) 」（丸善）、「プロテクティブグループスインオーガ二ックシンセシス J (T. W. G r e e n e著、 J . W i l e y & S o n s ) などの成書に記載の方法などを採用できる。例えば、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換したのち、チオール類と反応する方法などが用いられる一般式（ 1 ) で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。

1 6 — （ 3 , 5 —ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F ₂„ メチルエステル。

1 6— （ 3 , 5 —ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} ェチルエステル。

1 6— ( 3 , 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ一 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0 —テトラノルプロス夕グランジン F _{2 α} イソプロピルエステル。

1 6 - ( 3 , 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5 —フルォロ一 1 7， 1 8. 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} メチルエステル。 1 6 - （ 3， 4ージクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口 - 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6 - ( 3 , 4ージクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂„ イソプロピルエステル。

1 6 - （ 3 - クロ口フエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ□— 1 7 ， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂。メチルエステル。

1 6 - ( 3 -クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。ェチルエステル。

1 6 - ( 3 -クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} ィソプロピルエステル。

1 6 - (3 , 5 -ジフルオロフエノキシ）一 1 5ーデォキシー 1 5—フルォ

□ - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルェステル。

1 6 - ( 3 , 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ

□ - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂„ ェチルェステル。

1 6 - ( 3， 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口— 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} イソプロピルエステル。

1 6 - ( 3 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ

□— 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2a メチルェステル。

1 6 - （ 3 , 4一ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ

□ - 1 7, 1 8 , 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルェステル。

1 6 (3, 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—テオキシ一 1 5—フルォ □ - 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 6 - ( 3一フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 Q} メチルエステル

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 (}, ェチルエステル

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} イソプロピルェステル。

1 6— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a メチルエステル。

1 6 - [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} イソプロピルエステル。

1 6— [ 3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6— [ 3， 4—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5 -デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6 - [ 3， 4—ビス（卜リフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7. 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。 1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ— 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂ ェチルエステル。

1 6 - [ 3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂ ィソプロピルエステル。

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} メチルエステル。

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6—フエノキシ— 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20ーテトラノルプロスタグランジン F _{2 u} ィソプロピルエステル。

1 6— （3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 a} メチルエステル。

1 6— (3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— (3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。イソヅロピルエステル。

1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂。メチルエステル。

1 6 - [ 3 - (トリフルォロメチル）フエニル] — 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} ェチルエステル。

1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ィソプロピルエステル。

1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 (},

1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5一フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α}

1 6—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5 ―フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5一フルオロー 1 8, 1 9, 20— トリノルプロス夕グランジン F _2u

1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 8, 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F _{2 a}

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5 —フルオロー 1 8, 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F _{2 u} イソプロピルエステル。

1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 3 , 1 4—ジヒドロプロスタグランジン F メチルエステル _t

1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 , 1 4ージヒドロプロスタグランジン F_2a ェチルエステル。

1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4—ジヒドロプロスタグランジン F ィソプロピルエステル。

1 6 - (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5ーデォキシ— 1 5—フルォロ — 1 3, 14—ジヒドロ一 1 7， 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロス夕ダランジン F_2u メチルエステル。

1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 1 3， 1 4—ジヒド 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロス夕グランジン F ェチルエステル <

1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5ーデォキシー 1 5—フルォロ - 1 3, 1 4ージヒドロ一 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グラノンノ 2 u ィソプロピルエステル < 1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F_{2 (}, メチルエステル。

1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ

— 1 3， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕ダランジン F_2u ェチルエステル。

1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 3, 14—ジヒドロー 1 7， 1 8, 1 9 , 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F_2u イソプロピルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4—ジヒドロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F _{2 α} メチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ□一 1 3 ， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 α} ェチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4ージヒドロ一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂。イソプロピルエステル。

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 7. 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2a メチルェステル。

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 α} ェチルェステル。

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ _ 1 5—フルォロ一 1 3， 1 4—ジヒド口一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F _2u イソプロピルエステル。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 14—ジヒドロ

— 1 8， 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F _{2 u} メチルエステル。 1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 8, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F_2u ェチルエステル。

1 7—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3, 14—ジヒドロ一 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F_{2 u} イソプロピルエステル。

1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一】. 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F ひィソプロピルエステル。

1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂。メチルエステル。

1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ一 3—ォキサ一 1 7, 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} ィソプロピルエステル。

1 6— (3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。メチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルエステル。 1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 <}, イソプロピルエステル。

1 5一デォキシー 1 5—フルォロー 9—ビバロイルプロスタグランジン F _{2 u} メチルエステル。

1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 9―ビバロイルプロスタグランジン F _{2 α} ェチルエステル。

1 5 -デォキシ一 1 5 _フルォ□— 9—ビバロイルプロスタグランジン F ₂ イソプロピルエステル。

1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口 — 9一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 o} ェチルエステル。

1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9—ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} イソプロピルエステル。

1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} メチルエステル。

1 6— (3， 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9一ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F ₂„ ェチルエステル。

1 6— （3 , 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} イソプロピルエステル。

1 6 - (3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9一ビバロイル一 1 7 , 1 8 , 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} メチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ— 9― ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} ェチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。ィソプロピルエステル。

1 6— (3， 5ージフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ口一 9一ビバロイルー： 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a メチルエステル。

1 6— ( 3 , 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口一 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F_2a ェチルエステル。

1 6— （3， 5—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ口一 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 6— （3, 4—ジフルオロフエノキシ） ― 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2(I メチルエステル。

1 6— （ 3， 4ージフルオロフェノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロー 9一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2u ェチルエステル。

1 6— （3， 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 6— （3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9 —ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 c}, メチルエステル。

1 6 - ( 3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9 一ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} ェチルエステル。

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9 —ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F_{2 a} ィソプロピルエステル。

1 6— [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2u メチルエステル。

1 6— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} ェチルエステル。

1 6 - [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} ィソプロピルエステル。

1 6— [ 3, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9—ビバロイル一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。メチルエステル。

1 6— [ 3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ピバロィル一 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_2u ェチルエステル。

1 6— [3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F _{2 u} ィソプロピルエステル。

1 6— [ 3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5 —フルォロ一 9ーピバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロス夕グランジン F_{2 u} メチルエステル。

1 6 - [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 u} ェチルエステル。 1 6— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F_2u イソプロピルエステル。

1 6— (3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ— 9—ビバロィル一 1 7, 1 8 , 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} メチルエステル。

1 6— （3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9ーピバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} ェチルエステル。

1 6 - (3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ピバロィル一 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F₂„ ィソプロピルエステル。

1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル）フエニル] ― 1 5—デォキシー 1 5― フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a メチルエステル。

1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 9一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} イソプロピルエステル。

1 6—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 ， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F ₂。ェチルエステル。

1 6一フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9―ピバロイルー 1 7 ， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F ₂。イソプロピルエステル。

1 7—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイル— 1 8 , 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F_{2 u} メチルエステル。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9 -ビバロイルー 1 8

, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルエステル。

1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一ビバロイル— 1 8

， 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F₂。イソプロピルエステル。

1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F

_{2 α} メチルエステル。

1 5 -デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F _{2 α} ェチルエステル。

1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F _{2 α} イソプロピルエステル。

1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 1—ビバロイル— 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。メチルエステル。

1 6— （3 , 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルエステル。

1 6— (3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ〉一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。メチルエステル。

1 6— （3， 4ージクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口一 1 1ーピバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂„ ェチルエステル。

1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口 — 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F₂。イソプロピルエステル。 1 6— (3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F ₂„ メチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイル一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1 —ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} ィソプロピルエステル。

1 6— （3, 5—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロー 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロス夕グランジン F_{2 u} メチルエステル。

1 6— （3， 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口一 1 1ーピバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} ェチルエステル。

1 6— (3， 5—ジフルオロフエノキシ） _ 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ口一 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。イソプロピルエステル。

1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ □— 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6— （3, 4—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロー 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8. 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} ェチルエステル。

1 6— （3， 4—ジフルオロフエノキシ） _ 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロー 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} イソプロピルエステル。

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F ₂ _a メチルエステル。

1 6— (3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1ーピバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂ ₀ ェチルエステル。

1 6— （3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂ _a イソプロピルエステル。

1 6— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F ₂„ メチルエステル。

1 6— [ 3， 5—ビス（卜リフル才ロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルエステル。

1 6— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} ィソプロピルエステル。

1 6— [ 3 , 4—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1ーピバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a メチルエステル。

1 6— [ 3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a ェチルエステル。

1 6 - [ 3 , 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイル一 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂„ ィソプロピルエステル。

1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ— 1 5 一フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2u メチルエステル。

1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5 一フルオロー 1 l—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂。ェチルエステル。

1 6— [ 3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルォロ _ 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a イソプロピルエステル。

1 6— (3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイル一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6 - ( 3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂„ ェチルエステル。

1 6 - ( 3—メチルフエニル） ― 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} ィソプロピルエステル。

1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] — 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロス夕グランジン F_{2 a} メチルエステル。

1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F_2a ェチルエステル。

1 6— [3— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デ刁'キシ— 1 5— フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F₂„ イソプロピルエステル。

1 6一フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル— 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F _{2 u} メチルエステル

1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2u ェチルエステル 1 6—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 u} イソプロピルェステル。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F _{2 <}, メチルエステル。

1 7—フエニル— 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイル— 1 8， 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F _{2 u} ェチルエステル。

1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F _{2 α} イソプロピルエステル。

1 5—デォキシー 1 5—フルォロプロスタグランジン F _{2 (}, 1， 9—ラクトン。

1 5—デォキシ— 1 5—フルォロブロスタグランジン F _{2 α} 1， 1 1—ラク卜ン。

1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2u 1 , 9—ラク卜ン。

1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F_2n 1 , 1 1— ラク卜ン。

1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ

— 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2a 1 , 9—ラク卜ン。

1 6 - (3, 4—ジクロロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ

— 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _2u 1 , 1 1— ラク卜ン。

1 6— ( 3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂„ 1 , 9—ラクトン

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F₂„ 1， 1 1一ラク卜

1 6— （3， 5ージフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ口一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 (}, 1， 9 - ラク卜ン。

1 6— （3, 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2(I 1， 1 1 ーラク卜ン。

1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_2<1 1 , 9— ラク卜ン。

1 6— (3, 4—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} 1， 1 1 ーラク卜ン。

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} 1 , 9—ラクトン。

1 6— （ 3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F₂。 1 , 1 1—ラク卜ン。

1 6— [ 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2a 1 , 9—ラクトン。

1 6— [ 3， 5—ビス（卜りフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} 1， 1 1ーラクトン。

1 6— [ 3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a} 1 , 9—ラクトン。 1 6 - [ 3， 4—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ— 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_2a 1， 1 1ーラクトン。

1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルォロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_2Q 1 ， 9—ラク卜ン。

1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a} 1 ， 1 1—ラクトン。

1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F₂。 1 ， 9ーラク卜ン。

1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルォロ— 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂。 1 ， 1 1—ラク卜ン。

1 6 _フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9 , 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F _{2 u} 1， 9ーラクトン。

1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F₂„ 1 , 1 1—ラクトン。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 8 , 1 9, 20— 卜リノルプロスタグランジン F _2a 1 , 9—ラクトン。

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ _ 1 5—フルオロー 1 8， 1 9, 20— 卜リノルプロスタグランジン F_{2 a} 1， 1 1ーラクトン。

1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a}。

1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a}。

1 6 - (3—クロ口フエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a。 1 6— (3, 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デ才キシー 1 5—フルォ口一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルブロスタグランジン F_{2 a}。

1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロー 1 7. 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 a}。

1 6— （3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 a}。

1 6— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a}。

1 6 - [ 3 , 4—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ□— 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2a。

1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ₂。。

1 6 - (3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F_{2 (},。

1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a}。

1 6—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F ₂。。

1 7—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 8， 1 9, 20— トリノルブロスタグランジン F _{2 a}。

1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ— 1 3， 14ージヒドロプロスタグランジン F_2a。

1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ一 1 3， 14—ジヒドロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロス夕グランジン F _{2 a}。

1 6— （3 , 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 3， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランンノ F

6 - (3—クロ口フエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 4—ジヒドロー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン

F 2ひ ¹

1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロ 1 8, 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F ₂„。

1 6 - (3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F_{2 u}

1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 3—ォキサ— 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F,„

1 6— （3—クロロフエノキシ）一 1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ— 1 7， 1 8， 1 9， 20 -テトラノルプロスタグランジン F _{2 a}。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランシン F 2 α カルボキサミド

Ν—メタンスルホ二ルー 1 6 (3 , 4—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ— 1 5 -フルオロー 1 7 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} カルボキサミド。

N—メタンスルホニルー 1 6 (3ークロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5一フルオロー 1 7, 1 8 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン

F₂„ カルポキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— （3 , 5—ジフルオロフエノキシ）一 1 5— デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F ₂„ カルボキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— ( 3 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 1 5— デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 u} カルボキサミド。 / P97/03236

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N _メタンスルホ二ルー 1 6— (3—フルオロフエノキシ）一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロス夕グランジン F_2Q カルボキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F_2u カルポキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— [ 3， 4一ビス（トリフルォロメチル）フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} カルボキサミド。

N—メタンスルホニル— 1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルブロスタグランジン F _{2 a} カルボキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6—フエノキシ— 1 5—デォキシー 1 5—フルォロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F _{2 α} カルボキサミド。

Ν—メタンスルホニル— 1 6— （3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂ _a カルボキサミド。

N—メタンスルホ二ルー 1 6— [3— （トリフルォロメチル）フエニル] ― 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロス夕グランジン F_2a カルボキサミド。

N—メタンスルホニルー 1 6 -フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F _{2 a} カルボキサミド。

N -メタンスルホ二ルー 1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 8, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F_2a カルポキサミド。なお、一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすベての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。

上記本発明の化合物の生理活性については、天然型 P G F _{2 u}に比較してほぼ同等以上の眼圧下降活性を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響がより改善されている。生体内においては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非常に高い。したがって、本発明の医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。

本発明の眼疾患のための医薬は、上記本発明の化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレ一卜（以下、ポリソルべ一卜 8 0 とする）、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、ポリオキシォキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニゥム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、 p Hは眼科製剤には許容される範囲内にあればよいが、 4〜 8の範囲が好ましい。

投与量は、症状、年令、剤型によって適宜選択できるが、点眼液であれば◦ . 0 0 1〜 5 % (w/ v ) 、好ましくは 0 . 0 1〜 0 . 5 % ( wZ v ) のものを 1 日 1回〜数回点眼すればよい。

実施例

以下に例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。例 1〜 1 8は本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体およびそれを合成するための中間体の合成例であり、例？〜 1 0および例 1 6〜 2 0は式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を得た例である。また、例 2 1は本発明医薬の製剤製造例である。例 2 2は式'（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を眼疾患用の医薬として評価した例である。なお、以下において T H Fはテトラヒドロフランをいう。 [例 1 ]

7— [ ( 1 R, 2 S , 3 R, 5 S) 一 [ 2 - ( t —プチルジメチルシリルォキシ）メチルー 5—ヒドロキシ一 3— （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル〕へキサ— 5—ェン酸メチルの合成。

( 1 S, 5 R, 6 S , 7 R) 一 2—ォキサ一 7— （2—テ卜ラヒドロビラ二ルォキシ）一 6— （ t 一プチルジメチルシリル才キシ）ビシクロ [ 3. 3. 0 ] オクタン一 3—オン（3. 7 1 g) のトルエン（ 3 0m l ) 溶液に一 7 8 でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（ 1 M， 1 2m l ) を加え、 3 0分間撹拌したのち、飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。溶媒を留去しラクトールの粗製物を得た。

4—カルボキシブチル卜リフエニルホスホニゥ厶ブロミド（ 1 7. 7 g) の TH F ( 1 6 0m l ) 懸濁液に力リウム t 一ブトキシド 8. 9 8 gを加え室温で 1時間撹拌した。これに上記ラクト一ル粗製物の THF (2 0m l ) 溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、水層を酸性としたのち、 t 一ブチルメチルエーテルで抽出し、溶媒を留去しカルボン酸粗製物 8. 1 1 gを得た。

得られたカルボン酸 8. 1 1 gのジメチルスルホキシド（ 1 0 0m l ) 溶液にジィソプロピルェチルアミン 1 5m l 、ョ一ドメタン 1 0m l を加え 1時間撹拌した。水を加えへキサン：酢酸ェチル（ 1 : 1 ) で抽出し、シリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ（へキサンノ酢酸ェチル 3 0 Z 1— 5 / 1 ) で精製し、標題化合物 7. 3 1 g (収率 4 3 %) を得た。

Ή NMR(CDC1₃)： δ 0.03(s, 6H), 0.88(s, 9H).1.5-2.5 (m.1811), 3.5-3.6 (m, 2H), 3 .66(s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4. 1-4.2 (m.2H), 4.69 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 2H).

[例 2]

7— [ ( 1 R, 2 S, 3 R, 5 S ) - [ 2—ヒドロキシメチル一 5—ァセ卜キシー 3— （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へキサー 5一ェン酸メチルの合成。

例 1で合成したシリルエーテル 2. 0 1 gをピリジン 8 m 1 に溶解し、無水酢酸 8 m 1 とジメチルアミノビリジン 5m gを加え、室温で 1時間撹拌した。飽和重曹水を加えへキサン—酢酸ェチル（ 1 : 1 ) で抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 2. 4 1 gのアセテートを得た。 THF 1 5m l に溶解し、テ卜ラブチルアンモニゥムフルオリド（ 1 M TH F溶液、 9. 54m l ) を加え室温で 1 8時間撹拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィ（へキサン Z酢酸ェチル 5/ 1 — 1 1 ) で精製し、標題化合物 1. 54 g (収率 9 1 %) を得た。

Ή N R(CDC1₃)： δ 1.5-2, 4 (m, 18H), 2.04 (s, 3H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.8-4.2(m, 3H), 4.55-4.71 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.37 (m, 2H).

[例 3]

7— [ ( 1 R， 2 R， 3 R, 5 S) 一 [ 2—ホルミル— 5—ァセ卜キシ— 3 一（ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へキサ一 5—ェン酸メチルの合成。

例 2で合成したアルコール 1. 5 2 gにベンゼン 3 0mしピリジン 0. 6 8m 1 、トリフルォロ酢酸 0. 0 8 8 m l 、ジメチルスルホキシド 9 mしジシクロへキシルカルポジイミド 3. 3 7 gを加えた。室温で 3時間撹拌し、濾過して不要物を除いたのち酢酸ェチルで洗った。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、乾燥濃縮してアルデヒド粗製物 2 gを得た。

[例 4]

1 6— （ 3—メチルフエニル）一 1 5—デォキシ— 1 5—ォキソ一 9—ァセチルー 1 1— ( 2—テトラヒドロビラニル） — 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルブロスタグランジン F ₂。メチルエステルの合成。

水素化ナトリウム（6 0 %鉱油中分散、 8 5mg) の 1 , 2—ジメトキシェタン（8 5m l ) 懸濁液に氷冷下 2—ォキソ一 3— （3—メチルフエニル）ブ口ピルホスホン酸ジメチル（ 54 8mg) の 1， 2—ジメトキシェタン（3 6 m l ) 溶液を加えた。 1時間撹拌したのち、例 3で合成したアルデヒド（2 g ) の 1， 2—ジメトキシェ夕ン（ 3 6m l ) 溶液を加えた。室温で 1 2時間撹拌し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後乾燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ（へキサン Z酢酸ェチル 3/ 1 ) で精製し、標題化合物 0 . 9 6 gを得た。 Ή N R(CDCI₃)： δ I.3-2.8(m, 24H), 3.2-4.1 (m, 5H), 3.66(s, 3H), 4.45 (m. IH), 5.06 (m, IH), 5.19-5.36 (m, 2H), 6.26 (m, IH), 6.78 (m, IH), 7.0-7.2 (m, 4H).

[例 5]

( 1 5 R S) - 1 6 - ( 3—メチルフエニル） — 9—ァセチル— 1 1— (2 —テトラヒドロビラニル）一 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F₂„ メチルエステルの合成。

例 4で合成したェノン（8 1 5 m g) のメタノール（3 0m l ) 溶液に、三塩化セリウム 7水和物 8 6 8mgを加えた。 — 7 8 :に冷却したのち、水素化ホウ素ナトリウム 8 8 mgを加え 3 0分間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ（へキサンノ酢酸ェチル 3Z 1 ) で精製し、標題化合物 0. 8 0 gを得た。

Ή NMR(CDC1₃)： (5 1.4-2.6 (m, 25H), 2.70-2.88 (m, 211), 3.34-4.04 (m, 3H).3.66 (s, 3H), 4.35 (m, IH), 4.59 (m, IH), 5.04 (m, IH), 5.26-5.38 (m, 2H), 5.49—5.78(m， 2H ), 7.0-7.2(m, 4H).

[例 6]

( 1 5 R S) — 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 6— （3—メチルフエニル）一 9—ァセチルー 1 1 一（ 2—テトラヒドロビラニル） — 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F _{2 α} メチルエステルの合成。例 5で合成したアルコール（ 1 0 3 mg) の塩化メチレン（ 1 0m l ) 溶液に、モルホリノサルファトリフルオリド 1 3 2mgを— 7 8でで加えた。 1時間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサン Z酢酸ェチル 5Z 1 ) で精製し、標題化合物 8 9 mgを得た。

Ή NMR(CDC1₃)： (5 1.4-2.6 (m, 24H), 2.8-3. 1 (m.2H), 3.3- 4. Οθη, 3Η), 3.65 (s, 3 H), 4.55 On, IH), 4.9-5.4 (m, 4H), 5.56-5.78 (m, 2H), 7.0-7.2(m, 4H).

,⁹F NMR(CDC1₃) :-171.4(m). -170.4(m).

[例 7 ]

( 1 5 R S) 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 6— （ 3—メチルフエニル） — 9一ァセチルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} メチルエステルの合成。

例 6で合成したフルオリド 7 2 mgをメタノール 2 m l に溶解し、 p— トルエンスルホン酸一水和物 3 mgを加え、室温で 2時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応を停止し酢酸ェチルで抽出、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物 6 5mgを得た。

Ή NMR(CDCし）： δ 1. 5-2.5 (m, 19H), 2.83-3. 12 On, 2H), 3.65(s, 3H), 3.79 (m, IH ), 4.9-5.8(m, 6H), 6.9-7.2(m, 4H).

^{, 9}F NMR(CDCI₃) :-171.6(m), -170.9(m).

[例 8 ]

( 1 5 R S) — 1 5 —デォキシ— 1 5 —フルオロー 1 6— ( 3 —メチルフエニル）一 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0—テトラノルプロスタグランジン F _{2 a} メチルエステルの合成。

例 7で合成したァセテ一卜（6 5 m g) のメタノール（ 1. 7 m l ) 溶液に 2 8 %ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 0. 0 7 4m l を氷冷下加え、室温で 1時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサンノ酢酸ェチル 2ノ 1 ) で精製し標題化合物 4 9 mgを得た。

Ή NMR(CDC )： 6 1.4-2.5 (m, 17H), 2.84-3.07 (m, 2H).3.66 (s, 3H), 3.90 (m, IH ) , 4. 17 (m, IH), 5.06 (m, IH), 5.37 (m, 2H), 5.50-5.68 (m, 2H), 6.97-7.30 (m, 4H).

^{I 9}F NMR(CDCi₃) :-171.0(m), -170.6(m).

[例 9 ]

( 1 5 R S) 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 6— [ 3— （トリフルォロメチル）フエニル] — 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロス夕グランジン F _{2 a} メチルエステルの合成。

例 3で合成した 7 — [ ( 1 R, 2 R, 3 R, 5 S) 一 [ 2—ホルミル一 5 — ァセトキシー 3— ( 2 —テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へキサー 5—ェン酸メチルと 2 —ォキソ— 3— （3—トリフルォロメチル）フエニルプロピルホスホン酸ジメチルより、例 4、例 5、例 6、例 7および例 8と同様にして標題化合物を合成した。、

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CDCl 5 2. 4 g) の TH F ( 7 5 0 m l ) 溶液を加えた。 0でで 1時間、室温で 1 時間撹拌し、酢酸を加えて pHを 5〜6に調整した後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後乾燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサンノ酢酸ェチル 2/ 1 - 3Z2) で精製し、標題化合物 5 3. 4を得た。

Ή N R(CDC1₃) ： δ 2.31 (ddd, J = 2.0, 4.9, 15.6Hz, IH), 2.51 (m. IH), 2.65(dt. J =6.5, 15.6Hz, IH), 2.87-2.98 (m, 3H), 4.67(s, 2H), 5.11 (dt, J = 2.0, 6.5Hz, iH), 5.3 5(m, IH), 6.54 (d, 1 = 16. 1Hz, IH), 6.77 (d, J = 2. OHz, 2H), 6.92(dd, 7.8, 16. 1Hz, IH ), 6.99(t, J = 2. OHz, IH), 7.45 (m, 2H), 7.60 (m, IH), 7.98 (m, 2H).

[例 1 2]

( I S, 5 R, 6 R， 7 R) 一 2—才キサ一 7—ベンゾィルォキシ一 6— [ ( 1 E, 3 S ) — 3—ヒドロキシー 4— (3 , 5—ジクロロフエノキシ） _ 1 ーブテニル] —ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—オンの合成

例 1 1で合成したエノン 5 3. 3 gを塩化メチレン（2 5 0m l ) —メ夕ノ —ル（ 5 0 0 m l ) 混合溶媒に溶解し、三塩化セリウム 7水和物 1 6. 8 5 g を加えた。一 7 8 t:に冷却したのち、水素化ホウ素ナトリウム 3. 4 1 gを加え 2. 5時間撹拌したのち、 1 N塩酸を加えて pHを 3程度にした後、一旦濃縮し酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水と 3 %クェン酸水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサンノ酢酸ェチル 3/ 2 ) で精製し標題化合物 2 6. 2 gを得た。

Ή NMR(CDC!₃) ： δ 2.27 (ddd, J = 2.0.5.9, 15.1Hz, IH), 2.52(d, J = 16. I Hz, IH), 2.63(dt, J = 6.8， 15. IHz, iH), 2.7-2.9 (m, 3H), 3.76(dd, J=7.3, 9.3Hz, IH), 3.90(dd , J=3.4, 9.3Hz, IH), 4.50 (m, IH), 5.07(dt, J = 2.0, 6.3Hz. IH), 5.28(dd, J = 5.9. 12.2 Hz, IH), 5.70(dd, 5.4, 15.6Hz, IH), 5.80 (ddd, J=0.97, 7.8, 15.6Hz, IH), 6.74(d, J = 2. OHz. IH), 6.97(t, J-2. OHz, IH), 7.44 (m, 2H), 7.57 (m, IH), 7.99 (m, 2H).

[例 1 3 ]

( I S, 5 R, 6 R， 7 R) — 2—ォキサ— 7—ベンゾィルォキシ一 6— [ ( 1 E, 3 R) — 3—フルオロー 4一（3， 5—ジクロロフエノキシ）一 1 — ブテニル] —ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—オンの合成 T ) 氺、 0) つ

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Ζ9

9 ZZ0/L6d£/lDd /86 Ο/Α m, 2H), 7.20(1. J = 8.1Hz.1H).

¹⁹F NMR(CDC1₃) ： -180.5(m), -180.9(m).

[例 20]

1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3 , 14—ジヒド口一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F _{2 α} メチルェステル

例 3で合成した 7— [ ( 1 R, 2 R, 3 R, 5 S) — [2—ホルミル— 5—ァセ卜キシー 3— (2—テトラヒドロビラニルォキシ） ]シクロペンチル]へキサ — 5—ェン酸メチルとジメチル [3—フエノキシ一 2—ォキソプロピル]ホスホナ一卜より例 1 1〜例 1 6と同様にして標題化合物を合成した。ただし、例 1 1と同様に合成したエノンを還元してァリルアルコール体にした後パラジウム触媒存在下に水素化を行い、得られたアルコール体を例 1 2以下の反応に使用した。

Ή NMR(CDC1₃) ： δ 1.40-1.47 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.85-2.09 (m, 4H), 2 .11-2.23 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 3H) , 3.66(s， 3H) .3.95(br s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H ), 4.17(br s, 1H), 4.79-4.93 (m, 1H), 5.35-5.47 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.9 6(1, J = 7.3Hz, IH), 7.28(1, J = 8.1Hz, 2H).

,⁹F NMR(CDC1₃) ： -188.1 (m).

[例 2 1 ] (製剤例）

1 6 - (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F_2u イソプロピルエステル（以下、化合物 Aとする）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方例を示す。

1) 点眼液

処方 1 (製剤 1 ) 1 Om 1中

化合物 A l mg、

濃グリセリン 2 5 Omg、

ポリソルべ一卜 80 200 m g ,

リン酸二水素ナトリウム二水和物 20mg、滅菌精製水適量、

1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム適量、 H 6 . 0 処方 2 (製剤 2 ) 1 0 m 1 中

化合物 A 5 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベート 8 0 2 0 0 m g リン酸二水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水適量、 1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリゥム

P H 6 . 0 処方 3 (製剤 3 ) 1 0 m 1 中

化合物 A 1 0 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベート 8 0 2 0 0 m g リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水適量、 1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム適量、 H 6 - 0 処方 4 (製剤 4 ) 1 0 m 1中

化合物 A 5 0 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベー卜 8 0 5 0 0 m g リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水

1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム適量、 P H 6 . 0) 眼軟耷

処方 1 (製剤 5 ) 1 0 0 g中化合物 A 0. 1 g、

流動パラフィン 20 g、

白色ワセリン 7 7. 9 g、

精製ラノリン 2 g。

また、薬理試験の項で比較薬物として用いたラ夕ノプロス卜の点眼液の処方例についても示す。

処方 1 (参考製剤 1) 1 Om 1 中

ラ夕ノプロスト 1 0mg、

濃グリセリン 2 50 m g、

ポリソルべ一ト 80 200mg、

リン酸二水素ナトリウム二水和物 20mg、

滅菌精製水適量、

1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム適量、

P H 6. 0。

[例 22] (薬理試験）

本発明の化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼圧への影響ならびに眼刺激性を検討した。

1) 眼圧への影響

PGF_2aの卜ロメタミン塩ゃィソプロピルエステルについての眼圧への作用を検討した例として、力二クイザルを用いての報告がある（Exp. Eye Res. , 61.677-683 (1995) ) 。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明の化合物の眼圧への影響を検討した。

(実験方法）

体重 5〜7. 5 k g (5〜 1 0才齢）の雄性力二クイザルを実験に供した。被験化合物投与直前および投与後 2、 4、 6時間の眼圧をそれぞれ測定した。眼圧測定は、ケタミン（5〜 1 OmgZk g、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。

(結果）

表 1に実験結果の一例として、化合物 Aの 0. 0 1 % (w/ v) 点眼液（製剤 1 ) および 0 . 1 % ( w / v ) 点眼液（製剤 3 ) を 2 0 w し、眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の経時変化（8例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの 0 . 1 % ( w / V ) 点眼液（参考製剤 1 ) を点眼したときの結果も併せて示す。

表 1

表 1に示したように、眼圧は化合物 A点眼後 2時間から低下しており、点眼後 6時間では顕著な眼圧低下が認められた。また、眼圧下降の程度はラタノブロストと比較して化合物 A点眼後 6時間では約 1 . 5倍となった。このことは、本発明の化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。

2 ) 眼刺激性試験

福井らの方法（現代の臨床、 4277-89 (1970) ) に準じて、本発明の化合物の眼刺激性を検討した。

(実験方法）

体重 2 . 5 k g前後の日本白色雄性ゥサギを実験に供した。被験化合物を 3 0分間隔で右眼結膜嚢内に 1 0回点眼した。点眼直前および最終点眼後 1 、 2 、 4時間に前眼部症状および前房内症状の観察を、最終点眼後 4時間に角膜障害性の観察を行った。なお、左眼結膜嚢内には被験化合物を含有しない基剤のみを点眼した。

A ) 前眼部症状：以下に示す改良 D r a i z e法の眼障害の採点基準に従い、スコア付けを行った。 [眼障害の採点基準]

角膜

a ) 不透明さ

• くもりがない（正常）； 0

•彌慢性の領域に散在する（虹彩の細部は明瞭に見える）； 1

-容易に見分けられる半透明な領域（虹彩の細部はやや不明瞭）； 2 -不透明領域、虹彩の細部は見えなく、辛うじて瞳孔の大きさが識別される； 3

-不明瞭、虹彩は見えない； 4

b ) 上記に該当する角膜領域の大きさ

- 該当する領域なし； 0

- 1 Z 4以下であり、 0ではない； 1

- 1 4より大きく 1 / 2より小さレゝ； 2

• 1ノ2より大きく 3 Z 4より小さい； 3

• 3 / 4以上であり全体にいたる； 4

虹彩

'正常； 0

•正常以上の襞、うつ血、膨潤、角膜周辺の充血（その何れかもしくはそれらの組み合わせ）、虹彩はまだ光に反応する（緩徐の反応陽性）； 1 -光に反応しない、出血、著しい破壊（その何れかもしくは全部）； 2 結膜

a ) 眼瞼結膜発赤度

•充血なし； 0

•粘膜はきわめて軽度の赤味を帯び臉緣の血管の軽度の拡張が認められる程度； 0 . 5

•正常をこえて明らかに充血、粘膜の赤味の度合いは明瞭となり怒張著しいもの； 1

- 眼粘膜の赤味非常に著しくなり末端の血管の走行やや不明瞭； 2

• 2のさらに強くなつたもので彌慢性の牛肉様発赤を示す； 3 b ) 眼瞼結膜浮腫

•膨潤なし； 0

-わずかに浮腫の傾向が認められる程度： 0 . 5

-正常以上にいくらかの膨潤； 1

-明らかに膨潤して眼瞼の一部の外皮をともなう； 2

•膨潤して眼瞼の約半分を閉じている： 3

•膨潤して眼瞼の約半分から完全に閉じている； 4

c ) 眼球結膜発赤度

•充血なし； 0

•角膜周囲の血管のやや拡張せる程度； 0 . 5

• さらに著名な血管拡張をきたした場合； 1

•眼瞼縁に向かって走る結果の拡張が著名な場合、もしくは著しい赤色を帯びた場合； 2

d ) 瞬膜の状態

•充血なし； 0

•血管の拡張および浮腫の傾向が認められる程度； 0 . 5

-血管の拡張がさらに著名となり、臉緣部が赤色を呈する場合； 1 •血管怒張著しく、瞬膜全体が著しく赤味を帯びる場合； 2

e ) 分泌物

•分泌物なし； 0

•正常と異なる多少の量（正常動物の内眼角に見られる少量のものを除く ) ； 1

-分泌物があり、眼瞼と眼瞼に接する毛を灞らしている； 2

•分泌物があり、眼瞼と毛と眼の周囲のかなりの区域を濡らしている； 3

B ) 前房内症状：前眼部症状観察後，スリットランプを用いて前房内のフレァ一の有無を観察した。

C ) 角膜障害性：最終点眼後 4時間の前眼部症状および前房内症状の観察終了後、フルォレセインで角膜を染色し、スリットランプを用いて角膜上の染色液の貯留状態を観察した。 (結果）

表 2に実験結果の一例として、化合物 Aの 0. 0 1 % (w/ V ) 点眼液（製剤 3) を 5 0 し眼したときの、前眼部症状のスコア（3例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラ夕ノプロストの 0. 1 % (wZ V ) 点眼液（参考製剤 1 ) を点眼したときの結果を表 3に示す。さらに、前眼部の障害の程度について、総合的に評価するため、各スコアの台計値を算出し、総合評価として示した。

表 2

点眼後 1時間眼後 2時間 Β艮後 4時問角膜の不透明さ 0 0 0 0 角膜の不透明領域 0 0 0 0 虹彩充血 0 0 0 0 眼瞼結膜発赤 0 0 0. 2 0

眼瞼結膜浮腫 0 0 0 0

眼球結膜発赤 0 0 - 2 0. 5 0. 2 瞬膜の状態 0 0 - 2 0. 2 0

分泌物 0 0 0 0

総合評価 0 0. 4 0. 9 0. 2

表 3

表 2に示したように、結膜部でわずかに充血が認められた程度で、化合物 A 点眼による前眼部症状における眼刺激性はほとんど認められなかった。また、表 2および表 3に示したように、前眼部症状における眼刺激性の程度はラ夕ノプロス卜と比較して化合物 Aが弱いことは明らかであり、総合評価においてもラ夕ノプロス卜と比較して化合物 A点眼後 1時問で約 1 Z 5 、 2時間で約 1 / 2 、 4時間で 1 3とつねにラタノブロストより低いことが認められた。一方、基剤のみの点眼では、すべての前眼部症状でスコア値は 0を示した。

なお、前房内のフレア一および角膜障害はすべての場合で認められなかった。このことから、本発明の化合物は眼刺激性をほとんど示さないことが明らかとなった。

産業上の利用可能性

本発明の 1 5位にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体、特にそのカルボン酸部分または水酸基部分がエステル化されている誘導体、は医薬の有効成分として有用である。この化合物を有効成分とする医薬は、特に眼疾患の予防または治療のための医薬として有用である。この医薬は薬理作用が高くかつ副作用の低い眼疾患用の医薬として優れている。

Claims

言青求の範囲

1. 下記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（ただし、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F _{9 u}を除く）またはその塩。

Xへ coz )

(一般式（ 1 ) において、

A :エチレン基、ビニレン基、ェチニレン基、一 OCH₂ —、または— S C H₂ 一、

R ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数 3 ~ 8のアルキル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルケニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルキニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基，または、置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基、

R² 、 R³ ：それぞれ独立に、水素原子、ァシル基，または下記の単結合、 X ： - C H 2 ―、一〇一、または一 S—，

Z ： -OR⁴ 、 -NHCOR⁵ 、 -NHS0₂ R ⁶ 、 - S R ⁷ 、または， R² あるいは R³ と Zとが共同して単結合、

R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基、

実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または卜ランス二重結合、を表す。）

2. Aがビニレン基またはエチレン基であることを特徴とする請求の範囲第 1 項記載のの化合物。

3. Xがー CH₂ —であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物。

4. R² 、 R³ 力ともに水素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項、第 2項または第 3項記載の化合物。

5. Zがー OR⁴ であることを特徴とする請求の範囲第 1項、第 2項、第 3項または第 4項記載の化合物。

6 - R ¹ 力置換基を有していてもよいァリールォキシアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項、第 2項、第 3項、第 4項または第 5項記載の化合物。

7. R' 力 3， 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジクロロフエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基、またはフエノキシメチル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項、第 2項、第 3項、第 4項、第 5項または第 6項記載の化合物。

8. 請求の範囲第 1項、第 2項、第 3項、第 4項、第 5項、第 6項または第 7 項記載の化合物を有効成分とする医薬。

9. 下記一般式（ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼疾患の予防または治療のための医薬。

R²0 '^ ?へ ^coz (i)

R³0 F

(一般式（ l ) において、

A :エチレン基、ビニレン基、ェチニレン基、一〇CH₂ —、または— S C H₂ 一、

R ' ：置換あるいは非置換の炭素数 3〜8のアルキル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルケニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルキニル基、置換あるいは非置換の炭素数 3〜8のシクロアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基、

R² 、 R³ ：それぞれ独立に、水素原子、ァシル基、または下記の単結合、 X ： — CH₂ —、一 O—、または— S—、

Z ： - OR⁴ 、 -NHCOR⁵ 、一 NHS0₂ R⁶ 、 - S R ⁷ 、または、 R ' あるいは R³ と Zとが共同して単結合、

R⁴ 、 R⁵ 、 R^fi 、 R⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基、

1 0. 眼疾患が緑内障または高眼圧症であることを特徴とする請求の範囲第 9 項記載の医薬。