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WO1998009943A1 - Nouveaux derives d'amino acide contenant du soufre - Google Patents

Nouveaux derives d'amino acide contenant du soufre Download PDF

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WO1998009943A1
WO1998009943A1 PCT/JP1997/003124 JP9703124W WO9809943A1 WO 1998009943 A1 WO1998009943 A1 WO 1998009943A1 JP 9703124 W JP9703124 W JP 9703124W WO 9809943 A1 WO9809943 A1 WO 9809943A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
compound
methylpropionylamino
propionic acid
lower alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1997/003124
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masato Horiuchi
Kenichi Fujimura
Hiroshi Suhara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP97939187A priority Critical patent/EP0947502B1/en
Priority to DE69736189T priority patent/DE69736189T2/de
Priority to US09/254,160 priority patent/US6046235A/en
Publication of WO1998009943A1 publication Critical patent/WO1998009943A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/06—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on leukotriene 4 hydrolase and is used as a medicament such as a therapeutic agent for inflammatory diseases such as rheumatism, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, and cystic fibrosis. And useful new sulfur-containing amino acid derivatives.
  • LTA Leukotriene A.
  • epoxide dehydrolases is a metal-containing enzyme that requires zinc at its active center.
  • LTA hydrolase plays a catalytic role in the biochemical conversion of LTA 4 to leukotriene B 4 (LTB 4 ), a potent proinflammatory substance.
  • LTB 4 is 5 - Li in Pokishigenaze path Araki Don acid metabolites produced during, mast cells, neutrophils, monocytes, is biosynthesized in various cells including macro off Aji like, important main de inflammation It plays a role as an eater.
  • LTB 4 is leukocyte chemotaxis, aggregation, induced the accumulation of degranulation and polymorphonuclear leukocytes, enhances vascular permeability and edema formation. Therefore, inflammatory diseases such as rheumatism (J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)), psoriasis (Br. J. Pharmacol., 83.
  • (+)-1-(3 S, 4 R) 1-3-(4-benzyl) 1-4-hydroquinone-1-7-yl] cyclopentanecarboxylic acid is converted to LTA 4 It has been reported that it has a drug inhibitory effect and suppresses the development of arthritis in a collagen-induced arthritis model (J. Med. Chem., 37, 3197-3199 (1994)).
  • the structural feature of the compound of the present invention represented by the general formula [I] is that a sulfur atom of a sulfur-containing amino acid such as cysteine is bonded to a substituted fluoroalkyl group, and a ⁇ -terminal is separated. It is located where it is bonded to the sulfur-containing lower alkoxy group of the branch.
  • the following two compounds are known compounds having a chemical structure close to that of the compound of the present invention. That is, in the general formula [I], a compound in which R 3 is a hydrogen atom and a compound in which R 4 is a benzyl group. Regarding the former, the diastereomer has an AC ⁇ inhibitory effect (Chem. Pharm. Bull., 35, 2382-2387 (1987)), and the optically active substance has an AC ⁇ inhibitory effect and an endothermic effect. Petiter It has been reported that it has an inhibitory effect of ze 2.4.11 (J. Med. Chem., 37, 2461-2476 (1994)).
  • the latter is useful as a therapeutic agent for rheumatoid disease and as an anti-hypertensive because it has an AC ⁇ inhibitory effect and a rheumatoid factor inactivating effect
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. It has an inhibitory effect on endopeptidase 24.1 1 and is useful for the treatment of hypertension
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-39855 Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-39855
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-530379 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-530379.
  • these reports do not describe any LTA hydrolase inhibitory activity.
  • the sulfur-containing amino acid derivative has an ACE inhibitory effect, an endopeptidase 2.4.1 inhibitory effect, a rheumatoid factor inactivating effect, and an increase in sodium excretion of endogenous ANF.
  • the present inventors have focused on sulfur-containing amino acids such as cystine and carried out synthesis studies of various derivatives, and measured the LTA 4 hydrolase inhibitory activity of the obtained compounds. As a result, when having the basic structure represented by the formula [[pi] be the least LTA 4 t Dorora Has been shown to exhibit zease inhibitory activity.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group;
  • the phenyl ring may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R u represents an ester, a carboxyl group which may be converted to A mi de or arsenate Dorokisamu acid.
  • R 3 is a hydroxy group, lower alkyl group, lower cycloalkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno A lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a phenyl group, a phenoxy group, a phenylthio group, a halogen atom, a lower alkylsulfonyl group, a halogeno lower alkylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group;
  • the phenyl ring of the phenyl group and the phenyl group may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 4 represents a lower alkyl group.
  • a 1 represents a lower alkylene group.
  • a 2 represents a lower alkylene group. Same below. ]
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Lower alkyl refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl and the like.
  • the lower alkanol is a straight-chain or branched alkanol having 2 to 6 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butylyl, hexanoyl, isoptyryl, and vivaloyl.
  • Lower cycloalkyl refers to cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • Lower alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy and tert-butoxy. .
  • Lower alkylthio refers to straight-chain or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, hexylthio, isopropylthio, tert-butylthio, and the like.
  • Lower alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexmethylene, methylethylene, propylene, ethylethylene, dimethylethylene, Step Mouth Has 1 to 6 carbon atoms such as pyrethylene, isopropyrethylene, methinoletrimethylene, dimethizolemethylene, ethylmethylene, propylmethylene, isopropyrmethylene, butylmethylene Indicates a linear or branched alkylene.
  • Lower alkylsulfonyl refers to straight-chain or branched alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, hexylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like. .
  • Esters are esters of carboxylic acids such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, hexyl ester, isopropyl ester and tert-butyl ester, and phenyl lower alkyl esters such as benzyl ester. Shows what is commonly used. Amid refers to amido with ammonia, amido with lower alkylamines such as methylamine, dimethylamine, and phenyl lower alkyl such as benzylamine. It is commonly used as amide of carboxylic acid, such as amide with min.
  • the salts in the compound of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., and sodium, calcium, calcium, etc. And salts with organic amines such as alkali metal or alkaline earth metal, ammonium salts, getylamine, and triethanolamine salts.
  • the compound of the present invention may be in the form of a hydrate.
  • the carboxylic acid group may be converted into an ester or amide which is a general-purpose derivative of carboxylic acid.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the benzoyl group.
  • R 2 is a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester; or a carboxyl group; or a lower alkyl amide or a phenyl lower amine.
  • R 3 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a phenyl group, a phenyloxy group, Compounds showing a ruthio group, a halogen atom, a lower alkylsulfonyl group, a halogeno lower alkylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group, and salts thereof.
  • R 3 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a phenyl group, a phenyl group, a halogen atom
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group.
  • bird represents a fluoromethoxy group, a methylthio group, a phenyl group, a phenoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group Compounds and salts thereof.
  • R u is a lower alkyl group, a lower consequent opening alkyl group, halogeno-lower alkyl group, compounds and their salts represents a lower alkylthio group or a halogen atom.
  • A represents a methylene group, a methylethylene group, a dimethylmethylene group, a methylethylene group, a propylmethylene group, an isopropylmethylene group or a butylmethylene group. And a salt thereof.
  • R 3 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a phenyl group, a phenyloxy group, a phenylthio group.
  • R 15 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a phenyl group, a phenyloxy group, a halogen atom, Compounds and salts thereof, which represent a lower alkane sulfonyl group, a nitro group or a cyano group, and wherein R 4 represents a lower alkyl group.
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group. , Trifluoromethoxy, methylthio, phenyl, phenoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyl, nitro or cyano And a salt thereof, wherein R 4 represents a methyl group.
  • R 3 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkylthio group or a halogen atom
  • R 4 represents a lower alkyl group, and salts thereof.
  • R 3 represents an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, a methylthio group or an iodine atom
  • R 4 represents Compounds exhibiting a methyl group and salts thereof.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group or a benzoyl group
  • R 2 is converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester.
  • R 3 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, Halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkylthio group, phenyl group, phenoxy group, phenylthio group, halogen atom, lower alkylsulfonyl group, halogeno lower alkylsulfonyl group, nitro A compound (b) or a salt thereof, wherein R 4 represents a lower alkyl group, A 1 represents a lower alkylene group, and A 2 represents a lower alkylene group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group or a benzoyl group
  • R ′′ represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester
  • R ⁇ represents a lower alkyl group
  • R "1 represents a lower alkyl group
  • Alpha 1 is a lower alkylene down group
  • R 2 represents a carboxyl group or an ethoxycarbonyl group
  • R 3 represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, and a cyclohexyl group.
  • Trifluoromethyl group methoxy group, ethoxy group, trifluoromethoxy group, methylthio group, phenyl group, phenoxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine c atom, main switch Rusuruhoniru group, the two collected by filtration group or Shiano group, a R turtles methyl group, an a turtle Ji Ren group, a 2 turtles styrene group, main Compounds exhibiting a tilmethylene group, a dimethylmethylene group or an ethylmethylene group, and salts thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzoyl group
  • R 2 represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group
  • R 3 represents a methylyl group
  • R 4 represents a methyl group
  • a 4 represents a methyl group
  • a 1 represents a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group or a cyano group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a benzyl group, represents a carboxyl group
  • R 3 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a halogeno lower alkyl group, or a lower alkylthio group.
  • R 3 represents an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, a methylthio group or an iodine atom
  • R 4 represents a methyl group.
  • R 3 is an isopropyl group, tert A monobutyl group, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, a methylthio group or an iodine atom
  • R 4 represents a methyl group
  • a 1 represents a methylene group or a dimethylmethyl group
  • Preferred examples of the present invention include (2R) —2—C (2S) —3 -— (benzoylthio) represented by the following formulas [III] to [XI] and formulas [XIX] to [XXIV].
  • R 1 S-CH 2 -CH-CO-NH-CH-R 2
  • R a represents an active ester of a carboxylic acid.
  • X represents a halogen atom.
  • an active ester is an amino acid, such as 4-nitrophenyl ester or N-hydroxy succinic acid imido ester. Shown here are those that are commonly used as active esters.
  • the compound represented by the formula [XI II] is reacted with a compound represented by the formula [XIV] in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula [XI II].
  • the compound represented by the formula [XV] is led to an active ester represented by the formula [XVI], and the active ester is reacted with the compound [XIII] in the presence of a base to obtain R.
  • the compound of the present invention (formula [XVII]) wherein 1 is a lower alkenyl or benzoyl group (the phenyl ring of the benzoyl group may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom) You. Then, if necessary, the protecting group is removed in the presence of a base to obtain a compound of the present invention (Formula [XVI II]) wherein R 1 is a hydrogen atom.
  • carboxyl group of the compound of the present invention can be converted into an ester using a commonly used method as necessary.
  • the ester form can be converted into a hydroxamic acid derivative according to a conventional method.
  • esters can be converted to carboxylic acids by hydrolysis or addition of acids using commonly used methods.
  • the compound obtained by the above method can be converted into the salts as described above by a conventional method.
  • the compounds represented by the general formula include diastereo isomers and optical isomers, all of which are included in the present invention.
  • optically active materials a single diastereoisomer and
  • each isomer can be separated by a generally used method, for example, a method using optical resolution or the like.
  • LTA 4 arsenate Dororaze of the present invention compounds was studied the effect on LTA 4 arsenate Dororaze of the present invention compounds. The details will be shown in the pharmacological test section below.As a result of examination using LTA 4 as a substrate and the amount of LTA 4 generated in the enzymatic reaction as an index, the compound of the present invention is strong against LTA 4 hydrolase. It showed inhibitory activity. Therefore, the present invention compounds broad disease LTA 4 is involved caused by enzymatic reactions, in particular Li Umachi, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, to be useful in the treatment of inflammatory diseases such as cystic fibrosis Be expected.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and the like, lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oils, and other bulking agents, magnesium stearate, talc, and other lubricants, and hydroxypropyl Binders such as cellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., disintegrants such as carboquine methylcellulose, calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coatings such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc. Agents, gelatin coating agents, etc. may be added as needed.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is generally 0.1 to 500 mg per day, preferably 1 to 100 mg per day. May be administered once or in several divided doses.
  • (2S) -13- (Benzoylthio) -12-methylpropionic acid 412 trophenyl ester (Reference compound 1-1) Under ice-cooling, a solution of (12S)-3- (benzoylthio) 1-2-methylpropionic acid (15 g) in methylene chloride (100 ml) was added to a solution of 412 trifluorophenol (100 ml). 10.2 g) and dicyclohexylcarboimide (15.2 g) are added in order, and the mixture is stirred for 30 minutes under ice-cooling and at room temperature for 4 hours and 30 minutes. The resulting precipitate is removed by filtration and the solution is decompressed. The obtained oily substance is purified by silica gel column chromatography to obtain 26.01 g (quantitative) of the title compound.
  • Triethylamine (0.464 ml) was added to a mixed solution of (reference compound 2-1 and 500 mg) in methylene chloride (20 ml) / dimethylformamide (5 ml). ) And stir. To the reaction system is added (2S) -3-benzoylthio-12-methylpropionic acid 4-nitrophenyl ester (Reference compound 1-1, 919 mg) and stirred for a while. In addition, the reaction is stirred overnight at 40-50 ° C. After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of 10% citric acid is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 5% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Compound of the present invention 40 mg Lactose 34 mg Corn starch 10 mg Carboxymethylcellulose Calcium 5 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Magnesium stearate 2 mg Talc 2 mg Coating agent 2 mg Prescription 5 220 mg
  • the capsule of the compound of the present invention is 1 Omg / capsule, 30 mgZ capsule, 5 Omg no capsule, and 10 Omg Z capsule. Prepare the agent.
  • Lungs were removed from H art 1 ey guinea pigs (body weight 330 g), and ice-cooled, three times the lung weight of a phosphate buffer (50 mM, pH 7.4, ImM After homogenizing in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and ImM dithiothreitol (DTT), low-speed centrifugation (800 xg) for 20 minutes and high-speed centrifugation (20 minutes) 100 000 X g) and ultracentrifugation (100 000 X g. 60 minutes) for 60 minutes to obtain a supernatant.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTT dithiothreitol
  • L TA 4 is a substrate, prepared by solution hydrolysis fraction of LTA 4 methyl esters, using a solution in ethanol
  • Test compound 10 _8 ⁇ 10 ⁇ 5 50 ⁇ l of the above solution was incubated at 37 ° C. for 1 minute. Under ice-cooling, add a mixture of acetonitrile-ethanol-monocarboxylic acid (150: 50: 3, volume ratio): 100 ⁇ 1, and add the mixture at 120 ° C. After standing for 30 minutes, the mixture was centrifuged at high speed (10000 ⁇ ) for 5 minutes to obtain a supernatant. The LTB 4 production amount of the supernatant was measured by high performance liquid body click Loma preparative graph I scratch.
  • Table 2 shows an example of the experimental results as follows: Compounds 18 and 18, Compounds 1 and 9, Compounds 11 and 10, Compounds 11 and 11, Compounds 11 and 13, Compounds and 16 18, compound 1-23, compound 1-24, compound 1-25, compound 1-26, compound 1-28, compound 2-8, compound 2-9, compound 2-10, Compound 2-11, Compound 2-12, Compound 2-13, Compound 2-16, For compounds 2 — 25, compound 2 — 26, compound 2 — 30, compound 2 — 32, compound 2 — 33, compound 2 — 34, compound 2 — 35, and compound 2 — 39, LTA 4 Shows the concentration (IC CQ ) required to inhibit hydrolase by 50%.
  • IC 50 is 4. 5 X 1 0- ⁇ ⁇ Ri der, an order of magnitude or less Party B Ding eight 4 arsenide from the group of the compounds of the present invention known compound [II]
  • the present invention compound has a LTA 4 arsenide de port inhibitory action superior pharmaceutical, rheumatic, psoriasis, inflammatory bowel disease in particular diseases LTB 4 are involved, gout, ⁇ It is expected to be an excellent therapeutic agent for inflammatory diseases such as cystic fibrosis.
  • the present invention has for inhibitory effect against Roy co preparative Lin A 4 t Dororaze, rheumatic, psoriasis, and medicaments such as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases, gout, inflammatory diseases such as ⁇ resistance line fibrosis
  • medicaments such as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases, gout, inflammatory diseases such as ⁇ resistance line fibrosis
  • the present invention relates to a novel sulfur-containing amino acid derivative which is useful as a catalyst.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

明 細 書 新規含硫黄ァ ミ ノ酸誘導体
技術分野
本発明はロイ コ ト リエン 4 ヒ ドロラーゼに対して阻害作 用を有し、 リ ゥマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 奏胞性線 維症等の炎症性疾患の治療剤などの医薬と して有用な新規含 硫黄ァ ミ ノ酸誘導体に関する ものである。 背景技術
エポキシ ドヒ ドロ ラーゼの一つである ロイ コ ト リ エン A . (以下、 L T A , とする） ヒ ドロラーゼは、 活性中心に亜鉛 を必要とする金属含有酵素である。
L T A ヒ ドロラーゼは、 L T A 4から強力な前起炎物質 であるロイ コ ト リェ ン B 4 (以下、 L T B 4 とする） への生 化学的変換の触媒的役割を果たす。
L T B 4 は 5 — リ ポキシゲナーゼ経路中において生成する ァラキ ドン酸代謝物で、 肥満細胞、 好中球、 単球、 マク ロ フ ァージ等を含む種々の細胞で生合成され、 炎症の重要なメ デ イ エ一ターと しての役割を担っている。 L T B 4 は白血球の 走化性、 凝集、 脱顆粒および多形核白血球の蓄積を誘導し、 血管透過性および浮腫形成を亢進させる。 そのため、 炎症性 疾患、 例えば、 リ ウマチ （J. Clin. Invest. , 66, 116-117 (1980)) 、 乾癬 （Br. J. Pharmacol., 83. 313-317 (1984) ) 、 炎症性腸疾患 （Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)) 、 痛風 （Lancet, 2, 1122-1124 (1982) ) の病変部および囊胞 性線維症の喀痰中 （Lancet, 342, 465-469 (1993) ) には、 特に高レベルの L T B 4が検出されていることが報告されて いる したがって、 L T A 4 ヒ ドロラ一ゼを阻害する化合物は、 L T B 4の生成を防止し、 炎症性疾患に対して治療効果を発 現する と期待される。
3 —ォキシラニル安息香酸およびその誘導体が、 L T A 4 ヒ ドロラーゼ阻害作用を有し、 乾癬、 炎症性腸疾患、 関節炎、 痛風等の炎症性疾患の治療剤と して有用である こ とが報告さ れている （特開平 2 — 1 3 4 3 7 5号公報） 。
また、 （ + ) - 1 - ( 3 S , 4 R) 一 [ 3 — ( 4 —フ エ二 ルベンジル） 一 4 — ヒ ドロキンク ロマ ン一 7 —ィル] シク ロ ペンタ ンカルボン酸が、 L T A 4 ヒ ドロ ラ一ゼ阻害作用を有 し、 コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて関節炎発症を抑制 したこ とが報告されている （J. Med. Chem. , 37, 3197-3199 (1994) ) 。
一方、 一般式 [ I ] で表される本発明化合物の構造的特徴 は、 システィ ン等の含硫黄ア ミ ノ酸の硫黄原子が置換フ 二 ルアルキル基と結合し、 かつ、 Ν—末端が分枝の含硫低級ァ ルカ ノ ィル基と結合している と こ ろにある。 以下、 化学構造 の観点から従来の技術について説明する。
Figure imgf000004_0001
本発明化合物と近い化学構造を有する公知化合物と して次 の 2種の化合物がある。 即ち、 一般式 [ I ] において R3 が 水素原子である化合物と R4 がべン ジル基である化合物であ る。 前者についてはジァステ レオマーが A C Ε阻害作用を有 している こ と（Chem. Pharm. Bull. , 35, 2382-2387(1987))、 また、 光学活性体が A C Ε阻害作用およびエ ン ドべプチダー ゼ 2 4. 1 1阻害作用を有している こと（J. Med. Chem. , 37, 2461-2476(1994))が報告されている。 また、 後者について は、 A C Ε阻害作用およびリ ウマチ様因子不活性化作用を有 するこ とから リ ウマチ様疾患治療剤ならびに抗圧剤と して有 用である こ と （特開昭 6 1 — 1 6 5 3 6 2号公報） 、 エン ド ぺプチダーゼ 2 4. 1 1阻害作用を有し高血圧治療に有用で あるこ と （特開昭 6 3 — 3 9 8 5 5号公報） 、 および内因性 A N Fのナ ト リ ウム排泄増加作用を有し、 高血圧およびう つ 血性心不全の治療に有用であるこ と （特開平 2 — 5 0 3 7 9 9号公報） が報告されている。 しかしながら、 これら報告に は L T A ヒ ドロラーゼ阻害作用については何等記載されて いない。 上記のように、 含硫黄ア ミ ノ酸誘導体の A C E阻害作用、 エン ドべプチダ一ゼ 2 4. 1 1阻害作用、 リ ウマチ様因子不 活性化作用、 内因性 A N Fのナ ト リ ウム排泄増加作用に着目 した研究は種々行われている。 しかしながら、 含硫黄ア ミ ノ 酸誘導体について L T A 4 ヒ ドロラーゼ阻害作用に着目 した 研究は全く なされておらず、 どの様な化合物が L T A 4 ヒ ド 口ラーゼ阻害作用を有するか、 また、 その化合物において種 々の置換基を導入することが効果にどの様な影響を及ぼすの かを研究することは非常に興味ある課題であつた。 発明の開示
本発明者等は、 システィ ン等の含硫黄ア ミ ノ酸に着目 し種 々の誘導体の合成研究を行い、 得られた化合物について L T A 4 ヒ ドロラーゼ阻害活性を測定した。 その結果、 少なく と も式 [Π] で表される基本構造を有する と L T A 4 t ドロラ ゼ阻害活性を示すこ とを見いだ した
R，一S- alkylene |— CO-NH-CH-R2
A1
[ II ] S— A2- Phenyl しかしながら、 優れた活性を有する化合物についてさ らに 鋭意研究した結果、 上記式 [ I I] において " Pheny が置換基 を有したフ ヱニル基であり、 かつ、 "A l ky l ene"が低級アルキ ル基を導入 したエチ レ ン基である こ とが優れた活性を示すの に必須である こ とを見いだした。 これらの知見を総合し一般 式 [ I ] で示される本発明化合物が非常に高い L T A 4 ヒ ド 口ラーゼ阻害活性を有する こ とを見いだすに至っ た。 本発明 化合物における上記要件が必須である こ とは、 後述する [比 較試験] の結果が明確に示 している。 また、 本発明化合物は 安全性の面でも優れており、 医薬と して好適な化合物である。
R1-S-CH2-CH-CO-NH-CH-R2
R4 A1 一 R3
[ l l S-A2 ]/ [式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級 アルキル基、 低級アルカノ ィル基またはベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基およびベンゾィ ル基のフヱニル環 は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で 置換されていてもよい。
R u はエステル、 ア ミ ドまたは ヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。
R 3 はヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 低級シク ロアルキ ル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル基、 フ エ ノ キシ基、 フヱニルチオ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル スルホニル基、 ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ 基またはシァノ基を示し、 該フ ヱニル基、 フヱ ノ キシ基およ びフ I二ルチオ基のフ ヱニル環は、 低級アルキル基または低 級アルコキシ基で置換されていてもよい。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示す。 以下に同じ。 ]
上記で規定する基を詳し く 説明する。 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を示す。 低級アルキルとはメ チル、 ェチ ル、 プロ ピル、 へキシル、 イ ソプロ ピル、 tert—プチル等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を 示す。 低級アルカノ ィルと はァセチル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 へキサノ ィル、 イ ソプチ リ ル、 ビバロイル等の 2 ~ 6 個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノィルを示す。 低級シク ロアルキルとは、 シク ロプロパン、 シク ロブタ ン、 シク ロペンタ ン、 シク ロへキサン等の 3 〜 8の炭素数を有す る環状アルキルを示す。 低級アルコキ シとはメ 卜キシ、 エ ト キシ、 プロボキシ、 ブ トキ ン、 へキシルォキシ、 イ ソプロポ キシ、 tert—ブ トキシ等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝のアルコキシを示す。 低級アルキルチオとはメ チ ルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 プチルチオ、 へキシル チォ、 イ ソプロ ピルチオ、 tert—プチルチオ等の 1 ~ 6個の 炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオを示す。 低 級アルキレンとはメ チ レ ン、 エチレン、 ト リ メ チ レン、 テ ト ラ メ チレン、 ペンタ メ チ レ ン、 へキサメ チレン、 メ チルメ チ レ ン、 プロ ピレン、 ェチルエチレ ン、 ジメ チルエチ レン、 プ 口 ピルエチ レ ン、 イ ソプロ ピルエチ レ ン、 メ チノレ ト リ メ チレ ン、 ジメ チゾレメ チレン、 ェチルメチレン、 プロ ピルメチレン、 イ ソプロ ピルメ チ レ ン、 プチルメ チ レ ン等の 1 〜 6の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキ レ ンを示す。 低級アルキ ルスルホニルとは、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニル、 へキシルスルホニル、 イ ソプロ ピルスルホニル、 ter t—ブチ ルスルホニル等の 1 〜 6の炭素数を有する直鎖または分枝の アルキルスルホニルを示す。
エステルと はメ チルエステル、 ェチルエステル、 へキシル エステル、 イ ソプロ ピルエステル、 tert—ブチルエステル等 の低級アルキルエステル、 ベン ジルエステル等のフ エニル低 級アルキルエステル等のよ う にカルボン酸のエステルと して 汎用される ものを示す。 ア ミ ドとはア ンモニア とのア ミ ド、 メ チルア ミ ン、 ジメ チルア ミ ンゃェチルア ミ ン等の低級アル キルア ミ ン とのア ミ ド、 ベン ジルア ミ ン等のフ ヱニル低級ァ ルキルァ ミ ン とのア ミ ド等のよ う にカルボン酸のア ミ ドと し て汎用される ものを示す。
本発明化合物における塩類とは医薬と して許容される塩で あれば特に制限はな く、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ 金属 またはアルカ リ土類金属との塩、 ア ンモニゥム塩、 ジェチル ア ミ ン、 ト リ エタノ ールア ミ ン塩等の有機ア ミ ンとの塩など が挙げられる。 また、 本発明化合物は水和物の形態をとつて いてもよい。
ところで、 医薬品と して用いられる化合物においては、 生 体内における吸収促進および持続性向上、 製剤化する上での 安定化などを目的と して、 カルボン酸のエステル化等のプロ ドラ ッ グ化や、 製造手段と して、 すなわち合成中間体と して それらの誘導体を用いる技術も汎用されている。 従って、 本 発明においても力ルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体で あるエステルやア ミ ドの形に変換されてもよい。
本発明化合物のう ち、 好ま しい例と しては、 下記のものが 挙げられる。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1 が水素原子、 低級アルキ ル基、 フヱニル低級アルキル基、 低級アルカノ ィル基または ベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基およびベン ゾィル基のフ ヱニル環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基 またはハロゲン原子で置換されていてもよ く 、 R 2 が低級ァ ルキルエステルも し く はフ ヱニル低級アルキルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニア、 低級アル キルア ミ ン も し く はフ ヱニル低級アルキルア ミ ン とのア ミ ド に変換されてもよいカルボキシル基 ； またはヒ ドロキサム酸 に変換されてもよいカルボキシル基を示し該フ ヱニル低級ァ ルキルエステルおよび該フ ヱニル低級アルキルァ ミ ンのフ エ ニル環はヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基で置換されていてもよ く 、 R 3 はヒ ドロキ シ基、 低級ァ ルキル基、 低級シク ロアルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 フ ヱニル基、 フ エ ノ キシ基、 フ ヱニルチオ基、 ノヽ ロゲン原子、 低級アルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アル キルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 該フ エ ニル基、 フヱ ノ キシ基およびフ ヱニルチオ基のフ ヱニル環は 低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていても よく 、 R 4 が低級アルキル基を示し、 A 1 が低級アルキ レ ン 基を示し、 A 2 が低級アルキレン基を示す化合物 （ a ) およ びその塩類。
化合物 （ a ) およびその塩類に属する もののう ち、 特に、 次の化合物が例示される。
， 化合物 （ a ) において R 1 が水素原子、 低級アルカノ ィル 基またはベンゾィル基を示す化合物およびその塩類
• 化化合合物物 （（ aa )) ににおおいいてて RR 1 が水素原子またはベンゾィル基 を示す化合物およびその塩類
• 化合物 （ a ) において、 R 2 が低級アルキルエステルも し く はフヱニル低級アルキルエステルに変換されていてもよい カルボキシル基 ； ま たは低級アルキルア ミ ン も し く はフヱニ ル低級ア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシ ル基を示す化合物およびその塩類
• 化化合合物物 （（ aa )) ににおいて、 R2 がカルボキシル基を示す化合 物およびその塩類
， 化合物 （ a ) において、 R3 が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル 基、 フヱ ノ キシ基、 フユ二ルチオ基、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ基ま たはシァノ基を示す化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R3 が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル 基、 フ ヱノ キシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニル 基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示す化合物およびその塩類。 ' 化合物 （ a ) において、 R3 がメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 tert—ブチル基、 シク ロへキシル 基、 ト リ フルォロメ チル基、 メ トキシ基、 エ トキン基、 ト リ フルォロメ トキシ基、 メ チルチオ基、 フ ヱニル基、 フ エ ノ キ シ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子、 メ チ ルスルホニル基、 二 ト ロ基またはシァノ基を示す化合物およ びその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 Ru が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルキルチオ 基またはハロゲン原子を示す化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 R3 がイ ソプロ ピル基、 tert—ブ チル基、 シク ロへキシル基、 ト リ フルォロ メ チル基、 メ チル チォ基またはヨ ウ素原子を示す化合物およびその塩類 • 化化合合物物 （（ a ) において、 R4 がメ チル基を示す化合物およ びその塩類
• 化化合合物物 （（ a ) において、 A 1 がメ チ レ ン基またはジメ チル メ チ レン基を示す化合物およびその塩類
· 化化合合物物 （（ aa ) において、 A 1 がメ チレ ン基を示す化合物お よびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 A がメ チレ ン基、 メ チルメ チレ ン基、 ジメ チルメ チ レン基、 ェチルメ チ レ ン基、 プロ ピルメ チ レ ン基、 イ ソプロ ピルメ チ レ ン基またはプチルメ チ レ ン基 を示す化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 A 2 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジメ チルメ チ レン基またはェチルメ チレ ン基を示す化 合物およびその塩類。
• 化合物 （ a ) において、 R3 が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル 基、 フヱ ノ キ シ基、 フヱニルチオ基、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R 4 が低級アルキル基を示 す化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 15 が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フヱニル 基、 フ ユ ノ キシ基、 ハロゲン原子、 低級アルカ ンスルホニル 基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R 4 が低級アルキル基 を示す化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 3 がメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 tert—ブチル基、 シク ロへキシル 基、 ト リ フルォロメ チル基、 メ トキシ基、 エ トキン基、 ト リ フルォロ メ トキシ基、 メ チルチオ基、 、 フ エニル基、 フ エ ノ キシ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子、 メ チルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R 4 が メ チル基を示す化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 3 が低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級アルキルチオ 基またはハロゲン原子を示し、 R 4 が低級アルキル基を示す 化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 R 3 がイ ソプロ ピル基、 tert—ブ チル基、 シク ロへキ シル基、 ト リ フルォロ メ チル基、 メ チル チォ基またはヨ ウ素原子を示し、 R 4 がメ チル基を示す化合 物およびその塩類。
本発明化合物の好ま しい例と して、 さ らに下記のものが挙 げられる。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1 が水素原子、 低級アル力 ノ ィル基またはベンゾィル基を示し、 R 2 が低級アルキルェ ステルも し く はフ エニル低級アルキルエステルに変換されて
0 いてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルア ミ ンも し く はフヱニル低級アルキルァ ミ ン とのア ミ ドに変換されてい てもよいカルボキシル基を示し、 R 3 が低級アルキル基、 低 級シク ロアルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ エニル基、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アルキルスルホ二 ル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R 4 が低級アルキル 基を示し、 A 1 が低級アルキ レン基を示 し、 A 2 が低級アル キ レン基を示す化合物 （ b ) およびその塩類。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1 が水素原子、 低級アル力 ノ ィル基またはベンゾィル基を示し、 R " が低級アルキルェ ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、 R ΰ が低級アルキル基、 低級シク ロアルキル基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ノ キン基、 ハロゲン 原子、 低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基 を示し、 R "1 が低級アルキル基を示し、 Α 1 が低級アルキレ ン基を示し、 Α 2 が低級アルキレ ン基を示す化合物 （ c ) お よびその塩類。
• 化合物 （ c ) において、 R 2 がカルボキシル基またはエ ト キシカルボ二ル基を示し、 R 3 がメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 tert ブチル基、 シク ロへキシル 基、 ト リ フルォ口メ チル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 卜 リ フルォロメ トキシ基、 メ チルチオ基、 フ エニル基、 フ エ ノ キ シ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子、 メ チ ルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R がメ チル基を示し、 A がメ チ レン基を、 A 2 がメ チレン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジメ チルメ チ レ ン基ま たはェチルメ チレン 基を示す化合物およびその塩類。
• 上記一般式 [ I ] において、 R1 が水素原子、 ァセチル基 またはベンゾィル基を示し、 R 2 がカルボキシル基、 メ トキ シカルボニル基またはエ トキシカルボ二ル基を示し、 R 3 が メ チリレ基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 tert— ブチル基、 ト リ フルォロメチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 シク 口へキシル基、 ト リ フルォロメ トキシ基、 メ チルチオ基、 フニニル基、 フ ノ キシ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨ ウ素原子、 メ チルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァ ノ基を示し、 R4 がメ チル基を示し、 A1 がメ チ レン基、 メ チルメ チレ ン基またはジメ チルメ チ レ ン基を示し、 kL がメ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジメ チルメ チ レ ン基、 ェチル メ チ レ ン基、 プロ ピルメ チ レ ン基、 イ ソプロ ピルメ チ レン基 またはプチルメ チレン基を示す化合物 （d) およびその塩類。 • 上記一般式 [ I ] において、 R1 が水素原子またはべンゾ ィル基を示し、 がカルボキシル基を示し、 R3 が低級ァ ルキル基、 低級シク ロアルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルキルチオ基ま たはハロゲン原子を示し、 R4 が低級 アルキル基を示し、 A1 が低級アルキ レ ン基を示し、 A2 が 低級アルキレ ン基を示す化合物 （ e ) およびその塩類。
' 化合物 （ e ) において、 R3 がイ ソプロ ピル基、 tert—ブ チル基、 シク ロへキシル基、 ト リ フルォロメ チル基、 メ チル チォ基またはヨ ウ素原子を示し、 R4 がメ チル基を示し、 A 1 がメ チレン基を示し、 A2 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チレン 基、 ジメ チルメ チレ ン基またはェチルメ チル基を示す化合物 及びその塩類。
' 上記一般式 [ I ] において、 R3 がイ ソプロ ピル基、 tert 一ブチル基、 シク ロへキシル基、 ト リ フルォロ メ チル基、 メ チルチオ基またはヨウ素原子を示し、 R4 がメチル基を示し、 A 1 がメ チ レ ン基またはジメ チルメ チ レ ン基を示し、 A 2 が メ チ レン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジメ チルメ チ レン基または ェチルメ チレ ン基を示す化合物 （ f ) およびその塩類。
本発明の好ま しい具体例と して、 下記式 [III] から [XI] および式 [XIX] から [XXIV] で表さ れる （ 2 R) — 2 — C ( 2 S ) — 3— (ベンゾィルチオ） 一 2—メ チルプロ ピオ ニルァ ミ ノ ] — 3— (4—イ ソプロ ピルべンジルチオ） プロ ピオン酸 [III] 、 （2 R) — 2— [ ( 2 S ) — 3 — （ベン ゾィルチオ） 一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （4 — tert—ブチルベンジルチオ） プロ ピオン酸 [IV] 、 ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) — 3— （ベンゾィルチオ） 一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— (4—メ チルチオべンジルチオ） プロ ピオ ン酸 [V] 、 （2 R) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 - (ベ ンゾィルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — (4—ョ一 ドベンジルチオ） プロ ピオ ン酸 [VI] 、 ( 2 R ) 一 3— (4—イ ソプロ ピルべン ジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピ オン酸 [VII] 、 （2 R) — 3— ( 4 — tert— ブチルベ ン ジ ルチオ） 一 2— [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 [VIII] 、 ( 2 R) — 3— ( 4—tert—ブチルベン ジルチオ） 一 2— [ ( 2 R S ) - 3 一メ ルカプ ト 一 2—メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオン 酸 [IX] 、 （2 R) — 2— [ (2 S ) — 3—メ ルカプ ト 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （ 4ーメ チルチオベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 [X] 、 （ 2 R) — 3 — （ 4 —ョー ドベンジルチオ） ー 2— [ C 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト 一 2—
3 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 [XI] 、 ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオ二 ルァ ミ ノ ] — 3 — [ ( α —メ チル一 4 一イ ソプロ ピル） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 [XIX] 、 ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( , α—ジメ チルー 4 —イ ソプロ ピル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 [XX] 、 （ 2 R ) — 3 — [ (な 一ェチルー 4 — イ ソプロ ピル） ベ ン ジルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ル カプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 [XX 1] 、 ( 2 R ) - 3 - [ ( 4 - tert- ブチル— α —メ チル） ベンジルチオ] — 2 — [ ( 2 R ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 [ΧΧΠ] 、 ( 2 R ) — 3 — ( 4 —シクロへキシルベンジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピ オン酸 [XXIII] 、 （ 2 R ) — 3 — [ ( 4 — シ ク ロへキ シル - a , α —ジメ チル） ベ ン ジルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 一メ ルカプ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオン 酸 [XXIV] 、 およびこれら化合物の塩類が挙げられる。 なお、 下記式 [III] から [XI] および式 [XIX] から [XXIV] 中、 " Β ζ " はベンゾィル基を、 " L B u " は tert—ブチル基を、 " 1 P r " はイ ソプロ ピル基をそれぞれ示す。
Bz-
Figure imgf000016_0001
4 CO
D
g2 HHSCHCOIlI-
X
ド
Figure imgf000017_0001
CO
Figure imgf000018_0001
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す
R1 - S—C
Figure imgf000019_0001
R1— S-CH2-CH-CO-NH-CH-R2
A1
Ixviil
Figure imgf000019_0002
7 [式中、 R a はカルボン酸の活性エステルを示す。
Xはハロゲン原子を示す。 ]
上記で新たに規定した基をさ らに詳し く 説明する と、 活性 エステルとは、 4 —ニ ト ロ フ エニルエステルまたは N — ヒ ド 口キシコハク酸ィ ミ ドエステル等のよ う にア ミ ノ酸の活性ェ ステルと して汎用される ものを示す。
上記式 [XI I ] で表される化合物を、 塩基存在下で式 [XIV] で表される化合物と反応させて、 式 [XI I I]で表される化合物 を得る。 次いで、 式 [XV]で表される化合物を式 [XV I ] で表さ れる活性エステル体に導き、 その活性エステル体を化合物 [X I I I ]と塩基存在下で反応させる こ とによ り、 R 1 が低級アル カノ ィルまたはベンゾィル基 （該ベンゾィル基のフヱニル環 が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で 置換されてもよい。 ） である本発明化合物 （式 [XV I I] ) を得 る。 次いで、 必要に応じて塩基存在下で保護基を除去する こ とで R 1 が水素原子である本発明化合物 （式 [XVI I I] ) を得 o
また、 本発明化合物のカルボキシル基は、 必要に応じて汎 用される方法を用いてエステルに変換する こ とが出来る。 ま た、 そのエステル体は、 常法に従いヒ ドロキサム酸誘導体に 導く こ とが出来る。 逆に、 エステルは、 汎用される方法を用 いて加水分解または酸の添加によ り、 カルボン酸とするこ と ができ る。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法によ り前述の 様な塩類とする こ とができ る。
—般式で表される化合物にはジァステ レオ異性体および光 学異性体が存在するが、 それらはすべて本発明に含まれる。 光学活性な原料を用いる と単一の ジァステレオ異性体および
8 光学異性体が得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用いた場合 には、 汎用される方法、 例えば光学分割等を用いる方法によ り各異性体を分離することができる。
本発明化合物の有用性を調べるべく 、 本発明化合物の L T A 4 ヒ ドロラーゼに対する作用を検討した。 詳細については 後述の薬理試験の項で示すが、 基質と して L T A 4を用い酵 素反応で生じる L T A 4量を指標と して検討した結果、 本発 明化合物は L T A 4 ヒ ドロラーゼに対し強い阻害活性を示し た。 このことから、 本発明化合物は酵素反応によって生じる L T A 4が関与する幅広い疾患、 特に リ ゥマチ、 乾癬、 炎症 性腸疾患、 痛風、 嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療に有用 であることが期待される。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与するこ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す る こ とができ る。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等 の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物 油等の增量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢 剤、 ヒ ドロキ シプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン 等の結合剤、 カルボキンメ チルセルロース、 カルシウム、 低 置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壌剤、 ヒ ド ロキシプロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン 樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチ ン皮膜剤などを必要に応じ て加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日あたり 0 . 1 〜 5 0 0 0 m g、 好ま しく は l 〜 1 0 0 0 m gを 1回または数回に 分けて投与すればよい。
9 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の 結果を示すが、 これらの例は本発明をよ りよく理解するため のものであり、 本発明の範囲を限定する ものではない。
【実施例】
[製造例]
参考例 1
( 2 S ) 一 3— (ベンゾィルチオ） 一 2—メ チルプロ ピオ ン酸 4一二 ト ロ フ ニルエステル （参考化合物 1 — 1 )
Figure imgf000022_0001
氷冷下、 （2 S ) — 3— （ベンゾィルチオ） 一 2—メ チル プロ ピオン酸 （ 1 5 g) の塩化メ チレン （ 1 0 0 m l ) 溶液 に、 4一二 ト ロ フ エ ノ ーノレ （ 1 0. 2 g ) およびジシク ロへ キシルカルポジイ ミ ド （ 1 5. 2 g ) を順々に加え、 混合液 を氷冷下で 3 0分、 室温で 4時間 3 0分撹拌する。 生じる沈 殿物を濾過により除去し、 濂液を減圧澳縮する。 得られる油 状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ で精製し、 標記化 合物を 2 6. 0 1 g (定量的） 得る。
(参考化合物 1 一 1 )
m p 4 2. 0〜 4 4. 0 °C
[ α ] D "° — 1 0 1. 2。 （ c = l . 0, メ タノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 0 7 9, 2 9 8 8, 1 7 5 9. 1 6 6 0, 1 5 9 2, 1 5 2 1 , 1 3 5 1 , 1 3 2 3, 1 2 0 4
参考例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。 • ( 2 R S ) — 3— (ベンゾィルチオ） 一 2—メ チルプロ ピ オン酸 4一二 ト ロ フ ヱニルエステル （参考化合物 1一 2 ) m p 4 0. 5 - 4 2. 0 °C
I R (K B r , c m_i) 3 0 7 6 , 2 9 7 9 , 1 7 5 8, 1 6 6 1， 1 5 9 3 , 1 5 2 2 , 1 3 4 6, 1 2 0 9
• (2 R S) — 3— (ベンゾィルチオ） 一 2—ェチルプロ ピ オン酸 4—ニ ト ロ フ ヱニルエステル （参考化合物 1 一 3)
I R ( F i 1 m, c m-1) 2 9 6 7， 2 93 5, 1 76 1, 1 6 6 4, 1 5 2 3 , 1 3 4 7 , 1 2 0 9
· ( 2 R S ) — 3— （ベンゾィルチオ） 一 2—プロ ピルプロ ピオ ン酸 4—ニ ト ロフヱニルエステル （参考化合物 1一 4 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 0 84, 1 76 1, 1 666， 1 6 1 6, 1 5 2 4 , 1 3 4 7
· ( 2 R S ) 一 3— （ベンゾィルチオ） 一 2—イ ソプロ ピル プロ ピオ ン酸 4一二 ト ロ フ ヱニルエステル （参考化合物 1 一 5 )
I R ( F i l m, c m_1) 3 0 8 3, 1 758, 1 66 5, 1 6 1 6, 1 5 2 4， 1 3 4 7， 1 3 1 5
· ( 2 S ) — 3— (ァセチルチオ） 一 2—メ チルプロ ピオン 酸 4一二 ト ロフ ニルエステル （参考化合物 1 — 6)
[a] D 20 一 7 7. 3° ( c = 0. 9 9, メ タノ ール） I R (F i l m, c m—1) 1 7 62, 1 694, 1 526, 1 3 4 8, 1 2 0 6 , 1 1 3 6
参考例 2
S - (4—メ チルベンジル） 一 L— システィ ン （参考化合 物 2— 1 )
2
Figure imgf000024_0001
L一 システィ ン塩酸塩 · 一水和物 （ 2. O g) を 2 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 1. 4 m l ) に溶解する。 これに α — ブロモー ρ—キ シ レ ン （2. 3 g) のエタ ノ ール （ 1 0 m 1 ) 溶液を加える。 この液を室温で 4 0分撹拌し析出する結 晶を濾取する。 得られた結晶を再結晶するこ とで精製し標記 化合物を得る。
(参考化合物 2 - 1 )
m p 2 1 0. 0〜 2 1 1. 0 °C (分解）
I R ( K B r , c m x) 2 9 1 9. 2 1 1 5 , 1 6 1 8 , 1 5 8 1 , 1 4 9 5 , 1 4 2 1 , 1 2 9 8
参考例 2 と同様に操作し、 下記化合物を得る。 また、 参考 ィ匕合物 2— 8 , 2— 9， 2 - 1 3 , 2 - 1 5 , 2— 1 9， 2 一 2 0, 2 - 2 1 , 2— 2 5および 2— 2 6において、 反応 基質と して臭素体の代わり に塩素体を用い同様に操作し、 下 記化合物を得る。 尚、 反応基質のハロゲン体が市販品と して 手に入らない場合、 市販の置換基を有する ト ルエ ン体からの N— プロ モ コ ノヽク酸イ ミ ドによる Wo h 1 — Z i e g 1 e r 法 （実験化学講座第 4版 1 9巻 4 2 8頁） あるいは、 ベン ジ ルアルコ ール体から塩化チォニルによる塩素化法 （実験化学 講座第 4版 1 9巻 4 4 4頁） を用いて、 目的化合物を合成す る c
• S— （4— メ チルベ ン ジル） 一 D— システィ ン （参考化合 物 2 - 2 )
• S— ( 3— メ チルベ ン ジル） 一 L一 システィ ン （参考化合 • S - （ 4—ェチルベ ン ジル） — L— システィ ン （参考化合 物 2 - 4 )
m p 1 9 5. 0〜 1 9 7. 0 °C
I R (K B r , c m""1) 2 9 6 4, 1 6 1 7 , 1 5 8 0， 1 4 9 1 , 1 3 9 5， 1 3 4 3
• S— ( 4一 プロ ピルベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考化 合物 2 - 5 )
m ρ 2 1 0. 0〜 2 1 3. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 3 1 6 4, 2 9 5 6 , 2 6 1 4 , 1 6 1 8, 1 5 6 2 , 1 4 9 5， 1 3 9 5
• S - （ 4—イ ソプロ ビルベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参 考化合物 2 - 6 )
m p 2 0 0. 0〜 2 0 5. 0 °C (分解）
I R (K B c m"1) 2 9 5 9, 1 5 8 5 , 4 9 1 4 1 2, 1 3 4 2
• S - ( 4 - tert-ブチルベ ン ジル） 一 L一 システィ ン （参 考化合物 2一 7)
m p 1 8 0. 0 8 1. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 9 6 0, 1 6 1 5 , 3 9 3 , 1 2 6 8, 8 3 9
• S - （ 4一 ト リ フ ノレオ 口 メ チルベン ジル） 一 L システィ ン · 塩酸塩 (参考化合物 2一 8)
m p 2 3. 0〜 2 1 4. 0 °C (分解）
20
[a] D - 1 9. 60 ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r, c m 2 8 9 8, 1 7 3 1 , 1 6 1 7 , 1 5 8 3, 1 5 02 , 1 3 2 4, 1 1 3 0, 1 0 6 7
• S— （ 4ー メ ト キ シベ ン ジル） 一 L 一 システィ ン （参考化
23 合物 2— 9 )
m p 2 0 6. 0〜 2 1 5. 0 （分解）
I R (K B r , c m"1) 2 9 5 9 , 1 6 1 1 , 1 5 8 0 ,
1 5 1 4 , 1 4 1 9 , 1 2 5 4
· S— （4—エ ト キ ンベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考化 合物 2 - 1 0 )
m p 2 1 0. 0 - 2 1 2. 0 °C (分解）
I R (K B r， c m—1) 2 9 7 9 , 1 6 1 3 , 1 5 7 9 ,
1 5 1 3 , 1 4 2 0, 1 3 4 4, 1 2 4 6
· S - (4— メ チルチオベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考 化合物 2 - 1 1 )
m p 2 1 0. 0〜 2 1 3. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 9 1 8, 1 6 1 7 , 1 5 7 9,
1 4 9 2, 1 4 1 9 , 1 3 4 3
· S— （4—ェチルチオベ ン ジル） — L— システィ ン （参考 化合物 2 - 1 2 )
• S— ( 4— ト リ フルォ ロ メ ト キ シベ ン ジル） 一 L— システ ィ ン （参考化合物 2— 1 3 )
m p 2 0 6. 0〜 2 1 1. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—丄） 3 1 6 4, 2 9 0 8 , 1 6 2 0 , 1 5 8 8, 1 5 6 3 , 1 4 9 4, 1 3 2 0
• S— （4— フ ヱニルベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考化 合物 2 — 1 4 )
• S - (4— フ ヱ ノ キ シベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考 化合物 2— 1 5 )
m p 2 0 8. 0て （分解）
II RR ((KK BB rr ,, cc mm—一11)) 22 ί 9 1 5 , 1 5 7 9, 1 4 9 0, 4 2 0, 1 2 5 8 , 8 5 5, 6 9 0 • S - (4一 フ エ二ルチオベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参 考化合物 2— 1 6 )
• S - (4一 フルォ ロベン ジル） 一 L— システィ ン （参考化 合物 2— 1 7 )
m p 2 1 0. 0〜 2 1 5. 0。C (分解）
I R (K B r， c m—1) 2 9 1 5 , 2 6 1 7 , 1 6 2 1 , 1 5 8 3， 1 5 5 8 , 1 4 9 1 , 1 4 1 1 , 1 3 9 4
• S— （4— ク ロ ロ メ チルベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参 考化合物 2— 1 8) m p 2 0 3. 0 - 2 0 6. 0 （分 解）
I R (K B r , c m"1) 2 8 8 0, 1 6 1 9 , 1 5 8 9 , 1 5 6 0, 1 4 9 1 , 1 3 9 5, 8 4 0
• S— （4一 プロモベン ジル） 一 L— システィ ン （参考化合 物 2— 1 9 )
m p 2 0 5. 0〜 2 0 8. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m 丄） 2 9 1 9， 1 6 1 6， 1 5 8 6, 1 4 8 8 , 1 3 9 7 , 1 3 4 1， 1 0 7 2
• S— （4一 ョ ー ドベ ン ジル） 一 L— システィ ン （参考化合 物 2— 2 0 )
m p 2 0 7. 0〜 2 1 2. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m 2 9 1 9 , 1 6 1 5 , 1 5 8 1 , 1 5 0 2， 1 4 1 6 , 1 3 4 2 , 1 2 9 8， 1 0 5 9
• S— （ 4ー メ チルスルホニルベ ン ジル） 一 L— システィ ン (参考化合物 2— 2 1 )
· S— （4一 ト リ フルォ ロ メ チルスルホニルベ ン ジル） 一 L 一 システィ ン （参考化合物 2— 2 2 )
• S— （4一二 ト ロベン ジル） — L一 システィ ン （参考化合 物 2— 2 3 ) m p 1 9 0. 0〜 1 9 2. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m"1) 3 3 0 0 , 3 1 0 7 , 1 6 2 7 , 1 5 3 9 , 1 3 4 6
• S - ( 4 一 シァ ノ ベ ン ジル） — L — シ スティ ン （参考化合 物 2 — 2 4 )
m p 1 8 5. 0〜 1 8 8. 5 °C (分解）
I R ( K B r , c m-1) 2 9 8 7 , 2 2 3 8 , 1 5 8 5 , 1 6 0 9 , 1 5 0 6
• S — （ 4 — イ ソ プ ロ ピルベ ン ジル） 一 L 一 ぺニ シ ラ ミ ン (参考化合物 2 — 2 5 )
m p 2 1 6. 5 - 2 1 7. 9 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 1 2 8 , 2 9 6 0 , 1 6 3 7 , 1 5 0 9， 1 4 6 2 , 1 3 7 8 , 1 3 2 9
• S — ( 4 — シ ク ロ へキ シ ルベ ン ジル） 一 L 一 シ スティ ン (参考化合物 2 - 2 6 )
m p 1 9 5. 6〜 1 9 7. 1 °C
参考例 3
( 2 R ) — 2 — (tert— ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） 一 3 一 （ 4 — メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （参考化合物 3 — 1 )
Figure imgf000028_0001
氷冷下、 S — （ 4 一 メ チ ルベ ン ジル） 一 L — システィ ン (参考化合物 2 — 1 ) に水 （ 5 0 m l ) および ト リェチルァ ミ ン （ 1. 9 m 1 ) を加え、 次いで、 二炭酸ジ — tert—プチ ル （ 1. 9 m l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 0 m l ) 溶液を 加えた後、 室温で一晚撹拌する。 反応系に 1 0 %ク ェン酸水 溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水ついで飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去す る。 得られる残留物をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ で精製し 標記化合物を得る。
参考例 4
( 2 R ) - 2 - (tert—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） — 3 - ( 4一メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド (参考化合物 4 一 1 )
Figure imgf000029_0001
窒素雰囲気および寒剤 （氷一食塩） 冷却下、 （ 2 R) - 2
- (tert—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 3 — （ 4 —メ チル ベンジルチオ） プロ ピオン酸 （参考化合物 3 — 1、 7 0 0 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 5 m l ) 溶液に、 N -メ チル モルホ リ ン （ 0. 2 1 7 m l ) およびク ロ 口ぎ酸イ ソブチル ( 0. 2 5 6 m l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 m l ) 溶液を 加え、 1 5分間撹拌する。 次いで、 寒剤 （氷一食塩） 冷却下、 4 0 % N—メ チルァ ミ ン水溶液 （ 0. 7 5 6 m l ) を加え、 さ らに 2時間撹拌する。 反応系に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧留去する。 得 られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化 合物を得る。
参考例 4 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R ) - 2 - (tert—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 3 一 （ 4 — メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸べン ジルア ミ ド (参考化合物 4 一 2 )
参考例 5
N - tert一ブ トキ シカルボ二ルー L 一 システィ ン ェチル エステル （参考化合物 5 — 1 )
(CH3)3C -O-CO-NH-CH-COOEt
CH2
SH 窒素棼囲気下、 L —システィ ン ェチルエステル塩酸塩の 塩化メ チ レ ン （ 3 0 m l ) 溶液を氷冷し、 卜 リ エチルァ ミ ン ( 4. 8 m 1 ) 、 二炭酸一 tert— ジブチル （ 1. 9 m l ) の 塩化メチレン （ 2 0 m l ) 溶液を順次加える。 室温で 2. 5 時間撹拌し、 溶媒を減圧留去する。 残留物に 5 %ク ェ ン酸水 溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水ついで飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧留去す る。 得られる残留物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ で 精製し、 標記化合物 5. 4 1 g ( 9 3. 3 %) を得る。
[ a ] D ώ0 — 2 4. 8 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 6 9 , 2 9 7 9 , 1 7 4 0 , 1 7 1 6， 1 5 0 2 , 1 2 4 9
参考例 5 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• N— tert— ブ トキ ンカルボ二ルー L — システィ ン メ チル エステル （参考化合物 5 — 2 )
参考例 6
S — [ ( α — メ チルー 4 一イ ソ プロ ピル） ベン ジル] — L — システィ ン ェチルエステル （参考化合物 6 — 1 ) H2
Figure imgf000031_0001
窒素棼囲気下、 6 0 % N a H ( 2 6 4 m g ) の ジメ チルホ ルムア ミ ド （ 1 0 m l ) 中の懸濁液を氷冷し、 これに N— te rt一ブ ト キ シカルボニル一 L — システィ ン ェチルエステル ( 1. 6 ) の ジメ チルホルムア ミ ド （ 1 0 m l ) 溶液を加 え、 次いで、 （土） 一 1 — プロモー 1 — ( 4 一イ ソ プロ ピル フ エニル） ェタ ン （ 1. 5 g ) の ジメ チルホノレムア ミ ド溶液 ( 1 0 m l ) を加え、 5 0〜 6 5 で 1時間撹拌する。 放冷 後、 反応系に 1 0 %ク ニ ン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去する。 この残留物に氷冷下、 4 N 塩酸 酢酸ェチル溶液 （ 1. 7 m 1 ) を加え室温で 3 0分撹 拌する。 反応系にジェチルエーテルを加え水で抽出する。 水 層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液で塩基性と し、 酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫 酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧留去し、 標記化合物 1 2 7 m g ( 6. 5 を得る。
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 7 8 , 2 9 6 1 , 1 7 3 6 , 1 5 0 8 , 1 1 8 2 , 8 3 4
参考例 6 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• S — （ 4 —イ ソプロ ピルベン ジル] — L — システィ ン メ チルエステル （参考化合物 6 — 2 )
参考例 7
S - [ ( a , a— ジメ チルー 4一イ ソプロ ピル） ベンジル] 一 L 一 システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 1 )
Figure imgf000032_0001
窒素雰囲気下、 L — システィ ン塩酸塩 · 一水和物 （ 3. 0 g ) と ， α — ジメ チル一 4 一イ ソ プロ ピルべ ン ジルアルコ ール （ 3. 0 4 g ) を混合し、 得られた混合物を 2 N塩酸 ( 8 0 m l ) とジォキサン （ 1 5 m l ) の混液に溶解し、 5 5 °Cで一晚撹拌する。 放冷後、 ト リェチルァ ミ ンを加えて液 を塩基性と し、 二炭酸一 tert—ジブチル （ 3. 7 4 g ) のテ トラ ヒ ドロフ ラ ン （ 3 5 m l ) 溶液を加える。 室温で 2. 5 時間撹拌し、 溶媒を減圧留去する。 残留物に 5 %— ク ェ ン酸 水溶液を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧 留去する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ で精製し、 得られる化合物を酢酸ェチル （ 1 3 m l ) に 溶解する。 氷冷下、 4 N塩酸 Z鲊酸ェチル （ 1 3 m l ) を加 え、 室温で 2時間撹拌する。 溶媒を減圧濃縮し、 析出する結 曰をジェチェルエー テルで洗浄し標記化合物を 5. 4 1
( 9 3. 3 % ) を得る。
m 1 9 7. 3〜 1 9 7. 9 °
[ α ] D 20 - 6 8. 0 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R ( F i l m, c m—1) 3 3 0 8, 2 9 6 3, 1 7 3 2, 1 6 6 2 , 1 5 1 8 , 1 2 0 8 , 1 1 7 6， 9 1 4
参考例 7 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• S — [ ( α —ェチル一 4 —イ ソ プロ ピル） ベ ン ジル] — L 一 システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 2 )
m p 1 4 0 ° [ a ] D 20 + 1 0. 4 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 5, 2 9 6 1 , 1 9 2 5， 1 5 7 4 , 1 5 0 8 , 1 2 2 0 , 8 2 6
• S — [ ( 4 — tert-ブチル一 α — メ チル） ベ ン ジル] — L — システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 3 )
m p 2 0 0〜 2 0 5 °
[ a ] D 20 + 5. 4 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m一1) 2 9 6 3, 1 7 4 4, 1 4 8 3 , 1 2 2 4 , 1 1 9 2
· S — [ ( 4 一イ ソプロ ピル一 a— n—プロ ピル） ベンジル] — L — システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 2 9 5 9, 1 7 5 8, 1 5 7 3, 1 5 0 8 , 1 4 1 8 , 1 2 4 9 , 1 1 9 8
• S — [ ( 4， a — ジイ ソ プロ ピル） ベ ン ジル] — L一 シス ティ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 5 )
• S— [ ( a — n— ブチル一 4 —イ ソ プロ ピル） ベン ジル] 一 L— システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 6 )
m p 1 8 7 - 1 8 9 °
I R ( F i 1 m, c m-1) 2 9 6 0， 1 7 6 1 , 1 5 1 1 , 1 4 1 8 , 1 1 9 8 , 7 4 2
• S - [ ( 4 — シク ロへキ シルー a， a — ジメ チル） ベ ン ジ ル] — L一 システィ ン · 塩酸塩 （参考化合物 7 — 7 )
m p 2 0 5. 0〜 2 0 6. 0 °
[ a ] D 20 + 2 3. 9 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 2 9 2 3 , 1 7 4 5 , 1 4 8 7 , 1 2 1 8 , 1 1 8 8 , 8 4 4 , 8 2 4
実施例 1
( 2 R) — 2 — C ( 2 S ) — 3 — （ベ ンゾィ ルチオ） — 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— ( 4 メ チルベン ジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 1 )
Bz-S-CH2-CH-CO-NH-CH-COOH
Me CH2
S— CH2飞 j 氷冷下、 S — （ 4 一 メ チ ルベ ン ジル） 一 L— シ スティ ン
(参考化合物 2— 1、 5 0 0 m g ) の塩化メ チ レ ン （ 2 0 m 1 ) /ジメ チルホルムア ミ ド （ 5 m 1 ) 混合溶液に 卜 リ エチ ルァ ミ ン （ 0. 4 6 4 m l ) を加え撹拌する。 反応系に （2 S ) — 3—ベ ンゾィ ルチオ 一 2—メ チルプロ ピオ ン酸 4— ニ ト ロ フ ヱニルエステル （参考化合物 1 — 1、 9 1 9 m g) を加え一晚撹拌する。 さ らに、 反応系を 4 0〜 5 0 °Cで一晩 撹拌する。 反応終了後、 減圧濃縮し残留物に 1 0 %ク ェン酸 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水ついで飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 弒圧留去 する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ で精製し標記化合物 6 6 O m g ( 6 8. 9 %) を得る。
(化合物 1 一 1 )
m p 5. 0 2 6 0。c
20
- 1 2 3. 8 ( c = 1. 0 0, メ タノ ール）
D I R ( K B r , c m 11) 3 3 0 9 , 2 9 8 0 , 1 7 2 8, 1 7 0 8， 1 6 6 5 , 1 5 3 4
実施例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) - 3 - (ベンゾィルチオ） ― 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4—メ チルベン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 2 )
• ( 2 R ) - 2 - [ (2 R S ) — 3— （ベンゾィ ルチオ） 一 2 —ェチルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 一メ チルベンジ ルチオ） プロ ピオン酸 （化合物 1 一 3 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) 一 3 — (ベ ンゾィルチオ） 一 2 —プロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — （ 4 一メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 4 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) 一 3 — （ベ ンゾィルチオ） 一 2 —イ ソプロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4—メ チル ベンジルチオ） プロ ピオン酸 （化合物 1 — 5 )
• ( 2 S ) — 2 — C ( 2 S ) — 3 — （ベンゾィ ルチオ） 一 2 一 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 —メ チルベ ンジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 6 )
• ( 2 R ) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ベ ンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 3 —メ チルベ ンジル チォ） プロ ピオン酸 （化合物 1 一 7 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 — (ベ ンゾィルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 —ェチルベ ン ジル チォ） プロ ピオン酸 （化合物 1 一 8 )
[ α ] D 20 - 1 2 5. 2 ° ( c = 0. 9 8， メ タノール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 1 , 2 9 6 7 , 2 9 3 1 , 1 7 3 4 , 1 6 6 2 , 1 5 1 5 , 1 2 0 8
• ( 2 R) - 2 - C ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィルチオ） — 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4—プロ ピルべンジ ルチオ） プロ ピオン酸 （化合物 1 — 9 ) m p 1 1 9. 0 〜 1 2 1. 0 °C
[ a ] D 20 - 1 2 0. 6 ° ( c = 0. 5 1 , メ タノール） I R (K B r , c m—1) 3 2 9 0 , 2 9 5 2 , 1 7 2 5 , 1 7 0 9 , 1 6 6 9 , 1 6 6 1 , 1 6 4 8 , 1 5 4 4 , 1 2 0 9 • ( 2 R) — 2— [ ( 2 S ) — 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （ 4一イ ソ プロ ピルべ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 0 )
m p 9 2. 0 - 9 9. I V
C α ] D 20 - 1 2 3. 5° ( c = 0. 98, メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 2 9 6 , 2 9 6 2 , 1 7 2 5 , 1 7 0 8 , 1 6 6 0 , 1 5 4 1， 1 2 0 8
• ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— ( 4— tert—ブチルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 1 )
[ な] D 20 - 8 9. 4 ° ( c = 0. 4 9. メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 0 7 , 2 9 6 4 , 1 7 3 2, 1 6 6 1 , 1 4 1 4 , 1 2 0 7 , 9 1 3
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) 一 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— (4—tert—ブチル ベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 2 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 3 8, 2 9 6 3、 1 7 3 2 , 1 6 6 2 , 1 3 0 4, 1 2 0 8 , 9 1 3
• (2 R) — 2— [ ( 2 S ) — 3— （ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— ( 4— ト リ フルォ ロ メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 3)
m p 1 8 0. 0〜 1 8 0. 7 °C
[ α ] D 20 - 1 0 4. 7 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 3 2 9 5 , 2 9 7 6 , 2 9 3 8 , 1 7 1 1 , 1 6 6 0 , 1 5 8 1 , 1 5 4 2 , 1 3 3 4, 1 1 1 4
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— （ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （4ー メ ト キ シベン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 4 )
m p 1 3 3. 0〜 ； L 3 8. 0。C
[ α ] D 20 - 1 24. 5° ( c = 0. 97, メ タノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 3 0 0， 2 9 3 1， 1 7 2 6 , 1 7 0 8, 1 6 6 6 , 1 5 3 5 , 1 5 1 4, 1 2 5 5 , 1 2 4 2
• ( 2 R) - 2 - C ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィ ルチオ） _ 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— ( 4—エ ト キ シベ ン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 5 )
m p 1 1 7. 5〜 1 2 1. 0 °C
[a] D 20 - 1 2 3. 1° ( c = 0. 99， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 9, 3 0 7 2 , 2 9 7 4, 2 9 2 6 , 1 7 2 5 , 1 7 0 7 , 1 6 7 0. 1 6 6 0, 1 5 4 5， 1 5 1 1 , 1 2 3 8 , 1 2 0 8
· ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （4ー メ チルチオベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 6)
m p 1 4 0. 8— 1 4 6. 0 °C
[ α ] D 20 一 1 29. 1 ° ( c = 0. 9 7, メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 2 9 2、 2 9 7 5、 2 9 2 0, 1 7 2 4 , 1 7 0 7 , 1 6 6 8, 1 6 6 0, 1 6 5 0 , 1 5 4 2, 1 2 0 8
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) - 3 - (ベンゾィ ルチオ） 一 2 一 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4ーェチルチオベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 1 7)
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— (ベンゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （4一 ト リ フルォ ロ メ ト キ シベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 8 ) m p 1 6 7. 0〜 1 6 8. 2 °C (分解）
[[な] 20
] D - 6 5. 6 ° ( c = 0, 9 7, ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m"1) 3 2 9 1、 2 9 7 6、 1 7 1 4、 1 6 6 1、 1 6 5 0、 1 5 4 4、 1 3 1 4、 1 2 1 2、 1 1 4 9
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3— （ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4一 フ エニルベ ン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 1 9 )
· ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3— （ベン ゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— (4— フ エ ノ キ シベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 0)
[a] D ώ0 — 8 4. 5° ( c = 0. 9 9, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 2 8 5 , 2 9 3 3 , 1 6 5 9, 1 5 9 1 , 1 2 4 0 , 1 2 0 7
• ( 2 R) — 2— [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— (4— フ エ二ルチオべ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 1 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4一フ ルォ ロベ ン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 2
2 )
m p 1 4 6. 0〜 1 5 0. 0 °C
[ α ] D 20 - 7 1. 6° ( c = 0. 9 9, ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m-1) 3 2 9 2, 3 0 7 2 , 2 9 7 5, 1 7 1 1 , 1 6 6 0 , 1 5 4 4 , 1 2 3 3, 1 2 0 8
• ( 2 R) — 2— [ ( 2 S ) 一 3— (ベンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 — ク ロ 口べン ジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 3 ) m p 1 6 2. 5
6 5. 0 °C
20
[ a ] - 1 2 0 . 4 ° ( c = 1 . 0， メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m"1) 3 2 9 1 , 2 9 7 4 , 1 7 0 6， 1 6 6 7 , 1 6 5 9 , 1 6 5 1 , 1 5 4 4 , 6 9 0
• ( 2 R ) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — （ベ ンゾィ ルチオ） — 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 — プロモベ ン ジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 4 ) m p 1 6 6 . 0
〜 1 6 8. 3 °C
C α ] π 20 - 1 1 6 . 90 ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール） D
—1.
I R ( K B r , c m—丄） 3 2 9 2 , 2 9 7 6 , 1 7 0 8 , 1 6 5 9 , 1 5 4 2 , 1 2 8 5 , 1 2 4 2
• ( 2 R ) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 — ョ ー ドベン ジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 5 ) m p 1 7 1 . 0
〜 1 7 3. 0
[ί αα ]] D 20 - 7 6 . 5 ° ( c = 1 . 0 , ジメ チルスルホ キ シ ド）
I R ( K B r , c m"1) 3 2 9 2 , 2 9 7 6 , 1 7 1 4， 1 6 5 9， 1 5 4 2 , 1 2 4 2 , 1 2 0 7 , 1 0 6 0
• ( 2 R ) — 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 ーメ チルスルホニ ルペン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 2 6 )
[ α ] D ώ0 - 1 0 2. 2。 ( c = 0. 1 2 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m "1) 3 2 9 4 , 2 9 3 2 , 1 6 5 7 , 1 5 3 5 , 1 4 0 4 , 1 3 0 0 , 1 2 0 8 , 1 1 4 6
• ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （ 4— ト リ フルォロ メ チルスルホニルベンジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1一 2 7 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （ 4—ニ ト ロべン ジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 8) m p 1 6 9. 0 〜 1 7 1. 0 V
[a ] D "° 一 7 7. 8° ( c = 0. 9 7， ジメ チルスル ホキシ ド）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 9 , 3 0 7 7 , 2 9 7 6 , 2 9 3 7 , 1 7 1 0 , 1 6 5 8 , 1 5 4 5 , 1 5 1 6 , 1 3 5 4
• (2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3 — （ベ ンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4— シァノ ベンジル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 2 9) m p 1 5 5. 1 〜 1 5 6. 5 °C
[α ] D 20 - 1 2 7. 7° ( c = 1. 0, メ タ ノ ール） I R (K B r， c m—1) 3 2 9 1 , 2 9 7 4, 2 2 2 9 , 1 7 1 0, 1 6 5 8 , 1 5 4 3 , 1 2 0 7
· ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3— (ベンゾィルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — [ ( 1 R S ) - 1 - (4一イ ソプロ ピルフ エニル） ェチルチオ] プロ ピオ ン酸ェ チルエステル （化合物 1 — 3 0 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 1 0， 2 96 3, 1 74 0, 1 6 6 4, 1 5 1 4. 1 2 0 7
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3— （ベンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— ( 4—イ ソプロ ピルべ ンジルチオ） — 3—メ チル酪酸 （化合物 1 — 3 1 ) [ α ] D 20 - 8 2. 7 ° ( c = 0. 4 8 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 6 7 , 2 9 6 5 , 1 7 3 2 , 1 6 6 1 , 1 5 1 5 , 1 2 0 8
• ( 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) 一 3— （ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4一イ ソ プロ ピルべ ン ジルチオ） プロ ピオン酸メ チルエステル （化合物 1 — 3 2 ) m p 9 3. 6〜 9 6. 5 °C
[ α ] D 20 - 1 2 1 . 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 3 8， 2 9 6 2 , 1 7 5 0 , 1 6 6 0 , 1 5 2 2 , 1 4 4 8 , 1 4 3 2 , 1 2 5 2 , 1 2 0 6， 1 1 7 5 , 9 1 5， 7 7 4 , 6 8 8 , 6 4 8
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— （ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 [ ( α， な一ジメ チルー 4 一イ ソ プロ ピル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 3 3 )
[ a ] D δ0 一 6 8. 0 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 8 , 2 9 6 3， 1 7 3 2, 1 6 6 2 , 1 5 1 8 , 1 2 0 8， 1 1 7 6 , 9 1 4
• ( 2 R ) — 2 — [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 [ ( α—ェチルー 4—イ ソ プロ ピル） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 3 4 ) [ a ] D 20 - 9 0. 8。 （ c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） 1 R ( F i 1 m, c m一1) 2 9 6 2 , 2 9 3 1， 1 7 3 4, 1 6 6 3 , 1 4 2 0 , 1 2 0 7 , 1 1 7 6 , 9 1 4
· ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3— （ベ ンゾィ ルチオ） — 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( 4 — tert—ブチル 一 α—メ チル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 3 5 ) [a] D 20 一 8 9. 5 ° ( c = 0. 9 9, メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 23, 2964, 1 7 3 1. 1 6 6 2, 1 5 1 5 , 1 2 0 8 , 9 1 3
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4ー シ ク ロへキ シル ベン ジルチオ） プ αピオ ン酸 （化合物 1 — 3 6)
[ α ] D 20 - 1 08. 9° (c = 0. 52， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-丄） 3 324, 2 92 4, 1 73 7, 1 7 3 2 , 1 6 66， 1 5 1 4, 1 2 0 8, 9 1 4, 7 5 7, 6 8 9
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) — 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ ( 4—イ ソプロ ピル — α— n -プロ ピル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 - 3 7)
I R (F i 1 m, c m—1) 29 59, 1 7 35, 1 66 3, 1 5 1 8, 1 2 0 8
• ( 2 R) - 2 - C ( 2 S ) — 3— (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [ (4. α— ジイ ソプ 口 ピル） ベン ジルチオ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 3 8 ) · ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ (α— η— プチルー 4一イ ソ プロ ピル） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 - 3 9)
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 24, 2959, 293 1, 1 7 3 8, 1 7 3 2 , 1 6 6 6 , 1 5 2 0, 1 2 0 8， 9 1 4 , 7 5 8, 6 8 9
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3— (ベ ン ゾィ ルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— (4— シ ク ロへキ シル 一 a , α — ジ メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 4 0 )
[ a ] D 20 - 6. 8 ° ( c = 1. 1 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 9， 2 9 7 2 , 2 9 2 5 , 2 8 5 1 , 1 7 3 8 , 1 6 6 3 , 1 5 1 9 , 1 4 4 8， 1 2 0 8 , 9 1 4 , 7 5 6 , 6 8 9
• ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ァセチルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 — シク ロへキ シルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 4 1 )
m P 4 9. 0 - 5 6. 0 °C (粗結晶）
[ α ] D "° - 9 8. 7。 ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 1 0 , 2 9 2 4 , 1 6 9 0 , 1 6 5 2 , 1 5 3 4 , 1 2 4 4 , 1 1 0 6
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 R S ) - 3 - (ァセチルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 — ト リ フルォ ロ メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 4 2 ) 実施例 2
C 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 _メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 一メ チルベ ン ジルチオ） プ 口 ピオ ン酸 （化合物 2 _ 1 )
H— S-CH2-
Figure imgf000043_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ベン ゾ ィ ルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4 — メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 1、 2 0 0 m ) に 2 8 %ア ンモニア水溶液 （ 6 m l ) を加え室温で 1 時間撹拌する。 反応系に醉酸ェチルを加え水で抽出する。 氷 冷下、 水層に 6 N塩酸水溶液を加え p H 2 と し、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧留去する。 得られる残留物を シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ で精製し標記化合物 9 4 m g ( 6 2. 3 %) を得る。
m p 8 6. 0〜 8 8. 5。C
[ a ] D 20 - 7 1. 6 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 4 5 8， 3 2 9 2 , 2 9 7 5 , 2 9 3 5 , 1 7 4 4 , 1 7 2 3 , 1 6 4 3 , 1 5 4 2
実施例 2 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 R S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — （ 4 — メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオン酸 （化合物 2 - 2 )
· ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 R S ) — 2 —ェチルー 3 — メ ルカ プ トプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 _ ( 4 — メ チルベ ン ジルチオ） プロ ピオン酸 （化合物 2 — 3 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —プロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4— メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 4 )
• ( 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —イ ソプ 口 ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 一 メ チルベ ン ジルチ ォ） プロ ピオン酸 （化合物 2 — 5 )
• ( 2 S ) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカプ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 — メ チルベ ン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 6 )
• ( 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 3 — メ チルベン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 7 )
• ( 2 R) — 3— （4一ェチルベ ン ジルチオ） 一 2— [ (2 S ) — 3— メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 8 )
m p 4 9. 5〜 5 2. 5 °C
[a] D 20 - 6 7. 5° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール） I R (K B r， c m—1) 3 3 2 1 , 2 9 6 4 , 2 5 1 7 , 1 7 1 4, 1 6 4 3, 1 5 4 0, 1 4 1 8, 1 1 9 8
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— ( 4— プロ ピルべ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 9 )
m p 8 7. 0〜 8 9. 5。C
[α ] D 20 - 7 0. 1 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 3 2 , 2 9 5 8, 2 9 3 0, 1 7 4 4, 1 7 2 3， 1 6 4 4, 1 6 0 3. 1 5 4 2, 1 4 1 6, 1 2 2 0 , 1 1 9 6
• ( 2 R ) — 3— （4一イ ソ プロ ピルべ ン ジルチオ） 一 2— [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 _ 1 0 )
[a] D 20 — 6 1. 1。 （ c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R (F i 1 m, c m一1) 3324, 296 1, 2 5 6 7, 1 7 2 9, 1 6 4 8, 1 5 1 5, 1 2 1 3
• ( 2 R ) - 3 - ( 4一 tert—ブチルベ ン ジルチオ） — 2— [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 1 )
[a] D 20 - 5 2. 0。 （ c = 0. 4 9, メ タ ノ ール） I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 76. 2965, 1 72 5, 1 6 4 3, 1 5 1 5 , 1 2 1 6 • ( 2 R ) — 3— ( 4—tert— プチルペ ン ジルチオ） 一 2— [ ( 2 R S ) 一 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 2) I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 8 , 2 5 6 7, 1 7 3 1 , 1 5 1 7 , 1 2 0 3
• ( 2 R ) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3— メ ソレカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— (4 — ト リ フルォ ロ メ チルベ ン ジルチオ） プロ ビオ ン酸 （化合物 2— 1 3)
m p 8 2. 0〜 8 4. 2 °C
C ] D - 6 6. 2 ° ( c = 0. 4 8, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m一1) 3 3 1 4, 2 5 6 7 , 1 7 3 4,
1 6 5 4, 1 5 2 4 , 1 3 2 2 , 1 1 7 0, 1 1 2 3
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4ー メ ト キ シベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 4 )
m p 8 7. 0〜 9 3. 0 °C
[a] D ώ0 - 7 3. 5 ° ( c = l . 0, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 2 9 4 , 2 9 7 1 , 2 9 3 5， 1 7 2 2， 1 7 0 8 , 1 6 4 8, 1 5 4 0, 1 5 1 3 , 1 2 4 8
• ( 2 R ) 一 3 — ( 4 — エ ト キ シ ベ ン ジ ルチ オ ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 5)
m p 8 5. 0〜 8 7. 0。C
[a] D 20 一 6 8. 3° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 3 0, 2 9 7 9 , 2 9 3 4 ,
2 5 1 1 , 1 7 1 8 , 1 6 9 7, 1 64 5, 1 6 0 7， 1 5 4 2, 1 5 1 2, 1 2 5 0 • ( 2 R ) — 2— [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4ーメ チルチオべン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 6 )
m p 8 7. 0〜 9 2. 0 °C
[ α ] D 0 — 7 5. 2° ( c = 0. 5 5, メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 5， 2 9 6 7 , 2 9 2 8， 2 5 4 4 , 1 7 2 3 , 1 7 0 6， 1 6 5 0, 1 5 3 7, 1 4 2 0， 1 2 8 1 , 1 2 5 5
• ( 2 R ) — 3 — ( 4 — ェチルチオべ ン ジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 7)
• ( 2 R ) — 2— [ ( 2 S ) — 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4— ト リ フルォ ロ メ ト キ シべ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 8)
m p 5 5. 0〜 6 2. 0 °C
[a] D — 5 8. 6 ° ( c = 0. 9 7， メ タ ノ ール） I R CK B r , c m"1) 3 3 3 1 , 2 9 7 4 , 2 9 3 7, 1 7 2 5 , 1 6 4 7 , 1 6 0 5 , 1 5 4 2 , 1 5 0 9 , 1 2 8 8
· ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— ( 4— フ エ ニルベ ン ジルメ チル チォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 1 9 ) m p 9 2. 0 - 1 0 1. 0 °C
[a] D 20 - 6 6. 2 ° ( c = 0. 1 1 , メ タ ノ ール） I R CK B r , c m—1) 3 3 0 4, 2 9 3 1 , 1 7 0 3, 1 6 4 7, 1 5 3 0, 1 4 0 8 , 1 2 7 6, 1 2 5 0
• (2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4一フエ ノ キシベンジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 0 )
[a] D 20 一 5 8. 4 ° ( c = 0. 5, メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 29 32, 256 8, 1 7 33,
1 5 8 9, 1 2 3 6
· ( 2 R ) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3 _メ ルカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4一 フ エ二ルチオベ ン ジルチ ォ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 1 )
• ( 2 R ) — 3 — （ 4 一 フ ルォ ロ ベ ン ジ ル チ オ ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 2 )
m p 6 6. 5〜 7 3. 0 °C
[a] D 0 — 7 2. 5 ° ( c = l . 0, メ タ ノ ール） I R (K B r， c m—1) 3 3 3 4, 3 2 8 2, 2 9 7 2,
2 3 6 0 , 1 7 4 2 , 1 7 1 6, 1 6 4 3 , 1 5 9 9 , 1 5 4 4, 1 5 0 9 , 1 2 1 9
• ( 2 R ) — 3— （ 4— ク ロ 口べ ン ジルチオ） 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカ プ ト一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 3 )
m p 7 9. 0〜 9 2. 0 °C
[ α ] D 20 - 6 9. 7° ( c = 0. 4 8 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 2 8 3 , 2 5 4 2， 1 7 1 6 , 1 6 4 3， 1 5 4 2 , 1 4 1 8
• ( 2 R ) — 3— （4一 ブロモベ ン ジルチオ） 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカ プ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プ 口 ピオ ン酸 （化合物 2— 2 4)
m p 8 5. 0〜 9 4. 0 V
[a] D 20 一 6 3. 1。 ( c = 0. 5 3, メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 6 , 2 9 7 2, 2 9 3 4, 1 7 4 1， 1 7 2 3, 1 7 0 3, 1 6 4 4, 1 6 0 3 , 1 5
4 2， 1 0 6 9
• ( 2 R ) — 3— （4— ョ ー ドベン ジルチオ） 一 2— [ ( 2
5 ) 一 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 5)
m p 1 0 9. 5〜 1 1 1. 5。C
[ α ] D 20 一 6 0. 6° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 3 1 , 3 2 8 8 , 2 9 7 2 , 2 9 3 4, 1 7 2 2 , 1 6 4 4 , 1 6 0 4, 1 5 4 1 , 1 4 1 4, 1 3 9 3 , 1 1 8 2 , 1 0 5 8
• ( 2 R ) — 2— [ ( 2 S ) — 3— メ ルカ プ ト 一 2 _メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— ( 4— メ チルスルホニルベ ン ジ ルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 6 )
m p 1 2 1. 5 - 1 2 6. 5 °C
[ α ] D 20 — 6 1. 8。 ( c = 0. 099, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 1 9 , 2 9 7 0 , 2 5 7 5, 1 7 0 8， 1 6 4 3 , 1 5 3 7， 1 2 9 3, 1 2 3 3， 1 1 3 1
• ( 2 R ) 一 2— [ ( 2 S ) — 3— メ ルカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4— ト リ フルォ ロ メ チルスル ホニルベ ン ジルチオ） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 7 )
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— （4一二ト ロべン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 8)
[ ] D 20 - 5 3. 0。 ( c = 0. 4 9 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m"1) 3 3 0 6, 2 9 3 2 , 2 5 6 9, 1 7 3 1 , 1 6 3 2 , 1 5 1 9， 1 4 2 2, 1 3 4 6 • ( 2 R) 一 3 — （ 4 一シァ ノ ベ ン ジルチオ） 一 2 — C ( 2 S ) — 3 —メ ルカ プ ト一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 9 )
[ a ] D 20 一 6 6. 3 ° ( c = 0. 5 9， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m"1) 3 3 4 0， 2 9 7 2 , 2 9 3 2 , 2 5 6 8 , 2 2 2 9 , 1 7 3 3 , 1 6 5 0 , 1 5 3 3 , 1 2 1 4
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( α —メ チルー 4 —イ ソプロ ピル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 0 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 1 0 , 2 9 6 3 , 1 7 4 0 , 1 6 6 4 , 1 5 1 4 , 1 2 0 7
• ( 2 R ) — 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカ プ ト 一 2 —メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — メ チル一 3 — （ 4 一イ ソ プロ ピ ルペン ジルチオ） 酪酸 （化合物 2 — 3 1 )
[ a ] D 20 - 2 3. 1 ° ( c = 0. 2 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 6 1 , 2 9 6 4 , 2 5 6 8, 1 7 2 7 , 1 6 4 8 , 1 5 1 5， 1 2 1 7
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( a , α —ジメ チルー 4 ーィ ソ プロ ピル） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 2 ) [ a ] D "° - 2 4. 7 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 1 8 , 2 9 6 2 , 2 5 6 8 , 1 7 3 1 , 1 6 4 6， 1 5 1 8 , 1 3 8 3 , 1 1 9 5
· ( 2 R ) 一 3 — [ ( α —ェチルー 4 —イ ソ プロ ピル） ベン ジルチオ] — 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカ プ ト 一 2 —メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 3 )
[ a ] D 20 - 4 3. 5 ° ( c = 0. 4 8 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 1 0, 2 9 6 2 , 2 5 6 4 , 1 7 3 1 , 1 6 4 6 , 1 5 2 2 , 1 4 2 0 , 1 2 0 8
• ( 2 R ) 一 3 — [ ( 4 — tert— プチルー な 一 メ チル） ベン ジルチオ] — 2 — [ ( 2 R ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 4 )
I R ( K B r , c m—1) 2 9 6 5 , 2 5 6 5 , 1 7 3 2 , 1 6 5 0 , 1 5 1 9 , 1 2 1 8
• ( 2 R ) — 3 — ( 4 — シ ク ロへキ シルベン ジルチオ） 一 2 一 [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 5 ) m p 1 0 6. 6 〜 1 0 9. 0。C
[a ] D 20 一 6 5. 2 ° ( c = 0. 3 6， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 3 1 8 , 2 9 2 3 , 1 7 1 6 , 1 6 5 5 , 1 5 2 5 , 1 4 2 6 , 1 2 6 6
· ( 2 R ) - 2 — [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( 4 一イ ソプロ ピル一 α — n 一プロ ピル） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 6 ) I R ( F i 1 m, c m"1) 2 9 5 9 , 2 5 7 0, 1 7 3 2 , 1 6 4 4 , 1 5 2 2 , 1 2 1 6
· ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] _ 3 — [ ( 4， α — ジイ ソプロ ピル） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 7 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 1 8， 2 9 6 0, 2 5 7 1 , 1 7 3 2 , 1 6 4 4 , 1 5 2 4 , 1 2 1 5
· ( 2 R) - 3 - [ ( α— n— プチルー 4 —イ ソ プロ ピル） ベ ン ジルチオ] - 2 - [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 8 ) I R ( F i l m, c m—1) 3 3 1 4， 2 9 5 9 , 1 7 3 2, 1 6 4 2 , 1 5 2 1 , 1 1 9 4 , 8 4 0 , 7 6 1， 5 7 2 • ( 2 R) — 3 — [ ( 4 ー シク ロへキシル一な， α— ジメ チ ル） ベンジルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト 一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 9 )
[ a ] D ώ0 - 5 6. 2 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 2 4, 1 7 4 0 , 1 6 4 1 ,
1 6 1 0 , 1 4 4 4 , 1 1 9 7
実施例 3
( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — (ベンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4 —メ チルベン ジル チォ） プロ ピオン酸メ チルア ミ ド （化合物 3 — 1 )
Figure imgf000052_0001
( 2 R) - 2 - (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 3 ― ( 4 —メ チルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド (参考化合物 4 一 1、 2 0 0 m g ) に 4 N塩酸 Zジォキサン ( 1. 5 m 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応液を減 圧濃縮し、 得られる残留物を塩化メ チ レ ン （ 5 m l ) に溶解 する。 氷冷下、 この溶液に N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 1 1 9 m l ) 、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール （ 1 0 9 m g ) 、 ( 2 S ) - 3 - (ベンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオ ン酸 （ 1 8 2 m g ) 、 1 一ェチル一 3 — ( 3 — ジメ チルア ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 3 5 m g ) 、 N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 0 7 7 m l ) を順に加え、 室温で一晚 撹拌する。 反応系に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 滅圧留去する。 得られる残留物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ で精製し、 標記化合物を得る。
実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 R ) — 2— [ ( 2 S ) — 3— (ベ ンゾィ ルチオ） — 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （4— メ チルベ ン ジル チォ） プロ ピオ ン酸べ ン ジルア ミ ド （化合物 3— 2 ) 実施例 4
( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — (4 — メ チルベ ン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド （化合物 4— 1 )
Figure imgf000053_0001
( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) - 3 - (ベ ンゾィ ルチオ） 一 2 一 メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4一 メ チルベン ジル チォ） プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド （化合物 3— 1、 5 0 m g) のメ タ ノ ール （ 2 m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 （ 0. 1 3 m l ) を加え、 室温で 1 5分間撹拌する。 反応 系に 5 %ク ェ ン酸水溶液を加え p H 7 と した後、 減圧濃縮す る。 得られる残留物に水を加え、 詐酸ェチルで抽出する。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物を得る。
実施例 4と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• (2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— (4— メ チルベン ジルチオ） プ
5 ロ ピオン酸べンジルア ミ ド （化合物 4 — 2 )
実施例 5
( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 — メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — （ 4 —メ チルベン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸メ チルエステル （化合物 5 — 1 )
Figure imgf000054_0001
( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 -メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — ( 4 —メ チルベン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1、 3 0 0 m g ) および P- トルェ ンスルホン酸一水和物 （ 2 4 0 m g ) のメ タ ノ ール （ 1 0 m 1 ) 溶液に、 無水硫酸ナ ト リ ウム （ 3 g ) を加え、 3時間 3 0分間加熱還流する。 硫酸ナ ト リ ゥムを濾過により除去し、 澈液を減圧濃縮する。 得られる残留物に 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 5 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧留去し、 標記 化合物を得る。
実施例 5 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4 —メ チルベン ジルチオ） プ ロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 5 — 2 )
実施例 6
( 2 R) — 3 — [ ( 1 R S ) — 1 — ( 4—イ ソプロ ピルフ ェニル） ェチルチオ] — 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 6—
Figure imgf000055_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ベンゾ ィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ ( 1 R S ) - 1 - ( 4 一イ ソプロ ピルフヱニル） ェチルチオ] プ ロ ピオン酸ェチルエステル （ 1 9 0 m g ) のメ タ ノ ール （ 2 m 1 ) /テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 0. 5 m l ) 混合溶液を氷冷 し、 これに 2 N水酸化リ チウム水溶液 （ 4 2 0 m l ) を加え た後、 室温に昇温し 4 5分間撹拌する。 反応系にに齚酸ェチ ルを加え水で抽出する。 水層に 1 0 %クェン酸水溶液を加え p H 3 と し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水ついで飽和食 塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去 する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 標記化合物 5 7 m g ( 4 0. 7 % ) を得る。
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 7, 2 9 6 2, 2 5 6 7, 1 7 3 2 , 1 6 3 7 , 1 5 2 2 , 1 2 1 7
[製剤例]
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 l m g 乳糖 6 6. 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキ シプ口 ピルセノレロ ース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ ーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロ ース、 マ ク ロ ゴー ル、 シ リ コ ン樹脂等 通常の コ ーテ ィ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングを施し、 目的とするコーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 6 2 . 4 m g ト ウ モロ コ シデンプ ン 2 0 m g カルボキ シ メ チルセルロ ース カル シ ウ ム 6 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 0 . 6 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 2 0 m g 乳糖 5 1 m g ト ウモロ コ シデンプ ン 1 5 m g カルボキ シ メ チルセルロ ース カル シ ウ ム 5 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 1 m g タ ルク 1 m g コ ーティ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 4 0 m g 乳糖 3 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 2 m g タルク 2 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 0 0 m g 乳糖 6 7 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 4 m g タルク 4 m g コ ーティ ング剤 5 m g
2 ) カプセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g
4 5 m g
本発明化合物と乳糖の混合比を変える こ とによ り、 本発明 化合物の成分量が 1 O m g/カプセル、 3 0 m gZカプセル、 5 O m gノカプセル、 1 0 O m g Zカプセルであるカプセル 剤を調製する。
3 ) 顆粒剤 処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 3 0 m g マ ンニ ト ール 4 6 . 5 m g ポ リ ビニル ピロ リ ド ン 3 0 7 m g オイ ドラ ギ ッ ト R L 1 5 m g ト リ アセチ ン 1 . 5 m g 処方 2 1 3 0 m g中
本発明化合物 0 0 m g 乳糖 5 5 m g バ レイ シ ョ デンプ ン 2 0 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセル口一ス 4 m g タ ルク 微量 4 ) 注射剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 0 0 0 m g 塩化ナ ト リ ウ ム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウ ム 適量 滅菌精製水 適量
[薬理試験]
し 丁 八 4 ヒ ドロラーゼ活性の測定法と して、 基質と して L T A を用い、 酵素反応で生じる L T B A量を測定すること で酵素活性を測定する Izumiらの方法が知られている （Bioc hem. Biophys . Res. Commun. , 135, 139-145 ( 1986) ) 。 そ こで、 この文献に記載された方法に準じて、 本発明化合物の
L T A 4 ヒ ドロ ーゼへの作用を検討した (実験方法）
酵素標品と しては、 Izumi らの方法 (Biochem. Biophys. Res. Commun. , 135, 139-145 (1986) ) および Evansらの方 法 (Biochem. Biophys. Acta, 840. 43— 50 (1985) ) に準じ て、 以下の方法によりモルモッ ト肺から粗抽出したものを用 いた。
H a r t 1 e y系モルモッ ト （体重 3 3 0 g) から肺を摘 出し、 氷冷下、 肺重量の 3倍量の リ ン酸緩衝液 （ 5 0 mM、 p H 7. 4、 I mMのエチ レ ン ジァ ミ ン四酢酸 （E D T A) および I mMのジチオ ト レイ トール （D T T) を含む） 中で ホモジナイズした後、 2 0分間低速遠心 （ 8 0 0 x g) 、 2 0分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 X g ) さ らに 6 0分間超遠心 ( 1 0 0 0 0 0 X g . 6 0分） して上清を得た。 氷冷下、 こ の上清を、 これに飽和硫酸アンモニゥム水溶液 （ p H 7. 0 〜 7. 2、 1 mMの D T Tを含む） を滴下することによって、 4 0 %飽和と した後、 2 0分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 x g) した。 さ らにその上清を、 これに飽和硫酸アンモニゥム水溶 液 （P H 7. 0 ~ 7. 2、 I mMの D T Tを含む） を滴下す るこ とによ っ て、 7 0 %飽和と した後、 2 0分間高速遠心 ( 1 0 0 0 0 X g) した。 得られたペレッ トを ト リ ス一酢酸 緩衝液 （2 0 mM、 p H 7. 8、 I mMの D T Tを含む） 2 m 1 に溶解し、 2 リ ッ トルの同溶液中で透析することにより 酵素標品を得た。
基質である L TA 4は、 L T A 4メ チルエステルを加水分 解する ことにより調製し、 エタノ ールに溶解したものを用い
。
次に、 本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため、 表 1の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた。 へぺス緩衝液 50mM、 pH7. 8
酵素標品 0. 4〜0. 6mg たん白
LTA4 63
DTT水溶液 3mM
被験化合物 10_8〜10 ϋΜ 上記溶液 5 0 μ 1 を 3 7 °Cで 1分間イ ンキュベーシ ョ ン し た。 氷冷下、 反応液にァセ トニ ト リ ル一エタノ ール一舴酸混 合液 （ 1 5 0 : 5 0 : 3 , 容積比） 1 0 0 ^ 1 を加え、 一 2 0 °Cで 3 0分間放置した後、 5分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 X ) して上清を得た。 その上清中の L T B 4生成量を高速液 体ク ロマ ト グラフ ィ 一にて測定した。
被験化合物の L T A 4 t ドロラーゼに対する阻害作用の程 度は、 下記の式より求めた阻害率で示す。
A - B
阻害率 （％) X 0 0
A
A ： 被験化合物非存在下での L T B 生成量 B ： 被験化合物存在下での L T B 4生成量
(結果）
表 2に実験結果の一例と して、 化合物 1一 8、 化合物 1— 9、 化合物 1一 1 0、 化合物 1— 1 1、 化合物 1一 1 3、 化 合物 1 一 1 6、 化合物 1一 1 8、 化合物 1— 2 3、 化合物 1 一 2 4、 ィ匕合物 1— 25、 化合物 1— 2 6、 化合物 1— 28、 化合物 2 - 8、 化合物 2 - 9、 化合物 2— 1 0、 化合物 2 - 1 1、 化合物 2— 1 2、 化合物 2— 1 3、 化合物 2— 1 6、 化合物 2 — 2 5、 化合物 2 — 2 6、 化合物 2 — 3 0、 化合物 2 — 3 2、 化合物 2 — 3 3、 化合物 2 — 3 4、 化合物 2 — 3 5および化合物 2 — 3 9において、 L T A 4 ヒ ドロラーゼを 5 0 %阻害するのに要した濃度 （ I C CQ) を示す。
(以下余白）
表 2
1 レ 50 (M i ^Mn 1 Q 丄 1. O 1丄 Π u l 1 X 1丄 Π U ~ f iy^ Q
c3&¾m 1
¾丄— y 丄， ί
丄， ώ ス 丄 U
Figure imgf000062_0001
1 一 1 1 ο ο 1 Π 丄 丄 丄 ο . 丄 U レ Α4 1 1丄， U X 丄 1 Π U ^ ノレ A/ttn 1 1 c 上. 丄 X 丄 U
Figure imgf000062_0002
D π
丄ー丄 8 1. U 1 η U一 7
10
化合物 1 ハ 、
- Δ d 0. ϋ X 1 ϋ 化合物 1— 4 3. 1 x丄 0 化合物 1—25 5. 1X10 化合物 1— ώ D Δ. υ 1 υ 化台物 1— Δ Q ο厶. ο ν 1 η— g 丄 U 『
15 1 ο ο 1 η
じ β物 — o ά U ~ ^
丄 i ai¾i y ί . 丄 υ
Figure imgf000062_0003
9 _ 1丄 Π U 乙. Π υ入 丄 1 Π υ レ ウ ー 1 1
. 4 χ 丄 1 π— U 8
1 ο 1 Π しロ^ ー丄 0. ο 丄 LI iLa^ — I d 1 /1 1 Γΐ
丄 . 4 X 丄 U—了
20
/し八
化合物 2 - 1 b 4. b x 1 U一 8 化 /レ合物 2— 1. o 1 U 化合物 — Δ Ό 1. D X 1 u
1L口 c c 1 Π ~^
O U 0. D 丄 U 化合物 2 - 32 2. 5x 10"8
25 化合物 2 - 33 6. 7 10— 8 化合物 2— 34 6. 8x 10— 8 化合物 2— 35 7. 9x 10"8 化合物 2-39 5. 5x 10— 8 表 2 に示されるように、 本発明化合物は 丁 4 ヒ ドロラ ーゼ活性を低濃度で顕著に阻害するこ とが認められた。
[比較試験]
[課題を解決するための手段] の項に記載したように、 先 に示した式 [II] において " Phenyl"が置換基を有したフエ二 ル基であり、 かつ、 "Alkylene"が低級アルキル基を導入した エチレン基であるこ とが優れた活性を示すための重要な要件 であることを示すため、 下記の比較試験を行った。
"Phenyl"が置換基を持たない化合物と して、 Chem. Pharin. Bull. , 35, 2382-2387 (1987)記載の下記公知化合物 [ I ] を用い、 "Alkylene"が低級アルキル基以外の置換基を有する 化合物と して、 特開昭 6 3 — 3 9 8 5 5号公報記載の下記公 知化合物 [II] を用いた。
H— S-CH2-CH-CO-NH-CH-COOH
CH3 ¾2
S-CH2 》
公知化合物 [I]
H—
Figure imgf000063_0001
H-CO-NH-CH-COOH
CH2
I ~
公知化合物 [III "Λ // 実験は前記 [薬理試験] と同じ条件にて行った。
その結果、 公知化合物 [ I ] は 1 0 JMの濃度でも L T A 4 ヒ ドロラ一ゼに対する阻害効果をほとんど示さなかった。 また、 公知化合物 [II] の I C 50は 4. 5 X 1 0—αΜであ り、 本発明の化合物群より一桁またはそれ以下の乙丁八 4 ヒ
6 ドロラーゼ阻害効果しか示さず、 特に公知化合物 [II] のべ ンジル基がメ チル基に置き換わっただけの本発明化合物 （2 - 1 2) と比べると約 1 Z 1 0 0の L T A 4 ヒ ドロラーゼ阻 害効果しか示さなかった。
上記結果は、 式 [II] において " Pheny が置換基を有した フヱニル基であり、 かつ、 "Alkylene"が低級アルキル基を導 入したエチ レ ン基である こ とが、 優れた活性を示すための重 要な要件であることを明らかに示すものである。
上記の薬理試験から、 本発明化合物は優れた L T A 4 ヒ ド 口ラーゼ阻害作用を有しており、 医薬、 特に L T B 4が関与 する疾患である リ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 囊胞 性線維症等の炎症性疾患の治療剤と して優れたものであるこ とが期待される。 産業上の利用可能性
本発明はロイ コ ト リェン A 4 t ドロラーゼに対して阻害作 用を有し、 リ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 囊胞性線 維症等の炎症性疾患の治療剤などの医薬と して有用な新規含 硫黄ア ミ ノ酸誘導体に関するものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類
R1-S
Figure imgf000065_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基およびベンゾィル基のフ ヱニル環 は低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で 置換されていてもよい。
R 2 はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。
R 3 はヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 低級シク ロアルキ ル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ノ キシ基、 フ ヱニルチオ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル スルホニル基、 ノヽロゲノ低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ 基またはシァノ基を示し、 該フ ヱニル基、 フヱ ノ キシ基およ びフヱニルチオ基のフ エニル環は、 低級アルキル基または低 級アルコキシ基で置換されていてもよい。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。
2
A は低級アルキ レン基を示す。 ]
2 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類, R1-S
Figure imgf000066_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルカ ノ ィ ル基またはベン ゾィル基を示す。
R 2 は低級アルキルェステルも し く はフ エニル低級アルキ ルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； または 低級アルキルア ミ ン も し く はフ エニル低級アルキルア ミ ンと のア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R 3 は低級アルキル基、 低級シク ロアルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級ァルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ノ キシ基、 フ ヱ二ルチオ基、 ノヽロゲン原子、 低級アルキルスルホニル基、 ノヽロゲノ低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ 基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。
2
A は低級アルキ レン基を示す。 ]
3 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその
R1—S
Figure imgf000066_0002
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルカノ ィル基またはベン ゾィル基を示す。
R L は低級アルキルエステルに変換されていてもよいカル ボキシル基を示す。 R 3 は低級アルキル基、 低級シク ロア ルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハ ロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フエ二ル基、 フエ ノ キシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示す。
R "1 は低級アルキル基を示す。
A 1 は低級アルキレ ン基を示す。
A 2 は低級アルキ レン基を示す。 ]
4 . R 1 が水素原子、 ァセチル基またはベンゾィル 基を示し、 がカルボキシル基、 メ トキシカルボ二ル基ま たはエ トキシカルボ二ル基を示し、 R ϋ がメ チル基、 ェチル 基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 tert—ブチル基、 ト リ フ ルォロ メ チル基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 シク ロへキシル 基、 ト リ フルォロメ トキシ基、 メ チルチオ基、 フ エニル基、 フ ノ キシ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原 子、 メ チルスルホニル基、 ニ ト ロ基またはシァノ基を示し、 R 4 がメ チル基を示し、 A 1 がメ チレ ン基、 メ チルメ チレン 基またはジメ チルメ チ レ ン基を示し、 A 2 がメ チレン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジ メ チルメ チ レ ン基、 ェチルメ チ レ ン基、 プロ ピルメ チレン基、 イ ソプロ ピルメ チ レン基ま たはプチル メ チレン基を示す請求項 1記載の化合物およびその塩類。
5 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 類。
R1— S
Figure imgf000067_0001
R 1 は水素原子またはベンゾィル基を示す R 2 はカルボキシル基を示す。
R3 は低級アルキル基、 低級シク ロアルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を 示す。
R4 は低級アルキル基を示す。
A 1 は低級アルキレ ン基を示す。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示す。
6. R ύ がイ ソプロ ピル基、 tert—ブチル基、 シク ロ へキシル基、 ト リ フルォロ メ チル基、 メ チルチオ基またはョ ゥ素原子を、 R4 がメ チル基を示し、 A 1 がメ チ レン基また はジメ チルメ チレン基を示し、 A 2 がメ チ レン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ジメ チルメ チ レ ン基またはェチルメ チ レン基を示 す請求項 1記載の化合物およびその塩類。
7. ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 — (ベンゾィル チォ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4 —イ ソ プロ ピルべン ジルチオ） プロ ピオ ン酸、 （ 2 R ) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ベンゾィルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピオ ニルァ ミ ノ ] 一 3 — （ 4 —tert—プチルベン ジルチオ） プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — （ベンゾィルチ ォ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— （ 4 一メ チル チォベン ジルチオ） プロ ピオン酸、 （ 2 R) — 2— [ (2 S ) - 3 - (ベンゾィルチオ） 一 2—メチルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — ( 4 — ョー ドベンジルチオ） プロ ピオン酸、 （ 2 R) 一 3 — （ 4 一イ ソプロ ピルべンジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピ オ ン酸、 （ 2 R) — 3 — ( 4 - tert—ブチルベンジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプロ ピオ二 ルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) — 3 — ( 4 — tert—プチ ルベ ン ジルチオ） 一 2 — [ ( 2 R S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) - 2 一 [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — （ 4 —メ チルチオべンジルチオ） プロ ピオン酸、 ( 2 R) 一 3 — ( 4 — ョ一 ドベン ジルチオ） 一 2 — [ (2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピ オ ン酸、 （ 2 R) _ 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — [ ( cr — メ チルー 4 —ィ ソ プロ ピル） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプロ ピオニルア ミ ノ ] — 3 — [ ( a , α — ジメ チルー 4 — イ ソ プロ ピル） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) — 3 — [ (な 一ェチルー 4 —イ ソプロ ピル） ベ ン ジルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸、 ( 2 R ) - 3 - [ ( 4 - tert-プチルー α — メ チル） ベン ジ ルチオ] — 2 — [ ( 2 R ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) - 3 - ( 4 — シ ク ロへキ シルベン ジルチオ） 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカ プ ト ー 2 — メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸、 （ 2 R) - 3 - [ ( 4 — シ ク ロへキ シル一 α， α — ジメ チル） ベ ン ジルチオ] — 2 — [ ( 2 S ) — 3 — メ ルカ プ ト 一 2 —メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸、 およびそれらの塩類 よりなる群から選ばれる化合物。
8. 請求項 1 から請求項 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする医薬組成物。
9. 請求項 1から請求項 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とするロイ コ ト リェ ン A 4阻害剤。
1 0. 請求項 1 から請求項 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
1 1 . 請求項 1から請求項 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする抗リ ゥマチ剤。
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