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WO1998005668A1 - p-TOLUENESULFONATE HYDRATE OF THIAZOLINE COMPOUND - Google Patents

p-TOLUENESULFONATE HYDRATE OF THIAZOLINE COMPOUND Download PDF

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WO1998005668A1
WO1998005668A1 PCT/JP1997/002715 JP9702715W WO9805668A1 WO 1998005668 A1 WO1998005668 A1 WO 1998005668A1 JP 9702715 W JP9702715 W JP 9702715W WO 9805668 A1 WO9805668 A1 WO 9805668A1
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WO
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dihydrate
formula
thiazoline compound
hydrate
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PCT/JP1997/002715
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Sato
Akira Manaka
Keiko Takahashi
Yutaka Kawashima
Katsuo Hatayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a hydrate of a salt of a thiazoline compound having a fibrinogen receptor antagonistic action, for example, for producing platelet aggregation.
  • Platelet aggregation is caused by the stimulation of various platelet aggregation-inducing substances, whereby the binding site of fibrinogen is expressed on the platelet membrane glycoprotein GPIIb / ⁇ a complex, and as a result, the platelets mutually exchange fibrinogen. It is said to occur by binding through.
  • the compound represented by the following formula (1) disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H07-224246 is excellent in fibrinogen receptor antagonism, and therefore, various compounds involving the fibrinogen receptor are known. It is a very useful compound for diseases.
  • the compound of the formula (1) is hygroscopic, which is inconvenient when stored or as a preparation for oral administration.
  • An object of the present invention is to provide a compound which has an excellent fibrinogen receptor antagonistic activity, has no hygroscopicity, and can be easily stored and formulated for oral administration. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on various salts of the compound of the formula (1) and hydrates thereof in order to solve the above-mentioned problems.
  • the dihydrate of paratoluenesulfonate of the compound of the formula (1) which is not specifically described in the gazette, In particular, they have found that dihydrate has an excellent fibrinogen receptor antagonistic effect and has no hygroscopicity, and thus completed the present invention.
  • the present invention is a paratoluenesulfonate dihydrate of the compound of the formula (1) and a fiprinogen receptor antagonist containing the same as an active ingredient.
  • the paratoluenesulfonate dihydrate of the present invention can be produced in the same manner as in the usual method for producing a salt from the compound of the formula (1) or a salt thereof (eg, a sodium salt). Specifically, the following is preferable.
  • the sodium salt of the compound of the formula (1) can be converted into the hydrate of the present invention by reacting it with an aqueous solution of paratoluenesulfonic acid at room temperature, and the hydrate obtained here can be simply washed with water. It is industrially sufficient in purity.
  • Figure 1 is a graph showing the results of the moisture absorption test of each sample in the test example, where the vertical axis shows the weight change rate and the horizontal axis shows the relative humidity.
  • compound 1 obtained in the example and dihydrate of the compound of formula (1) were used as samples.
  • a sample of about 10 O mg was taken in a weighing bottle and its weight was accurately measured.
  • a sample weighed in a weighing bottle is used in a desiccator set to a specific relative humidity by using a specific saturated salt solution overnight or in a thermo-hygrostat set to a predetermined relative humidity (TavaiStec SH -220) at 25 ° C.
  • GPIIb / nia Purified GPIIb / nia was prepared according to the method of Pytela et al. (Science 231 (1986) 1559). The immobilized GPII b / ma binding assay system was performed according to the method of Kouns et al. (Blood 80 (1992) 2539).
  • Table 1 shows the measurement results of compound 1 and GRGD S (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser: manufactured by Sigma) used as a control drug.
  • the measurement of platelet aggregation is based on the method of Born [Born, GVR, Nature, Vol. 194, pp. 927 (1962)], and adenosine diphosphate (Sigma: hereinafter referred to as ADP) as an aggregation-inducing substance.
  • ADP adenosine diphosphate
  • incubate at 37 "C for 3 minutes add ADP (final concentration 7) 25 1 to this platelet, and measure the platelet agglutination ability (aglycoda 1 ⁇ '? , Kyoto Daiichi Kagaku) for 5 minutes, and the test drug concentration (IC s ) for suppressing the maximum aggregation by 50% was calculated.
  • the hydrate of the present invention thus obtained inhibits the binding of fibrinogen to the fibrinogen receptor (0111) 1113) on platelets, and is useful for inhibiting platelet aggregation. Therefore, the hydrate of the present invention is useful for the prevention of thrombosis, cerebral infarction, myocardial infarction and the like. It can be used as an agent for preventing and treating diseases such as hematologic diseases and arteriosclerosis, and an agent for inhibiting metastasis of malignant tumors.
  • the hydrate of the present invention is added with conventional bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc., and tablets, pills, capsules, granules are produced by conventional formulation techniques. Preparations, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like.
  • the hydrate of the present invention is usually administered to an adult patient in an amount of 1 to 100 mg for oral administration and 0.01 to 100 mg for parenteral administration once or several times a day. It can be administered. This dose can be adjusted appropriately according to the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient.

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Description

明 細 書 チアゾリ ン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩水和物
技術分野
本発明は、 フィプリ ノーゲン受容体拮抗作用を有することにより血小板凝集抑 制作用などを有するチアゾリン化合物の塩の水和物に関する。
背景技術
血小板の凝集は、 各種血小板凝集惹起物質の刺激により血小板膜糖蛋白 G P I I b / Π Ι a複合体上にフイブリ ノ一ゲンの結合部位が発現し、 その結果血小板が相 互にフイ ブリノ一ゲンを介して結合することにより起こるといわれている。
特開平 7— 2 4 2 6 4 6号公報に開示された下記式（ 1 )で表される化合物は、 優れたフィプリ ノーゲン受容体拮抗作用を有することからフィプリ ノ一ゲン受容 体が関与する各種疾患に対して極めて有用な化合物である。
Figure imgf000003_0001
しかしながら、 式（1 )の化合物は吸湿性があり、 保存時又は経口投与用製剤と する際には不都合であった。
本発明の目的は、 優れたフイブリ ノ一ゲン受容体拮抗作用を有し、 しかも吸湿 性がなく保存及び経口投与用の製剤化が容易な化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 前記課題を解決するために、 式（ 1 )の化合物の種々の塩やそれ らの水和物について鋭意研究を進めた結果、 特開平 7— 2 4 2 6 4 6号公報には 具体的な記載のない、 式（ 1 )の化合物のパラ トルエンスルホン酸塩の 2水和物、 特に 2水和物が優れたフィ プリ ノ一ゲン受容体拮抗作用を有し、 しかも吸湿性が ないことを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式（ 1 )の化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和物及 びこれを有効成分とするフィプリ ノーゲン受容体拮抗薬である。
本発明のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和物は、 式（1 )の化合物又はその塩（例 えばナトリウム塩など）から塩を製造する通常の方法と同様にして製造することが できるが、 工業的には以下が好ましい。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
• MeOS03H
C02Na
Figure imgf000004_0003
本発明の水和物 出発原料としては、 W09 5ノ 1 9 3 6 0の参考例 1に記載されている N— (2 ーメ 卜キシカルボニルェチル）一 2— [4一（メチルチオイミ ドイル）ベンゾィルイ ミノ ] ー 3, 4—ジメチル— 3H—チアゾリ ンー 5—カルボキサミ ド · メチル硫酸 塩（2)を用いる。 式（2)の化合物を 1 , 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4, 5] デカンと反応させ式（3 )の化合物とし、 これを水酸化ナトリウム存在下加水分解 して式（ 1 )の化合物のナトリウム塩を得る。 式（1 )の化合物のナトリウム塩は、 パラ トルエンスルホン酸との塩の形成に好ましい。 式（ 1 )の化合物のナトリウム 塩はパラ トルエンスルホン酸の水溶液と室温下で反応させることによって本発明 の水和物とすることができ、 ここで得られた水和物は水で洗浄するだけで工業的 に十分な純度を有する。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例における各試料の吸湿試験結果を表すグラフで、 縦軸は重量変 化率、 横軸は相対湿度を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて、 本発明の水和物について具体的に説明する。 実施例
(1) 50でに加温した 1 , 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン（5 2. 1 g)、 酢酸（2 0. 8m l )及びアセ トン（1 1 00m l )の混合物中に攪拌下、 N 一（2—メ トキシカルボニルェチル）一 2— [4— (メチルチオイミ ドイル）ベンゾ ィルイミノ] 一 3, 4—ジメチルー 3 H—チアゾリ ンー 5—力ルポキサミ ド · メチ ル硫酸塩（1 5 3 g)を加えて、 加熱還流下 2時間攪拌した。 反応混合物を氷冷後、 析出した結晶を濾取してアセ トン（4 0 0 m 1 )で洗浄した。 得られた粗結晶を熱 メタノール（1 50 0m l )に溶解して不溶物を濾過して取り除いた後、 濾液を約 1 /4まで減圧下に濃縮した。 得られた懸濁液にトルエン（1 0 00m l )を加え て 8 0 で 1時間、 更に氷冷下で 1時間攬拌し、 析出した結晶を濾取して N -（2 —メ トキシカルボニルェチル）一 2— { 4 - [ (4 , 4一エチレンジォキシピベリジ ンー 1—ィル）イミ ドイル] ベンゾィルイ ミノ } 一 3, 4—ジメチルー 3 H—チア ゾリ ンー 5—カルボキサミ ド · メチル硫酸塩（ 1 4 9. 8 g)を得た。
融点 ： 2 1 5〜 2 1 6で（分解）。
(2)上記で得た化合物（ 1 0 2 g)、 水酸化ナトリウム（ 1 4 g)、 水（2 8 0 m l ) 及び 2 —プロパノール（ 1 0 0 0 m l )の混合物を、 室温で 1 1 0分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 これを 2—プロパノールで洗浄して 3 — { 2— { 4 -
[(4, 4一エチレンジォキシ）ピぺリジン一 1—ィル] イミ ドイルベンゾィルイミ ノ } 一 3 , 4—ジメチルー 3 H—チアゾリ ン一 5—カルボニルァミノ } プロピオン 酸ナトリウム（6 5. 5 g)を得た。
融点 〉 3 0 0で
"H -N R CD S O- d e) <5 ( p p m) ：
1. 6 2 (4 H, m), 2. 0 9 2 H, t , J = 6 H z ), 2. 6 2 (3 H, s ), 3. 3 1 (4 H, q, J = 6 H z ), 3. 3 3 (4 H, m) , 3. 8 2 (3 H, s ), 3. 8 9 (4 H. m) , 7. 4 7 (2 H, d. J = 8 H z ).
8. 2 5 (2 H, d, J = 8 H z ), 9. 0 0 ( 1 H, t , J = 6 H z )
(3)パラ トルエンスルホン酸 ' 1水和物（2 3. 4 g )の水溶液（6 0 0 m 1 )に、 上 記（2 )で得た化合物（3 0 g)を加え、 1 9〜 2 0 で 2時間攪拌した。 析出した 結晶を濾取し、 これを水で洗浄した後乾燥して N— (2—カルボキシェチル） - 2 一 { 4 - [(4. 4一エチレンジォキシ）ピぺリジン一 1 一ィル] イミ ドイルべンゾ ィルイミノ } — 3, 4—ジメチル一 3 H—チアゾリ ンー 5—力ルポキサミ ド ' パラ トルエンスルホン酸塩 ' 2水和物（3 7. 2 8、 以下化合物 1 と称する）を得た。 融点 1 3 3〜 1 3 3. 5 試験例 1
試料は実施例で得られた化合物 1及び式（1 )の化合物の 2水和物を用いた。 約 1 0 O m gの試料を秤量瓶にとり、 その重量を正確に測定した。 抨量瓶に量 りとった試料を特定の飽和塩溶液を用いることによって特定の相対湿度に設定さ れたデシケ一夕一中あるいは所定の相対湿度に設定された恒温恒湿器（タバイエス テック SH-220型）中で 2 5 °Cにて保存した。
保存 3 0 日後の試料の重量を測定して重量の変動率を算出して吸湿性の指標と した。 その結果を図 1に示した。 試験例 2 [フイブリ ノ一ゲン受容体 （GpIIb/BIa) 結合阻害試験]
精製 GPIIb/niaは、 Pytelaらの方法 （Science 231 (1986) 1559) に準じて調製 した。 また， 固相化 GPII b/ma結合測定系は、 Kounsらの方法 （Blood 80 (1992) 2539) に準じて行った。
96穴マイクロプレートに精製した GPII b/ma受容体を 20 mMトリス塩酸、 1 5 OmM塩化ナトリウム、 I mM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 0.00 05%Tri ton X- 100 中 p H 7. 4で 4 °C、 1 6時間反応させて固相化した。 2 0 m Mト リス塩酸、 1 5 0 mM塩化ナトリウム、 I mM塩化カルシウム、 I mM塩化 マグネシウム、 0.05%Tween 20、 p H 7. 4 (buffer B) で 1回洗浄後、 2 0 mM 卜リス塩酸、 1 50 mM塩化ナトリウム、 I mM塩化カルシウム、 I mM塩化マ グネシゥム、 25%ブロックエース、 pH 7.4 (150 i 1/wel 1) で室温で 2時間ブ ロッキングした。 buffer Bで 1回洗浄後、 2 O mMトリス塩酸， 15 OmM塩化 ナトリウム、 I mM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム 10 %ブロックエー ス、 p H 7.4に溶解した 2 gZm 1 のフイ ブリ ノーゲンと各種濃度の阻害剤を 混合したもの 1/wel 1) を 4 で 1 6時間反応させ、 buffer Bで 3回洗浄 後、 プレートに結合しているフイブリ ノ一ゲン量を抗フイブリ ノ一ゲン 1次抗体 及びペルォキシダーゼ標識 2次抗体を用いる酵素抗体法法によって測定して求め I c 5。値を算出した。
化合物 1及び対照薬として用いた GRGD S (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser： シグマ社 製） の測定結果を表 1に示した。
表 1 被験薬 I C50値 （M) 化合物 1 8. 05 X 1 0—11
G R G D S 6. 80 X 1 0 "7 試験例 3 [ヒ ト in vitro血小板凝集抑制試験]
試験開始 2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすことが知られている薬剤の 服用を行っていない健常人の肘静脈よりクェン酸採血（3. 1 3 %クェン酸ナトリ ゥム液 1容 ： 血液 9容）を行い、 この血液を室温で 1 2 0 gで 1 5分間遠沈して得 た上清を多血小板血漿（P R P)とし、 1 5 0 0 gで 1 0分間遠沈して得た上清を 乏血小板血漿（P P P)とした。
P R Pの血小板数を P P Pで希釈することにより 50〜 6 0 X 1 04個/ 1 に 調整した。
血小板凝集測定は、 ボーンの方法 [Born, G. V. R. , Nature, 第 194巻， 第 927頁（1 962年）] に基づいて、 凝集惹起物質としてアデノシン 2燐酸（シグマ社製 ： 以下 A DPと称する）を用いて行った。 すなわち、 被験薬として化合物 1又は式（ 1 )の化 合物の 2水和物をジメチルスルホキシドに溶解し、 生理食塩水で所要濃度に調整 した液 2 5 1 を P R P 2 5 0 // 1 に加え、 3 7"Cで 3分間インキュべ一 卜し、 これに AD P (終濃度 7 ) 2 5 1 を添加し、 血小板凝集能測定装置（ァグリコ ーダ丁1^ ' ? ー 3 2 1 0 , 京都第一科学製）により 5分間測定し、 最大凝集を 5 0 %抑制する被験薬濃度（ I Cs。）を算出した。
その結果を表 2に示した。
表 2
Figure imgf000008_0001
産業上の利用可能性
このようにして得られた本発明の水和物は、 血小板上のフィプリノ一ゲン受容 体（0 111) 1113)に対するフィ プリ ノーゲンの結合を阻害し、 血小板の凝集抑 制作用を有する。 従って、 本発明の水和物は、 血栓症、 脳梗塞、 心筋梗塞等の虚 血性疾患、 動脈硬化症等の疾患の予防及び治療剤、 悪性腫癟の転移抑制剤などに 用いることができる。
この目的のためには、 本発明の水和物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 pH 調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができる。
本発明の水和物は、 成人の患者に対して通常経口投与の場合 1〜 1 0 0 0mg、 非経口投与の場合 0. 0 1〜 1 0 0mgを 1日 1回または数回に分けて投与するこ とができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減 することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
式
Figure imgf000010_0001
で表されるチアゾリン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和物。
2 . 請求の範囲 1記載のチアゾリ ン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和 物からなる医薬。
3 . 請求の範囲 1記載のチアゾリ ン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和 物の医薬としての使用。
4 . 請求の範囲 1記載のチアゾリ ン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水'和 物のフイブリ ノーゲン受容体拮抗薬としての使用。
5 . 請求の範囲 1記載のチアゾリ ン化合物のパラ トルエンスルホン酸塩 2水和 物の血小板凝集抑制薬としての使用。
6 . フイブリ ノ一ゲン受容体拮抗薬である請求の範囲 2記載の医薬。
7 . 血小板凝集抑制薬である請求の範囲 2記載の医薬。
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