WO1998002162A1 - Composes heterocycliques ayant une activite thrombolytique et leur utilisation pour le traitement de la thrombose - Google Patents
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to diazotized heterocycles fused with an aromatic or heteroaromatic system. who have thrombolytic activity. It also relates to their use for the preparation of medicaments intended for the treatment and / or prevention of thrombosis.
- the only drugs currently used or in development for the treatment of these diseases are polypeptides such as urokinase. streptokinase and related products or such as tissue plasminogen activator which has been recombined in the human model or in modified forms. In the body, these compounds have a life which does not exceed a few minutes and should be used for intravascular administration.
- thrombolytics The origin of the first thrombolytic agents (known for more than thirty years) is extractive (streptokinase. Urokinase). The most recently marketed agents are prepared by genetic engineering (alteplasc. Reteplase). 3 - The use of thrombolytics cannot avoid a certain percentage of failures and is followed, if successful, by a certain proportion of leocclusions by the formation of new thrombi.
- antithrombin specificity such as rinrudine (secreted by the leech) and its analogues.
- anti-Xa specificity such as pentasaccha ⁇ des or peptides which can be natural (from venoms secreted by certain blood-sucking animals) or synthetic.
- This term includes drugs that oppose the different pathways of platelet activation •
- TXA 2 the thromboxane A 2 route
- aspirin which inhibits cyclooxygenase is conventionally prescribed.
- various chemical molecules currently under study have a power to direct inhibitor of thromboxane A receptor, or thromboxane synthetase.
- ticlopidine is. it too, fairly widely present in prescriptions. . clopidogrel, which is derived from it, has advantages of efficacy and tolerance and its next commercialization is announced.
- the iloprost is one of its synthetic derivatives, it is used in arteritis of the lower limbs. In its action also intervenes its fibrinolytic power in vivo. More recently, inhibitors of the GP II b III a receptor have appeared. on the activated plate, ensures fibrinogen fixation:
- - c7 E3 is an anti II b Illa antibody; this drug is now marketed and prescribed infused during angioplasty high thrombotic risk.
- disintegrins are natural polypeptides isolated from venom of snakes which have the integrin sequence of 3 amino acids allowing the binding of fibrogen to GP II b III a and which. therefore, have antagonistic activity. Different substances are under development.
- - extraction polypeptides urokinasc, streptokinase or their derivatives.
- the new thrombolytics which are the subject of the present invention are molecules resulting from organic synthesis. It is the first family of organic molecules for which a thrombolytic action is discovered. These molecules are stable in biological medium. These new thrombolytics are original:
- the invention relates to the use of a heterocyclic compound of general formula (1):
- a / Cycle (1) is a diazotized heterocycle in which
- R 1 represents an alkyl, phenyl, phenylalkyl or alkylphenyl group, the term alkyl designating a linear, branched or cyclic chain of alkane, alkene or C 1 -C alkyne type;
- R " represents: a) a group J. or b) a group R 1 , optionally substituted by one or more groups J;
- * L represents one of the following groups:
- * M represents: a) hydrogen, b) a group J, or c) a group G optionally substituted one or more times by R 1 and / or J, two of the groups J possibly constituting a methylenedioxy or ethylenedioxy group, said group representing: - a group R 1 , - a pyridine, pyrimidine, piperidine heterocycle, piperazine, pyrrolytic pyrrolidine, thiophenic, tetrahydrothiophenic, furan, tetrahydrouran or morpholinic, or
- Q when it exists represents: a) hydrogen, or b) a group R 1 , R'C (O) or R l O (C, -C 6 ) alkyl;
- the ring (II) is fused by a carbon-carbon bond with the ring (I) and represents: a) a benzene ring, or b) a 5- or 6-membered heteroaromatic ring comprising 1 to 3 heteroatoms, chosen in particular from a pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, furan, thiophenic, imidazolic, pyrazolic, thiazolic, isothiazolic, oxazolic cycle. isoxazolic, triazolic or oxadiazolic;
- * A, B, D and E independently represent hydrogen or a group R 3 ; * R J represents: a) if it is carried by a nitrogen, a group R 1 , or b) if it is carried by a carbon,
- the group LM represents a group CH 2 R, where R represents a 2-py ⁇ dylmethyl, 3-methylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-methoxyphenyl, 6,6-d ⁇ méthyl- b ⁇ cyclo [3.1.1] hept-2-yle.
- addition salts with acids there may be mentioned the following representative salts: acetate, t-butylacetate. dichloroacetate. adipatc, ascorbate. benzenesulfonate, hydoxybenzenesulfonate, benzoate, hydroxybenzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, camphorate. camsylate. carbonate, chloride, clavulanate, cinnamate.
- the term “branched linear or cyclic chain of C 1 alkane type” is intended. g in particular methyl groups. ethyl. n-propyle. i-propyl, n-butyl. s-butyl, i-butyl. t-butyl. n-pentyl. s-pentyl. i-pentyle. he.xyle. heptyle. octyl. cyclopropyl. cyclob ⁇ tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooetyle. This definition applies analogously to the terms "alkene” and "alkyne”.
- the preferred compounds of type A. B and C above can be prepared according to the procedure described in one of the articles below:
- the pharmacological study of the compounds of the invention made it possible to demonstrate their thrombolytic properties on an experimental in vivo model which consists in monitoring the weight development of a thrombus: a flap of collagen originating from a rabbit tendon is placed in an extracorporeal circulation of an anesthetized heparin animal; arterial blood comes into contact with it before returning to the animal by venous route.
- the permanent recording of the weight of collagen flap assesses every minute the importance of freshly formed thrombi which adhere on the surface of collagen. Intravenous injection of thrombolytic products to animals causes a decrease in the weight of the flap. The measurement is to determine the amount of product to be administered to animals (expressed in terms of weight) to induce lysis of the thrombus. The recording of the animal's blood pressure is carried out in parallel.
- the experiment was conducted using the tissue plasminogen activator (rt-PA) and streptokinase.
- rt-PA tissue plasminogen activator
- streptokinase streptokinase
- ticlopidine 5-f (2-chlorophenyl) methyl] -4,5.6,7-tetrahydrothieno 3.2-c] pyridine.
- the experimental model can also be used to demonstrate the antithrombotic properties by measuring the quantity of product which must be administered to the animal to prevent the formation of thrombus de novo.
- the experiment was conducted using the procedure described by
- Gryglcwski et al. (Naunyn - Schmiedebergs Arch. Pharmacol .. 1978, 302. 25 - 30; Ann. NY Acad. Sci., 1995, 748, 194 - 207) or by Gryglewski (Ann. Med. 1995, 27, 421 - 427) .
- the experimental model of the cat is the one that tracks with great finesse the evolution of the thrombolytic action of a molecule.
- the cats were anesthetized using pentobarbital sodium (30 mg / kg i.p) heparinized at a dose of 2500 U / kg i.v.
- the blood pressure remains practically unchanged for the duration of the experiment.
- the blood pressure remains practically unchanged for the duration of the experiment.
- the blood pressure remains practically unchanged for the duration of the experiment.
- the blood pressure remains practically unchanged for the duration of the experiment.
- the reference substances used produced comparable thrombolysis for the following doses: rt-PA, 5 - 30 ⁇ g / kg iv; streptokinase. 3000 - 10 000 U / kg iv but after seeing demonstrated.
- a paradoxical transient thrombogenic effect Under the same operating conditions, ticlopidine immediately showed a thrombolytic effect but only partial and transient (approximately 20 minutes) after intravenous administration of 10 to 15 mg / kg.
- the antithrombotic effect of ticlopidine preventing the development of de novo clots placed in an extracorporeal circulation of the cat, was observed immediately after an intravenous administration of 1 to 3 mg / kg. It is noteworthy that the two effects, antithrombotic and thrombolytic appear immediately after intravenous injection. This invalidates the idea until then advanced to the existence of a prior period of latency to the action of ticlopidine on the hemostatic system.
- the compounds of the present invention have all shown in cats an immediate, irreversible and high intensity thrombolytic action. In the case of compounds B ,, B 2 , C, and C- , this action is of the order of a hundred times greater than that of ticlopidine.
- the rat experimental model is better suited for the quantitative study aimed at discriminating between different compounds. Its operating mode has been adapted from the one described for cats.
- the rats were anesthetized using pentobarbital sodium (50 mg / kg i.p.) and heparinized at a dose of 1000 U / kg i.v.
- Platelet thrombogenesis at 100 - 150 mg was obtained after 15 to 25 minutes of arterial blood flow (1 ml / min) over the collagen flap.
- n measurements of the percentage of thrombolysis corresponding to different doses administered were carried out.
- the effective dose producing thrombolysis of 3C (ED, n ) was then determined from the regression line with confidence interval at
- the compounds of the present invention have a toxicity compatible with their use as medicaments.
- the compounds of formula (1) as is or as pharmaceutically acceptable salts or solvates, or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts, can be used as active principles of medicaments.
- the compounds of the present invention are generally administered in dosage units.
- Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
- the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (1) or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates, or one of its quaternary ammonium salts pharmaceutically acceptable.
- the compounds of formula (1) above can be used according to the pathology of the subject to be treated at doses of 0.1 to 100 mg per kilo of body weight of the mammal to be treated, in particular man, preferably at doses of 0.5 to 50 mg / kg for curative treatment; for a prophylactic treatment, the compounds of formula (1) are used in doses of 0.001 to 1 mg / kg / day, preferably in doses of 0.005 to 0.5 mg / kg / day.
- compositions of the present invention for oral, intramuscular, intravenous or transdermal administration.
- the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, optionally breakable or capsules, implants, and intramuscular or intravenous forms of administration.
- a solid composition When a solid composition is prepared in the form of tablets, it is possible to add to the active principle, micronized or not.
- a wetting agent such as sodium lauryl sulfate and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
- the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or they can be treated as such. so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
- a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
- a diluent such as a glycol or a glycerol ester
- aqueous suspensions are used. isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or polyethylene glycol.
- a cosolvent can be used: an alcohol such as ethanol.
- a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
- the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
- patches in multilaminar or reservoir form can be used in which the active principle can be in alcoholic solution.
- the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
- the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -. ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin. 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
- implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
- the compounds of formula (1) are in particular indicated for: * prevention and / or treatment
- the invention relates to a method of treatment and / or prevention of the abovementioned diseases which consists in administering to a subject in need an effective amount of a compound of formula (1) or of a of its pharmaceutically acceptable salts.
- Example 1 Preparation of 3-benzyl-1.2-dihydrobenzo [b] thieno [2.3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (compound D,).
- the aminoester is obtained following successive steps recalled below: - Formation of 2-amino-4.5,6,7-tétrahydrocyclobenzo [b] thiophene-3-carboxylatc ethyl by reaction with sulfur and cyanoacetate ethyl on benzophenone. according to C em. Ber., 1 66.
- Example 2 Preparation of 3- (2-chlorobenzyl) -1,2-dihydrobe -o [b] thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (Compound D-,).
- the ethyl 2-aminobenzo [b] thiophene-3-carboxylate aminoester is obtained following the successive steps recalled in Example 1. It is then used in the following manner:
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Abstract
L'invention concerne les composés de formule (1) et leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la thrombose.
Description
COMPOSES HETEROCYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE THROMBOLYTIQUE ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE LA THROMBOSE
La présente invention concerne des hctérocycles diazotés fusionnés avec un système aromatique ou hétéroaromatique. qui possèdent une activité thrombolytique. Elle concerne aussi leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement et (ou) à la prévention de la thrombose. Les seuls médicaments actuellement employés ou en développement pour le traitement de ces maladies sont des polypeptides tels que l'urokinase. la streptokinase et les produits qui leur sont apparentés ou tels que Pactivateur tissulaire du plasminogène qui a été recombiné sur le modèle humain ou sous des formes modifiées. Dans l'organisme, ces composés ont une durée de vie qui n'excède pas quelques minutes et doivent être utilisés par administration intra- vasculaire.
A ce jour, le traitement médicamenteux des thromboses peut être résumé de la manière suivante : A En phase aigϋe. le traitement fait appel à des thrombolytiques 1 - Cette classe pharmacologique des thrombolytiques est homogène. Les substances qu'elle regroupe
- sont de nature polypeptidique.
- présentent des masses moléculaires variant autour de 50000.
- possèdent une durée de vie dans l'organisme de quelques minutes. - doivent être utilisées par voie intravasculaire (l'administration per os est exclue).
- agissent comme activateurs. directs ou indirects, du plasminogène.
2 - L'origine des premiers agents thrombolytiques (connus depuis plus de trente ans) est extractive (streptokinase. urokinase). Les agents plus récemment commercialisés sont préparés par génie génétique (alteplasc. reteplase).
3 - Le recours aux thrombolytiques ne peut éviter un certain pourcentage d'échecs et est suivi, en cas de succès, d'une certaine proportion de léocclusions par formation de nouveaux thrombi.
4 - Certaines limites sont communes aux substances de cette classe : - une limite de sécurité liée au risque hémorragique résultant de leur mode d'action.
- une limite pratique liée à l'administration intra-vasculaire imposée par une durée de vie courte.
5 - Aucun de ces thrombolytiques, utile pour un traitement curatif ne peut servir à faire un traitement préventif. Cette description sommaire s'applique aux quelques médicaments actuellement commercialisés (streptokinase, urokinase, anistreplase, alteplase, reteplase) et aux autres thrombolytiques actuellement en cours d'étude B En prévention (primaire et secondaire), le traitement fait appel aux antithrombotiques Cette classe pharmacologique regroupe en fait deux familles de composes.
1 - Les anticoagulants
Ce terme désigne plusieurs types de substances
- les anti-vitamine K.
- les hépaπnes et dérivés qui sont des inhibiteurs indirects de la thrombme. - des anticoagulants actuellement en développement
. à spécificité antithrombine tels que rinrudine (sécrétée par la sangsue) et ses analogues. . à spécificité anti-Xa tels que les pentasacchaπdes ou des peptides qui peuvent être naturels (issus de venins sécrétés par certains animaux hématophages) ou synthétiques.
2 - Les antiagrégants plaquettaires
Ce terme englobe les médicaments qui s'opposent aux différentes voies de l'activation des plaquettes •
- la voie du thromboxane A2 (TXA2) : . l'aspirine qui inhibe la cyclooxygénase est classiquement prescrite.
. diverses molécules chimiques actuellement en cours d'étude possèdent un pouvoir d'inhibiteur direct du récepteur du thromboxane A-, ou de la thromboxane synthétase.
- la voie de l'adénosine diphosphate (ADP) : . la ticlopidine est. elle aussi, assez largement présente dans les prescriptions. . le clopidogrel qui en dérive présente des avantages d'efficacité et de tolérance et sa prochaine commercialisation est annoncée.
- la voie de la prostacycline (PG ) : . Cette hormone physiologique est un puissant agent antiagrégant.
. L'iloprost est un de ses dérivés synthétiques, il est utilisé dans l'artérite des membres inférieurs. Dans son action intervient en outre son pouvoir fibrinoly ique in vivo. Plus récemment sont apparus les inhibiteurs du récepteur GP II b III a qui. sur la plaquette activée, assure la fixation du fibrinogène :
- le c7 E3 est un anticorps anti II b Illa; ce médicament maintenant commercialise est administré en perfusion et prescrit au cours d'angioplastie à risque thrombotique élevé.
- les désintégrines sont des polypeptides naturels isolés de venins de serpents qui possèdent la séquence intégrine de 3 acides aminés permettant la fixation du fibrogène sur le GP II b III a et qui. de ce fait, possèdent une activité antagoniste. Différentes substances sont en cours de développement.
- des inhibiteurs synthétiques ont été préparés à partir de la connaissance de la séquence intégrine. Par ailleurs, la genèse d'un thrombus résulte de l'interaction du processus de la coagulation conduisant à la formation de fibrine et du phénomène de l'agrégation plaquettaire. Les antithrombotiques agissent sur l'un ou l'autre de ces mécanismes et l'on distingue donc anticoagulants et antiagrégants plaquettaire s. Mais aucun de ces médicaments qui s'opposent à la formation du thrombus ne peut agir sur le thrombus déjà formé: ils sont donc seulement antithrombotiques.
Soulignons que les thrombolytiques actuellement connus (médicaments ou produits en cours d'étude) sont des substances de type biologique :
- polypeptides d'extraction : urokinasc, streptokinase ou leurs dérivés.
- polypeptides issus de recombinaison génétique : alteplase, reteplase ou autres variants.
- prostaglandine PGL ou analogues, iloprost par exemple.
Par contraste, les nouveaux thrombolytiques objet de la présente invention sont des molécules issues de synthèse organique. Il s'agit de la première famille de molécules organiques pour laquelle une action thrombolytique est découverte. Ces molécules sont stables en milieu biologique. Ces nouveaux thrombolytiques sont originaux :
- par leur nature de molécules organiques
- par leur mécanisme d'action qui en découle.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé hétérocyclique de formule générale (1 ) :
A/ Le cycle (1) est un hétérocycle diazoté dans lequel
* X représente : a) un groupe (CH2 avec x = 0,1.2 ; chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ; ou
b) un groupe (CH,)N — C (Cil,), ou (CH,),-CHZ1I-(CH,) ., Z désignant
l'oxygène ou le soufre et y et z étant choisis parmi les couples de valeurs (y = 0 et z = 0), (y = 1 et z = 0) et (y = 0 et z = 1), chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* R1 représente un groupe alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle, le terme alkyle désignant une chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique de type alcane, alcène ou alcyne en Ci. g ;
* Y représente : a) un groupe Cil ou CH2, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R2. ou b) un groupe C=Z ou CHZH, Z désignant l'oxygène ou le soufre, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* R" représente : a) un groupe J. ou b) un groupe R1, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes J ;
* J représente : a) un atome d'halogène, b) l'un des groupes suivants : CF3, OH. COOH, CHO, CN, CONH2, N02, NH2, NHCOR1, N(COR')2, NHS02R', S02R', NH(C=NH)NH2, NR(CH2)POH, N[(CH2)pOH]2. avec p = 1 à 6, ou c) l'un des radicaux suivants : 1 -pipéridinyle, 1-pyrrolidinyle, 1-pipérazinyle. 4- morpholinyle, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* L représente l'un des groupes suivants :
O S
(CH2)p, (CH2)p-0-(CH2)q, (CH2)p— C — (CH2)q , (CH2)p— C -(CH2)q
( CH:)P-SO2-(CH2)q) (CH2)p-CO-NH-(CH2)q, (CH2)P-NH-CO-(CH2)q, (CH2)P-NH- (CH2) , avec p et q qui peuvent, indépendamment, prendre les valeurs 0 à 6, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R ;
* M représente : a) l'hydrogène, b) un groupe J, ou
c) un groupe G éventuellement susbtitué une ou plusieurs fois par R1 et/ou J, deux des groupes J pouvant constituer un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, ledit groupe représentant : - un groupe R1, - un hétérocycle pyridinique, pyrimidinique, pipéridinique, pipérazinique, pyrrolique pyrrolidinique, thiophénique, tétrahydrothiophénique, furannique, tétrahydroiurannique ou morpholinique, ou
- un radical naphtyle ou 6,6-diméthylbicyclo[3.1.1]heptyle ;
* Q lorsqu'il existe représente : a) l'hydrogène, ou b) un groupe R1, R'C(O) ou RlO(C,-C6)alkyle ;
B/ Le cycle (II) est fusionné par une liaison carbone-carbone avec le cycle (I) et représente : a) un cycle benzénique, ou b) un cycle heteroaromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 heteroatomes, choisi notamment parmi un cycle pyridinique, pyrimidinique, pyrazinique, pyridazinique, pyrrolique, furannique, thiophénique, imidazolique, pyrazolique, thiazolique, isothiazolique, oxazolique. isoxazolique, triazolique ou oxadiazolique ;
* A, B, D et E représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe R3 ; * RJ représente : a) s'il est porté par un azote, un groupe R1, ou b) s'il est porté par un carbone,
- un atome d'halogène ou un groupe CF3,
- un groupe OH, NH2, N02, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1, ou
- un groupe R1, R'C(O) ou R10(C,-C6)alkyle ;
* ou bien deux des substituants A, B, D et E peuvent être reliés de manière à former un nouveau cycle aromatique ou alicyclique, fusionné avec le cycle (II), et comportant 5, 6 ou 7 chaînons, un ou plusieurs des sommets dudit nouveau cycle pouvant être occupés par un hétéroatome choisi indépendamment parmi les
atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes RJ ; de ses sels et solvates ou de ses sels d'ammonium quaternaire, pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un agent thrombolytique. Des composés avantageux selon la présente invention sont ceux où X représente un groupe CH2, C(O), C(S), CH(OH) ou CH(SH).
Les composés de formule (1) sont des composés nouveaux, à l'exception de ceux où (i) lorsque le cycle (O) représente un cycle benzénique ou pyridinique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH et Y = CH2, ou lorsque le cycle (II) représente un cycle tétrahydrobenzothiophénique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CO et Y = CH2, le groupe L-M représente un groupe CH2R, où R représente un phényle, 2-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2- méthylphényle, 4-méthylphényle, 2-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2- méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, cyclohexyle, 2-chlorobenzyle, phénéthyle, 3,4-méthylènedιoxyphényle, 2-pyridyle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-tétrahydrofuryle ; et de ceux où
(il) lorsque le cycle (II) représente un cycle benzénique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y ≈ CH2, le groupe L-M représente un groupe CH2R, où R représente un 2,4-dichlorophényle, 3 -méthoxyphényle, 3,4- diméthoxyphényle, méthyle, diméthylaminométhyle, benzyle ; et de ceux où (iii) lorsque le cycle (II) représente un cycle pyridinique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH et Y = CH2, le groupe L-M représente un groupe CH R, où R représente un benzyle, 4-chlorobenzyle, 2,4-dιchlorophényle, 3- méthylphényle, 3-pyπdyle ; et de ceux où
(îv) lorsque le cycle (H) représente un cycle tétrahydrobenzothiophénique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y = CH2, le groupe L-M représente un groupe CH2R, où R représente un 2-pyπdylméthyle, 3- méthylphényle, 3-fluorophényle, 3-méthoxyphényle, 6,6-dιméthyl- bιcyclo[3.1.1]hept-2-yle.
Lorsque les composés définis ci-dessus peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou de position, l'invention comprend également les formes individuelles et les racémiques.
Sont également comprises par la présente invention, les diverses formes solvatées, notamment hydratées, lorsqu'elles existent ainsi que les sels d'addition avec les acides et les dérivés d'ammoniums quaternaires. Comme sels d'addition avec les acides, on peut mentionner les sels représentatifs suivants: acétate, t-butylacétate. dichloroacétate. adipatc, ascorbate. benzènesulfonate, hydoxybenzènesulfonate, benzoate, hydroxybenzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromure, camphoratc. camsylate. carbonate, chlorure, clavulanate, cinnamate. citrate, édétate, édétate de calcium, édisylate, estolatc, ésylate. fumarate, galacturonate, polygalacturonate. gentisate. gluceptate. gluconate, glucuronate. glutamate, glyconate. bromhydrate. chlorhydrate, hydroxynaphtoate. iodure. isobutyrate. isothianate, lactate, lactobionate, laurate. linoléate, malate. maléate, malonate. mandélate. mésylate. méthylbromure, méthylnitrate. éthylsulfate. mucate. napsylate, nitrate, oléate. oxalate, pamoate. palmilate, panthothénate, phosphate, diphosphate. picrate, propionate. pyruvate, salicylate. sulfosalicylate. stéarate, subacétate, succinate, éthylsuccinate, tannate. tartrate. tosylate ou valérate. La présente invention couvre également les biométabolites pouvant dériver des composés ci-dessus définis.
Selon la présente invention, on entend par chaîne linéaire ramifiée ou cyclique de type alcane en C-.g notamment les groupes méthyle. éthyle. n-propyle. i-propyle, n-butyle. s-butyle, i-butyle. t-butyle. n-pentyle. s-pentyle. i-pentyle. he.xyle. heptyle. octyle. cyclopropyle. cyclobυtyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooetyle. Cette définition s'applique de manière analogue aux termes "alcène" et "alcyne".
Les composés suivants entrent dans le cadre de l'invention :
H H
H
H H
H
Les composés suivants entrent tout particulièrement dans le cadre de l'invention :
Al 3-benzyl-1 ,2,3,4-tétrahydro- quinazoline
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2,3,4-tétra hydroquinazoline
Bl 3-benzyl-1 ,2,3,4-tétrahydro- pyrιdo[2,3-d]pyπmιdine
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2.3,4-tétrahydro
B2 pyrιdo[2,3-d]pyrιmιdιne
H
3-benzyl-1 ,2,5,6,7,8- hexahydrobenzo- [b]thιéno[2,3-d]pyrιmιdm-4(3H)-one
-1 ,2 5,6 7,8- hexa- no[2.3-d]pyπmιdιn-
3-benzyl-1 ,2-dιhydrobenzo [b]thιéno[2,3-d]pyrιmιdιn-4(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dιhydroberιzo
&2 [b]thιeno[2,3-d]pyrιmιdιn-4(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dιhydrothièno [3,2-d]pyπmιdin-4(3H)-one
H
3-benzyl-1 ,2-dihydrothιéno [3,4-d]pyπmιdin-4(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1.2-dihydrothiéno [3,4-d]pyrimidιn-4(3H)-one
H
3-benzyl-1 ,2-dihydrothiéno
Gι [2,3-d]pyπmidin-4(3H)-one
H
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dihydrothiéno
G2 [2,3-d]pyrιmidin-4(3H)-one
H
Hl 3-benzyl-1 ,2-dihydro-5,6-dιméthyl- thiéno[2,3-d]pyrιmidιn-4(3H)-one
m 3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dιhydro-5,6- dιméthylthιéno[2,3-d]pyrιmidιn-4(3H)-one
3-benzyl-1 ,2-dihydrocyclopenta[b]-
J i thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dihydrocyclopenta[b]- thiéno[2,3-d]pyιïmidin-4-(3H)-one
3-benzyl-1 ,2-dihydrocyclohepta[b]-
K, thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one
K, 3-(2-chlorobenzyl)-1 ,2-dihydrocyclohepta[b]- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-(3H)-one
D'une façon générale, tous les composés décrits ci-dessus et entrant dans le cadre de la définition de la présente invention, peuvent être obtenus à partir de l'aminoester approprié (préparé comme décrit dans les exemples ou par des procédés analogues connus de l'homme du métier), placé en présence d'orthoformiate d'éthyle et de l'aminé choisie pour son substituant Σ (disponible dans le commerce ou préparée selon des procédés connus de l'homme du métier). Ces réactifs sont placés dans la décaline et le milieu réactionnel est maintenu plusieurs heures au rellux. Par cyclisation, il se forme la pyrimidinone qui. après extraction, est réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium selon le schéma ci- après :
LiAIH4 ét er au reflux
Par exemple, les composés préférés de type A. B et C ci-dessus peuvent être préparés selon le mode opératoire décrit dans l'un des articles ci-après :
. Eur. J. Med. Chem.. 1989, 24, 531 - 535.
. Pharmazie, 1992, 47 , 91 - 94.
. Pharmazie. 1992, 47, 754-757.
. Pharmazie, 1 95. ≤O, 719-722.
L'étude pharmacologique des composés de l'invention a permis de mettre en évidence leurs propriétés thrombolytiques sur un modèle expérimental in vivo qui consiste à suivre l'évolution pondérale d'un thrombus : un lambeau de collagène provenant d'un tendon de lapin est placé dans une circulation extracorporelle d'un animal héparine anesthésié; du sang artériel vient à son contact avant de retourner à l'animal par voie veineuse.
L'enregistrement permanent du poids du lambeau de collagène permet d'évaluer à chaque instant l'importance des thrombi fraîchement formés qui adhèrent sur la surface du collagène. L'injection intraveineuse de produits thrombolytiques à l'animal provoque une diminution du poids du lambeau. La mesure consiste à déterminer la quantité de produit qui doit être administrée à l'animal (exprimée en fonction de son poids) pour provoquer la iyse du thrombus.
L'enregistrement de la pression artérielle de l'animal est réalisée en parallèle.
A titre de référence, l'expérience a été conduite en utilisant l'activateur tissulaire du plasminogène (rt-PA) et la streptokinase. A titre de comparaison, l'expérience a été conduite en utilisant la ticlopidine (5-f(2-chlorophenyl)methyl]-4,5.6,7-tétrahydrothiéno 3.2-c]pyridine).
Le modèle expérimental peut également servir à mettre en évidence les propriétés antithrombotiques en mesurant la quantité de produit qui doit être administré à l'animal pour empêcher la formation de thrombus de novo. L'expérimentation a été conduite en utilisant le mode opératoire décrit par
Gryglcwski et al. (Naunyn - Schmiedebergs Arch. Pharmacol.. 1978, 302. 25 - 30 ; Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, 748, 194 - 207) ou par Gryglewski (Ann. Med.. 1995, 27, 421 - 427).
Deux espèces animales ont été utilisées : le chat et le rat. A Ktude pharmacologique chez le chat
Le modèle expérimental du chat est celui qui permet de suivre avec la plus grande finesse l'évolution de l'action thrombolytique d'une molécule.
Expérience 1
L'expérimentation a été conduite en utilisant le mode opératoire déjà décrit dans les publications citées ci dessus.
Les chats ont été anesthésiés à Laide de pentobarbital sodique (30 mg/kg i.p ) héparinés à la dose de 2500 U/kg i.v.
Une thrombogénèse maximum en plateau à 200 - 500 mg a été obtenue après 15 à 25 minutes de courant de sang artériel (2 ml/mn) sur le lambeau de collagène.
Les essais effectués avec la 3-benzyl-l,2,3.4-tétrahydroquinazoline (composé A,)
ont montré la disparition immédiate et complète du caillot préalablement développé dans une circulation extracorporelle du chat, révélant un effet thrombolytique total et irréversible durant plus de trois heures après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg.
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 2
L'expérimentation a été conduite comme dans l'expérience 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2,3.4- tétrahydroquinazoline (composé A2)
Cl
H ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg .
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 3
L'expérimentation a été conduite comme dans l'expérience 1. Les essais effectués avec la 3-benzyl-l .2,3,4-tétrahydropyrido [2,3-d] - pyrimidine (composé B,)
ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0.1 à 0,3 mg/kg, qui correspond à une concentration plasmatique de 5 à 20 μM.
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 4
L'expérimentation a été conduite comme dans l'expérience 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl)-l, 2.3,4- tétrahydropyrido[2.3-d]pyrimidinc (composé B,)
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 5
L'expérimentation a été conduite comme dans l'expérience 1. Les essais effectués avec la 3-benzyl- 1.2, 5.6.7.8-hexahydrobenzo[b]- thiéno[2,3-djpyrimidin-4(3H)-one (composé C, )
ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0.1 à 0.3 mg/kg. qui correspond à une concentration plasmatique de 5 à 20 μM.
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 6
L'expérimentation a été conduite comme dans l'expérience 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2,5,6.7.8- hexahydrobenzo-[b]thiέno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one (composé C2)
ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0,1 à 0,3 mg/kg, qui correspond à une concentration plasmatique de 5 à 20 μM.
La pression sanguine reste pratiquement inchangée pendant toute la durée de l'expérience.
Expérience 7
Sur le même modèle expérimental, les substances de référence utilisées ont produit une thrombolyse comparable pour les doses suivantes : rt-PA, 5 - 30 μg/kg i.v. ; streptokinase. 3000 - 10 000 U/kg i.v. mais après voir manisfesté. dans un premier temps, un effet thrombogénique transitoire paradoxal.
Dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidine a montré de façon immédiate un effet thrombolytique mais seulement partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mg/kg. L'action antithrombotique de la ticlopidine. empêchant le développement de caillots de novo placés dans une circulation extracorporelle du chat, a été observée de façon immédiate après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg. Il est à souligner que les deux effets, thrombolytique et antithrombotique, apparaissent immédiatement après l'injection intraveineuse. Cela infirme l'idée jusqu'alors avancée de l'existence d'une période de latence préalable à l'action de la ticlopidine sur le système hémostatique.
En conclusion, les composés de la présente invention ont tous montré chez le chat une action thrombolytique immédiate, irréversible et de forte intensité. Dans le cas des composés B,, B2, C, et C-,, cette action est de l'ordre de cent fois supérieure à celle de la ticlopidine. B Etude pharmacologique chez le rat
Le modèle expérimental du rat convient mieux pour l'étude quantitative visant la discrimination entre les différents composés. Son mode opératoire a été adapté à partn αe celui décrit pour le chat.
Les rats ont été anesthésiés à Laide de pentobarbital sodique (50 mg/kg i.p.) et héparinés à la dose de 1000 U/kg i.v.
Une thrombogénèse en plateau à 100 - 150 mg a été obtenue après 15 à 25 minutes de courant de sang artériel (1 ml/mn) sur le lambeau de collagène.
Pour chaque molécule étudiée, en utilisant N animaux, n mesures du pourcentage de thrombolyse correspondant à différentes doses administrées ont été effectuées. La dose efficace produisant une thrombolyse de 3C (ED,n) a alors été déterminée à partir de la droite de régression avec intervalle de confiance à
95%.
A titre de comparaison, la même mesure a été effectuée pour la ticlopidine. Les valeurs obtenues avec les thrombolytiques connus sont citées comme référence.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
Expérience Compose ED30 N1 n- (mg/kg i.v.)
8 A, 0,43 4 18
9 A, 0,34 6 24
10 B, 0,30 5 19
1 1 B 9,03 5 22
12 c, 0.60 7 23
13 c2 1 1.36 4 16
14 D. 0.17 6 20
15 D- 0,015 4 16
16 J, 0,58 "> 8
17 K, 2,1 1 2 10
Comp. Ticlopidine 20,19 6 24
Réf. 1 Streptokinase 3000 - 100001
Réf. 2 rt-PA 0,005 - 0,030
Réf. 3 iloprost 0,0003 - 0.003
1 = nombre d'animaux ; 2 = nombre de mesures ; 3 = U/kg i.v.
Les dix composés étudiés permettent de réaliser 30% de thrombolyse avec une quantité de produit administré qui, pour sept d'entre elles, est inférieure à 0.6 mg^kg. Le plus performant a même une action équipotente à celle du rt-PA.
Cette étude pharmacologique montre que les composés de la présente invention possèdent une action thrombolytique immédiate, irréversible et de forte intensité. Comparés à la ticlopidine, qui présente également cette activité, ils sont cependant largement plus puissants (100 à 1000 fois). Par ailleurs, leur stabilité en milieu biologique permet d'envisager leur administration orale, notamment leur administration préventive au long cours, à titre d'antithrombotiques.
Les composés de la présente invention ont une toxicité compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.
Grâce à leurs remarquables propriétés, notamment à leur grande efficacité thrombolytique in vivo, les composés de formule ( 1 ). tels quels ou sous forme de
sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1) ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, ou un de ses sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (1) ci-dessus peuvent être utilisés selon la pathologie du sujet à traiter à des doses de 0.1 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, en particulier l'homme, de préférence à des doses de 0,5 à 50 mg/kg pour un traitement curatif ; pour un traitement prophylactique, on utilise les composés de formule (1) à des doses de 0,001 à 1 mg/kg/jour, de préférence à des doses de 0.005 à 0,5 mg/kg/jour.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, intramusculaire, intraveineuse ou transdermique. les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement sécables ou les gélules, les implants et les formes d'administration intramusculaire ou intraveineuse.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non. un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle
sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses. des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol. un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilamince ou à réservoir dans lesquels le principe actif peut être en solution alcoolique. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-. β- ou γ-cyclodextrine. 2-hydroxypropyl- β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Les composés de formule (1 ) sont notamment indiqués pour :
* la prévention et (ou) le traitement
. de la thrombose.
. de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ou de la pathologie artérielle périphérique, notamment chez les patients athéromateux.
* la prévention
. des complications thrombotiques artérielles après un premier accident vasculaire cérébral lié à l'athérosclérose. . des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients porteurs d'une artérite oblitérante des membres inférieurs.
* la prévention et correction des troubles plaquettaires induits
. par les circuits extracorporels,
. par la chirurgie avec circulation extracorporelle ou l'hémodialyse chronique.
* le traitement . de l'infarctus du myocarde récent, de l'embolie pulmonaire, de la thrombose veineuse profonde. . de la thrombose de prothèse valvulairc cardiaque,
. de l'occlusion artérielle, de l'obstruction des shunts artérioveineux chez les malades hémodialysés et ayant des cathéters à demeure. Ainsi, selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de traitement et/ou prévention des maladies sus-mentionnées qui consiste à administrer à un sujet en ayant besoin une quantité efficace d'un composé de formule (1) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention va maintenant être illustrée par les exemples, non limitatifs de l'invention, suivants :
Exemple 1 : Préparation de la 3-benzyl-1.2-dihydrobenzo[b]thiéno[2.3- d]pyrimidin-4(3H)-one (composé D,). L'aminoester est obtenu à la suite des étapes successives rappelées ci-après : - Formation du 2-amino-4.5,6,7-tétrahydrocyclobenzo[b]thiophène-3-carboxylatc d'éthyle par action du soufre et du cyanoacétate d'éthyle sur la benzophénone. selon C em. Ber., 1 66. 99, 94 ;
-Formation du 2-N-acétylamino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène-3- carboxylate d'éthyle par action de l'anhydride acétique sur le composé précédent, selon Chem. Ber.. 1968, 1Q1, 1 33 - 1939 ;
- Formation du 2-N-acétylaminobenzo[b]thiophène-3-carboxylate d'éthyle par action du soufre sur le composé précédent, selon Chem. Ber.. 1968, 101. 1933 -
1939 ;
- Formation du 2-aminobenzo[b]thiophène-3-carboxylate d'éthyle par action d'une solution de potasse sur le composé précédent, selon Chem. Ber., 1968, 101. 1933 - 1939, avec purification du composé obtenu par chromatographie sur colonne de silice avec élution par un mélange de dichlorométhane et de pentane. L'aminoester est ensuite utilisé de la façon suivante : Dans une solution de 0,02 mole de 2-aminobenzo[b]thiophène-3- carboxylate d'éthyle dans 20 ml de décaline on ajoute successivement 0,03 mole d'orthoformiate d'éthyle et 0,02 mole de benzylamine. Le mélange est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement la décaline est distillée. Le résidu est repris avec de l'éther anhydre. Après évaporation. le solide obtenu est filtré, lavé à l'éther anhydre puis recristallisé dans l'éthanol. Il s'agit de la 3-benzylbenzo[b]thiéno[2,3-dJpyrimidin-4(3H)-one qui est obtenue avec un rendement de 76% et dont le point de fusion est de 152°C et ayant pour principales caractéristiques physicochimiques, en in ra rouge: υc:-0 =1660 cm"' et en RMN : déplacements du proton du CH de l'hétérocycle diazoté δ = 8,23 (s) ppm et des protons du CH2 du groupe benzylique δ = 5,26 (s) ppm.
A une solution de 0,02 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydroîurane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 0.01 mole de 3-benzyl benzo b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one dans 20 ml de tètrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure. Après hydrolyse, extraction à l'éther puis recristallisation du solide dans l'éthanol, la 3-benzyl-1.2-dihydrobenzo[b]thiéno[2.3-d] pyrimidin-4(3H)-one est obtenue avec un rendement de 75%. Son point de fusion est de 194°C et ses principales caractéristiques physicochimiques sont, en infra rouge : υc„0 = 1605 cm"1 et. en RMN : déplacements chimiques des protons du CL de l'hétérocycle
diazoté δ = 4,66 (s) ppm et des protons du CH: du groupe benzylique δ = 4.63 (s) ppm.
Exemple 2 : Préparation de la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2- dihydrobe -o[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one (Composé D-,). L'aminoester 2-aminobenzo[b]thiophène-3-carboxylate d'éthyle est obtenu à la suite des étapes successives rappelées dans l'exemple 1. Il est ensuite utilisé de la façon suivante :
Dans une solution de 0,02 mole de 2-aminobenzo[b]thiophène-3- carboxylate d'éthyle dans 20 ml de décaline on ajoute successivement 0,03 mole d'orthoformiate d'éthyle et 0,02 mole de benzylamine.
Le mélange est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement la décaline est distillée. Le résidu est repris avec de l'éther anhydre. Après évaporation, le solide obtenu est filtré, lavé à l'éther anhydre puis recristallisé dans l'éthanol. Il s'agit de la 3-(2-chlorobenzyl)-benzo[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-one qui est obtenue avec un rendement de 41% et dont le point de fusion est de 131 °C et ayant pour principales caractéristiques physicochimiques, en infra rouge : υc_„ = 1660 cm"1, et en RMN : déplacements du proton du CH de l'hétérocycle diazoté δ = 8,43 (s) ppm et des protons du CIL du groupe 2- chlorobenzylique δ = 5,46 (s) ppm. A une solution de 0,02 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,01 mole de 3-(2-chlorobenzyl)benzo[b]thiénol2,3-d]pyrimidin-4(3H)one dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure. Après hydrolyse, extraction à l'éther puis recristallisation du solide dans l'éthanol. la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2-dihydrobenzo[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-one est obtenue avec un rendement de 71%. Son point de fusion est de 191 °C et ses principales caractéristiques physicochimiques sont, en infra rouge : υc^0 =1610 cm" 1 et, en RMN : déplacements chimiques des protons du CH de l'hétérocycle diazoté δ = 4.80 (d) ppm et des protons du CH2 du groupe 2- chlorobenzylique δ = 4,70 (s) ppm.
Exemple 3 : Préparation de la 3-benzyl-l ,2-dihydrocyclopentafb]thiéno[2.3- d]pyrimidin-4(3H)-one (composé J,).
Dans une solution de 0,02 mole de 2-aminocyclopenta[b]thiophène-3- carboxylate d'éthyle dans 40 ml de décaline, on ajoute successivement 0.03 mole d'orthoformiate d'éthyle et 0,02 mole de benzylamine. Le mélange est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement la décaline est distillée. Le résidu est repris avec de l'éther anhydre et refroidi dans de la glace. Après quelques instants on observe un précipité qui est filtré et lavé à l'éther anhydre puis recristallisé dans l'éthanol. Il s'agit de la 3-benzylcyclopenta[b]thiéno[2.3-d] pyrimidin-4(3II)-one qui est obtenue avec un rendement de 58% et dont le point de fusion est de 122°C et ayant pour principales caractéristiques physicochimiques, en infra rouge : υc=0 = 1665 cm "'. et en RMN : déplacements chimiques du proton du CH de l'hétérocycle diazoté δ = 8.03 (s) ppm et des protons du CH: du groupe benzylique : δ = 5,2 (s) ppm. Ce produit étant peu soluble dans l'éther, on utilise un extracteur de
Soxhlet et 0.01 mole de 3-benzylcyclopenta[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one est déposé dans la cartouche de l'extracteur qui est ensuite monté sur un ballon à 2 tubulures contenant une solution de 0.02 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther anhydre. Ce mélange est agité et porté au reflux durant une heure et demie jusqu'à dissolution complète du produit placé dans la cartouche de l'extracteur de Soxhlet. Après hydrolyse, extraction à l'éther puis recristallisation du solide dans l'éthanol, la 3-benzyl-l,2- dihydrocycloρenta[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one est obtenue avec un rendement de 65 'O→ . Son point de fusion est de 156°C et ses principales caractéristiques physicochimiques sont, en infra rouge: υς&0 = 1605 cm"' et, en RMN : déplacements chimiques des protons du CH-, de l'hétérocycle diazoté δ = 4,6 (s) ppm et des protons du CH2 du groupe benzylique δ = 4,46 (s) ppm. Exemple 4 : Préparation de la 3-benzyl-l,2-dihydrocyclo-hepta[b]thiéno[2,3- d]pyrimidin-4(3H)-one (composé K,). Dans une solution de 0.02 mole de 2-aminocyclohepta[b]thiophène-3- carboxylate d'éthyle dans 40 mi de décaline, on ajoute successivement 0.03 mole
d'orthoformiate d'éthyle et 0,02 mole de benzylamine. Le mélange est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement la décaline est distillée. Le résidu est repris avec de l'éther anhydre et refroidi dans de la glace. Après quelques instants on observe un précipité qui est filtré et lavé à l'éther anhydre puis recristallisé dans l'éthanol. Il s'agit de la 3-benzylcyclohepta[b]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4(3H)-one qui est obtenue avec un rendement de 96 % et dont le point de fusion est de 124°C et ayant pour principales caractéristiques physicochimiques, en infra rouge : υc=0 = 1660 cm"1 et. en RMN : déplacements chimiques du proton du CH de l'hétérocycle diazoté δ = 8.06 (s) ppm et des protons du CH2 du groupe benzylique δ = 5.2 (s) ppm.
Ce produit étant peu soluble dans l'éther, on utilise un extracteur de Soxhlet et 0,01 mole de 3-benzylcyclohepta[b]thiéno [2.3-d] pyrimidin-4(3H)-one est déposé dans la cartouche de l'extracteur qui est ensuite monté sur un ballon à 2 tubulures contenant une solution de 0,02 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éthcr anhydre. Ce mélange est agité et porté au reflux durant une heure et demie jusqu'à dissolution complète du produit placé dans la cartouche de l'extracteur de Soxhlet. Après hydrolyse, extraction à l'éther puis recristallisation du solide dans l'éthanol. la 3-benzyl-l,2- dihydrocyclohepta[b]thiέno[2.3-d]pyrirnidin-4(3H)-one est obtenue avec un rendement de 75%. Son point de fusion est de 186°C et ses principales caractéristiques physicochimiques sont, en infra rouge : υc_0 - 1610 cm'1 et. en RMN : déplacements chimiques des protons du CH, de l'hétérocycle diazoté δ = 4.63 (s) ppm et des protons du CH-, du groupe benzylique δ = 4.40 (s) ppm.
Claims
REVENDICATIONS
Composé hétérocyclique de formule générale (1 ) :
A/ Le cycle (I) est un hétérocycle diazoté dans lequel
* X représente : a) un groupe (CH,)λ avec x = 0,1,2 ; chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 : ou
Z II b) un groupe (CH,) — C (CH,)7 °u (CH,)y -CHZH-(CH2)Z . Z désignant l'oxygène ou le soufre et y et z étant choisis parmi les couples de valeurs (y = 0 et z = 0). (y = 1 et z = 0) et (y = 0 et z = 1 ). chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par
R' ; * R1 représente un groupe alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle, le terme alkyle désignant une chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique de type alcane, alcène ou alcyne en C,.„ ;
* Y représente : a) un groupe CII ou CIL. chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R2. ou b) un groupe C=Z ou CHZH, Z désignant l'oxygène ou le soufre, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* R représente : a) un groupe J. ou b) un groupe R1. éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes J : * J représente : a) un atome d'halogène. b) l'un des groupes suivants : CF„ OH. COOH. CHO, CN. CONH2, NO,, NH2, NHCOR'. N{COR')2, NHS02R', S02R'. NH(C=NH)NH2, NR(CLL)pOH. N[(CH2)pOH]2, avec p ≈ 1 à 6. ou c) l'un des radicaux suivants : 1 -pipéridinyle. 1-pyrrolidinyle, 1 -pipérazinyle. 4- morpholinyle, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ; * L représente l'un des groupes suivants :
O S
(CH2)p, (CH2)p-0-(CH2)q, (CH2)p— C — (CH2)q I (CH2)p C - (CH2)q
(CH2)p-S02-(CH2)q, (CH )p-CO-NII-(CH )q, (CH2)p-NH-CO-(CH2)η, (CH,)P-NH- (CH2)q, avec p et q qui peuvent, indépendamment, prendre les valeurs 0 à 6. chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ; * M représente : a) l'hydrogène, b) un groupe J, ou c) un groupe G éventuellement susbtitué une ou plusieurs fois par R1 et/ou J. deux des groupes J pouvant constituer un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, ledit groupe représentant : - un groupe R1,
- un hétérocycle pyridinique, pyrimidinique, pipéridinique, pipérazinique. pyrrolique pyrrolidinique. thiophénique, tétrahydrothiophénique. furannique. tétrahydrofurannique ou morpholinique. ou
- un radical naphtyle ou 6.6-dimέthylbicyclo[3.1.1]heptyle ; * Q lorsqu'il existe représente : a) l'hydrogène, ou b) un groupe R1. R'C(O) ou RO(C,-C6)alkyle ;
D/ Le cycle (II) est fusionné par une liaison carbone-carbone avec le cycle (I) et représente : a) un cycle benzénique, ou b) un cycle heteroaromatique choisi parmi un cycle pyridinique, pyrimidinique, pyrazinique, pyridazinique, pyrrolique, furannique, thiophénique, îmidazohque, pyrazolique, thiazohque, îsothiazolique, oxazohque, isoxazolique, tπazolique ou oxadiazohque : * A, B, D et E représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe R3 ;
* RJ représente a) s'il est porté par un azote, un groupe R1, ou b) s'il est porté par un carbone,
- un atome d'halogène ou un groupe CF3, - un groupe OH, NH2, NO2, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1, ou
- un groupe R1, R'C(O) OU R'θ(C,-C6)alkyle ,
* ou bien deux des substituants A, B, D et E peuvent être reliés de manière a former un nouveau cycle aromatique ou ahcychque, fusionné avec le cycle (II), et comportant 5, 6 ou 7 chaînons, un ou plusieurs des sommets dudit nouveau cycle pouvant être occupes par un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce cycle étant éventuellement substitue par un ou plusieurs groupes R ; a la condition que
(I) lorsque le cycle (II) représente un cycle benzénique ou pyridinique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y = CH2, ou lorsque le cycle
(II) représente un cycle tétrahydrobenzothiophénique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CO et Y = CH2, le groupe L-M ne représente pas un groupe CH2R, où R représente un phényle, 2-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2- méthylphényle, 4-méthylphényle, 2-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2- méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, cyclohexyle, 2-chlorobenzyle, phénéthyle, 3,4-méthyIènedιoxyphényle, 2-pyπdyle, 2-furyle, 2-thιényle ou 2- tétrahydrofuryle ;
(n) lorsque le cycle (II) représente un cycle benzénique et X et Y représentent X - CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y = CH2, le groupe L-M ne représente pas un groupe CH2R. où R représente un 2,4-dιchlorophényle, 3-méthoxyphenyle. 3,4- diméthoxyphenyle, méthyle, diméthylaminométhyle ou benzyle ; (111) lorsque le cycle (H) représente un cycle pyridinique et X et Y représentent X ≈ CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y = CH2, le groupe L-M ne représente pas un groupe CH2R, où R représente un benzyle, 4-chlorobenzyle,
2,4-dιchlorophenyle, 3-pyπdyle ou 3-méthylphényle ; et (îv) lorsque le cycle (II) représente un cycle tétrahydrobenzothiophénique et X et Y représentent X = CO et Y = CH ou bien X = CH2 et Y = CH2, le groupe L-M ne représente pas un groupe CH2R, où R représente un 2-pyπdylméthyle, 3-méthyl- phenyle, 3-fluorophenyle, 3-méthoxyphényle ou 6,6-dιmethylbιcyclo[3 1.1 ]hept-2-y le , ses sels et solvates, et ses sels d'ammonium quaternaire 2. Composé hétérocychque selon la revendication 1, où X représente un groupe CH2, C(O), C(S), CH(OH) ou CH(SH), ses sels et solvates, et ses sels d'ammonium quaternaire.
3. Composé hétérocychque selon la revendication 1 ou 2, qui est choisi parmi l'un des composés suivants : la 3-benzyl- 1 ,2-dιhydrobenzo[b]thιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dιhydrobenzo[b]thιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, la 3-benzyl- 1 ,2-dιhydrothιéno[3,2-d]pyπmιdιn-4(3H)-one; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dιhydrothιéno[3,2-d]pyπmιdm-4(3H)-one, la 3-benzyl- 1 ,2-dιhydrothιéno[3,4-d]pyπmιdιn-4(3H)-one; la 3-(2-chlorobenzyl)- 1 ,2-dιhydrothιeno[3,
4-d]pyπmιdm-4(3H)-one, la 3-benzyl-l,2-dιhydrothιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dihydrothιéno[2,3-d]pynmιdιn-4(3H)-one, la 3-benzyl-l,2-dιhydro-5,6-dιméthyIthιeno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dιhydro-5,6-dιméthylthιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one; la 3-benzyl-l,2-dιhydrocyclopenta[b]thιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dιhydrocyclopenta[b]thιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, la 3-benzyl-l,2-dιhydrocyclohepta[b]thιeno[2,3-d]pynmιdιn-4(3H)-one, la 3-(2-chlorobenzyl)-L2-dιhydrocyclohepta[b]thιéno[2,3-d]pyπmιdιn-4(3H)-one, leurs sels et solvates et leurs sels d'ammonium quaternaire 4 Composition pharmaceutique contenant, en tant que pnncipe actif, un compose selon l'une des revendications 1 a 3, un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour l'administration orale ou parentérale.
6. Utilisation d'un composé de formule générale (1) :
A/ Le cycle (I) est un hétérocycle diazoté dans lequel
* X représente : a) un groupe (CH^) avec x = 0.1.2 ; chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R' : ou
Z 11 b) un groupe (CH,)y — C (Cl l2 )_ ou (CH,)V-CHZH-(CII,)7, Z désignant l'oxygène ou le soufre et y et z étant choisis parmi les couples de valeurs (y = 0 et z = 0). (> = 1 et z = 0) et (y = 0 et z = 1 ). chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* R1 représente un groupe alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle, le terme alkyle désignant une chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique de type alcane, alcène ou alcyne en C,.s ;
* Y représente : a) un groupe CH ou CIL, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R2. ou b) un groupe C≈Z ou CHZII. Z désignant l'oxygène ou le soufre, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ;
* R: représente : a) un groupe J. ou b) un groupe R'. éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes J ; * J représente : a) un atome d'halogène. b) l'un des groupes suivants : CF3, OH. COOH. CHO. CN, CONH2. N02, NH2, NHCOR1, N(COR')2, NHS02R', S02R', NH(C=NH)NH2, NR(CH2)pOH, N[(CH2)pOH]2. avec p = 1 à 6, ou c) l'un des radicaux suivants : 1 -pipéridinyle, 1-pyrrolidinyle, 1 -pipérazinyle. 4- morpholinyle, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 :
* L représente l'un des groupes suivants :
O S
(CH2)p, (CH2)p-0-(CH2)q, (CH2)p C — (CH2)q , (CH2)p C -(CH2)q
(CH2)p-S02-(CH2)(|, (CH2)p-CO-NH-(CH2)q, (CH2)p-NH-CO-(CH2)M, (CH2)P-NH- (CH2)q, avec p et q qui peuvent, indépendamment, prendre les valeurs 0 à 6, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1 ; * M représente : a) l'hydrogène, b) un groupe J. ou c) un groupe G éventuellement susbtitué une ou plusieurs fois par R' et/ou J, deux des groupes J pouvant constituer un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, ledit groupe représentant :
- un groupe R1,
- un hétérocycle pyridinique, pyrimidinique, pipéridinique, pipérazinique. pyrrolique pyrrolidinique, thiophénique. tétrahydrothiophénique. furannique, tétrahydrofuranniquc ou morpholinique. ou - un radical naphtyle ou 6,6-diméthylbicyclo[3.1.1 ]heptyle ;
* Q lorsqu'il existe représente : a) l'hydrogène, ou b) un groupe R1. R'C(O) ou R'θ(CrC6)alkyle ;
B/ Le cycle (II) est fusionné par une liaison carbone-carbone avec le cycle (1) et représente : a) un cycle benzénique, ou b) un cycle heteroaromatique choisi parmi un cycle pyridinique, pyrimidinique. pyrazinique, pyridazinique, pyrrolique, furannique, thiophénique, imidazolique. pyrazolique. thiazolique. isothiazoliquc, oxazolique, isoxazolique, triazolique ou oxadiazoliquc ;
* A, B, D et E représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe R3 ;
* R3 représente : a) s'il est porté par un azote, un groupe R', ou b) s'il est porté par un carbone, - un atome d'halogène ou un groupe CF3,
- un groupe OH. NH2. N02, chacun des hydrogènes pouvant être remplacé par R1, ou
- un groupe R1, R'C(O) ou R'O(C.-C6)alkyle ;
* ou bien deux des substituants A, B. D et E peuvent être reliés de manière à former un nouveau cycle aromatique ou alicyclique. fusionné avec le cycle (II), et comportant 5, 6 ou 7 chaînons, un ou plusieurs des sommets dudit nouveau cycle pouvant être occupés par un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 ; d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un agent thrombolytique.
7. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de la thrombose.
8. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de Linfarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ou de la pathologie artérielle périphérique.
9. Utilisation d'un composé de formule (1 ) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'embolie pulmonaire, de la thrombose veineuse profonde, de la thrombose de prothèse valvulaire cardiaque, de l'occlusion artérielle ou de l'obstruction des shunts artério-veineux chez les malades hémodialysés et ayant des cathéters à demeure.
10. Utilisation d'un composé de formule (1 ) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention des complications thrombotiques artérielles après un premier accident vasculaire cérébral lié à l'athérosclérose.
1 1. Utilisation d'un composé de formule (1 ) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients porteurs d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs.
12. Utilisation d'un composé de formule (1 ) tel que défini dans la revendication 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et à la correction des troubles plaquettaires induits par la chirurgie avec circulation extracorporelle ou par Lhémodialyse chronique.
13. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 12 d'un composé de formule ( 1) dans laquelle X représente un groupe CH2, C(O), C(S), CH(OH) ou CH(SH).
14. Utilisation selon l'un des revendications 6 à 13. dans laquelle le composé de formule (1 ) est choisi parmi l'un des composés suivants : la 3-benzyl-l,2,3,4-tétrahydroquinazoline; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinazoline; la 3-benzyl-l ,2,3,4-tétrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine ; la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2,3,4-tétrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine ; la 3-benzyl-l ,2,5.6,7,8-hexahydrobenzo[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2,5.6,7,8-lιexahydrobenzo[b]thiénol2.3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl-l ,2-dihydrobenzofb]thiéno[2.3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-l .2-dihydrobenzo[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl-l,2-dihydrothiéno[3.2-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2-dihydrothiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl-l,2-dihydrothiéno[3,4-d]pyrimidin-4(3II)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dihydrothiéno[3,4-dJpyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl-l,2-dihydrothiέno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2-dihydrothiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl- 1.2-dihydro-5,6-diméthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-1.2-dihydro-5,6-diméthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-benzyl-l ,2-dihydrocyclopenta[b]thiénof2.3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobcnzyl)-l ,2-dihydrocyclopenta[bJthiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one : la 3-benzyl-1.2-dihydrocyclohepta[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; la 3-(2-chlorobenzyl)-l,2-dihydrocyclohepta[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one ; leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.
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