WO1998001152A1 - Medicaments pour les troubles alimentaires - Google Patents

Description

明 細 書

摂食障害治療剤

技術分野

本発明は神経性食思不振症に伴う精神症状の治療剤に関する。 より詳細 には、 中枢 GRH濃度の異常高値に起因する神経性食思不振症の摂食態度 異常の治療剤に関する。 従来の技術

神経性食思不振症 （An o r e x i a N e r v o s a, 神経性食欲不 振症または拒食症とも言う） は、 特有のやせ願望と摂食態度異常などの精 神症状と、 標準体重の一 20%以上もの極度の痩せ、 無月経などの身体症 状を呈する疾患であり、 若年女性に多く発病する。 一般に下記のような臨 床所見から判定される。

A ：標準体重の一 20 %以上の病的やせ

B ：摂食態度異常 （拒食、 嘔吐、 隠れ食い、 過食など）

C ：体童や体型についての歪んだ認識

D ：発症年令 30歳以下

E ：無月経 （女性の場合）

F ：痩せの原因となる器質性疾患がない （精神分裂病、 うつ病など） 患者に病識が少なく、 時に死に至る原因不明の難病である。

現在は、 症状に合わせて弱い抗精神薬ゃ抗不安剤が処方されており、 極 度の肉体的消耗を回復させるため、 経管経口栄養食品や高カロリ一輸液の 点滴投与が行われている （今日の治療指針、 医学書院 （1995年版） 2 48頁） 。 しかし、 神経性食思不振症特有の精神症状を解消し、 摂食態 度を正常化するという本質的な治療剤はいまだ報告されていない。 一方、 ヒ ト成長ホルモン （以下 hGHと略記する） は、 下垂体性小人症 の治療に用いられる他、 骨折や火傷創傷の治癒促進、 更には低栄養吸収状 態の患者の治療に効果があるとされている （94ノ 95日経バイオ年鑑） 。 しカヽし、 単なる肉体消耗状態からの回復に伴う気分の好転や高揚などは別 にして、 hGHが、 独特の精神症状の改善に有効であ ことは示唆された こともない。

最近、 甲状腺ホルモンである トリョードチロニン （T3) の低下に起因 する種々の疾患に対して、 hGHの投与が有効であるとの特許出願が公開 されている （W095/24919) 。 発明者らは T 3低下症候群の一例 として神経性食思不振症を挙げているが、 彼等が認めた hGHの臨床効果 は全て、 外傷や臓器移植後の末梢での栄養吸収不全状態を h G Hが改善し たというものであり、 そのデータ （血中 I GF— I値の増加および尿中窒 素の減少） も、 従来公知の hGHの末梢における作用で説明できるものば かりである。 発明の癍要

本発明の目的は、 神経性食思不振症の中核とも言える同症の精神症状の 治療剤を提供することにある。 これによつて、 治療が難しく、 家族や医師 に多大な負担が要求される神経性食思不振症の患者をより良く治療しうる 本発明者は、 神経性食思不振症において、 hGH血中濃度が高値を示す 消耗状態であるにも関わらず、 I GF— I (インスリ ン様成長因子一 I ) 濃度が低いことに着目し、 検討を重ねた結果、 同症において中枢の GRH 濃度が高まっており、 それが精神症状を惹起するとの仮説を立てた。 そし て、 典型的な神経性食思不振症患者に hGHを投与したところ、 末梢の栄 養状態回復のみならず、 精神症状の好転が認められることを確認し、 本発 明を完成した。 外因性 hGHによって、 中枢 GRH分泌がネガティブ ·フィ 一ドバックを受けた結果、 この効果が得られたものと考えられる。

すなわち、 本発明は、 下記の医薬に関するものである。

(1) ヒ ト成長ホルモンを有効成分とする神経性食思不振症に伴う精神症 状の治療剤。

(2) 神経性食思不振症に伴う精神症状が、 摂食態度異常である （1) の 治療剤。

( 3 ) 神経性食思不振症が下記 Aまたは Bの生化学的パラメ一ター異常を 伴うことを特徴とする請求項 1または 2の治療剤。

A：中枢成長ホルモン放出因子 （GRH) 濃度の高値

B：成長ホルモン （hGH)増加に対する血中 I GF— I応答性の低下 図面の簡単な説明

第 1図は、 厚生省の神経性食思不振症調査研究班が作成した摂食態度調 査表および判定法を示す。

第 2図は、 症例 1における hGH投与前後の経過観察を示す。 折れ線グ ラフ （X) は血中 I GF— I値を示し、 折れ線グラフ （き） は体重を示す。 第 3図は、 症例 1における hGH投与前後の経過観察を示す。 ヒストグ ラムは、 医師の所見による神経性食思不振症の精神症状/摂食態度異常の 全般的改善度を示す。 縦軸の％は、 摂食態度の改善度を百分率で表したも のであり、 0%付近は、 摂食態度異常が著しい状態（第 1図の表で、 26 点以上）、 100 %は全く正常を意味する。 発明の詳細な記述

以下、 詳細に本発明を説明する。

ヒ ト成長ホルモン （hGH) は、 既に現在下垂体性小人症の治療剤として 20年近く前に実用化されており、 種々の医薬製剤が市販されている。 本発明においては、 hGH活性を有する医薬製剤であれば、 どのような 物でも用いることが出来る。 抗原性等の問題で、 マチュア hGHが好まし い。 しかし、 天然下垂体由来精製品や N末端にメチォニン残基の有る Me t -hGH, 更には組換 hGH改変体も、 hGH活性を有する医薬製剤で ある限り、 本発明の技術範囲内である。

製剤としては、 液剤、 凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、 特に 皮下投与用製剤が好ましい。 これら非経口投与製剤には、 当該分野にて公 知の安定化剤、 担体を用いることができ、 使用時に等張溶液として用いる のが好ましい。 医薬担体としては、 例えば、 アルブミン等の血漿由来蛋白、 グリシン等のアミノ酸、 マンニトール等の糖を用いることができる。 好適 な例として、 特表平 3— 503764参照のこと。 通常、 皮下あるいは筋 肉内投与のための凍結乾燥製剤が用いられており、 このような製剤の代表 的なものにジエノ トロピン注射用 （GENOTROP I N) 16 I U (ファ ルマシア ♦ アップジョン社） がある。

本発明において 「神経性食思不振症に伴う精神症状」 とは、 食事に関す る異常な関心や願望とそれに起因する摂食態度異常 （拒食、 嘔吐、 隠れ食 い、 過食） を意味する。 具体的な診断基準は、 専門医師の所見により異な るが、 標準的なものとして厚生省特定疾患 ·神経性食思不振症調査研究班 が作成した摂食態度調査表および判定法を第 1図に示す。

本発明において 「生化学的パラメータ一異常」 とは、 内因性のホルモン や神経伝達物質の量が、 健常人の標準または同一人健常時より有意に変動 している状態を意味する。

「中枢成長ホルモン放出因子 （GRH) 濃度の高値」 とは、 中枢 視床 下部、 下垂体に於ける GRHおよび hGH分泌の亢進状態を意味し、 通常, ラジオィムノアッセィゃェンザィムィムノアッセィにより測定される血漿 中 GRH濃度が、 正常値 （3〜30 p g/m】） の上限 30 p g/m 1以 上を示すことで診断される 〔C 1 i n. c h i m. A c t a ; 202卷 243— 254頁 （1991〕 および C 1 i n. C h em. En zym. Commun s. ; 4巻 305— 310頁 （1992) 〕 。 また、 hG H産生腫瘍などの器質的な原因疾患なく、 末梢血中の hGH濃度が 1 On g/ml以上を示すことによつても、 間接的に推定される。

「成長ホルモン （hGH)増加に対する血中 I GF— I応答性の低下」 と は、 血中 hGH濃度が高値、 すなわち正常値の上限 10 n gZm 1以上を 示す状態であるにもかかわらず、 血中 I GF— I濃度が上昇しない状態を 言う。 特に、 血中 I GF— I濃度が 200 n g/m 1以下、 血中 hGH濃 度の 20倍に満たない状態を指す。 この状態では、 I GF— Iによるネガ ティブ · フィードバックが作動しないため、 視床下部での GRH生産が異 常に亢進して食欲中枢に変調を来す結果、 摂食態度障害を惹起すると考え られる。

hGHの投与方法は、 皮下投与、 静脈投与、 筋肉内投与、 いずれも可能 であるが、 皮下投与が通常用いられる。 hGHの投与量および投与回数は、 患者の状態や年令性別等により、 適宜増減すべきものではあるが、 一般的 には、 1クール 0.05〜 5単位ノ曰を 3か月間、 特に 0.2〜1単位 日 を一週間以上投与するのが、 好ましい。

前述のとおり、 本発明の h G H含有製剤は神経性食思不振症患者の精神 症状、 特に中枢の変調に基づく摂食態度異常を改善する。 従来、 特に有効 な薬剤が無かった同症の治療現場において、 新しい治療を可能にするもの である。 実施例

以下、 本発明を実施例にて説明する。 実施例 1

症例 1 ·治療前所見

患者は 1 7才、 女性。 病名：神経性食思不振症。 主な症状：体重減少、 疲労感および無月経。 治療開始時の体重： 3 7. 8 k g、 身長 1 56. 0 c m (BM 1 : 1 5. 5) 。

内分泌機能の生化学的指標は下記の通り。

〔甲状腺機能〕 T 3 ：低レベル （78. 5 n gZd l ) 、 T 4 ：低レベル (6. 8 ILL g/d 1 ) , TB G ：低レベル （1 8. 1 β g/m 1 ) 、 TRH テス ト ：反応遅延 · TRH負荷後 （0、 3 0、 60、 90および 1 20分） の血中 T SH濃度 （1. 9、 1 3. 5、 20. 7、 24. 5および 2 7. 5 μ I U/m 1 ) 。

〔成長ホルモン分泌機能〕 GRHテスト ：反応正常、 1一 DO PAテス ト ：反応低下 （表 1参照） 。

GH分泌 （n g/m 1 )

負荷後時間 GRH 1一 DOP A

0 1 5. 2 2. 9

1 5 69. 2

30 5 1. 6 2. 9

60 40. 5 6. 1

90 1 4. 9 2. 2

1 20分 2. 8 3. 6

[ I G F - I分泌機能〕 I GF— I : 40. 4 (GH : 5. 9 n g/m 1 ), I G F- I : 39. 8 (GH : 5. 9 n g/m 1 ) 。 血液サンプルの二回の 測定において、 I G F— I濃度は GH濃度に対して特に低いレベルを示し た。 症例 1 ·治療

第 2図に示すように、 入院後 （1 9 9 5年 1 2月） 、 強制的栄養指導を 約 50日間行ったが、 思わしい体重増加や摂食態度の改善は見られなかつ た。 そのため、 体力回復の目的で鼻腔栄養補給を約 3 0曰目から開始した が、 2 0日間実施するも体重および I G F— Iの若干の増加が見られただ けで、 自発的な摂食は無く、 精神症状は全く好転しなかった。 ところカ^ 治療開始後、 40日目に組換 h GH製剤 （ジエノ トロピン注射用、 フアル マシア ·アップジョン社） 0. 5 1 UZ曰の投与を始めたところ、 急速な 体重および I G F— Iの増加が始まっただけでなく、 投与開始後 2曰目か ら自主的な摂食が見られ、 明らかに摂食態度の異常が改善されてきた。 h GH投与 30日目には、 体重： 45. Okg、 I GF- I ： 300n g/ mlとほぼ正常値に復していた。 精神症状 摂食障害も寛解したと思われ た力、 現在 （1996年 5月） も hGHの投与を継続しており、 神経性食 思不振症の精神症状 摂食障害は認められていない。 第 2図および第 3図 に h G H投与前後の経過観察を示す。

成長ホルモン投与一年後、 この患者は、 第 1図の摂食態度調査表にて、 26質問にっ 、ての総計 8点を示した （摂食態度異常のクライテリアは 2 0点以上） 。 成長ホルモン投与前は 26点、 典型的な神経性食思不振症の 病像を示していたことからすると、 成長ホルモン投与は同症の精神症状ノ 摂食障害を改善する上で極めて有用と考えられる。 実施例 2

症例 2 ·治療

患者は 18才、 女性 （体重： 36.6k g、 身長： 160 cm) 。 成長 ホルモン投与前は総計 23点であつたが、 組換 hGH製剤 （ジエノ トロピ ン注射用、 フアルマシア · アップジョン社） を一日 1回 1 I U連続投与し たところ、 投与 2週間後には 16点に減少した。 実施例 3

症例 3 *治療

患者は 23才、 女性 （体重： 32kg、 身長： 154 cm) 。 成長ホル モン投与前は摂食態度異常 30点であつたが、 組換 hGH製剤 （ジエノ ト 口ピン注射用、 フアルマシア ·アップジョン社） を一曰 1回 1 I U連繞投 与したところ、 投与 2週間後には 25点に減少した。

Claims

請 求 の 範 囲

1. ヒ ト成長ホルモン （hGH) を有効成分とする神経性食思不振症に伴 う精神症状の治療剤。

2. 神経性食思不振症に伴う精神症状が、 摂食態度異常である請求項 1の 治療剤。

3. 神経性食思不振症が下記 Aまたは Bの生化学的パラメーター異常を伴 うことを特徴とする請求項 1ないし 2の治療剤。

A： 中枢成長ホルモン放出因子 （GRH) 濃度の高値

B：成長ホルモン （hGH)増加に対する血中 I GF_ I応答性の低下