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WO1997035843A1 - Lymph-absorbable imidazole derivatives - Google Patents

Lymph-absorbable imidazole derivatives Download PDF

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Publication number
WO1997035843A1
WO1997035843A1 PCT/JP1997/000813 JP9700813W WO9735843A1 WO 1997035843 A1 WO1997035843 A1 WO 1997035843A1 JP 9700813 W JP9700813 W JP 9700813W WO 9735843 A1 WO9735843 A1 WO 9735843A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
arom
mmol
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/000813
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsutoshi Aono
Teruhisa Ichihashi
Tamio Sugawara
Koichiro Hirano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to DE69732230T priority Critical patent/DE69732230T2/de
Priority to US09/101,960 priority patent/US6054591A/en
Priority to EP97907316A priority patent/EP0893442B1/en
Priority to AT97907316T priority patent/ATE286884T1/de
Priority to AU19408/97A priority patent/AU1940897A/en
Publication of WO1997035843A1 publication Critical patent/WO1997035843A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to an imidazole derivative which is efficiently absorbed from the intestinal tract to a lymph system and migrates to a lymph node with high efficiencies, and a drug containing the same, particularly an anti-AIDS drug.
  • nucleic acid derivatives AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • non-nucleic acid derivatives Non-nucleic acid derivatives
  • a series of imidazole derivatives showing anti-HIV activity other than AZT etc. has been reported as one of the strains (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-255270 / WO96 / 1001). 9 etc.).
  • nucleic acid derivatives such as AZT (Antiviral Chem. try & Chemotherapy (1995) 6 (4), 230) F) Although non-nucleic acid derivatives such as imidazole derivatives have been reported, Have not been reported.
  • X and Y are each independently hydrogen, lower alkyl, halogen, or nitro:
  • Z is S, SO, S ⁇ 2 or CH 2;
  • R is the formula:
  • R 1 is a lower alkyl which may be substituted
  • R 2 is a lower alkyl which may be substituted, a lower alkenyl which may be substituted, a cycloalkylalkyl which may be substituted, a lower alkylalkyl which may be substituted, and a substituent which may be substituted.
  • A is lower alkylene optionally intervening with a hetero atom
  • R 3 is 1) C 1 C 2 Q alkyl
  • R 4 and R S are each independently hydrogen or an optionally substituted alkyl , Optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or cyclic alkyl or 0-biphenyl which may be substituted together with adjacent carbon atoms.
  • R 6 is an optionally substituted alkyl
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently hydrogen or an optionally substituted alkyl, or R 7 and R may be replaced together with an adjacent carbon atom Forming a cyclic alkenyl),
  • R 10 is C 6 —C 2. Alkyl, cycloalkyl, optionally substituted diaralkyl, or —B—COOR 11
  • (B is alkylene or alkenylene
  • R 11 is hydrogen, alkyl, alkanoyloxymethyl, alkoxycarbonylmethyl, CH (CH 2 OCOR 12 ) 2 (R 12 is hydrogen or alkyl) or optionally substituted heteroarylalkyl)),
  • R 13 is C 6 -C 2, alkyl, substituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted heteroarylalkyl
  • R 14 is hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted heteroarylalkyl
  • R 15 is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted heteroarylalkyl), 9)-CONHCH 2 NR 16 R 17
  • R 16 and R 17 are each independently alkyl which may be substituted, aralkyl which may be substituted or may be substituted together with an adjacent N atom. Forming a terrorist ring))
  • a salt or hydrate thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention) can be efficiently absorbed from the intestinal tract into the lymph system, and can be transferred to the lymph node at a low concentration.
  • the compound of the present invention can be efficiently absorbed from the intestinal tract into the lymph system, and can be transferred to the lymph node at a low concentration.
  • the compound of the present invention exerts its pharmacological activity in the form as it is after being absorbed by the lymph, or by being hydrolyzed in the living body and converted into an active substance having a different structure.
  • X and Y forces, each independently a lower alkyl or halogen; Z is S; R 1 isopropyl; R 2 is lower alkyl or heteroaryl alkyl; A is a carbon atom which may have an O atom interposed.
  • X and Y is a chlorine atom; Z is S; R 1 Guy Seo propyl; R 2 Gapi lysyl methyl; A is methylate emissions; R 3 gar CONHCH 2 NR 1 6 R 1 7 (R 1 6 And R 17 are both n-butyl or benzyl, or R 16 and R 17 are taken together with adjacent N atoms to form morpholino).
  • R 3 gar CONHCH 2 NR 1 6 R 1 7 R 1 6 And R 17 are both n-butyl or benzyl, or R 16 and R 17 are taken together with adjacent N atoms to form morpholino.
  • ⁇ A compound that can convert R 3 to hydrogen or 1 CONH 2 by being hydrolyzed in vivo. Next, the definition of each group will be described below.
  • Lower alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl and the like. Preferably, it is an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert- Butyl, n — pentyl,.
  • Alkyl means straight-chain or branched alkyl having 6 to 20 carbon atoms.
  • C ii —C 2 C) alkyl means straight or branched alkyl having 11 to 20 carbon atoms.
  • Lower alkenyl means a straight or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, probenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl. And so on.
  • Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. , Cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkylalkyl means a group in which the above alkyl is substituted by the above cycloalkyl, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl (for example, 1-cyclopropylethyl), cyclopropylpropyl (for example, 2 — Cyclopropyl propyl), cyclopropyl butyl (eg, 3—cyclopropyl), cyclopropyl pentyl (eg, 5—cyclopropyl), cyclopropyl hexyl (eg, 4-propyl hexyl) ), Cyclopropyl heptyl (eg, 6-cyclopropyl heptyl), cyclopropyl octyl (eg, 7—cyclo propyl octyl), cyclopropyl nonyl (eg, 8—cyclo propyl nonyl), Cyclobutyl Butyl, cyclobut
  • Alkylalkyl means acryloylalkyl having 8 to 13 carbon atoms, benzoylmethyl, benzoylethyl (for example, 1-benzoylethyl), benzoylpropyl (for example, 3-benzoylpropyl), and benzoylbutyl.
  • 4-benzoyl pentyl benzoyl pentyl
  • benzoyl pentyl eg, 5—benzoyl pentyl
  • benzoyl hexyl eg, 6—benzoyl hexyl
  • benzoyl heptyl eg, 7—benzoyl
  • aryl examples include> phenyl and naphthyl.
  • Aralkyl means aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and includes phenylmethyl, phenylethyl (for example, 1-phenylethyl), phenylpropyl (for example, 3-phenylpropyl), phenylbutyl (for example, 4-phenylbutyl), and phenyl.
  • Nilpentyl eg, 5-phenylpentyl
  • phenylhexyl eg, 6-phenylhexyl
  • phenylheptyl eg, 7-phenylheptyl
  • naphthylmethyl eg, ⁇ -naphthylmethyl
  • naphthylethyl eg, A, 1 naphthylethyl
  • Heteroarylalkyl is defined as pyridylmethyl (for example, 2-pyridylmethyl), pyridylethyl (for example, 1- or 2-((2-pyridyl)) ethyl, 1- or 2-((3-pyridyl) ethyl.
  • Jil ethyl, 1— or 2— (4—pyridyl) ethyl), pyridyl propyl (eg, 1, 1, 2— or 3— (2—pyridyl) propyl), chenylmethyl (eg, 2) —Chenylmethyl, 3—Chenylmethyl), quinolylmethyl (for example, 2-quinolinylmethyl, 3-quinolinylmethyl, 4-quinolinylmethyl), imidazolylmethyl (for example, 2-imidazolylmethyl), etc. I can do it.
  • Potassium ruboxyyloxyalkyl refers to potassyl carboxyyl, carpamoyl luxexetil (for example, 1 or 2—potassyloxy), potassyl oxypropyl (for example, 1, 2, 2 or 3—potassyloxy). Propyl), rubamoyloxybutyl (eg, 1,2-, 3-, or 4- rubamoyloxybutyl) and the like.
  • Asiloxyalkyl means a group obtained by converting acyloxy to the above-mentioned alkyl, and examples of such acyl include formyl, acetyl, propionyl, butylyl, no, and relyl.
  • a cyclic alkyl formed by R 4 and R 5 together with an adjacent carbon atom is a monocyclic or polycyclic having 4 or more carbon atoms, preferably 4 to 15 carbon atoms.
  • Condensed or citrus alkyl means cycloalkyl (eg, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclododecyl, etc.), adamantyl, Bi Cyclo [2.2.1] 1butyl, fluorene and the like.
  • a cyclic alkenyl formed by R 7 and R 9 together with an adjacent carbon atom is a monocyclic or polycyclic (C 4 or more, preferably C 4 to C 15) Cycloalkenyl derived from the above-mentioned cycloalkyl (cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohebutenyl, cyclooctenyl, cyclodecenyl, cyclododecenyl, etc.) Dihydronaphthalenyl, benzocycloheptenyl, bicyclo [2.2.1] pentenyl and the like.
  • Alkylene means alkylene having 1 to 18 carbon atoms, such as methylene, dimethylene, trimethylene and the like.
  • Alkenylene means a group derived from the above-mentioned alkylene having at least one double bond, and examples thereof include vinylene and bronylene.
  • alkanoyloxymethyl means a methyl substituted with an alkanoyloxy derived from the above lower alkyl, and examples thereof include acetyloxymethyl.
  • Alkoxycarbonylmethyl means methyl substituted by alkoxycarbonyl derived from the lower alkyl described above, and is exemplified by methoxycarbonylmethyl and the like.
  • Alkenyl means a alkenyl having 2 to 20 carbon atoms derived from the above alkyl
  • a heterocyclic ring formed by R 16 and R 17 together with an adjacent N atom means a 5- to 7-membered hetero ring containing at least one N atom. And preferably an aliphatic heterocycle.
  • the hetero ring may further contain an atom selected from 0, S, and N. Specific examples include pyrrole, piperidine, virazine, morpholine, and the like.
  • the substituent is alkyl (eg, For example, methyl, ethyl, isopropyl, 5 — (3.5 — dimethylphenylthio) 1-41-isopropyl — 2 — methyl 1H — imidazole-1-ylmethyl, 5 — (3, 5 —Dichloro mouth phenylthio) 1 4-isopropyl — 1 —Methyl-1 H—imidazole-2 —ylethyl,), alkenyl (for example, aryl), cycloalkyl (for example, ⁇ ) Propyl), aralkyl (for example, fluoromethyl), oxoalkyl (for example, acetylmethyl), aryl (for example, phenyl, naphthyl), aralkyl (for example, benzyl), heteroarylalkyl (for example, pyryl).
  • alkyl eg, methyl, ethyl, iso
  • arylalkyl eg, benzoylmethyl
  • substituted or unsubstituted amino eg, N-methyl
  • acyl for example, acetyl, propionyl, etc.
  • Examples thereof include hydrogen, hydroxy, oxo, alkoxy, acyloxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, phenylthio (for example, 3,5-dichloro mouth phenylthio) and the like. . These will replace one or more at all possible positions.
  • the compound of the present invention has been synthesized in order to enhance the absorbability of the imidazole derivative described in WO96 / 10019.
  • imidazole derivatives compounds having an alcoholic hydroxyl group or a carbamoyloxy group as a substituent on the side chain bonded to the imidazole ring exhibit particularly strong anti-HIV activity. Therefore, among the compounds of the present invention, those which are decomposed in vivo and converted to a derivative having an alcoholic hydroxyl group or a derivative having a rubamoyloxy group after absorption of a lymphocyte have a particularly strong anti-HIV activity. It is expected to be an excellent anti-AIDS drug.
  • the compound of the present invention is preferably prepared by introducing various lipophilic groups by using the imidazole derivative having an alcoholic hydroxyl group or a levamoyloxy group described in the above PCT application as a parent compound. It is synthesized more.
  • Representative compounds of the present invention can be classified as follows according to the type of the chemically modified moiety (R 3 ).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by introducing a group corresponding to the substituent R 3 into a starting alcohol compound represented by the following general formula (II). it can.
  • R 0 has the formula: , Or
  • the starting alcohol compound represented by the general formula (II) can be produced according to the method described in WO96 / 10019.
  • R 3 details the preparation of the starting alcohol compound (II) or al the onset bright object compound to (I).
  • R 3 is one C 2 .
  • halogenated C compound (I) in the presence of a base, -! C 2.
  • a base include alkali metal hydroxide (such as sodium hydroxide and potassium hydroxide), organic bases (such as potassium hydroxide), picolin, and the like. , Lutidine, triethylamine, etc.).
  • the reaction may be carried out in an organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, t-butanol, etc.) at room temperature or under heating.
  • Examples of compounds (III) include ketal derivatives of alicyclic or chain ketones, in particular 1,1,1-dimethoxycyclopentane, 1,1dihexyloxycyclopentane, 1-Dimethoxycyclohexane, 1,1-dimethoxycyclohexane, 4-1-1butyl-1-1,1-Dimethoxycyclohexane, 1,1—Dimethoxycyclobutane, 2,2 — Dimethoxycycloheptane, 1,1-Diethoxycycloheptane, 1,1-Dipropoxycycloheptane, 1,1-Dimethoxycycloheptane, 1,1-Dimethoxycyclooctane, 1,1-Diethoxycycloheptane 1,2-dimethoxycyclodecadecane, 1,1-dimethoxycyclodecadecane, 1,1-diethoxycyclodecadecane, 2,2—dimethoxybicyclocyclo [2.2] [1.
  • the reaction is usually carried out with an acid catalyst (hydrochloric acid, hydrobromic acid, ammonium chloride, ammonium nitrate, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid / pyridinium salt, mesylylene sulfonic acid, camphorsulfonic acid).
  • Organic acid (benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril) in the presence of , N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) in excess of the compound (III).
  • the preferred reaction temperature is o: room temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Toxicyclopentene 1-Methoxycyclohexene, 1-Methoxycycloheptene, 5—Methoxy-1,8,9-Dihydroxy-7H—Benzocyclohept-5—ene, 1-Methoxycyclopentane, 1 1-ethoxycycloten, 1—butoxycycloten, 1-methoxycyclodecene, 1-methoxycyclodecene, 1-methoxy3,4—dihydroxynaphthalene, 1-adamantyl methyl ketone dimethoxyaceta Can be exemplified. . Reaction is the same as above
  • reaction may be performed according to the reaction conditions of (II) and the ketal derivative (III). (5) Preparation of compound (I) wherein R 3 is --COOR 1 Q
  • the starting compound formula R ia COOH (V) (wherein, R 1 Q is the same as defined) to (II) rather also carboxylic acid represented by the reaction of a reactive derivative thereof.
  • carboxylic acid (V) include linear or cyclic aliphatic carboxylic acids (heptanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, cyclohexylcarboxylic acid, Cyclodecanoic carboxylic acid, etc.), Aralkyl carboxylic acid (phenyl acetic acid, p-methoxy phenyl carboxylic acid, phenyl propionic acid, 3- (2-cyclo phenyl) propionic acid, phenyl butanoic acid, etc.) Or a dibasic carboxylic acid in which one carboxy may be protected (malonic acid, succinic acid, glutaric acid, 1,8-octanedicarboxylic acid, 1,10-de
  • the reaction may be carried out in accordance with ordinary conditions for hydroxylation of hydroxy.
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carpoimide
  • a base for example, 4-dimethylaminopyridine
  • the reactive derivative of the carboxylic acid (V) includes a corresponding carboxylic acid halide (chloride, bromide, etc.), acid anhydride (mixed anhydride with carbonate or succinic anhydride, etc.), activity Esters (N-hydroxypiperidinyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimido ester, N-hydroxybenzotriazole ester, etc.) are exemplified.
  • the reaction with the reactive derivative is carried out in the same manner as in the normal alcohol acylation, with the base (pyridin, N, N-dimethylaniline,
  • the reaction may be carried out in the presence or absence of ethylamine.
  • the reaction is carried out by reacting a starting material alcohol (II) with a carbonate halide represented by the formula X—COOR 13 (V) (wherein R 13 is as defined above).
  • the reaction may be performed under the same conditions as in the ester formation reaction by the reaction between the alcohol and the carboxylic acid halide.
  • the starting alcohol (II) is reacted with an acyl isocyanate represented by the formula R 14 CONCO (VI) (where R 14 is as defined above).
  • R 14 is as defined above.
  • Specific examples of the ash-silisate (VI) include holmyluis-socionate, alkanol-luis-socionate (acetilui-soc-inate, propioni-luis-socionate, petit-li-luis-socionate, valerie) Louis Soy Csane, Vivaloy Louis Soy Csane, Oku Eveny Louis Soy Csane, Decanoy Louis Soy Csane, Raouloi Louis Soy Csane, Palmy Toy Ley Soy Canet, Miris Toy Louis Soy Cyanates, Stearoy-Louis Socinates, Ole-Oil-Isocyanates, etc., Alkenoy-Roi-Sosinates, Acryloy-Rei-Sosinates
  • Octadecanol, dodecanol, oleanol, etc. C2-C20 alkenonor (probenol, butenol, pentenol, octenol, etc.)
  • Cycloalkyl alcohols having 4 to 12 carbon atoms cyclopropylmethanol, cyclobutylphenol, cyclopentylphenol, etc.
  • the reaction is carried out in a continuous process (a one-pot reaction), and the reaction of compound (VII) with isocyanocarbonyl halide is usually carried out in an ether solvent such as tetrahydrofuran. Less than 1 to 2 hours at room temperature with cooling for 1 to 2 hours, then add base such as raw material alcohol (II) and triethylamine to this reaction system, and react at room temperature for 5 to 20 hours. This is done.
  • the secondary amine (VII) include dialkylamines (eg, getylamine, dibutylamine, dioctylamine), diaralkylamines (eg, dibenzylamine) and cyclic compounds.
  • Amines pyrrolidine, viridine, morpholine, etc.
  • the raw material compound (II) may be converted into a sorbamoyl compound by, for example, isolating a trichloroacetylisocanate or a chlorosulfonylysosilicate with an organic solvent (tetrahydrofuran).
  • the compound of the present invention can be administered orally. In the case of oral administration, the compound of the present invention may be used in the usual preparations such as tablets, powders, granules, capsules, etc.
  • Solution oily suspension, or liquid such as syrup or elixir.
  • any of conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, etc. can be used, and other additives, for example, , A preservative, a stabilizer and the like.
  • the dose of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the method of administration, the age, weight, condition and type of disease of the patient, but is usually 0.05 to 3 per day orally. 0.0 mg, preferably 0.1 to 100 mg, 0.05 to 500 mg per day, preferably 0.1 to 100 mg per day It may be administered in 1 to 5 divided doses.
  • the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Triethylamine (0.19 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Residuals were transferred to Alumina Chromatograph Purification with (elution solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1)) gave Compound 2 (285nig, 73 °) as an oil.
  • Tetradecandioic acid (4.90 g, 19.0 mmol) was treated with N, N-dimethylamino viridine and 1,3-dicyclohexane in the same manner as in Example 54 (1).
  • Esterification with 2-((trimethylsilyl) ethanol (2.25 g, 19.0 mraol) in the presence of silcarbodimid gave compound 62 (2.80 g, 473 ⁇ 4).
  • Hexadecanedioic acid (2.86 g, 10.0 mmol) was treated in the same manner as in Example 54 (1) with N.N-dimethylaminopyridine and 1,3-dicyclohexylcarpoid. 2- (trimethylsilyl) ethanol in the presence of mid
  • Acetylcarbamic acid 5 (3,5 — dichloro mouth phenylthio) 1-1-ethyl- 4-isopropyl — 1 H-imidazole-2-ylmethyl ester (80)
  • acetic anhydride 1 mL
  • concentrated sulfuric acid (0.24 eq.
  • Triethylamine 0.1 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain 80 (31 mg, 353 ⁇ 4) as crystals.
  • Bivaloy carbamic acid 5 (3,5 — dichloro mouth phenylthio)-1-ethyl-4 1-isopropyl-1 H--imi-dazo-1-2-yl-methyl ester (81)
  • Decanol carbamic acid 5 (3, 5 — dichloro mouth phenylthio) 1 1 — ethyl propyl 4 — isopropylair 1 H — imidazo mono 2 — irile methyl ester (83)
  • Palmitolylcarbamic acid 5 (3,5 — dichloro mouth phenylthio) 1-1-ethyl-1-isopropyl-1 H-imidazole-2-ylmethyl ester (85)
  • Compound 19 250 mg, 0.725 mmol
  • Palmito Louisiana cyanate (5 equivalents) in the same manner as in Example 66 to give compound 85 (259 mg, 575 mmol). I got
  • Decanol carbamic acid 5_ (3,5—dichloromethylphenylthio) -14-isopropyl-11- (4-pyridylmethyl) 1-1H-imidazole-12-ylmethyl ester 9 2)
  • Palmitoylcarbamic acid 5 (3,5 — dichlorophenylthio) — 4 — isopropyl 111- (4-pyridylmethyl) 1 1 H-imidazole 2-ylmethyl ester (95)
  • Cisoleoyl rubamic acid 5 (3, 5 — dichloro mouth phenylthio) 1-4 1-isopropyl (111-pyridylmethyl) — 1 H-imidazole-2-yl methyl ester (9 7)
  • Imino dicarbonic acid 5 (3, 5 — dichlorofluoroethyl) 1 4 — Isopropyl (111 pyridylmethyl) 1-1H-imidazole-2-ylmethyloctadecyl ester (100)
  • ⁇ -NR (CDCIj): ⁇ HO. 88 (3 H, 1 like, CH 3 ), 1.25-1.30 (30 H, m, -CH Factory), 1.31 (6 H, d, I 6.9 Hz, (CH 3 ) ? CH), 1.62 (2 H, m,-CH 2- ). 3.18 (1 H. sep, J 6.9 Hz, (CH 3 ) 2 CH). 4.14 (2 H, t , J 6.9 Hz, CH 2 0), 5.23 (2 H, s, NCH 2 ), 5.31 (2 H, s, 0CH 2 ), 6.71 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom
  • Imino dicarboxylic acid 5 (3,5 — dichlorophenylthio) 1-4 — isopropyl 1-1 (4 — pyridylmethyl) 1 1 H-imidazole — 2 — ylmethyloleyl ester (101)
  • Imino dicarboxylic acid 5 (3,5 — dichloro mouth phenyl ether) 1-1 1-isopropyl 1-1 (4-pyridylmethyl) 1-1 H-imidazo-1-2 4-biphenyl ester (103)
  • Imino dicarboxylic acid 5 (3,5 — dichlorophenylthio) 1-4 1 isopropyl 1-1 (4-pyridylmethyl) 1 1 H-imidazole-2-ylmethyl 1 -naphthyl ester (104)
  • Decanoic acid 5 (3, 5 — Dichlorophenyl) 1 1-ethyl-4 1-isopropyl-1 1-H-imidazole-2-yl methyl ester
  • Compound 19 was esterified with decanoic acid in the presence of N, N-dimethylaminopyridine and 1,3-dihexylcarpoimide as in Example 90 to give Compound 10 I got 9.
  • the drunken compound 1 1 1 (306 mg, 0.7 muio 1), morpholine (61.0 mg, 0.7 mrool), and paraformaldehyde (22.0 mg, 0.733 mmo 1)
  • Ethyl acid (4 m suspension was heated to reflux for 3 days under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, silica gel chromatography was eluted (eluent: ethyl acetate methanol (5: Purification by 1)) yielded compound 113 (265 mg, 69 mg).

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Description

明 細 書 リ ンパ吸収性ィ ミ ダゾール誘導体 技術分野
本発明は、 腸管から リ ンパ系に効率よ く 吸収され、 かつ リ ンパ節に高 浪度で移行するイ ミ ダゾール誘導体、 及びそれを含有する医薬、 特に抗 エイ ズ薬に関する。 背景技術
後天性免疫不全症候群 （エイ ズ） の治療薬と して、 数種の核酸系誘導 体 （AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC) が臨床に供されている。 また、 これら と 作用機作が異な り 、 HIV- 1ウィ ルス に特異的に作用 し これ ら と交叉耐性を 示さない非核酸系誘導体 （Nevirapine、 HEPT誘導体、 TIB0誘導体など） の研究も行われてお り 、 その系統の 1 つと して AZT等以外の抗 HIV活性を 示す一連のイ ミ ダゾール誘導体が報告されている （特開平 5 — 2 5 5 2 7 0 . W O 9 6 / 1 0 0 1 9 等） 。
と こ ろで、 近年、 注目すべき現象と して、 HIVウィ ルス は、 臨床的に感 染潜伏状態と思われていた無症候性患者においても感染 リ ンパ節内で活 発に増殖 し統けている こ とが明 らかにされてきた （ Mul t i factorial nature of human i mmunode f i c i ency virus disease: Impl icat ions for therapy, Science, 262, 1011-1018 (1993) , Anthony Fauci. ) 。
抗エイ ズ薬の薬効増強のためにはその リ ンパ節濃度を高める こ とが示 唆され、 このような目的の化合物と しては、 AZT等の核酸系誘導体につい ての文献 （Antiviral C emi s try & Chemotherapy ( 1995) 6 (4), 230) カ 報告されているが、 前記のィ ミ ダゾール誘導体等の非核酸系誘導体につ いては報告されていない。
発明の開示
本発明者ら は上記状況に鑑み鋭意検討 した結果、 抗エイ ズ薬の薬効増 強のためにはその リ ンパ節濃度を高める こ とが最も重要である と考え、 リ ンパ指向性の薬剤の開発を目指し、 式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、
X及び Yはそれぞれ独立 して水素、 低級アルキル、 ハロゲン又は二 ト 口 ：
Zは S 、 S O、 S 〇 2又は C H 2 ;
Rは、 式 ：
Figure imgf000004_0002
で示される基 （式中、 R 1 は置換されていてもよ い低級アルキル ；
R 2は置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていて もよい低級 アルケニル、 置換されていてもよいシク ロアルキルアルキル、 置換され ていてもよい低級ァ ロイ ルアルキル、 置換されていてもよいァ ラルキル、 置換されていてもよいへテロア リ ールアルキル又は置換されていてもよ い力ルバモイ ルォキシアルキル ；
Aはへテロ原子が介在 していてもよい低級アルキ レ ン ；
R 3 は、 1 ) C 一 C 2 Qアルキル、
2)ァシルォキシアルキル、
3) - C R R 5 (O R 6 )
( R 4及び R Sはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキ ル， 置換されていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよいァ ラルキル 又は一緒になって隣接する炭素原子と と もに置換されていてもよい環状 アルキルも し く は 0-ビフエ二 レンメ タ ンを形成する ； R 6は置換されて いてもよいアルキル） 、
4) - C (= C R 7 R 8 ) R 9
( R 7、 R 8及び R 9はそれぞれ独立 して水素又は置換されていてもよ いアルキル、又は R 7 と R は一緒になって隣接する炭素原子と と もに置 換されていてもよい環状アルケニルを形成する） ，
5) - C O R 1 0
( R 1 0は C 6 — C 2 。 アルキル、 シク ロアルキル、 置換されていてもよ ぃァ ラルキル、 又は— B — C O O R 1 1
( B はアルキ レ ンまたはアルケニ レン ；
R 1 1 は水素、 アルキル、 アルカ ノ ィルォキシメチル、 アルコキシカルボ ニルメチル、 一 C H (C H 2 O C O R 1 2 ) 2 ( R 1 2 は水素又はアルキル） 又は置換されていてもよいへテロア リ ールアルキル） ） ，
6) - C O O R 1 3
( R 1 3は C 6 — C 2 。アルキル、 置換されたァ リ ール、 置換されていて もよぃァラルキル又は置換されていて もよ いへテロ ア リ ールアルキル） 、
7) - C O N H C O R 1 4
( R 1 4は水素、 アルキル、 アルケニル、 シク ロアルキルアルキル、 置 換されていてもよ いァ リ ール、 置換されていてもよいァラルキル又は置 換されていてもよいへテロア リ ールアルキル） 、
8)— C O N H C O O R 1 5
( R 1 5はアルキル、 アルケニル、 シク ロアルキルアルキル、 置換され ていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよ いァラルキル又は置換され ていてもよいへテロア リ ールアルキル） 、 9) - C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7
( R 1 6及び R 1 7 はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル , 置換されていてもよ いァラルキル又は一緒になつて隣接する N原子と と もに置換されていてもよ いへテロ環を形成する） ） ）
で示される化合物又はそれらの塩も し く は水和物 （以下、 本発明化合物 という ） が、 腸管か ら リ ンパ系に効率よ く 吸収され、 かつ リ ンパ節に髙 濃度で移行 し得る こ とを見出 した。
本発明化合物はリ ンパ吸収された後、 そのままの形で、 または生体内 で加水分解されて別構造の活性体に変換される こ とによ って、 薬理活性 を発揮する。 発明を実施するための最良の形態
本発明における好ま しい形態を以下に例示する。
① X及び Y力、それぞれ独立して低級アルキル又はハロゲン； Zが S ； R 1力 ィ ソプロ ビル； R 2が低級アルキル又はへテロア リ ールアルキル ； Aが O原子を介在 していてもよ い炭素数 1 〜 3のアルキ レ ン、 である化 合物。
② X及び Yが共にハロゲン ； R 2がピ リ ジルメチル又はメチル ； Aが メチ レ ン又はエチ レ ン ： R 3がー C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7 ( R 1 6及 び R 1 7 は前記と同意義） 、 一 C R 4 R 5 (O R 6 ) ( R , R 5及び R 6 は前記と同意義） 又は一 C ( = C R 7 R 8 ) R 9 ( R 7、 R 8及び R 9は前 記と同意義） 、 である化合物。
③ X及び Yが塩素原子 ； Zが S ； R 1がイ ソ プロ ピル ； R 2がピ リ ジル メチル ； Aがメチ レ ン ； R 3がー C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7 ( R 1 6及 び R 1 7が共に n — ブチルも し く はベンジル、 又は R 1 6及び R 1 7が隣接 する N原子と一緒になってモルホ リ ノ を形成する） 、 である化合物。 ④生体内で加水分解される こ とによ り R 3が水素又は一 C O N H 2 に 変換され得る化合物。 次に、 各基の定義を以下に説明する。
低級アルキルとは、 炭素数 1 〜 6 の直鎖状若し く は分枝状のアルキル を意味 し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロ ピル、 i 一 プロ ピル、 n ーブチル、 i ー ブチル、 t e r t — プチル、 n —ペンチル、 i 一ペンチ ル、 n —へキシル等を挙げる こ とができる。 好ま し く は炭素数 1 ~ 3 の アルキルである。
アルキルとは、 炭素数 1 〜 2 0 の直鎖状若し く は分岐状のアルキルを 意味 し、 メチル、 ェチル、 n — プロ ピル、 i 一 プロ ピル、 n — プチル、 i — ブチル、 t e r t — ブチル、 n —ペンチル、 . i 一ペンチル、 n —へ キシル、 n —ヘプチル、 n —ォクチル、 n — ノ ニル、 n —デシル、 n — ゥンデシ レ、 n — ドデシゾレ、 n — 卜 リ テシ Jレ、 n —テ 卜 ラテシ レ、 n — ペンタデシル、 n —へキサデシル、 n —へプタデシル、 n —才ク タデシ ル、 n — ノ ナデシル、 n —ィ コ シル等が举げられる。
C 6 — C 2 。アルキルとは、 炭素数 6 〜 2 0 の直鎖状若 し く は分岐状の アルキルを意味する。
C i i — C 2 C)アルキルとは、 炭素数 1 1 〜 2 0 の直鎖状若 し く は分岐 状のアルキルを意味する。
ノ、ロゲンとは、 F 、 C l 、 B r 、 I 等を意味する。
低級アルケニルとは、 炭素数 2 〜 7 の直鎖状若 し く は分枝状のアルケ ニルを意味し、 例えば、 ビニル、 ァ リ ール、 プロべニル、 ブテニル、 ぺ ンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル等を挙げる こ とができる。
シク ロアルキルとは、 炭素数 3 〜 1 2 のシク ロアルキルを意味し、 例 えば、 シク ロプロ ピル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシ ル、 シク ロへプチル、 シク ロォクチル等を挙げる こ とができる。
シク ロ アルキルアルキルとは、 上記アルキルに上記シク ロアルキルが 置換した基を意味し、 例えば、 シク ロプロ ピルメチル、 シク ロプロ ピル ェチル （例えば、 1 ー シク ロプロ ピルェチル） 、 シク ロプロ ピルプロ ピ ル （例えば、 2 — シク ロプロ ピルプロ ピル） 、 シク ロプロ ピルブチル （例 えば、 3 — シク ロプロ ピルプチル） 、 シク ロプロ ピルペンチル （例えば、 5 — シク ロプロ ピルペンチル） 、 シク ロプロ ピルへキシル （例えば、 4 ー シク ロ プロ ピルへキシル） 、 シク ロプロ ピルへプチル （例えば、 6 — シク ロプロ ピルへプチル） 、 シク ロ プロ ピルォクチル （例えば、 7 — シ ク ロプロ ピルォクチル） 、 シク ロプロ ピル ノ ニル （例えば、 8 — シク ロ プロ ビルノニル） 、 シク ロブチルメチル、 シク ロブチルェチル （例えば、 1 ー シク ロブチルェチル） 、 シク ロ ブチルプロ ビル （例えば、 3 — シク ロブチルプロ ピル） 、 シク ロブチルブチル （例えば、 4 ー シク ロブチル プチル） 、 シク ロプチルペンチル （例えば、 5 — シク ロプチルペンチル） 、 シク ロ ブチルへキシル （例えば、 6 — シク ロ プチルへキシル、 シク ロブ チルヘプチル （例えば、 7 — シク ロ ブチルヘプチル） 、 シク ロブチルォ クチル （例えば、 8 — シク ロブチルォクチル） ， シク ロペンチルメチル . シク ロペンチルェチル （例えば、 2 — シク ロペンチルェチル） 、 シク □ ペンチルプロ ピル （例えば、 3 — シク ロペンチルプロ ピル） 、 シク ロべ ンチルブチル （例えば、 4 ー シク ロペンチルブチル） 、 シク ロペンチル ペンチル （例えば、 5 — シク ロペンチルペンチル） 、 シク ロペンチルへ キシル （例えば、 6 — シク ロペンチルへキシル） ' シク ロペンチルヘプ チル （例えば、 7 — シク ロペンチルへブチル） 、 シク ロへキシルメチル、 シク ロへキシルェチル （例えば、 2 — シク ロへキシルェチル） 、 シク ロ へキシルプロ ピル （例えば、 3 — シク ロへキシルプロ ピル） 、 シク ロへ キシルブチル （例えば、 4 ー シク ロへキシルブチル） 、 シク ロへキシル ペンチル （例えば， 5 — シク ロへキシルペンチル） 、 シク ロへキシルへ キシル （例えば、 6 — シク ロへキシルへキシル） 、 シク ロへプチルメチ ル、 シク ロへプチルェチル （例えば、 1 — シク ロへプチルェチル） 、 シ ク ロへプチルプロ ピル （例えば、 3 — シク ロへプチルプロ ピル） 、 シク 口へプチルブチル （例えば、 4 ー シク ロへプチルブチル） 、 シク ロヘプ チルペンチル （例えば、 5 — シク ロへプチルペンチル） 、 シク ロへプチ ルメチル、 シク ロォクチルェチル （例えば、 2 — シク ロォクチルェチル） 、 シク ロォクチルプロ ピル （ 3 — シク ロォクチルプロ ピル） 、 シク ロォク チルブチル （例えば、 4 ー シク ロォクチルブチル） 、 シク ロォクチルェ チル （例えば、 1 ー シク ロォクチルェチル） ， シク ロ ノ ニルプロ ピル （例 えば、 2 — シク ロ ノ ニルプロ ピル） 等を挙げる こ とができる。
ァ ロイ ルアルキルとは、 炭素数 8 〜 1 3 のァ ロイルアルキルを意味し、 ベンゾィルメ チル、 ベンゾィ ルェチル （例えば、 1 一べンゾィ ルェチル） 、 ベンゾィ ルプロ ピル （例えば、 3 —ベンゾィルプロ ピル） 、 ベンゾィ ル ブチル （例えば、 4 一ベンゾィ ルプチル） 、 ベンゾィ ルペンチル （例え ば， 5 — べン ゾィ ルペンチル） 、 ベンゾィルへキシル （例えば、 6 —べ ンゾィ ルへキ シル） 、 ベンゾィ ルヘプチル （例えば、 7 —ベンゾィ ルへ プチル） 等を準げる こ とができる。
ァ リ ールとは > フエニルまたはナフチル等を挙げる こ とができる。 ァ ラルキルとは、 炭素数 7 〜 1 2 のァラルキルを意味し、 フエニルメ チル、 フエニルェチル （例えば、 1 一 フエニルェチル） 、 フエニルプロ ピル （例えば、 3 — フエニルプロ ピル） 、 フエニルブチル （例えば、 4 一 フエニルブチル） 、 フエ二ルペンチル （例えば、 5 — フエニルペンチ ル） 、 フエニルへキシル （例えば、 6 — フエ二ルへキシル） 、 フエニル ヘプチル （例えば、 7 — フエニルヘプチル） 、 ナフチルメチル （例えば、 α —ナフチルメチル） 、 ナフチルェチル （例えば、 1 一ナフチルェチル） 等が挙げられる。
ヘテロ ァ リ ールアルキルとは、 ピ リ ジルメチル （例えば、 2 — ピリ ジ ルメチル） 、 ピ リ ジルェチル （例えば、 1 一 または 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェチル、 1 — または 2 — ( 3 — ピ リ ジル） ェチル、 1 — または 2 — （ 4 — ピ リ ジル） ェチル） 、 ピ リ ジルプロ ピル （例えば、 1 一 、 2 — または 3 — （ 2 — ピ リ ジル） プロ ピル） 、 チェニルメチル （例えば、 2 —チェ ニルメチル、 3 —チェニルメチル） 、 キノ リ ルメチル （例えば 2 —キノ リ ルメチル、 3 —キノ リ ルメチル、 4 一キノ リ ルメチル） 、 イ ミ ダゾリ ルメチル （例えば、 2 —イ ミ ダゾリ ルメチル） 等が举げられる。
力ルバモイ ルォキシアルキルとは、 力ルバモイルォキシメチル、 カル パモイ ルォキシェチル （例えば、 1 一 または 2 —力ルバモイ ルォキシェ チル） 、 力ルバモイ ルォキシプロ ピル （例えば、 1 一 、 2 — または 3 — 力ルバモイルォキシプロ ピル） 、 力ルバモイルォキシブチル （例えば、 1 一 、 2 —、 3 — または 4 一力ルバモイルォキシブチル） 等が举げられ る。
Aにおける低級アルキレ ンとは、 O , S 、 N H等によ り介在されてい てもよ い炭素数 1 〜 6 のアルキ レ ンを意味する力；、 好ま し く は、 - (CH!)m-(m=l〜 3)、 - CH2OCH2CH2-等である。
ァシルォキシアルキルとは， 上記アルキルにァ シルォキシが疆換した 基を意味し、 該ァ シルと してはホルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブ チリ ル、 ノ、'レ リ ル等が挙げられる。
R 4 、 R 5が一緒になつ て隣接する炭素原子と と もに形成する環状アル キルとは、 炭素数 4 以上、 好ま し く は炭素数 4 〜 1 5 の単環式、 多環式、 縮合式、 または架橘式のアルキルを意味し シク ロアルキル （例えば、 シ ク ロブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク ロへプチル、 シク ロォクチル、 シク ロデシル、 シク ロ ドデシル等） や、 ァダマ ンチル、 ビ シク ロ [ 2. 2. 1 ]ぺプチル、 フルオレン等が挙げられる。
R 7 、 R 9が一緒になって隣接する炭素原子と と も に形成する環状アル ケニルとは、 炭素数 4以上、 好ま し く は炭素数 4 〜 1 5 の単環式または 多環式 （架橋式を含む） のアルケニルを意味し、 前記のシク ロアルキル に由来する シク ロアルケニル （シク ロブテニル、 シク ロペンテニル、 シ ク ロへキセニル、 シク ロへブテニル、 シク ロォクテニル、 シク ロデセニ ル、 シク ロ ドデセニル等） ゃジヒ ド ロナフ タ レニル、 ベンゾシク ロヘプ テニル、 ビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ペンテニル等が挙げられる。
アルキレンとは、 炭素数 1 〜 1 8 のアルキレ ンを意味し、 メチレ ン、 ジメチレン、 ト リ メチレ ン等が挙げられる。
アルケニレ ンとは、 二重結合を少なく と も 1 つ有する上記アルキ レン に由来する基を意味し、 ビニ レン、 ブロぺ二レン等が挙げられる。
アルカ ノィ ルォキシメチルとは、 上記の低級アルキルに由来するアル カ ノ ィルォキシが置換したメチルを意味し、 ァセチルォキシメチル等が 例示される。
アルコキシカルボニルメチルとは、 上記の低級アルキルに由来するァ ルコキシカルポニルが置換 したメ チルを意味 し、 メ トキシカルボニルメ チル等が例示される。
アルケニルとは、 上記アルキルに由来する炭素数 2 ~ 2 0 のァルケ二 ルを意味する，
R 1 6、 R 1 7が一緒になって隣接する N原子と と もに形成されるへテ 口環とは、 N原子を少な く と も 1 つ含む 5 〜 7 員のへテロ環を意味し、 好ま し く は脂肪族へテロ環である。 該ヘテロ環は更に 0、 S 、 Nから選 択される原子を更に含んでいてもよい。 具体例 と して、 ピロ一ル、 ピぺ リ ジン、 ビぺラジン、 モルホリ ン等が例示される。
上記の各基が置換された場合、 その置換基と しては、 アルキル （例え ば、 メチル、 ェチル， イ ソプロ ピル、 5 — ( 3 . 5 — ジメチルフエニル チォ） 一 4 一イ ソ プロ ピル— 2 — メ チルー 1 H —イ ミ ダゾールー 1 ーィ ルメチル、 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル — 1 —メチルー 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルェチル、 ） 、 アルケニル (例えば、 ァ リ ール） 、 シク ロアルキル （例えば、 シク □プロ ピル） 、 ハ□アルキル （例えば、 フルォロ メチル） ， ォキソアルキル （例えば、 ァセチルメチル） 、 ァ リ ール （例えば、 フエニル、 ナフチル） 、 ァ ラル キル （例えば、 ベンジル） 、 ヘテロァ リ ールアルキル （例えば、 ピ リ ジ ルメチル） 、 ァ ロイ ルアルキル （例えば、 ベンゾィ ルメチル）、 置換若 し く は非置換のァ ミ ノ （例えば、 N—メチルァミ ノ 、 N , N—ジメチルァ ミ ノ 、 N—ァセチルァミ ノ 、 ジアミ ノ メチ レ ンア ミ ノ メチル、 ウ レイ ド メチル、 メ タ ンスルホニルメチル） ， ァシル （例えば、 ァセチル、 プロ ピオニル等） 、 ノヽ ロゲン、 ヒ ド ロキシ、 ォキソ、 アルコキシ、 ァ シルォ キシ、 シァ ノ 、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 フ エ二ルチオ （例 えば、 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 等を挙げる こ とができ る。 これ ら は全ての可能な位置で 1 個以上置換 し う る。 本発明化合物は、 W 0 9 6 / 1 0 0 1 9 に記載のイ ミ ダゾール誘導体 の リ ンパ吸収性を高めるために合成されたものである。 該ィ ミ ダゾール 誘導体の内、 ィ ミ ダゾール環に結合する側鎖上に置換基と してアルコー ル性水酸基または力ルバモイルォキシ基を有する化合物は、 特に強い抗 H I V作用を示す。 よ って、 本発明化合物の う ち、 リ ンパ吸収後、 生体 内で分解されてアルコール性水酸基を有する誘導体または力ルバモイ ル ォキシ基を有する誘導体に変換される ものは、特に強い抗 H I V作用を発揮 するので、 優れた抗エイ ズ薬と して期待される。 また、 本発明化合物の うち、 リ ンパ吸収後、 分解されずにそのままの構造で抗 H I V作用 を示す化 合物もある。
本発明化合物は、 好ま し く は、 上記 P C T出願に記載のアルコール性 水酸基または力ルバモイ ルォキシ基を有するイ ミ ダゾール誘導体を親化 合物と して、 種々 の親油性基を導入する こ とによ り 合成される。
本発明の う ち代表的化合物は、 その化学修飾部分 （ R 3 ) の種類によ つて以下のよ う に分類出来る .
(1)アルコール性水酸基を有するイ ミ ダゾール誘導体に、エーテル結合で 脂溶性修飾基を導入 したケタール型誘導体（ R 3 =— C R 4 R 5 ( O R 6 )) およびエノ 一ルェ一テル型誘導体 （ R 3 =— C ( = C R 7 R 8 ) R 9 ) 。
(2)アルコール性水酸基を有するィ ミ ダゾール誘導体に、エステル結合を 利用 して、 直接あるいはジカルボン酸を介 して間接的に脂溶性修飾基を 導入 したエステル型誘導体 （ R 3 = — C O R 1 0 ) 。
(3)アルコール性水酸基を有するィ ミ ダゾール誘導体よ り 誘導される、 N ー ァシルカルバメー ト型誘導体 （ R 3 = _ C 〇 N H C O R 1 4 ) 及び N-ァ ルコキシカルバメ ー ト型誘導体 （ R 3 =— C O N H C O O R 1 5 ) 。
(4)力ルバモイ ルォキ シ基を有するイ ミ ダゾール誘導体に、マ ンニッ ヒ塩 基結合で脂溶性修飾基を導入 した、 N— マ ンニ ッ ヒ塩基型誘導体 （ R 3 = - C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7 ) 。
—般式 （ I ) で示される本発明化合物は、 下記一般式 （ I I ) で示さ れる原料のアルコール化合物に、 置換基 R 3 に相当する基を導入する こ とによ り製造する こ とができる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 X、 Yおよび Z は前記と同意義であ り
R 0は、 式 ： , または
'へ A OH
Figure imgf000014_0001
( (b')
(式中、 A、 R 1および R 2 は前記と同意義である）
で示される部分構造を表す） 。
一般式 （ I I ) で示される原料のアルコール化合物は、 W0 9 6 / 1 0 0 1 9号明細書に記載の方法に準 じて製造する こ とができる。 以下に、 置換基 R 3の種類に対応して、 原料アルコール化合物 （ I I ) か ら本発 明目的化合物 （ I ) への製造法を詳述する。
( 1 ) R 3が 一 C 2 。アルキルである化合物 （ I ) の製造
本製造法では通常の脂肪族アルコールのアルキル化反応の条件に従つ て製造する。 例えば， 化合物 （ I ) を塩基の存在下にハロゲン化 C ! , — C 2 。アルキルと反応させればよい。 塩基と しては、 例えば， 水酸化ァ ルカ リ 金厲 （水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等） 、 有機塩基 （カ リ ゥム ' タ シャ リ ーブ トキシ ド ， ピコ リ ン、 ルチジン、 ト リ ェチルァ ミ ン 等） 等が例示できる。 反応は有機溶媒 （ジ メチルホルムア ミ ド 、 ジ メチ ルスルホキシ ド 、 t ー ブタ ノール等） 中、 室温または加熱下に実施すれ ばよい。
( 2 ) R 3がァシルォキシアルキルである化合物 （ I ) の製造 本製造法では化合物 （ I I 〉 のアルコール位に ヒ ド ロキシアルキル基 を導入 し、 次いで、 ヒ ド ロキシアルキルの ヒ ド ロキ シ基をァ シル化する こ とによって製造する。 例えば、 ァ シルォキシアルキルのアルキル部分 がェチルの場合、 化合物 （ I I ) とエチレ ンォキシ ド を反応させてヒ ド ロキシェチル体と し、 これを通常のァシル化反応によ り ァシル化して、 目的とするァシルォキシェチル誘導体 （ I ) とする こ とができる。
( 3 ) R 3がー C R 4 R 5 ( O R 6 ) である化合物 （ I ) の製造 本製造法では、 原料化合物 （ I I ) に式 C R 4 R 5 (O R 6 ) 2 ( I I I ) (式中、 R 4、 R 5および R 6 は前記と同意義） で示されるァセター ルまたはケタール誘導体を反応させる。 本反応では化合物 （ I I I ) の —個の O R 6 と化合物 （ I I ) のヒ ド ロキシ基が置換 して、 R 3がー C R 4 R 5 (O R 6 ) である化合物 （ I ) を与える。 化合物 （ I I I ) の例と しては、 脂環式も し く は鎖状ケ ト ンのケタール誘導体、 特に、 1 ， 1 — ジメ トキシシク ロペンタ ン、 1 , 1 一ジへキシルォキシシク ロペンタ ン、 1 , 1 ー ジメ トキシシク ロへキサン、 1 , 1 一ジブ 卜キシシク ロへキサ ン、 4 一 1一ブチル一 1 , 1 ー ジメ トキシシク ロへキサン， 1 , 1 —ジメ トキシシク ロへブタ ン、 2 , 2 — ジメ トキシシク ロヘプタ ン、 1 , 1 一 ジエ トキシシク ロヘプタ ン、 1 , 1 ー ジプロポキシシク ロヘプタ ン、 1 , 1 一ジブ トキシシク ロヘプタ ン、 1 , 1 ー ジメ トキシシク ロオク タ ン， 1 ， 1 一ジブ トキシシク ロオク タ ン、 1 ， 1 ー ジメ トキシシク ロデカ ン、 1 ， 1 ー ジメ トキシシク ロ ドデカ ン、 1 , 1 ー ジエ トキ シシク ロ ドデカ ン、 2 , 2 —ジメ 卜キシビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタ ン、 2， 2 — ジ エ トキシビシク [ 2 . 2. 1 ] ヘプタ ン、 2 ， 2 — ジメ トキシー 1 , 7 , 7 — ト リ メチルビシク ロ [ 2. 2. 1 ] ヘプタ ン、 1 ， 1 ー ジエ ト キシー 1 ， 7 , 7 — ト リ メチルビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタ ン、 2， 2 — ジメ トキシァダマンタ ン， 2 , 2 — ジエ トキシァダマンタ ン、 1 ， 1 ー ジメ トキシベンゾフエ ノ ン、 9， 9 — ジメ トキシフルオ レ ン、 2， 2 — ジメ トキシプロパン、 2， 2 — ジメ トキシブタ ン、 2， 2 — ジメ ト キシペンタ ン、 2， 2 — ジメ トキシへキサン、 2 , 2 — ジメ トキシヘプ タ ン、 2， 2 — ジメ トキシオク タ ン等が例示できる。 反応は、 通常、 酸 触媒 （塩酸、 臭酸、 塩化ア ンモニゥム、 硝酸ア ンモニゥム、 p - トルェ ンスルホ ン酸、 p — トルエンスルホン酸 · ピ リ ジニゥム塩、 メ シ リ レン スルホン酸、 カ ンフ ァースルホン酸、 酸型イ オン交換樹脂等） の存在下 に、 有機溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 塩化メチ レン、 塩化エチレン、 ェチ ルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リ ル、 N , N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等） 中、 過剰の化合 物 （ I I I )を反応させる こ とによ り行う。 好ま し い反応温度は o :〜室 温、 反応時間は 1 ~ 2 4時間である。
( 4 ) R 3がー C ( = C R 7 R 8 ) R 9である化合物 （ I ) の製造 本製造法では、 原料化合物 （ I I ) に式 R 9 ( R 6 O ) C = C R 7 R 8
( I V ) (式中， R 6、 R 7、 R 8および R 9は前記と同意義）で示される エ ノ ールェ一テル誘導体を反応させる。 前記製造法 （ 3 ) における と同 搽、 本反応においても化合物 （ I V ) の O R 6 と化合物 （ I I ) の ヒ ド ロキ シ が E換 して、 R 3が— C ( = C R 7 R 8 ) R 9である化合物 （ I ) を与える . 化台物 （ I V ) の具体例と しては、 脂環式も し く は鎖状ケ ト ンのエ ノ ール ^導体， 特に， 1 ー メ トキシシク ロペンテン、 1 ー メ トキ シシク ロへキセン、 1 ー メ トキシシク ロヘプテン、 5 —メ トキシ一 8， 9 —ジヒ ド ロ ー 7 H—ベンゾシク ロヘプ ト ー 5 —ェン、 1 ー メ トキシシ ク ロォクテン、 1 一エ トキシシク ロォクテン、 1 — ブ トキシシク ロォク テン、 1 ー メ トキシシク ロデセン、 1 ー メ トキシシク ロ ドデセン、 1 一 メ 卜キシー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロナフタ レン、 1 ー ァダマンチル メチル ケ ト ン ジメ トキシァセタ ール等が例示できる。 反応は上記同様、 化合物
( I I ) とケタール誘導体 （ I I I ) との反応条件に従っ て行えばよい . ( 5 ) R 3がー C O R 1 Qである化合物 （ I ) の製造
本製造法では、 原料化合物 （ I I ) に式 R i a C O O H ( V ) (式中、 R 1 Qは前記と同意義）で示されるカルボン酸も し く はその反応性誘導体 を反応させる。 カルボン酸 （V) の具体例 と しては、 鎖状も し く は環状 の脂肪族カルボン酸 （ヘプタ ン酸、 オク タ ン酸、 デカ ン酸， ドデカ ン酸、 シク ロへキシルカルボン酸、 シク ロデカ ノ ィ ルカルボン酸等） 、 ァラル キルカルボン酸 （フエニル齚酸、 p— メ 卜キシフエニル齚酸、 フエニル プロ ピオン酸、 3 — （ 2 —ク ロ 口 フエニル） プロ ピオン酸、 フエニルブ タ ン酸等） 、 あるいは 1個のカルボキシが保護されていてもよい二塩基 性カルボ ン酸 （マロ ン酸、 コハク酸、 グルタール酸、 1 ， 8 —オク タ ン ジカルボン酸、 1 , 1 0 —デカ ンジカルボ ン酸、 1 ， 1 2 — ドデカ ンジ カルボ ン酸、 1 , 1 4 —テ ト ラデカ ンジカルボン酸等 ； これらカルボン 酸の保護基と しては、 2 — ト リ メチルシ リ ルェチル、 1 , 3 —ジ （ペン タデカ ノ ィ ルォキシ） ー プロノ Sンー 2 —ィル、 メ トキシカルボ二ルメチ ル、 t 一ブチル等の通常のカルボン酸保護基） 等が例示できる。 反応は 通常の ヒ ド ロキシのァシル化の条件に したがって行えばよ く 、 例えば、 上記のカルボ ン酸類をそのままアルコール （ I I ) と反応させる場合に は、 縮合剤 （例えば、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド） と、 要すれば 塩基 （ 4 — ジメチルァミ ノ ピリ ジン） の存在下に反応させる。 また、 当 該カルボン酸 （V ) の反応性誘導体とは対応するカルボン酸のハロゲン 化物 （塩化物、 臭素化物等） 、 酸無水物 （炭酸エステルとの混合無水物 または無水コハク酸等） 、 活性エステル （ N— ヒ ド ロキシピペ リ ジニル エステル、 N— ヒ ド ロキシサク シンイ ミ ドエステル、 N— ヒ ド ロキシフ タルイ ミ ドエステル、 N— ヒ ド ロキシベンゾ ト リ アゾールエステル等） などが例示される。 反応性誘導体との反応は、 通常のアルコールのァ シ ル化反応と同様に、 塩基 （ピ リ ジン、 N , N—ジメチルァニリ ン、 ト リ ェチルア ミ ン等） の存在下または不存在下に反応させればよい。
( 6 ) R 3がー C O O R 1 3である化合物 （ I ) の製造
本製造法では、 原料アルコール （ I I ) に式 X— C O O R 1 3 ( V ) (式 中、 R 1 3は前記と同意義） で示される炭酸エステルハロゲン化物を反応 させる こ と によ り行う。 反応は上記アルコールとカルボ ン酸ハロゲン化 物との反応によるエステル形成反応と同様の条件で行えばよい。
( 7 ) R 3がー C O N H C O R 1 4である化合物 （ I ) の製造
本製造法では、 原料アルコール （ I I ) に式 R 1 4 C O N C O ( V I ) (式中、 R 1 4 は前記と同意義） で示されるァシルイ ソ シァネー ト を反応 させる。 ァ シルイ ソ シァネー ト （V I ) の具体例と しては、 ホルミ ルィ ソ シァネー ト 、 アルカ ノィ ルイ ソ シァネー ト （ァセチルイ ソシァネー ト、 プロ ピオ二ルイ ソ シァネー ト 、 プチ リ ルイ ソ シァネー ト、 バレ リ ルイ ソ シァネー ト 、 ビバロイ ルイ ソ シァネー ト、 ォク 夕 ノ ィ ルイ ソ シァネー ト、 デカ ノ ィ ルイ ソ シァネー ト 、 ラ ウ ロイ ルイ ソ シァネー ト ， パルミ トイ ル イ ソ シァネー ト、 ミ リ ス トイルイ ソ シァネー ト、 ステア ロイ ルイ ソ シァ ネー ト、 ォレオイルイ ソ シァネー ト等） 、 アルケ ノィルイ ソシァネー ト (ァク リ ロイ レイ ソ シァネー ト、 メ タ ク リ ロイ ルイ ソ シァネー ト、 イ ソ ク ロ ト ノ ィ ルイ ソ シァネー ト等） 、 シク ロ アルキルアルカ ノィ ルイ ソ シ ァネー ト （シク Dプロ ピルァセチルイ ソ シァネー ト、 シク ロブチルプロ ピオ二ルイ ソ シァネー ト 、 シク ロペンチルブチ リ ルイ ソ シァネー ト、 シ ク ロへキシルノヽ'レ リ ルイ ソ シァネー ト等） 、 ァ ロイルイ ソ シァネー ト （ベ ンゾィルイ ソ シァネー ト 、 4 — ク ロ 口べンゾィ ルイ ソ シァネー ト 、 3， 5 ー ジク ロ 口べンゾィ ルイ ソ シァネー ト 、 ァ ラルカ ノィ ルイ ソ シァネー ト （フエニルァセチルイ ソ シァネー ト、 フエニルプロ ピオ二ルイ ソ シァ ネー ト、 フエニルブチリ ルイ ソ シァネー ト、 フエ二ルバレ リ ルイ ソ シァ ネー ト等） 、 ヘテロァ ロイ ルイ ソ シァネー ト （フ ロイ ルイ ソ シァネー ト， テノ ィ ルイ ソ シァネー ト 、 ニコチノ ィ ルイ ソ シァネー 卜、 イ ソニコチノ ィ ドイ ソ シァネー ト等） 等が例示できる。 反応は不活性有機溶媒 （テ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン、 ジメ トキシェタ ンなど） 中、 0 "C〜室温で 1 〜 4時間 行う。
( 8 ) R 3がー C O N H C O O R 1 5である化合物 （ I ) の製造 本製造法では、 一旦、 式 R 1 5 O H (V I I ) (式中、 R 1 5は前記と 同意義） で示されるアルコールとイ ソ シァ ノ カルボニルハライ ド （例え ば、 イ ソシァ ノ カルポニルク ロ リ ド等） を反応させて対応するイ ソ シァ ノ カルボン酸エステル （ R 1 5 O C O N C O ) を調製し、 次いで、 これに 原料アルコール （ I I ) を反応させる。 式 （V I I ) で示されるアルコ ールの具体例 と しては、 炭素数 1 〜 2 0 のアル力 ノ ール （メ タ ノール、 エタ ノ ール、 ォク タ ノ ール、 デカ ノ ール、 ォク タデカ ノ ール、 ドデカ ノ —ル、 ォレア ノ ール等）、 炭素数 2〜 2 0のァルケ ノ ール（プロべノ ール、 ブテノ ール、 ペンテノ ール， ォクテノール等） 、 炭素数 4〜 1 2 のシク 口アルキルアル力 ノ ール （シク ロプロ ピルメ タ ノ ール、 シク ロブチルェ 夕 ノール、 シク ロペンチルプロハ 'ノ ール等） 、 フエ ノール類 （ 2， 6 — ジイ ソプロ ピルフ エ ノ ール、 4 — フエニルフエ ノ ール、 ナフ トール、 ク レゾール等） 、 ァ リ ールアル力 ノ ール （フエニルメ タ ノ ール、 フエニル エタ ノ ール、 ナフタ レンエタ ノール等） 、 ヘテロァ リ 一ルアルカ ノ ール (フ リ ルメ タ ノ ール、 チェニルエタ ノ ール、 キノ リ ルメ タ ノール、 イ ソ キノ リ ルエタ ノ ール等） 等が例示される。 反応は連続工程 （ワ ンポッ ト 反応） で実施し、 通常、 化合物 （V I I ) とイ ソ シァ ノ カルボニルハラ ィ ド との反応はテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンなどのエーテル系溶媒中、 0 以下 の冷却下に 1 〜 2時間、 室温で 1 ~ 2時間行い、 次いでこの反応系に原 料アルコール （ I I ) および ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基を加え、 室温 にて 5〜 2 0時間反応させる こ と によ り行う。
( 9 ) R 3が— C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7である化合物 （ I ) の製造 本製造法では、 原料アルコール （ I I ) を一旦カルバモイ ル化して対 応する力ルバモイ ル誘導体 （一般式 （ I ) において R 3がー C 0 N H 2 である化合物） と し、 これにマンニ ッ ヒ反応 （Mannich react ion) の条 件下で、 式 R 1 6 R 1 7 N H (V I I ) (式中、 R 1 6および R 1 7 は前記 と同意義） で示される二級ア ミ ンおよびホルムアルデヒ ド も し く はパラ ホルムアルデヒ ド を縮合反応させる。 二級ア ミ ン （ V I I ) の具体例 と しては、 ジアルキルア ミ ン （ジェチルァ ミ ン、 ジブチルァ ミ ン、 ジォク チルァ ミ ン等） ， ジァ ラルキルア ミ ン （ジベンジルァ ミ ン等） ある いは 環状ア ミ ン （ピロ リ ジン、 ビぺリ ジン， モルホリ ン等） が例示される。 原料化合物 （ I I ) の力ルバモイ ル化は、 例えば、 ト リ ク ロ ロアセチル イ ソ シァネー ト 、 ク ロ ロ スルホニルイ ソ シァネー トなどのイ ソ シァネ一 卜 と有機溶媒 （テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， ジメ チルスルホキシ ド等） 中反応 させ、 次いで塩基 （例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン） で処理脱保護する こ と によ り得られる。 得られた力ルバモイル誘導体を二級アミ ン （V I I ) およびホルムアルデヒ ド も し く はパラホルムアルデヒ ド と縮合反応させ るには、 通常、 有機溶媒 （エタ ノ ール、 t ーブタ ノ 一ル、 酢酸ェチル、 ジォキサン等） 中、 数時間ないし数日間還流する とよい。 生成物は再結 晶またはク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する こ とができ る。 本発明化合物は、 経口的に投与する こ とができる。 経口投与による場 合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カ プセ ル剤等の固形剤 ； 水剤、 油性懸濁剤 ； 又はシロ ッ プ剤も し く はエリ キシ ル剤等の液剤のいずれかの剤型と しても用いる こ とができる。 その調製 に際しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性溶剤、 油性溶剤、 乳 化剤、 懸濁化剤等のいずれも用いる こ とができ、 また他の添加剤、 例え ば、 保存剤、 安定剤等を含むものであってもよい。 本発明化合物又はそ の塩の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態及び疾患の種類に よっても異なるが、 通常、 経口的には、 1 日 あた り 0 . 0 5 〜 3 0 0 0 m g , 好ま し く は 0 . l 〜 1 0 0 0 m g 、 1 日 あた り 0 . 0 5 〜 5 0 0 m g 、 好ま し く は 0 . l 〜 1 0 0 0 m g であ り 、 これを 1 〜 5 回に分割 して投与すればよ い。 以下に実施例を掲げて本発明を詳 し く 説明するが、 本発明はこれら に 限定される ものではない。
実施例 1
5 — （ 3 , 5 — ジメチルフ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル— 1 一 [ 2 一 （ 1 ー メ トキシシク ロペンチルォキシ） エ トキシ メチル] 一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 2 )
( 1 ) W0 9 6 Z 1 0 0 1 9 号に記載の方法に準 じて製造した 5 — ( 3 , 5 — ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル— 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキ シェ トキシメチル）一 2 —メチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル（ 1 ) (301 mg, 0. 9 mmol ) および P-トルエンスルホン酸水和物 （ 180 mg, 0.945 mmol ) を 塩化メチレン （ 5 mL) — トルエン （ 1 DiL) 混液に溶解した後減圧下で濃 縮乾固 した。 得られた残査を塩化メチレ ン （ 9 mL) に再び溶解 した後、 1 , 1 ー ジメ トキシシク ロペンタ ン （ 1. 17g， 9.00 mmo 1 ) を加えて室温 で 3 時間撹拌した。 反応混合物に ト リ ェチルァ ミ ン （ 0. 19 mL) を加えた 後、 滅圧下で濃縮乾固 した。 残査をアルミ ナカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー (溶出溶媒：へキサン -酢酸ェチル（ 2 ： 1 ))で精製して化合物 2 ( 285nig, 73¾) を油状物と して得た。
Rf 0.45 (A 1203 60, Type E, 2： 1 hexane -EtOAc) .
PMR (CDClj -0.1¾ d5-Py)： <5 HI.26 (6 H, d, J 7.0 Hz, (CH3)2CH), 1.55- 1.76 (8 H, m, -CH2-), 2.21 (6 H, s, arom 3- and 5-CH3) , 2.53 (3 H, s, 2-CH3) , 3.15 (3 H, S, CH30) , 3.17 (1 H, sep. J 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 3.41 (4 H, , OCH2CH20) , 5.29 (2 H, s, NCH20) , 6.59 (2 H, s, arom 2 - and 6-H) , 6.74 (1 H, s, arom 4-H) .
元素分析 (C24H36N 203 S)
計算値 ： C, 66.63¾ H, 8.39¾ N, 6.48¾
実測値 ： 66.24¾ H, 8.38¾ N. 6.48¾ 実施例 2
化合物 1 (33.4 mg, 0.1 mmol) および p— トルエンスルホ ン酸水和物 ( 20.4 nig, 0.108 DIDIO I ) を塩化メチレ ン （ 1 mU — トルエン （ 0.1 mL) 混液に溶解した後減圧下濃縮乾固 した。 残査を塩化スチ レン （ 1 mL) に 溶解 した後 1 ー メ トキシシク ロペンテン （98.5 mg. 1 mmol) を加え室溫 で 2時間撹拌した。 反応混合物に 卜 リ エチルァ ミ ンを加えた後、 減圧下 で濃縮乾固 した。残査をアルミナカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー（溶出溶媒 ： へキサン一酢酸ェチル （ 2 ： 1 ) ) で精製して実施例 1 と同一化合物 2 (35 mg, 81¾) を得た。 実施例 3
5 - ( 3 , 5 ー ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 [ 2 一 （ 1 ー メ 卜キシシク ロへキシルォキシ） エ トキシメチル] 一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 3 ) 化合物 1 ( 33. 4 ng, 0. 1 mmol) を実施例 1 の場合と同様に して、 1 ， 1 ー ジメ トキシシク ロへキサン （ 144 mg, 1. 00 mmol) によ り ァセタ一ル 化して化合物 3 ( 28 mg, 60¾) を得た。
Rf 0. 57 (A 1203 60， Type E, 2 : 1 hexane -EtOAc) .
PMR (CDC13 - 0, 1¾ d5-Py)： δ HI. 26 (6 H, d, 7.0 Hz, (CH3) 2CH), 1. 35- 1. 62 (10 H, m, cyc lohexyl -CH2-), 2· 21 (6 H, s, arom 3- and 5-CH3) , 2. 53 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 11 (3 H， S, CH30) , 3. 17 (1 H, sep, 7. 0 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 40 (4 H, m， OCH2CH20) , 5. 30 (2 H, s, NCH20), 6. 59 (2 H, s, arom 2 - and 6-H) , 6. 73 (1 H, s, arom 4-H).
元素分析 ( C25H3gN203S)
計算値 C, 67. 23¾ H, 8. 58¾ N, 6. 27¾
実測値 66. 90¾ H, 8. 61¾ N, 6. 41¾ 実施例 4
化合物 1 ( 502 mg, 1. 50 mmol ) を実施例 2 の場合と同様に して、 1 ー メ トキ シ シク ロへキセ ン （ 1. 68 g, 15. 0 mmo I ) によ り ァセタール化し て化合物 3 ( 502 mg. 72¾) を得た。 実施例 5
5 - ( 3， 5 — ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 [ 2 一 （ 1 ー メ トキシシク ロへプチルォキシ） ェ 卜キシメチル] 一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 4 )
化合物 1 ( 301 mg. 0. 9 mmol) を実施例 1 の場合と同様に して、 1 ， 1 ー ジメ トキシシク ロへブタ ン （ 1 · 30 g, 9 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 4 ( 288 mg, 67¾) を得た。
Rf 0. 68 (Al 203 60- type E, 2： 1 hexane - EtOAc). PMR (CDClj -0. 1% d5-Py)： «5 HI.26 (6 H, d, J 7.0 Hz, (CH3) 2CH), 1.40- 1.75 (12 H, m, - CH ）， 2.21 (6 H, s, arom 3- and 5 - CH3), 2.53 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 10 (3 H, S, CH30) , 3.18 (1 H, sep, J 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 3.40 (4 H, m, OCH2CH20), 5.29 (2 H, s, NCH20), 6.60 (2 H, s, arom 2 - and 6-H). 6.74 (1 H, s, arom 4-H).
元素分析 (C26H40N 203 S)
計算値 ： C, 67.79¾ H, 8.75¾ N, 6.08¾
実測値 ： C, 67.78% H, 8.88¾ N, 6.06¾ 実施例 6
1 , 1 — ビス一 { 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — メチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 3 —ィルメ トキ シ ] エ トキシ } シク ロへブタ ン （ 5 )
化合物 1 (401 mg, 1.20 mmol ) を実施例 2 の場合と同様に して 1 ー メ トキシシク ロヘプテン （ 1.51 g, 12.0 mmol) によ り ァセタール化して化 合物 5 (40 mg, 9¾) を油状物と して得た。
Rf 0.25 (Al 203 60 - type E, 2:1 hexane -EtOAc).
PMR (CDC13 -0. U d5-Py)： δ HI.25 (12 H, d, J 7.0 Hz, 2 x (CH3) 2CH) . 1.36- 1.72 (24 H, m, 2 x - CH2- ), 2.20 (12 H, s, 2 x arom 3 - and 5-CH3) , 2.51 (6 H, s, 2 x 2-CHj), 3.16 (2 H, sep, J 7.2 Hz, (CH3) 2CH), 3.35 (8 H, m, 2 x OCH2CHjO) , 5.25 (4 H, s, 2 x NCH20) , 6.57 (4 H, s, 2 x arom 2- and 6-H) , 6.73 (2 H, s, 2 x arom 4-H) .
元素分析 (C43H62N404 S2)
計算値 ： 67.68% H, 8. 19¾ N, 7.34¾
実測値 ： 67.49¾ H, 8.41¾ N, 7.19¾ 実施例 7
1 一 [ 2 — （シク ロへキセン一 1 一ィ ルォキシ） エ トキシメチル] 一 5 — （ 3 , 5 —ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 —メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 6 )
化合物 1 (33.4 mg, 0.1 mmol) および p— トルエンスルホン酸水和物
(20.0 mg, 0.105 mmol) を塩化メチレン （1 mL) — トルエン （ 0.1 mL) 混液に溶解した後滅圧下浪縮乾固 した。 残査を再びジォキサン （2 mL) —ベンゼン （0.5 mL) 混液に溶解した後、 1 —メ トキシシク ロへキセ ン
( 112 mg, 1.00 mmol) を加えた。 反応混合物を加熱還流しながら溶媒を 1 時間かけて留去 し少量まで濃縮 した。 反応混合物に ト リ エチルアミ ン を 1 滴加えた後減圧下濂縮乾固 した。 残査にへキサンを加えて不溶物を 除去 した後、 濾液をアルミ ナカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液 ： へキ サン—酢酸ェチル （ 2 : 1 ) ) で精製して化合物 6 (31 mg， 75¾) を油 状物と して得た。
Rf 0.62 (Al 203 60, Type E, 2： 1 hexane -EtOAc).
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： δ HI.26 (6 H, d, J 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 1.45- 1.70 (4 H, m, - CH2 -）， 1.96 - 2.06 (4 H, m. - CH2_), 2.21 (6 H. s, arom 3 - and 5-CH3) , 2.53 (3 H, s, 2-CH3) , 3.17 ( 1 H, sep, J 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 3.55 (4 H, in, OCH2CH20) , 4.50 ( 1 H, t, 2.8 Hz, olef inic H), 5.30 (2 H, s, NCHjO) , 6.60 (2 H, s, arom 2— and 6-H) , 6.74 (1 H, s, arom 4-H) .
元素分析 (C24H34N20,S)
計算値 ： C, 69.53¾ H, 8.27¾ N, 6.76¾
実測値 ： C, 69.58% H, 8.44 N, 6.70¾ 実施例 8 /
1 - [ 2 — （シク ロヘプテン一 1 —ィルォキシ） エ トキシメチル] 一 5 — （ 3 , 5 —ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 7 )
化合物 1 ( 401 mg, 1. 20 mmol) を実施例 7 の場合と同様に して 1 — メ トキシー 1 ー シク ロヘプテン （ 1. 51 g, 12. 0 mmol) によ りエノ 一ルエー テル化して化合物 7 ( 372 mg, 77¾) を油状物と して得た。
Rf 0. 75 (A 1203 60- type E, 2 : 1 heme -EtOAc).
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： HI. 26 (6 H, d, J 7. 2 Hz, (CH3) 2CH), 1. 42- 1. 75 (6 H. m, — CH2— ) , 2. 02 (2 H, m, -CH2 -), 2. 21 (6 H. s, 3— and 5-CH3) . 2. 22 (2 H, m, cy c 1 ohep t eny 1 7-CH2 ) , 2. 53 (3 H, s, 2 - CH3), 3. 18 (1 H, sep, J 7. 2 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 50 (4 H, bs, 0CH2CH,0) , 4. 60 (1 H, 1, 6. 6 Hz, olef inic H) , 5. 30 (2 H, s. NCH!O), 6. 60 (2 H, s, arom 2- and 6-H), 6. 74 (I H, s, arom 4- H). ·
元素分析 ( C25H36N 202S)
計算値 ： C, 70. 05¾ H, 8. 47¾ N, 6. 54¾
実測値 ： C, 69. 93% H, 8. 59¾ N, 6. 30¾ 実施例 9
5 - ( 3 , 5 —ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 [ 2 一 （ 1 — メ トキシシク ロへプチルォキシ） エ トキシメチル] 一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 9 )
W 0 9 6 1 0 0 1 9号に記載の方法に準じて製造した 5 — （ 3 , 5 ー ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソプロ ビル一 1 一 [ 2 — ヒ ド ロキシ エ トキシメチル] 一 2 — メチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 8 )
( 450mg, 1. 20mmol) を実施例 1 の場合と同様に して 1 , 1 ー ジメ トキシ シク ロヘプタ ン （ 1. 90 g, 12. Ommol) によ り ァセタール化して化合物 9 ( 358mg.59¾) を油状物と して得た。
Rf 0.57 (Al 203 60, Type E, 2:】 hexane -E tOAc) .
PMR (CDCI3 -0. 1¾ d5-Py)： δ HI. 25 (6 H, d, J 7. 2 Hz, (CH3)2CH), 1.45- 1. 76 (12 H, bm, - CH2- ), 2.56 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 1】 （3 H, S, CH30), 3. 11 (1 H, sep, I 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 37 and 3.44 (each 2 H, m, 0CH2CH20) , 5.26 (2 H, s, NCH20), 6.83 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2— and 6-H). 7. 11 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H) .
元素分析 ( C34H34N203SCI2)
計算値 ： 57.48¾ H, 6.83¾ N, 5. 59¾ C1, 14. 14¾
実測値 ： 57. 75% H, 6. 99¾ N, 5.60¾ C1, 14. 10¾ 実施例 1 0
1 一 [ 2 — （シク ロヘプテン一 1 —ィルォキシ） エ トキシメチル] 一 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル— 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 1 0 )
化合物 8 ( 450 mg, 1. 20 mmol) および p— トルエンスルホン酸水和物 ( 20.0 nig, 0. 105 mmol ) を塩化メチ レ ン （ 1 mlj — トルエン （ 0. 1 mL) 混液に溶解した後減圧下濃縮乾固 した。 残査を トルエン （ 2 mL) に再び 溶解した後、 1 ， 1 —ジメ トキシシク ロヘプタ ン （ 1. 51 g, 12. 0 mmol) を加えた。 反応混合物を加熱還流しながら溶媒を 1 時間かけて留去 し少 量まで濃縮した。 反応混合物に ト リ エチルアミ ンを 1 滴加えた後減圧下 濃縮乾固 した。 残査にへキサンを加えて不溶物を除去した後， 濾液をァ ルミ ナカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液：へキサンー齚酸ェチル （ 2 ： 1 ) ) で精製して化合物 1 0 ( 275 mg, 47¾) を油状物と して得た。 Rf 0.64 (Al 60, Type E, 2: 1 hexane -E tOAc) .
PMR (CDCI3 - 0. 1¾ d5-Py)： δ HI.25 (6 H, d. J 7.0 Hz, (CH山 CH), 1.40- 1.75 (6 H, m. - CH2 -）， 2.03 (2 H, m, - CH2 -）， 2.23 (2 H, m, - CH2-) , 2.55 (3 H, s, 2-CH3) , 3.10 (1 H, sep, J 7.0 Hz, (CH3)2CH), 3.54 (4 H, m, 0CH2CH20) , 4.61 (1 H, t, J 6.8 Hz, olef inic H) , 5.29. (2 H, s, NCH20) . 6.84 (2 H, d, J 2.0 Hz, arom 2 - and 6-H) . 7. 10 (1 H, t, J 2.0 Hz, arom 4-H) .
元素分析 （C23H3。N202SC12)
計算値 ： 58.84¾ H, 6.44¾ N, 5.97¾ C1, 15.10¾
実測値 ： C, 59.22¾ H, 6.65¾ N, 5.93¾ C1, 15.09¾ 実施例 1 1
1 一 [ 2 — （シク ロォクテン一 1一ィ ルォキシ） エ トキシメチル] 一 5 - ( 3 , 5 —ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4一イ ソプロ ピル一 2 — メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 1 1 )
化合物 8 ( 450 mg, 1.2 mmol) を実施例 1 0 の場合と同様に して 1一 メ ト キシシク ロォク テン （ 1.51 g, 12 DiDio I ) によ り エノ 一ルエーテル化 して化合物 1 1 ( 405 mg, 70¾) を油状物と して得た。
Rf 0.50 (Al 203 60, Type E, 10:1 toluene -ElOAc).
PMR (CDC13 - 0. 1¾ d5-Py)： δ HI.25 (6 H. d, 】 6, 9 Hz, (CH3) ?CH) . 1.45- 1.55 (8 H. m, -CH厂）. 2.55 (3 H, s, 2-CH3) . 3. 11 (1 H. sep. J 5.9 Hz, (CH3)!CH), 3.58 (4 H, m, OCH2CH20) , 4.38 (1 H, t, 】 8.3 Hz, olef inic H), 5.30 (2 H, s, NCH20) , and 6.83 (2 H. d, J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H) , 7.10 (1 H, 1, J 2.0 Hz, arom 4-H) .
元素分析（C24H32N 202 SC12)
計算値 ： C. 59.62¾ H, 6.67¾ N, 5.79¾ CI. 14.67¾
実測値 ： 60.19¾ H, 6.91¾ N, 5.67¾ C1, 14.49¾ 実施例 1 2
1 - [ 2 — （シク ロデセン一 1 一ィルォキシ） エ トキシメチル] 一 5 一 （ 3 , 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 —メチル 一 1 H—イ ミ ダゾール （ 1 2 )
化合物 8 ( 375 mg, 1 Diol) を実施例 1 0 の場合と同様に して 1 —メ トキシー 1 ー シク ロデセン （ 505 mg, 3 mmol ) によ り エノ一ルエーテル 化して化合物 1 2 ( 336 mg, 66¾) を油状物と して得た。
Rf 0. 55 (A 1203 60. Type E. 10: 1 toluene - EtOAc) .
PMR (CDC13 - 0. 1¾ d5-Py)： δ HI. 26 (6 H, d, J 7. 2 Hz, (CH3)2CH). 1. 20- 1. 60 (12 H, m. -CH2-) , 2. 18 (2 H, m, -CH2- )， 2. 28 (2 H, t, J 6. 5 Hz. -CH2 -）, 2. 54 (3 H, s, 2 - CH3) , 3. 10 (1 H, sep. J 7. 0 Hz, (CH3) 2CH), 3. 61 (4 H, m, OCH2CH20) , 4. 27 ( 1 H, 1, J 8. 6 Hz. =CH) , 5. 29 (2 H, s. NCH20) , 6. 84 ( 2 H, d, J 2. 0 Hz arom 2- and 6-H) , 7. 10 (1 H, t, J 2.0 Hz, arom 4-H).
元素分析 （ C26H36N202 SU 2)
計算 iifl ： C. 61. 05% H, 7. 09¾ N, 5. 48¾ CI, 13. 86¾
実測 «I ： C. 61. 44% H, 7. 28¾ N, 5. 43¾ CI, 13. 92¾ 実施例 1 3
1 一 [ 2 — （シク ロ ドデセン一 1 一ィルォキシ） エ トキシメチル] ― 5 — ( 3 , 5 —ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4一イ ソ プロ ピル一 2 —メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 1 3 )
化合物 8 ( 375 mg, 1 mmol) を実施例 1 0 の場合と同様に して 1 - メ トキシシク ロ ドデセン （ 589 mg， 3 mmol) によ り ェノ ールエーテル化し て化合物 1 3 ( 426 mg, 79¾) を油状物と して得た。
Rf 0. 57 (A 1203 60, Type E, 】0: 1 toluene - E tOAc) . PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： δ HI. 25 (6 H, d, I 7. 2 Hz. (CH3) 2CH), 1. 20- 1. 56 (16 H, m. -CH2— ) , 2.01 (2 H, q, -CH2-) , 2. 14 (2 H, t, 】 6. 6 Hz, - CH厂）， 2. 54 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 10 (1 H, sep, J 7. 2 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 59 (4 H, m, OCH2CH20) , 4. 26 (1 H, t, J 8. 1 Hz, =CH) , 5. 29 (2 H, s, NCH20), 6. 84 (2 H, d, J 2. 1 Hz, arom 2- and 6-H) , and 7. 10 (1 H, t, J 2. 1 Hz, arom 4-H) ·
元素分析 (C28H40NJ002SC12)
計算値 ： C, 62. 32¾ H, 7. 47¾ N, 5. 19% CI, 13. 14%
実測値 ： C, 62. 73¾ H, 7. 62¾ N, 5. 】 9¾ C1, 】3. 36¾ 実施例 1 4
5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 ー メ チルー 2 — （ 1 ー メ トキシシク ロへキシルォキシ） メチルー 1 H —イ ミ ダゾ一ル （ 1 5 )
W O 9 6 / 1 0 0 1 9 号（実施例 8 ) に記載の方法で製造した 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4一イ ソ プロ ビル一 1 ー メチルー 2 —ヒ ド ロキシメチル— 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 1 4 ) ( 33 mg. 0. lmmol ) および p— トルエンスルホ ン酸ピ リ ジニゥム （ 27. 6 mg. 0. 1 lmmo 1 ) の トルエン ( 1. 5niL) 溶液に氷冷下 1 ー メ トキシシク ロへキセン （ 112mg, 1. OOmmol ) を加え、 室温で 6 時間撹拌した。 反応混合物に ト リ ェチルァ ミ ン 1 滴を 加えた後、 不溶物を濂去した。 濾液を減圧下溏縮乾固 した。 残査をへキ サンで抽出 し不溶物を濾去した。 濂液をアルミ ナカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： トルエン） で精製 して化合物 1 5 ( 37. Omg, 70¾) を油状 物 と して得た。
Rf 0. 】6 (A 1203 60, Type E, toluene) .
PMR (CDCI 3 -0. 1¾ d5-Py)： (5 HI. 24 (6 H, d, J 6. 6 Hz, (CH3)2CH), 1.32- 1.75 (10 H. m, - CH2 -）， 3.10 (1 H, sep, J 6.6 Hz, (CH3)2CH), 3.22
(3 H, s, 0CH3), 3.59 (3 H, s, NCH3), 4.61 (2 H, s, CH20), 6.81 (2 H, d, J 2.0 Hz, arom 2- and 6-H) , and 7.11 (1 H, t, J 2.0 Hz, arom
4- H).
元素分析 (C2lH28N 2002 SClj)
計算値 ： C, 56.88% H, 6.36% N. 6.32¾ CI, 15.99¾
実測値 ： C, 57.08¾ H, 6.46¾ N, 6.37¾ CI, 15.99¾ 実施例 1 5
2 — [ ( 1 一ブ トキシシク ロへキシルォキシ） メチル] 一 5 — （ 3 ,
5 —ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 ー メチルー 1 H— イ ミ ダゾール （ 1 6 )
化合物 1 4 ( 3.1 mg, 0.1 mmol ) を実施例 1 4の場合と同様に して 1 , 1 一ジブ トキシシク ロへキサン （ 228 mg, 1 mmol) によ り ァセ夕一ル化 して化合物 1 6 (15 mg, 30¾) を油状物と して得た。
Rf 0.44 (Al；03 60, Type E, toluene).
PM (CDC 13 -0. I¾ d5-Py)： δ HO.93 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3) , 1.23 (6 H. d. J 6.9 Hz. (CH3)2CH), 1.35- 1.75 (14 H, m, -CH2— ). 3. 10 (1 H, sep, ！ 6.9 Hz. (CH3) 2CH), 3.41 (2 H, t, J 6.6 Hz, CH20) , 3.58 (3 H, s, CH3N) , 4.63 (2 H, s, CH20), 6.80 (2 H. d, J 1.5 Hz, arom 2 - and 6-H), and 7.11 (1 H, t, J 1.5 Hz, arom 4-H).
元素分析 ( C24H34N202SC12)
計算値 ： C, 59.37¾ H, 7.06¾ N, 5.77¾
実測値 ： 59.4δ¾ Η, 7.16¾ Ν, 5.80¾ 実施例 1 6 2 — (シク ロへキセン一 1 —ィ ルォキシ） メチルー 5 — （ 3 , 5 — ジ ク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダ ゾール （ 1 7 )
化合物 1 4 ( 166 mg, 0. 5 mmol) 、 1 ー メ トキシシク ロへキセン （ 280 nig, 2. 50 mmol) および p— トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム （ 132 mg, 0. 505 mmol) を トルエン （ 4 raU に溶解した。 反応混合物を室温で 2 0 時間搜拌した。 反応混合物にベンゼン （60 ml を加えた後さ ら に加熱還 流して溶媒を 4 5 分かけて留去 し少量まで浪縮した。 反応混合物に ト リ ェチルア ミ ン 1 滴を加えた後不溶物を濂去 した。 濾液を減圧下濃縮乾固 した。 残査をへキサンで抽出 し不溶物を濾去 した。 濂液をアルミ ナカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： トルエン） で精製して標題化合物 1 7
( 61 mg, 30¾) を結晶と して得た。
ΦΡ 69 一 7i
Rf 0. 57 (Al 203 60, Type E. toluene).
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： <5 HI. 25 (6 H, d, I 7. 2 Hz. (CH3) 2CH) . 1. 50-1. 71 (4 H. m. -CH厂） . 2. 07 (4 H, m. -CH厂）. 3. 11 (1 H. sep. 】 7. 2 Hz, (CH3) 2CH). 3. 53 (3 H. s, NCH3), 4. 80 (1 H. t, J 2. 6 Hz, 2-CH) , 4. 85 (2 H, s, CHjO) . 6. 80 (2 H, d, J 1. 6 Hz arom 2 - and 6-H) . 7. 1 I (1 H, t, J 1. 6 Hz, arom 4 - H) .
元素分析 ( C20H24N20SC12)
計算値 ： C, 58. 39¾ H, 5. 88¾ N, 6. 81¾ CI, 17. 24¾
実測値 ： 58. 53¾ H, 5. 91¾ N, 6. 92% C1, 17. 09¾ 実施例 1 7
2 — （シク ロォクテン一 1 —ィ ルォキシ） メチル一 5 — （ 3 ， 5 — ジ ク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダ ゾール （ 1 8 )
化合物 1 4 ( 33. 1 mg. 0. 1 mmol) を実施例 1 6 の場合と同様に して 1 — メ トキシシク ロォクテン （ 140 mg, 1 mmol) によ り エノールェ一テル 化して化合物 1 8 ( 11. 0 mg, 11%) を油状物と して得た。
Rf 0. 50 (Al 203 60, Type E, toluene).
PMR (CDC13 -0. 1¾ dに Py)： δ HI. 26 (6 H, d, I 6. 9 Hz, (CH3) 2CH), 1. 42- 1. 58 (8 H, m, -CH2-), 2. 10 (2 H, m. - CH2-)， 2. 28 (2 H, m, - CH2-) , 3. 13 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 54 (3H. s, NCH3) , 4. 71 (1 H, t, J 8. 1 Hz, =CH), 4. 83 (2 H, s, CH,0), 6. 83 (2 H, d. J 1. 8 Hz, arom 2- and 6-H), 7. 13 (1 H, t, 1. 8 Hz. arom 4-H).
元素分析 ( C22H28N20SC12)
計算値 ： C, 60. 13¾ H, 6. 42% N, 6. 37¾ CI, 16. 14¾
実測値 ： 60. 54¾ H, 6. 65¾ N, 6. 19¾ CI, 16. 23¾ 実施例 1 8
2 — （ 1 —ブ 卜キシシク ロペンチルォキシ） メチルー 5 — （ 3， 5 — ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 1 ーェチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 2 0 )
W O 9 6 / 1 0 0 1 9 号 （実施例 2 5 ) に記載の方法で製造 した 2 - ヒ ド ロキシメチルー 5 — （ 3 , 5 —ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ビル一 1 ーェチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 1 9 ) ( 345ing, loimol) お よび P— トルエンスルホン酸ピ リ ジニゥム （264mg, 1. 05mmol) の塩化メ チレン（5ral)溶液に 1 ， 1 一ジブ トキシシク ロへキサン（ 2. 14g, 10. Onmol) を加えて室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に ト リ ェチルァ ミ ン 1 滴 を加えた後析出 した不溶物を濾去した。 濾液を滅圧下濃縮乾固 した。 残 査にへキサンを加えて不溶物を濾去 した後、 濂液をアルミ ナカ ラムク 口 マ ト グラ フィ一（溶出液 ： トルエン） で精製して化合物 2 0 ( 165mg, 34¾) を得た。
Ri 0.41 (Al j03 60, Type E, toluene).
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： 6 HO.93 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3) , 1.23 (3 H, t. J 7.0 Hz, CH3) . 1.24 (6 H, d. J 6.9 Hz. (CH3) 2CH), 1.33-1.82 (12 H, m, eye lopenty 1 2-, 3 -， 4- and 5-CH2, - CH厂）， 3.08 (1 H, sep. J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 3.45 (2 H. t, 】 6.9 Hz, OCH,), 4.00 (2 H, q, J 7.0 Hz, NCH2) , 4.63 (2 H, s, CH20) , 6.81 (2 H, d. J 1.8 Hz, arom 2- and 6-H) , 7.10 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H) .
元素分析 (C24H34N 202 SCli)
計算値 ： 59.37¾ H, 7.06¾ N. 5.77¾
実測値 ： C, 59.43¾ H, 7. 15¾ N. 5.80¾ 実施例 1 9
2 - ( 1 — ブ トキシシク ロへキシルォキシ） メチルー 5 — （ 3， 5 — ジク ロ ロフエ二ルチオ） 一 1 一ェチル 4 一イ ソ プロ ピル—— 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 2 1 )
化合物 1 9 ( 345 mg. 1.00 mmol) を実施例 1 8の場合と同様に して 1， 1—ジブ トキシシク ロへキサン （2.28 g, 10.0 mmol) によ り ァセタール 化して化合物 2 1 (172 mg, 35SS) を油状物と して得た，
Rf 0.41 (Al 203 60, Type E, toluene).
PMR (CDClj -0.1¾ d5-Py)： δ HO.94 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3) , 1.23 (6 H, d, J 6.6 Hz, (CH3) 2CH), 1.25 (3 H, t, J 7.2 Hz, CH3) . 1.33-1.75 (14 H, m, -CH2-) , 3.08 (1 H, sep, J 6, 6 Hz, (CH3) 2CH) , 3.42 (2 H, t, ] 6.9 Hz, 0CH2), 4.03 (2 H, q, 7.2 Hz, NCH2), 4.62 (2 H, s, CH20) , 6.81 (2 H, d, J 1.5 Hz, arom 2- and 6-H) , and 7.10 (1 H, t, J 1.5 Hz, a r om 4-H) .
元素分析 ( C25H36N202 SC12)
計算値 ： 60. 11¾ H, 7. 26¾ N, 5. 61¾ C1, 14. 19%
実測値 ： C, 60. 34¾ H. 7. 62% N, 5. 36% C1, 14. 06% 実施例 2 0
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） _ 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 2 —メ トキシァダマンタ ン一 2 —ィルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチ ルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 2 3 )
W O 9 6 / 1 0 0 1 9 号に記載の方法に準じて製造した 5 — （ 3 , 5 ー ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — ( 2 — ヒ ド ロキシ ェチル） 一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダゾ一ル （ 2 2 ) ( 345 mg, lminol) および P— トルエンスルホン酸 1 水和物 （ 200mg) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 5mL) — トルエン （ 50mL) 混液に溶解 した後、 減圧下溏縮乾固 した。 残 査を真空ポンプを用いて油浴上、 5 0 で 4 0 分間乾燥した。 残査を再 び トルエン （ 10mL) に溶解した後窒素気流下氷冷 した。 ついで 2 , 2 — ジメ トキシァダマンタ ン （ 1. 93g, I Ommol ) の トルエン （ 1 mL) 溶液を加 えた。 3 0分間同温度で撹拌した後氷浴を除き更に室温で 4時間撹拌し た。 反応混合物に ト リ ェチルァミ ン （ 0. 17 mL , 1. 25 mmo 1 ) を加えた後、 減圧下浪縮乾固 した。 残査にへキサンを加えて析出 した不溶物を除去 し た。 へキサン可溶物をアルミ ナカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （溶出液 ： へ キサンー齚酸ェチル （ 2 ： 1 ) ) で精製して化合物 2 3 ( 227 mg, 44¾) を得た。
sip 74. 5 - 76で
PMR (CDC13 —0. \% d5-Py)： δ HI. 22 (6 H, d, J 6. 6 Hz, (CH3) 2C) , 2. 92 (3 H, s, CH30) , 3. 02 (2 H, t, J 6. 2 Hz, CH2-Im) , 3. 06 (1 H, m, (CH3) 2CH), 3.52 (3 H. s, NCH3) , 3. 71 (2 H, t, J 5.8 Hz, 0CH2) , 6.83 (2 H. d, J 2 Hz, aroi-H) , 7. 11 (1 H, H ike, arom-H)
元素分析 ( C26H34N 202 CljS)
計算値 ： 61.29¾ H, 6.73¾ N, 5. 50¾ S, 6. 29¾ C1, 13. 19%
実測値 ： C, 61. 34¾ H, 6.75¾ N, 5.50¾ S, 6. 21¾ C1, 13. 69% 実施例 2 1
5 — （ 3 ， 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル— 2 — [ 2 一 （ 2 —エ トキシァダマ ンタ ン一 2 —ィルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチ ルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 2 4 )
化合物 2 2 ( 345 nig. 1 nmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 , 2 — ジエ トキシァダマ ンタ ン （ 2.28 g, 10 mmol) によ り ァセ夕一ル化し て化合物 2 4 ( 249 mg. 47. 5¾) を油状物と して得た。
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py) ： δ HI. 09 (3 H, t. J 7 Hz. CH3) , 1. 23 (6 H. d, J 7 Hz, (CH3) 2C) , 3.01 (2 H, t, J 5. 8 Hz. CH2-lm) , 3. 11 (2 H. q, J 7 Hz, 0CH2) , 3. 11 (1 H. m, (CH3) 2CH) . 3. 52 (3 H, s, NCH3) . 3.71 (2 H. I, J 5.8 Hz, 0CH2) , 6. 84 (2 H, d, 】 2 Hz. arom-H) , 7. 11 (1 H. t - 1 ike, a r om-H) .
元素分析 ( C27H36N 202C1,S)
計算値 ： C, 61.93¾ H, 6.93¾ N, 5.35¾
実験値 ： 62.83¾ H. 7.25¾ N. 5. 17¾ 実施例 2 2
5 - ( 3 ， 5 — ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2
- ( 1 ー メ トキシシク ロへプチルォキシ） ェチル] 一 1 一 メチル— 1 H —イ ミ ダゾール （ 2 5 ) 化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmo 1 ) を実施例 2 0の場合と同様に して 1 ， 1 ー ジメ トキシシク ロヘプタ ン U.58 g, 10 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 2 5 ( 158 mg, 33.5¾) を油状物と して得た。
PMR (CDC13 -0.1¾ d5-Py)： δ HI.23 (6 H, d, J 6.6 Hz, (CH3)!C), 2.92 (3 H, s, CH30) , 3.01 (2 H, t, J 5.8 Hz, CH2-Im), 3.10 (1 H, m, (CH3)2CH), 3.52 (3 H, s, NCH3) , 3.71 (2 H, t, J 5.8 Hz, 0CH2) , 6.82 (2 H, d, J 2 Hz, arom-H), 7.11 (t-1 ike, arom-H).
元素分析 ( C24H34N 202 C12S)
計算値 ： 59.36¾ H, 7.06¾ N, 5.77¾
実測値 ： C. 59.63¾ H, 7. 13¾ N, 5.66% 実施例 2 3
5 - ( 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4—イ ソプロ ピル— 2 — [ 2 一 （ 1 一エ トキシシク ロへプチルォキシ） ェチル] _ 1 ー メチルー 1 H 一イ ミ ダゾール （ 2 6 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmo 1 ) を実施例 2 0の場合と同様に して 1 , 1 ー ジエ トキシシク ロヘプタ ン （2.03 g, 10 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 2 6 (214 mg, 39.8¾) を得た。
mp 53-54X
PMR (CDClj -0.1¾ d5-Py)： «5 HI.07 (3 H, t. J 7 Hz, Et) 1.24 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3.00 (2 H, t, J 6 Hz, CH2-Im), 3.12 (2 H, q, J 7 Hz. OCH2CH3), 3.12 (1 H, m. (CH3)jCH), 3.51 (3 H, s, NCH3) , 3.71 (2 H, t, J 6 Hz, 0CH2), 6.82 (2 H, d, J 1.6 Hz, arom-H), 7.12 (卜 like, a r om-H) .
IR (KBr) cm"1： 3435, 3056, 1566, 1459, 1405, 1115, 1093, 1066, 1046, 1012 元素分析 ( CJ4H34N202 CljS)
計算値 ： C, 59. 37¾ H, 7. 06¾ N, 5. 77¾ S, 6. 60¾ C1, 14. 60¾
実測値 ： C, 59. 91¾ H, 7. 11% N, 5. 97¾ S, 6. 56¾ C1, 14. 46¾ 実施例 2 4
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） — 4 一イ ソプロ ビル一 2 — [ 2 一 （ 1 一 n —プロポキシシク ロへプチルォキシ） ェチル] 一 1 一メチル 一 1 H—イ ミ ダゾール （ 2 7 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 , 1 ー ジー η—プロポキシシク ロへブタ ン （ 2. 14 g, 10 mmol ) によ り ァセ タール化して化合物 2 7 ( 188 mg, 39. 8¾) を得た。
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： δ HO. 87 (3 H, 1, J 7. 4 Hz, Pr) 1. 24 (6 H, d, 】 7 Hz. (CH3)2C), 3. 00 (2 H. t, 】 6 Hz, CH2-Im) , 3. 05 (2 H, 1, J 7 Hz. OCH2CH3) , 3. 09 (1 H, m, (CH3) 2CH) , 3. 51 (3 H, s. NCH3) . 3. 7! (2 H. I. J 6 Hz. 0CH2), 6. 82 (2 H. d, 】 1. 6 Hz, arom-H) . 7. 】】 （卜 l ike, ar om-H) .
IR(KBr) CBi 1： 3435. 3063, 1563, 1459, 1119. 1096, 1068. ] 015.
元素分析 ( C:SHJ,N:02C1JS)
計算値 ： 60. 11% H, 7. 26¾ N, 5. 61¾ S, 6. 42¾ C1, 14. 19¾
実測値 ： 60. 18¾ H, 7. 30¾ N, 5. 84¾ S, 6. 55¾ C1, 13. 52% 実施例 2 5
5 — ( 3 , 5 —ジク ロ ロ フエ二ルチオ） —' 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 一イ ソブ 卜キシシク ロへプチルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 2 8 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 ramo I ) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ， 1 ージイ ソブ トキシシク ロヘプタ ン （ 2.42 g. 10 mmol) によ り ァセター ル化して化合物 2 8 ( 234 mg, 46¾) を得た。
Rf 0.31 (A 1203 type E, hexane-E tOAc (10: 1))
PMR (CDC13 —0. 1¾ d5-Py)： <5 HO. 87 (6 H, d, J 6.6 Hz, CH3) 1. 24 (6 H, d, J 6.6 Hz, (CH3) 2C) , 1.30- 1. 75 (13 H, m, -CHZ-) , 3.00 (2 H, t, J 6. 2 Hz, CHJ-IDI) , 3. 10 (1 H, sep, J 6.6 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 17 (2 H, t, J 6.6 Hz) , 3.51 (3 H, s, NCH3) , 3. 70 (2 H, t, ] 6. 2 Hz, OCH2) , 6.81 (2 H, d, J 1.6 Hz. arom-H) , 7. 12 (1 H, t, J 1.6 Hz, arom-H) 元素分析 (C26H38 NjO,Cl2S)
計算値 ： C, 60. 81* H, 7. 46% N. 5.45¾ S, 6.24¾ CI, 13. 81¾
実測値 ： C. 61. 34* H, 7. 69¾ N. 5.33¾ S. 6. 10¾ CI, 13.42% 実施例 2 6
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル— 2 — [ 2 一 （ 1 一 n — ブ トキシシク ロへプチルォキシ） ェチル ] 一 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 2 9 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ， 1 ー ジ一 n— ブ トキシシク ロヘプタ ン （ 2.42g, 10 mmol) によ り ァセター ル化して化合物 2 9 ( 107mg, 20.8¾) を得た。
PMR (CDC13 -0. 1% d5-Py)： δ H 0.90 (3 H, t, I 7.4 Hz, CH3) 1. 24 (6H, d, J 7Hz, (CH3) 2C), 3.00 (2H, t, J 6Hz, CH2-Im) , 3. 11 (3 H, m, 0CH2CH3,
(CH3) 2CH) , 3. 52(3 H, s, NCH3) , 3. 71 (2 H, t， 】 6 Hz, 0CH2) , 6.83 (2
H, d， J 1.6 Hz. arom-H) , 7. 12 (t-1 ike, arom-H) .
元素分析 (C26H38N202CljS)
計算値 ： C, 60. 80¾ H. 7.46¾ N, 5.46¾
実測値 ： C, 60.99¾ H, 6. 56¾ N, 5.41¾ 実施例 2 7
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 ー メ 卜キシシク ロォクチルォキシ） ェチル〗 一 1 ー メチルー 1 H 一イ ミ ダゾール （ 3 0 )
化合物 2 2 ( 345 mg. 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1， 1 一ジメ 卜キシシク ロオク タ ン （ 1. 62 g, 10 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 3 0 ( 66 mg, 13%) を得た。
mp 54 - 56
PMR (CDC13 -0. IX d5-Py)： δ HI. 22 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 2. 87 (3 H, s, CHjO) , 3. 00 (2 H, t, J 6 Hz, CH2- lm), 3. 09 (1 H. m. (CH3) 2CH), 3. 52 (3 H, s, NCH3) , 3. 68 (2 H, t, J 6 Hz, 0CH2) , 6. 82 (2 H, d, J 2 Hz, arom-H) , 7. 11 (卜 l ike, arom-H)
元素分析 ( C24H34N 202C12S)
計算値 ： C. 59. 36% H, 7. 06¾ N. 5. 77¾
実測値 ： C. 59. 63¾ H, 7. 13¾ N, 5. 66¾ 実施例 2 8
5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ビル一 2 — [ 2 - ( 1 一エ トキシシク ロォクチルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 3 1 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同搽に して 1 一 エ トキシシク ロォクテン （ 1. 61 g, 10 mmol ) によ り ァセタール化して化 合物 3 1 ( 232 mg, 46¾) を得た。
Rf 0. 54 (A 1203 hexane-EtOAc 4： 1)
PMR (CDClj -0. U d5-Py)： δ HI. 06 (3 H, d, 】 7 Hz). 1. 37- 1. 80 (14 H, m) , 3.00 (2 H, t, J 6 Hz, CH厂 Im), 3.00 (2 H, t, J 6 Hz, CH2-Im), 3.07 (2 H, q, J 7 Hz, OCH2), 3. 10 (1 H, s, J 7 Hz, (CH3) 2CH) , 3.51
(3 H, s, NCH3), 3.68 (2 H. t, J 6.2 Hz. OCH2), 6.82 (2 H, d, 】 1.8 Hz, arom-Η), 7. 11 (1 H, 卜 l ike, arom-H)
元素分析 (C2SH3 02C12S)
計算値 ： C, 60. 11¾ H, 7. 26¾ N, 5. 61¾ S, 6.42¾ CI, 14. 19¾
実測値 ： C, 59.91¾ H, 7. 36¾ N, 5.74¾ S, 6. 23¾ CI, 13.88¾ 実施例 2 9
5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 - ( 1 一 n —ブ トキシシク ロォクチルォキシ） ェチル] 一 1 — メチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 3 2 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 ffimol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 一 ιι —ブ トキシシク ロォクテン （ 1.3 g, 5.56 mmol ) によ り ァセタール化し て化合物 3 2 ( 203 mg, 38¾) を得た。
Rf 0. 70 (Al 203 hexane-E tOAc 4: 1)
PMR (CDC 13 -0. d5-Py)： δ HO. 88 (3 H, t, J 7. 2 Hz; CH3) , 1. 23 (6 H, d. J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 1. 25- 1.80 (14 H, m, -CH2-) , 2. 99 (2 H. t, J 5.7 Hz, CH2-Im) , 3.05 (2 H, t. J 6. 6 Hz, CH2-Im) , 3. 10 (1 H, s, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 51 (3 H. s, NCH3) . 3.67 (2 H. し 】 6 Hz, 0CH2), 6.82 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom-Η) , 7. 12 (1 H, 卜 l ike, arom- H)
元素分析 (C„H4flN202 Cl2S)
計算値 ： C, 61.47¾ H, 7. 64¾ N, 5.31¾ S, 6.08¾ CI, 13.44¾
実測値 ： C, 61. 58¾ H, 7. 71¾ N, 5.36¾ S, 6. 16¾ C1, 13. 18¾ 実施例 3 0
5 - ( 3 ， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 ーェ トキシシク ロ ドデシルォキシ） ェチル] 一 1 — メチルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 3 3 )
化合物 2 2 ( 345 rag, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ， 1 ー ジェ トキシシク ロ ドデカ ン （ 2. 56 g, 00 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 3 3 ( 162 mg, 29¾) を得た。
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： δ HI.08 (3 H, t. J 7. 2 Hz. CH3) , 1. 23 (6 H. d, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 1. 20-に 30 (18 H, m, -CH2- ), 】. 55 (4 H, m, -CH2-) , 2.99 (2 H, t, J 5. 7 Hz, CH厂 Im), 2.99 (2 H, 1, J 5. 7 Hz, CH2-Im) , 3. 10 (1 H, s. J 6. 9 Hz. (CH3) 2CH) . 3. 12 (2 H, q, J 7. 2 Hz, 0CH2) , 3. 51 (3 H, s, NCH3) , 3.72 (2 H, t, I 6 Hz, 0CH2), 6.82 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom-H) . 7. 11 (卜 l ike, arom-H)
元素分析 ( C29H44N202C1,S)
計算値 ： 62. 69¾ H, 7.98¾ N, δ. 04¾ S, o. 77¾ CI, 12. 76¾
実測値 ： 62.91¾ Η. 8. ] 8¾ Ν. 4.9 I¾ S. 6. 01¾ CI, 12.98¾ 実施例 3 1
5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 一 η —ブ トキシシク ロへキシルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 3 4 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の埸合と同様に して 1 ， 1 —ジー n—ブ トキシシク ロへキサン （ 2.28 g, 00 mmol) によ り ァセ夕 —ル化して化合物 3 4 ( 145 mg, 29¾) を得た。
PMR (CDC13 -0. 1% d5-Py)： δ HO.89 (3 H. t, J 7 Hz. CH3) , 1. 23 (6 H, d. J 7 Hz, (CH3) 2C), 3. 2-2. 9 (3 H, m, CH2- 1m. (CH3)2CH), 3. 51 (3 H, s, NCH3) , 3. 72 (2 H, t, J 6 Hz, 0CH2) . 6. 83 (2 H, d, J 2 Hz. arom-H) . 7. 11 (卜 1 ike, arom-H) 実施例 3 2
5 - ( 3 . 5 — ジク ロ ロフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 一 n —ブ トキシシク ロペンチルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 3 5 )
化合物 2 2 ( 345 nig, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 , 1 ー ジ一 η—ブ トキシシク ロペンタ ン （ 2. 14 g, 10 mmol) によ り ァセタ ール化して化合物 3 5 ( 142 Dig, 29. 3¾) を得た。
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： <5 H0. 89 (3 H. 1, J 7 Hz. CH3) , 1. 24 (6 Η, d, J 7 Hz, (CH3) 2C) , 3. 01 (2 H. t, J 6. 2 Hz, CH2-Im), 3. 10 (1 H, m, (CH3)2CH), 3. 21 (2 H, I, J 6. 2 Hz, 0CH2) , 3. 50 (3 H. s. NCH3) , 3. 72 (2 H. t, J 6 Hz, 0CH2). 6. 83 (2 H, d, J 2 Hz, arom-H) , 7. 11 (1-1 ike. arom-H) .
元素分析 ( C24H34N 202 C1 jS)
計算値 ： C. 59. 37¾ H, 7. 06¾ N, 5, 77¾
実測値 ： C, 59. 49¾ H, 7. 13¾ N, 5, 82¾ 実施例 3 3
5 - ( 3， 5 —ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 - ( 1 — n —へキシロキシシク ロペンチルォキシ） ェチル] — 1 ー メチ ルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 3 6 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ， 1 ー ジ一 n—へキソキシシク ロペンタ ン （ 2. 72 g, 10 mmol) によ り ァセ タール化して化台物 3 6 ( 178 mg. 34. 6¾) を得た。 PMR (CDCI3 -0. 1¾ d5-Py)： δ HO. 89 (3 H, t-l ike, CH3), 1. 25 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3) 2C) , 3. 02 (2 H, t, J 6 Hz, CH2-Im) , 3. 12 (1 H, m, (CH3) 2CH) , 3. 21 (2 H, t, J 6. 2 Hz, OCH2) , 3. 51 (3 H, s, NCH3) , 3. 76 (2 H, t, J 6 Hz, 0CH2), 6. 83 (2 H, d, J 2 Hz, arom-H) , 7. 12 (卜 l ike, arom-H)
元素分析 (C26H3gNi02CI2S)
計算値 ： 60. 80¾ H, 7. 46¾ N, 5. 45¾
実測値 ： C, 61. 32¾ H, 7. 66% N, 5. 22¾ 実施例 3 4
5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 一 （エン ド 一 2 — メ トキシー 1 , 7 , 7 — ト リ メチルビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ ト ー 2 —ィ ルォキシ） ェチル ] — 1 一 メチル— 1 H —イ ミ ダゾ ール （ 3 7 ) および 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 — （ェキソ ー 2 — メ トキシ一 1 , 7 , 7 — ト リ メチ ルビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ ト ー 2 —ィ ルォキシ） ェチル ] 一 1 ー メ チルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 3 8 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 ， 2 — ジメ トキシー 1 ， 7 , 7 — ト リ メチルビシク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプ タ ン （2. 64 g, 10 Dimol) によ り ァセタール化した。 生成物をアルミ ナ力 ラムク ロマ ト グラフィ ー （溶出液 ： へキサンー齚酸ェチル （ 1 0 ： 1 ) ) で精製して先に溶出される面分か ら化合物 3 7 ( 225 mg, 44¾) を油状物 と して得た。 さ ら に後から溶出される画分か ら化合物 3 8 ( 93 mg, 18¾) を油状物と して得た。
3 7 ： PMR (CDC13 —0. 1% d5-Py)： <5 H0. 78 (3 H, s, CH3), 0. 85 (3 H. s, CH3) , 0. 91 (3 H, s, CH3) , 1. 22 (3 H, d, J 7 Hz, (CH3) 2C), 】. 24 (3 H, d, I 7 Hz, (CH3) ZC) , 2. 90 (3 H, s, CH30) , 2. 95 (2 H, m. CH2-Im) ,
3. 09 (1 H, m, (CH3) 2CH) , 3. 52 (3 H, s, NCH3) . 3. 8 (2 H, m. 0CH2)， 6. 82
(2 H, d, J 2 Hz, arom-H) , 7. 11 (1 H, 卜 l ike, arom-H) .
元素分析 ( C26H36N202 C12S)
計算値 ： C. 61. 04¾ H, 7. 09¾ N, 5. 47¾
実測値 ： C, 61. 61¾ H, 7. 33 N. 5. 47¾
3 8 : PMR (CDC13 —0. 1% d5-Py)： <5 HO. 66 (3 H, s, CH3) . 0. 76 (3 H, s. CH3) , 0. 84 (3 H, s, CH3) , 1. 22 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3) 2C) , 3. 06 (3 H, s, CH3O) , 3. 06 (2 H, m, CH2-Im) , 3. 06 (1 H, m, (CH3) 2CH) . 3. 52 (3 H, s. NCH3) , 3. 65 (2 H, m, 0CH2) , 6. 83 (2 H. d, J 2 Hz, arom-H) , 7. 】 1 (1 H, 1-1 ike, arom-H) .
元素分析 ( C26H36N 202 C12S)
計算値 ： C. 61. 04¾ H. 7. 09¾ N, 5.47¾
実測値 ： C, 61. 22¾ H, 7. 21¾ N, 5. 47¾ 実施例 3 δ
5 — （ 3 . 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 _ [ 2 - (エン ド 一 2 —エ トキシ一 1 ， 7 ， 7 — ト リ メチルビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] へブ ト一 2 —ィ ルォキシ） ェチル] — 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾ —ル （ 3 9 ) および 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 —ィ ソプロ ピル一 2 — [ 2 — (ェキソ一 2 —エ トキシ一 1 , 7 , 7 — ト リ メ チルビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ ト ー 2 —ィルォキシ） ェチル] 一 1 一 メチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 4 0 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 imol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ， 1 ー ジエ トキシー 1 , 7， 7 — 卜 リ メチルビシク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプ タ ン （4. 5 g, lOmmol) によ り ァセタール化した。 生成物をアルミ ナカ ラ ム ク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液 ： へキサン一酢酸ェチル （ 1 5 ： 1 ) ) で精製 して先に溶出される画分から化合物 3 9 ( 150mg, 28.5¾) を油状物 と して得た。 さ ら に後か ら溶出されて来る画分か ら化合物 4 0 ( 132 mg, 25. 1¾) を油状物と して得た。
3 9 ： PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： δ HO.93 (3 H, s. CH3) , 0. 88 (3 H, s, CH3) , 0. 79 (3 H, s, CH3) , 1.08 (3 H, t, J 7.2 Hz, Et) 1. 24 (3 H, d, J 6.6 Hz. (CH3)!C), 1. 25 (3 H, d, J 6.6 Hz, (CH3)!C), 2.90 (3 H, m, CH2-Im, (CH3) 2CH), 3. 20 (2 H, m, 0CH2), 3.53 (3 H, s. NCH3), 3. 80 (2 H, m, 0CH2) , 6.93 (2 H, d. J 2 Hz, arom-H) , 7. 12 (t-1 ike, arom-H) . 元素分析 ( C2TH3SNZ02C12S)
計算値 ： C, 61. 70¾ H, 7. 29¾ N, 5.33¾
実測値 ： C, 62.00¾ H, 7. 52¾ N, 5. 33¾
4 0 ： PMR (CDC13 -0. 1% d5-Py)： δ HO.81 (3 H. s, CH3) , 0.76 (3 H, s, CH3) , 0.67 (3 H, s, CH3) , 1.08 (3 H. t, J 7 Hz, Et) 1. 23 (3 H, d, ] 6.6 Hz, (CH3) 2C) , 1. 24 (3 H, d, I 6.6 Hz, (CH3) 2C) , 3.00 (2 H, t, J 4. 2 Hz, CH2-lm), 3. 10 (1 H. m, (CH3)2CH), 3.51 (3 H. s, NCH3) , 3.75 (2 H, m, 0CH2) , 6.83 (2 H, d. J 2 Hz, arom-H) . 7. 11 (t-1 ike. arom-H) - 元素分析 (C27H38Nj02Cl2S)
計算値 ： C, 61.70¾ H, 7. 29¾ N, 5.33¾
実測値 ： C, 61.72¾ H, 7.38¾ N. 5.32¾ 実施例 3 6
5 — （ 3 ， 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） — 4 —イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 一 （エン ド 一 2 —ェ トキシビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ ト ー 2 —ィ ルォ キシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 4 1 )
化合物 2 2 ( 345 mg. 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 , 2 —ジェ トキシビシク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプタ ン （ 1.84 g, 10 mmol) に よ り ァセタール化して化合物 4 1 ( 160mg.33. 1¾) を油状物と して得た。
PMR (CDClj —0. 1% d5-Py)： δ HO.90 (3 H, t, J 7 Hz, Et) 1.24 (6 H, d, J 7 Hz, (CH山 C), 3.00 (2 H, t, J 6 Hz, CH2-Im) , 3. 11 (2 H, m, 0CH2), 3. 11 (1 H, m, (CH3)2CH). 3.52 (3 H, s, NCH3), 3. 71 (2 H, I, J 6 HZ, OCH2) , 6.83 (2 H, m. arom-H) , 7. 12 (1 H, t - l ike, arom-H). 元素分析 (C24H32N2OjCl2S)
計算値 ： C, 59.61¾ H, 6. 67¾ N, 5.79¾
実測値 ： 59.87¾ H. 6. 71¾ N, 5.83¾ 実施例 3 7
5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル - 2 — [ 2 一 （メ トキシジフエニルメ トキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 4 2 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 , 1 ー ジメ トキシベンゾフエ ノ ン （ 2. 28 g, 10 mmol) によ り ァセタール化 して化合物 4 2 ( 136 mg, 25. 1¾) を得た。
mp 107- 108.5で
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： «5 HI. 25 (6 H, d, J 4. 8 Hz, (CH3) 2C) , 2. 97
(3 H, s, CHjO), 3.09 (3 H, m. CH2-Im, (CH3) 2CH) , 3.47 (3 H, s, NCH3),
3.60 (2 H, t, J 4.4 Hz, 0CH2) , 6. 79 (2 H, m, arom-H) , 7.09 (1 H, 1-1 ike, arom-H), 7.5-7. 1 (10 H, m, Ph).
元素分析 (C29H30N202C12S)
計算値 ： C, 64.32¾ H, 5.58¾ N, 5. 17¾
実測値 ： C. 64.40 H, 5.60% N, 5.24¾ 実施例 3 8
5 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロフエ二ルチオ） 一 4一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 9 ー メ トキシ一 9 H— フルオレ ン一 9一ィ ルォキシ） ェチル] 一 1 — メチル— 1 H—イ ミ ダゾール （ 4 3 )
化合物 2 2 ( 345 nig. 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 9 ， 9 - ジメ トキシフルオレン （ 2. 26 g, 10 mmol) によ り ァセタール化し て化合物 4 3 ( 114 mg, 21. 2¾) を得た。
Figure imgf000048_0001
PMR (CDC13 —0. 1¾ ds-Py)： δ HI. 24 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3. 20 (3 H, s, CH3O) , 3. 02 (2 H, m, CH2- Ira), 3. 11 (1 H, m, (CH3) 2CH) , 3. 42 (3 H, s, NCH3) , 3. 85 (2 H, t, J 6. 2 Hz. 0CH2) , 6. 8-7. 6 (8 H, m. arom-H) 元素分析 ( C29H28N 202CI2S)
計算値 ： 64. 56% H, 5. 23% N, 5. 19¾ S, 5. 94% CI, 13. 14¾
実測値 ： C, 64. 65% H, 5. 25¾ N, 5. 10¾ S, 5. 95¾ C1, 12. 89¾ 実施例 3 9
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 — メ トキシ一 1 一メチルエ トキシ） ェチル] — 1 ー メチルー 1 H 一イ ミ ダゾール （ 4 4 ) および 2 ， 2 —ビス一 [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4一イ ソプロ ピル一 1 — メチルー 1 H—イ ミ ダゾ ール— 2 —ィ ルエ トキシ] プロパン （ 4 5 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmo 1 ) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 , 2 — ジメ 卜キシプロパ ン （ 1. 05 g, 10 mmol) によ り ァセタール化した。 生成物をアルミナカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： へキサンー醉酸 ェチル （ 4 ： 1 ) ) で精製して先に溶出される画分から化合物 4 4 ( 27 mg, 7¾) を得た。 また、 後から溶出される画分から化合物 4 5 ( 143 mg, 39¾) を得た。
4 4 ： mp 74 - 76で
PMR (CDC13 —0. 1¾ d5-Py)： δ HI. 23 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3)2C). 1.27 (6 H, s, CH3) , 2. 97 (3 H, s, CH30) . 3.01 (2 H, t, J 6. 2 Hz. CH厂 Im), 3. 10 (1 H, sep, (CH3) 2CH) , 3.51 (3 H. s, NCH3), 3.75 (2 H, t, J 6.2 Hz, OCH2) , 6. 8】 （2 H, d, arom-H) , 7.01 (1 H, t, I 1.8 Hz, arom-H) 元素分析 ( C19H26N20,C12S)
計算値 ： 54. 67¾ H, 6. 28¾ N, 6.71¾ S, 7. 68% CI, 16.99¾
実測値 ： C, 54. 74¾ H, 6.34 N, 6. 73¾ S, 7. 52¾ C1, 16. 71¾
4 5 ： mp 85- 87で
PMR (CDC13 -0. 1% d5-Py)： (5 H 1. 19 (6 H, s, CH3). 1.22 (12 H, d. J 7 Hz) 2. 93 (4 H. I. J 6.2 Hz. CH2-Im) , 3.09 (2 H, sep, J 7 Hz, (CH3) 2CH) , 3.47 (6 H, s, NCH3) , 3.60 (4 H. t. J 5.8 Hz, 0CH2). 6. 78 (4 H, d, 】 1. 6 Hz, arom-H) , 7. 10 (2 H. t. J 1. 6 Hz, arom-H)
元素分析 ( C33H40N 404 C1,S2)
計算値 ： 54. 25¾ H. δ.52¾ Ν. 7.67¾ S, 8. 78¾ C 1, 19.41¾
実測値 ： C, 54. 44¾ Η, 5.66% Ν. 7.65¾ S, 8. 73¾ CI. 19. 12% 実施例 4 0
1 , 1 — ビス 一 2 — { [ 5 — （ 3 , 5 —ジク ロ □ フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 ー メチルー 1 Η—イ ミ ダゾールー 2 —ィル] ェ トキ シ } シク ロヘプタ ン （ 4 6 )
化合物 2 2 ( 345 mg. 1 mmo 1 ) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2， 2 — ジメ トキシシク ロヘプタ ン （2.42 g, 10 nimol) によ り ァセタール化 して化合物 4 6 ( 10 mg, 3¾) を得た。
mp I 30- 133X: Rf 0.43 (A 1203, hexane-EtOAc 4:1)
PMR (CDC13 -0.1¾ d5-Py)： δ HI.22 (12 H, d, J 6.9 Hz), 1.30 (4 H, m) ,
1.41 (4 H, m) , 1.65 (4 H, m) , 2.93 (4 H, t, J 6.3 Hz), 3.09 (2 H, sep, J 7.2 Hz) , 3.48 (6 H, s) , 3.54 (4 H, d, J 6 Hz), 6.80 (2 H, d, J 1.8 Hz), 7. 10 (2 H, d, J 1.8 Hz)
元素分析 (C37H46N 02C14S2)
計算値 ： 56.63¾ H, 5.91¾ N, 7.14¾ S, 8.17¾ C1. 18.07¾
実測値 ： 56.91¾ H. 5.98¾ N, 7.10¾ S, 8.05¾ C 1 , 17.81¾ 実施例 4 1
2 — [ 2 — (シク ロォクテン一 1 一ィ ルォキシ） ェチル] 一 5 — （ 3， 5 —ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 1 — メチルー 1 H— イ ミ ダゾ一ル （ 4 7 )
化合物 2 2 ( 690 mg. 2 mmol)および p— トルエンスルホン酸水和物 （ 400 nig, 2. I mino! ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 10 mL) — ト ルエン （ 100 ML) 混 液に溶解した後減圧下浪縮乾固 した。 残査を減圧下 5 5 油浴中で 4 0 分間乾燥した。 残査を再び トルエン （ 100 mL ) に溶解 した後、 1 — メ ト キシシク ロォク テン （ 1.84 g. 10 mmol) を加えた。 反応混合物を加熱還 流し 1 時間かけて溶媒を留去 し少量まで濃縮 した。 室温まで冷却した後 ト リ ェチルァミ ン （0.4 mL) を加えた。 反応混合物をアルミ ナカ ラムク 口マ ト グラフィ ー （溶出液 ： へキサン一酢酸ェチル （ 1 5 ： 1 ) ) で精 製して化合物 4 7 ( 790 mg, 87¾) を得た。
mp 73-74 :
PMR (CDCI3 -0. 1¾ d5-Py)： 6 HI.24 (6 H. d. J 4.6 Hz, (CH3) 2C) , 3. 13 (2 H, t, 】 4.2 Hz, CH2-Im) , 3.08 (1 H, m, (CH3) 2CH) , 3.51 (3 H, s, NCH3), 3.96 (2 H. 1, J 4.2 Hz, 0CH2) , 4.51 (1 H, t, 】 5.6 Hz, =CH) , 6. 77 (2 H, d, 】 2 Hz, arom-H) , 7. 09 (1 H, 1-1 ike, arom-Η) .
IR(KBr) cm"1： 3436, 3056, 1659, 1568, 1533, 1500, 1160, 1094. 元素分析 ( C23H30NJOC1JS)
計算値 ： 60. 91¾ H, 6. 67¾ N, 6. 18¾ S, 7. 07¾ CI, 15. 63¾
実測値 ： 60. 74¾ H, 6. 69¾ N, 5. 94¾ S, 6. 83* CI, 15. 43¾ 実施例 4 2
2 — [ 2 — （シク ロデセ ン— 1 一ィ ルォキシ） ェチル] 一 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） _ 4 一イ ソプロ ピル一 1 ー メチルー 1 H — イ ミ ダゾール （ 4 8 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol ) を実施例 4 1 の場合と同様に して 1 一 メ トキシシク ロデセン （841 mg. 5 mmol) によ り ェノールエーテル化し て化合物 4 8 ( 432 mg, 89¾) を得た。
mp 94 - 96で
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： (5 HI. 24 (6 H, d. J 6. 6 Hz. (CH3) 2C) , 3. 13 (2 H, t, J 6. 2 Hz, CH2-Im) , 3. 10 (1 H, m, (CH3) 2CH) . 3. 52 (3 H. s. NCH3) , 4. 01 (2 H, t, J 6. 2 Hz. 0CH2), 4. 38 (1 H, t. J 8. 4 Hz. =CH). 6. 80 (2 H, d, I 1. 6 Hz, arom-H), 7. 10 (1 H, 卜 l ike. arom-H) .
IR(KBr)cm-' : 3436, 3035, 1660, 1567, 1558, 1471, 1408, 1376, 1237, 1104.
元素分析 ( C2SH34N20C12S)
計算値 ： C, 62. 36% H, 7. 12% N, 5. 82¾ S, 6. 66% CI, 14. 73¾
実測値 ： C, 62. 54¾ H, 7. 18¾ N, 5. 69¾ S, 6. 60¾ CI, 14. 52¾ 実施例 4 3
2 — [ 2 — (シク ロ ドデセ ン一 1 _ィルォキシ） ェチル] 一 5 — （ 3 ， 5 ージク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ビル一 1 ー メチルー 1 H — イ ミ ダゾール （ 4 9 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 4 1 の場合と同様に して 1 一 メ トキシシク ロ ドデセ ン （ 982 mg, 5 mmol) によ りエノ 一ルエーテル化 して化合物 4 9 (418 mg, 82¾) を得た。
mp 96 -】 02t:
PMR (CDClj -0. 1¾ d5-Py)： (5 HI. 24 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3) jC), 3. 11 (2 H. t, J 6. 2 Hz, CH2-Im) , 3. 10 (1 H, m, (CH3)2CH), 3.51 (3 H, s, NCH3) , 3.96 (2 H, t, J 6.2 Hz, 0CH2) , 4. 36 (1 H, t, J 7.8 Hz, =CH), 6.80 (2 H, d, J 1.6 Hz, arom-H) , 7. 10 (1 H, t-1 ike, arom-H).
IR(KBr) cm"'： 3434, 3057, 1702, 1662, 1566, 1558, 1469, 1409, 1378, 1235. 1130.
元素分析 ( C27HJ8N20C12S)
計算値 ： 63.64¾ H. 7.52¾ N, 5.50¾ S, 6.29¾ C1, 13.91%
実測値 ： C. 64.48¾ H, 7. 69¾ N, 5. 10¾ S, 6.03¾ C1, 12.85% 实施例 4 4
2 — [ 2 — （ 4一 tert— ブチルシク ロへキセ ン一 1 —ィルォキシ） ェ チル] — 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 1 ー メチルー 1 H —イ ミ ダゾール （ 5 0 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 4 1 の場合と同搽に して 4 一 ter t—ブチルー 1 , 1 ー ジメ トキシシク ロへキサン （ 1 g, 5 mmol) によ り エノ 一ルエーテル化して化合物 5 0 ( 337 mg, 70¾) を得た。
mp 99. 5- 100.5"C
PMR (CDC13 -0. \% d5-Py)： <5 H0.86 (9 H, s, t-Bu), 1. 24 (6 H. d, 】 4.4 Hz, (CH3)2C), 3. 12 (2 H, t, J 4. 2 Hz, CH2-Itn) , 3. 12 (1 H, m, (CH3)2CH). 3.50 (3 H, s, NCH3) , 3.97 (2 H, m, 0CH2) , 4.61 (1 H, m, =CH) , 6.77
(2 H, d, J 1 Hz, arom-H) , 7.09 (】 H, 卜 l ike, arom-H).
元素分析 (C25H34N2OCl2S)
計算値 ： 62.35¾ H, 7.12% N, 5.82¾ S, 6.66% C1, 14.72¾
実測値 ： C, 62.56% H, 7.13¾ N, 5.76¾ S, 6.57¾ C1, 14.43¾ 実施例 4 5
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 - ( 3 , 4 — ジヒ ド ロナフ タ レン一 1 一ィ ルォキシ） ェチル] ー 1 ー メ チルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 5 1 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 關01 ) を実施例 4 1 の場合と同様に して 1 — メ トキシー 3 , 4 —ジヒ ド ロナフ夕 レ ン （801 Dig, 10 mmol ) によ り エノ ールエーテル化して化合物 5 1 ( 226 mg. 47.8¾) を得た。
mp 99- 102 :
PMR (CDClj -0. 1% d5-Py)： δ HI.26 (6 Η, d, J 7 Hz, (CH3) 2C) , 2.73 (2 H, t, J 7.8 Hz. =-CH2) , 3.27 (2 H, t, J 6.2 Hz. CH厂 Im). 3.11 (1 H, m. (CH3) 2CH) , 3.54 (3 H, s, NCH3) , 4.22 (2 H, t, J 6.2 Hz, 0CH2) , 5.04 (1 H, t, 】 6.4 Hz, =CH) , 6.79 (2 H, d, J 1.6 Hz, arom-H) , 7.4-7.0 (5 H, m, arom-H)
IR(KBr)cm-'： 3434, 3060, 1636, 1566. 1252, 1099.
元素分析 (C2SH2 0C1ZS)
計算値 ： C, 63.42¾ H, 5.53¾ N, 5.92% S, 6.77% CI, 14.98¾
実測値 ： 64.13% H, 5.74¾ N, 5.74¾ S, 6.62¾ C1, 14. 11¾ 実施例 4 6
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — [ 2 W
一 （ 8 , 9 — ジヒ ド ロ ー 7 H—ベンゾシク ロヘプテン一 5 —ィ ルォキシ） ェチル] 一 1 ー メチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 5 2 )
化合物 2 2 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 4 1 の場合と同様に して 5 — メ トキシー 8 , 9 — ジヒ ド ロ ー 7 H—べンゾシク ロへブ ト 一 5 —ェン ( 1.25g, 6 miol) によ りェノールエーテル化して化合物 5 2 ( 428 mg. 87.9¾) を得た。
PMR (CDC1 a -0. \% d5-Py)： <5 HI.26 (6 H, d, J 7 Hz. (CH3)2C), 3.22 (2
H, t, J 6.4 Hz, CH2-Im). 3.12 (】 H, m, (CH3)jCH). 3.48 (3 H, s, NCH3),
4. 18 (2 H, 1, J 6.4 Hz, 0CH2) , 5. 18 (1 H, t, J 7 Hz, =CH) , 6.81 (2
H. d, J I.6 Hz, arom-H) , 7.3-7.1 (5 H, m. arom-H)
元素分析 (C26HJ8N20C12S)
計算値 ： C, 64.05¾ H, 5.79¾ N, 5.75¾
実測値 ： C, 64.51% H. 6.08% N, 5.78¾ 実施例 4 7
5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 ― ( 1 ー ァ ダマンタ ン一 1 ーィ ルビニルォキシ） ェチル】 一 1 —メチル 一 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 5 3 )
化合物 2 2 ( 690 mg, 2 mmol) を実施例 4 1 の場合と同様に して 1 — ァダマ ンチルメチルケ ト ン ジメチル ァセタール （ 2.93 g, 13 mmo I ) によ り ェノ ールエーテル化して化合物 5 3 ( 724 mg, 71.7¾) を得た。 mp 114.5-115.5で
PMR (CDC13 -0.1¾ d5-Py)： δ HI.24 (6 H, d, J 7 Hz, (CH3) 2C) . 3. 15 (2 H, t, 】 6· 2 Hz, CH2-Im), 3.11 (1 H, m, (CH3)2CH), 3.55 (3 H, s, NCH3) , 3.97 (2 H, t, J 6.2 Hz, 0CH2), 3.86 (1 H, d, J 2.4 Hz, =CH2) , 3.80 (1 H, d, J 2.4 Hz, =CHZ) 6.80 (2 H, d, J 1.6 Hz, arom-H) , 7· 10 (1 H, 1-1 ike, arom-H) .
元素分析 ( C27HJ4NjOCl2S)
計算値 ： 64. 14¾ H, 6.78¾ N, 5.54¾ S, 6.34¾ C1, 14.02¾
実測値 ： 64.04¾ H, 6. 82¾ N, 5.46¾ S. 6.31¾ C1, 13.87¾ 実施例 4 8
5 - ( 3 , 5 —ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 —エ トキシシク ロォクチルォキシ） ェチル] 一 1 一ェチル— 1 H —イ ミ ダゾ一ル （ 5 5 )
W 0 9 6 / 1 0 0 1 9号に記載の方法に準じて製造した 5 — （ 3 , 5 ー ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — （ヒ ド ロキシ） ェ チル] 一 1 ーェチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 5 4 ) ( 359mg, linmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 , 1 ー ジエ トキシシク ロオク タ ン
( 1.61g, lOmmol) によ り ァセタール化して化合物 5 5 ( 252mg, 49¾) を得 た。
Rf 0.59 (A 1203 hexane-E tOAc 4: 1)
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： <5 HI.09 (3 H, d. J 7 Hz). 1. 19 (3 H, t. J 7. 2 Hz) 1. 23 (6 H, d, 】 6.6 Hz) , 1.38- 1. 75 (14 H. m) , 2.97 (2 H. t, J 6 Hz, CH厂 Im), 3.08 (1 H, sep, J 6.6 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 13 (2 H, q, J 6.9 Hz) , 3.72 (2 H, t, I 6.2 Hz, 0CH2) , 4.00 (2 H, q, J 7. 2 Hz), 6.83 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom-H) , 7. 11 (1 H. ト l ike, arom-H) 元素分析 ( C26H38N202C S)
計算値 ： 60. 81¾ H, 7.46¾ N. 5.45¾ S, 6. 24¾ CI, 13.81¾
実測値 ： 60. 70¾ H, 7.55¾ N, 5. 44¾ S, 6. 11% C1, 】3.42 実施例 4 9 5 - ( 3 . 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 - ( 1 一 n —ブ トキシシク ロォクチルォキシ） ェチル] 一 1 ーェチルー 1 H—イ ミ ダゾール （ 5 6 )
化合物 5 4 ( 359 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 1 ，
1 — ジー n— ブ トキシシク ロオク タ ン （ 1.61 g, 10 mmol) によ り ァセ夕 ール化して化合物 5 6 ( 367 mg, 41¾) を得た。
Rf 0. 54 (AI 203 hexane-EtOAc 8: 1)
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5-Py)： <5 HO.89 (3 H , t, J 7.5 Hz), 1. 18 (3 H, t, J 7.5 Hz) , 1. 23 (6 H, d, J 6.9 Hz). 1. 25 -1.75 (18 H, m) , 2.97 (2 H, I, J 6. 3 Hz), 3.08 (1 H, sep, J 6.6 Hz, (CH3)!CH), 3. 12 (2 H. 1. J 6.2 Hz), 3.71 (2 H, t, J 6. 2 Hz. 0CH2) . 3.99 (2 H, q, J 7. 5 Hz), 6.83 (2 H, d, J 1. 8 Hz, arom-H) , 7. 10 (1 H, 卜 l ike, arom-H)
元素分析 ( C28H42Nj02Cl2S)
計算値 ： C, 62. 09¾ H, 7.82¾ Ν. δ. 17¾ S, 5.92¾ C1, 13.09¾
実測値 ： C. 62. 12¾ Η. 7.91¾ Ν. δ.20¾ S. 5.89¾ C1, 13.01¾ 実施例 5 0
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — [ 2 一 （ 1 一 メチル— 1 一 η —才クチルォキシエ トキシ） ェチル ] 一 1 ー メ チル— 1 H —イ ミ ダゾール （ 5 7 )
化合物 5 4 ( 345 mg, 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 ，
2 — ジー n—ォク 卜キシプロパン （ 1.89 g, 6.3 mmol) によ り ァセタール 化して化合物 5 7 ( 190 mg, 51¾) を得た。
Rf 0. 55 (AI 203 hexane-EtOAc 6: 1)
PMR (CDCI3 -0. 1¾ dB-Py)： δ HO.88 (3 H, m, CH3), 1. 18 (3 H, t, J 7.2 Hz. CH3), 1.23 (6 H, d, I 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) . 1. 28 (6 H, s, CH3) , 1. 20-1.30 (10 H, in) , 1. 6 (2 H, m) , 2. 98 (2 H, t, 】 6.6 Hz, CH2-Im), 3.08 (1
H, sep, (CH3) 2CH), 3. 21 (2 H, t, J 6.6 Hz), 3.78 (2 H. t, J 6. 2 Hz, 0CH2) , 3. 97 (2 H, q, J 7. 2 Hz) , 6.81 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom-H) , 7.01 (1 H, t, J 1. 8 Hz, arom-H)
元素分析 (C27H4JN202C12S)
計算値 ： C, 61.23¾ H, 7.99¾ N. 5.29¾ S, 6. 05¾ CI, 13.39¾
実測値 ： 60.98¾ H, 7. 98¾ N, 5.35¾ S, 6. 10% C1. 13.25¾ 実施例 5 1
5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 2 _ [ 2 一 （ 1 ー メ トキシー 1 ー メチルー n —ヘプ トキシ） ェチル] 一 1 ー メチ ル一 1 H—イ ミ ダゾール （ 5 8 )
化合物 5 4 ( 345 mg. 1 mmol) を実施例 2 0 の場合と同様に して 2 . 2 — ジメ トキシオク タ ン （ 1. 1 g, 6.3 mmol) によ り ァセタール化して化 合物 5 8 ( 98 mg, 24¾) を得た。
Rf 0.75 (Al 203 hexane-E lOAc 4: 1)
PMR (CDC13 -0. 1¾ d5— Py)： δ HO.88 (3 Η, m, CH3) , 1. 15- 1.30 ( 20 H, DI) .
I. 52 (2 H, m) , 2. 97 (3 H, s, CH30) . 2.99 (2 H, t, J 6. 2 Hz, CH2 - Im) . 3.08 (1 H, sep, (CH3) 2CH) , 3.76 (2 H, , 0CH2) , 3.98 (2 H, q, J 7 Hz), 6.81 (2 H, d, J 2 Hz, arom-H) , 7.01 (1 H. t, J 2 Hz, arom-H) 元素分析 ( C25H38N202 C12S)
計算値 ： C, 59.87¾ H, 7.64¾ N, 5.59¾ S. 6. 39¾ CI, 14. 14¾
実測値 ： C, 59.79¾ H, 7.66¾ N, 5.65¾ S. 6. 29¾ C1, 13.87% 実施例 5 2
2 — [ 2 — （シク ロォクテン一 1 —ィルォキシ） ェチル] — 5 — （ 3 , W
5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4一イ ソプロ ピル一 1 ーェチルー 1 H— イ ミ ダゾール （ 5 9 )
化合物 5 4 ( 359 mg， I mmol) を実施例 4 1 の場合と同様に して 1 一 メ トキシシク ロォクテン （0.7 g, 5 mmol) によ り ェノ ールエーテル化し て化合物 5 9 ( 365 mg, 78¾) を得た。
Rf 0. 36 (Al 203 toluene)
PMR (CDC13 -0. 1% d5-Py)： δ HI. 19 (3 H, t, J 7. 5 Hz), 1. 23 (6 H, d, J 6. 9 Hz) , 1.46 (8 H, m) , 2.05 (2 H, m) , 2. 17 (2 H, m) , 3.08 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH), 3. 11 (2 H, t, J 6. 6 Hz), 3.97 (2 H, q, J 7. 5 Hz) . 4.00 (2 H, t, J 6.6 Hz) , 4. 53 (1 H, t, 】 7. 1 Hz), 6.80 (2 H, d, J 1.5 Hz, arom-H) , 7.09 (1 H, 1, J 1.5 Hz, arom-H) 元素分析 ( C24H32N2OCl2S)
計算値 ： 61.60% H, 6. 90¾ N, 5.99¾ S, 6.86¾ CI, 15. 17¾
実測値 ： C, 61. 89¾ H, 7.04¾ N, 6.08¾ S, 6.85¾ C1, 15. 13¾ 実施例 5 3
コノヽク酸 モ ノ ー { 2 — [ 5 — ( 3 , 5 —ジメチルフ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 —メチルーイ ミ ダゾールー 1 一ィ ル] メ トキシェ チリレ } エステル （ 6 8 )
化合物 1 ( 334 mg, 1.00 mmol) および無水コノヽク酸 （ 100 mg. 1.00 mmol) の塩化メチレ ン溶液 （ 5 mL) に氷冷下 N , N—ジメチルァミ ノ ピ リ ジン ( 122 mg, 1. 00 mmol ) を加えて室温で 2 時間撹拌した。 反応混合物を塩 化メチレ ン （ 30 mL) および 0.01N 塩酸 （ 30 mい とに分配した。 有機層 を分離し水で洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後減圧下濃 縮乾固 した。 残査をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ク ロ ロホルム一メ タ ノール （ 9 ： 1 ) ) で精製して化合物 6 8 ( 295 mg, 68¾) を結晶と して得た。
m 133 - 135 X： (e ther-hexane)
Rf 0. 26 (10: 1 CHC13-CH30H).
PMR (CDClj)： δ HI. 26 (6 H, d, 6.8 Hz, (CH3) 2CH) , 2. 22 (6 H, s, arom 3 - and 5-CH3) , 2.55 (3 H, s, 2 - CH3), 2. 60 (4 H, bs, COCH2CH2CO), 3. 18 (1 H, sep, 6.8 Hz, (CH3) 2CH) , 3.49 (2 H, m, OCH2CHzOCO) , 4.08 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5. 28 (2 H, s, NCHjO) , 6. 59 (2 H, s. arom 2 - and 6-H) , and 6.76 (1 H, s, arom 4-H) .
LSI S : Di/z 435 (M + H) + .
元素分析 （ Ci2H3„N205 S)
計算値 ： C. 60.81¾ H, 6.96% N, 6.45¾
実測値 ： 60. 29¾ H, 6.83% N, 6.40¾ 実施例 5 4 ( 1 )
セバシ ン酸 モノ — [ 2—（ ト リ メチルシラニル）ェチル]エステル （ 6 0 )
1 . 3—ジ シ ク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ 2. 26 g. 11 mmo 1 ) をセバ シン K ( 2.06 g. 10 mmo 1)、 2— ( ト リ メチルシ リ ル） エタ ノ ール （ 1. 18 g, 10.0 mmol )および N， N—ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジン（ 122 mg, 1.00 mmol ) の塩化メチレン （ 50 mL) — ァセ トニ ト リ ル （ 50 π ) 懸濁液に加え室温 で 1 6 時間撹拌した。生成 した析出物を據去 した.燫液を減圧下濃縮乾固 した。 残査をへキサン （ 100 mL) で抽出 し不溶物を濾去 した後、 濾液を 滅圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶 出液 ： へキサン一酢酸ェチル 2 ： 1 ) で精製しへキサンか ら再結晶 して 化合物 6 0 ( 1. 15 g, 50¾) を結晶と して得た。
mp 34 - 35で Rf 0. 49 (2 : 1 exane-EtOAc).
PMR (CDC13)： δ HO. 04 (9 H, s, (CH3)3Si) , 0. 98 (2 H, m, CH2Si), 1. 29 (8 H. bs, — CH2— ) , 1. 62 (4 H, bm, -CH2— ). 2. 28 and 2. 36 (each 2 H, t, 7. 2 Hz. -CH2CO- ), and 4. 15 (2 H, m, CH20).
元素分析 （CisH^O i)
計算値 ： C, 59. 56¾ H, 10. 0¾
実測値 ： C, 59. 64% H, 9. 88%
( 2 ) セバシン酸 2 — [ 5 — （ 3 ， 5 — ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 —メチルーイ ミ ダゾールー 1 —ィ ルメ トキシ ] ェ チル 2 — （ ト リ メチルシラニル） ェチル エステル （ 6 4 )
化合物 1 ( 334 mg, 1 mmol) 、 6 0 ( 303 mg, 1. OOmmol) および N , N ー ジメ チルァ ミ ノ ベンゼン （ 122 mg, 1 mmol) の塩化メチ レ ン溶液 （ 5 mL) に氷冷下 1 ， 3 — ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ 206 mg, 1. 08 mmol ) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8 時間扰拌した。 析出 した不溶 物を濾去 した後、 濂液を減圧下濂縮乾固 した。 残査を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： へキサン ー齚酸ェチル （ 1 ： 1 ) ) で精 製して化合物 6 4 ( 580 mg, 94¾) を油状物 と して得た。
Rf 0. 27 (1 : 1 E tOAc-hexane) .
PMR (CDC13) ： 6 HO. 04 (9 H, s, (CH3) 3Si), 0. 98 (2 H. m, SiCH2), 1. 26 (6 H, d, 7. 0 Hz, (CH3)2CH), 1. 27 (8 H, bs, -CH2 -), 1. 59 (4 H, bm, -CH厂）， 2. 22 (6 H, s, arom 3- and 5-CH3). 2. 27 (4 H, t, 7. 2 Hz. 一 CH2C0— ) , 2. 53 (3 H, s, 2-CH3) . 3. 16 (1 H, sep, 7. 0 Hz, (CH3)2CH), 3. 48 (2 H, m, 0CHjCH20C0) , 4. 04 (2 H, m. OCH2CH2OCO) , 4. 16 (2 H, m, 0CH2), 5. 27 (2 H, s, NCH20) , 6. 59 ( 2 H, s, arom 2 - and 6-H) , and 6. 75 (1 H, s, arom 4-H) . 元素分析 (C33H54N205SiS)
計算値 ： C, 64.07¾ H, 8.79¾ N, 4.53¾
実測値 ： C, 63.58¾ H, 8.74¾ N, 4.6735
( 3 ) セバシン酸 モノ ー { 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジメチルフエニル チォ） — 4 —イ ソ プロ ピル一 2 — メチルーイ ミ ダゾールー 1 一ィ ルメ ト キシ] ェチル） エステル （ 6 9 )
化合物 6 4 ( 557 mg, 0.9 mmol) の N , Ν—ジメチルホルムアミ ド （ 4.5 mL) 溶液にテ ト ラ プチルアンモニゥムフルオリ ドの 1 Mテ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン溶液 （ 1.8 mL) を加え室温で 1 8時間放置 した。 反応混合物をク ロ 口ホルム一メ タ ノール （ 1 0 ： 1 ) 混液および水とに分配した。 有機層 を分離して水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥して滅圧下濃縮乾固 し た。 残查をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液 ： 酢酸ェチル） で精製 して化合物 6 9 (210 mg, 45¾) を油伏物と して得た。
Rf 0.33 (ElOAc).
PMR (CDC13)： δ HI.26 (6 H. d. 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 1.32 (8 H, bs, 一 CH2— ), 1.62 ( 4 H, bm, — CH厂）， 2.22 (6 H, s, 3- and 5-CH3) , 2.26 and 2.35 (eaCH2 H, t, 7.2 Hz. - CH2C0 -）， 2.55 (3 H, s. 2 - CH3), 3.18 (1 H, sep, 6.8 Hz, (CH3) 2CH) . 3.49 (2 H, m, 0CHjCH20C0) , 4.04 (2 H. m, OCH2CH2OCO) , 5.27 (2 H, s, NCH20), 6.60 (2 H, s, arom 2 - and 6-H) , and 6.77 (1 H, s， arom 4-H) .
LSIMS: m/z 519 (M+H) + .
元素分析 ( C28H42N205S)
計算値 ： C, 64.83 H, 8.16% N, 5.40%
実測値 ： 64.71¾ H, 8.29¾ N, 5.28¾ 実施例 5 5 ( 1 )
ドデカ ン二酸 モノ ー [ 2 — （ ト リ メチルシラニル） ェチル] エステ ル （ 6 1 )
ドデカ ン二酸 （ 2, 30 g, 10. 0 nmol) を実施例 5 4 ( 1 ) の場合と同様 に して N， N - ジメチルアミ ノ ビ リ ジン （ 122 mg, 1. 00 mmol) および 1 , 3—ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ 2. 26 g, 11 mmol) 存在下に 2 — ( 卜 リ メチルシ リ ル） エタ ノ ール （ 1. 18 g, 10.0 mmol) でエステル化し て化合物 6 1 ( 1. 55 g, 47¾) を得た。
mp 44 :
Rf 0. 51 (2 : 1 exane-EtOAc).
PMR (CDC13)： δ HO. 04 (9 H, s, (CH3)3Si) , 0. 98 (2 H, m, CH2Si), 1. 28 (12 H, bs, - CH2 -）， 1. 62 (4 H. bm, - CH2 -）. 2. 27 and 2. 35 (each 2 H. 1, 7. 2 Hz, - CH2C0 -）， and 4. 15 (2 H, m, CH,0) .
元素分析 （C„H3404Si)
計算値 ： 61. 77¾ H, 10. 37¾
実測値 ： C, 61. 82¾ H, 10. 26¾
( 2 ) ドデカ ン二酸 モ ノ ー 1 2 — [ 5 — （ 3， 5 — ジメチルフエ二 ルチオ） 一 4一イ ソプロ ビル一 2 — メチルーイ ミ ダゾールー 1 一ィ ルメ トキシ] ェチル 2— （ ト リ メチルシラニル） ェチル エステル ( 6 5 )
化合物 1 ( 335 mg, 1. 00 mmol ) を実施例 5 4 ( 2 ) の場合と同様に して N , N—ジ チルァ ミ ノ ピ リ ジンおよび 1， 3 —ジシク ロへキシル カルポジイ ミ ド （ 2. 26 g, 11 inmo 1 ) 存在下に 6 1 ( 331 mg, 1. 00 mmol ) を用いてエステル化して化合物 6 5 ( 620 mg, 96¾) を得た。
Rf 0. 34 (1： 1 EtOAc-hexane). PMR (CDCI3) ： δ HO.04 (9 H, s, (CH3)3Si), 0.98 (2 H, m, SiCH2) , 1.27 (18 H, m, (CH3) 2CH and - CH厂）， 1. 60 (4 H, bm, -CH2-), 2. 22 (6 H, s, 3- and 5-CH3) , 2. 27 (4 H, t, 7.3 Hz, -CH2CO-) , 2.54 (3 H, s， 2-CH3) , 3. 17 (1 H, sep, 7.3 Hz. (CH3)2CH), 3.48 (2 H, m, OCH2CH2OCO) . 4.04 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 4. 16 (2 H, m, OCH2), 5.27 (2 H, s, NCH20) , 6.59 (2 H, s, arom 2-H and 6-H) , and 6. 75 (1 H, s, arom 4-H) .
元素分析 （ C35H58N205 SiS)
計算値 ： 64.97¾ H, 9.04¾ N, 4. 33¾
実測値 ： 64. 22% H, 8. 96% N, 4.37¾
( 3 ) ドデカ ン二酸 モ ノ — 1 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジメチルフエ二 ルチオ） — 4 一イ ソ プロ ピル— 2 — メチルーイ ミ ダゾ一ルー 1 —ィルメ トキシ] ェチル } エステル （ 7 0 )
化合物 6 5 ( 610 mg, 0. 942 mmol ) を実施例 5 4 ( 3 ) の場合と同様 に してテ ト ラ プチルア ンモニゥムフルオ リ ドの 1 Mテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液で脱 2 —（ ト リ メチルシ リ ル）ェチル化して化合物 Ί 0 ( 310 mg, 59¾) を得た。
Rf 0.41 (EtOAc) .
PMR (CDCI3)： (5 HI. 26 (6 H, d, 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 1. 28 (12 H. bm, — CH2- ), 1.62 (4 H, bm, -CH2-) , 2.22 (6 H, s, arom 3- and 5- CH3), 2. 27 and 2. 36 (each 2 H, t, 7. 2 Hz, - CH2C0 -）， 2.55 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 18 (1 H, sep, 7.2 Hz, (CH3)2CH), 3.48 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 4.06 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5. 27 (2 H, s, NCH20) , 6. 60 (2 H, s, arom 2 - and 6-H) , and 6. 76 (1 H. s, arom 4-H).
LSIMS： m/z 547 (M + H) + .
元素分析 (C30H"N205 S) 計算値 ： C, 65. 90¾ H, 8. 48% N, 5. 12¾
実測値 ： 65. 26¾ H, 8. 41¾ N, 5. 26¾ 実施例 5 6 ( 1 )
テ ト ラデカ ン二酸 モノ ー [ 2 — （ ト リ メチルシラニル） ェチル] ェ ステル （ 6 2 )
テ ト ラデカ ン二酸 （ 4. 90g, 19. 0 mmol) を実施例 5 4 ( 1 ) の場合と同 様に して N , N — ジメチルア ミ ノ ビリ ジンおよび 1 , 3 — ジシク ロへキ シルカルボジィ ミ ド存在下に 2 — ( ト リ メチルシリ ル） エタ ノール （ 2. 25 g, 19. 0 mraol) でエステル化して化合物 6 2 ( 2. 80 g, 47¾) を得た。 nip 51-52*0
PMR (CDC13)： δ HO. 04 (9 H. s, (CH3) 3Si) , 0. 98 (2 H, m. CH2Si) . 1. 28 (16 H, bs, -CH厂） ， 1. 63 (4 H, bm, -CH厂） ， 2. 27 and 2. 31 (each 2 H, 1, 7. 2 Hz, -CHjCO-) , and 4. 15 (2 H, m, CH20) - 元素分析 ( C19H3804Si)
計算値 ： C, 63. 64¾ H, 10. 68¾
実測値 ： 63. 65¾ H, 10. 59¾
( 2 ) テ ト ラデカ ン二酸 2 — [ 5 - ( 3 , 5 — ジメチルフエニルチ ォ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — メチルーイ ミ ダゾ一ルー 1 —ィ ルメ トキ シ ] ェチル 2 — （ ト リ メチルシラニル） ェチル エステル （ 6 6 ) 化合物 1 ( 500 mg, 1. 50 mmol) を実施例 5 4 ( 2 ) の埸合と同様に し て N , N — ジメチルア ミ ノ ビ リ ジンおよび 1 , 3 — ジシク ロへキシルカ ルポジイ ミ ド存在下に 6 2 ( 538 mg, 1. 50 mmol ) を用いてエステル化し て化合物 6 6 ( 990 mg, 985 を得た。
Rf 0. 41 (1 : 1 EtOAc-hexane) . PMR (CDCI3)： δ HO.04 (9 H. s, (CH3)3Si), 0.98 (2 H, m, SiCH2) , 1.24 (22 H, Di, (CH3) 2CH and - CH厂）. 1.61 (4 H, bm, - CH2- ), 2.22 (6 H, s, 3- and 5-CH3) , 2.27 (4 H, t, 7.4 Hz, -CH2CO- ), 2.53 {3 H, s, 2- CH3), 3.16 (1 H, sep. 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 3.48 (2 H, m, OCH2CH2OCO) . 4.04 (2 H, m, OCH2CH2OCO), 4.15 (2 H, m. OCH2) , 5.27 (2 H, s, NCH20), 6.59 (2 H, s, arom 2-H and 6-H) , and 6.75 (1 H, s, arom 4-H) .
元素分析 (C3VH62Nj05SSi)
計算値 ： 65.83¾ H, 9.26¾ N, 4.15¾
実測値 ： C, 65.25¾ H, 9. 1 OS! N, 4.17¾
( 3 ) テ ト ラデカ ン二酸 モ ノ — { 2 _ [ 5 — （ 3 , 5 — ジメチルフ ェニルチオ） 一 4 一イ ソプロ ビル一 2 — メチルーイ ミ ダゾールー 1 ーィ ルメ 卜キシ] ェチル } エステル （ 7 1 )
化合物 6 6 ( 950 rag, I.40 mmol) を実施例 5 4 ( 3 ) の場合と同様に してテ ト ラ プチルア ンモニゥムフルオ リ ドの 1 Mテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶 液で脱 2 — ( ト リ メチルシ リ ル） ェチル化して化合物 7 1 ( 310 mg, 39¾) を得た。
Rf 0.44 (EtOAc).
PMR (CDCI3)： <5 HI.26 (6 H, d, 7.2 Hz. (CH3) 2CH) , 1.27 (16 H, bs, -CH2-) . 1.61 (4 H, bm, -CH2-), 2.22 (6 H, s, arom 3- and 5 - CH3). 2.28 and 2.36 (each 2 H, t, 7.4 Hz, -CH2C0-) , 2.55 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 19 (1 H, sep, 7.2 Hz. (CH3)2CH), 3.47 (2 H, , OCH2CH2OCO) , 4.05 (2 H, DI, OCH2CH2OCO), 5.27 (2 H, s. NCH20). 6.60 (2 H, s, arom 2- and 6-H), and 6.76 (1 H, s, arom 4-H).
LSIMS： m/z 575 (M + H) + ·
元素分析 ( C32H50N 205 S) 計算値 ： 66. 86% H, 8. 77¾ N, 4. 87¾
実測値 ： C, 66. 09¾ H, 8. 72% N, 4. 89% 実施例 5 7 ( 1 )
へキサデカ ン二酸 モ ノ — [ 2 — ( ト リ メチルシラニル） ェチル ] ェ ステル （ 6 3 )
へキサデカ ン二酸 （2. 86 g, 10. 0 mmol) を実施例 5 4 ( 1 ) の場合と 同様に して N . N—ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジンおよび 1 , 3 — ジシク ロへ キシルカルポジイ ミ ド存在下に 2 — （ ト リ メチルシ リ ル） エタ ノ ール
( 1. 18 g, 10. 0 mmo) を用 いてエステル化して化合物 6 3 ( 1. 81 , 47¾) を得た。
mp 56-58X:
PMR (CDC13)： δ HO. 04 (9 H, s, (CH3) 3Si) . 0. 98 (2 H, m, CH2Si), 1. 25- 1. 35 ( 20 H, bs. -CH2-) , 1. 61 (4 H, bm, -CH2- ) , 2. 27 and 2. 35 (each 2 H. t. J 7. 2 Hz, - CH2C0 -）， and 4. 17 (2 H, m, CH20) .
元素分析 ( C:iH4,04Si)
計 » ίιή ： C. 62. 54% H, 】 0. 95¾
実測値 ： C. 62. 50% H. 10. 90¾
( 2 ) へキサデカ ン二酸 2 — [ 5 - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エニルチ ォ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 —メチルーイ ミ ダゾ一ルー 1 一ィ ルメ トキ シ] ェチル 2 — （ ト リ メチルシラニル） ェチル エステル （ 6 7 ) 化合物 8 ( 450 mg, 1. 20 mmol) を実施例 5 4 ( 2 ) の場合と同様に し て N , N— ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジンおよび 1 ， 3 — ジシク ロへキシルカ ルポジイ ミ ド存在下に 6 3 ( 464 mg. 1. 20 mmol ) を用いてエステル化し て化合物 6 7 ( 625 mg, 70¾) を得た。 Rf 0.43 (1 :1 EtOAc-hexane).
PMR (CDC13)： δ HO.04 (9H, s, (CH3) 3S i) , 0.99 (2 H, m, SiCH2), 1.23- 1.27 (26 H, m, (CH3)2CH and - CH2-), 1.60 (4 H, m, -CH2-) , 2.27 and 2.28 (each 2 H, t, 】 7.8 Hz, - CH厂）， 2.54 (3 H, s, 2-CH3) , 3.10 (Ί H, sep, J 7.2Hz, (CH3)2CH), 3.54 (2 H, m. OCH2CH2OCO) , 4.08 (2 H, m, OCH2CHjOCO), 4.17 (2 H, m, SiCH2CH20), 5.25 ( 2 H, s, NCHjO) , 6.82 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2-H and 6-H) , and 7.11 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H) .
元素分析 (C37H60N205SCl2Si)
計算値 ： 59.74¾ H, 8.13¾ N, 3.77¾
実測値 ： C. 59.70¾ H, 8.13¾ N, 3.76¾
( 3 ) へキサデカ ン二酸 モ ノ ー { 2 — [ 5 — （ 3， 5 — ジク ロ ロ フ ェニルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — メチル—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ルメ トキシ ] ェチル } エステル （ 7 5 )
化合物 6 7 ( 600 mg， 0.806 mmol) を実施例 5 4 ( 3 ) の場合と同様 に してテ ト ラプチルア ンモニゥムフルオ リ ドの 1 Mテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液で脱 2 —（ ト リ メチルシリ ル）ェチル化して化合物 7 5 ( 502 nig, 80¾) を得た。
mp 75-76r
PMR (CDC13)： δ HI.22- 1.38 (26 H, m, (CH3) 2CH and -CH2-) , 1.62 (4 H, bm, - CH2 -）， 2.29 and 2.36 (each 2 H， t, J 7.5 and 7.2 Hz, - CH2 -）. 2.56 (3 H, s, 2-CH3) , 3.11 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.53 (2 H. m, OCHJCHJOCO) , 4.09 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5. 26 (2 H, s, NCH20) , 6.84 (2 H, d, 1.8 Hz, arom 2- and 6-H) , and 7. 12 (1 H, t, 1.8 Hz, arom 4-H) . LSIMS： m/z 642 (M + H) + .
元素分析 (C32H48N205SC12)
計算値 ： C, 59.71¾ H, 7.52. N, 4.35¾ CI, 11.02¾
実測値 ： 59.72¾ H, 7.53% N. 4.48¾ C1. 10.87¾ 実施例 5 8
コハク酸 モ ノ 一 { 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 2 — メチルーイ ミ ダゾールー 1 一ィ ルメ トキシ】 ェチ ル エステル （ 7 6 )
化合物 8 ( 563 mg, 1.50 mmol ) を実施例 5 3の場合と同様に して N , Ν—ジメチルア ミ ノ ビリ ジン存在下に無水コハク酸 （ 150 mg, 1.50 mmol) でエステル化して化合物 7 6 ( 672 mg, 94¾) を得た。
mpl 14-116 :
Rf 0.38 (10:1 CHCI3-CH3OH).
PMR (CDC13)： (5 HI.24 (6 H, d. 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 2.55 (3 H, s, 2 - CH3) , 2.63 (4 H, m, COCH2CH2CO) , 3.11 (1 H, sep, 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 3.55 (2 H, m. OCH2CH2OCO) , 4.12 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5.26 (2 H, s, NCH20) , 6.84 (2 H, d, J 1.6 Hz, aroro 2 - and 6-H) , and 7. 13 (1 H, t. 1.6 Hz. arom 4-H) .
元素分析 (C20HHN 205SC12)
計算値 ： C, 50.53¾ H, 5.09¾ N, 5.89¾ CI, 14.92%
実測値 ： 50.62* H, 5.08% N, 5.92¾ C1, 14.80¾ 実施例 5 9
コハク酸 2 — [ 5 — ( 3 ， 5 —ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル— 2 — メチルーイ ミ ダゾ一ルー 1 一ィルメ トキシ]ェチル （ 1 , 3 — ジパルミ トイ ル） グリ セ リ ル エステル （ 7 2 )
化合物 6 8 ( 86. 9 mg, 0. 200 mmol) , 1 , 3 — ジノ ルミ チン （ 114 mg, 0. 200 mmol)、および N , N - ジメチルア ミ ノ ピ リ ジン（ 24. 4 mg, 0. 2 mmol) の塩化メチレン溶液 （3 ml) に 1 , 3 — ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （41. 2 mg, 0. 200 mmol) を加え室温で 1 8 時間撹拌した。 析出 した 不溶物を濾去 した後， 濂液を滅圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （溶出液 ： へキサン一酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) ) で精製して化合物 7 2 ( 143 mg, 72¾) を得た。
mp 32 - 33で
Rf 0. 65 ( 2 : 1 E tOAc-hexane) .
PMR (CDC13)： δ HO. 88 (6 H, t, 7. 2 Hz, 2 x CH3) , 1. 22- 1. 34 (54 H, m. - CH2 -）， 1. 26 (6 H, d, 7. 2 Hz, (CH3) 2CH) , 1. 60 (4 H, m, - CH2 -）， 2. 22 (6 H, s, arom 3- and 5-CH3) . 2. 31 (4 H, t, 7. 5 Hz, -CHjCO-) , 2. 52 (3 H, s, 2-CH3), 2. 62 ( 4 H, s, OCCH2CH2CO) , 3. 16 (1 H, sep. 6. 6 Hz, (CH3) ,CH) , 3. 49 (2 H, m, OCH2CH2OCO), 4. 06 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 4. 15 and 4. 29 (2 H. dd, 12. 0 Hz, 5. 8 Hz and 2H, dd, 12. 0 Hz, 4. 4 Hz, respec t i very, glyceryl 】 - and 3-CH2) , 5. 26 ( 1 H, m, Glyceryl CH) , 5. 27 (2 H, s, NCH?0) , 6. 59 (2 H, s, arom 2- and 6-H) , 6. 75 (1 H. s. arom 4-H) .
LSIMS： m/z 985 (M + H) + .
元素分析 ( C57H9iN 209 S)
計算値 ： 69. 47¾ H, 9. 82¾ N, 2. 84¾
実測値 ： C, 69. 19¾ H, 9. 83¾ N, 2. 93¾ 実施例 6 0
セバシン酸 2 — [ 5 — （ 3 ， 5 — ジメチルフ エ二ルチオ） 一 4 ーィ ソ プロ ビル— 2 — メチルーイ ミ ダゾ一ルー 1 一ィ ルメ トキシ] ェチル ( 1 , 3 — ジパルミ トイ ル） グリ セ リ ル エステル （ 7 3 )
化合物 6 9 ( 78.0 mg, 0. 150 mmo!) を実施例 5 9 の場合と同様に して 1 , 3 — ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ドおよび N , N— ジメチルアミ ノ ビ リ ジン存在下に 1 , 3 — ジパルミ チン （ 85.0 mg, 0. 150 mmo 1) を用 いてエステル化して化合物 7 3 ( 132 mg, 82¾) を得た。
mp 45 - 46で
Rf 0. 74 ( 2： 1 EtOAc-hexane).
PMR (CDC 13)： <5 HO. 89 (6 H, i, 7. 2 Hz, 2 x CH3 ) , 1. 22- 1.34 (62 H, bm, - CH厂）. 1.60 (8 H, m, - CH2 -）， 2.22 (6 H, s, arom 3- and 5-CH3) , 2. 24-2.35 (8 H, ffi, -CH2-) , 2.54 (3 H, s, 2 - CH3), 3. 17 (1 H, sep, J 6. 8 Hz, (CH3) 2CH) , 3.47 (2 H. m. OCH2CH2OCO) . 4.06 (2 H. m, OCH2CH2OCO) ,
4. 29 (2 H, dd. J 12.0 Hz, 6.3 Hz and 2H, dd, J 12.0 Hz, 6. 3 Hz, respec t i very, lyceryl ] - and 3-CHz) , 5. 26 (1 H. m, lyceryl CH) ,
5. 27 (2 H, s. NCHjO) , 6.59 (2H. s, arom 2 - and 6-H) , and 6. 75 (1 H, s, arom 4-H) .
LSIMS : in/z 1069 (M + H) + .
元素分析 ( C63H108N 209 S)
計算値 ： 70.74¾ H. 10. 18% N, 2.62¾
実測値 ： C. 70.67¾ H, 10. 16¾ N, 2.62¾ 実施例 6 1
コノヽク酸 2 — [ 5 — ( 3 , 5 — ジメチルフエ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 2 — メチル—イ ミ ダゾールー 1 一ィ ルメ トキシ ] ェチル 2 , 2 — ジメチルプロ ピオニルォキシメチル エステル （ 7 4 )
化合物 6 8 ( 100 mg, 0.230 mmo 1) および炭酸カ リ ウム （ 48.0 mg, 0. 345 mmol) の N , N—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 mlj 懸獨液に氷冷下ピバロ ィルォキシメチル ョー ド （61 mg, 0.252 mmol) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 反応混合物を氷水および齚酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 ) 混 液に分配した。 有機雇を分離し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下 港縮乾固 した。 残査を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液 ： へキサン—酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) ) で精製 して化合物 7 4 ( 111 mg, 88¾) を淡黄色油状物と して得た。
Rf 0.】5 (1 :1 EtOAc-hexane ) .
PMR (CDC13)： δ Η 1.21 (9 Η. s, t-Bu) , 1.25 (6 Η, d, 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 2.22 (6 H, s, arom 3 - and 5-CH3) , 2.52 (3 H, s, 2 - CH3), 2.63 (4 H, m, C0CH,CH2C0) . 3.16 (1 H, sep. 】 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.49 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 4.05 (2 H. m, OCH2CH2OCO) , 5.26 (2 H, s, NCH,0) . 5.75 (2 H, s, COOCHjO) , 6.59 (2 H, s, arom 2- and 6 - H), and 6.75 (1 H, s, arom 4-H) .
元素分析 ( C2SH40N207 S)
計算値 ： 61.29¾ H, 7.35¾ N, 5.11¾
実測値 ： 61.08¾ H, 7.34¾ N. 5.09¾ 実施例 6 2
2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — メチルーイ ミ ダゾール一 1 一ィ ルメ トキシ] ェチル 2 , 2 — ジメ チルブ口 ピオニルォキシメチル エーテル （ 7 7 )
化合物 8 ( 375mg, 1 mmol) を実施例 6 1 の場合と同様に して炭酸カ リ ゥム （ 415 mg， 3 mmo 1 ) 存在下に ビバロイルォキシメ チル ョ一 ド （ 1.21 g, 5 mmol) でアルキル化して化合物 7 7 ( 158 mg, 32¾) を油状物と し て得た。 Rf 0.26 (1 :1 EtOAc - hexane).
PMR (CDC】3) : <5 HI.21 (9 H, s, t-Bu), 1.24 (6 H, d. J 6.6 Hz, (CH3)!CH), 2.54 (3 H, s, 2-CH3) , 3. 10 (1 H. Sep, 】 6.6 Hz, (CH3)2CH), 3.50 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 3.61 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5.23 (2 H, s, 0CH20) , 5.26 (2 H, s, NCH20) 6.83 (2 H, d, J 2 Hz, arom 2 - and 6-H) , and 7. 10 (1 H, t, J 2 Hz, arom 4-H) .
元素分析 (C2JH30N204SC12)
計算値 ： 53.99¾ H, 6.18¾ N, 5.72¾ Ci, 1 .49¾
実測値 ： 53.79¾ H. 6. 16% N, 5.84¾ CI, 14.75¾ 実施例 6 3
コハク酸 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 2 — メチルーイ ミ ダゾールー 1 —ィ ルメ トキシ] ェチル 2 ， 2 — ジメチルプロ ピオニルォキシメチル エステル （ 7 8 )
化合物 7 6 ( 250mg, 0.526 mnol ) を実施例 6 1 の場合と同様に して炭 酸カ リ ウム （ 50.9 mg. 0.368 mmol)存在下に ビバロイ ルォキシメ チル ョ ー ド （ 140 mg. 0.578 mmol ) でエステル化して化合物 7 8 ( 262 mg, 84¾) を油状物と して得た。
Rf 0.18 (1 :1 EtOAc - hexane ) .
PMR (CDC 13)： <5 HI.21 (9 H, s, t-Bu) , 1.25 (6 H, d， J 7.2 Hz. (CH3) 2CH) , 2.54 (3 H, s, 2-CH3), 2.65 (4 H. m, COCH2CH2CO) , 3.10 (1 H, sep, J 7.2 Hz, (CH3) 2CH) , 3.54 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 4.10 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5.25 (2 H, s, NCH20) , 5.75 (2 H, s, C0OCH2O) , 6.82 (2 H. d, J 1.8 Hz. arom 2- and 6-H) , and 7.12 (1 H, 1, J 1.8 Hz, arom 4-H) .
元素分析 (C26H34N 207 SC12)
計算値 ： C, 52.97¾ H, 5.81¾ N, 4.75¾ CI, 12.03% 実測値 ： 52.93¾ H, 5.95¾ N, 4.76¾ C1, 12.19X 実施例 6 4
へキサデカ ン二酸 1 一 { 2 — [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエニルチ ォ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 2 —メチル一イ ミ ダゾールー 1 一ィルメ 卜キ シ]ェチル } 1 6 —（ 2 , 2 —ジメチルプロ ピオニルォキシメチル） ジ エステル （ 7 9 )
化合物 7 5 ( 250 mg, 0.388 mmol) を実施例 6 1 の場合と同様に して 炭酸カ リ ウム （53.6 mg, 0.388 mmol) 存在下に ビバロイ ルォキシメチル ョ一 ド （ 141 mg, 0.582 mmol) を用いてエステル化して化合物 7 9 ( 235 mg. 80 ¾) を油状物と して得た，
Rf 0.47 (1 : 1 EtOAc-hexane ) ·
PMR (CDC13)： δ HI.21 (9 H, s, t-Bu) . 1.23- 1.26 (26 H, m, - CH厂， (CH3) ,CH). 1.60 (4 H. m, — CH2— ), 2.35 and 2.38 (each 2 H, t, 7.5 Hz and 7.8 Hz. -CH2-) , 2.54 (3 H, s, 2-CH3) . 3.10 (1 H, sep, 7.2 Hz, (CH3):CH). 3.52 (2 H, m. OCH2CH20CO) , 4.08 (2 H, m, OCH2CH2OCO) , 5.25 (2 H. s. NCH.O). 5.75 (2 H. s. C00CH20) , 6.82 ( 2 H. d. 1.8 Hz. arom 2 - and 6-H) . and 7. 11 (1 H, t, 1.8 Hz, arom 4-H).
元素分析 (C3iH5iN:07SCI2)
計算値 ： C, 60.22¾ H, 7.71¾ N, 3.70¾ CI, 9.36¾
実測値 ： C. 60.1 n H, 7.73¾ N, 3.74¾ C1, 9.46% 実施例 6 5
ァセチルカルバミ ン酸 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 1 ーェチルー 4 一イ ソプロ ピル— 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチル エステル （ 8 0 ) 化合物 1 9 ( 77.6 mg, 0. 200 mmol) の無水酢酸 （ 1 mL) 懸濁液に濃硫 酸 （0. 24 eq. ) を加え 1 1 0 でで 1 時間加熱還流した。 反応混合物に 卜 リ エチルァ ミ ン （0. 1 mL) を加えた後減圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 酢酸ェチル） で精製して 8 0 ( 31 mg, 35¾) を結晶と して得た。
mp. 163- 164t ( exane-e ther)
Rf 0. 10 (1 :2 EtOAc - hexane )
PMR (CDCIj)： (5 HI.22 (3 H, t, J 6.9 Hz, CH2CH3) . 】. 25 (6 H, d, J 7. 2 Hz, (CH3) 2CH) , 2. 44 (3 H, s, CH3C0) , 3. U (1 H. sep, J 7.2 Hz, (CH3)2CH), 4.01 (2 H. q. J 6. 9 Hz, CH2CH3) , 5.29 (2 H, s, CH20), 6.80 (2 H, d, J 1. 5 Hz, arom 2- and 6-H), 7. 13 (1 H, t. J 1.5 Hz, arom 4-H) . 7. 50 (1 H. bs, NH) .
IR (CHCI 3) cm"1： 3396 (NH) , 1790 andl 765 (NCO) , 1719 (NC00) . 元素分析 (CI8H2,N303 SC12)
計算値 ： C, 50.24¾ H, 4.92¾ , 9. 76% S. 7.45¾ CI, 16.48¾
実測値 ： 49. 93¾ H, 4. 90¾ N, 9. 70¾ S, 7.42¾ C1. 16.31% 実施例 6 6
ビバロイ ルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） ― 1 ーェチルー 4 一イ ソプロ ピル一 1 H—ィ ミ ダゾ一ルー 2 —ィ ルメチル エステル （ 8 1 )
化合物 1 9 ( 200 mg, 0. 580 mmo 1 ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 1 π ) に氷冷下ビバロイ ルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） を加え同温度で 1 時間撹 拌した。 氷浴を除き更に室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物を醉酸ェチ ルと燐酸緩衝液 （PH 7.0) とに分配 した。 有機層を分離し水洗 した後、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ 力ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： へキサン一エーテル （ 2 ： 1 ) ) で精 製して化合物 8 1 ( 227 mg, 83¾) を結晶と して得た。
mp. 157- 159
Rf 0.31 (1:2 E tOAc-hexane) .
PMR (CDC13)： 6 H 1.20 (3 H, t, J 7.2 Hz, CH2CH3) , 1.24 (9 H, s, (CH3)3C), 1.26 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 3.11 (】 H. sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 4.05 (2 H, q, J 6.9 Hz, CH2CH3) , 5.31 (2 H, s. CH20) , 6.81 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H) , 7.13 (1 H, t, J 1.8 Hz, aroni 4-H) . 7.86 (1 H. s, NH) .
IR (CHC 13) cur1 3440 (NH) . 1790 and 1746 (NCO) . 1720 (NCOO) . 元素分析 （ C2,H27N 303 SC12)
計算値 ： C, 53.39% H, 5.76¾ N, 8.89¾ S, 6.79¾ CI, 15.01¾
実測値 ： C, 53.21¾ H, 5.79¾ N, 8.79¾ S, 6.59% CI, 14.81¾ 実施例 6 7
ォク タ ノ ィ ルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 1 —ェチルー 4 一イ ソ プロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチ ル エステル （ 8 2 )
化合物 1 9 (104 mg. 0.3 mmo) を実施例 6 6 の場合と同様に してォク タ ノィ ルイ ソ シアナ一 ト （ 5 当量） を用いて力ルバモイ ル化して化合物 8 2 ( 97 mg, 63¾) を結晶と して得た。
mp. 99-lOl :
Rf 0.24 (1:2 EtOAc - hexane )
PMR (CDC13)： (5 HO.88 (3 H, t 1 ike, CH3) , 1.22 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3), 1.20 - 1.37 (14 H, m, -CH2- and (CH3) 2CH) , 1.61 (2 H, m, -CH2-) , 2.73 (2 H, t, -CH2C0-) , 3.11 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 4.01 (2 H, q, 7.5 Hz, CH!CH3 ) , 5.28 (2 H, s, CH20) , 6.80 (2 H, d, J 1.5 Hz, aroni 2 - and 6-H) , 7.13 (】 H, t, J 1.5 Hz, arom 4-H) , 7.50 (1 H, bs, NH).
IR (CHCIj) cm-' 3394 (NH) , 1792 and 1763 (NCO), 1714 (NCOO). 元素分析 (C24H33N303 SC12)
計算値 ： 56.03¾ H, 6.46¾ N, 8.17¾ S, 6.23¾ C1, 13.78¾
実測値 ： 56.14¾ H, 6.55¾ N, 8.08¾ S, 5.95¾ CI, 13.49¾ 実施例 6 8
デカ ノ ィ ルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 1 —ェチルー 4 —イ ソプロ ピリレー 1 H—ィ ミ ダゾ一ルー 2 —イ リレメチル エステル （ 8 3 )
化合物 1 9 ( 240 mg. 0.695 mmol ) を実施例 6 6 の場合と同様に して デカ ノ ィルイ ソ シアナー ト （ 205 mg. 1.04 mmol ) で力ルバモイ ル化して 化合物 8 3 ( 335 mg, 92¾) を結晶と して得た。
Dip. 102- 103*C
f 0.28 (1 :2 EtOAc - hexane).
PMR (CDC 13)： δ HO.88 (3 H, t like, CH3) , 1.22 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3), 1.20 ― 1.37 (12 H, m. —CH2 -）， 1.25 (6 H, d. (CH3) 2CH) , 1.65 (2 H, m, - CH2 -）， 2.73 (2 H, t, J 7.6 Hz, -CH2C0-), 3.11 (1 H, sep, J 6.9 Hz. (CH3),CH), 4.01 (2 H, q, J 7.4 Hz, CH2CH3), 5.28 (2 H, s, CHjO) , 6.80 (2 H, d. 】 1.6 Hz, arom 2- and 6-H) , 7.13 (1 H, 1, J 1.6 Hz, arom 4-H), 7.48 (1 H, s, NH).
IR (CHCl3)cm-' 3394 (NH) , 1793 and 1764 (NCO) , 1715 (NCOO). 元素分析 ( C26H,7N303 SCi2)
計算値 ： C, 57.56¾ H, 6.87% N, 7.74¾ S, 5.91¾ CI, 13.07% 実測値 ： 57.45¾ H, 6.96¾ N, 7.68¾ S, 5. 94¾ C1, 13. 18¾ 実施例 6 9
ラウロイルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 1 —ェチルー 4 一イ ソプロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾール一 2 —ィルメチル エステル （ 8 4 )
化合物 1 9 ( 345 mg. 1.00 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に して ラウ ロイルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） で力ルバモイル化して化合物 8 4 ( 430 mg, 71¾) を結晶と して得た。
mp. 100- 102*C
Rf 0.32 (1 :2 EtOAc - hexane ) .
PMR (CDC13)： δ HO.88 (3 H, t 1 ike, CH3), 1.22 (3 H, t. J 7.2 Hz, CH3) . 1.20 - 1.35 ( 22 H, m, -CH2- and (CH3) 2CH) , 1.62 (2 H, m, - CH2-) , 2.72 (2 H, t, J 7.5 Hz, -CH2C0-) , 3. 11 (1 H, sep, 】 6.6 Hz, (CH3) 2CH) . 4.01 (2 H, q. J 7.2 Hz. CH2CH3), 5. 28 (2 H. s. CH20) , 6. 80 (2 H, d, J 1.5 Hz, arom 2- and 6-H) . 7. 13 (1 H, t, J 1.5 Hz, arom 4-H) , 7.52 (1 H, bs, NH) .
IR (CHCl,) cm'1 3394 (NH) . 1792 and 】760 (NCO) . 1714 (NCO0) . 元素分析 (C28H4IN303SC12)
計算値 ： C, 58. 94¾ H, 7.24¾ N, 7. 36¾ S, 5.62¾ CI, 12.43%
実測値 ： C, 59.02¾ H, 7. 19¾ N, 7. 38¾ S, 5.56¾ C1, 12. 13% 実施例 7 0
パルミ トイ ルカルバミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 1 ーェチルー 4 一イ ソ プロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチ ル エステル （ 8 5 ) 化合物 1 9 ( 250 mg, 0. 725 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に し てパルミ トイ ルイ ソ シアナ一 ト （ 5 当量） で力ルバモイ ル化 して化合物 8 5 ( 259 mg, 575 を得た。
mp. 95- 97"
Rf 0.33 (1 :2 ElOAc - hexane ) .
PMR (CDClj)： δ HO.88 (3 H. t l ike, CH3) , 1. 22 (3 H, t, J 6.9 Hz, CH3), 1. 20 - 1.35 (30 H. m, -CH厂 and (CH3)2CH), 1.64 (2 H, m. -CH2-). 2. 73 (2 H, t. 】 7.5 Hz, — CH厂）， 3. 11 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3)2CH)), 4.01 (2 H. q, J 6.9 Hz, CH2CH3), 5. 28 (2 H, s, CH20) , 6.80 (2 H. d, J 1. 5 Hz, aroni 2- and 6— H), 7. 13 (1 H, t, J 1.5 Hz, arom 4-H), 7.50 (1 H, s, NH).
IR (CHC13) cm"1 3394 (NH) , 1791 and 1754 (NC0) , 1714 (NC00) . 元素分析 ( C32H49N 303 SCI 2)
計算値 ： C, 61.33¾ H, 7. 88¾ N, 6. 70¾ S. 5. 12¾ CI, 11.31%
実測値 ： C, 61. 52X H, 7. 96¾ N, 6. 65¾ S, 5.04¾ CI, 10.92¾ 実施例 7 1
4 一ク ロ 口べンゾィ ルカルバミ ン酸 5 — ( 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二 ルチオ） 一 1 一ェチル— 4 —イ ソプロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾーリレー 2 — ィ ルメチル エステル （ 8 6 )
化合物 1 9 (69 Dig, 0.2 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に して 4 — ク ロ 口べンゾィ ルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） で力ルバモイル化して化合 物 8 6 ( 26 rag, 25¾) を結晶と して得た。
mp. 82 - 83t
Rf 0. 13 (1 :2 EtOAc - hexane ) .
PMR (CDCI3)： δ HI. 23 (3 Η, t, J 7.5 Hz, CH3) , 1. 26 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 3.12 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3)!CH)), 4.06 (2 H, q, J 6.9 Hz, CH2CH3) , 5.37 (2 H, s, CH20), 6.82 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2- and 6-H) , 7.13 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H), 7.47 and 7.77 (each 2 H, d, J 8.7 Hz, 4 - ch 1 orobenzoy 1 2 -， 3 -， δ- and 6-H) , and 8.35 (1 H, bs, NH).
IR(KBr) cm-' 3394 (NH), and 1789 and 1766 (NCO), 1714 (NCOO). 元素分析 (C23H2JN303 SC13)
計算値 ： C, 52.43¾ H, 4.2】％ N, 7.98¾ CI, 20.19¾
実測値 ： C, 52.13¾ H, 4.23¾ N. 7.85% CI, 20.21¾ 実施例 7 2
3， 5 — ジク ロ 口べンゾィ ルカルノ、 *ミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 1 ーェチルー 4 一イ ソプロ ビル一 1 H—イ ミ ダゾール 一 2 —ィ ルメチル エステル （ 8 7 )
化合物 1 9 ( 300mg.0.869 mmol) を実施例 6 6の場合と同様に して 3. 5 — ジク ロ 口べンゾィ ルイ ソ シアナ一 ト （ 1 . 5 当量） で力ルバモイ ル 化して化合物 8 7 ( 380 mg, 78¾) を結晶と して得た。
mp.124- 125t:
Rf 0.23 (1 :2 ElOAc- exane)
PMR (CDC13)： δ HI.23 (3 H, t, J 7.5 Hz, CH3) , 1.24 (6 H. d, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 3.12 (1 H, sep. 】 7.2 Hz. (CH3)2CH). 4.05 (2 H, q, J 6.9 Hz, CH2CH3) , 5.37 (2 H, s, CH20) , 6.82 (2 H, d. J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H) , 7.13 (1 H， d, J 1.8 Hz, arom 4-H) , 7.58 (1 H, t, J 1.5 Hz, 3, 5-dichlorobenzoyl 6-H) , 7.70 (1 H, t, J 1.8 Hz, 3. 5 - dichlorobenzoyl 2 - and 4-H) , 8.55 (1 H, bs, NH) .
IR (KBr) cm"1 3416 (NH) , and 1790 and 1750 (NCO) , 1714 (NCOO). 元素分析 (C23HnN303 SCl4)
計算値 ： C, 49. 32* H, 3. 77¾ N, 7.49% C1, 25.26¾
実測値 ： C, 49.27% H, 3.96¾ N, 7. 36¾ CI, 25.06¾ 実施例 7 3
炭酸 ビス一 [ 5 — ( 3 , 5 —ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 1 —ェチル 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾール— 2 —ィ ルメチル] エステ ル （ 8 8 )
{匕合物 1 9 ( 104mg, 0.3 mmo I )および ト リ ェチ レアミ ン（ 61 mg, 0. 6 mmol) の トルエン （ 1. 6 π ) 溶液に氷冷下ク ロ 口カルボ二ルイ ソ シアナー ト （ 10 mg, 0. 1 mmol) の トルエン （0. 1 mL) 溶液を加えた。 反応混合物を氷冷 下 3 0 分間撹拌した後、 冷却浴を除き室温で更に 1 時間撹拌した。 反応 混合物を燐酸緩衝液 （PH 7) および酢酸ェチルに分配した。 有機層を分 離し シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 齚酸ェチル） で精 製して化合物 8 8 ( 22 mg, 21 ¾ ) を得た。
mp i 3-76*L
LSIMS :m/z 708 [M+H] +
PMR (CDCI j)： <5 HI. 19 (6 H. 1, J 7.4 Hz) , 1. 22 (12 H, d. J 6.8 Hz) ,
3. 10 (2 H. sep, 】 6.9 Hz) , 4.01 (4 H, q, J 7.4 Hz), 5.30 (4 H, s) ,
6.79 (4 H, d. J 1.6 Hz), 7. 11 (2 H, t, J 1.6 Hz) . 8.00 (1 H. bs)
IR(CHCl3) CBTi 3418. 1810, 1741
元素分析 (C3JH35N50,S2C14)
計算値 ： C. 50. 60¾ H, 4.64¾ N, 9. 22%
実測値 ： C, 51.04% H, 4. 99¾ N, 8. 74¾ 実施例 7 4 ァセチルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ口 フエ二ルチオ） 一 4 —イ ソ プロ ピル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチル エステル （ 9 0 )
W0 9 6ノ 1 0 0 1 9号に記載の方法に準じて製造した 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4一ピ リ ジルメ チル） 一 2 — ヒ ド ロキシメチルー 1 H—イ ミ ダゾ一ル （ 8 9 )
( 245mgt 0.6mmol) を実施 例 6 6の塌合と同様に してァセチルイ ソ シァ ナー ト （ 5当量） で力ルバモイ ル化して表題化合物 9 0 ( 225mg, 76¾) を 結晶と して得た。
mp. 135 - 137"C
Rf 0.32 (10 :1 EtOAc - CH30H).
PMR (CDC13)： δ HI.31 (6 Η, d. J 6.6 Hz, (CH3) 2CH) , 2.33 (3 H, s, NCH3) , 3.19 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 5.22 (2 H. s, NCH2 ), 5.27 (2 H, s, 0CH2), 6.70 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H) . 6.76 (Z H, d-1 ike, 4-pyr idy 1 2- and 6-H) , 7.06 (1 H, t. 】 1.8 Hz, arom 4-H), 7.25 (1 H, bs, NH) , 8.48 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idyl 3- and 5- H).
IR (CHC 13) cur1 3397 (NH) , 1790 and 1765 (NC0) , 1721 (NC00) . 元素分析 (C22H22N 403 SC12)
計算値 ： C, 53.55¾ H, 4.49¾ N. 11.35¾ S, 6.50% CI, 14.37¾ 実測値 ： 53.28¾ H, 4.58¾ N, 10.66¾ S, 5.96¾ C1, 13.88% 実施例 7 5
ォク タ ノィルカルバミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4一イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾ一 ルー 2 —ィ ルメチル エステル （ 9 1 ) 化合物 8 9 ( 101 -1048 (816 mg, 2. 00 mmol) を実施例 6 6 の場合と同 様に してォク 夕 ノ ィルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） で力ルバモイル化して 化合物 9 1 ( 650 mg, 56 ¾) を結晶と して得た。
mp. 139 - 14i
Rf 0. 34 ( EtOAc) .
PMR (CDC13)： δ HO. 88 (3 Η, t 1 ike, CH2CH3) , 1. 26 (8 H, m, - CH厂）， 1. 31 (6 H, d, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH), 1. 60 (2 H, m, -CH厂）， 2. 59 (2 H, t. J 7. 6 Hz, -CH2C0-) , 3. 19 (1 H. sep, J 6. 9 Hz, (CH3)2CH), 5. 22 (2 H, s, NCH2) , 5. 26 (2 H, s, 0CH2) , 6. 70 (2 H, d. J 1. 8 Hz, arom 2 - and 6-H) , 6. 76 (2 H, d - l ike, 4-pyr idy 1 2- and 6 - H), 7. 06 (1 H. t, J 1. 8 Hz. arom 4-H) , 7. 15 (1 H, bs. NH) , 8. 60 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idyl 3 - and 5-H).
IR (CHCI3) cm'1 3394 (NH), 1791 and 1764 (NC0) , 1715 (NCOO). 元素分析 ( C28H34N403SC12)
計算値 ： C, 58. 23% H, 5. 93¾ N, 9. 70% S. 5. 55¾ CI, 12. 28¾
実測値 ： C, 58. 16% H, 6. 04¾ N, 9. 61¾ S, 5.49¾ CI, 12. 22% 実施例 7 6
デカ ノ ィ ルカルバミ ン酸 5 _ ( 3 , 5 — ジク ロ 口フ エ二ルチオ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾール 一 2 —ィルメチル エステル （ 9 2 )
化合物 8 9 ( 245 mg. 0. 6 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に してデ カ ノ ィ ルイ ソ シアナ一ト（ 5 当量）で力ルバモイル化して化合物 9 2 ( 152 mg, 42 ¾) を結晶 と して得た。
mp. 84-86T:
Rf 0. 37 (EtOAc). PMR (CDC13)： δ HO. 88 (3 H, 1 1 ike, CH3), 1. 27 (12 H, bs, - CH2 -）， 1.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 1. 59 (2 H， m, -CH2— ). 2.59 (2
H. t, J 7.2 Hz, - CH2CO-) , 3. 19 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 5.22 (2 H. s, NCH2) , 5.27 (2 H, s. OCH2) , 6. 70 (2 H, d. J 1.6 Hz. arom
2- and 6-H) , 6. 76 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idy 1 2 - and 6 - H), 7.06 (1 H. t, J 1.6 Hz, arom 4-H) , 7.24 (1 H, bs, NH) , 8.48 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idy 1
3- and 5-H).
IRCCHCljicin-1 3394 (NH) , 1790 and 1764 (NCO) , 1715 (NCOO) . 元素分析 （C3„H38N403SC12)
計算値 ： C, 59.50% H, 6.32¾ N, 9.25¾ S, 5.29¾ CI, 11. 71¾
実測値 ： C, 59.44¾ H, 6.42¾ N, 9.43¾ S, 5.00¾ CI, 11.45¾ 実施例 7 7
ラ ウ ロイルカルバミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル— 1 — ( 4 一 ピ リ ジルメチル） — 1 H —イ ミ ダゾール 一 2 —ィルメチル エステル （ 9 3 ) およびその塩酸塩
化合物 8 9 ( 204 mg, 0. 5 mmo I ) を実施例 6 6 の場合と同様に してラ ゥロイルイ ソ シアナ一 卜で力ルバモイル化して化合物 9 3 ( 215 mg, 67 ¾) を油状物と して得た。
Rf 0.41 ( ElOAc).
PMR (CDC13)： (5 H 0.88 (3 H, t l ike, CH3) , 1.25 (16 H, bs, -CH2-),
I.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 1.60 (2 H. m, - CH2 -), 2.58 (2 H, t, J 7.2 Hz, — CH2C0— ), 3. 19 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 5, 22 (2 H, s, NCH2) , 5.27 (2 H, s, 0CH2), 6. 70 (2 H, d, 1. 8 Hz, arom 2 - and 6-H), 6.76 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idy 1 2- and 6-H) , 7.06 (1 H, t, 】 1. 8 Hz, arom 4-H) , 7. 30 (1 H, bs, NH) , 8.46 (2 H. d-1 i ke, 4-pyr i dyl 3 - and 5-H).
IR (CHCI 3) cm"1 3394 (NH) , 1790 and 1764 (NCO) , 1714 (NC00). 元素分析 ( C3JH42N403SC12)
計算値 ： C. 60.65% H, 6.68¾ N, 8.84% S, 5.06¾ CI, 11. 19¾
実測値 ： C, 60. 39¾ H, 6. 85¾ N, 8. 95¾ S, 4. 87¾ CI, 10.92¾
化合物 9 3 のエタ ノ ール溶液に 2 当量の濃塩酸を加えた後反応混合物 を減圧下濃縮乾固 した。 残査をエタ ノ ール一アセ ト ン混液か ら結晶化し て化合物 9 3 の塩酸塩を得た。
mp. 168- 170Ό
元素分析 （ C32H44N 403 SC14 ·Η20)
計算値 ： C, 53.04¾ Η, 6.40¾ Ν, 7.73¾ S. 4.42¾ CI. 19.57¾
実測値 ： 53. 57¾ Η, 6.42¾ Ν. 8. 18¾ S. 4.35¾ C1. 18.95% 実施例 7 8
ミ リ ス トイ ルカルノ、'ミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） — 4 —イ ソ プ 13 ビル一 1 — ( 4 — ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾー ル一 2 —ィ ルメチル エステル （ 9 4 )
化合物 8 9 ( 245 mg. 0. 6 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に してミ リ ス トイ ルイ ソ シアナ一 ト （ 5 当量） で力ルバモイ ル化して化合物 9 4 ( 182 mg. 46 % ) を油状物と して得た。
Rf 0.41 (EtOAc) .
PMR (CDCI3)： δ HO.88 (3 H, t l ike, CH3) , 1.25 ( 20 H, bs, - CH厂）， 1.31 (6 H, d, J 7.0 Hz, (CH3) 2CH) , 1.58 (2 H. m, -CH2-) , 2.59 (2 H, t, ] 7.4 Hz, -CH2C0— ), 3. 18 (1 H. sep, I 7.0 Hz, (CH3) 2CH), 5.22 (2 H, s, NCH2) , 5. 27 (2 H, s, 0CH2) , 6. 70 (2 H， d, J 1.6 Hz, arom 2- and 6-H), 6. 76 (2 H, d-1 i ke, 4-pyridy ! 2- and 6-H) , 7.07 (1 H, t, J 1. 6 Hz, arom 4 - H), 7. 21 (1 H, bs, NH) , 8.48 (2 H, d-1 ike, 4-pyridyl 3- and 5-H).
IR(CHC13) cm-' 3394 (NH), 1791 and 1764 (NCO) , 1715 (NCOO). 元素分析 ( C34H46N,03SClj)
計算値 ： C, 61. 71¾ H, 7. 01¾ N, 8. 47¾ S, 4. 85¾ CI, 10. 11%
実測値 ： 62. 46% H, 7. 55¾ N, 8. 14¾ S, 4. 74¾ C1, 10. 25¾ 実施例 7 9
パルミ トイルカルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） — 4 —イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾー ルー 2 —ィルメチル エステル （ 9 5 )
化合物 8 9 ( 245 rag, 0. 6 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に してパ ルミ トイ ルイ ソ シアナ一 ト （ 5 当量） で力ルバモイ ル化して化合物 9 5
( 207 mg, 50 %) を油状物と して得た。
Rf 0. 40 ( EtOAc).
PMR (CDC13)： δ HO. 88 (3 H, t l ike. CH3 ) . 1. 25 ( 24 H. bs. — CH2-). 1. 3】 （6 H, d, J 7. 0 Hz, (CH3) 2CH) , 1. 59 (2 H, m. -CH,-) , 2. 59 (2 H, t, I 7. 8 Hz, -CHjCO-, 3. 19 (1 H, sep, J 7. 0 Hz, (CH3) 2CH) , 5. 22 (2 H, s, NCH2) , 5. 27 (2 H, s, 0CH2) , 6. 70 (2 H, d. J 1. 6 Hz, arom
2- and 6-H) , 6. 76 (2 H. d-1 ike, 4-pyridyl 2 - and 6-H), 7. 06 (1 H, t, J 1. 6 Hz, arom 4 - H)， 7. 35 (1 H, bs, NH) , 8. 46 (2 H, d-1 ike, 4-pyridyl
3- and 5-H).
I (CHCl^cnr1 3394 (NH), 1792 and 1764 (NCO) , 1716 (NCOO). 元素分析 ( C34H46N403SCI2)
計算値 ： C, 62. 69¾ H. 7. 31% N, 8. 】 2¾ S, 4. 65¾ CI, 10. 28%
実測値 ： C, 61. 89¾ H, 7. 66¾ N, 8. 41¾ S, 4. 56¾ CI, 9. 65¾ 化合物 9 5 の塩酸塩
πρ. 158-160 ：
元素分析 （C36H52N403SCし）
計箅値 ： C, 56. 69¾ H, 6.87¾ N, 7.35% S, 4. 20¾ C1, 18.59¾
実測値 ： C, 55.85¾ H, 6.71¾ N, 7.64¾ S. 4. 28¾ C1. 18. 66% 実施例 8 0
ステアロイ ルカルバミ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ビル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾ一 ルー 2 —ィ ルメ チル エステル （ 9 6 )
化合物 8 9 ( 245 mg, 0.6 mmol ) を実施例 6 6 の場合と同様に してス テア ロイ ルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） で力ルバモイ ル化して化合物 9 6
( 179 mg. 42 ¾) を得た。
mp. 73-77"C
Rf 0.46 (EtOAc) .
PMR (CDC13) ： 6 HO. 88 (3 H, t l ike. CH3 ) , 1.25 ( 24 H. bs. - CH厂） . 1.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , に 60 (2 H, m, -CH2— ), 2.58 (2 H, t. J 7.5 Hz, -CHjCO-) , 3. 19 (1 H, sep, J 6.9 Hz. (CH3) 2CH) , 5. 22 (2 H, s, NCH2) , 5. 28 (2 H, s, 0CH2), 6. 70 (2 H, d, J 1. 8 Hz, arom
2- and 6-H) , 6.76 (2 H, d- l ike, 4-pyridyl 2- and 6-H) , 7.06 (1 H, t, ] 1. 8 Hz, arom 4-H) , 7.26 (1 H, bs, NH) , 8.48 (2 H, d-1 ike, 4-pyridyl
3- and 5-H).
IR (CHCl,) cm"' 3394 (NH), 】791 and 1764 (NCO), 1715 (NCOO) . 元素分析 （(^H^N^C )
計算値 ： 63. 58% H, 7. 58¾ N, 7.80¾ S, 4.47¾ C1, 9. 88¾
実測値 ： C, 64. 19¾ H, 7.83¾ N, 7.65% S, 4. 21¾ C1, 8.73¾ 実施例 8 1
シス ーォレオイル力ルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エニルチ ォ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 一ピリ ジルメチル） — 1 H—イ ミ ダ ゾールー 2 —ィ ルメチル エステル （ 9 7 )
化合物 8 9 ( 327 mg, 0. 8 mmol) を実施例 6 6 の場合と同様に してォ レオイ ルイ ソ シアナー ト （ 5 当量） を用いて力ルバモイル化して化合物 9 7 ( 350 mg, 61 ¾) を油状物と して得た。
Rf 0. 42 ( EtOAc).
PMR (CDC13)： δ HO. 88 (3 H, t l ike, CH3) , 1. 25 ( 20 H. bs, -CH2-) , 1. 31 (6 H, d, J 6. 8 Hz, (CH3)2CH), 1. 60 (2 H, m, -CH2-) , 2.00 (4 H. m. - CH2 -）， 2. 58 (2 H, t, J 7. 4 Hz, -CH2C0-), 3. 18 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 5. 21 (2 H, s, NCH2) , 5. 27 (2 H, s, 0CH2) , 5. 35 (2 H. m. CH = CH), 6. 70 (2 H, d, J 1. 8 Hz, arom 2— and 6-H) , 6. 76 (2 H, d-l ike. 4-pyridyl 2- and 6-H), 7. 06 (1 H, t. J 1. 8 Hz, arom 4-H), 7. 27 (1 H. bs, NH) , 8. 46 (2 H, d-l ike, 4-pyridyl 3- and 5-H). 1R (CHC1,) CDI 3394 (NH) , 1791 and 1764 (NCO) , 1716 (NC00) . 元素分析 ( C3,HS:N,OsSCI 2)
計算値 ： C, 63. 76¾ H, 7. 32¾ N, 7. 83 S, 4. 48¾ CI, 9. 91¾
実測値 ： C, 63. 45% H, 7. 44¾ N, 7. 89¾ S, 4. 23¾ CI, 10. 07¾ mp. 158-】6】で
元素分析 (C38H54N403 SC14)
計算値 ： C, 57. 87¾ H, 6. 90¾ N, 7. 10¾ S, 4. 07¾ C1, 17. 98¾
実測値 ： C, 57. 32¾ H, 6. 88¾ N, 7. 28¾ S, 4. 19¾ C 1, 17. 56¾ 実施例 8 2
イ ミ ノ ジカルボン酸 5 — ( 3， 5 —ジク ロ ロフエ二ルチオ） ー 4一 イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 2 ーィ ルメチル ォク チル エステル （ 9 8 )
N—ク ロ 口カルボ二ルイ ソ シアナー ト （ 106mg, 1 mmol) のテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン溶液 （2 mL) に一 3 0でで 1 —ォク タ ノ ール （ 143 mg, 1. 1 mmol) を加えた。 反応混合物を 0でで 1 時間撹拌した後冷却浴を除き更に室温 で 1 時間拢拌した。 反応混合物を氷冷 した後 ト リ エチルァミ ン （ 138 IDL) および化合物 8 9 ( 245 mg. 0.6 mmol) を加えた。 反応混合物を室温で —夜撹拌した後、 憐酸緩衝液 （PH 6.4) および齚酸ェチルとに分配した。 有機層を分離して硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後滅圧下濃縮乾固 した。 得 られた残査をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 齚酸ェチ ル） で精製 して化合物 9 8 ( 294 mg, 81 %) を得た。
mp. 118-120*C (ether - hexane)
Rf 0.38 ( EtOAc).
Ή-NMR (CDC13)： δ HO.88 (3 H, t 1 ike, CH3), 1.25 - 1.30 (10 H. m, - CH2- ), 1.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 】. 62 (2 H. m, -CH2- ). 3. 18 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 4. 14 (2 H. t, J 6.9 Hz. 0CH2), 5. 23 (2 H. s, NCH2) , 5.31 (2 H, s, 0CH2) , 6.71 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom
2- and 6-H) , 6.77 (2 H. d-1 ike, 4-pyr idy 1 2- and 6-H) , 7.09 (1 H, bs, NH) , 7.05 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H) . 8.45 (2 H, d- I ike, 4-pyr idyl
3 - and 5 - H).
IR (CHC13) cm—1: 3424 (NH) , 1807 and 1740 (00CNHCOO).
元素分析 ( C29H36N 404 SC12)
計算値 ： C, 57.33¾ H, 5.97¾ N， 9.22% S, 5. 28¾ CI, 11. 67% 実測値 ： C, 57. 58¾ H, 6.02¾ N. 9. 19¾ S, 5. 30¾ CI, 11.57¾ 実施例 8 3
イ ミ ノ ジカルボ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） — 4 — イ ソ プロ ピル一 1 一 （ 4 一 ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィルメチル デシル エステル （ 9 9 )
化合物 8 9 ( 245mg.0.6 mmol) を実施例 8 2 の場合と同様に して 1 - デカ ノール （ 175 mg, 1. 10 mmol) および N— ク ロ口カルボ二ルイ ソ シァ ナー ト （ 106 mg. 1 mmol) から調製した N —デカニルォキシカルポニル イ ソ シアナー トでイ ミ ノ ジカルボニル化して化合物 9 9 ( 315 mg, 83¾) を得た。
mp. 105 - 107で
Rf 0. 39 ( EtOAc) .
Ή-NMR (CDC13)： δ HO. 88 (3 H, t l ike, CH3), 1.25 一 1.30 (14 H, m. -CH2- ), 1. 31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 1.62 (2 H, m, - CH2- ), 3. 18 (1 H. sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 4. 14 (2 H, t, J 6.9 Hz, CH20) , 5. 23 (2H, s, NCH2 ) , 5.31 (2H. s, 0CH2) , 6. 71 (2H, d, J 1.8 Hz, arom 2- and 6 - H), 6. 77 (2 H, d - l ike, 4-pyr idyl 2- and 6-H) , 6.99 (1 H, bs, NH) , 7.06 (1 H. t, J 1.8 Hz, arom 4-H), 8.45 (2 H, d-1 ike, 4-pyr i dy 1 3- and 5-H).
IR(CHCl3)cm-': 3424 (NH) , 1807 and 1739 (00CNC00).
元素分析 (C31H40N404 SC12)
計算値 ： C, 58. 58¾ H, 6.34¾ N, 8. 81¾ S, 5.04¾ CI. 11. 15¾ 実測値 ： C. 58. 57% H, 6.37¾ N, 8.77¾ S, 5.02¾ C1, 10. 88% 実施例 8 4
イ ミ ノ ジカルボ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フ エ二ルチオ） 一 4 — イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 一 ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 ーィルメチル ォクタデシル エステル （ 1 0 0 )
化合物 8 9 ( Z45mg, 0.6 mmol) を実施例 8 2 の場合と同様に して 1 — ォク タデカ ノ一ル （ 297 mg, 1. 1 mmol) および N—ク ロ ロカルポ二ルイ ソ シアナー ト （ 106 mg. 1 mmol) から調製した N—才ク タデカニルォキ シカルボ二ルイ ソ シアナー トでイ ミ ノ ジカルボニル化して化合物 1 0 0
( 295 mg. 66¾) を得た。
BP. 96 - 98で
Rf 0.46 ( EtOAc).
Ή-N R (CDCIj)： δ HO. 88 (3 H, 1 l ike, CH3) , 1.25 - 1.30 (30 H, m, -CH厂）， 1. 31 (6 H, d, I 6.9 Hz, (CH3) ?CH) , 1.62 (2 H, m, - CH2- ). 3. 18 (1 H. sep, J 6.9 Hz, (CH3)2CH). 4. 14 (2 H, t, J 6. 9 Hz, CH20) , 5.23 (2 H, s, NCH2) , 5. 31 (2 H, s, 0CH2) , 6.71 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom
2- and 6-H), 6. 77 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idyl 2- and 6-H), 6. 95 (1 H. bs, NH) , 7.06 (1 H, t, J 1.8 Hz. arom 4-H) , 8.45 (2 H, d-1 ike, 4-pyridyl
3 - and 5-H).
IR (CHC13) cm"1： 3394 (NH) , 1791 and 1764 (NC0) , 1715 (NC0O). 元素分析 (C3,H56N404 SC12)
計算値 ： C, 62.64¾ H, 7.55¾ N. 7.49¾ S, 4. 29¾ CI, 9.48¾
実測値 ： C, 62. 86¾ H, 7. 73¾ N, 7. 43¾ S, 4.00¾ C1 , 9.07¾ 実施例 8 5
イ ミ ノ ジカルボン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 — イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 — ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾール— 2 —ィ ルメチル ォレイ ル エステル （ 1 0 1 )
化合物 8 9 ( 367mg, 0. 9 mmol) を実施例 8 2 の場合と同様に して 1 — ォレアノ ル （ 295 mg, 1. 1 mmol) および N—ク ロ ロカルポ二ルイ ソ シァ ナー ト （ 106 mg, 1 ιηιηοΐ) から調製した N—才レアニルォキシカルポ二 ルイ ソ シアナー トでイ ミ ノ ジカルボニル化して化合物 1 0 1 ( 405 mg, 60¾) を得た。
Rf 0.47 ( EtOAc).
Ή-NMR (CDC13)： δ HO.88 (3 H, t 1 ike, CH3) , 1.26 (22 H, bs, - CH厂）， 1.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3)2CH), 1. 62 (2 H, m. - CH厂）， 2.01 (4 H, m, CH2CH = CHCH2), 3.09 (1 H, sep. 】 6. 9 Hz, (CH3)2CH), 4. 14 (2 H, t, J 6.9 Hz, 0CH2). 5. 23 (2 H, s. NCH2 ) , 5.31 (2 H, s, 0CH2) , 5.35 (2 H, m, CH = CH) , 6. 71 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H) , 6.76 (2 H, d - l ike, 4-pyr i dy 1 2- and 6-H) . 7.05 (2 H, m, arom 4-H and NH) . 8.44 (2 H, d - l ike. 4-py r i dy 1 3 - and 5 - H).
IR (CHCI3) cm"'： 3423 (NH) , 1807 and 1739 (00CNC00) .
元素分析 ( C39H5<N404SC12)
計算値 ： C, 62.80% H, 7.30¾ N. 7.51¾ S, 4.303； C 1 , 9. 51¾
実測値 ： C, 62.87¾ H. 7.32¾ N, 7.43¾ S. 4. 26¾ CI, 9.39¾ 実施例 8 6
イ ミ ノ ジカルボ ン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一 イ ソプロ ビル一 1 — ( 4 一 ピリ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィルメチル 2 , 6 — ジイ ソ プロ ピルフエニル エステル （ 1 0 2 ) 化合物 （ 245mg, 0. 6 mmol) を実施例 8 2 の場合と同様に して 2 ， 6 — ジイ ソプロ ピルフエ ノ ール （ 196 rag, 1. 1 mmol) および N—ク ロ 口カル ポニルイ ソ シアナー ト （ 106 mg, 1 mmo I ) から調製 した N— 2 , 6 — ジ イ ソプロ ピルフエニルォキシカルボ二ルイ ソ シアナ一 ト でィ ミ ノ ジカル ボニル化して化合物 1 0 2 ( 356 mg, 90¾) を得た。 rap. 177- 179 :
Rf 0. 65 (EtOAc) .
Ή-NMR (CDC13)： (5 HI. 19 (12 H, d, J 7.0 Hz, 2 x (CH3) 2CH), 1.32 (6 H. d, J 6.8 Hz. (CH3)2CH), 2.91 (2 H, sep, J 7.0 Hz, 2 x (CH3)2CH), 3. 21 (1 H, sep, J 6. 8 Hz, (CH3)2CH), 5.29 (2 H, s, NCH2 ), 5.35 (2 H, s, 0CH2), 6. 7】 （2 H, d, 】 1. 8 Hz, aroni 2- and 6-H), 6.79 (2 H, d - l ike, 4-pyr i dy 1 2 - and 6-H) , 7.05 (1 H, t, I 1.8 Hz, arom 4-H) , 7. 13 - 7. 25 (3 H, m, 2, 6-di i s opr opy 1 ph eny 1 ) , 7.62 (1 H, bs, NH) , 8.46 (2 H, d - l ike, 4-pyr idyl 3- and 5-H).
IR(CHC13) cm"1： 3418 (NH) , 1818 and 1746 (OOCNCOO) .
元素分析 （ C33H3(iN404 SC ）
計算値 ： 60.45¾ H, 5.53¾ N, 8. 55¾ S, 4.89% C1. 10.81¾ 実測値 ： C, 60.47% H, 5.67¾ N, 8.44% S, 5.04¾ C1, 10. 53¾ 実施例 8 7
イ ミ ノ ジカルボン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一 イ ソ プロ ピル一 1 一 （ 4 一ピ リ ジルメ チル） 一 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 2 一イ リレメチル 4 ー ビフエニル エステル （ 1 0 3 )
化合物 8 9 ( 245mg, 0.6 mmol) を実施例 8 2 の場合と同様に して 4 一 フ エニルフ エ ノ ール （ 187 mg. 1. 1 inmo 1 ) および N—ク ロ ロカルポニル イ ソ シアナ一 卜 （ 106 mg. 1 mmol ) から調製した N — 4 ー ビフ エニルォ キシカルボ二ルイ ソ シアナ一 卜でイ ミ ノ ジカルボニル化して化合物 1 0 3 ( 215 mg, 55¾) を得た。
mp 105- 107^
Rf 0.40 ( EiOAc).
Ή-NMR (CDC13)： δ HI.32 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.21 (1 H, sep. J 8 Hz. (CH山 CH), 5.31 (2 H, s. NCH2) , 5.33 (2 H, s, OCHj) , 6.72 (2 H, d, I 1.5 Hz, arom 2- and 6-H), 6.78 (2 H, d-1 ike, 4-pyr i dy 1
2- and 6-H) , 7.06 (1 H, t, J 1.5 Hz. arom 4-H) , 7. 18 ― 7.60 (9 H, in, 4-p enylp enyl). 7.82 (】 H, bs, NH) , 8.46 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idyl
3 - and 5-H).
IR(CHCl3)cm-': 3418 (NH) , 1817 and 1747 (OOCNCOO).
元素分析 ( C33H28N,04SC12)
計算値 ： 61.21% H, 4.36% N, 8.65¾ S, 4.95¾ CI, 10.95¾
実測値 ： 61.06% H, 4.38¾ N, 8.64¾ S. 4.94¾ C1, 10.78¾ 実施例 8 8
イ ミ ノ ジカルボン酸 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 一 イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4—ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチル 1 一ナフチル エステル （ 1 0 4 )
化合物 8 9 ( 245mg, 0.6 mmol) を実施例 8 2の場合と同様に して 1 一 ナフ トール （ 158 mg, 1. 1 mmol) および N—ク ロ 口カルボ二ルイ ソ シァ ナー ト （ 106mg, 1 mmol) から調製した N - 1 —ナフチルォキシカルボ二 ルイ ソ シアナ一 卜でイ ミ ノ ジカルボニル化して化合物 1 0 4 ( 169 mg. 45¾) を得た。
mp 166 - 167で
Rf 0.38 ( ElOAc) .
Ή-NMR (CDC13)： <5 HI.33 (6 H, d, J 6.8 Hz. (CH3) 2CH) , 3.21 (1 H, sep, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 5.33 (4 H, s, NCH2 and 0CH2). 6.72 (2 H, d. J 1.6 Hz, arom 2- and 6-H) , 6.78 (2 H, d-1 ike, 4-pyridy ] 2- and 6-H), 7.05 (】 H, t, J 1.6 Hz, arom 4-H), 7.30 - 7.91 ( 7 H, oi, 1 -nap t hy 1 ) , 8.04 (1 H, bs, NH) , 8.45 (2 H. d-1 ike, 4-pyridyl 3 - and 5-H). IR (CHC】 3) cur 34】8 (NH) , 1820 and 1748 (OOCNCOO). 元素分析 （C3lH26N404SCh)
計算値 ： 59.91¾ H, 4.22¾ N. 9.01¾ S, 5. 16¾ CI. 11.41¾ 実測値 ： C. 59.34¾ H. 4. 12¾ N, 9.27¾ S. 5. 2 C1, 11. 16¾ 実施例 8 9
イ ミ ノ ジカルボン酸 ビス [ 5 — （ 3 , 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4—ピリ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾー ルー 2 —ィ ルメチル] エステル （ 1 0 5 )
化合物 8 9 ( 571mg, 1 mmo 1 ) および ト リ ェチルァミ ン （ 202 mg, 2 mmo 1 ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液に氷冷下 N—ク ロ 口カルボ二ルイ ソ シアナ一 ト （ 74.0 mg. , 0.7 mmol) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液を加えた。 反応混 合物を氷冷下 3 0 分間撹拌した後、 冷却浴を除き室温で更に 1 時間撹拌 した。 反応混合物を燐酸緩衝液 （pH 7) および酢酸ェチルに分配 した。 有機層を分離 し シリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 酢酸ェ チル） で精製 して化合物 1 0 5 (418 mg, 67 ¾) を得た。
Figure imgf000094_0001
Rf 0. 18 (10: 1 EtOAc - CH30H) .
Ή-NMR (CDClj)： δ HI. 30 (12 Η, d, J 7.0 Hz, 2 x (CH3)2CH), 3. 18 (2 H, sep, ] 7. 0 Hz, 2 x (CH3) 2CH) , 5. 20 (4 H, s, 2 x NCH,CH2 ) . 5.28 (4 H, s, 2 x NCH2CH2 ) , 6.70 (4 H, d, J 1.6 Hz, 2 x arom 2- and 6-H) , 6. 74 (4 H, d-1 ike, 2 x 4-pyr idyl 2- and 6-H) , 7.05 (2 H, 1, J 1.6 Hz, 2 x arom 4-H) , 7.28 (1 H, bs, NH) , 8.42 (4 H, d-1 ike, 2 x 4-pyr idyl 3 - and 5-H).
IR (CHC13) cm-'： 3417 (NH) , 1809 and 1742 (OOCNCOO).
LSIMS： m/z 884 [M+H] + . 元素分析 (C40H37N70,SjCl4)
計算値 ： C, 54. 24¾ H. 4.21% N, 11.07¾ S, 7.24¾ C1, 16.01¾ 実測値 ： C, 54.03¾ H. 4.46% N, 10. 94% S, 7.21* C1, 15. 78¾ 実施例 9 0
ゥ ンデカ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4一イ ソプ 口 ピル一 1 ー メチル— 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルェチル エステル ( 1 0 6 )
化合物 2 2 ( 345mg, 1 mmol) 、 ゥ ンデカ ン酸 （ 186 rag, 1 mmol ) およ び N , N—ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジン （ 122 mg, 】 mmol) の塩化メチレ ン ( 3 mL)溶液に氷冷下 1 , 3 — ジへキシルカルポジイ ミ ド（ 206 mg, 1 mmol) を加え室温で一夜挽拌した。 析出 した不溶物を濾去した後、 濂液を濃縮 乾固 した。 残査をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサンー齚 酸ェチル （ 1 ： 1 ) ) で精製 して化合物 1 0 6 ( 461 mg, 90¾) を油状物 と して得た。
Rf 0.50 (1：】 E lOAc - exane) .
Ή-NMR (CDC13)： <5 H0. 88 (3 H. S, 卜 l ike, CH3) . 1. 23 (6 H. d. J 6. 9 Hz. (CH3) 2CH) , 1. 25 (14 H, bs, - CH「）. 3.09 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 10 (2 H, t, J 7. 2 Hz, CH2) , 3.49 (3 H, s, NCH3) , 4.42 (2 H, 1, 】 7. 2 Hz) , 6.80 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom 2 - and 6-H), 7. I 1 (1 H, t, J 1. 8 Hz, arom 4-H)
元素分析 ( C2eH38N202 SCl2)
計算値 ： C. 60.81% H, 7.46% N, 5.45% S, 6.24¾ CI, 13.81¾ 実測値 ： C. 60.55¾ H, 7.39¾ N, 5.54¾ S, 6. 14¾ CI, 13.81¾ 実施例 9 1 炭酸 ビス [ 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口フエ二ルチオ） — 4 一イ ソプロ ピル一 1 — メチルー 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルェチル] エステル ( 1 0 7 )
化合物 2 2 ( 345mg, 0.440 mmol) および ト リ ェチルァ ミ ン （ 0.276 mL. 2 mmol) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 mlJ 溶液に一 3 0 " で ト リ ホスゲン (60.0 mg. , 0.202 mmol) を く わえた。 反応混合物を 0 *Cで 2時間撹拌 した後、 冷却浴を除き室温に戻るまで放置 した。 反応混合物を酢酸ェチ ルおよび燐酸緩衝液 （pH 6.4) とに分配した。 有機層を分離して水洗 し た後硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し滅圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （溶出液 ： 酢酸ェチル） で精製 して化合物 1 0 7 (53 mg. 15 %) を得た。
mp. 157- 159^
Rf 0.25 (EtOAc).
Ή-NMR (CDC13)： δ HI.22 (6H, d, J 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.08 (1 H. sep.
] 6.9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.13 (2 H, I, J 6.6 Hz, CH2CH20) , 3.45 (3 H, s,
CH3) , 4.49 (2 H, t, J 6.6 Hz, CH?CH20) , 6.79 (2 H, d, J 1.8 Hz, arom
2- and 6-H) . 7. 10 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4 - H).
1R (CHCI3)cnr 1747 (0C00) . LSIMS： m/z 715 (M + H) + .
元素分析 (C31H34N40,S2C4)
計算値 ： 51.96% H, 4.78. N, 7.82¾ S, 8.95¾ C 1, 19.79% 実測値 ： C. 53.32¾ H, 4.86¾ N, 7.73¾ S, 9.07¾ C1, 19.36% 実施例 9 2
オク タ ン酸 5 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 1 ーェチルー 4 一イ ソプロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 2 —ィ ルメチル エステル
( 1 0 8 ) 化合物 1 9 を実施例 9 0 の場合と同様に して N， N—ジメチルァミ ノ ピ リ ジンおよび 1 ， 3 —ジへキシルカルポジイ ミ ド存在下にオク タ ン酸 を用いてエステル化して化合物 1 0 8 を得た。
Rf 0. 63 (1： 2 EtOAc- exane ) .
Ή-NMR (CDC13)： δ HO. 86 (3 H, t l ike, CH3), 1. 22 (3 H, t, J 7. 2 Hz, CH3), 1. 25 (6 H. d, J 7. 0 Hz, (CH3) 2CH), 1. 18-1. 25 (8 H, m, - CH2-) , 1. 63 (2 H, m, -CH2-), 2. 37 (2 H, t, J 7. 4 Hz, -C0CH厂）. 3. 11 (1 H, sep, 】 7. 0 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 97 (2 H, q, J 7. 0 Hz. 0CH2) , 5. 21 (2 H, s, CH20) , 6. 81 (2 H, d. J 1. 8 Hz, arom 2- and 6-H) , and 7. 12 (1 H. t, I 1. 8 Hz, arom 4-H) .
元素分析 ( C23H32N20ZSC12)
計算値 ： C, 58. 59¾ H, 6. 84. N. 5. 94¾ CI, 15. 04¾
実測値 ： 58. 23% H, 6. 94¾ N. 6. 04¾ CI. 15. 23¾ 実施例 9 3
デカ ン酸 5 — ( 3 , 5 —ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 1 ーェチルー 4 一イ ソ プロ ピル一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチル エステル
( 1 0 9 )
化合物 1 9 を実施例 9 0 の場合と同様に して N， N—ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジンおよび 1 ， 3 — ジへキシルカルポジイ ミ ド存在下にデカ ン酸を 用いてエステル化して化合物 1 0 9 を得た。
Rf 0. 81 (1 : 2 E tOAc-hexane ).
Ή-NMR (CDClj)： <5 HO. 87 (3 H, t 1 ike, CH3) , 1. 21 (3 H, t, 】 7. 4 Hz, CH3) , 1. 25 (6 H, d. J 7. 0 Hz, (CH3) 2CH), 1. 20- 1. 35 (12 H, m, - CH厂） ， 1. 62 (2 H, m, — CH2— ) , 2. 36 (2 H, t, J 7. 5 Hz. -C0CH ） ， 3. 10 (1 H, sep, J 7. 4 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 96 (2 H, q, 7, 0 Hz, 0CH2) . 5. 20 (2 H. s, CH20) , 6. 81 (2 H, d， J 1.6 Hz, arom 2 - and 6-H) , and 7. 12 (1 H,
1. J 1. 6 Hz, arom 4-H) - 元素分析 (C25H36N20jSCl2)
計算値 ： 60. 11¾ H, 7. 26¾ N, 5.61 ¾ CI, 14. 19¾.
実測値 ： 60.30¾ H, 7. 36% N, 5.63¾ C1, 14.08¾ 実施例 9 4
ジー [ 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 ーェチルー 1 H —イ ミ ダゾ一ルー 2 —ィ ルメチル] カルボン酸エス テル （ 1 1 0 )
化合物 1 9 ( 152mg, 0. 440 mmol)および ト リ ェチルァ ミ ン（ 186 nig, 0.484 mmo 1 ) の トルエン （ 1.5 DiL) 溶液氷冷下 ト リ ホスゲン （ 21.8 mg.， 0.0733 mol) を加えた。 反応混合物を 3 0分間撹拌 した後、 析出 した不溶物を濾 去 した。 濂液を減圧下濃縮乾固 した。 残査をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： へキサン ー舴酸ェチル （ 1 ： 1 ) ) で精製して化 合物 1 1 0 ( 16 ng. 10 ¾) を得た，
mp. Π5 -】 77で
Rf 0. 16 (1 :2 EtOAc - hexane ) .
Ή-NMR (CDCI3)： δ H 1. 21 (3 H, t. 】 7· 2 Hz, CH2CH3 ), 1.23 (6 H, d, (CH3) 2CH) , 3. 10 (1 H. sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 3.98 (2 H, q, ] 7. 2 Hz, CH2CH3 ) , 5.31 (2 H, s, CH20) , 6. 81 (2 H, d, 】 1.8 Hz, arom 2- and 6-H) . 7. 12 (1 H, t, J 1.8 Hz, arom 4-H).
I (CHC 1 ,) cm- 752 (0C00).
LSIMS : m/z 715 (M + H) + .
元素分析 (C3,H34N 403 S2C4)
計算値 ： 51.96¾ H, 4. 78¾ N, 7.82¾ S, 8.95¾ C1. 19. 79% 実測値 ： C, 51. 77¾ H, 4. 86% N, 7. 68% S, 9. 13¾ C1, 19. 49¾ 実施例 9 5
ジ一 n — ブチルア ミ ノ メチルカルバミ ン酸 5 — ( 3 . 5 — ジク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 4 一イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4 — ピ リ ジルメチル） 一 1 H —イ ミ ダゾ一ル— 2 —ィ ルメチル エステル （ 1 1 2 )
化合物 8 9 の 1 . 0 2 g ( 2 . 5 m M ) を 5 m l のテ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ンに溶か し、 室温攬拌下にク ロ ロアセチルイ ソ シァネー トの 0 . 2 6 m 1 ( 3 m M ) を滴下する。 4 5分間撹拌後、 反応混合物に飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液を加え、 塩化メチレンにて抽出 し、 塩化メチレ ン層を 水洗し、 炭酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 塩化メチレ ンを減圧留去し、 油状化 合物を得た。 前記、 油状化合物を含水メ タ ノ ールの 5 m l に溶か し、 室 温で撹拌下に、 亜鉛粉末 5 O m g を加えて、 3 時間撹拌後、 反応混合物 に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えた後、 不溶物をゼライ ト を用 い て濾過除去 し、 メ タ ノ ール洗浄後、 メ タ ノ ール濾液を減圧留去 し， 残査 を塩化メチ レ ンに溶かし、 水洗し、 炭酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 塩化メチ レ ンを減圧留去 し、 残留油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト に付 し、 g乍 酸ェチルにて溶出 し精製 し、 化合物 1 1 1 を粉末と して 6 9 9 m g ( 6 2 % ) を得た。
mp. 88t: (d)
Ή-NMR (CDClj)： δ Η 1. 32 (d, J 7 Hz, 6H), 3. !-3. 24 (m. 1H) , 4. 53 (br, 2H) , 5. 21 (s, 2H) , 5. 27 (s, 2H), 6. 69 (d. J 1. 6 Hz, 2H) . 6. 82 (d, J 5. 2 Hz, 2H) , 7. 06 (1, J 1. 6 Hz, 1H) 8. 46 (br, 2H) .
元素分析 （ 2。!12。1^025(；12. 0. 5H20)
計算値 ： C, 52. 16¾ H, 4. 61% N, 12. 11% S, 6. 96¾ C1, 】5. 42¾
実測値 ： C, 52. 45¾ H, 4. 11% N, 11. 73¾ S, 7. 08% C1, 14. 81¾ 前記で製造した力ルバミ ン酸 5 — （ 3， 5 — ジク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 4 一イ ソ プロ ピル一 1 一 （ 4 一 ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾー ル一 2 —ィ ルメチル エステル （ 1 1 1 ) ( 219mg, 0.5mmol) 、 ジー n— プチルァ ミ ン （ 85mg, 0.5ηιιηο1) およびパラホルムアルデヒ ド
( 17.5mg, 0.583mmol) の齚酸ェチル （ 3mL ) 懸濁液を窒素雰囲気下 5 日 間加熱還流した。 室温まで冷却した後反応混合物を減圧下濃縮乾固 した。 残査を少量のエーテルに溶解した後へキサンを加えた。 析出 した不溶物 を濾去 した後、 濂液ー 5 まで冷却した。 精製 した沈殿物を集めて化 合物 1 1 2 ( 197mg, 66¾) を油状物と して得た。
Ή-NMR (CDCI 3)： δ Η 0.88 (6Η. t, J 6.9 Hz, 2 x CH3) . 1.31 (6 H, d, J 6.9 Hz, (CH3)jCH), 1.20- 1.42 (8 H. m, 2 x -CH2-) , 2.34 (4 H. t, J 7.8 Hz, 2 x - CH2- ), 3.17 (1 H, sep. J 6.9 Hz. (CH3) 2CH) , 4.06 (2 H. d, J 6.0 Hz, NCH2NH ) , 4.82 (1 H, t, 】 6.0 Hz, NCH2NH) , 5. 18 (2 H, s, CH20) , 5.24 (2 H, s, NCH2) , 6.68 (2 H, d. J 1.5 Hz, arom 2- and 6-H) , 6.79 (2 H, d-1 i ke. 4 - pyridyl 2- and 6-H) , 7.03 (1 H. t, J 1.5 Hz, arom 4-H) , 8.42 (2 H, d-1 ike. 4 - pyridyl 3 - and 5-H) . 元素分析 （C29H39N502 SC12)
計算値 ： C, 58.78¾ H, 6.63% N, 11.82¾ S, 5.41% CI, 11.96% 実測値 ： C, 58.72% H, 6.76¾ N, 11.63¾ S, 5.59¾ CI, 11.63¾
1 1 2の塩酸塩
元素分析 ( C29H39N502 SC15 3HC1 1.5H20)
計算値 ： C, 47.78¾ H, 6.22. N, 9.61¾ S, 4.40¾ C1, 24, 3
実測値 ： C, 47.95¾ H, 6.01¾ N, 9.77¾ S, 4.63¾ C1, 23.93¾ 実施例 9 6
モルホ リ ノ メチル 力 ルバ ミ ン酸 5 — ( 3 . 5 — ジク ロ ロ フ ェニル チォ） 一 4一イ ソ プロ ピル一 i 一 （ 4一ピ リ ジルメチル） 一 1 H—イ ミ ダゾールー 2 —ィ ルメチル エステル （ 1 1 3 )
ί匕合物 1 1 1 ( 306mg, 0. 7 muio 1 ) 、 モルホ リ ン ( 61. 0 mg, 0. 7 mrool ) , およびパラホルムアルデヒ ド （ 22. 0 mg, 0. 733 mmo 1 ) の醉酸ェチル （ 4 mい 懸濁液を窒素棼囲気下で三日 間加熱還流した。 室温まで冷却後シリ カゲ ルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 酢酸ェチルー メ タ ノ ール （ 5 ： 1 ) ) で精製して化合物 1 1 3 ( 265 mg, 69¾) を得た。
Rf 0. 63 (5： 1 EtOAc-CH3OH).
Ή-NMR (CDC13)： δ HI. 30 (6 H, d, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 2. 44 (4H, m, N(CH2CH2)jO), 3. 18 (1 H, sep, J 6. 9 Hz, (CH3) 2CH) , 3. 65 (4 H, m, N (CH2CH2) 20) . 3. 91 (2 H, d, J 6. 6 Hz, NCH2NH ) , 4. 98 (1 H. t, J 6. 6 Hz, NCH2NH ) , 5. 19 (2 H, s, CH20) , 5. 25 (2 H, s, NCH2 ) . 6. 69 (2 H, d, J 1. 8 Hz, aroni 2- and 6-H) , 6. 7】 （2 H, d - l ike, 4-pyridyl 2- and 6-H) . 7. 05 (1 H, t, J 1. 8 Hz, arom 4-H) , 8. 45 (2 H, d-1 ike, 4-pyr idyl 3 - and 5-H) .
元素分析 （ C:5H„N502 SC12)
計 ϊ? ίιή ： C. 54. 55¾ H. 5. 31¾ N, 12. 72¾ S. 5. 82¾ CI. 12. 88¾ 実測 iifi ： C. 54. 37X H, 5. 36¾ N, 12. 80¾ S, δ. 92¾ C 1 , 12. 64¾
1 1 3 の塩酸塩
元素分析 ( C25H32N503 SC15 3HC1 3H20)
計算値 ： 42. 06¾ H, 5. 36¾ N, 9. 81¾ S, 4. 40% C1, 24. 83¾
実測値 ： C, 42. 01¾ H, 5. 34% N, 10. 0 S, 4. 73¾ C 1 , 24. 92%. 実施例 9 7
ジベンジルァミ ノ メチル 力ルバミ ン酸 5 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ フ ェニルチオ） 一 4 —イ ソプロ ピル一 1 一 （ 4一ピ リ ジルメチル） 一 1 H —イ ミ ダゾールー 2 —ィルメチル エステル （ 1 1 4 )
化合物 1 1 1 ( 306mg, 0.7 mmol) , ジベンジルァ ミ ン （ 138 mg. 0.7 mmol) およびパラホルムアルデヒ ド （ 22.0 mg. , 0. · 733 mmol) の酢酸ェチル （4 mL) を窒素気流下 8時間加熱還流した。 室温まで冷却 した後反応混合物 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （溶出液 ： 酢酸ェチル） で精製 して化合物 （ 295 mg, 64¾) を得た。
Rf 0.70 (EtOAc).
Ή-NMR (CDC13)： δ HI.31 (6 H, d, 】 6.6 Hz, (CH3) 2CH), 3. 18 (1 H, sep, J 6.6 Hz, (CH3) 2CH) , 3.57 (4H, s, 2 x benzyl-CH2) , 4.04 (2 H, d. J 6.0 Hz, NCH2NH) . 4.88 (1H. t, 6.0 Hz, NCH2NH ), 5. 19 (2 H, s, CH20) , 5.24 ( 2 H. s, NCH2 ), 6.68 (2 H, d, J 1.5 Hz, arom 2- and 6-H) , 6.78 (2 H, d - like, 4-pyridyl 2 - and 6-H). 7.03 (1 H, t, J 1.5 Hz. arom 4-H) , 7.20- 7.35 (10 H, m, 2 x benzyl), 8.43 (2 H, d- 1 ike, 4-py r i dy 1 3- and 5 - H).
元素分析 （C35H35N502 SC12)
計算値 ： C, 63.63¾ H. 5.34¾ , 10.60¾ S, 4.85¾ CI, 10.73¾ 実測値 ： C, 63.39% H, 5.44¾ N, 10.63% S, 4.88¾ C 1 , 10.53% 前記記載の化合物を以下に示す。
(実施例 1 ~8)
Figure imgf000103_0001
2 R6 = Me n = 1
3 R5 = Me n = 2
4
Figure imgf000103_0002
6 n ·■
(実施例 9 ~ 1 3 )
Figure imgf000103_0003
10 n = 3 11 n = 4
12 n = 6
13 n = 8 (実施例 14〜 17 )
Figure imgf000104_0001
17 n = 2
18 n = 4
(実施例 18-19)
Figure imgf000104_0002
(19)
20 R6 = n-C4H9 n = 1 21 R6 = n-C4H9 n = 2
(実施例 2 0 ~ 3 5 )
Figure imgf000105_0001
(22)
Figure imgf000105_0002
(実施例 36-47)
Figure imgf000106_0001
(22)
Figure imgf000106_0002
(実施例 48-52)
Figure imgf000107_0001
(54)
Figure imgf000107_0002
56 R3= l^^TOBu-n
57 R3= Me><
Me OC8H17-n
, Me, /
58 R3=
η-ΟεΗ^ OMe
Figure imgf000107_0003
(実施例 5 3 - 6 4 )
(CH3)3SiCH2CH2OOC(CH2)nCOOH
Figure imgf000108_0001
(1)
60 n = 8 R = Me
61 n = 10
62 n = 12 (8)
63 n = 14 R = C1
Figure imgf000108_0002
64 n : 8 X, Y= Me
65 n： 10 X, Y = Me
66 n : 12 X, Y=Me
67 n = 14 X, Y = CI
68 R3= HOOC(CH2)2CO X, Y = Me
69 R3 = HOOC(CH2)8CO X, Y = Me
70 R3 = HOOC(CH2),0CO X， Y = Me
71 R3 = HOOC(CH2)i2CO X, Y = Me C15H31COO~|
72 R3 = ト OOC(CH2)2CO X, Y = Me dsHwCOO1
C15H31COOn
73 R3 = 卜 OOC(CH2)8CO X, Y = Me
74 R3 = Me3CCOOCH2OOC(CH2)2CO X, Y = Me
75 R3 = HOOC(CH2)14CO X, Y = CI
76 R3 = HOOC(CH2)2CO X, Y = CI
77 R3 = Me3CCOOCH2 X, Y = CI
78 R3 = Me3CCOOCH2OOC(CH2)2CO χ， γ = CI
79 R3 = Me3CCOOCH2OOC(CH2)14CO χ γ = α (実施例 6 5 ~ 7 3 )
Figure imgf000109_0001
(19)
80 R1 CH3CO 86 R 14' CO
Figure imgf000109_0002
J4'_
85 R C,5H3,CO
(実施例 7 4 ~ 8 1 )
o
Figure imgf000109_0003
(89)
90 R 14= CH3CO
91 R"' = CyHuCO
92 R1 ' = C9H,9CO
93 R , '= CnH^CO
94 R"' =
95 R,4 = C,5H3]CO
96 R】4 = C17H35CO
97 R 14= CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO (実施例 82-89)
Figure imgf000110_0001
(89)
98 R"' = C8H"OCO
99 R"' = C10H21OCO
100 R 14'= C18H37OCO
101 R, = CH3(CH2>7CH=CH(CH2)8OCO
Figure imgf000110_0002
103 R 14· QO co
Figure imgf000110_0003
(実施例 90~94)
Figure imgf000111_0001
(22)
106 R,0= n-C10H21
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
109 RJ0= η-<¾Η19
110 R 1'0。=
Figure imgf000111_0004
(実施例 95〜 97 )
Figure imgf000111_0005
(111) ,(CH2)3CH3
112 R16'= N
、(CH2)3CH3
113 R,6'= N
,CH2Ph
114 R16= N:
XH2Ph 試験例 1
化合物の感染抑制作用
上記実施例で製造 した代表的化合物の抗 H I V活性を、 以下の方法で 試験 した。
H I V (H T L V— I I I B株） 持統感染ヒ ト T細胞株 M O L T— 4 c 1 o n e 8 を、 1 0 %牛胎児血清添加 R P M I — 1 6 4 0培地で培養 し、 上清を濾過して濾液にっきウィ ルスの力価を測定 し、 一 8 0 で保 存 した。 一方、 被検化合物を上記の培養培地で 1 i g/ml〜 1 ng/Dilになる よ う に希釈 し， 9 6穴マイ ク ロプレー ト に 5 0 1 ずつ分注 した。 つい で M T— 4細胞浮遊液を 1 0 0 1 ( 3 . 5 X 1 04細胞） ずつを分注 し、 更に上記 H I V含有上清を上記の培養培地で希釈したものを 5 0 1
( 6 0 p f u ( p l a q u e f o r m i n g u n i t ) ) ずつカロえ た。 炭酸ガス培養器内で 3 7 で 5 日 間培養 した後、 すべてのゥエルに 3 一 （ 4 , 5 — ジ メ チルチア ゾール一 2 — ィ ル） 一 2 , 5 — ジフ エニルブ ロマイ ド （ M T T ) 5 m g / m 1 , P B S を 3 0 1 ずつ加え、 更に 1 時間培養 した。 この とき、 生存する細胞は M T Tを還元してフ オルマザ ンを析出するので、 すべてのゥエルから培養上清を 1 5 0 μ 1 ずつ取 り 除き、 代わ り に 1 5 0 1 の溶解液 （ 1 0 % ト リ ト ン X— 1 0 0及び 0 . 4 % ( V / V ) H C 1 添加イ ソプロ / ノール） を加え、 プレー ト ミ キサ —で振と う してフ オルマザンを溶出 した。 フ オルマザンをマイ ク ロ リ ー ダーを用 いて O D 5 6 0 n mと 6 9 0 n m (参照波長） で測定し、 結果 を被対照 と比較した。 ウィ ルスによる細胞障害を E C 50と した。 結果を 表 1 に示 した。
10 化合物 Ε C 5 ο 化合物 E C s o
番号 ( g/ml) 番号 ( U g/ml)
1 0 008 86 0 008
8 0 005 87 0. 008
11 0 008 90 <0 .008
14 0 016 91 0 008-0.016
19 0 004 92 <0 .008
54 0 002 103 0 008
59 0 0025-0.005 104 <o 008
68 0 .008 108 0. 008
η
Ο υ . υ υ ο n UUO-U.U 1D
76 0 008 111 0. 0009
77 0 008 112 0 003
80 0 001 113 0. 003-0.005
82 0 .008-0.016 114 0. 003-0.005 代表的な本発明化合物について、 リ ンパ吸収性及びその後の生体内に おける加水分解性を調べた。
(1) ケタール型及びエノールエーテル型誘導体は、親化合物であるアル コ ール性水酸基をもつイ ミ ダゾール誘導体と比べて、 ラ ッ 卜の経口投与 において高い リ ンパ吸収を示し、 腸管膜リ ンパ節で約 4 0倍、 血漿中で 約 2 0倍の濃度を示した。
(2) .N— ァ シルカルバメ一 ト型誘導体および N— アルコキシカルバメー ト型誘導体 は、 リ ン酸バッ フ ァー （PH7.4) —エタ ノ ール中で徐々 に加 水分解されて、共に 活性体である水酸基を持つィ ミ ダゾ一ル誘導体と力 ルバモイルォキシ基を持つィ ミ ダゾ一ル誘導体の両者を生成した。 また、 プラズマ中ではバッ フ ァ一中におけるよ り も速やかに加水分解されて、 力ルバモイルォキシ基を持つィ ミ ダゾール誘導体と水酸基を持つィ ミ ダ ゾール誘導体の両者を生成 した。
( 3 ) N—マンニッ ヒ塩基型誘導体は、 リ ン酸バッ フ ァ ー （pH 7. 4 )—エタ ノール中 あるいは血漿中で加水分解されて力ルバモイ ルォキシ基を持 っィ ミ ダゾ一ル誘導体を生成 した。
上記の結果から、 本発明化合物は リ ンパ吸収性が高 く ， また生体内で 容易に加水分解される こ とによ り ， 活性体である親化合物に変換され得 る可能性がある。 本発明化合物は、 腸管内の リ ンパ管から効率よ く 吸収され、 かつ リ ン パ節に高濂度で移行する。 よ っ て、 少な く と も以下の効果が期待される。
1 ) リ ンパ節内において薬理活性の発揮が期待されるので， 特に、 抗 H I V ウィ ルス効果発現への寄与が大きい。
本発明化合物の う ち、 リ ンパ吸収後、 生体内で分解されてアルコール 性水酸基を持つ誘導体または力ルバモイ ルォキ シ基を持つ誘導体に変換 されるものは、 特に強い抗 H I V作用を発揮するので、 抗エイ ズ薬と して期 待される。
また、 本発明化合物のう ち、 リ ンパ吸収後、 分解されずにそのままの 構造で抗 H I V作用を示す化合物もある。 よって、 以下の効果が期待される。
2 ) 肝初回通過の回避によってバイ オアベイ ラ ビリ ティ が改善され、 全 身の リ ンパ節への分布が増大する。 さ ら に、 肝毒性が軽減した安全な医 薬を提供する。 産業上の利用可能性 本発明は抗エイ ズ活性を有する と共に、 高い リ ンパ吸収性を も示す医 薬を提供する。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000116_0001
(式中、
X及び Υはそれぞれ独立 して水素、 低級アルキル、 ハロゲン又は二 ト 口 Ζ は S 、 S O、 S 0 2又は C H 2 ;
Rは、 式 ：
Figure imgf000116_0002
で示される基 （式中、 R 1 は置換されていてもよ い低級アルキル ；
R 2 は置換されていてもよ い低級アルキル、 置換されていてもよい低級 アルケニル、 置換されていてもよいシク ロアルキルアルキル、 置換され ていてもよい低級ァロイ ルアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロア リ ールアルキル又は置換されていて もよ い力ルバモイ ルォキシアルキル ；
Aはへテロ原子が介在 していてもよい低級アルキ レ ン ；
R 3は、 1 ) C , i — C 2 Qアルキル、
2)ァ シルォキシアルキル、
3) - C R 4 R 5 (O R 6 )
( R 4及び R 5はそれぞれ独立 して水素、置換されていてもよ いアルキ ル、 置換されていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよいァラルキル 又は一緒になって隣接する炭素原子と と もに置換されていてもよい環状 アルキルも し く は 0-ビフヱ二レ ンメ タ ンを形成する ： R 6は置換されて いて もよいアルキル） 、 4) - C (= C R 7 R 8 ) R 9
( R 7 、 R 8及び R 9はそれぞれ独立して水素又は置換されていてもよ いアルキル、又は R 7 と R 9は一緒になって隣接する炭素原子と と も に置 換されていてもよい環状アルケニルを形成する） 、
5) - C O R 1 0
( R 1 。は C 6 — C 2。アルキル、 シク ロアルキル、 置換されていてもよ ぃァラルキル、 又は一 B — C O O R 1 1
( B はアルキレンまたはアルケニ レ ン ；
R 1 1 は水素、 アルキル、 アルカ ノ ィ ルォキシメチル、 アルコキシカルボ ニルメ チル、 一 C H (C H 2 O C O R 1 2 ) 2 ( R 1 2は水素又はアルキル） 又は置換されていてもよいへテロア リ ールアルキル） ） 、
6) - C O O R 1 3
( R 1 3は C 6 — C 2 。アルキル、 置換されたァ リ ール、 置換されていて もよぃァ ラルキル又は置換されていてもよ いへテロ ア リ ールアルキル） ，
7) - C O N H C O R 1 4
( R 1 4は水素、 アルキル、 アルケニル、 シク ロアルキルアルキル、 置 換されていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよ いァ ラルキル又は置 換されていてもよ いへテロ ア リ ールアルキル） 、
8) - C O N H C O O R 1 5
( R 1 5はアルキル、 アルケニル、 シク ロアルキルアルキル、 置換され ていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよ いァラルキル又は置換され ていてもよいへテロア リ ールアルキル） 、
9) - C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7
( R 1 6及び R 1 7 はそれぞれ独立 して置換されていてもよ いアルキル , 置換されていてもよいァ ラルキル又は一緒になつて隣接する N原子と と もに置換されていてもよいへテロ環を形成する） ） ）
15 で示される化合物又はそれら の塩も し く は水和物。
2. X及び Yが、 それぞれ独立して低級アルキル又はハロゲン ； Zが S ； R 1 がィ ソ プロ ピル； R 2が低級アルキル又はへテロ ア リ ールアルキル ； Aが O原子を介在していてもよい炭素数 1 〜 3 のアルキ レン、 である請 求の範囲第 1 項記載の化合物又はそれらの塩も し く は水和物，
3. X及び Yが共にハロゲン ； R 2がピ リ ジルメチル又はメチル ： Aが メチレ ン又はエチ レ ン ； R 3がー C O N H C H 2 N R 1 6 R 1 7 ( R 1 6及 び R 1 7 は前記と同意義） 、 一 C R 4 R 5 ( O R 6 ) ( R 4、 R 5及び R 6 は前記と同意義） 又は— C ( = C R 7 R 8 ) R 9 ( R 7、 R 8及び R 9は前 記と同意義） である請求の範囲第 1 項又は第 2項記載の化合物又はそれ らの塩も し く は水和物。
4 .生体内で加水分解される こ とによ り R 3が水素又は一 C O N H 2 に変 換され得る、 請求の範囲第 1項ない し第 3項のいずれかに記載の化合物 又はそれ ら の塩も し く は水和物。
5 . 請求の範囲第 1項ない し第 4項のいずれかに記載の化合物又はそれ ら の塩も し く は水和物を含有する医薬。
6 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれかに記載の化合物又はそれ らの塩も し く は水和物を含有する抗エイ ズ薬。
16
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