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WO1997034891A1 - 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments - Google Patents

1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments Download PDF

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Publication number
WO1997034891A1
WO1997034891A1 PCT/FR1997/000485 FR9700485W WO9734891A1 WO 1997034891 A1 WO1997034891 A1 WO 1997034891A1 FR 9700485 W FR9700485 W FR 9700485W WO 9734891 A1 WO9734891 A1 WO 9734891A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
ethyl
substituted
benzoyloxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1997/000485
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Kraus
Jean-Cristophe Graciet
Micaela Gamberoni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of WO1997034891A1 publication Critical patent/WO1997034891A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ n-4-ones and 1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ nes
  • Retroviral infections are responsible for a large number of diseases, such as AIDS.
  • the human immunodeficiency virus (HIV) has been identified as the etiological agent of AIDS.
  • Compounds having an inhibitory effect against VlH multiplication have been actively sought
  • 3-TC was the first nucleoside containing an oxathiolane group and exhibiting activity against retroviruses to be discovered
  • Application EP-382 526 (IAF BIOCHEM INTERNATIONAL INC) also relates to 1, 3-oxath ⁇ olanes, having antiviral properties These compounds can be substituted with pu ⁇ nes or py ⁇ midines, or analogs or derivatives of these bases, in position 5 of the cycle
  • the applicant therefore set out to synthesize molecules making it possible to solve this problem.
  • the subject of the present invention is therefore compounds characterized in that they comprise a thiazolidine or thiazolidone ring N-substituted by a group containing a purine or pyrimidine base or one of their analogs or one of their derivatives, said ring being substituted on at least one of the other atoms composing it
  • R ⁇ is a hydrogen atom, an alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl, aryloxyalkyl, optionally branched, substituted and / or unsaturated alkylcarbonyl group, or an aryl group,
  • W is a carboxyalkylcarbonyl, phospho or sulfophospho group
  • J is a nucleoside, derivative or analog of nucleoside
  • R2 represents a purine or pyrimidine base, or one of their derivatives or one of their analogs, and
  • - m and n are independently between 0 and 10, preferably between 0 and 4 and even more preferably equal to 2
  • analog of a purine or pyrimidine base is intended to mean a base which exhibits a modification of at least one nitrogen in the nucleus of the base but which reproduces the general structure of a purine or pyrimidine base.
  • Analogs can for example be molecules in which a CH2 group has been replaced by a nitrogen atom or, on the contrary, a nitrogen atom has been replaced by a CH2 group
  • basic derivative is understood to mean compounds in which groups substituting the nucleus have been incorporated, eliminated or modified by substituents known to those skilled in the art, for example halogen atoms or hydroxy, amino or alkyl groups.
  • R2 may be a derivative base such as an azapy ⁇ midme, an azapurine, a deazapy ⁇ midine or a deazapurine, optionally substituted, and in particular a 5-apy ⁇ m ⁇ d ⁇ ne, a 5-azapur ⁇ ne, a 7- supervisionazapu ⁇ ne, or a 7-gueraza-8- azapu ⁇ ne, optionally substituted
  • the purine or pyrimidine bases, or their derivatives, or their analogs are linked to the thiazole ring via their atoms in position 1 or in position 9
  • Such purine or pyrimidine groups can be in particular those represented in the appendix by formulas II to XVIII in which
  • R3 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, or a C- alkyl group
  • R4 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl, t ⁇ fluoromethyl, or C- alkyl group
  • R5 represents a hydrogen atom, a cyano, carboxy, ethoxycarbamoyl or thiocarbamoyl group
  • RQ and R7 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom such as bromine, chlorine, fluorine or iodine, or an amino or hydroxy group
  • R2 represents the group of formula II, as shown in the appendix.
  • RB represents a C ⁇ alkyl group
  • R 8 may be a methyl, ethyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl or methoxymethyl group. It can also be a benzyl, phenoxymethyl, or phenyl group substituted by a halogen atom.
  • a substituted dihydropyridinyl group can advantageously be N-methyldihydropyridinyl.
  • alkyl sulfonyl group can be methane sulfonyl.
  • a preferred ammoacyl group is the L-valyle or L-isoleucyle group. However, it can be any other aminoacyl group derived from one of the commonly found amino acids.
  • the R ⁇ group when it is an alkylcarbonyl group, is advantageously the CH2PCO2H group, in which p is an integer between 1 and 10.
  • J can be any nucleoside or nucleoside analog, or derivative of nucleoside, and preferably S'-azido ⁇ '.
  • a compound according to the invention is a homodimer of two nucleoside analogs as defined by formula I.
  • a compound according to the invention has the formula I in which Rj represents a group of formula XIX in which X, Y, R2 and n are as defined above, for formula I.
  • the alkyl groups can be considered as advantageously having between 1 and 16 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and containing one or more double bonds.
  • Aryl groups present in the compounds according to the present invention advantageously comprise a phenyl group
  • Particularly preferred compounds according to the present invention are the following 2-benzoyloxymethyl-3- (2- (cytos ⁇ n-1-yl) -ethyl) -1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ n-4-one (compound 1), 2-benzoyloxymethyl -3- (2- (5-fluorocytos ⁇ n-1 -yl) -ethyl) -1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ n-4- one (compound 2), 2-benzoyloxymethyl-3- (2- (thym ⁇ n-1 -yl) -ethyl) -1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ n-4-one
  • the present invention further relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the present invention, and in particular the salts of inorganic acids and bases or organic, such as hydrochloric, bromhyd ⁇ que, sulfuric, nitric, perchlo ⁇ que, fumanque, maleic, phospho ⁇ que, glycolic, lactic, sahcylic, succinic, paratoluene sulfonic, tarta ⁇ que, acetyl, citric, methane sulfonic, formic, benzoic, malonic acid salts , naphthalene-2-sulfon ⁇ que and benzene sulfonic
  • inorganic acids and bases or organic such as hydrochloric, bromhyd ⁇ que, sulfuric, nitric, perchlo ⁇ que, fumanque, maleic, phospho ⁇ que, glycolic, lactic, sahcylic, succinic, paratoluene sulfonic, tarta
  • acids such as oxalic acid, although not pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of the salts, or intermediates for the preparation of the compounds according to the invention, or of their pharmaceutically acceptable salts
  • Basic salts are, for example, the salts of alkali metals such as sodium, of alkaline earth metals such as magnesium, of ammonium or of alkylammes
  • represents a COR ⁇ group, with R ⁇ being an alkyl carbonyl group can be obtained by reaction of compounds of formula I in which Rj is a hydrogen atom with a dicarboxylic acid, such as succinic acid
  • Such esters can be used for the Preparation of derivatives in which Ri represents a group WJ
  • the present invention more particularly relates to a process for the preparation of compounds of formula I in which R ⁇
  • o is a hydrogen atom or a protecting group
  • - Ru is a group (CH2) n substituted by a halogen atom, such as bromine with a base, a derivative or an analog substituted by a silyl group
  • the bases, derivatives or analogues are previously substituted with a silyl group, by reaction with a silylating agent, such as hexamethyldisilazane, in a suitable solvent, such as methylene chloride, using a Lewis acid, such as titanium tetrachloride or stannous chloride, or using t ⁇ méthylsilyltnflate or cesium carbonate as another solvent
  • a silylating agent such as hexamethyldisilazane
  • a suitable solvent such as methylene chloride
  • a Lewis acid such as titanium tetrachloride or stannous chloride
  • t ⁇ méthylsilyltnflate or cesium carbonate as another solvent
  • a catalyst basic such as sodium hydroxide.
  • the 1,3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ nes of formula XX in which Y represents a CH2 group can be prepared by reaction of a 2-benzoyloxymethyl-1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ ne synthesized as described by Faury et al ((1994), J Heterocyclic Chem 31 , 1465) with a dibromoalkane, then by reduction of the compound thus obtained by boron t ⁇ hydride in tetrahydrofuran
  • a compound of formula I, in which R ⁇ represents a hydrogen atom can be esterified by reaction with a phosphorylating agent, such as POCI3, for the manufacture of a phosphate ester, or with a suitable esterifying agent, depending on the group R-
  • the present invention further relates to medicaments containing one or more compounds according to the present invention, as well as to pharmaceutical compositions containing an effective amount of at least at least one compound according to the present invention as well as pharmaceutically compatible excipients
  • These compounds are particularly suitable for the treatment of viral diseases, and in particular of the diseases for which the HIV virus is responsible.
  • the present invention therefore relates to the manufacture of a medicament in particular for the treatment of viral or virus-related diseases, such as AIDS
  • cytosme is condensed with one equivalent of 2- benzoyloxymethyl-3- (2-bromo-ethyl) -1, 3-th ⁇ azol ⁇ d ⁇ ne, or 2- benzoyloxymethyl-3- (2-tosylethyl) 1, 3-th ⁇ azoi ⁇ d ⁇ ne obtained in step 2, in the presence of carbonate, such as potassium carbonate or cesium carbonate, as a condensation catalyst, in a solvent which may be N, N-methyl formamide or acetonitrile The reaction mixture is heated at 100 ° C for 1 hour under a nitrogen atmosphere EXAMPLE 12
  • concentrations indicated in ⁇ M or in ⁇ g / ml are those, in the incubation medium, which affect the capacity of T cell lines developed by JC CHERMANN, to be infected with the HIV-1 virus (strain HIV-1 BRU) according to the experimental protocol described by REY & al (J Virol Methods 1987, 16, 239,249, Virology 1991, 181, 165-171)
  • the cytotoxicity of the test compounds was measured by incubating the MT-4 cells at 37 ° C in 5% CO 2 , alone or in the presence of the indicated compounds. After incubation, the cells are resuspended and 50 ⁇ l samples are collected and mixed. with trypan blue to determine their viability
  • Anti-HBV activity of the compounds according to the invention The inhibitory properties of some of the illustrative compounds of the invention have been tested in vitro against HBV infection
  • the 2.2.15 cell line transfected stably with the HBV virus (SELLS et al (1987), previously cited) is maintained in RPMl 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 2 mM glutamine 1% non-essential amino acid and 300 ⁇ g / ml of G418 which is an antibiotic derived from neomycin, at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% of CO2
  • the studied compounds are added to the medium, after the cell cells reach confluence in 24-well plates
  • the cells are grown in the presence of the test compounds for 6 days with the medium being changed every two days
  • the medium for the last two days is recovered and the amount of HBV DNA is determined Each test is carried out in triple
  • HBV DNA is detected by spot hybridization as described by COVA et al ((1985) previously cited) 800 ⁇ l of culture medium are spread out in the form of stains directly on nitrocellulose filters using the HYBRIDOT MANIFOLD apparatus marketed by the company GIBCO-BRL SARL (Cergy-Pontoise, France) After denaturation and neutralization, the filters are hybridized with a labeled probe at 3 2p (Random p ⁇ ming labeling kit marketed by the Boehnnger Man ⁇ heim Company) The intensity of the autoradiogram task is quantified using a densitometric scanner
  • IC50 represents a 50% inhibitory concentration (in ⁇ M) of the cytopathogenicity of HIV-1
  • CC50 is the concentration of compound which induces 50% cell mortality in uninfected MT-4 cells SI represents the selectivity index, corresponding to the CC50 / IC50 ratio
  • AZT zidovudine
  • O1-O AZT (zidovudine) O, O1-O, 1 ddC (stavudine) 1 -10

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composés comprenant un noyau thiazolidine, ou thiazolidone, N-substitué par un groupe contenant une base purine ou pyrimidine, ou un de leurs analogues ou un de leurs dérivés, ledit noyau étant substitué sur au moins un des autres atomes le composant. Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de maladies virales, ou liées à des virus, tels que le SIDA ou l'hépatite B.

Description

1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituées, procédé d'obtention de ces composés et leurs utilisations comme médicaments
La présente invention est relative à des 1 ,3-thιazolιdιn-4-ones et 1 ,3-thιazolιdιnes substituées
Elle est en outre relative à des procédés d'obtention de ces composés Elle a enfin pour objet l'utilisation de ces composés comme médicaments en particulier dans le traitement de maladies virales
Les infections rétrovirales sont responsables d'un grand nombre de maladies, telles que le SIDA Le virus de l'immunodeficience humaine (VlH) a été identifié comme l'agent étiologique du SIDA Des composés ayant un effet inhibiteur vis-à-vis de la multiplication du VlH ont été activement recherchés
Mitsuya et al (Proc Natl Acad Sci USA, (1985), 82, 7096-7100) décrivent l'une de ces molécules, la 3-azιdo-2',3'-dιdéoxythymιdιne, appelée couramment AZT Ce composé permet d'induire chez les patients atteints du SIDA, une certaine protection à rencontre des effets cytopathogènes du VlH Des 2',3'-dιdéoxynucléosιdes ont aussi été décrits pour leur protection à rencontre des effets cytopathogènes de ce virus (Mitsuya et al Proc Natl Acad Sci USA, (1986), 88, 1911 -1915)
L'action de 2',3'-dιdéoxycytιdιnes sur ces rétrovirus a d'autre part été mise en évidence par Balzaπni et al (Biochem Biophys Res Comm (1986) 140, 735-742) Une inhibition sélective de la réplication du VlH par des dérivés insaturés en position 2' et 3' de la 2', 3'- didéoxythymidme a été montrée par Baba et al ((1987), Biochem Biophys Res Comm 142, 128-134) Des dérivés bromes ou iodés de la 3'-azιdo-2',3'-dιdéoxyuπdιne ont aussi été décrits comme ayant une activité inhibitπce à rencontre de la leucémie murine de Moloney (Lin et al , (1987), J Med Chem 30, 440-441 ) D'autres dérivés tels que la 3'-fluoro-2',3'-dιdéoxycytιdιπe et la 3'-fluoro-2',3'-didéoxythymιdιne ont été décrits par Herdewijn et al ((1987) J Med Chem 30, 1270-1278) comme ayant des activités anti- rétrovirales potentielles Il a été montre que la 2',3'-dιdédoxy-3'-thιacytιdιne, appelée aussi 3-TC ou lamivudine, a un effet à rencontre du VlH et du virus de l'hépatite B (VHB) (Int Conf on AIDS 1989, MONTREAL, CANADA)
La 3-TC a été le premier nucléoside contenant un groupe oxathiolane et présentant une activité à rencontre des rétrovirus à être découvert
Une autre oxathiolane, la 2'-déoxy-3'-thιacytιdιne, ou BCH-189, a été décrite par Soudeyns et al ((1991 ), Antimicrob Agents Chemother ,
35, N°7, 1386-1390) Un dérivé du BCH 189, le BCH-189 PFA, présentant une activité antivirale moindre, a été en outre synthétisé
(Charvet et al (1994), Antiviral Research, 25, 161 -168)
La demande EP-382 526 (IAF BIOCHEM INTERNATIONAL INC ) est aussi relative à des 1 ,3-oxathιolanes, présentant des propriétés antivirales Ces composés peuvent être substitués par des puπnes ou des pyπmidines, ou des analogues ou des dérivés de ces bases, en position 5 du cycle
Des 1 ,3-thιazolιdιnes ont été synthétisées par Faury et al ((1994), J Heterocyclic Chem 31 , 1465-1471 ) Ces thiazolidines sont substituées en position 1 et 2 du cycle, et pour certaines d'entre elles en position 4 La position 2 est substituée par un groupe méthyloxybenzyle, tandis que la position 1 , c'est-à-dire l'azote du cycle, peut être substituée par divers groupements alkyles ou aryles En tout état de cause l'atome d'azote n'est pas substitué par un groupe purine ou pyrimidine, ou un de leurs dérivés De plus, aucune utilisation de ces composés n'est indiquée
Plus récemment Graciet et al ((1995), Nucléosides & Nucleotides, 14(6), 1379-1392) ont décrit la synthèse de 1 ,3- thiazoiidmones , substituées en position 2 par des groupes alkyl- oxybenzyle L'atome en position 1 n'est pas substitué, mais bien au contraire est, dans un des procédés décrits, protégé par un groupement acétyle, afin qu'il ne puisse réagir lors du couplage du thiazole Le carbone en position 5 du cycle peut être substitué par la thymine, la cytosine ou l'un de leurs dérives En tout état de cause il n'est pas indique que l'azote en position 1 puisse être substitué par l'une de ces bases La demande WO-93/01 174 (Glaxo Group Limited) concerne des composés pouvant être utilisés dans le traitement de maladies virales, en particulier de maladies liées au virus VlH Ces composés agissent sur la protéase du VlH Ils sont constitués d'un noyau thiazole pouvant être substitué en position 2,4 et 5 Le substituant en position 2 est un groupement CHR3NHR2 dans lequel R2 et R3 peuvent être, en particulier, des groupements hétéroaryles définis comme étant des groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes De tels exemples d'hétérocycles sont indiqués page 5 et sont en particulier des groupes 1 , 2 , 4-tπazolyles ou des groupes pyπmidinyles, ou encore des groupes imidazolyles Ils peuvent être fusionnés entre eux L'azote en position 1 du noyau thiazole n'est pas substitué
Il ressort de l'analyse de l'état de la technique que l'on connaissait déjà des inhibiteurs de la réplication du VlH Néanmoins, ces molécules présentent de nombreux inconvénients, et en particulier une toxicité importante vis-à-vis des cellules de l'organisme Ainsi, l'AZT, qui est la molécule actuellement la plus utilisée dans le traitement du SIDA, présente une certaine toxicité De plus les virus, et en particulier le VlH, sont susceptibles d'acquérir des résistances vis-à-vis de ces inhibiteurs
En conséquence, il existe un besoin important de nouvelles molécules présentant une activité mhibitrice de la réplication virale, et en particulier de la réplication du VlH, tout en ne possédant pas les inconvénients des molécules déjà connues dans l'état de la technique, et en particulier leur toxicité
Le demandeur s'est donc attaché à synthétiser des molécules permettant de résoudre ce problème
La présente invention a donc pour objet des composés caractérisés en ce qu'ils comprennent un noyau thiazolidine, ou thiazolidone, N-substitué par un groupe contenant une base purine ou pyrimidine ou un de leurs analogues ou un de leurs dérivés, ledit noyau étant substitué sur au moins un des autres atomes le composant
Elle est plus particulièrement relative à des composés présentant la formule I suivante
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
- X est S, SO, SO2
- Y est CH2 ou C=O
- Ri représente
* un atome d'hydrogène, * un groupe COR3, dans lequel Rβ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryloxyalkyle, alkylcarbonyle éventuellement ramifié, substitué et/ou insaturé, ou un groupe aryle,
* un groupe dihydropyridinyle, éventuellement substitué,
* un groupe alkylsulfonyle, aralkylsulfonyle ou sulfinyle, * un groupe aminoacyle, dérivé d'un acide aminé,
* un groupe (Pθ2θ)q-Rg dans lequel Rg est un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène et q est compris entre 1 et 4,
* un groupe W-J dans lequel
W est un groupe carboxyalkylcarbonyle, phospho ou sulfophospho,
J est un nucléoside, un dérivé ou un analogue de nucléoside
* un groupe de formule XIX suivante )
Figure imgf000006_0002
- R2 représente une base purine ou pyrimidine, ou un de leurs dérivés ou un de leurs analogues, et
- m et n sont indépendamment compris entre 0 et 10, préférentiellement entre 0 et 4 et encore plus préférentiellement égaux à 2
On entend par analogue d'une base purine ou pyrimidine, une base qui présente une modification d'au moins un azote dans le noyau de la base mais qui reproduit la structure générale d'une base purine ou pyrimidine Des analogues peuvent par exemple être des molécules dans lesquelles un groupe CH2 a été remplacé par un atome d'azote ou au contraire un atome d'azote a été remplacé par un groupe CH2
On entend par dérivé de base des composés dans lesquels des groupements substituant le noyau ont été incorporés, éliminés ou modifiés par des substituants connus de l'homme du métier, par exemple des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy, amino ou alkyle
R2 peut être une base dérivée telle qu'une azapyπmidme, une azapurine, une déazapyπmidine ou une déazapurine, éventuellement substituée, et en particulier une 5-apyπmιdιne, une 5-azapurιne, une 7- déazapuπne, ou une 7-déaza-8-azapuπne, éventuellement substituée De manière préférentielle, les bases purine ou pyrimidine, ou leurs dérivés, ou leurs analogues, sont liées au noyau thiazole par l'intermédiaire de leurs atomes en position 1 ou en position 9
De tels groupes purine ou pyrimidine peuvent être en particulier ceux représentés dans l'annexe par les formules II à XVIII dans lesquelles
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, ou un groupe alkyle en C-| à CQ éventuellement insaturé, ramifié et/ou substitué
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, tπfluorométhyle, ou alkyle en C-| à Cβ, éventuellement substitué et/ou insaturé, ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, carboxy, éthoxycarbamoyle ou thiocarbamoyle - RQ et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le brome, le chlore, le fluor ou l'iode, ou un groupe amino ou hydroxy
De manière préférentielle, R2 représente le groupe de formule II, tel que représenté en annexe.
De manière avantageuse, RB représente un groupe alkyle en C<| à C-15, éventuellement insaturé, substitué et/ou ramifié ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène tel que le brome, le chlore, le fluor ou l'iode par un groupe alkyle ou alkoxy en C-j à CQ éventuellement insaturé, par un groupe nitro ou par un groupe trifluorométhyle En particulier R8 peut être, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, t-butyle, n-butyle, méthoxyméthyle. Il peut aussi être un groupe benzyle, phenoxymethyle, ou phényle substitué par un atome d'halogène Un groupe dihydropyridinyle substitué peut être avantageusement le N-méthyldihydropyridinyle.
Un groupement alkyle sulfonyle peut être le méthane sulfonyle. Un groupe ammoacyle préféré est le groupe L-valyle ou L- isoleucyle. Néanmoins, il peut être tout autre groupement aminoacyle dérivé d'un des acides aminés communément trouvé.
Le groupe Rβ, quand il est un groupe alkylcarbonyle, est avantageusement le groupement CH2PCO2H, dans lequel p est un nombre entier compris entre 1 et 10.
J peut être tout nucléoside ou analogue de nucléoside, ou dérivé de nucléoside, et préférentiellement la S'-azido^'.S'-didéoxythymidine, la 2',3'-didéoxycytidine, la 2',3'-didéoxyadénosιne, la 2',3'-didéoxyinosine, la 2',3'-didéoxythymidine, la 2',3'-dιdéoxy-2',3'-dιdéhydrothymidιne, la 2',3'-didéoxy-2',3'-didéhydrocytidine, la πbaviπne, ainsi que des nucléosides comprenant des bases présentant les formules II à XVIII décrites dans l'annexe
De manière préférentielle, un composé selon l'invention est un homodimère de deux analogues de nucléosides tels que définis par la formule I. Ainsi, un tel composé présente la formule I dans laquelle R-j représente un groupement de formule XIX dans lesquels X, Y, R2 et n sont tels que définis ci-dessus , pour la formule I. Dans la présente demande, les groupes alkyle peuvent être considérés comme présentant avantageusement entre 1 et 16 atomes de carbone, préférentiellement 1 à 4 atomes de carbone, et contenant une ou plusieurs double liaisons Des groupes aryles présents dans les composés selon la présente invention comprennent avantageusement un groupe phényle
Des composés particulièrement préférés selon la présente invention sont les suivants la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one (composé 1 ), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4- one (composé 2), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(thymιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 3), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(adénιn-9-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 4), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 5), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4- one (composé 6), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(thymιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 7), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(adénιn-9-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 8), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 9), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 10), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne (composé 1 1 ), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 12)
La présente invention est en outre relative à des sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon la présente invention, et en particulier des sels d'acides et de bases inorganiques ou organiques, tels que des sels d'acide chlorhydrique, bromhydπque, sulfurique, nitrique, perchloπque, fumanque , maléique, phosphoπque, glycolique, lactique, sahcylique, succinique, paratoluène sulfonique, tartaπque, acétylique, citrique, méthane sulfonique, formique, benzoïque, malonique, naphtalène-2-sulfonιque et benzène sulfonique
D'autres acides, tels que l'acide oxalique, bien que n'étant pas pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés dans la préparation des sels, ou des intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables
Des sels de base sont par exemple les sels de métaux alcalins tels que le sodium, de métaux alcalino-terreux tels que le magnésium, d'ammonium ou d'alkylammes
Des méthodes pour préparer les composés selon la présente invention sont connues de l'homme du métier, et ont été par exemple décrites par Hahn et al ((1989), Nucléotide Analogues, 156-159) et Busso et al ((1988), AIDS Research and Human retroviruses, 4 (6), 449- 455)
En particulier, les esters dans lesquels R-| représente un groupe CORβ , avec Rβ étant un groupe alkyl carbonyle, peuvent être obtenus par réaction de composés de formule I dans lesquels R-j est un atome d'hydrogène avec un acide dicarboxylique, tel que l'acide succinique De tels esters peuvent servir à la préparation de dérivés dans lesquels Ri représente un groupe WJ La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation de composés de formule I dans lesquels R<| représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1 ,3-thιazolιdιn-4-one de formule XX suivante
( X X )
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
- R-| o est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et
- Ru est un groupe (CH2)n substitué par un atome d'halogène, tel que le brome avec une base, un dérivé ou un analogue substitué par un groupe silyle
Les bases, dérivés ou analogues, sont préalablement substituées par un groupe silyle , par réaction avec un agent de silylation, tel que l'hexaméthyldisilazane, dans un solvant adapté, tel que le chlorure de méthylène, en utilisant un acide de Lewis, tel que le tétrachlorure de titane ou le chlorure stanneux, ou en utilisant comme autre solvant le tπméthylsilyltnflate ou le carbonate de césium
La 1 ,3-thιazolidιn-4-one de formule XX dans laquelle Y représente C = O peut quant à elle être préparée par réaction d'une 2- benzoyloxyméthyl-1 ,3-thιazolιdιn-4-one préparée telle que décrite par Graciet et al ((1995), Nucléosides et Nucléotides, 14(6), 1379-1392), avec un dibromoalcane de formule Br-(CH2)n-Br dans un solvant organique compatible tel que le diméthylformamide, en présence d'un catalyseur basique, tel que l'hydroxyde de sodium.
Les 1 ,3-thιazolιdιnes de formule XX dans laquelle Y représente un groupement CH2 peuvent être préparées par réaction d'une 2- benzoyloxyméthyl-1 ,3-thιazolιdιne synthétisée tel que décrit par Faury et al ((1994), J Heterocyclic Chem 31 , 1465) avec un dibromoalcane, puis par réduction du composé ainsi obtenu par du tπhydrure de bore dans du tétrahydrofurane Un composé de formule I, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène peut être estérifié par réaction avec un agent phosphorylant, tel que POCI3, pour la fabrication d'un ester de phosphate, ou avec un agent estéπfiant adapté, en fonction du groupement R-| que l'on désire substituer, tel qu'un anhydride ou un halogénure d'acide Un tel ester, ou un sel, peuvent être retransformés en composés de formule I dans lequel R-| est un atome d'hydrogène, par simple hydrolyse
La présente invention est en outre relative à des médicaments contenant un ou des composés selon la présente invention, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace d'au moins un composé selon la présente invention ainsi que des excipients pharmaceutiquement compatibles
Ces composés sont particulièrement adaptés au traitement des maladies virales, et en particulier des maladies dont est responsable le virus VlH
La présente invention est donc relative à la fabrication d'un médicament en particulier pour le traitement de maladies virales, ou liées au virus, telles que le SIDA
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent EXEMPLE 1
Préparation de la 2-benzoyloxy-methyl-1.3-thiazolidine-4-one. 1 ,3 ml d'acide mercaptoacétique ( 21 mmol, 1 , 1 équivalent) et 1 , 1 g de carbonate d'ammonium (1 1 mmol, 0,6 eq) sont ajoutés à une solution de 3,1 g de 2-benzoyloxyacétaldéhyde ( 19 mmol, 1 eq) dans 80 ml de toluène La solution est chauffée à reflux durant une nuit et l'eau formée est éliminée à l'aide d'un appareillage de Dean-Stark La solution refroidie à température ambiante est lavée avec une solution aqueuse de NaHCθ3 à 5% (25 ml) Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 20 ml) Les extraits à l'acétate de butyle sont rassemblés et lavés avec de la saumure (15 ml), séchés sur Na2SÛ4 et concentrés sous une faible pression
Le produit final est purifié par chromatographie rapide (acétate d'éthyle/toluène 1.1 ), et recπstailisé dans du toluène Le rendement est de 47% (2,1 g) Ce produit se présente comme un solide blanc m p =167°C Rf(EtOAc/toluène 1 1 )=0,3
1 H NMR (CDCI3) δ 7,42-8,06 (m, 5H,Arom), 6,80 (bs, 1 H,NH), 4,90 (dd, 1 H, H-2), 4,50 (dd, 1 H,C2-CH2b), 4,30 (dd, 1 H, C2-CH2a), 3,55 (m,2H,CH2-5), 1 3C NMR (CDCI3) δ 172,0 (CO-O), 167,0 (CO-NH), 133,5-128,6 (arom), 68,6 (CH2-O), 54,7 (C-2), 31 ,0 (C-5), MS (FAB+)
238 (M+H)+ EXEMPLE 2
Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-bromoéthv0-1,3- thiazolidin-4-one. 0, 141 g de KOH en poudre (1 eq, 2,53 mmol) sont ajoutés à une solution de 2-benzoyloxyméthyl-1 ,3-thιazolιdιπ-4-one (0,6g, 2,53 mmol, 1 eq) dans du DMF anhydre (8ml) Le mélange est ensuite agité à température ambiante durant 5 minutes puis 0,220 ml de 1 ,2- dibromométhane est ajouté. La solution est à nouveau agitée à température ambiante durant une nuit sous atmosphère d'azote Le solvant est éliminé sous une pression réduite et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), puis lavé dans de l'eau distillée (2 x 15 ml) La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 15 ml) Les couches organiques sont rassemblées, séchées sur du Na2S04 et concentrées sous vide jusqu'à l'obtention d'un mélange visqueux brunâtre Après purification par chromatographie éclair (toluène) le composé final, sous la forme d'une huile colorée est isolé Le rendement est de 20% (0,250 g) Rf (EtOAc/toluène 11 )= 0,74 1 H NMR (CDCI3) δ. 7,95-7,30 (m,5H, Arom), 5,03(t, 1 H,H-2), 4,60-
4,30 (m,2H,C2-CH2),4,05-3,35 (m,6H,3CH2), 1 3C NMR (CDCl3)δ, 172, 1 (O-CO), 166,2 (N-CO), 134,1-129,2 (Arom), 67, 1 (CH2-OBz), 60,3 (C-2), 46,0 (CH2-N), 32,3 (C-5), 24,6 (CH2-Br), MS(FAB+).344(M)+. EXEMPLE 3: Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cvtosin-1 -yll- éthyl)-1,3-thiazolidin-4-one (composé 1 ).
0, 107 g de cytosine (0,96mmol, 1 ,5eq) et 0,420g de carbonate de césium (CS2CO3, 2.0 eq, 1 ,3mmol) sont ajoutés dans une solution de 2- benzoyloxyméthyl-3-(2-bromoéthyl)-1 ,3-dιazolιdιn-4-one (0,220g, 0,64 mmol, 1 eq) dans 10 ml de DMF anhydre Le mélange est agité à 100°C sous atmosphère d'azote durant 1 heure puis laissé à refroidir à température ambiante Le solvant est éliminé et le résidu est purifié par chromatographie éclair (gradient EtOAc/MeOH 100/0 à 50/50) Le composé final obtenu est sous la forme d'un solide blanc. Le rendement est de 30% (0,070g). m.p= 184°C Rf(EtOAc/MeOH 1 1 )=0,50
1 H NMR (CD3OD) δ 7,95-7,30 (m,6H,5H Arom+H-6'), 7, 10 (bs.2H,NH2),5,80 (d, 1 H,H-5'), 5,10 (t, 1 H,H-2), 4,70-4,40 (m,2H,CH2- OBz);4, 10 (t,2H.CH2-Cyt),3,60-3, 10 (m,4H,2 CH2), 1 3C NMR (CD3OD) δ, 173,5 (O-CO), 167,0 (N-CO), 166,0 (C-4'), 158, 1 (C(O)-2'), 146,4 (C- 6'), 133,7-125,0 (Arom), 95,0 (C-5') 66,0 (CH2-OBz), 60,5 (C-2), 42 I (CH2-N), 31 ,7 (C-5), 22,4 (CH2-Cyt), MS(FAB+) 375 (M+1 )+ EXEMPLE 4
Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(fluorocvtosin-1 - vD-éthvO-1.3-thiazolidin-4-one ( composé 2).
0,130g de 5 fluorocytosine (1 ,0 mmol, 1 ,5 eq) et 0,436g de CS2CO3 (2,03 mmol, 2,0 eq), sont ajoutés à une solution de benzoyloxyméthyl-3-(2-bromoéthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one (0,230g, 0,68 mmol 1 eq) dans 10 ml de DMF anhydre Le mélange réactionnel est agité à 100°C durant 2 heures puis laissé refroidir à température ambiante Le solvant est éliminé sous une pression réduite et le résidu résultant est dissous dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc, 10 ml) puis lavé dans de l'eau distillée (2 x 10 ml) La couche aqueuse est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle ( 2 x 10 ml) Les extraits acétate d'éthyle sont rassemblés puis séchés sur du Na2S04 puis filtrés et concentrés Après purification par chromatographie éclair (EtOAc/MeOH 9 1 ) le composé final, sous la forme d'un solide blanc est obtenu (0,062g) avec un rendement de 24 % m.p = 129°C Rf(EtOAc/MeOH 9 1 )=0, 1 I
1 H NMR (CD3OD) δ 7,90-7,30 (m,6H,5H Arom+H-6'), 5/10, (t,1 H,H-2), 4,70-4,40(m,2H,CH2-OBz), 4,00-3,20 (m,6H,3 CH2), 1 3C
NMR (CD3OD) δ 174,5 (N-CO), 167, 1 (O-CO), 150,6 (C), 135-0-129,8 (Arom + Fluorocytosin), 67,0 (CH2), 61 ,2 (C-2), 49,0 (CH2), 46,0 (CH2), 34,0 (CH2), MS(FAB+) 393 (M +1 )+ EXEMPLE 5 Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(thvmin-1 -v0- éthyl)-1.3-thiazolidin-4-one (composé 3).
0, 120g de thymine (0,96 mmol, 1 ,5 eq) et 0,420g de CS2CO3 (1 ,3 mmol, 2,0 eq) sont ajoutés à 0,220g de 2-benzoyloxyméthyl-3-(2- bromoéthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one (0,64 mmol, 1 eq) dissous dans 10 ml de DMF anhydre Le mélange réactionnel est agité à 100°C durant 1 heure et demie puis laissé refroidir à température ambiante Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) Le précipité blanc obtenu est lavé avec 2 volumes d'acétate d'éthyle ( 2x 10 ml) Les couches organiques sont combinées, séchées sur du Na2Sθ4, filtrées et concentrées sous vide Une chromatographie éclair (EtOAc /toluène 2 1 ) permet d'obtenir 0,030g du composé final, sous la forme d'une huile colorée, avec un rendement de 12%
1 H NMR (DMSO-d6) δ, 8,00-7,45 (m,6H,5H Arom+H-6'), 5,20 (s,1 H,H-2), 4,70-4,40 (m,2H,CH2-OBz), 4,05-3,30 (m,6H,3 CH2), 1 ,75
(s,3H,CH3), 13C NMR (DMSO-d6)δ, 171 ,4 (N-CO), 166,9 (C-4'), 165,3 (O-CO), 150,9 (C-2'), 141 ,3 (C-6'), 133,7-128,6 (Arom), 108,2 (C-5'), 65,9 (CH2-OBz), 65,0 (C-2'), 58,0, 43,0, 31 ,2 (3 CH2), 13,6 (CH3), MS(FAB+) 390(M+1 )+ EXEMPLE 6
Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(adénin-9-yl)- éthyl)-1.3-thiazolidin-4-one ( composé 4).
0,130g d'adénine (0,96 mmol, 1 ,5 eq), 0,424g de CS2CO3 (1 ,3 mmol, 2,0 eq) et 0,127g de 18-crown-6(0,127g, 0,48 mmol, 0,75 eq) sont ajoutés à 5 ml de DMF anhydre Le mélange est agité durant 5 minutes à température ambiante sous atmosphère azotée, puis 0, 120g de 2- benzoyloxyméthyl-3-(2-bromoéthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one (0,64 mmol, 1 eq) est ajouté goutte par goutte Le mélange réactionnel est agité à 100°C durant 1 heure puis laissé refroidir à température ambiante Le solvant est éliminé sous pression réduite Une chromatographie éclair (EtOAc/MeOH 9 1 ) permet d'obtenir 0,078g du produit final, sous la forme d'un solide visqueux et coloré, avec un rendement de 31 %
1HNMR (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H,H-ad), 8,40 (s,1 H,H-ad) 7,80- 7,40 (m,7H,Arom+NH2), 5,10 (s,1 H,H-2), 4,60 (m,2H,CH2-OBz), 4,20- 3,40 (m,6H,3 CH2), 1 3C NMR (DMSO-d6)δ, 171 ,4 (N-CO), 165-2 (O-
CO), 149,9 (C-6"), 148,8 (C-2'), 144,6 (C-4'), 144,2 (C-8'), 133,7-129,0 (Arom), 1 17,7 (C-5'), 67,8 (CH2-OBz), 60,4 (C-2), 43,0-43, 1 (2 CH2), 33,0 (CH2), MS(FAB+) 399 (M+1 )+ EXEMPLE 7 Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(cytosiπ-1 -yl)- éthyl,1 ,3-thiazolidin-4-one ( composé 5).
0,050g de 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3- thιazolιdιn-4-one (0,13 mmol) est dissous dans une solution méthanolique de soude à 1 % (5 ml) Le mélange est agité à température ambiante durant 5 minutes Le solvant est éliminé et le résidu est purifié par chromatographie éclair (EtOAc/MeOH 0/1) Le composé final est obtenu sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement quantitatif (0,35g) m.p =233°C Rf(EtOAc/MeOH 1 1)= 0,33
1H NMR (DMSO-d6) δ.7,45 (d,1H,H-6'), 6,90 (bs,2H,NH2), 5,60 (d,1H,H-5'), 4,60 (s,1H,H-2), 3,80-3,20 (m,8H, 4 CH2); 13C NMR
(DMSO-d6)δ, 171,4 (N-CO), 166,0 (C-4'); 155,7 (C(O)-2'), 145,9 (C-6'), 93,3 (C-5'); 63,6 (CH2-OH), 62,0 (C-2), 46,1 (CH2-N), 41,1 (C-5), 31,4 (CH2-Cyt); MS(FAB+).271(M-ι-l)+ EXEMPLE 8 Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocvtosin-1-yl)- éthyl)-1.3-thiazolidin-4-one (composé 61.
0,050 g de 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1-yl)-éthyl)- 1,3-thιazolιdιn-4-one est dissous dans 5 ml d'une solution soude/méthanol à 1 % et agité à température ambiante durant 5 minutes. Après élimination du solvant, le produit final est obtenu sous la forme d'un solide blanc par chromatographie éclair (EtOAc/MeOH 91) avec un rendement de 72% (0,026 g), m.p = 212°C Rf(EtOAc/MeOH 11)=0,50.
1H NMR (DMSO-d6) δ" 7,85 (d,1H;H-6'), 7,40 (bs,2H,NH2), 5,30 (bs,1H,OH), 4,75 (S.1H.H-2), 3,80-3,20 (m,8H,4 CH2), 13C NMR
(DMSO-d6)δ: 171,6 (N-CO), 157,6 (C); 154,1 (C); 130,7-128,3 (C); 63,6 (CH2), 61,9 (C-2), 46,1 (CH2), 40,3 (CH2), 31,4 (CH2), MS (FAB+):289(M+H)+ EXEMPLE 9 Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(thymin-1-yl)-éthyl)-
1.3-thiazolidiπ-4-one ( composé 7).
0,028g de 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(thymιn-1-yl)-éthyl)-1,3- thιazolidιn-4-one est dissous dans une solution méthanolique de soude à 1 % (5 ml) et agité à température ambiante durant 5 minutes Le solvant est éliminé et le résidu est purifié par chromatographie éclair
(EtOAc/MeOH 1:1)= 0,56
1H NMR (DMSO-d6)δ, 7,40 (d,1H,H-6'), 5,20 (d,1H,OH), 4,80 (s,1H,H-2); 3,90-3,20 (m,8H, 4 CH2), 1,75 (s,3H,CH3), 13C NMR (DMSO-d6) δ, 171,6 (N-CO), 163,2 (C-4'); 151,0(C(O)-2'), 140,2 (C-6'), 107-3 (C-5'), 63,9 (CH2-OH), 62,0 (C-2), 46,0 (CH2-N), 33,3 (CH2),
31 ,3(CH2), MS(FAB+) 286(M+1 )+
EXEMPLE 10
Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(adénin-9-yl)-éthvU- 1.3-thiazolidin-4-one ( composé 8).
0,030 g de benzoyloxyméthyl-3-(2-(adénιn-9-yl)-éthyl)-1 ,3- thιazolιdιn-4-one est dissous dans une solution méthanolique saturée en ammoniaque (5 ml) et agité à température ambiante durant une nuit Le solvant est éliminé, le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 5 ml) puis séché sous pression réduite. Le composé final est obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,020 g) avec un rendement quantitatif m.p
226°C Rf(EtOAc/MeOH 1 :1 )=0,35
1 H NMR (DMSO-D6) δ 8,20 (s,1 H,H-ad), 8,10 (s,1 H,H-ad), 7,10
(bs,2H,NH2), 4,60 (s,1 H,H-2), 4,30(m2H,CH2), 3,90-3,20 (m,6H,3 CH2), 13C NMR (DMSO-d6) δ, 171 ,3 (N-CO), 155,9(C-6'), 152,4 (C-2'),
149,6(C-4'), 140,7(C-8'), 118,5(C-5'),63,7 (CH2)61 ,7(C-2), 42,5(CH2),
40,2(CH2), 31,2(CH2); MS(FAB+). 295(M+1 )+
EXEMPLE 11
Préparation de la 2-benzoyloxymethyl-3-(2-(cytostn-1-yl,- éthyl ,-1,3-thiazolidine (composé 9).
1. Synthèse de la 2-benzoyloxyméthyl-1,3-thiazolidine.
Un équivalent de benzoyloxyacétaldéhyde et un équivalent d'hydrochlorure d'aminoéthanethiol sont chauffés à reflux durant 3 heures dans un solvant tel que le toluène ou le benzène, en présence d'une base, telle que la N,N-dιιsopropyléthylamιne ou la tπéthylamine
2. N-alkylation de la thiazolidine.
Un équivalent de 2-benzoyloxyméthyl-1 ,3-thιazolιdιne et un équivalent de base, tel que le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium, sont mis à réagir, puis on ajoute un équivalent éthane difonctionnalisé, tel que le 1 ,2-dιbromoéthane ou le 1-2-dιtosyléthane, dans un solvant, tel que la N,N-dιméthylformamιde ou l'acétonitπle, à température ambiante et sous atmosphère d'azote
3. Obtention du composé final
Un équivalent de cytosme est condensé avec un équivalent de 2- benzoyloxyméthyl-3-(2-bromo-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne, ou de 2- benzoyloxyméthyl-3-(2-tosyléthyl) 1 ,3-thιazoiιdιne obtenue dans l'étape 2, en présence de carbonate, tel que du carbonate de potassium ou du carbonate de césium, comme catalyseur de condensation, dans un solvant qui peut être de la N,N-dιméthylformamιde ou de l'acétonitrile Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C durant 1 heure sous atmosphère d'azote EXEMPLE 12
Préparation de la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosin-1 - yl)-éthyl)-1.3-thiazolidine (composé 10). Ce composé est préparé selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 1 1 La 5-fluorocytosιne est condensée dans l'étape 3, en vue de l'obtention du composé final, au heu de la cytosme EXEMPLE 13
Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(cytosin-1-yl)-éthyl)- 1 ,3-thiazolidine (composé 11 ).
Le composé n°9, préparé dans l'exemple 1 1 , est dissous dans une solution méthanolique saturée en ammonium, à température ambiante, durant une nuit ou dans une solution méthanoline de soude à 1 %, à température ambiante durant 10 minutes Le composé N° 1 1 est récupéré à l'issue de cette étape.
EXEMPLE 14
Préparation de la 2-hvdroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosin-1-yl)- éthyl)-1 ,3-thiazolidine (composé 12).
Le composé π°10, préparé dans l'exemple 12, est dissous dans une solution méthanolique saturée en ammonium, à température ambiante, durant une nuit ou dans une solution méthanoline de soude à 1 %, à température ambiante durant 10 minutes Le composé 12 est récupéré à l'issue de cette étape EXEMPLE 15 Activité anti-VIH des composés selon l'invention.
Des tests m vitro ont été effectués sur des composés illustratifs selon l'invention, afin de déterminer leurs propriétés inhibitπces vis-à-vis du virus VlH Les résultats sont résumés dans le tableau I
Les concentrations indiquées en μM ou en μg/ml sont celles, dans le milieu d'incubation, qui affectent la capacité de lignées cellulaires T développées par J.C CHERMANN, à être infectées par le virus VIH-1 (souche VIH-1 BRU) selon le protocole expérimental décrit par REY & al (J Virol Methods 1987, 16, 239,249, Virology 1991 , 181 , 165-171 )
Quand le VIH-1 BRU est ajouté au système de culture sur microfiltre, avec une multiplicité d'infection de 0,1 dose infectieuse de culture de tissu par cellule, des cellules géantes multmucléaires apparaissent au cours des 48 heures suivantes, et la majorité des cellules fusionne sous la forme de structures de type syncitia après 4 jours L'apparition des cellules géantes est en corrélation avec la détection des antigènes et de l'ARN du VlH Pour mesurer l'activité anti- virale, différentes concentrations du composé testé sont rajoutées à des puits, en double au moment de l'infection, puis la culture est incubée à 37°C
Après 5, 6 ou 7 jours, le nombre de structures de type syncitia par culture est compté au microscope Le résultat est confirmé par cinq expériences distinctes Des témoins contenant des cellules infectées et non infectées, avec ou sans composé sont effectués. Le résultat est tout d'abord exprimé dans des unités semi-quantitatives, qui tiennent compte du schéma de croissance de MT-4 et de la capacité du VlH à provoquer la formation de structures de type syncitia et d'induire une mortalité cellulaire. Dans ce système d'unité, 1 correspond à 1 à 3 formations de type syncitia par puits et aucun changement dans le comptage des cellules par comparaison aux cultures témoins sans virus Une notation de 2 correspond à de 3 à 10 formations de type syncitia par puits et 20 à 70% de baisse dans la viabilité cellulaire Une notation de 4 correspond à plus de 30 formations syncitia par puits et au moins 70% de chute dans le nombre de cellules viables
La cytotoxicité des composés testés a été mesurée en incubant les cellules MT-4 à 37°C dans 5% de CO2, seules ou en présence des composés indiqués Après incubation, les cellules sont resuspendues et des échantillons de 50 μl sont collectés et mélangés avec du bleu de trypan afin de déterminer leur viabilité
La concentration qui résulte en une inhibition de la prolifération cellulaire est estimée, par comparaison avec les cultures témoins non traitées Les résultats sont résumés dans le tableau I 2) Comparaison avec les composés anti-VIH de référence.
Les composés synthétisés selon les exemples 4, 8 et 10 ont été comparés in vitro avec les trois composés antι-VIH-1 actuellement utilisés en clinique suivants l'AZT (zidovudine) le ddC (stavudine) et le 3TC (lamivudme).
Les comparaisons ont été effectuées en utilisant des cellules MT- 4 infectées par la souche VIH-1 BRU, comme indiqué ci-dessus Les résultats sont résumés dans le tableau II
Il ressort clairement de ces résultats que les composés selon l'invention présentent des CC50, c'est-à-dire des concentrations correspondant à 50% d'inhibition (en μm) comparables à celles du ddC (stavudine). EXEMPLE 16
Activité anti-VHB des composés selon l'invention. Les propriétés inhibitπces de certains des composés illustratifs de l'invention ont été testées in vitro vis-à-vis de l'infection par le VHB
Les résultats figurent dans le tableau III, le protocole décrit par COVA et al. (J. Virol. Meth. (1985), 10, 251 ) et SELLS et al (Proc Natl Acad. Sci. USA (1987) 84, 1005) est le suivant: 1 ) Culture des cellules transfectées et traitement.
La lignée cellulaire 2.2.15 transfectée de manière stable avec le virus VHB (SELLS et al (1987), précédemment cité) est maintenue dans du milieu RPMl 1640 complémenté avec 10% de sérum de foetus bovin, 2 mM de glutamine 1 % d'acide aminé non essentiel et 300μg/ml de G418 qui est un antibiotique dérivé de la néomycine, à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2 Les composés étudiés sont ajoutés au milieu, après que les cellules cellulaires atteignent la confluence dans des plaques de 24 puits Les cellules sont mises en croissance en présence des composés à tester durant 6 jours avec changement du milieu tous les deux jours Le milieu des deux derniers jours est récupéré et la quantité d'ADN de VHB est déterminée Chaque test est effectué en triple
2) Quantification de la réplication virale extracellulaire. La quantité d'ADN de VHB est détectée par hybridation en tâche comme décrit par COVA et al ((1985) précédemment cité) 800 μl de milieu de culture sont étalés sous forme de tâche directement sur des filtres de nitrocellulose en utilisant l'appareillage HYBRIDOT MANIFOLD commercialisé par la Société GIBCO-BRL SARL (Cergy-Pontoise, France) Après dénaturation et neutralisation, les filtres sont hybrides avec une sonde marquée au 32p (kit Random pπming labelling commercialisé par la Société Boehnnger Manπheim) L'intensité de la tâche de l'autoradiogramme est quantifiée en utilisant un scanner densitométπque
Les composés tels que synthétisés dans les exemples 7, 8, 9 et 10 ont été comparés avec le composé de référence, le FIAU (2'-fluoro-5- ιodo-1 β-D-arabιnofuranosyluracιde), tel que décrit par FOUREL et al , (Anti-Microb Agents Chemoter (1990) 34,473)
Il ressort des résultats du tableau III, que les composés selon l'invention présentent des index de sélectivité comparables à ceux du FIAU.
On notera que les composés des exemples 8, 9 et 10 présentent des activités inhibitπces à rencontre du VlH et du VHB
TABLEAU I Activité anti-VIH in vitro
Exemple n° IC50 μM CC50 μM sj
3 > 100 100 < 1
4 5 ± 4 100 > 20
7 > 300 300 < 1
8 5 ± 4 100 > 20
9 10 ± 5 100 > 10
10 5 ± 4 100 > 20
IC50 représente une concentration inhibitrice de 50% (en μM) de la cytopathogénicité de VIH-1
CC50 est la concentration en composé qui induit 50% de mortalité cellulaire des cellules MT-4 non infectées SI représente l'index de sélectivité, correspondant au rapport CC50/IC50
TABLEAU II
Composés IC50μM*
AZT (zidovudine) O,O1-O,1 ddC (stavudine) 1 -10
3TC (lamivudine) 0,1 -1
Exemple 4 1 -10
Exemple 8 1 -10
Exemple 10 1 -10
TABLEAU
Figure imgf000022_0001
ANNEXE
Figure imgf000023_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé caractérisé en ce qu'il comprend un noyau thiazolidine, ou thiazolidone, N-substitué par un groupe contenant une base purine ou pyrimidine, ou un de leurs analogues ou un de leurs dérivés, ledit noyau étant substitué sur au moins un des autres atomes le composant.
2. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule I suivante:
Figure imgf000024_0001
dans laquelle :
- X est S , S=O ou SO2
- Y est CH2 ou C=O
- R-j représente :
* un atome d'hydrogène, * un groupe CORβ, dans lequel Rβ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryloxyalkyle, alkylcarbonyle, éventuellement ramifié, substitué et/ou insaturé, ou un groupe aryle,
* un groupe dihydropyridinyle, éventuellement substitué,
* un groupe alkylsulfonyle, aralkylsulfonyle éventuellement substitué ou sulfinyle, ,
* un groupe aminocarbonyle, dérivé d'un acide aminé,
* un groupe (Pθ2θ)q-Rg dans lequel Rg est un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène et q est compris entre 1 et 4,
* un groupe -W-J dans lequel W est un groupe carboxyalkylcarbonyle, phospho ou sulfophospho, et
. J est un nucléoside, un dérivé ou un analogue de nucléoside,
* un groupe de formule XIX suivante: )
Figure imgf000025_0001
10
- R2 représente une base purine ou pyrimidine, ou un de leurs dérivés ou un de leurs analogues, et
- m et n sont indépendamment compris entre 0 et 10, i s préférentiellement entre 0 et 4, et encore plus préférentiellement sont égaux à 2
3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que R2 est une azapyrimidme, une azapurine, une déazapyrimidine ou une déazapurine, éventuellement substituée 20 4 Composé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé en ce que R2 est une base 5-azapyrιmιdιne, une 5-azapurιne, une 7- déazapunne, ou une 7-déaza-8-azapurιne, éventuellement substituée
5. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que R2 est le groupe de formule II suivante
25
Figure imgf000025_0002
35 dans lequel
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, ou alkyle en C-j à CQ, éventuellement ramifié, insaturé et/ou substitué, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, tπfluorométhyle, alkyle en C-| à CQ éventuellement ramifié, insaturé et/ou substitué, ou un atome d'halogène
6 Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il est
La 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdm-4-one (composé 1 ) la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4- one (composé 2), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(thymιn-1-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 3), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(adénιn-9-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 4), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 5), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4- one
(composé 6), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(thymιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazoiιdιn-4-one
(composé 7), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(adénιn-9-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιn-4-one
(composé 8), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 9), la 2-benzoyloxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 10), la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(cytosιn-1-yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 11 ), ou la 2-hydroxyméthyl-3-(2-(5-fluorocytosιn-1 -yl)-éthyl)-1 ,3-thιazolιdιne
(composé 12)
7 Sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 8 Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquels R- représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que
- on fait réagir une 1 ,3-thιazolιdιne de formule XX suivante
)
Figure imgf000027_0001
dans laquelle - R-|o est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et
- R-11 est un groupe (CH2)n substitué par un atome d'halogène, avec une base, un dérivé ou un analogue d'une base, préalablement substitué par un groupe sylile
9 Médicament contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 7
10 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 et des excipients pharmaceutiquement compatibles
11 Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de maladies virales, ou liées à des virus
12 Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce que ladite maladie est le SIDA ou l'hépatite B
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