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WO1997032847A1 - Pyrrolidone derivatives - Google Patents

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WO1997032847A1
WO1997032847A1 PCT/JP1997/000627 JP9700627W WO9732847A1 WO 1997032847 A1 WO1997032847 A1 WO 1997032847A1 JP 9700627 W JP9700627 W JP 9700627W WO 9732847 A1 WO9732847 A1 WO 9732847A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
protein phosphatase
formula
acid
protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/000627
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koshi Arai
Masakazu Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU18128/97A priority Critical patent/AU1812897A/en
Publication of WO1997032847A1 publication Critical patent/WO1997032847A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a pyridone derivative, and more particularly to a pyrrolidone derivative having a protein phosphatase inhibitory action.
  • Phosphorylation and dephosphorylation of proteins are one of the basic regulatory mechanisms of biological functions. Among them, many agents that inhibit protein kinases have been reported as antitumor agents. However, little has been reported on inhibitors of protein phosphatase, which also plays an essential role in cell growth. Protein dephosphorylation, like phosphorylation, plays a so-called “switch” role in protein activity, and it has recently been clearly shown that protein dephosphorylation controls the activity and inactivity of proteins in vivo. It is becoming.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms
  • R 2 represents a cyano group or an acetyl group
  • an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. And isopropyl, butyl, hexyl, hexadecyl, and octadecyl.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be synthesized by the following method. That is, according to the method described in Journal of the American's Chemical Society [J. Am. Chem. Soc. Vol. 81, p. 4355 (1959)], 2,3-dioxobutane And expression
  • the compound can be synthesized by treating a compound obtained by condensing the compound represented by the formula with an acid.
  • the acid used at this time include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid, and sulfonic acids such as 10-camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. it can.
  • the acid treatment may be performed in a solvent, and a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, acetone, toluene, benzene and the like can be used as the solvent.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, acetone, toluene, benzene and the like can be used as the solvent.
  • tablets, pills, capsules, granules, solutions, emulsions, and suspensions can be prepared by using the compound as it is or by formulating it according to a conventional method. It can be prepared as an injection or the like and administered orally or parenterally.
  • Dosage should be administered to adult patients in the range of l to 1000 mg for oral administration and 0.01 to 10 Omg for parenteral administration once to several times a day. Can be. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the compound was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide.
  • Human cell-derived protein phosphatase was prepared using Escherichia coli transfected with VHR gene.
  • the protein tyrosine phosphatase CD45 was prepared from the cell membrane of the cultured cell Ba11-1.
  • the compound of the present invention inhibits protein phosphatase Since it has an action, it is useful as a therapeutic agent for diseases caused by protein phosphatase, such as an antitumor agent, an immunosuppressant, and a therapeutic agent for diabetes.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
ピロリ ドン誘導体
技術分野
本発明はピ口リ ドン誘導体に関し、 さらに詳しくはタンパク質脱リン酸化酵素 阻害作用を有するピロリ ドン誘導体に関する。 背景技術
タンパク質のリン酸化、 脱リン酸化は生体機能の基本的な調節機構の一つであ る。 このうち、 タンパク質のリン酸化酵素を阻害する薬剤は抗腫瘍剤として数多 く報告されている。 しかし、 同じく細胞増殖にとって必須な役割をはたしている タンパク質脱リン酸化酵素に対する阻害物質については、 ほとんどその報告がな されていない。 タンパク質の脱リン酸化は、 リン酸化と同様に、 タンパク質の働 きの、 いわゆる 「スィッチ」 の役割をしており、 生体内でのタンパク質の活性、 不活性を制御していることが近年明らかになりつつある。 従って、 タンパク質の 脱リン酸化酵素の阻害は抗腫瘍剤、 免疫抑制剤などの研究分野において、 新しい 作用機序であり、 さらに特異性、 有効性に優れたタンパク質脱リン酸化酵素の阻 害剤の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは種々検討した結果、 ある種のピロリ ドン誘導体が優れたタンパク 質脱リン酸化酵素阻害剤となることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中 R 1は水素原子または炭素数 1〜 2 0のアルキル基を示し、 R 2はシァノ基 またはァセチル基を示す） で表わされるピロリ ドン誘導体である。
本発明において、 炭素数 1〜 2 0のアルキル基とは炭素原子数 1〜 2 0個の直 鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 たとえばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 へキシル基、 へキサデシル基、 ォク夕デシル 基などである。
式 （ I ) に示される本発明化合物は以下に示すような方法で合成することがで きる。 すなわち、 ジャーナル · ォブ · ジ · アメリカン ' ケミカル · ソサイァティ [J. Am. Chem. Soc.第 8 1巻、 第 4355頁 （ 1 959年） ] に記載の方法に準じ て、 2， 3—ジォキソブタンと式
R2CH2CONHR 1
(式中 R1及び R2は前述と同義である。 ） で示される化合物を縮合させて得られ る化合物を、 酸で処理することによって合成することができる。 このときに用い る酸としては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸などの鉱酸類、 10— カン フルスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸などのスルホン酸 類などを用いることができる。 酸処理は溶媒中で行っても良く、 そのときの溶媒 としてはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 アセトン、 トルエン、 ベンゼンなど の溶媒を用いることができる。
本発明化合物をタンパク質脱りン酸化酵素の阻害剤として用いるには、 化合物 をそのまま、 または常法に従い製剤化することにより、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製し、 経口的または非経口的に投 与することができる。
投与量は、 成人の患者に対して、 通常経口投与の場合、 l〜 1 000mg、 非 経口投与の場合、 0. 0 1〜 1 0 Omgを 1日 1回〜数回に分けて投与すること ができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などにより適宜増 減することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明を、 実施例および試験例からさらに詳細に説明する。
実施例 1
3—シァノ— 4—メチル一 5—ビニリデンー 2―ピロリ ドン (化合物 1 )
(1) 2， 3—ジォキソブタン （25. 6 g) および、 シァノアセ卜アミ ド （2 5 g) を水 （ 37. 5m l ) に溶解し 1 0 %水酸化ナトリゥム液 （0. 45m l ) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 析出した結晶を濾取して 3—シァノー 5— ヒドロキシー 4， 5 _ジメチルー 2—ピロリ ドン （融点 1 45〜 1 49 °C) を得 た。
(2) ( 1 ) の化合物 （0. 76 g) および 1 0—カンフルスルホン酸 （0. 0 7 g) を塩化メチレン （ 1 0m l ) に溶解し、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 分離した塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム液、 続い て飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 5 ： 5) に付して化合物 1を得た。
nip. 2 00 以上 （分解）
'H-NMR(CDC13) δ :2.4ppm(s.3H)、 5.3ppm(dd, 2H)、 8.4ppm(bs, 1H)
MS(EI)m/z:134
IR(KBr)cm— ' :3176、 2231、 1703, 1642、 1362, 1167, 895, 771, 689, 652 実施例 2
3—ァセチルー 1—へキサデシル— 4—メチルー 5—ビニリデンー 2一ピロリ ド
、
(1) 2， 3—ジォキソブタン （4. 3 g) 、 N—へキサデシルァセトァセトァ ミド （ 1 6. 2 g) 、 水 （6m l ) 、 エタノール （5 0m l ) およびクロロホル ム （1 0m l ) の混合物に 1 0 %水酸化ナ卜リゥム液 （0. 2 5m l ) を加え、 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 1 0 %水酸化ナトリウム液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸ナ卜リゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開液： クロ口ホルム） に付した後エーテルから再結晶して 3—ァセ チルー 1一へキサデシルー 5—ヒドロキシ— 4, 5一ジメチルー 2—ピロリ ドン
(融点 8 3. 5〜 8 5 :) を得た。
(2 ) ( 1 ) で得た化合物 （1. 0 g) および 1 0—カンフルスルホン酸 （0. 0 7 g) を塩化メチレン （ 1 0m l ) に溶解し室温で 1 6時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え分離した塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリゥム液、 続いて飽 和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した後減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液クロ口ホルム ： メタノール =9 5 ： 5) に付して 3—ァセチルー 1一へキサデシルー 4ーメチル— 5 -ビニリデンー 2一 ピロリ ドン （融点 66〜 6 7 °C) を得た。 試験例
化合物はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。
試験例 1 [人細胞由来タンパク質脱リン酸化酵素阻害作用]
人細胞由来タンパク質脱リン酸化酵素は VHR遺伝子を導入した大腸菌により 調製した。
試験は、 タンパク質脱リン酸化酵素に一連の希釈倍率の測定対象物を加え、 基 質としてパラニトロフエニルホスフェート （シグマ社製） を用い、 3 7 で 30 分間反応させた。 反応後 1 Nの水酸化ナトリウムを加え、 生成したパラニトロフ エノ一ルの吸光度を E I Aリーダー （モデル 2 5 5 0 :バイオラッ ド社製） で測 定して、 その数値を本発明化合物の活性の有無の判定の指標とした。
薬剤無添加時のタンパク質脱リン酸化酵素活性を 1 00 %としたときの、 化合 物 1の添加における 5 0 %阻害活性濃度は 2 6 びであった。 試験例 2 [タンパク質脱リン酸化酵素 CD 4 5阻害作用]
タンパク質チロシン脱リン酸化酵素 CD 4 5は培養細胞 B a 1 1 - 1の細胞膜 より調整した。
試験は、 タンパク質脱リン酸化酵素に一連の希釈倍率の測定対象物を加え、 基 質としてホスホチロシン （シグマ社製） を用い、 3 7でで 30分間反応後 2 5 % トリクロ口酢酸で反応停止させた。 反応液と assay buffer (6N硫酸： 1 0 %ァ スコルビン酸： 2. 5 %モリブデン酸アンモニゥム：水 = 1 ： 1 ： 1 ： 2) を 3 7でで 2時間インキュべ一卜し、 生成したリンモリブデン酸の吸光度を E I Aリ —ダ一 （モデル 2 5 5 0 ：バイオラッド社製） で測定して、 これを本発明化合物 の活性の有無の判定の指標とした。
薬剤無添加時のタンパク質脱リン酸化酵素活性を 1 00 %としたときの、 化合 物 1添加における 50 %阻害活性濃度は 5 2 であった。 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 試験例から明らかなようにタンパク質脱リン酸化酵素阻害 作用を有するので、 タンパク質脱リン酸化酵素に起因する疾病治療剤、 例えば抗 腫瘍剤、 免疫抑制剤、 糖尿病治療薬などとして有用である。

Claims

請求の範囲
式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(式中 R1は水素原子または炭素数 1〜20のアルキル基を示し、 R2はシァノ基 またはァセチル基を示す。 ） で示されるピロリ ドン誘導体。
2. 式 （ I ) で示されるピロリ ドン誘導体のタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤 としての使用。
3. 式 （ I ) で示されるピロリ ドン誘導体による、 タンパク質脱リン酸化酵素 に起因する疾病の治療。
4. 式 （ I ) で示される化合物を含む医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2583678A2 (en) 2004-06-24 2013-04-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0317057A (ja) * 1989-06-15 1991-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規５員環複素環化合物

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Title
CHEM. BER., Vol. 108, No. 10, (1975), ROEBER, HUBERT et al., "Kondensation von 1,2-Diketonen mit 2-Cyanacetamid", p. 3262-3270. *

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EP2583678A2 (en) 2004-06-24 2013-04-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection

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