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WO1997030978A1 - Sulfonylureidopyrazole derivatives - Google Patents

Sulfonylureidopyrazole derivatives Download PDF

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WO1997030978A1
WO1997030978A1 PCT/JP1997/000532 JP9700532W WO9730978A1 WO 1997030978 A1 WO1997030978 A1 WO 1997030978A1 JP 9700532 W JP9700532 W JP 9700532W WO 9730978 A1 WO9730978 A1 WO 9730978A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
substituted
cycloalkyl
cycloalkenyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/000532
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kayo Matsushita
Hirohiko Hasegawa
Yoshikazu Kuribayashi
Naohito Ohashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to AU17354/97A priority Critical patent/AU1735497A/en
Priority to EP97904634A priority patent/EP0885890A1/en
Publication of WO1997030978A1 publication Critical patent/WO1997030978A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an endothelin converting enzyme inhibitor comprising a novel sulfonylurea bivirazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for treating various diseases such as a circulatory disease containing the endoselin converting enzyme inhibitor as an active ingredient. It concerns therapeutic and prophylactic agents.
  • Endoselin is a potent vasoconstrictor peptide consisting of 21 amino acid residues isolated from the culture supernatant of vascular endothelial cells (Yanagisawa et al., Nature, 322, 411-415). , 1988). ET has strong vasoconstriction and cell proliferation in vivo, and is thought to be produced in various organs such as blood vessels and play a physiologically important role. ET is also thought to be involved in the establishment of diseases such as hypertension, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, myocardial infarction, arteriosclerosis, renal failure, heart failure, and asthma. It is also known that ET levels are significantly higher in blood of patients with Reino, patients with Baja, diseases with Takayasu, patients with Kawasaki disease, and patients with renal impairment when administering cisplatin, etc. ing.
  • ET is produced from the less active precursor bigendserine; (hereinafter abbreviated as big ET) by a specific protease, the E-chondase (abbreviated as ECE). Therefore, inhibiting ECE and suppressing ET biosynthesis is considered to be effective for treatment and prevention of the above-mentioned various diseases. So far, phosphoramidone produced by actinomycetes such as Streptomyces' Tanachensis has been known as a compound which inhibits ECE.
  • 0480 describes a sulfonyl peridopyrazole derivative; its action as an endoselin converting enzyme inhibitor was completely unknown.
  • an object of the present invention is to propose substances that inhibit ECE, and by elucidating the substances that inhibit ECE, various diseases caused by or thought to be caused by ET, for example, diseases of the circulatory system (for example, Myocardial ischemia, congestive heart failure, arrhythmia, unstable angina, cardiac hypertrophy, hypertension), tracheal constriction (pulmonary hypertension, asthma), neurological disorders (cerebral vasospasm, subarachnoid hemorrhage, Stroke, cerebral infarction, Alzheimer's disease), secretory dysfunction (tetanus), vascular disorder (arteriosclerosis, Burja's disease, Takayasu arteritis, Reino's disease, diabetic complications), ulcer (gastric ulcer) ), Tumors (lung cancer), gastric mucosal disorders, endotoxin shock, sepsis, renal disorders (acute and chronic renal failure) and other new therapeutic and prophylactic drugs. That is, an object of the present invention is to a isch
  • the present inventors have conducted intensive studies on the ET converting enzyme inhibitor, and as a result, have found that the compound represented by the following general formula has a significantly superior inhibitory activity than the above-mentioned known compounds, thereby completing the present invention. Reached. That is, the present invention provides a pharmaceutical composition and an active compound of the following embodiments (I) to (VI).
  • A represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R1 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, Shikuroa alkenyl group, Ariru group, heteroalkyl ⁇ reel alkyl group, hetero ⁇ Nomoto, -OR 7, one SR ?, -N (R7) R7l> substituted alkyl Group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group, substituted heteroarylalkyl group, or substituted Represents a heterocyclic group or the formula (a)
  • R2 and R3 may be the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a heteroarylalkyl group, An alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group, or Represents a substituted heteroarylalkyl group, or represents formula (a) or (b) above;
  • R 4 and R 6 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogeno Atom, cyano group, nitro group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group, heteroaryl alkyl group, R12, N (R) 2 ) R13, - CO- R12, - C S- R ] 2, - C o 2 - Rl2 , one CO- S- R12, one CS 2 - R12, one CS- ⁇ one Rl2, one o one co- Rl2, One 0—
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, Ariru group, a heterocyclic group, a heteroaryl ⁇ reel alkyl group, One CO- Rl2, One CS- Rl2 one C0 2 - R 2, one CO- S- R12, one CS 2 - Rl2, - CS- ⁇ one R12, one C_ ⁇ _N (R12) R13, one C SN (R12) R13, -S (0) -!
  • R12 or single S 0 2 - N (Ri2) Rl3, substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, a substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkyl ⁇ alkyl group, substituted cycloalkenyl group, a substituted Ariru A substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group, or a substituted heteroarylalkyl group;
  • R 7 and R? L are the same or independent of one another, and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heteroarylalkyl group, a heteroalkyl group, a substituted alkyl group, Substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkyl Represents an alkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group, or a substituted heteroarylalkyl group.
  • N (R 7 ) R-1, R 7 and R? L combine with each other and, together with the nitrogen atom to which they are attached, may contain other heteroatoms in the ring, May form an 8-membered ring;
  • RX may be omitted, but may be one or more, and is a group that replaces a hydrogen atom bonded to a ring-constituting carbon atom, and is the same or different and is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenyl group, Ariru group, Ararukiru group, heteroalkyl ⁇ reel alkyl group, a heterocyclic group, or, - A 5 - A 6- A 7 — A 8 — Represents RY. o and p are independently 0 or an integer from 1 to 3 (provided that 0 and p simultaneously represent 0;
  • J represents an oxygen atom or one S (0) n —, wherein q represents 0, 1 or 2;
  • R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a heteroarylalkyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, or a substituted cycloalkyl group.
  • a 5 , A 6 , A 7 and A 8 may be the same or different and each represents a single bond or a CH 2 — or two adjacent ones together form a CH 2 CH— or a C 3 Represents C—
  • R8 and R9 are the same or independent of one another, and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a heterocyclic group. Or represents a heteroarylalkyl group.
  • R8 and R 9 taken together, (a and carbon atom) the nitrogen atom to which they are attached together such connection, membered to 8 others 3 nor may saturate contain heteroatoms in the current ring May be formed.
  • one 0- CO- R 8 One 0- CS- R8, one S- C_ ⁇ one R8, one S- CS- R 8 one SO- R8 or a S0 2 - when R 8, R8 is hydrogen Not atomic;
  • Rl 2 and Rl 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heteroarylalkyl group, a heterocyclic group, a substituted alkyl group, Alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkylalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkenylalkyl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted heteroarylalkyl, or substituted heterocyclic Represents a group.
  • R 12 one SO- R12 or a S0 2 - when is R 12 is, R 12 is not hydrogen;
  • R 1 to R 13 halogen atom, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl Group, one A 5 A-AA RY, or formula
  • ring B represents a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group or a heterocyclic group
  • a substituted cycloalkyl group a substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group, Or the same as or different from the substituent in the substituted heteroalkyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkyl group Alkenylalkyl, aryl, aralkyl, heteroarylalkyl, A 5 — A 6 — A 7 — A 8 —
  • ring B represents a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group or a heterocyclic group
  • One or more members selected from the group consisting of: or substituents bonded to adjacent carbon atoms are bonded to each other and, together with the carbon atom to be replaced, may form another hetero atom as the case may be. May form a 4- to 8-membered ring via Or an endothelin converting enzyme inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkaline salt thereof.
  • Cardiovascular disease tracheal constriction, neurological disorder containing the compound represented by the general formula (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable acid or alkali addition salt thereof. Remedy or prophylaxis for secretory dysfunction, vascular disorders, ulcers, swelling, gastric mucosal disorders, endotoxin shock, sepsis, or renal disorders.
  • A represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R1 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, Shikuroa Rukiruarukiru group, a cycloalkenyl group, cycloalkenyl group, Ariru group, Ararukiru group, heteroalkyl ⁇ reel alkyl group, one OR 7, One SR 7, substituted Alkyl Group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group or substituted heteroalkyl group.
  • R 2 and R 3 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heterocycle Group, heteroarylalkyl group, one N (Rl2) Ri3, — ⁇ R12, one 5 (0)! — Ri 2 , —CO
  • R 5 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group, — S iO — R 12
  • R12 R13 ⁇ substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkylalkyl, substituted cycloalkenylalkyl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted hetero A ring group, a substituted heteroarylalkyl group, or the above formula (C) or (d);
  • R 6 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heterocycle Group, heteroarylalkyl group, one N (Rl2) Rl3, one 0R12, one S (0 — R12, —CO
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl Group, cycloalkenyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heterocyclic group, heteroarylalkyl group, substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, Represents a substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl group;
  • 0 and p are independently 0 or an integer of 1 to 3 (provided that 0 and p represent 0 at the same time;
  • J 0 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, a heteroarylalkyl group, Substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group, substituted heterocyclic group or substituted Represents a heteroalkyl group;
  • R 8 and R 9 may be the same or independent of one another, and include a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and a heterocyclic ring.
  • R 2 and R 1 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenylalkyl group, Ariru group, Ararukiru group, a heterocyclic Represents a group, a substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted cycloalkenyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl group; Substituted alkyl groups represented by R) to R 13, and the substituent of the substituted alkenyl group or a substituted Arukini group, same or different, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, a cycloalkyl group,
  • a substituted cycloalkyl group a substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl
  • substituent of the group halogen atom, nitro group, cyano group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, Ararukiru group, Heteroari - Ruarukiru group, one ⁇ _R8 one N (R8) R9, one CO- R8, one CS- R8, single C0 2 _R8, one 0 - CO- R8,
  • R8 —CO—One or more selected from R9;
  • R 4 is - when the hydrogen atom R1 represents a 4 one black port phenyl or 2-Mechirufue alkenyl, ii) R 4 when the R 5 alkyl group represents a Shiano group, also iii) formula
  • Ri alkyl group alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroarylalkyl group, —OR 7 , 1 SR 7 , substitution Alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkylalkyl, substituted cycloalkenylalkyl, substituted aryl, substituted aralkyl, or substituted heteroarylalkyl Or represents the formula (c) or (d);
  • R2 and R3 may be the same or different, respectively, and include an atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, Heterocyclic group, heteroarylalkyl group, substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted arral Represents a killed group, a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl group, or represents the formula (c) or (d);
  • R4 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a hetero 33 ⁇ 43 ⁇ 4, heteroaryl one Ruarukiru group one N (R12) R] 3, one ⁇ _R12, -S (0) 1 -R12 one C0 2 - R 12, -
  • R 5 represents an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, a heteroarylalkyl group, —S (0 ) -!
  • R 6 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heterocycle Group, heteroarylalkyl group, one N (R 12 ) R 13 , -OR 12 , one S (0 — R12, -CO
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, a heteroarylalkyl group, Substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkylalkyl, substituted cycloalkenylalkyl A substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl group;
  • 0 and p are independently 0 or an integer of 1 to 3 (provided that 0 and p represent 0 at the same time;
  • J 0 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group, substituted heterocyclic group or substituted heteroarylalkyl group Represents a group;
  • RS and R 9 are the same or each other and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a heterocyclic ring. Represents a heteroarylalkyl group;
  • R] 2 and R 13 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a heterocyclic ring.
  • a substituted alkyl group represented by R] to R 13 The same or different as the substituent of the substituted alkenyl group or the substituted alkynyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, one ORS, one N (RS) R 9, one CO- R 8, one CS- RS, - C0 2 - RS , - 0 - CO- R8, one C ONR8R9, - S
  • substituents as defined above halogen atom, nitro group, cyano group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group, Ararukiru group, Heteroarirua alkyl group, one 0R8 one N (R8) R9, one CO- R8, one CS- R8 one C 0 2 - RS, one
  • alkyl group examples include straight-chain or branched carbon such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, and the like.
  • An alkyl group having 1 to 8 atoms is exemplified.
  • Preferred examples of the substituted alkyl group include a cycloalkylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aralkyl group and the like.
  • alkenyl group examples include vinyl, aryl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, and 1_ to Xenenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 2-hepf.
  • alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 6-heptynyl Straight or branched carbon atoms 2 to 8 such as, 1-octinyl, 2-year-old cutinyl, 3-year-old cutinyl, 4-year-old cutinyl, 5-year-old cutinyl, 6-year-old cutinyl, 7-octinyl, etc.
  • cycloalkyl group examples include carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cis-decalin-11-yl, cis-decalin-12-yl, and trans-decalin-11-yl.
  • a cycloalkyl group having 3 to 12 atoms is exemplified.
  • cycloalkylalkyl groups include, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclohexyl
  • Examples of the cycloalkenyl group include 1-cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group, 1 Cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, such as 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, etc. And the like.
  • Examples of the cycloalkenylalkyl group include 1-cyclobutenylmethyl, 1- Cyclopentenylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, 1-cyclohexenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, 1-cycloheptenylmethyl, 2-cycloheptenylmethyl, 3-cycloheptenylmethyl , 4-cycloheptenylmethyl, 1-cyclooctenylmethyl, 2-cyclooctenylmethyl, 3-cyclooctenylmethyl, 4-cyclooctenylmethyl, 1-cyclobutenylethyl, 1-cyclopentenylethyl, 2-cyclopentenyl Ethyl, 3-cyclopentenylethyl, 1-cyclohexenylethyl, 2-cyclohexenylethyl, 3-cyclohexenylethyl, 1-cycloheptenylethyl, 2-cyclohe
  • aryl groups include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylphenyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, and 1-phenyl.
  • 2-butyryl 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) -ethyl, 2- (2-naphthyl) -ethyl, 3- (1-naphthyl) -propyl, 2_ (2-naphthyl)
  • Examples thereof include aralkyl groups having 7 to 14 carbon atoms such as monopropyl, 4- (1-naphthyl) -butyl, and 3- (2-naphthyl) -butyl.
  • the heterocyclic group is a heteroaryl group, or a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group composed of 2 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms and a carbon atom, or saturated. And heterocyclic groups.
  • Examples of the saturated heterocyclic group include 2-piperazyl, 1.1 morpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, and morpholino.
  • Examples of the unsaturated heterocyclic group include imidazoline-1-yl and the like.
  • heteroaryl group examples include a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 nitrogen atoms, and a 5- to 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen atom or one sulfur atom. And a 5-membered ring group containing one oxygen atom or one sulfur atom, or a group in which the above-mentioned rings or the above-mentioned ring is condensed with a benzene ring or a naphthalene ring.
  • heteroarylalkyl group examples include “!: A chain or a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 nitrogen atoms in an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and one nitrogen atom in the alkyl group.
  • One N (R?) R71, One N (R8) R9, — CON (R8) R9, — C SN (R8) R9,-S 0 2 -N (R8) R 9 , One N (R 8 ) — CO - R7 and R71, or a R 9 in the case of R9 to form engaged binding each other, is a also may saturated 3-membered to 8-membered ring containing heteroatoms others to in the ring, another one nitrogen atom And a 3- to 8-membered unsaturated or saturated ring composed of 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms and a carbon atom.
  • 1N (R8) R9 or 1N (R?) R71 includes piperidine-11-yl, pyrrolidine-11-yl, 41-morpholino, and piperazine-11-yl.
  • Examples of CSN (R 8 ) R9 include piperidine-1-1-ylthiocarbonyl, piperidine-1-1-ylutiocarbonyl, 41-morpholinothiocarbonyl, piperazin-1-yl-1-carbonyl.
  • R9 includes pyridin-1-ylsulfonyl, pyrrolidine-11-ylsulfonyl, 4-morpholino-sulfonyl, piperazine-11-ylsulfonyl N (R 8 ) —
  • CO-R9 examples include 2-pyrrolidinone-11-yl, 3-oxo-14-morpholino and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • a substituted cycloalkyl group a substituted cycloalkenyl group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, a substituted heterocyclic group, or a substituted heteroarylalkyl group, adjacent carbon atoms
  • the substituents that are bonded to each other and form a 4- to 8-membered ring that combine with the carbon atom that is substituting 5 'and optionally through another heteroatom include nitrogen
  • a 4- to 8-membered unsaturated or saturated ring composed of 0 to 2 heteroatoms and carbon atoms selected from oxygen, sulfur, and cycloalkyl groups; Forms a condensed ring with chloroalkenyl group, aryl group, heterocycle and the like.
  • a substituted cycloalkyl group is perhydroindole-15-yl, a monohydrobenzofuran-15-yl, and a substituted cycloalkenyl group is 2, 3, 4, 5, 6, 7-Hexahydryl (1H) -indole-5-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl-7-yl, and substituted cycloalkylalkyl groups include Ylethyl, perhydrobenzobenzofuran 5-ylethyl, and substituted cycloalkenyl alkyl groups include 2,3,4,5,6,7-hexahydro (1H) -indole 5-ylethyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1 7-yluetyl, substituted aryl groups are 2,3-dihydro (1H) -indole-5-yl, 2,3 — Dihydro-benzofuran-6-yl, 1,3-
  • R 1 is preferably a cyclohexyl group, a phenyl group, a 2-naphthyl group, a 3-naphthyl group, a 3-tolyl group, a 4-tolyl group, a 3-ethylphenyl group, a 4-ethylphenyl group, or a 3-isopropylphenyl group , 4-isopropylphenyl, 3-isobutylphenyl, 4-isobutylphenyl, 3-n-butylphenyl, 4-n-butylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl , 3-n-propylphenyl, 4-n-propylphenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl or benzyl And the like.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a benzyl group.
  • R 3 include a hydrogen atom, a methyl group, a 2-methoxyl group, and a benzyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a cyano group.
  • R 5 is preferably a vinyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a thiophen-1-yl, a thiophen-1-yl, or a furan-1 2-yl, furan-3-yl, or tetrahydro (4H) -bilan-4-yl.
  • R 6 is preferably a substituent such as a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group or an n-butyl group, a cyanomethyl group, a methoxycarbonylmethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group. Alkyl groups are mentioned.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms, and exist in stereoisomers.
  • the compound of the present invention includes a mixture of each isomer and an isolated one.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • R2 ′ has the same meaning as R2 (excluding a hydrogen atom)
  • W can be easily substituted by nucleophilic attack
  • Compound (1b) which represents a leaving group, is prepared by subjecting compound (1a) to 1 to 5 equivalents of compound (3) in the presence of a suitable base, in a commonly used solvent, under cooling, at room temperature, or by heating. It can be synthesized by the following reaction.
  • Inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, hydrogen hydride
  • Metal hydrides such as lithium, butyllithium, phenyllithium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide
  • organic bases such as potassium tert-butoxide, lithium amide and lithium diisopropylamide, and organic bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine.
  • Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • Examples include a system solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, a basic solvent such as pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a substituted benzenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyl group And xyl groups.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1a) can be produced, for example, by the following methods (B) to (E).
  • the compound (1a) of the present invention is usually used in the presence or absence of a base, as shown in the following reaction formula, with the compound (4) and 1 to 5 equivalents of the compound (5). It can be obtained by reacting in a solvent under cooling, at room temperature or under heating.
  • the base may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide.
  • Inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium hydride, metal hydrides such as lithium hydride, potassium hydride, hydrogen hydride, butyllithium, phenyllithium
  • Organic metal bases such as sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium amide, and lithium diisopropylamide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine.
  • Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Solvent, tetrahydrofuran, ether, 1,4-dioxane, ether solvent such as 1,2-dimethoxetane, basic solvent such as pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the starting compound represented by the formula (5) is commercially available or can be synthesized by a method described in a literature. ! For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 51-26868, Tetrahedron Letters, 34, 2839, (1993) 1
  • the present invention ⁇ (1a) further comprises a compound represented by the following formula: ⁇ : (4) with 1 to 5 equivalents of the compound (6) and a suitable base and 1 to 5 equivalents. It can also be obtained by reacting in the presence of an equivalent amount of compound (7), in an inert solvent, under cooling, at room temperature or under heating.
  • A, RKR 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above, and Y and Z each represent a leaving group which can be easily displaced by nucleophilic attack.
  • the compound of the present invention (1a) is further prepared by reacting compound (4) with 1 to 5 equivalents of compound (7) in an inert solvent in the presence of a suitable base as shown in the following reaction formula.
  • the compound (8) is reacted under cooling, at room temperature or under heating, and this is reacted with 1 to 5 equivalents of the compound (6) in an inert solvent in the presence of a suitable base, under cooling, at room temperature or at room temperature. It can be obtained by reacting under heating.
  • A, RR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y and Z are as defined above.
  • Compound (1a) of the present invention is prepared by reacting compound (6) with 1 to 5 equivalents of compound (7) in an inert solvent in the presence of a suitable base, as shown in the following reaction formula.
  • the compound represented by the formula (9) is obtained under cooling, at room temperature or under heating, and the compound represented by the formula (9) is mixed with 1 to 5 equivalents of the compound (4) in an inert solvent in the presence of a suitable base. It can also be obtained by reacting under cooling, at room temperature, and under ripening. onn
  • the leaving groups Y and Z may be the same or independently of each other, and include a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, a substituted aryloxy group, a 1-imidazolyl group, and a trifluoro group.
  • Examples include a trihalomethyl group such as a romethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, and a triiodomethyl group, and a halogen atom.
  • the starting compound (4) can be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and Z have the same meanings as described above, R 3 ′ has the same meaning as R 3 (excluding a hydrogen atom), and R 3 ′′ and R 3. R3, ') R3', 'is R3 (but, sigma position to limited to a group having a hydrogen atom) represents the same meaning becomes such groups and, R 10 represents an alkyl group 1
  • the intermediate compound represented by the formula (10) is a commercially available compound or, as shown in the above reaction formula, usually has a chemical formula of% (11) and 1 to 5 equivalents of the chemical formula (12). It can be obtained by reacting in the solvent used in the presence of an acid or a base, under cooling, at room temperature or under heating.
  • the intermediate compound (10) is also described in the literature [eg, J. Org. Chem., 21, 1240, (1956), JP-A-62-195376, Aust. J. Chem., 42, 747, (1989), J. Med. Chera., 3263, 35, (1992), Chemcal Abstract 56, 1459, (1962), U.S. Pat.No. 4,622,330, JP-A-60-115581, J. Med.
  • the base When reacting compound (10) with compound (13), the base may be, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, or the like.
  • Inorganic bases metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, calcium hydride, butyllithium, phenyllithium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert- Organic metal bases such as butoxide, lithium amide and lithium diisopropylamide, and organic bases such as triethylamine, pyridine and disopropylethylamine are exemplified.
  • Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylamethamide.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane
  • amides such as dimethylformamide and dimethylamethamide.
  • Examples include a system solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, a basic solvent such as pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the reductive N-alkylation of compound (10) with compound (14) can be carried out by subjecting compound (10) to compound (14) in the presence of sodium cyanoborohydride and a suitable acid.
  • the compound (10) and the compound (14) are subjected to a catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere in the presence of a suitable acid and a catalyst in a solvent used under cooling, at room temperature, or under heating. This is achieved by:
  • Compound (2b) of the present invention is prepared by reacting compound (2a) with 1 to 5 equivalents of compound (3) in the presence of a suitable base in a solvent generally used, as shown in the following reaction formula. It can be synthesized by reacting under cooling, at room temperature or under heating.
  • Examples of the base and the solvent used in this reaction include those similar to those described in the above (A).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (2a) can be produced, for example, by the methods shown in the following (H) to (K) as shown in the following reaction formula.
  • Compound (2a) of the present invention can be prepared by reacting compound (54) with 1 to 5 equivalents of compound (5) in the presence or absence of a base, as shown in the following reaction formula, in the presence of a commonly used solvent. It can be obtained by reacting under medium, cooling, room temperature or heating.
  • the compound (2a) of the present invention is obtained by reacting the compound (54) with 1 to 5 equivalents of the compound (6) in the presence of an appropriate base and (7) as shown in the following reaction formula. It can be obtained by reacting in an inert solvent under cooling, at room temperature or under heating.
  • Y, Z, A, RR 3 , R 4 , R 5 , and R 6 have the same meanings as above.
  • the base and solvent used in this reaction are the same as those described in (B) above.
  • Powered. (J) The compound of the present invention (2a) is prepared by reacting a compound (18) with 1 to 5 equivalents of the compound (7) in an inert solvent in the presence of a suitable base, as shown in the following reaction formula.
  • the compound (19) is obtained by reacting under cooling, at room temperature or under heating, which is reacted with 1 to 5 equivalents of compound (6) in the presence of a suitable base, an inert solvent, under cooling, at room temperature or under heating. It can also be obtained by reacting.
  • Y, Z, A, Rl, R3, R4, R5, and R6 have the same meanings as above.
  • the compound of the present invention (2a) is further prepared by reacting compound (6) with 1 to 5 equivalents of compound (7) in an inert solvent in the presence of a suitable base, as shown in the following reaction formula. By reacting the mixture under cooling, at room temperature or under heating, a compound represented by the formula (9) is obtained. The compound is reacted with the compound (18) in an inert solvent under cooling in the presence of a suitable base. It can also be obtained by reacting under heating at room temperature.
  • R 3 ′, R 3 ′, R 3 ′, R 4, R 5, R 6, R 10 and W are as defined above, and R 20 represents an alkyl group.
  • the intermediate compound represented by the formula (20) is a commercially available compound, or as shown in the above reaction formula, a compound represented by the formula (11) and a compound having 1 to 5 equivalents of the compound ⁇ 3 ⁇ 4 (22) are usually used.
  • the compound (21) is reacted in a solvent in the presence of an acid or a base under cooling, at room temperature, or under heating to obtain a compound (21). Can be obtained.
  • the intermediate compound (20) can also be synthesized by the method described in the literature [eg, Aust. J. Chem., 44, 1795, (1991)].
  • lithium hydroxide Inorganic bases such as aluminum, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium charcoal, potassium carbonate, and potassium hydrogen carbonate; and metals such as sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, and calcium hydride
  • Organic metal bases such as hydride, butyllithium, phenyllithium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium amide, lithium diisopropylamide, and organic substances such as triethylamine, pyridine, and diisopropylethylamine Bases.
  • Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • examples include a system solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, a basic solvent such as pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the compound (20) When the compound (20) is subjected to reductive N-alkylation with the compound (14), the compound (14) and the compound (20) are treated in the presence of sodium cyanoborohydride and a suitable acid.
  • the reaction is carried out in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating, or the compound (14) and the compound (20) are catalytically reduced in a hydrogen atmosphere in the presence of an appropriate acid and catalyst. Is achieved.
  • the compound in the above-mentioned reactions (A) to (L) has a reactive group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, or a thiol group, it is protected with an appropriate protecting group in advance, and after performing the reaction, The target compound can be obtained by removing the protecting group.
  • a reactive group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, or a thiol group
  • protecting group to be used a usual protecting group used in the field of synthetic organic chemistry may be used, and such a protecting group can be introduced and removed according to a usual method.
  • a usual protecting group used in the field of synthetic organic chemistry may be used, and such a protecting group can be introduced and removed according to a usual method.
  • hydroxyl protecting groups include methoxymethyl, tetrahydroviranyl, Examples thereof include a benzyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
  • carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group, a benzoyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a methoxymethyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group and the like.
  • the intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, crystallization, various types of chromatography, etc. it can. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • the salt may be formed by dissolving and suspending in an appropriate solvent and adding an acid or a base to form a salt.
  • the compound (1) or (2) and a pharmacologically acceptable salt thereof are also included in the present invention in the form of an adduct which may be present in the form of an adduct with water or various solvents.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) or (2) produced as described above include, for example, the compounds described in the following table, and the compounds obtained in the following Production Examples and Examples. It is.
  • O.D.Q.CL a.Q.o.a.a.o.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.a.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 スルホニルゥレイ ドピラゾ一ル誘導体
技術分野
本発明は新規なスルホニルウレイ ドビラゾ—ル誘導体またはその薬理学的に許容 される塩からなるエンドセリン変換酵素阻害剤、 およびこのェンドセリン変換酵素 阻害剤を有効成分とする循環器系疾患などの各種疾患の治療薬、 および予防薬に関 するものである。
碰
エン ドセリ ン（以下、 E Tと略す）は血管内皮細胞の培養上清から単離された 2 1 ァミノ酸残基からなる強力な血管収縮べプチドである（Yanagisawaら、 Nature, 322， 411-415, 1988)。 E Tは生体内で強い血管収縮作用、 細胞増殖作用を有し、 血管など各種臓器で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えられている。 また E Tはその作用から高血圧、 クモ膜下出血後の脳血管れん縮、 心筋梗塞、 動脈 硬化、 腎不全、 心不全、 喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられている。 ま た、 レイノ一患者、 バージャ一病患者、 高安病患者、 川崎病患者、 シスブラチン投 与時の腎障害患者の血中などにおいて E T濃度が正常人に比して有為に高いことが 知られている。
E Tはその生合成において、 活性の低い前駆体であるビッグェンドセリン ； （以 下、 big E Tと略す）から特異的プロテア一ゼである E丁変換酵素（E C Eと略す） により生成される。 従って、 E C Eを阻害し E Tの生合成を抑えることは上記の各 種疾患の治療をよび予防に有効であると考えられる。 これまでに E C Eを阻害する 化合物としてはストレブトマイセス ' タナシェンシス等の放線菌によって生産され るホスホラミ ドンが知られていた。
学術報告名城大学農学部（1992)、 第 28卷、 49-59頁 、 特開平 1 一 4 7 7 5 7、 特 開昭 62— 1 48482、 Indian J. Chem. , sect. B (1986). 25B (9) 934-938、 Pol. J. Pharmacol. Pharm. (1974), 26 (4)， 479-482、 W092Z1 0480に はスルホニルゥレイ ドピラゾール誘導体が記載されている力；、 そのェン ドセリン変 換酵素阻害剤としての作用は全く不明であった。
発明の開示
上記理由から、 ECEを阻害する物質の解明が求められるところであり、 そして この ECEを阻害する物質の解明によって、 ETに起因する、 または起因すると考 えられる各種疾患、 例えば循環器系の疾患 (例えば心筋虚血、 うつ血性心不全、 不 整脈、 不安定狭心症、 心肥大、 高血圧）、 気管収縮 (肺性高血圧、 喘息)、 神経性障 害 (脳血管れん縮、 く も膜下出血、 脳卒中、 脳梗塞、 アルツハイマー病）、 分泌系不 全 (子痫症）、 血管障害 (動脈硬化、 バージャ—病、 高安動脈炎、 レイノ一病、 糖尿 病の合併症）、 潰癌（胃潰瘵）、 腫瘍 (肺ガン）、 胃粘膜障害、 エン ドトキシンショッ ク、 敗血症、 腎障害 (急性および慢性腎不全）などの治療薬および予防薬の新たな開 発の可能性が開かれることになる。 すなわち本発明は、 EC Eを阻害する物質の解 明と、 この E C Eの阻害作用に基づいた上記各種疾患の治療剤および予防剤の開発 とを課題とするものである。
本発明者らは、 ET変換酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、 下記一般式 で示される化合物が上記の公知化合物よりも格段に優れた阻害活性を有することを 見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、 下記（I)〜(VI)に示す態様 の医薬組成物および活性化合物を提供するものである。
(I) 一般式（1)もしくは（2)
(1)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
[式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R1 はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルケニル基、 ァリール基、 ヘテロァリールアルキル基、 ヘテロ ί農基、 -OR7, 一 SR?、 -N(R7)R7l> 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテ ロアリールアルキル基、 または置換へテロ環基を表すか、 または式（a)
■ A i 八2 Α-χ (a)
Figure imgf000005_0002
もしくは式（b)
(b)
Figure imgf000005_0003
を表す；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 アルキ ル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァ リール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケ ニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置 換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロアリールアルキル基を表 すか、 または前記式（a)もしくは（b)を表す；
R4および R6はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアル キル基、 一〇R12、 一N(R】2)R13、 — CO— R12、 — C S— R】2、 — Co2— Rl2、 一 CO— S— R12、 一 CS2— R12、 一 CS—〇一 Rl2、 一 o一 co— Rl2、 一 0—
CS_R12、 一 s— CO - Rl2、 一 S_CS - R12、 一 C ON(R】2) Rl3、 一 CSN(R】2)R13、 _ S (〇）「 Rl2、 -S02-N(R12)R13¾ — N(R】2)— CO -
Rl3、 — 0S02— Rl2、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテ ロアリールアルキル基、 もしくは置換へテロ環基を表す力、 または前記式（a)もし くは（b)を表す；
R5は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 CO— Rl2、 一 CS— Rl2、 一 C02— R 2、 一 CO— S— R12、 一 CS2— Rl2、 — CS—〇一 R12、 一 C〇N(R12)R13、 一 C SN(R12)R13、 -S(0)!-R12, もしくは一 S 02— N(Ri2)Rl3、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキ ニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルァ ルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前記式
( a)もしくは（b)を表す；
R7および R?lは同一または互いに独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリールアルキル基、 ヘテロ現基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アル キニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキル アルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル 基、 置換へテロ環基、 または置換へテロアリールアルキル基を表す。 ただし、 — N (R7)R?1の場合に、 R7および R?lが互いに結合して、 それらが結合する窒素原子 と共に、 環中に他のへテロ原子を含んでもよい飽和 3ないし 8員環を形成していて もよい；
Aい A2、 A3、 および A4は同一または異なって各々単結合もしくは、 一 CH2—を表す力、、 または隣り合う二つが一緒になつて一 CH = CH—あるいは一 C三 C一を表す；
RXはなくてもよいが、 1つまたは 2以上あってもよく、 環構成炭素原子に結合 する水素原子と置き換わる基であり、 それぞれ同一または異なってハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 または — A 5— A 6— A 7— A 8— RYを表す。 oおよび pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らなレ を表す；
Jは酸素原子、 または一 S(0)n—(式中、 qは 0、 1 または 2を表す）を表す；
R 11は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換 アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換 シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアル キル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 または置換へテロ ァリールアルキル基を表す；
A5、 A6、 A7および A8は同一または異なって各々単結合、 もしくは一 CH 2—を表すカヽ または隣り合う二つが一緒になって一 CH二 CH—あるいは一 C三 C—を表す；
RYは一OR8、 一 N(R8)R9、 一 CO— R8、 一 C S— R8、 一C〇2— RS、 - CO— S— R8、 一 C S2— R8、 一 C S—〇一 R8、 一〇一CO— R8、 一 0— C S— R8、 一 S— C〇一 R8、 一 S— C S— R8、 一 CON(R8)R9、 一 C SN(R8)R9、 _S (0)i— R8、 一 S02— N(R8)R9、 一 0— C02— R8または _N(R8)— CO
—R9を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R8 および R9 は同一または互いに独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアル キル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 またはへテロアリールアルキル基を表す。 ただし、 一 N(R8)R9、 一 C〇N(R8) R9、 一C SN(R8)R9、 一 S〇2— N(R8)R9、 または一 N (R8)— C 0 _ R 9の場 合は、 R8および R9は互いに結合して、 それらが結合する窒素原子（および炭素原 子と）一緒になつて、 現中に他のへテロ原子を含んでもよい飽和 3ないし 8員環を 形成してもよい。 ただし、 一 0— CO— R8、 一 0— C S— R8、 一 S— C〇一 R8、 一 S— C S— R8、 一 S O— R8または一 S02— R8のとき、 R8は水素原子でない；
Rl2および Rl3は同一または異なって、 各々水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アル キニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル 基、 置換へテロアリールアルキル基、 または置換へテロ環基を表す。 ただし、 R4 または R6がー 0_C〇一R12、 一 O— C S— R12、 一 S— CO— Rl2、 一 S— C S
— Rl2、 一 SO— R12または一S02— R12であるときは、 R12は水素原子でない； 上記 R 1〜： R 13における置換アルキル基、 置換アルケニル基および置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 一 A5 A -A A RY、 または式
-
Figure imgf000009_0001
(式中、 A i、 A2、 A3、 A 4および RXは前記に同じであり、 B環はシクロアル キル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基またはへテロ環基を表す）
から選ばれる 1種または 2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 笸換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロァリ— ルアルキル基における置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリ一 ル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 A5— A6— A7— A8—
RY、 または式
Figure imgf000009_0002
(式中、 A2、 A3、 A4、 および Rxは前記に同じであり、 B環はシクロア ルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基またはへテロ環基を表す）
から選ばれる 1種または 2種以上であるか、 または、 隣接する炭素原子に結合する 置換基どう しが結合し、 それらが置換する炭素原子と一緒になつて、 場合により他 のへテロ原子を介して 4〜 8員環を形成してもよい] で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩 を含有するエンドセリン変換酵素阻害剤。
(II) 前記一般式（ 1 )もしくは（2 )で表される化合物またはそれらの薬学的に許容 される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する循環器系の疾患、 気管収縮、 神 経性障害、 分泌系不全、 血管障害、 潰瘍、 腫瘙、 胃粘膜障害、 エン ドトキシンショ ック、 敗血症、 または腎障害の治療薬または予防薬。
(III) 前記一般式（ 1 )で表わされる 5—スルホニルゥレイ ドー（1 H )—ピラゾー ル誘導体（ただし、 以下の化合物を除く ：
i) 下記式
Figure imgf000010_0001
D
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
または
Figure imgf000012_0003
で表される化合物、
ii) Rlが 2—メチルフエニル基でかつ、 R5が水素またはアルキル基である化合物 iii) Rlが—NR7R7lでぁる化合物、
iv) Rlが置換へテロァリ一ルアルキル基である化合物）
またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
(IV) 前記一般式（2)で表される 3—スルホニルゥレイ ドー（ 1 H)—ピラゾール誘 導体 (ただし、 以下の化合物を除く ：
i) 下記式
Me.
、
HN:
N上 N丄 N-？ S—\ />-Me
Figure imgf000013_0001
または
Figure imgf000013_0002
で表される化合物、
ii) Rlが 2—メチルフエニル基でかつ、 R5が水素である化合物、
i i i ) R 1が置換または無置換ピラゾリルである化合物、
iv) Rlが置換へテロアリールアルキル基である化合物）
またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩またはアル力リ塩。
( V ) 前記一般式（ 1 )で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加 塩もしくはアル力リ塩。
[式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R1はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール 基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 OR7、 一 SR7、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリ一ル基、 置換ァラルキル基または置換へテロァリ一ルアルキル基を表すか、 または式（ c )
Figure imgf000014_0001
もしくは式（d)
Figure imgf000014_0002
を表す；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 へ テロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換 アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアル キルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラル キル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前 記式（c)もしくは（d)を表す；
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 N(Rl2)Ri3、 —〇R12、 一 5(0)!— Ri2、 —CO
2— Rl2、 一 C〇— R12、 一 C S - R12、 一 0— CO— Rl2、 一 C ON (Rl2) R 3、 —〇S02— R】2、 -S02-N(R12)R13 —N(R12)— C O— R]3、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールァ ルキル基を表すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R5は、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリ一 ル基、 ァラルキル基、 ヘテロ墚基、 ヘテロァリールアルキル基、 — S iO — R12
— C02— Rl2、 一 CO— Rl2、 一 C S— R】2、 一 C0N(R12)R13、 - s 02-N(
R12)R13^ 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロ アルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シク ロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前記式（C )もしくは（d)を表す；
R6は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 N(Rl2)Rl3、 一 0R12、 一 S(0 — R12、 —CO
2— Rl2、 一 CO - Rl2、 一 c s - Rl2、 — o - CO - R12、 一 C0N(R】2)R13、
— 0— S02— Rl2、 一 S02— N(R12)R13、 一 N(R12)— c〇一 Rl3、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリールアルキ ル基を表すか、 または前記式（ c )もしくは（ d )を表す；
R7は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換ァ ルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シ クロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキ ル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリー ルアルキル基を表す；
0および pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らなレ を表す；
J 0は酸素原子、 または硫黄原子を表す；
R 14は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ一ルァ ルキル基を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R 8および R 9は同一または互いに独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 へテ ロアリールアルキル基を表す；
R 2および R 13は同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 置換 アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表す； 上記 R)〜R13における置換アルキル基、 置換アルケニル基または置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 一 0R8、 一 N(R8)R9、 - co - R8、 — cs - RS、 — C〇2— R8、 — 0 - CO— R8、 一 C0NRSR9、 — S
(0)!— R8、 一 S 02— N(R8)R9、 一N(R8)— CO— R9から選ばれる l種または
2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シク 口アルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換 ァラルキル基、 置換へテ口環基または置換へテロァリールアルキル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアル ケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリ— ルアルキル基、 一〇R8、 一 N(R8)R9、 一 CO— R8、 一 C S— R8、 一 C02_R8、 一 0 - CO— R8、 — CONR8R9、 — S (0)「 R8、 一 S〇2—N(R8)R9、 -N(
R8)— CO— R9から選ばれる 1種または 2種以上である ；
ただし、 i) R4が-水素原子のときは R1は 4一クロ口フエニルまたは 2—メチルフエ ニルを表し、 ii)R5がアルキル基のときは R4はシァノ基を表し、 また iii)式
Figure imgf000017_0001
で表される化合物を除く]
(VI) 前記一般式（ 2 )で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加 塩もしくはアルカリ塩。 [式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R iアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール 基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 — OR7、 一 SR7、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリ一ル基、 置換ァラルキル基または置換へテロァリールアルキル基を表すか、 または前記式（c)もしくは式（d)を表す；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 へ テロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換 アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアル キルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラル キル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前 記式（c )もしくは（d)を表す；
R4はハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シ クロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ 3¾¾、 ヘテロァリ一 ルアルキル基、 一N(R12)R】3、 一〇R12、 -S (0)1-R12 一 C02— R12、 -
CO— Rl2、 一 cs— Rl2、 一 0— C〇一 Rl2、 一 C〇N(R12)R13、 一 OS〇2—
R12、 — S 02— N(R12)R13、 — N(R12)— CO— R】3、 置換アルキル基、 置換ァ ルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール 基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表 すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R5は、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアル キル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 — S(0)!— Ri2、 -C02-R 12、 一 CO— R12、 一 cs— R】2、 一 C〇N(R12)R13、 一 S 02— N ( R 12 ) R〗3、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニル アルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロア リールアルキル基を表す力 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R6は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 N(R12)R13、 -OR12, 一 S(0 — R12、 -CO
2 - Rl2、 一 CO— R12、 一 cs - R12、 一 o一 CO - R12、 一 C0N(R 2)R13、 一 0— S02— R12、 一 S〇2— N(Rl2)Rl3、 一 N(Rl2)— CO— R13、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリールアルキ ル基を表すか、 または前記式（C)もしくは（d)を表す；
R7は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換ァ ルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シ クロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキ ル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ— ルアルキル基を表す；
0および pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らなレ を表す；
J 0は酸素原子、 または硫黄原子を表す；
は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールァ ルキル基を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R Sおよび R 9は同一または互いに ¾ ^して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 へテ ロアリ一ルアルキル基を表す；
R】2および R 13は同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 置換 アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表す； 上記 R】〜R 13における置換アルキル基、 置換アルケニル基または置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 一 O RS、 一 N ( RS ) R 9、 一 CO- R8、 一 C S— RS、 — C02— RS、 — 0 - C O— R8、 一 C ONR8R9、 - S
(〇）！一 R8、 一 S〇2— N(R8) R9、 一 N(R8)— C O— R9から選ばれる 1種または
2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シク 口アルキニル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラル キル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基の置換基とは、 同一 または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールァ ルキル基、 一 0R8、 一 N(R8)R9、 一 C O— R8、 一 C S— R8、 一 C 02— RS、 一
0 - C O - R8、 — C〇NR8R9、 - S (0)] 一 S 02— N(R8)R9、 — N(R
8)— C 0— R 9から選ばれる 1種または 2種以上である ]
本発明の前記化合物における各種の基を以下に説明する。
アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル、 ブチル、 2—ブチル、 2—メチルプロピル、 1 , 1ージメチルェチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 などの直鎖または分枝した炭素原子数 1 〜 8個のアルキル基 が挙げられる。
置換アルキル基としては好ましくはシクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ二 ルアルキル基、 ァラルキル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 2—プロぺニル、 1 一ブテニ ル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテ ニル、 4—ペンテニル、 1 _へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4 一 へキセニル、 5—へキセニル、 1 —ヘプテニル、 2—へフ。テニル、 3—へプテニル、 4—ヘプテニル、 5—へプテニル、 6—ヘプテニル、 1 —ォクテニル、 2—ォクテ ニル、 3—ォクテニル、 4一ォクテニル、 5 _ォクテニル、 6—ォクテニル、 7— ォクテニル、 などの直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 8個のアルケニル基が挙げ ゥれ O o
アルキニル基と しては、 例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1 ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 —ペンチニル、 4 _ペンチニル、 1—へキシニル、 2 _へキシニル、 3—へキシニ ル、 4—へキシニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 2—へプチニル、 3—へ プチニル、 4一へプチニル、 5—へプチニル、 6—へプチニル、 1—ォクチニル、 2—才クチニル、 3—才クチニル、 4一才クチニル、 5—才クチニル、 6—才クチ ニル、 7 —ォクチ二ルなどの直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 8個のアルキニル 基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シス一デカリン一 1 一 ィル、 シスーデカリン一 2 —ィル、 トランス一デカリン一 1 ーィルなどの炭素原子 数 3〜 1 2個のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基としては、 例えばシクロプロピルメチル、 シクロプチ ルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロォクチルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロブチルェチル、 シクロペン チルェチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへプチルェチル、 シクロォクチルェチ ルなどの炭素原子数 4〜 1 4個のシクロアルキルアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、 例えば 1ーシクロブテニル基、 1ーシクロペンテ ニル基、 2 —シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 1 —シクロへキセニ ル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 1 一ヘプテニル基、 2 —ヘプテニル基、 3 —ヘプテニル基、 4一ヘプテニル基、 1—ォクテニル基、 2— ォクテニル基、 3—ォクテニル基、 4ーォクテニル基などの炭素原子数 3〜 8個の シクロアルケ二ル基が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル基としては、 例えば 1 ーシクロブテニルメチル、 1— シクロペンテニルメチル、 2 —シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメ チル、 1ーシクロへキセニルメチル、 2 —シクロへキセニルメチル、 3—シクロへ キセニルメチル、 1 —シクロへプテニルメチル、 2—シクロへプテニルメチル、 3 ーシクロへプテニルメチル、 4ーシクロへプテニルメチル、 1—シクロォクテニル メチル、 2 —シクロォクテニルメチル、 3—シクロォクテニルメチル、 4ーシクロ ォクテニルメチル、 1—シクロブテニルェチル、 1 ーシクロペンテニルェチル、 2 —シクロペンテニルェチル、 3—シクロペンテニルェチル、 1—シクロへキセニル ェチル、 2—シクロへキセニルェチル、 3—シクロへキセニルェチル、 1ーシクロ ヘプテニルェチル、 2—シクロへプテニルェチル、 3—シクロへプテニルェチル、 4—シクロへプテニルェチル、 1 —シクロォクテニルェチル、 2—シクロォクテ二 ルェチル、 3—シクロォクテニルェチル、 4—シクロォクテニルェチルなどの炭素 原子数 4 〜 1 4個のシクロアルケニルアルキル基が挙げられる。
ァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフチルなどの炭素原子数 6 〜 1 0個の ァリール基が挙げられる。
ァラルキル基としては、 例えばベンジル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルェ チル、 3 —フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 1 一フエニルプロピル、 4 一フエニルブチル、 3 —フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 1 一フエ二ルブチ ル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2—( 1 —ナフチル）—ェチル、 2 ー（2 —ナフチル）ーェチル、 3—（ 1 —ナフチル）一プロピル、 2 _ ( 2—ナフチル） 一プロピル、 4—( 1 一ナフチル）一プチル、 3—( 2 —ナフチル）一ブチルなどの炭 素原子数 7 〜 1 4のァラルキル基が挙げられる。
ヘテロ環基としてはへテロァリール基、 または窒素、 酸素、 硫黄原子から選ばれ た 2 〜 3個のへテロ原子と炭素原子で構成される 5 〜 6員環の不飽和複素環基もし くは飽和複素環基が挙げられる。
飽和複素環基としては 2—ピペラジル、 1 一モルホリニル、 2—モルホリニル、 3—モルホリニル、 モルホリノなどが挙げられる。 不飽和複素環基としてはイミダゾリン一 2—ィルなどが挙げられる。
ヘテロァリール基としては、 例えば窒素原子を 1 〜 4個含む 5〜 6員環の基、 窒 素原子を 1〜 2個と酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個を含む 5〜 6員環の基、 酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員環の基、 あるいは上記の環同士ま たは上記の環とベンゼン環もしくはナフタレン環が縮合した基が挙げられる。 具体 的には、 2 _ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 2 —チェニル、 3—チェ二 ル、 2 —フリル、 3 —フリル、 ィミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ビラ ゾリル、 ピロリル、 2 —チアゾリル、 3—イソチアゾリル、 2—才キサゾリル、 3 —イソォキサゾリル、 2—ベンゾフリル、 2—ベンゾチェニル、 2 —キノリル、 3 一キノリル、 4 一キノリル、 2—インドリニル、 3 _ ( 1 H )—インダゾリル、 8— プリニル、 2—キナゾリニル、 3 —シンノリニル、 2 —ナフチリジニルなどが挙げ られる。
ヘテロァリールアルキル基としては、 例えは"！:鎖または; Sl¾した炭素原子数が 1 〜 8個のアルキル基に窒素原子を 1 〜 4個含む 5〜 6員環の基、 窒素原子を 1 〜 2個 と酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個を含む 5〜 6員環の基、 酸素原子を 1個 もしくは硫黄原子を 1個含む 5〜 6員環などの基が結合したものが挙げられる。 具 体的には、 2 —ピリジルメチル、 2 —ピリジルェチル、 3 —ピリジルメチル、 3— ピリジルェチル、 3 _ピリジルプロピル、 4 一ピリジルメチル、 2 _チェ二ルメチ ル、 3 _ ( 2 —チェ二ル）一 2 —メチループ口ピル、 3 —チェニルメチル、 4— ( 2 一チェ二ル）一 3—メチルーブチル、 2 —フリルェチル、 2—フリルペンチル、 3 —フリルメチル、 5— ( 3 —フリル）一 3 —メチル一ペンチル、 2 —イ ミダゾリルメ チル、 トリアゾリルェチル、 テ トラゾリルメチル、 3—（ 1 一ピラゾリル）一プロピ ル、 3—( 3 —ピラゾリル）一プロピル、 1—ピロリルメチル、 3—（ 1 一ピロリル） 一プチル、 2—ピロリルメチル、 2—チアゾリルメチル、 4— ( 2—チアゾリル）一 ペンチル、 3 —イソチアゾリルメチル、 3—（2—才キサゾリル）一ペンチル、 、 3 —イソォキサゾリルメチルなどが挙げられる。 一 N(R?)R7l、 一 N(R8)R9、 — CON(R8)R9、 — C SN(R8)R9、 - S 02 -N(R8)R9, 一 N(R8)— CO— R9の場合に R7と R71または と R9が互いに結 合して形成する、 環中に他のへテロ原子を含んでもよい飽和 3員ないし 8員環とし ては、 一つの窒素原子の他に窒素、 酸素、 硫黄原子から選ばれた 0〜 2個のへテロ 原子と炭素原子で構成される 3〜 8員環の不飽和環もしくは飽和環が挙げられる。 例えば、 一 N(R8)R9または一 N(R?)R71としては、 ピぺリジン一 1一ィル、 ピロ リジン一 1—ィル、 4一モルホリノ、 ピぺラジン一 1—ィルが挙げられ、 一CON (R8)R9としては、 ピぺリジン一 1一ィル一カルボニル、 ピロリジン一 1—ィルー カルボニル、 4—モルホリノカルボニル、 ピぺラジン一 1—ィルーカルボ二ルカ ?挙 げられ、 一C S N(R8)R9としては、 ピぺリジン一 1ーィルーチォカルボニル、 ピ 口リジン一 1ーィルーチォカルボニル、 4一モルホリノチォカルボニル、 ピペラジ ンー 1—ィル一チォカルボニルが挙げられ、 一 S 02— N(R8)R9としては、 ピぺ リジン一 1ーィルースルホニル、 ピロリジン一 1 _ィル一スルホニル、 4—モルホ リノ一スルホニル、 ピぺラジン一 1一ィル一スルホニルが挙げられ、 一 N(R8)—
CO— R9としては、 2—ピロリジノン一 1—ィル、 3—ォキソ一 4一モルホリノ 等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素原子が挙げら れる。
置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル 基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換 ヘテロ環基、 または置換へテロアリールアルキル基の場合において、 隣接する炭素 原子に結合する置換基どうしが結合し、 それら力 5'置換している炭素原子と一緒に なって、 場合により他のへテロ原子を介して、 4〜 8員環を形成したものとしては、 窒素、 酸素、 硫黄原子から選ばれた 0〜 2個のへテロ原子と炭素原子で構成される 4〜 8員環の不飽和環もしくは飽和環が挙げられ、 それらはシクロアルキル基、 シ クロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ環等と縮合環を形成する。 例えば、 置換シ クロアルキル基としてはパ一ヒ ドロインドール一 5—ィル、 ノ 一ヒ ドロべンゾフラ ン一 5—ィル、 置換シクロアルケニル基としては、 2, 3, 4, 5, 6, 7—へキサヒ ドロー（ 1 H)—インドール一 5—ィル、 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノリ ン一 7 —ィル、 置換シクロアルキルアルキル基としては、 パ一ヒ ドロインドール一 5—ィ ル一ェチル、 パ一ヒ ドロべンゾフラン一 5—ィル一ェチル、 置換シクロアルケニル アルキル基としては、 2， 3， 4, 5， 6， 7—へキサヒ ドロ一（ 1 H)—インドール一 5—ィル一ェチル、 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 7—ィルーェチル、 置 換ァリール基としては 2, 3—ジヒ ドロ一（1 H)—インドール一 5—ィル、 2, 3— ジヒ ドロ一ベンゾフラン一 6—ィル、 1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル、 置換 ァラルキル基としては、 2 , 3—ジヒ ドロ一（ 1 H)ニインドール一 5—ィル一メチ ル、 クロマン一 6—ィルーメチル、 置換へテロ環基としては、 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロキナゾリン一 6—ィル、 置換へテロアリールアルキルとしては、 5， 6， 7 ， 8—テトラヒ ドロキナゾリンー 6—ィル一ェチル等が挙げられる。
R1として好ましくは、 シクロへキシル基、 フエニル基、 2—ナフチル基、 3— ナフチル基、 3— トリル基、 4— トリル基、 3—ェチルフエニル基、 4—ェチル フエニル基、 3—イソプロピルフエニル基、 4—イソプロピルフエニル基、 3—ィ ソブチルフエニル基、 4一イソブチルフエニル基、 3— n—ブチルフエニル基、 4 — n—ブチルフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3 — n—プロピルフエニル基、 4— n—プロピルフエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 3—ブロモフエニル基、 4—ブロモフエニル基またはベン ジル基などが挙げられる。
R2として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ベンジル基力挙げられる。
R3として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 2—メ トキシェチル基、 ベンジル 基が挙げられる。
R4として好ましくは、 水素原子、 またはシァノ基が挙げられる。 R5として好ましくは、 ビニル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 フエニル基、 置換フエニル、 チォフェン一 2—ィル、 チォフェン一 3—ィル、 フラン一 2—ィル、 フラン一 3—ィル、 または テトラヒ ドロ（4 H)—ビランー 4—ィルが挙げられる。
R6として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソ プロピル基もしくは n—ブチル基などのアルキル基、 シァノメチル基、 メ トキシカ ルボニルメチル基もしくはェトキシカルボニルメチル基などの置換アルキル基が挙 げられる。
本発明化合物は、 1個若しくは複数個の不斉炭素原子を含んでいる場合があり、 立体異性体が存在する。 本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含 む。
一般式（ 1 )で表される本発明化合物は、 例えば以下の反応式で示す方法によって 製造することができる。
(A)
Figure imgf000027_0001
(la) (lb)
1式中、 A、 Rl、 R3、 R4、 R5、 R6は前記と同義であり、 R2'は R2と同じ意味を 表し（但し水素原子は除く）、 Wは求核攻撃により容易に置換しうる脱離基を表す I 化合物（ 1 b)は、 化合物（1 a)と 1〜 5当量の化合物（3)とを適当な塩基の存在 下、 通常用いられる溶媒中、 冷却下、 室温下または加熱下反応させることによ り、 合成することができる。
前記反応において、 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素力リウ ムなどの無機塩基、 水素化ナト リム、 水素化リチウム、 水素化カリウム、 水素化力 ルシゥムなどの金属水素化物、 ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 ナトリウムェ トキシド、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウム tert-ブトキシ ド、 カリウム tert— ブトキシド、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミドなどの有機金属塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジィソプロピルェチルァミ ンなどの有機塩基が挙げ られる。 溶媒としてはベンゼン、 トルエンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド系溶媒、 テトラヒ ドロ フラン、 エーテル、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル 系溶媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒が挙げられる。 脱離基 Wとしては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 メタン スルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基、 置換ベンゼンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が挙 げられる。
一般式（ 1 a)で表される本発明化合物は、 例えば以下（B)〜（E)に示す方法に よって製造することができる。
(B)本発明化合物（1 a)は、 下記反応式で示されるように、 化合物（4)と 1〜 5当 量の化合物（5)とを塩基の存在下あるいは非存在下、 通常用いられる溶媒中、 冷却 下、 室温または加熱下反応させることによって得ることができる。
Figure imgf000028_0001
(4) (la)
i式中、 A、 Rl、 R3、 R4、 R5、 R6は前記と同義である I
前記反応において、 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素力リウ ムなどの無機塩基、 水素化ナトリム、 水素化リチウム、 水素化カリウム、 水素化力 ルシゥムなどの金属水素化物、 プチルリチウム、 フエニルリチウム、 ナトリウムェ トキシド、 ナト ウムメ トキシド、 ナトリウム tert—ブトキシド、 カリウム tert— ブトキシド、 リチウムアミ ド、 リチウムジィソプロピルァミドなどの有機金属塩基、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げ られる。 溶媒としてはベンゼン、 トルエンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、 ジク口 ロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2 —ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド系溶媒、 テトラヒ ドロ フラン、 エーテル、 1 , 4 一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル 系溶媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒が挙げられる。 式（5 )で表される原料化合物は市販されているか、 もしくは文献記載の方法で合 成することができる。 ！例えば、 特開昭 5 1— 2 6 8 1 6、 Tetrahedron Let ters, 34, 2839, (1993) 1
( C)本発明化^ ( 1 a )は、 また、 下記 Κΐ:、式で示されるように、 化^ ( 4 )と 1〜 5当量の化合物（ 6 )とを適当な塩基および 1〜 5当量の化合物（ 7 )の存在下、 不活 性溶媒中、 冷却下、 室温または加熱下、 反応させることによつても得ることができ ο
Figure imgf000029_0001
I式中、 A、 R K R 3、 R4、 R 5、 R 6は前記と同義であり、 Yおよび Zは求核攻撃 により容易に置換しうる脱離基を表す I
本反応において、 使用される塩基および溶媒は前記（ B )で述べたものと同様の物 が挙げられる。
(D)本発明化合物（1 a)は、 さらに、 下記反応式で示されるように、 化合物（4)と 1〜 5当量の化合物（7)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温ま たは加熱下反応させることによって化合物（8)とし、 これを 1〜 5当量の化合物（ 6)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温または加熱下反応させ ることにより、 得ることができる。
Figure imgf000030_0001
(4) (8)
Figure imgf000030_0002
(la)
1式中、 A、 R R3、 R4、 R5、 R6、 Yおよび Zは前記と同義である 1
本反応において、 使用される塩基および溶媒は前記（ B )で述べたものと同様の物 が挙げられる。
(E)本発明化合物（1 a)は、 下記反応式で示されるように、 化合物（6)と 1〜 5当 量の化合物（7)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温または加熱 下反 I させることによって式（9)で表される化合物を得、 これと 1〜5当量の化合 物（4)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温下、 加熟下反応させ ることによつても得ることができる。
Figure imgf000031_0001
onn
Figure imgf000031_0002
(la)
I式中、 A、 Rl、 R3、 R4、 R5、 R6、 Yおよび Zは前記と同義である 1
本反応において、 使用される塩基および溶媒は前記（B )で述べたものと同様の物 が挙げられる。
化合物（7)、 （8)および（9)において、 脱離基 Yおよび Zとしては同一もしくは 互いに独立して、 低級アルコキシ基、 ァラルキロキシ基、 ァリールォキシ基、 置換 ァリールォキシ基、 1—イミダゾリル基、 トリフルォロメチル基、 トリクロロメチ ル基、 トリブロモメチル基、 トリヨ一ドメチル基等のトリハロメチル基およびハロ ゲン原子等が挙げられる。
(F)原料化合物（ 4 )は下記反応式で示す方法により製造することが出来る。
Figure imgf000032_0001
(10)
R、 _ /R4
R3— Z または 〕C=0
(13) (14) N、N八 NH
I，
R5 R3
(4')
1式中、 R4、 R5、 R6、 Zは前記と同義であり、 R3'は R3と同じ意味を表し（ただ し水素原子は除く）、 R3"および R3…は—CH(R3，'）R3'，'が R3(ただし、 σ位 に水素原子を持つ基に限る）と同じ意味になる様な基を表し、 R10はアルキル基を 表す 1
式（1 0)で表される中間化合物は市販されている力、 あるいは上記反応式に示さ れるように、 化^ %(1 1)と 1〜 5当量の化^ (1 2)とを通常用いられる溶媒中、 酸あるいは塩基の存在下、 冷却下、 室温または加熱下反応させることにより得るこ とができる。 該中間化合物（1 0)は、 また、 文献記載 〔例えば J. Org. Chem. , 21， 1240, (1956)、 特開昭 62 - 1 95376号、 Aust. J. Chem. ,42, 747, (1989)、 J. Med. Chera. , 3263, 35， （1992)、 Chemcal Abstract 56, 1459, (1962)、 米国特許第 4622 330号、 特開昭 60— 1 1 5 58 1号、 J. Med. Chem. 34, 2892, (1991)、 特表平 6— 503 069号、 J. Am. Chem. So ， 81, 2456, (1959)、 Chemical abstract. 79, 146518、 Heterocycles. 26, 613, (1987)、 J. Org. Chem. 58， 6155, (1993)〕 の方法で合成することもできる。
化合物（ 1 0)と 1〜5当量の化合物（1 3)とを適当な塩基の存在下、 通常用いら れる溶媒中、 冷却下、 室温または加熱下反応させる力、 あるいは 1〜 5当量の化合 物（ 1 0 )と化合物（ 1 4 )とを還元的 N—アルキル化反応を行うことによつて原料化 合物（4 ')を得ることができる。
化合物（ 1 0)と化合物（ 1 3)とを反応させる場合は、 塩基としては、 水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭 素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウムなどの無機塩基、 水素化ナトリム、 水素化リチウ ム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなどの金属水素化物、 ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウム tert—ブトキシド、 力リウム tert—ブトキシド、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソ プロピルァミ ドなどの有機金属塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジィソプロピ ルェチルァミ ンなどの有機塩基が挙げられる。 溶媒としてはベンゼン、 トルエンな どの芳香族性炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1、 2—ジクロロ ェタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ七トァ ミ ドなどのアミ ド系溶媒、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 1、 4—ジォキサン、 1、 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 ま たはそれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（ 1 0)の化合物（1 4)による還元的 N—アルキル化は、 化合物（1 0)と化 合物（1 4)を水素化シァノほう素ナトリウムおよび適当な酸の存在下、 一般的に用 いられる溶媒中、 冷却下、 室温下または加熱下反応させるか、 あるいは化合物（ 1 0)と化合物（ 1 4)を適当な酸および触媒の存在下、 水素雰囲気下で接触還元反応 を行うことにより達成される。
(G)本発明化合物（2 b)は、 下記反応式で示されるように、 化合物（2 a)と 1〜 5 当量の化合物（3)とを適当な塩基の存在下、 通常用いられる溶媒中、 冷却下、 室温 下または加熱下反応させることにより、 合成することができる。
Figure imgf000033_0001
！式中、 A、 Rl、 R2'、 R3、 R4、 R5、 R6、 Wは前記と同義である 1
本反応で使用される塩基およぴ溶媒としては前記（ A )で述べたものと同様のもの 力 S挙げられる。 一般式（2 a)で表される本発明化合物は、 下記反応式で示されるように、 例えば 以下（H )〜（ K)に示す方法によつて製造することができる。
(H)本発明化合物（2 a)は、 下記反応式で示されるように、 化合物（54)と 1〜5 当量の化合物（5)とを塩基の存在下あるいは非存在下、 通常用いられる溶媒中、 冷 却下、 室温または加熱下反応させることによって得ることができる。
N、 ,
R Ν ΝΗ R1
R
Figure imgf000034_0001
(54) (2a)
！式中、 A、 Rl, R3、 R4、 R5、 ： R6は前記と同義である！ 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記（ B )で述べたものと同様 のもの力挙げられる。
(I )本発明化合物（2 a)は、 また、 下記反応式で示されるように、 化合物（54)と 1〜5当量の化合物（6)とを適当な塩基および（7)の存在下、 不活性溶媒中、 冷却 下、 室温または加熱下、 反応させることによって得ることができる。
Figure imgf000034_0002
I式中、 Y、 Z、 A、 R R3、 R4、 R5、 R6は前記と同義である 1 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記（B)で述べたものと同様 のもの力举げられる。 (J )本発明化合物（2 a)は、 下記反応式で示されるように、 化合物（ 1 8)と 1〜 5 当量の化合物（7)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温または加 熱下反応させることによって化合物（ 1 9)とし、 これを 1〜 5当量の化合物（6)と 適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温または加熱下反応させることに よっても得ることができる。
Y
Figure imgf000035_0001
(2a)
j式中、 Y、 Z、 A、 Rl、 R3、 R4、 R5、 R6は前記と同義である I
本反応において使用される塩基および溶媒としては前記（ B )で述べたものと同様 のものが挙げられる。
(K)本発明化合物（2 a)は、 さらに、 下記反応式で示されるように、 化合物（6)と 1〜 5当量の化合物（7)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温ま たは加熱下反応させることによって式（9)で表される化合物を得、 これと化合物（ 1 8)とを適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中、 冷却下、 室温下、 加熱下反応させ ることによつても得ることができる。 H2N
R
Figure imgf000036_0001
(2a)
I式中、 Y、 Z、 A、 Rl、 R3、 R4、 R5、 R6は前記と同義である！
本反応において使用される塩基および溶媒としては前記（ B )で述べたものと同様 のものが挙げられる。
( L )式（ 1 8 )で表される化合物は以下の反応式で示される方法により得ることが出 来る。
Figure imgf000037_0001
R 3"
\
R3-W または C=0
'ゾ
(13) R (14)
R
Figure imgf000037_0002
1式中、 R3'、 R3，'、 R3'，，、 R4、 R5、 R6、 R10、 Wは前記と同義であり、 R 20はアルキル基を表す i
式（20)で表される中間化合物は市販されている力、 あるいは上記反応式で示さ れるように、 化^ (1 1)と 1〜 5当量の化 ^¾(22)とを通常用いられる溶媒中、 酸あるいは塩基の存在下、 冷却下、 室温または加熱下反応させることにより化合物 (2 1)を得、 これを酸あるいは塩基の存在下、 通常用いられる有機溶媒中、 加水分 解反応を行うことにより得ることができる。 該中間化合物（20)はまた、 文献記載 [例えば Aust. J. Chem.,44, 1795, (1991)]の方法で合成することもできる。 化合物（20)と 1〜5当量の化合物（ 1 3)とを適当な塩基の存在下、 通常用いら れる溶媒中、 冷却下、 室温または加熱下反応させる力、 あるいは 1〜 5当量の化合 物（ 20 )を化合物（ 1 4 )にて還元的 N—アルキル化することよつて原料化合物（ 2 3)を得ることができる。
化合物（ 1 3)と化合物（20)とを反応させる場合は、 塩基としては、 水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酉妹素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウムなどの無機塩基、 水素化ナトリム、 水素化リチウ ム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなどの金属水素化物、 ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウム tert—ブトキシド、 カリウム tert—ブトキシド、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソ プロピルアミ ドなどの有機金属塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。 溶媒としてはべンゼン、 トルェンな どの芳香族性炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口 ェタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトァ ミ ドなどのアミ ド系溶媒、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 ま たはそれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（2 0 )を化合物（ 1 4 )で還元的 N—アルキル化を行う場合は、 化合物（ 1 4 )と化合物（2 0 )を水素化シァノほう素ナトリウムおよび適当な酸の存在下、 一 般的に用いられる溶媒中、 冷却下、 室温下または加熱下反応させるか、 あるいは化 合物（1 4 )と化合物（2 0 )を適当な酸および触媒の存在下水素雰囲気下で接触還元 反応を行うことにより達成される。
前記（A )〜（L )の反応における化合物において、 水酸基、 カルボキシル基、 アミ ノ基、 チオール基等の反応性基を有する場合は予め適当な保護基で保護しておき、 反応を実施した後に保護基を除去することにより、 目的とする化合物を得ることが できる。
使用される保護基としては、 有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用い ればよく、 このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことがで きる。 （例えば、 Protect ive Groups in Organic Synthes i s, JOHN WILLEY & SONS, 1991年）
例えば、 水酸基の保護基としては、 メ トキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基等 が挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ノルマルブチル基、 イソプチル基、 tert—ブチル基、 ベンジル基等が挙げられ る。 ァミノ基の保護基としては、 tert—ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキ シカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基等が挙げられる。 チォ— ル基の保護基としては、 ベンジル基、 ジフエニルメチル基、 メ トキシメチル基、 ァ セチル基、 ベンゾィル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基などが挙げられる。
上述した製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 、 再結晶、 各種クロマトグラフィー 等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。 化合物（ 1 )または（ 2 )の塩を取得した いときには、 適当な溶媒に溶解懸濁させ、 酸または塩基を加えて、 塩を形成させれ ばよい。
化合物（ 1 )または（ 2 )およびその薬理学上許容される塩は、 水あるいは各種溶媒 との付加物の形で存在することもある力 付加物も本発明に含まれる。
上記のように製造される一般式（1 )、 または（2 )で表される化合物としては、 例 えば以下の表に記載される化合物、 さらに後記製造例および実施例で得られる化合 物が含まれる。
表 1
Figure imgf000040_0001
表 1
A R R3 R4 R 6
0 Me- -H -H -H Ph- Me-
U Me- -H -H -H Ph- Et-
0 Me- -H -H -H Ph- nPr-
Figure imgf000040_0002
Me- -H -H -H Ph- nBu-
0 Me- -H -H -H Ph- !Bu-
0 e- -H -H -H Ph- シク αへ。ンチルー
0 e- -H -H -H Ph- シク aへキシルー
0 Me- -H -H -H Ph- Ph-
0 Me- -H -H -H Ph- 2-ピリ ル-
0 e- -H -H -H Ph- 3-ピリシ'ル-
0 e- -H -H -H Ph- 4 リシ'ル-
0 Me- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 Me- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 Me- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 Me- -H -H -H Ph- 3-チ ^ル-
0 e- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 Me- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 Me- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 e- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 e- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 Me- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 2
A R】 R2 R3 R4 R5 R6 o シクロへキシル— -Η -Η -Η Ph- e- π シク Dへ ίシルー -Η -Η -Η Ph- Et- o ✓ / " Γ -Η -Η -Η Ph- nPr-
0 シク Πへキシル— -Η -Η -Η Ph- 「-
0 シク ΠΛキシルー -Η -Η -Η Ph- nBu-
0 シク ΠΛキシル— -Η -Η -Η Ph- jBu-
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- CF3-
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- シク Πへ'ンチル-
0 シクロへキシル一 -Η -Η -Η Ph- シク 0へキシルー
0 シク Πへキシル— -Η -Η -Η Ph- Ph-
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- 2- リ ルー
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- 3-ピリシ'ル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- 4-ピリシ'ルー
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- 2 -フリル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -Η Ph- 3-フリル-
0 シクロへキシル一 -Η -Η -Η Ph- 2 -チニル-
0 シク Πへキシルー -Η -Η -Η Ph- 3 -チ ル-
0 シク ΠΛキシルー -Η -Η -Η Ph- -CH2CN
0 シク αへキシルー -Η -Η -Η Ph- -CH2C02Et
0 シク Πへキシルー -Η -Η -Η Ph- -CH2C02H
0 シク ΠΛキシル— -Η -Η -Η Ph- -(CH2)2OH
0 シク Πへキシルー -Η -Η -Η Ph- -(CH2)20Me
0 シク Πへキシル- -Η -Η -Η Ph- -(CH2)2NMe2 表 3
Figure imgf000042_0001
o Ph - -H -H -H Ph- 'ΡΓ-
0 Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 Ph- -H -H -H Ph- jBu-
0 Ph- -H -H -H Ph- CF3-
0 Ph- -H -H -H Ph- シク Dへ。ンチルー
0 Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシル-
0 Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
0 Ph- -H -H -H Ph- 3—ピリ ル—
0 Ph- -H -H -H Ph- 4 -ヒ'リシ 'ル-
0 Ph- -H -H -H Ph- 2 -フリル-
0 Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 Ph- -H -H -H Ph- 3 -チニル-
0 Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2N e2 表 4
R1 R2 R3 R4 R5 R6
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- Me-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- Et-
2- e-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
2- e-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
2- e-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- CF3-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ。ンチルー
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2 -ピリシ'ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリシ *ル-
2- e-Ph- -H -H -H Ph- 4一ピリシ *ル—
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3-チェ二ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 5
Figure imgf000044_0001
^ IVIC 11 Π n n p
1 1* et- o 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- npr-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 'Pr-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
0 3- e-Ph- -H -H -H Ph- シク nへ-ンチル一
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- シク αへキシルー
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 3- e-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリ ル-
0 3- e-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリ ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ *ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2 -フリル -
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2 -チ ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3 -チ^ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 3-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 6
R1 R2 R3 R4 R5 6
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- Me-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- Et-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
4- e-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- CF3-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ。ンチル—
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2- リ ル-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3 -ピリ ル -
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ'ル-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2 -フリル-
4- e-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ：^ル—
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2O e
4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 7
A R1 R2 3 R4 R5 R6
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- Me-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- Et-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
0 -tt-rn- -H -H -H Pn- Pr-
Figure imgf000046_0001
o 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ βンチル—
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 2—ビリシ'ル—
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ -
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Et-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 8
nS n6
A R R R R K R
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- Me-
「
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Pn- Et-
Figure imgf000047_0001
4_pr_ph- -H -H -H Ph-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- シク uへ。ンチルー
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- シク Dへキシルー
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピ')シ'ルー
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリ ル一
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 2 -フリル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 4-Pr-P - -H -H -H Ph- 2 -チ ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 3 -チ ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2N e2 表 9
A 1 R2 3 R4 R5 6
0 * 4-'Pr-Ph- -H -H -H Ph- Me-
0 4-ipr-Ph- -H -H -H Ph- Et-
0 4 - Pr-Ph- -H -H -H Ph- Pr- υ n- 一 ο 4-W-Ph- -H -H Ph- nBu-
0 4-'Pr-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
0 Pr-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ *ンチルー
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 2- リシ 'ルー
0 4-!Pr-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリシ'ル-
0 4-W-Ph- -H -H -H Ph- 4 -ヒ'リシ 'ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル -
0 4-ipr-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル -
0 ^ r-Ph- -H -H -H Ph- 2 -チ ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- 3-チェ二ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-'Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-'Pr-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2
Figure imgf000049_0001
表 11
R2 P6
A R3 R5
r\
u
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0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 'Pr-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ βンチルー
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2—ピリシ'ル-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3- リ ル-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ'ルー
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2 -フリル-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル -
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 3-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 12
.3 D5 D6
A K K K K K K
0 4- DU-rn- -H -H -H r - Me-
U ~ DU-ΓΠ Π Π Π p ΓΠ_一 ex-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ。ンチル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリ ル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリ ル—
0 4-"Bu-Ph- -H -H -H Ph- 4—ピリシ 'ルー
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル -
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル—
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 13
D3 D5
A R R R K R R
0 4- Bu-Ph- -H -H -H Ph - Me- lf- ..
0 4- Bu-Ph- -H -H Ph - tて-
4_'Ri i_Ph 1- 一 H n 一 H n 1
o 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
0 4-Bu-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 4- Bu-Ph- -H -H -H Ph- シク口へ ンチル—
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
0 VBu-Ph- -H -H -H Ph- 3 -ピリシ *ル-
0 4-jBu-Ph- -H -H -H Ph- 4-ヒ 'リシ 'ル-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル -
0 4- Bu-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- 3 -チェ二ル-
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-!Bu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-!Bu-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4- Bu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-iBu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-'Bu-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 Z3W 2(2H3)- -Md H- H- H- -Md-D-Z 0
3W0Z(ZH3)- -Md H- H- H- -Md-i3-Z 0
H0Z(ZH3)- H- H- H—
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表 16
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u _し l_r Π Π n n rll CI."
4 "-PレI-Ph- P i hl l- npr_ o 4-CI-Ph- -H -H -H Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-Cl-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- CF3-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- シク nへ'ンチル—
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 3-ビリシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- .4-ビリシ，ルー
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル -
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- 3 - tot-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-C!-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-GI-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 17
D2 D3 D5
A K R R
0 4-Br-Ph- -H -H -H Pn- Me-
U -n -π -n rn- ヒ t-
Ω 4-Br-Ph- -H -H -H P - nPr- ο 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- jBu-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- シク Πへ。ンチルー
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 2 -ピリ ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリシ *ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ *ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 3 - 7リル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- 3 -チェ二ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)20Me
0 4-Br-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 18
R1 R2 R3 R4 RS R6 n 4_p.ph- -H -H -H Ph- Me- o 4-F-Ph- -H -H -H Ph- Et-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ。ンチルー
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 2—ピ'ン*ルー
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリシ *ルー
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 4-ヒ。リシ'ル-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2O e
0 4-F-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 19
A R1 R R3 R4 R5 R6
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- Me-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- Et-
0 4-1-Pn- -H -H -H Pn- Pr-J 4-I-Ph- *n Π P r Πh- ΓΓ o 4-l-P - -H -H -H Ph - nBu-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- シクロへ。ンチル—
0 4小 Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 2—ピリ ル-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 3ーヒ。リシ'ルー
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 4-ヒ。リシ'ルー
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 2—フリル一
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 4-!-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ルー
0 4-1-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4小 Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-1-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-l-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2N e2 表 20
r,2
A R R K K R R
0 1一ナフチルー -Η -H -H
o u 丄一丁/フ / ー Π -n Π
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0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- nBu-
0 1 -ナフチル- -Η -H -H Ph- 'Bu-
0 1 -ナフチル - -Η -H -H Ph- シクロへ。ンチルー
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- シク αへキシルー
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- Ph-
0 1-ナフチル-Η -H -H Ph- 2-ピリシ 'ルー
0 レナフチル - -Η -H -H Ph- 3—ピリシ'ル-
0 1-ナフチル - -Η -H -H Ph- 4 -ピリ ル-
0 1 -ナフチル- -Η -H -H Ph- 2-フリル -
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- 3-フリル-
0 1 -ナフチル- -Η -H -H Ph- 2-チ ル-
0 1-ナフチル - -Η -H -H Ph- 3 -チ ル-
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- -CH2CN
0 レナフチル- -Η -H -H Ph- -CH2C02Et
0 1 -ナフチル- -Η -H -H Ph- -CH2COzH
0 1-ナフチル - -Η -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 1-ナフチル- -Η -H -H Ph- -(CH2)2N e2 表 21
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 2-ナフチ' - -H -H -H Ph- e-
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- Et-
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- Pr¬
U —ナフナルー -π
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2—ナフチルー -H -H -H Ph- nBu-
0 2-ナ 7チル- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- シクロへ。ンチルー
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- シク Πへキシルー
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- Ph-
0 2 -ナフチル - -H -H -H Ph- 2一ピリ ル—
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- 3-ヒ'リシ *ル-
0 2-ナ 7チル- -H -H -H Ph- 4一ビリシ *ル-
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- 3 -フリル -
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- 2 -チェ二ル-
0 2 -ナ 7チル— -H -H -H Ph- 3-チェ二ル-
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- -CH2CN
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 2-ナフチル - -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 2-ナフチル- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 8卜 60i OM
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A R R R R R5 R5
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- Me-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- Et- l_|
0 4-nU-rn- -H -H "Π Pr- リ 4-HO-Ph- Ph- 一
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- "Bu-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- シク ϋへ1"ンチルー
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- シク αへキシルー
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 3 -ピリシ 'ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ'ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- 3 -チ ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-HO-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2N e2 I
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表 27
R1 R2 R3 4 R5 R6
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- Me-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- Et-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- lPr-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 'Bu-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- シク Dへ"ンチル-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- シクロへキシルー
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 3—ピリシ 'ルー
4一ピリシ'ルー
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph-
2 -フリル -
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph-
3-フリル-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ 'レ-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- 3-Thienyl-
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2O e
4-H2N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 28
R R R R R „6
R
4-02N-P - -H -H -H Ph- Me-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- Et-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- ipr-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- nBu-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- !Bu-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- シク口へ。ンチルー
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- シク πへキシルー
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- Ph-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- 2 -ピリシ'ル-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- 3一ピリ ル-
4-ピリシ *ル-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph-
2-フリル-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph-
3 -フリル -
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- 2 -チ ル-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- 3ーチ x ル-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- 3-Thienvl-
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
4-02N-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2
Figure imgf000068_0001
¾ 29 表 30
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- Me-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- Et-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- nPr-
0 4-H2 C0-Pn- -H -H Ph- Pr- o -H2NCU-Pn- -H -H -H Pn- Bu-
0 4 ハ ril_
-H CO-Ph- -H -H -H Ph- Bu -
0 4-H NCO-Ph- -H -H Ph - シクロへ。ンチルー
U 4-H2NLU-ド n- -H -H -H n rn- シクロへ ンル— u n nu
U -n -H -n rn-
U し U-ド Π- -H -H -H rn- 2—ヒ リン ルー
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- 3-ピリシ'ル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- 4-ピリシ'ル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-H2NCO-Ph- -H -H -H Ph- 3 -フリル -
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-H2NCO-Ph- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-H2NCO-Ph- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 o
2？()HCOpBNhUQHi :- - -
X
ェ
X
-a
ェ
Figure imgf000070_0001
m 3 表 32
D2
A R K R K K R
~_u
U ド Πし "2 n -n -H n Ph.
U Γ Dh u
ΠPしU M2. -n -n n r Π
0 し H;j- - un - Un - un rn nDr. π u ド Πし Π n Π Ph- 'pr. o u Πし Π2 Π _ nu Π Ph- nR
_u
KJ ΐΐし 1，2一 Π _u Π .u n D 「h 1 1- 'RU- リ し Π2一 Π n -H n 1 1 1 ン / /y/k— n 1 1 i _ iut 1 1 -H Ph - Jメ u π PhHHつ- -H 1 -H -H Ph- Ph- π .u
r ϊ，レ Π2 Π .u Π i i P I hI I- i- l. リン ルー
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 3-ピリシ' -
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 4-ピリシ 'ル-
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 2-フリル -
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 3-フリル-
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 2-チ ル-
0 PhCH2- -H -H -H Ph- 3-チ ル-
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -CH2CN
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -CH2C02Et
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -CH2C02H
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -(CH2)20H
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -(CH2)20Me
0 PhCH2- -H -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 33
R1 R Ra Rb
Me- -H -H -CN Ph- Me-
Me- -H -H -CN Ph- Et-
Me- -H -H -CN Ph- nPr-
Me- -H -H -CN Ph- 「-
Me- -H -H -CN Ph- nBu-
Me- -H -H -CN Ph- jBu- e- - H -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー
Me- -H -H -CN Pn- シク Πへキシルー
IVIC _U _CN Ph- Ph -
Me- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ *ル-
Me- -H -H -CN Ph- 3一ピリシ'ルー
Me- -H -H -CN Ph- 4一ピリ ルー
Me- -H -H -CN Ph- 2 -フリル -
Me- -H -H -CN P - 3 -フリル -
Me- -H -H -CN Ph- 2 -チ^ル -
Me- -H -H - CN Ph- 3-チ ル-
Me- -H -H -CN Ph- -CH2CN e- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
Me- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
Me- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
Me- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe e- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 34
Figure imgf000073_0001
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- Et-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- Pr-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Π Ph - Pr- πへキシル _ Γϊ _u n 1 P i lhl- nBu- ο シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- jBu-
0 シクロへキシ iレ一 -Η -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- シクロへキシル一
0 シク πへキシル _ -Η -H -CN Ph- Ph-
0 シクロへキシル- -Η -H -CN Ph- 2-ピリシ'ル-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- 3-ヒ。リシ *ル-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- 4一ピリ ル—
0 シク αへキシルー -Η -H -CN Ph- 2-フリル-
0 シク Dへキシルー -Η -H -CN Ph- 3-フリル-
0 シク DAキシルー -Η -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- 3 -チ ル-
0 シクロへキシルー -Η -H -CN Ph- -CH2CN
0 シク πへキシルー -Η -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 シク Πへキシル- -Η -H -CN Ph- -CH2C02H
0 シク□へキシルー -Η -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 シクロへキシル— -Η -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 シクロへキシル一 -Η -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 35
A R1 R2 R3 R4 RS R6
0 Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 'Pr-
0 Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 Ph- -H -H -CN Ph- Bu- u rn- -n -n _し IN ノ y u'ヽ ノ丁; V—
Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー o Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 2—ピリ ル-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 3-ヒ'リシ'ル-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 4ーヒ。リシ 'ルー
0 Ph- ' -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ x ルー
0 Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2O e
0 Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2),NMe2 表 36
D3 D5 D6
A R R R R
0 2-Me-Ph- -H -H -LN Ph- Me- A
0 2-Me-Ph- -H rh- Et-
0 2-Me-Pn- -H -H -CN Ph- Pr-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph - Pr- e— n
0 ^- -Hn- -H -H - 「しM N rn- oil- n 2- e-Ph- -H -H -CN Ph - jBu-
0 2-Me-Ph - -H -H -CN Ph- CF3-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シク nへ"ンチルー
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シク πへキシル _
0 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- 2— リ ルー
0 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- 3—ピリ ル一
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 4一ピリシ 'ルー
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チェ二ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)20H
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)20Me
0 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 37
A R1 R2 R3 R4 RS R6
0 3- e-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- ipr-
0 3- e-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Bu- υ -n -n _し IN P ΓΠ- ノ 7 uへ ンナルー
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシル—
0 3- e-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリ ル -
0 3- e-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ピリシ'ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 4一ピリシ"ル—
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 3- e-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 3-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 38
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Pn- Bu-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Pn- CF3-
*t-Me-rn- - υ
U n -rt _し I rn- ノ 7 L \ ノ丁ルー o 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シク Πへキシルー
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル -
0 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル—
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 39
A R1 R2 R3 R4 5 R6
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 'Pr-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- シク 1]へ°ンチルー
Figure imgf000078_0001
_し 1 ΓΠ- ノ uへヤノルー ο 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ピリ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 3一ピリシ'ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 4 -ピリ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Et-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 40
A 1 R2 R3 R4 Rs R6
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- e-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- "Pr-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu-
4 u I n
U -rT-rn- -n rn- ンクロへ ノチルー
0 4-Pr-P i hl l- シクロ Λ* Λ/_一
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ'ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ *ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ヒ 'リ ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -手 ル-
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 41
A R1 R2 R3 R4 R5 6
0 4-Vr-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-ipr-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- fPr-
0 4- Pr-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4- Pr-Ph- -H -H -CN Ph- Bu-
0 4- Pr-Pn- -H -H - 「し N rn- ノ 7Πへ ノナルー π -H -CN Ph- シクロへキシル—
0 4Jpr-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-!Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ *ル-
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ *ル-
0 4- Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 4 -ピリシ 'ル-
0 4- Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-ipr-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 4-!Pr-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-ipr-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チ ル-
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-iPr-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-'pr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-ipr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-'Pr-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 42
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- e-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 'Pr-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Bu- r
r -n u -n -し W D ΓΠh.- o 2-"Bu-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- シク Πへキシルー
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ 'ル-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリ ル-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 4—ピリシ'ルー
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 2-"Bu-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)20Me
0 2-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 0) 0)
0) ώ ェ ェ s
コ 1 1 - ェ Ο Ο 2：
CQ Q.
Figure imgf000082_0001
a. a. a. a. έ έ έ έ έ έ έ έ έ έ α. a. έ a. έ a.
c3 Nqdεan- --- 〕 N- c0 2εMdan, ---
Figure imgf000082_0002
c 2aMεdan,- -- a:
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i X X X X X z
00
O
< o o o o o o o o o o o o o o o o N〕o- o o o o o
H〕
c〕 N dεan--- リ N- )〕o H N- cεan- - 表 44
A R1 R2 R3 R4 R5 Rs
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- i Bnu-
U DU-ΓΠ- -n -n -し W /ノ u<\ ノ 7" k— n 4-nRu-Ph- - Π 、 Ph - シク Πへキシル一
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-n8u-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ *ル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ 'ル-
0 4-"Bu-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ"ル—
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -フリル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チ ル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チニル-
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2O e
0 4-nBu-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 o
C
Ί3
3" 22)(C XH -
X
n
Figure imgf000084_0001
≠54
Figure imgf000085_0001
表 47
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
3-Cl. h- -H -H -CN Ph- Me- ο 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- ipr-
0 3-C!-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- シク nへ °ンチルー
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Ph -
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ヒ。リシ♦ル—
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ピリ ル-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 4 -ピリ ル-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2—チ ルー
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 3-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 48
A R1 R R5 R6
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- e-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- -H -H •CN Ph- ipr-
0 4-CI-Pn- -H -H -CN Ph - Bu- n Π Π一 DU- π 4-CI-Ph- _u Ph- 3 ο 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- ^ / Πu* * Λ y/—
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ レ-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ ' /レ-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -フリル -
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チ ル-
0 4-C!-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-C!-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 49
A R1 2 R3 R4 R5 R6
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- !Pr-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー υ **-ΒΓ- DΓlΠi- -n -M IM n- , w 一
4_Rr-P「h- -H -CN Ph - Ph-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ヒ。リシ'ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ピリ ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 4- リ ル-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル -
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 2 - "toレー
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- 3—チ X ^レー
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 50
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- e-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph - i Bn.u .-
Figure imgf000089_0001
/丁 ー o 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- シク ϋへキシル一
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ヒ。リシ'ル-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ'ル-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 4一ピリシ 'ルー
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル-
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-F-Ph- -H -H -CN Ph- -(CHz)2N e2 表 51
A 1 R2 R3 R4 R5 R、6
-i-Ph- 、 Ph- η 4-l-P - -H -H -CN Ph- Et-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- fBu-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- シク 0へ°ンチ 1レー
0 4-i-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- Ph -
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 2—ピリシ'ルー
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ "ル-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ'ルー
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-I-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -フリル-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 2—チ ルー
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チ ル-
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-l-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 52
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- Me-
0 1-十フチル- -H -H -CN Ph- Et-
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- nPr-
0 レナフチル- -H -H -CN Ph- ipr-
0 1—ナフチルー -H -H -CN Ph- nBu-
0 1一ナフチルー -H -H -CN Ph- jBu-
1 +-74- レ
-し N Pn- シク αへ。ンチ)—
Figure imgf000091_0001
-π -し W ン 7口へ ノレー n 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- Ph-
0 1-ナフチル - -H -H -CN Ph- 2-ピリシ'ル-
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- 3-ヒ 'リ ル—
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- 4—ピリ ル-
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 1 -ナフチル- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 1-ナフチル- H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 1-ナフチル- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 53
A 1 2 R3 R4 5 6
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- Me-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- Et-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- nPr-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 'Pr-
0 2 -ナフチル- -H -H -CN Ph- nBu-
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- 'Bu-
0 2—ナフチルー -H -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー
0 —ィ， 广
—ァ 7チルー -Π -Π -し M n
I rn- ンクロへキノ)レー o 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- Ph-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 2—ピリ ル—
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 3—ピリシ 'ルー
0 2-ナフ千ル- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ *ル-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル-
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 2 -ナフチル- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 2-ナフチル- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 2-ナフチル - -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2
Figure imgf000093_0001
表 55
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- !Pr-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- シク口へ。ンチルー
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- ン 7口へキンルー u nu
-rlL/ ΓΠ- -n - un _し I ΓΠ- ΓΠ-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ *ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリ ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリ ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チ ル—
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-HO-Ph- -H -H -CN P - -CH2C02H
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2O e
0 4-HO-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2
Figure imgf000095_0001
ζε£χ>/卜一ε/卜 6 OAV _
寸
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
58 表 59
R1 R' R3 R4 R5 R6
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 'Ρι·-
4-H2N-PH- -H -H -CN Ph - Bu -
4-H2 -Pn- -H -CN Ph- Bu-
-H -H -CN Ph- ンク口へ ノ于ルー
4-H2N-Pn- -H -H -CN Pn- π シル_
4-H2N-Ph- ■ f
-H -H -CN Ph- Ph-
4-H2 -Ph- -H -H -CN Ph- 2—ヒ。リシ *ルー
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ヒ'リ ル-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ'ル-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 2—フリル-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ルー
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル-
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
4-H2N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 60
D5
A R R R R K R
0 4-U2N-Ph- -H -CN Ph- Me-
0 4- ¾N-Ph- -H -H -CN n Pレh- Et -
0 4-02 -Ph- -H -H -CN Ph- Pr-
U -Π - " D ΓΠ - リ _f M— Ph— Π . nu -广し N wJ Ph- nRu- u _u
"Π -n 'R DuU- r\
- u U
U n -n -し IN r Π一 ン ノ T レ一 r
- u u
U n -n 一し Ph- 'ノΆノπ Uへ' ¾*ノし一 π .LI 一し I P rh 1 1-一 1 1一
*n Π 一し I Ph- trf ノノ IV—
0 4-02N-Ph- - H -H -CN Ph- 3-ピリシ *ル—
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリ ル-
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チ ル—
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-02N-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 61
Figure imgf000100_0001
η . nu 一 H n □h- ο 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- nP 「r-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- jPr-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- jBu-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへ *ンチルー
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- シク ΠΛキシルー
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ"ル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ピリシ'ル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリ ル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チ ル-
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-NC-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 62
A R1 Rz R3 R4 R¾ R6
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph - Me-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
0 4-H2NCO-Ph- -H -H -CN Ph - Pr-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph - iDl t
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN P nuh - DU- π
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph - ンク ϋへ ノチルー ひ 4-H2NCO-Ph- -H -H -CN Pn- ンクロへ ノ)レー
0 4-H2NC0-Ph- -H - H -CN Pn- Ρη-
0 4-H2NC0-Pn- -H -H -CN Pn- - リン ルー
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ *ル—
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ *ル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル -
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 2—チェ二ルー
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チニル-
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
0 4-H2NC0-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
0 4-H2NCO-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 o o o o o
22()cPio 4 BCCNHNeM-- - ,コ
22) (CPNHOUC0BCHNMe-. - - ェ ェ 22) (PCONHェ0 BUCHH- ェ ： E
22OBUNHCC CHSNH - - 22 BUNHCOphSC CHNE- - rn ェ ェ i ±
：？
Figure imgf000102_0001
¾ 63 表 64
R1 R2 3 R4 R5 R6
PhCH2- -H -H -CN Ph- Me-
PhCH2- -H -H -CN Ph- Et-
PhCH2- -H -H -CN Ph- nPr-
PhCH2- -H -H -CN Ph- i Pnr-
PhCH2- -H -H -CN Ph- Bu-
PhCH2- -H -H -CN Ph- Bu-
PhCH2- -H -H -CN Ph- シク Dへ。ンチル—
PhCH2- -H -H -CN Ph- シク キシルー
PhCH2- -H -H -CN Pn- Ph-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ "ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3 -ピリ ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 4-ピリ ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3-フリル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2-チ ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2CN
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 65
R1 R2 R3 R4 Rs R6
PhCH2- -H -H -CN Ph- Me-
PhCH2- -H -H -CN Ph- Et-
PhCH2- -H -H -CN Ph- nPr-
PhCH2- -H -H -CN Ph- -
PhCH2- -H -H -CN Ph- nBu-
PhCH2- -H -H -CN Ph- !Bu-
PhCH2- -H -H -CN Ph- シクロへ。ンチルー
PhCH2- -H -H -CN Ph- シク πへキシルー
PhCH2- -H -H -CN Ph- Ph-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ'ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3-ヒ。リシ♦ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 4一ピリシ、、ルー
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2 -フリル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3 -フリル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- 3-チェ二ル-
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2CN
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et
PhCH2- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2O e
PhCH2- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 66
A R1 R2 R3 Rb R6
0 Me- -H -H -COOEt Ph- Me-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- Et-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- nPr-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 'Pr-
0 Me- -H - H -COOEt Ph- nBu-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 'Bu-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- シクロへ。ンチ J—
0 e- -H -H -COOEt Ph - ン 7 U \ヤノ 1 ー nリ 1*1 C Π Π P 「h 1 1- DK-
0 e- -H -H -COOEt Ph- 2-ピリシ'ル-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 3-ピリ ル-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 4-ピリシ *ル-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 2-フリル-
0 e- -H -H -COOEt Ph- 3-フリル-
0 e- -H -H -COOEt Ph- 2 -チ ;レ-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- 3 -チ ル-
0 Me- -H -H -COOEt Ph- -CH2CN
0 Me- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 Me- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
0 Me- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OH
0 Me- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2O e
0 e- - H -H -COOEt Ph- -(CH2)2NMe2 表 67
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- Me-
0 シクロへキシル一 -Η -Η -COOEt Ph- Et-
0 シクロへキシル一 -Η -Η -COOEt P - nPr-
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- ipr-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- nBu-
0 シク。へキシル- -Η -Η -COOEt Ph- 'Bu-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- シクロへ。ンチルー
0 ンク Πへキンルー -Η -Η -COOEt Ph - ンクロへキンルー
U J f »J*ヽ τノメ一 πμ. n
-Π -H -LUUtt ΓΠ-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- 2-ヒ'リシ'ル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- 3-ピリシ *ルー
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- 4-ピリシ'ル-
0 シク ΠΛキシルー -Η -Η -COOEt Ph- 2-フリル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- 3-フリル-
0 シク πへキシル- -Η -Η -COOEt Ph- 2-チ ,レー
0 シクロへキシル一 -Η -Η -COOEt Ph- 3-チ ル-
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- -CH2CN
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- -CH2C02H
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- -(CH2)2OH
0 シクロへキシル一 -Η -Η -COOEt P - -(CH2)2OMe
0 シク ηへキシルー -Η -Η -COOEt Ph- -(CH2)2NMe2 表 68
r Λ Ri R2 R l\3 R4 R5 R6
P - -H -H -COOEt Ph- Me- o Ph - -H -H -COOEt Ph- Et-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- nPr-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- •'Pr-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- nBu-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- »Bu-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- シク nへ"ンチルー
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- シク Dへキシルー
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- Ph-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-ピリシ 'ルー
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 3—ピリ ル—
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 4一ピリシ *ル-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-フリル-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 3 -フリル -
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-チ ル-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-チ ル-
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2CN
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- - (CH2)2OH
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OMe
0 Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2N e2 表 69
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 2-Me-Ph- - H -H -COOEt Ph- e-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Et-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nPr-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- ipr-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nBu-
0 2- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- Bu- n
0 -Me-Pn- -H -H -し uutt rn- ンク口へ ノ于ルー n 2-Me-Ph 1- 一 H -H -COOEt Ph - ϋ シル一
0 2- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- Ph-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2- リシ、—
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-ピリシ'ル-
0 2- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 4-ピリ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-フリル-
0 2- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2 -チ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-チ ル-
0 2-M^Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2CN
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
0 2- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OH
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OMe
0 2-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2NMe2 表 70
R1 R2 R3 R4 R5 R6
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Me-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Et-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nPr-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- !Pr-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nBu-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Bu-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- ンク Πへ ノチルー
_u Ph- シク Πへキシルー
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- Ph-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2—ピリシ'ルー
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3—ピリシ'ル-
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 4-ピリ ル-
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-フリル-
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-フリル -
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2 -チ ル-
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-チェ二ル-
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2CN
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
3- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OH
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OMe
3-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2NMe2 表 71
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- Me-
0 4- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- Et-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 'Pr-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- nBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Bu-
*t-Me-rn- - u n
U -n n -し UUtl rn- ：ノ 7ΠΛ。ノ、 ナ/レー
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- シクロへキシルー
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- Ph-
0 4- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2- リシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3 -ピリ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 4—ピリシ♦ルー
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2 -フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3 -チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OH
0 4- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2O e
0 4- e-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2N e2
Z3WNZ(ZH3)- -Md ¾3003- H- H- -Md-D-Z 0
3W0Z(ZHD)- -Md 13003- H- H- -Md-lD-2 0
H0Z(ZH3)- -Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
H2032H3- -Md 13003- H- H- -Md-13-2 0
-qd 13003- H- H- -Md-D-2 o
Nl -Url Π u- Π u. 一 UrH 7 n
1 ΠΠ Π Π U C
n -UH-n-7 n 一/ */ 一 Ma u Π- Π -U -I n U
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一 yd H- H- Π
1 λ-ε -Md 1300 - H- H- -Md-D-Z 0
-Md «003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md -Md 13003- H- H- -Md-ID-Z 0
-Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
- 1ί· w: -Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
-ng. -Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
-nau -Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
-Jd, -Md 13000- H- H- -Md-i3-Z 0
-Jdu 13003- H- H- -Md-D-Z 0
-13 -Md 13003- H- H- -Md-D-Z 0
-aw -Md ¾3003- H- H- -Md-ID-Z 0
9^ s« ε« 2« V
ZL $
601
Z£S0WL6d£/ Dd 8L60£/L6 OAV o O
p 3lh :COOEt- •
x
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表 74
A R1 R2 R3 4 Rs R6
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- Me-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- Et-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- ipr-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- "Bu-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- sBu-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- シクロへ。ンチルー
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- シクロへキシル一
U - un u -し UU" Pに Γ Π
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-ピリ ルー
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 4—ヒ'リシ'ルー
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-フリル -
〇 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- 2-チェ二ル-
0 4-Cl-Ph- -H -H -COOEt Ph- 3-チエ二ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt P - -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- -CH2C02H
0 4-C!-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -COOEt Ph- -(CH2)2N e2 表 75
A R1 2 R3 R4 Rs R6
0 Me- -H -H -COOH Ph- Me-
0 Me- -H -H -COOH Ph- Et-
0 Me- -H -H -COOH Ph- nPr-
0 Me- -H -H -COOH Ph- -
0 e- -H -H -COOH Ph- nBu- u
0 Me- -H -H -し ϋϋΗ n ΓΠ- ί Dη,U,-
U n Π -ΓΟΩΗ Ph - / U'\ 7Vk— o Me- -H -H -COOH Ph- シク Πへキシルー
0 Me- -H -H -COOH Ph- Ph-
0 Me- -H -H -COOH Ph- 2-ヒ。リシ *ル-
0 Me- -H -H -COOH Ph- 3-ピリシ'ル-
0 Me- -H -H -COOH Ph- 4—ピリシ'ルー
0 Me- -H -H -COOH Ph- 2-7リル-
0 Me- -H -H -COOH Ph- 3-フリル-
0 e- -H -H -COOH Ph- 2-チ ル-
0 e- -H -H -COOH Ph- 3-チ ,レ-
0 Me- -H -H -COOH Ph- -CH2CN
0 e- -H -H -COOH Ph- -CH2C02Et
0 Me- -H -H -COOH Ph- -CH2C02H
0 Me- -H -H -COOH Ph- "(CH2)2OH
0 Me- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2O e
0 e- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2NMe2 表 76
A R1 Rz R3 R4 R5 R6
0 シク nへキシルー -H -Η -COOH Ph- Me-
0 シクロへキシルー -H -Η -COOH Ph- Et-
0 シクロへキシルー -H -Η -COOH Ph- nPr- 一
0 シクロへキシルー -H -Η -COOH Ph- 'Pr-
0 ノ 7 ϋぺャンルー -H -Η -COOH Ph - Bu- n シク ΠΛキシル— _u Π η -COOH Ph-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- シクロへ。ンチルー
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- シクロへキシルー
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- Ph-
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOH Ph- 2-ヒ。リシ'ル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- 3 -ヒ。リ ル-
0 シク Dへキシルー -Η -Η -COOH Ph- 4-ピリ ル-
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- 2-フリル-
0 シク ΠΛキシルー -Η -Η -COOH Ph- 3-フリル -
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- 2-チ rル—
0 シクロへキシル- -Η -Η -COOH Ph- 3 -チ ル-
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOH Ph- -CH2CN
0 シク Πへキシルー -Η -Η -COOH Ph- -CH2C02Et
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- -CH2C02H
0 シクロへキシルー -Η -Η -COOH Ph- -(CH2)2OH
0 シク口へキシルー -Η -Η -COOH Ph- -(CH2)2O e
0 シク πへキシルー -Η -Η -COOH Ph- -(CH2)2NMe2 表 77
R2 R3 R4 R5 6
Ph- -H -H -COOH Ph- Me-
Ph- -H -H -COOH Ph- Et-
Ph- -H -H -COOH Ph- nPr-
Ph- -H -H -COOH Ph-
Ph- -H -H -COOH Ph- nBu-
Ph- -H -H -COOH Ph- Bu- rn- - UUH n run- シク口へ。ンチル—
-U -H -COOH Ph- u' ン
Ph- -H -H -COOH Ph- Ph-
Ph- -H -H -COOH Ph- 2-ピリ ル-
Ph- -H -H -COOH Ph- 3一ピリシ *ルー
Ph- -H -H -COOH Ph- 4-ピリシ'ル-
Ph- -H -H -COOH Ph- 2-フリル-
Ph- -H -H -COOH Ph- 3-フリル-
Ph- -H -H -COOH Ph- 2 -チ ル-
Ph- -H -H -COOH Ph- 3-チ ル-
Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2CN
Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02Et
Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02H
Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OH
Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OMe
Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2NMe2 o o o o r r M roCOOphHe -.
22) (CH0Me§hェ Mep -- 2 (c0HCOOH6 2 -.
20 CCOfPOH Me -- ェ ェ ェ
n
3： ェ
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表 79
A 1 2 R3 R4 R5 R6
0 3-Me-Ph- -H -H -C00H Ph- Me-
0 3-Me-Ph- -H -H -C00H Ph- Et-
0 3-Me-Ph- -H -H -C00H Ph- nPr-
0 3- e-Ph- -H -H -C00H Ph- Pr-
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π «j r -COOH h-
0 3-Me-Ph- -H -H -C00H Ph- シク nへ"1ンチルー
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- シク ΠΛキシルー
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- Ph-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 2-ヒ。リシ'ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3-ピリ ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 4-ピリ ル-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 2-フリル-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3 -フリル-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 2-toV-
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3-チェ二ル—
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2CN
0 3- e-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02Et
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02H
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OH
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OMe
0 3-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2NMe2 表 80
D2
A R D6
R R R R
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- Me-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- Et-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Pn- Pr- u u
U ^-Me-rn- -n -n -LUUn rn- rf- o 4—Me-Ph- -H -H -COOH Ph- nBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- !Bu-
0 4- e-Ph- -H -H -COOH Ph- シク ϋへ °ンチル—
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- シクロへキシルー
0 4- e-Ph- -H -H -COOH Ph- Ph-
0 4- e-Ph- -H -H -COOH Ph- 2 -ピリ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3 -ピリ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 4-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 2-フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3-フリル -
0 4- e-Ph- -H -H -COOH Ph- 2 -チ ル—
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- 3-チ ^ルー
0 4- e-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- -H -H -COOH Ph- -(CH2)2N e2 t、
1
2aWN2(2H3)- -Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
3W0Z(ZHD)- -Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
H02(zHD)- -UA r'v- H 1 1- u 1 1-
HzOD2HD- Hd HUUJ H H «1 M Ud IJ U
-Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md H003- H- H- -Md-D-Z 0 n-ε -Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
1: -Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md HOOD- H- H- -Md-D-2 0
-Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
-Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
1 ： ι-ε -Md H003- H- H- -Md-13-Ζ 0
1 に λ-ζ -Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md -Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md HOOD- H- H- -Md-D-2 0
-Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
-nau -Md HOOD- H- H- -Md-ID-Z 0
-"! -Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
-Jdu -Md HOOD- H- H- -Md-13-Ζ 0
-Md HOOD- H- H- -Md-D-Z 0
-Md H003- H- H- -Md-D-Z 0
9« sy V
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8Π
Z£S00/L6dT/X3d SL60£IL6 OAV
Figure imgf000121_0001
82
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s 表 84
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-CI-Ph- -Ή -H Me- Ph- Me-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- Et-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- Bu- u
0 4-UI-rn- - H -n ΤΛ - rn- DU - π 4_ri.ph- -U Me- Ph- シク Dへ。ンチル _
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- シク ϋへキシルー
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2一ピリ ル—
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 3 -ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H e- Ph- 4—ピリシ *ル-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2-フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 3 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 3-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H e- Ph- -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
0 4-C!-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2NMe2 表 85
_3
R R RJ R4 R5 6 e- -H -H Me- Ph- e-
Me- -H -H Me- Ph- Et-
Me- -H -H Me- Ph- "Pr-
Μβ - -H «H Me- Ph- !Pr-
Me- _u n Π M6- rn- nBu-
Me- -H -H Me- Ph- 'Bu-
Me- -H -H e- Ph- シクロへ。ンチル—
Me- -H -H Me- Ph- シクロへキシルー
Me- -H -H Me- Ph- Ph- e- -H -H e- Ph- 2 -ピリシ'ル- e- -H -H Me- Ph- 3-ピリ ル -
Me- -H -H Me- Ph-
Me- -H ，
-H e- Ph- 2 -フリル -
Me- -H -H Me- Ph- 3 -フリル -
Me- -H -H Me- Ph- 2-チ ル-
Me- -H -H Me- Ph- 3-チ ル- e- -H -H Me- Ph- -CH2CN
Me- -H -H Me- Ph- -CH2C02Et
Me- -H -H Me- Ph- -CH2C02H
Me- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OH
Me- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
Me- -H -H Me- Ph- -(CH2)2N e2 表 86
„3
A R R RJ R R5 R6
0 Ph- -H -H Me- Ph- Me-
0 Ph- -H -H Me- Ph- Et-
0 Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
0 Ph- -H -H Me- Ph- !Pr- πリ Ph- n -n n nDl l rn- DU-
0 Ph- -H -H e- Ph- DU -
0 Ph- -H -H Me- Ph- シク nへ'ンチル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- シク πへキシルー
0 Ph- -H -H Me- Ph- Ph-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 2-ピリ ル -
0 Ph- -H -H Me- Ph- 3 -ピリシ'ル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 4-ピリシ 'ル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 2-フリル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 3-フリル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 2 -チェ二ル-
0 Ph- -H -H Me- Ph- 3-チ ル—
0 Ph- -H -H Me- Ph- -CH2CN
0 Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02H
0 Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OH
0 Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
0 Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2NMe2 表 87
A R1 R2 R3 4 R5 R6
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- Me-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- Et-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
0 2-Me-Ph- -H -H e- Ph- 'Pr-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- nBu-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 'Bu-
0 2-Me-Ph - - H -H Me- Ph - シク nへ。ンチルー π P- p-Ph- _ nu _ nu P rh 11- n 一 π -n -n Ph-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 2-ピリシ'ル-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 3 -ヒ。リシ'ル-
0 2-Me-Ph- -H -H e- Ph- 4-ピリ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 2-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 3-フリル-
0 2- e-Ph- -H -H e- Ph- 2 -チェ二ル-
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 3-チェニル-
0 2- e-Ph- -H -H e- Ph- -CH2CN
0 2- e-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02Et
0 2- e-Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02H
0 2- e-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OH
0 2-Me-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
0 2- e-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2N e2 表 88
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4- e-Ph- -H -H Me- Ph- Me-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- Et-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- !Pr-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- "Bu-
0 4- e-Ph- -H -H Me- Ph- !Bu-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- ンク αへ ノチルー
U Π -n P ΓΓΙ"· / *π o 4-Me-Ph- -H -H e- Ph- Ph-
0 4- e-Ph- -H -H Me- Ph- 2-ピリ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 3-ピリシ *ル-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 4 -ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 2-フリル -
0 4-Me-Ph- -H -H e- Ph- 3-フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 2 -チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- 3 -チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H e- Ph- -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H e- Ph- -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
0 4- e-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2NMe2 表 89
A R1 R2 R3 R4 R6 n .u n Dh-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- Et-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 'Pr-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- nBu-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 'Bu-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- シクロへ。ンチルー
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- シクロへキシルー
0 Z-Cl-Ph- -H -H e- Ph- η Ρη-
0 2-Cl-Ph- -H -H e- Ph- 2 -ピリ ル-
0 2-CI-Ph- -H -H e- Ph- 3-ヒ。リシ *ル-
0 2-Cl-Ph- -H -H e- Ph- 4-ヒ。リ ル-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2-フリル -
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 3 -フリル -
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2-チ ^ルー
0 2-CI-Ph- -H -H e- Ph- 3-チ ル-
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2CN
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02Et
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2C02H
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OH
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2O e
0 2-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2N e2 表 90
R1 R2 R3 R4 R5 R6
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- e-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- Et-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- nPr-
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- "Pr-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- nBu-
4-C!-Ph- -H -H Me- Ph- Bu-
4-CI-Ph- -H -H Me- Pn- ノクロぺ ノナル llー
4-PI-Ph- f - Me- P - シクロへキシルー
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- Ph-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 2-ピリシ'ル-
4-C!-Ph- -H -H Me- Ph- 3-ピリシ'ル-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- 4-ヒ。リシ"ル-
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- 2-7リル-
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- 3 -フリル -
4-C!-Ph- -H -H Me- Ph- 2 -チェ ル-
4-Cl-Ph- -H -H Me- Ph- 3-チェ ル-
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -CH2CN
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02Et
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- -CH2C02H
4-CI-Ph- -H -H e- Ph- -(CH2)2OH
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2OMe
4-CI-Ph- -H -H Me- Ph- -(CH2)2NMe2 表 91
A R1 R2 R3 R4 R5 R6 o Me- -H -H -H シク ΠΛ，キシルー Me-
0 Me- -H -H -H シク Πへキシルー Et-
0 Me- -H -H -H シク πへキシルー nPr-
0 Me- -H -H -H シクロへキシル一 ipr-
0 Me- -H -H -H シク。へキシル- nBu-
0 Me- -H -H -H シク ΠΛキシルー
0 Me- -H -H -H シク ϋへキシルー シクロへ"1ンチルー
0 Me- -H -H -H ンクロへキンルー シクロへヤンルー
0 e- -H -H -H シク Πへキシルー o ΓΠ-
0 Me- -H -H -H シク。へキシル- 2 -ピリ ル-
0 Me- -H -H -H シク πへキシルー 3-ピリシ *ル-
0 e- -H -H -H シク キシルー 4-ピリ ル-
0 Me- -H -H -H シク αへキシル _ 2-フリル-
0 Me- -H -H -H シク ΠΛキシルー 3-フリル-
0 Me- -H -H -H シク πへキシルー 2 -チ ル-
0 e- -H -H -H シクロへキシルー 3-チ ル-
0 Me- -H -H -H シクロへキシルー -CH2CN
0 Me- -H -H -H シク πへキシルー -CH2C02Et
0 Me- -H -H -H シク αへキシルー -CH2C02H
0 Me- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OH
0 Me- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OMe
0 Me- -H -H -H シク πへキシル— -(CH2)2NMe2 表 92
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー e-
0 Ph- -H -H -H シクロへキシル- Et-
0 Ph- -H -H -H シク。へキシル- nPr-
0 Ph- -H -H -H シク αへキシルー 'ΡΓ-
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー nBu-
0 Ph- -H -H -H シク πへキシルー 'Bu-
0 Fn- -H u
-M ン y u'ヽ ノル一 シクロへ。ンチルー n Ph- . ΠU _U シク ΠΛキシル— シク ϋΛキシルー o Ph- -H -H -H シケ/ Πへヽ:， t ルー Ph-
0 Ph- -H -H -H シク。へキシルー 2—ピリシ'ルー
0 Ph- -H -H -H シクロへキシル- 3一ピリシ'ル—
1
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー 2-フリル-
0 Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 3-フリル- 1
0 Ph- -H -H -H シク ΠΛキシルー 2-チェ二ル-
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー 3 -チ ル-
0 Ph- -H -H -H シク Πへキシル- -CH2CN
0 Ph- -H -H -H シクロへキシル- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H -H シクロへキシルー -CH2C02H
0 Ph- -H -H -H シクロへキシル- -(CH2)2OH
0 Ph- -H -H -H シク Πへキシル一 -(CH2)2OMe
0 Ph- -H -H -H シク πへキシル一 -(CH2)2NMe2 表 93
A R1 R2 R3 R4 5 6
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク nへキシルー Me-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシル— Et-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシル- nPr-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク αへキシル— jPr-
0 2- e-Ph- -H -H -H シク πへキシルー nBu-
0 2- e-Ph- -H -H -H シク Dへキシルー jBu-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシル一 シク ϋへ ンチルー
Figure imgf000132_0001
o 2- e-Ph- -H _H -H ン 7口へヤン/レ- Ph-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 2 -ピリシ *ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク ϋへキシルー 3 - リ ル-
0 2- e-Ph- -H -H -H シク ϋへキシルー 4 -ピリシ'ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク Dへキシルー 2-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシル— 3-フリル-
0 2- e-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 2-チ
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシル一 3-チ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシル一 -CH2CN
0 2-Me-Ph- -H -H -H シク ϋへキシルー -CH2C02Et
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -CH2C02H
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OH
0 2-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2O e
0 2- e-Ph- -H -H -H シク口へキシルー -(CH2)2NMe2 表 94
A R R R R R R
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク nへキシルー Me-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロ Λキシルー Et-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク Dへキシルー Pr-
0 4-Me-Ph- -H -H /！ ^一 rr-
U -n - un 一 Π y W ^ 一 nR DiU n KJ 4_ e-Ph- -H -H f ϋ "へ，キシ 1レ_ !Bu-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー シクロへ'ンチル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク ϋへキシルー シク Dへキシルー
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー Ph-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 2-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク ϋΛキシルー 3-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 4—ピリシ-'ルー
0 4- e-Ph- -H -H -H シク ϋへキシルー 2 -フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 3-フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 2 -チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 3-チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク πへキシルー -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク πへキシルー -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク αへキシルー -(CH2)2OH
0 4- e-Ph- -H -H -H シク ΠΛキシルー -(CH2)2O e
0 4-Me-Ph- -H -H -H シク υへキシルー -(CH2)2NMe2 表 95
A 1 R2 R3 4 s R6
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー Me-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク πへキシルー Et-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク ΠΛキシル— nPr-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシル一 ipr-
0 2-Cl-Ph- -H -H -H シクロへキシルー nBu-
0 2-CI-Ph- -H -H -H ンクロへキシルー Bu- -し Ι·ΓΠ_ "Π -n "Π ノ / D uへ、 、ノ'/ノ ft一 ノクロへ ノナルー o 2-CI-Ph- -H -H -H シク ΠΛキ、ン Jレ— シク Πへキシル _
0 2-C!-Ph- -H -H -H シクロへキシルー Ph-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク Πへキシル— 2 -ヒ。リシ *ル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシル一 3 -ピリシ'ル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 4-ピリシ'ル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 2 -フリル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク nへキシルー 3 -フリル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク t)へキシルー 2—チ^ル一
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 3 -チニル-
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシル- -CH2CN
0 2-CI-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー -CH2C02Et
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -CH2C02H
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OH
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OMe
0 2-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2N e2 表 96
A R1 2 R3 R4 Rs R6
0 Me- -H -H -H Me- Me-
0 e- -H -H -H Me- Et-
0 Me- -H -H -H Me- nPr-
0 Me- -H -H -H Me- 'Pr-
0 Me- -H -H -H Me- nBu-
0 Me- -H -H -H e- 'Bu- ，
0 Me- -H -H -H Me- シクロへ。ンチルー リ Ivlピー Π -n _ "uΠ ivie- ノ/ u*ヽャノ/ — n
Π n n IMC" ΓΠ-
0 Me- -H -H -H Me- 2-ヒ。リシ'ル-
0 Me- -H -H -H e- 3 -ピリシ'ルー
0 e- -H -H -H Me- 4-ヒ。リシ'ルー
0 Me- -H -H -H Me- 2-フリル-
0 Me- -H -H -H Me- 3-フリル-
0 Me- -H -H -H Me- 2-チ レ-
0 Me- -H -H -H Me- 3 -チ ル-
0 Me- -H -H -H Me- -CH2CN
0 Me- -H -H -H Me- -CH2C02Et
0 e- -H -H -H Me- -CH2C02H
0 Me- -H -H -H Me- -(CH2)2OH
0 Me- -H -H -H Me- -(CH2)2O e
0 e- -H -H -H e- -(CH2)2N e2 表 97
Figure imgf000136_0001
0 rh- -n - H -n ΜΘ - eu Ph- n n n t. o Ph - -H -H -H Me- nPr-
0 Ph- -H -H -H Me-
0 Ph- -H -H -H Me- nBu-
0 Ph- -H -H -H e- *Bu-
0 Ph- -H -H -H e- シクロへ""ンチル一
0 Ph- -H -H -H Me- シク πへキシル-
0 Ph- -H -H -H Me- Ph-
0 Ph- -H -H -H Me- 2-ヒ。リシ *ル-
0 Ph- -H -H -H Me- 3-ピリシ'ル-
0 Ph- -H -H -H e- 4-ピリシ'ル-
0 Ph- -H -H -H Me- 2 -フリル-
0 Ph- -H -H -H Me- 3-フリル -
0 Ph- -H -H -H Me- 2 -チ ^ル-
0 Ph- -H -H -H Me- 3 -チ ル-
0 Ph- -H -H -H Me- -CH2CN
0 Ph- -H -H -H Me- -CH2C02Et
0 Ph- -H -H -H Me- -CH2C02H
0 Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OH
0 Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2O e
0 Ph- -H -H -H e- -(CH2)2NMe2 表 98
R1 R2 R3 R4 R5 R6
2-Me-Ph- -H -H -H Me- Me-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- Et-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- nPr-
2- e-Ph- -H -H -H Me- 'Pr-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- nBu-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 'Bu-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- シク ϋへ。ンチルー ど- Me-ド n - -H -H -n ΜΘ - •Π へ^"ノ /レ一 一 _u n Ph-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 2—ピリシ*ル—
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 3一 リ ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 4-ピリシ *ル-
2- e-Ph- -H -H -H Me- 2-フリル-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 3 -フリル -
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 2 -チ ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- 3 -チ ル-
2-Me-Ph- -H -H -H Me- -CH2CN
2-Me-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02Et
2-Me-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02H
2-Me-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OH
2-Me-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OMe
2-Me-Ph- -H -H -H e- -(CH2)2NMe2 表 99
A 1 R2 3 R4 Rs 6 o 4-Me-Ph- -H -H -H e- Me-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- Et-
0 4-Me-Ph- -H -H -H e- nPr-
0 4-Me-Ph- -H -H -H e- ipr-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- nBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 'Bu-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- シクロへ。ンチル-
0 4- e-Ph- -H -H -H e- シク πへキシルー
U 4- e-rn- -H -n -n e- ΓΠ-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 2-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H e- 3-ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H e- 4- リシ"ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 2 -フリル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 3-フリル -
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 2ーチ ルー
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- 3 -チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- -CH2CN
0 4- e-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -H e- -CH2C02H
0 4- e-Ph- -H -H -H e- -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OMe
0 4- e-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2NMe2 表 100
R1 R2 R3 R4 R5 R6
2-CI-Ph- -H -H -H Me- Me-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- Et-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- nPr-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- 'ΡΓ-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- nBu-
2-CI-Ph- -H -H -H e- jBu-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- シク nへ0ンチル—
Z-Ci-Ph- - H -H -H Me- Π uΛ*\:1· ιΐ' -Γレ Ph- n Π Π Dh-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- 2-ピリ ル-
2-Cl-Ph- -H -H -H e- 3-ピリシ'ル-
2-CI-Ph- -H -H -H e- ■ 4-ヒ。リシ♦ル-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- 2 -フリル -
2-CI-Ph- -H -H -H e- 3-フリル-
2-CI-Ph- -H -H -H e- 2-チェ二ル-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- 3-チェ二ル-
2-CI-Ph- -H -H -H Me- -CH2CN
2-Cl-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02Et
2-CI-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02H
2-CI-Ph- -H -H -H e- -(CH2)2OH
2-CI-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)20Me
2-CI-Ph- -H -H -H e- -(CH2)2NMe2 表 101
R2 R3 R4 R5 R6
A FX K
- u
U n -n -n U Μβ - Meo 4-CI-Ph- -H -H Me- et-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- "Pr-
0 4-CI-Ph- -H -H -H e- ipr-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- nBu-
0 4-CI-Ph- -H -H -H e- 'Bu-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- シク αへ。ンチルー
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- シク αへキシルー
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 2 -ヒ。リシ "ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H e- 3-ピリシ"ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 4- リシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 2-フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 3 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 2-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- 3 -チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- -CH2C02H
0 4-C!-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -H Me- -(CH2)2NMe2 表 102
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 Me- -H Et- -H Ph- Me-
0 Me- -H Et- -H Ph- Et-
0 Me- -H Et- -H Ph- "Pr-
Figure imgf000141_0001
u β- -H ヒ t - -n n Pn- Bu- o - Ft- DU
0 e- -H Et- -H Ph- シクロへ。ンチルー
0 e- -H Et- -H Ph- シク ΠΛキシルー
0 Me- -H Et- -H Ph- Ph-
0 Me- -H Et- -H Ph- 2-ピリシ'ル—
0 Me- -H Et- -H Ph- 3一ピリシ'ル—
0 Me- -H Et- -H Ph- 4-ピリシ 'ル-
0 Me- -H Et- -H Ph- 2 -フリル-
0 e- -H Et- -H Ph- 3-フリル-
0 Me- -H Et- -H Ph- 2-チ ル-
0 e- -H Et- -H Ph- 3 -チ ル-
0 Me- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 Me- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 Me- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 e- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 Me- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 Me- -H Et- -H Ph- -(CH2)2N e2 表 103
A R1 R2 R3 R4 RS 6
0 Ph- -H Et- -H Ph- Me-
0 Ph- -H Et- -H Ph- Et-
0 Ph- -H Et- -H Ph- nPr-
0 Ph- -H Et- -H Ph- -
0 Ph- -H Et- -H Pn- Bu- u rn- -n u -门 Dk 1- DU-
0 Ph- -H Et- -H Ph- シク Πへ。ンチルー
0 Ph- -H Et- -H Ph- シクロへキシルー
0 Ph- -H Et- -H Ph- Ph-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 2—ピリシ-、ル—
0 Ph- -H Et- -H Ph- 3 -ピリ ル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 4 -ピリシ'ル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 2-フリル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 3 -フリル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 2-チ ル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- 3-チ ル-
0 Ph- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)20Me
0 Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 104
R2 R3 Rs
A *
U ク - un Ph-一 Me-
0 - e -n 匚 +
ヒ ヒ t-
U -n
π ？. p-Ph- Ph- •pr. o 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- nBu-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 'Bu-
0 2- e-Ph- -H Et- -H Ph- シク口へ。ンチルー
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- シクロへキシルー
0 2- e-Ph- -H Et- -H Ph- Ph-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2ーヒ。リシ'ルー
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 3 -ピリシ'ル-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 4—ヒ。リシ"ルー
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2-フリル-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 3-フリル-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -チ ^ル-
0 2- e-Ph- -H Et- -H Ph- 3 -チ ル-
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 2- e-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 2-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2N e2 表 105
A R1 R2 3 R4 R5 R6
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- Me-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- Et-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- nBu-
0 4-Me-P - -H Et- -H Ph- 'Bu- u *+-Ι»1β u L.
-Γ Π- -n tt- -n ΓΠ- ンクロへ ノチルー
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- シク Πへキシル _
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- Ph-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -ピリ ル-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 3-ヒ。リシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 4一ピリシ'ルー
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -フリル-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 3-フリル-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -チ ル-
0 4- e-Ph- -H Et- -H Ph- 3 -チェ二ル-
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 106
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- Me-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- Et-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- "Pr-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- ipr-
0 2-CI-Ph - -H Et- -H Ph- nBu- u -H u
-し bt- -n n ΓΠ- o 2-Cl-Ph- -H Ft- •H Ph-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- シクロへキシルー
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- Ph-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2-ピリ ル-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 3-ピリ ル-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 4-ピリ ル-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -フリル -
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 3-フリル-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -チェ二ル-
0 2-C!-Ph- -H Et- -H Ph- 3-チェ二ル-
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 2-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 107
A R1 R2 R3 R4 Rs 6
0 4-C!-Ph- -H Et- -H Ph- e-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- Et-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- ipr-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- nBu-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- !Bu-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- シクロへ。ンチルー
U 4-し卜ド h- -H ct- -H n
ΓΠ- ノ/口へモンルー
*f i l l .u n h- Ph-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2-ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 3-ピリシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 4-ピリシ * 'レ-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2-フリル -
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 3-フリル -
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 2 -チ ル-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- 3 -チ ル-
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2O e
0 4-CI-Ph- -H Et- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 108
A R1 2 R3 R4 R5 R6
0 Me- Et- H- -H Ph- Me-
0 Me- Et- H- -H Ph- Et-
0 Me- Et- H- -H Ph- nPr-
Figure imgf000147_0001
0 Me- Et- H- -H Ph- nBu- ΐ一
0 Me- Et- H- -H Ph- 'Bu- 厂 «
0 Me- Et- -H n run- ンク口へ ンすルー n P†_ n シクロへキシルー o Me- Et- H- -H Ph- Ph-
0 Me- Et- H- -H Ph- 2-ピリシ *ルー
0 Me- Et- H- -H Ph- 3一ピリシ'ルー
0 Me- Et- H- -H Ph- 4—ピリシ'ルー
0 Me- Et- H- -H Ph- 2-フリル-
0 Me- Et- H- -H Ph- 3-フリル-
0 Me- Et- H- -H Ph- 2 -チ oレ-
0 e- Et- H- -H Ph- 3 -チ ル-
0 Me- Et- H- -H Ph- -CH2CN
0 e- Et- H- -H Ph- -CH2C02Et
0 Me- Et- H- -H Ph- -CH2C02H
0 Me- Et- H- -H Ph- -(CH2)20H
0 e- Et- H- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 Me- Et- H- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 109
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 Ph- Et- H- -H Ph- Me-
0 Ph- Et- H- -H Ph- Et-
0 Ph- Et- H- -H Ph- nPr-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 'Pr-
0 Ph- Et- H- -H Ph- "Bu-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 'Bu- u n
rn- tt- -H Ph- シクロへ"1ンチルー
0 Ph- Et- -H Ph- " 一
0 Ph- Et- H- -H Ph- Ph-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 2-ピリシ *ルー
0 Ph- Et- H- -H Ph- 3-ピリシ *ル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 4-ピリシ'ル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 2 -フリル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 3-フリル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 2 -チ ^ル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- 3-チェ二ル-
0 Ph- Et- H- -H Ph- -CH2CN
0 Ph- Et- H- -H Ph- -CH2C02Et
0 Ph- Et- H- -H Ph- -CH2C02H
0 Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2OH
0 Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2NMe2 o
Figure imgf000149_0001
表 111
A R1 R2 R3 4 Rs R6
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク nへキシル— e-
0 4-C!-Ph- -H -H -H シク nへキシルー Et-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシル一 nPr-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 'ΡΓ-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク□へキシルー nBu-
0 4-CI-Ph- -H -H -H ンク Πへヤシルー Βυ·
U し 1- Π- -M -M i-' し ノ 7 Uへ ンナル一 o 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー シク Πへキシル—
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク。へキシル- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 2-ピリ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー 3-ピリシ'ル-
0 4-C!-Ph- -H -H -H シク Πへキシル- 4-ピリシ"ル-
0 4-C!-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー 2 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク Πへキシル— 3 -フリル -
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク□へキシルー 2 -チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -H —チ
シクロへキシルー 3 ルー
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク Πへキシルー -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H -H シク ΠΛキシルー -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -H シクロへキシルー -(CH2)2NMe2 表 112
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- Me-
0 4-Me-Ph- IX- H- -H Ph- Et-
0 4- e-Ph- Et- H- -H Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- -
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- nBu-
0 4- e-Ph- Et- H- -H Ph- ' u-
0 4- e-Ph- Et- H- -H Ph- シク Dへ。ンチルー
0 4-Me-Ph- Et- H- - H Ph - ンクロへモンルー π u Π_ Ph- D r K-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 2-ピリシ *ル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 3 -ヒ。リシ'ル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 4 -ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 2-フリル -
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 3-フリル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 2-チェ二ル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- 3-チ ル-
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- -CH2CN
0 4- e-Ph- Et- H- -H Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2OH
0 4- e-Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- Et- H- -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 113
A R K K K K R
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Pn- Me-
0 2-CI-Ph - ヒ -n - uH r rjn- Et-
？ -ΓΙ-Ph- Et- -H -H P - nPr- o 2-Ci-Ph- Et- -H -H Ph- !Pr-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- nBu-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 'BU-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- シクロへ。ンチルー
0 Z-CI-Ph- Et- -H -H Ph- シク πへキシル—
0 2-C!-Ph- Et- -H -H Ph- Ph-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 2-ピリ ル-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3-ピリ ル-
0 2-Ct-Ph- Et- -H -H Ph- 4-ピリ ル-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 2 -フリル-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3 -フリル-
0 2-C!-Ph- Et- -H -H Ph- 2-チェ二ル-
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3 -チェ二ル-
0 2-Cl-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2CN
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2C02Et
0 Z-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2C02H
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)20H
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)2O e
0 2-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 114
A R1 R2 R3 R4 RS R6
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- e-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- Et-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 'Pr-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- nBu-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 'Bu-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- クロへ ンチルー
Figure imgf000153_0001
π 4-ΓΙl-ΡΗ- Ft- -H -H Ph- Ph-
0 4-C!-Ph- Et- -H -H Ph- 2-ピリシ'ル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3 -ピリ ル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 4—ヒ。リ ル—
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 2-フリル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3 - 7リル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 2-チ ル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- 3 -チ ル-
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2CN
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)2OH
0 4-C!-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)2O e
0 4-CI-Ph- Et- -H -H Ph- -(CH2)2NMe2 表 115
D3
A K R K R R6 c Me- -H J ，
-H -CN Ph - Me- s Me- -H -H -CN Ph- Et- c e- -H -H -CN Ph- nPr- c _u u -し N Ph- Pr- s Me- -H -H -CN Ph- nBu- s Me- -H -H -CN Ph- s Me- -H -H -CN Ph- シク nへ。ンチルー s Me- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー s Me- -H -H -CN Ph- Ph- s Me- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ'ル- s Me- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ 'ル- s Me- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ"ル- s Me- -H -H -CN Ph- 2-フリル- s Me- -H -H -CN Ph- 3-フリル - s Me- -H -H -CN Ph- 2-チ dレ- s Me- -H -H -CN Ph- 3-チ ル- s Me- -H -H -CN Ph- -CH2CN s e- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s Me- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s Me- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s Me- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe s Me- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 116
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
S Ph- -H -H -CN Ph- Me-
S Ph- -H -H -CN Ph- Et-
S Ph- -H -H -CN Ph- nPr-
S Ph- -H -H -CN Ph- s n
rn- -H -rl D rn- bu- c Ph- n .u n Ph - s Ph- -H -H -CN Ph- シクロへ。ンチル- s Ph- -H -H -CN Ph- シク πへキシルー s Ph- -H -H -CN Ph- Ph- s Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ'ル- s Ph- -H -H -CN Ph- 3—ヒ。リシ *ルー s Ph- -H -H -CN Ph- 4—ピリ ル一 s Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル- s Ph- -H -H -CN Ph- 3 -フリル - s Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル- s Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル- s Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN s Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe s Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 117
A 1 R2 R3 R4 R5 R6
S 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- e-
S 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
S 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- nPr- s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Pr- c t mc r Π -n n -し IN nu
ΓΠ- DU- s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シク口へ。ンチルー s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Ph- s 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- 2-ピリシ'ル- s 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- 3ーヒ。リシ *ル— s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ヒ。リシ レ- s 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル - s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル - s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チェ二ル- s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -チヱ二ル- s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN s 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s 2- e-Ph- -H -H -CN Ph- -(CHz)2O e s 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 118
D2 D3 D5
A R R R K K R
S 4-Me-Pn- -H -H -CN Ph- e-
S 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
S 4- e-Ph- -H -CN n Hn- Pr- s Dr.
4- e-rn- -H - N rn- Γ- ς 4 ~- ,vlp-Ph- -H -CN Ph- "Bu- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 'Bu- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- シク ϋへ。ンチルー s 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- シクロへキシルー s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Ph- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2一ピリ ル— s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3—ピリ ル- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ピリシ♦ルー s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル- s 4- e-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 2-チ ル- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル- s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe s 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 119
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
S 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
S Z-C!-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
S 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- "Pr-
S 2-CI-Ph- -H -H -CN , Ph- 'Pr-
S 2-Ct-Ph- -H -H -CN Ph- nBu- s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph - Bu- c フ I Dh n
-Π -n -し IN ΓΠ- u'\ ノすレー s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- シク Πへキシルー s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Ph- s 2-Cl-Ph- -H -H -CN Ph- 2一ピリシ、、ルー s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3 -ピリ ル - s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 4 -ピリシ'ル- s 2-C!-Ph- -H -H -CN Ph- 2_フリル- s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル - s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル- s 2-C!-Ph- -H -H -CN P - 3-チェ二ル- s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe s 2-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2NMe2 表 120
A R1 R2 R3 R4 R5 6
S 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
S 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
S 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- nPr- ί s 4-Cl-Ph- -H -H -CN Ph- 'Ρ一Γ- s -LI-Pn- -H -H rn - DU- c 4-PI-P r h- Ph- s 4-C!-Ph- -H -H -CN Ph- シク πへ。ンチルー s 4-C!-Ph- -H -H -CN Ph- シク αへキシルー s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- Ph- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -ピリシ'ル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-ピリシ 'ル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 4-ヒ°リシ'ル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2-フリル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-フリル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 2 -チェ二ル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- 3-チ ル- s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2CN s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OMe s 4-CI-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2N e2 表 121
Figure imgf000160_0001
" ivic r -H ノ 2
π A *t. lvIaC-P ΓhΙ - Π し ri ノ tL- n 4.M VIpG_Ph- Π _u I Π2 i UMt nPr- o 4-Me-Ph- -H -H -CN -iCHp)?OMe ipr- o 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH■■^^OMe nBu- o 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH7 ?0Me
o 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH?)20Me ; h ΠΛ°ン子 — o 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH?)2O e シクロへキシルー o 4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)20 e Ph- o 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)20Me 2—ヒ。リシ Ίレー
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e 3 -ピリシ *ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 4—ピリシ'ル—
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CHz)2O e 2-フリル -
0 4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 3-フリル -
0 4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 2-チェ二ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e 3-チ ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -CH2CN
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -(CH2)2NMe2 表 122
R1 R2 R3 R4 R5 R5
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe Me-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe Et-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe nPr-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe ipr-
4-Ci-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe nBu-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 'Bu-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe シク nへ。ンチルー
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e シク αへキシルー
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e Ph-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 2-ヒ。リシ'ル-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 3-ピリ ル-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 4-ピリシ' 'レ-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e 2 -フリル-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 3 -フリル-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 2-チ:^ル-
4-Cl-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe 3-チ ル-
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -CH2CN
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -CH2C02Et
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2O e -CH2C02H
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -(CH2)2OH
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -(CH2)20Me
4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2OMe -(CH2)2NMe2 表 123
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Me-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Et-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nPr-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- !Pr-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- jBu-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- CF3-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シク oへ。ンチルー
0 4-Me-Ph- -H -H «CN 4-F-Ph- シク： ΙΛキシルー u -Π -n -し IM rrl-
0 4- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -ピリシ'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3 -ヒ。リシ 'ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 4 -ピリシ'ル-
0 4- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -フリル -
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3 -フリル -
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2-チェ二ル-
0 4- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-チェ二ル-
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2CN
0 4- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02Et
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02H
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OH
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OMe
0 4-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2NMe2 表 124
R1 R2 3 R4 R5 R6
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 Me-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 Et-
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 nPr-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 'Pr-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 nBu-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 'Bu-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 シク。へ。ンチル-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 シク πへキシルー
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 Ph-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 2-ピリシ *ル-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 3-ヒ'リシ' 'レ-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 4-ピリシ、、ル—
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 2 -フリル-
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 3 -フリル -
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 2-チェニル-
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 3-チェ二ル-
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -CH2CN
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -CH2C02Et
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -CH2C02H
4-Me-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -(CH2)2OH
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 -(CH2)2O e
4- e-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -(CH2)2N e2 62
表 125
A R1 2 R3 R4 R5 R6
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 Me-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 Et-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 Pr-
0 4-CI-Ph- •H -H -L MN - (し H2)2NMe2 rf- 八 (J
0 •4-し卜ド n- l_J
-n -LN U ヽ KIM nRl I
DU- i
4-し l-Ph- -n -UN Rl l
0 - し Η2)2ΝΜβ2 DU~
0 4-し卜 Ph- -H -UN 、 シク口へ。ンチルー
0 4- n
し卜ド n- -H -し IN - (CしVX2 2WMe2
0 nu -n -し IN - し M2 ΓΠ一
U - un -n —し I 一、し Π2ノ 2l i|V*e2
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 3—ピリシ'ルー
0 4-C!-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 4-ビリシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 2-フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 3 -フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 2-チニル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 3-チ ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 -CH2CN
0 4-C!-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 -(CH2)2OH
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2NMe2 -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -CN -(CH2)2N e2 -(CH2)2NMe2 表 126
R3 R4 RS R6
.u - 4-F-Ph-
-H -H -CM 4-p. h- Ft- o 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph - nPr- o 2- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- jpr-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nBu-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 'Bu-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- CF3-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シクロへ。ンチルー
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シクロへキシル—
0 2-Me-P - -H -H -CN 4-F-Ph- Ph-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -ピリシ'ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3一ピリシ'ルー
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 4ーピリシ'ルー
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2-フリル-
0 2- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-フリル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2-チ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-チ ル-
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2CN
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02Et
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02H
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OH
0 2-Me-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OMe
0 2- e-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2NMe2 表 127
R1 R2 R3 R4 R5 R6
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Me-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Et-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nPr-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- ipr-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nBu-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- jBu-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- CF3-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シクロへ。ンチルー
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シク πへキシルー ど-し 1-ド Π- -H -H
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2—ピリシ レー
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3—ピリ ル-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 4-ピリシ" 'レ-
2-Cl-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -フリル-
Z-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-フリル -
2-C!-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2-チ ル-
2-Cl-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-チェ二ル-
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2CN
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02Et
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02H
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OH
2-Cl-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OMe
2-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2N e2 表 128
A R1 R2 R3 R4 R5 R6
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Me-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- Et-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nPr-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- !Pr-
0 4-C!-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- nBu-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 'Bu-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- CF3-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- シクロへ。ンチルー
0 4-CI-Pn- -H -H -CN 4-r-rn- ノ 7口 チノルー n *t 广レ一 P rh "-一 . nu 4-F-Ph- Ph-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2-ピリシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-ヒ。リシ'ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 4 -ピリ ル -
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -フリル -
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3-フリル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 2 -チェ二ル-
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- 3—チ ルー
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2CN
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02Et
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -CH2C02H
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)20H
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2OMe
0 4-CI-Ph- -H -H -CN 4-F-Ph- -(CH2)2N e2 一般式（ 1 )または（2 )で表される化合物は、 必要に応じて医薬として許容される 無機酸または有機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。 そ のような酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の 無機酸塩、 およびギ酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 シユウ酸塩、 クェ ン酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミ ン酸塩等の有機カル ボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン 酸塩、 ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、 ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の スルホン酸との塩が、 また、 薬理学的に許容されるアルカリ付加塩としては、 アン モニゥム塩、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシゥ ム塩等があげられる。
本発明化合物は静脈内投与のみならず経口投与でも有効性を示すものである。 前記一般式（ 1 )または（ 2 )で表される化合物またはその酸付加塩、 アルカリ付加塩 は、 これを治療または予防する薬剤として用いるにあたり、 非経口的または経口的 に投与することが出来る。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤、 力プセル剤、 シ口ップ剤、 懸濁液等の剤形で経口的に投与することができる、 あるいは、 例えば、 その溶液、 乳剤、 懸濁液の剤形にしたものを注射の型で非経口 的に投与することができる。 坐型の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な 剤形は、 例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤に活性 化合物を配合することにより製造することができる。 注射剤型で用レ >る場合には、 例えば、 許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤も添加することができる。 これら の製剤は通常の技術により製造することができる。 投与量および投与回数は、 例え ば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なる力 通常は成人に対し て一日あたり 0 . l mg〜 2 0 0 O mg好ましくは 1 〜 2 0 O mgを一回または数回に分 けて投与することができる。
日月を 旆.するための最 の
以下に製造例、 製剤例および試験例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例 1
4—シァノー 1—フエニル一 5— 13— (4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド }— ( 1 H)—ビラゾ一ルの合成
5—アミノー 4—シァノ一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21， （1956)より公知] (471 mg、 2.257 mmol)のジクロロメタン（15 ml)の溶液 に 0°Cにて撹拌下、 4一 トルエンスルホニルイソシアナ一ト（523 mg、 2.652 mmol) を滴下した。 この溶液を徐々に室温まで昇温しながら 7. 7時間撹拌した。 析出し た結晶を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄し、 減圧下乾燥し目的とする 4ーシァノー 1一フエニル一 5— |3—(4—トルエンスルホニル）ーゥレイド I一（ 1 H)—ピラゾー ル（820 mg、 84.1 ¾)を合成した。
融点 1 62 _ 1 64で
製造例 2
1一フエ二ルー 5— 13—（4ー トルエンスルホニル）一ゥレイ ド i— ( 1 H)—ビラ ゾール [Pol. J. Pharmacol. Pharm. (1974), 26 (4)， 479- 482より公知]の合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 1一フヱニルー（ 1 H)—ピラゾ一ルと 4 - トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 1一フエニル一 5— I 3 _ ( 4一 トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 60— 1 6 3で
製造例 3
3—メチル一 1一フエニル一 5— 13— (4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I一 (1 H)—ピラゾール [Pol. J. Pharmacol. Pharm. (1974), 26 (4), 479- 482より公 知]の合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチルー 1—フヱ二ルー（ 1 H)—ビラ ゾ―ル [J. Org. Chem. 6155, 58, (1993)より公知]と 4— トルエンスルホニルイソ シアナ一トよ り、 反 、を行い、 3—メチル一 1—フエニル一 5— 13—(4— トルェ ンスルホニル）一ゥレイ ド I - ( 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 4 5 - 1 4 7 °C
製造例 4
4一シァノ _ 1一フエ二ルー 5— 13—（4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1一 ( 1 H)—ピラゾールのナトリゥム塩の合成
後記実施例 44の方法に準じて 4—シァノー 1—フヱ二ルー 5— 13—（4一トル エンスルホニル）一ウレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールより 4—シァノ一 1一フエニル - 5 - )3 -(4 - トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾールのナトリ ゥム塩を得た。
IR(KBr) 3420, 2235, 1638, 1531, 1498, 1282, 1138cm -】
製造例 5
3 _ 13 _ (4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾール [名城大 学農学報 28、 4 9— 59、 （1 992)より公知]の合成
3—アミ ノー（ 1 H )—ピラゾ一ル（3.830 g、 46.095醒 ol)のジクロロメタン（20 ml)およびテトラヒ ドロフラン（20 ml)の混合溶液に 0でにて 4一 トルエンスルホニ ルイソシアナ一ト（7.10 ml、 46.443睡 ol)を滴下し、 0でにて 4 0分撹拌した。 氷 一水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温しながら、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去し、 得られた残渣をジクロロメタンより再結晶を行い、 更に得られた結晶をトル ェンーテトラヒ ドロフランの混合溶媒より再結晶を行レ 、 3— 13—（4一 トルエン スルホ二ル）一ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3332, 1699， 1507, 1145 , 1088cm-1
製造例 6
4ーェトキシカルボ二ルー 3— i3—（4— トルエンスルホニル）一ウレイ ド！一 （ 1 H)—ピラゾール [名城大学農学報 28、 4 9— 59、 （ 1 992 )より公知]の 合成
3—アミ ノー 4—ェトキシカルボ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル（5.283 g、 34.049 麵 ol)のジクロロメタン（20 mi)およびテトラヒ ドロフラン（20 ml)の混合溶液に 0でにてと 4— トルエンスルホニルイソシアナ一ト（5.50 m 35.977 mmol)を滴下 し、 0°Cにて 3 0分撹拌した。 氷一水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温しながら、 2.3時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ジクロロメタンにて洗浄後、 、 得ら れた結晶をジクロロメタンより再結晶を行い、 4ーェトキシカルボニル一 3— 13 — (4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3310， 1737, 1668, 1596, 1500, 1352, 1279， 1148, 1121, 1089, 944cm-1
製造例 7
4一カルボキシー 3— 13—（4ートルエンスルホニル）ーゥレイ ド I一（ 1 H)—ピ ラゾールの合成
4ーェトキシカルボニル一 3—！ 3—(4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド iー（ 1 H)—ピラゾール（1.615 g、 4.583 mmol)のエタノール（60 ml)に室温下にて、 1 ON水酸化力リウム水溶液を 40ml加えた。 60分間室温にて撹拌した後に、 60で にて】時間搅拌した。 室温に冷却した後に 4 N塩酸を加え中和し、 析出した結晶を 濾取し、 水にて洗浄後、 減圧下乾燥し、 4一カルボキシー 3— 13 — (4—トルエン スルホ二ル）一ゥレイ ド 1ー（ 1 H)—ピラゾ一ル（787 mg、 53.0 ¾)を合成した。
IR(KBr) 3271, 1720, 1599, 1510, 1352, 1280, 1155, 1090cm"1
実施例 1
4—シァノー 1—フエニル _ 5— j(3—ベンゼンスルホニル）一ゥレイ ド 1 — ( 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノー 1—フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]とベンゼンスルホ二ルイソシ アナー トよ り、 反応を行い、 4—シァノ一 1—フエ二ルー 5— i(3—ベンゼンスル ホニル）ーゥレイ ド j— ( 1 H )—ビラゾ一ルを合成した。
融点 1 5 9— 1 6 1で 実施例 2
4ーシァノー 1 — ( 2—ピリジル）一 5— I 3— ( 4— トルエンスルホニル）一ウレ イ ド I一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノー 1— ( 2—ピリジル）一（ 1 H) ーピラゾール [特開昭 6 2— 1 9 5 3 7 6より公知]と 4一 トルエンスルホニルイソ シアナ一トよ り、 反応を行い、 4ーシァノー 1—(2—ピリジル）一 5— !3—（4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド j _( 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 2 5 3— 2 5 6 X：
実施例 3
4—シァノ一 1 —メチル一 5— |3—（4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾールの合成
¾ϋ例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノ一 1 一メチル一（ 1 Η)—ピラゾー ル [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]と 4— トルエンスルホニルイソシ アナ一トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1 —メチルー 5— 13—(4— トルエンス ルホニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 Η)—ピラゾールを合成した。
融点 3 0 0で以上
実施例 4
4ーシァノ一 1 ーシクロへキシル一 5— 13—（4— トルエンスルホニル）一ウレ イ ド！一（ 1 H)—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノー 1—シクロへキシルー（ 1 H) —ピラゾール [Chem. Abstract. 1459, 56, (1962)より公知]と 4 - - トルエンスルホ 二ルイソシアナートより、 反応を行い、 4一シァノ一 1ーシクロへキシル一 5— I 3—（4一 トルエンスルホニル）一ゥレイ ド i— ( 1 H)—ピラゾールを合成した。 融点 2 7 3— 2 7 7 °C
実施例 5
4一シァノ一 1 一（ 7—クロ口キノ リ ン _ 4一ィル）一 5— 13— (4— トルエンス ルホニル）ーゥレイ ド！一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 1一（7—クロ口キノリ ン一 4 _ィル）—（ 1 H)—ピラゾ一ル [米国特許第 4622330号より公知]と 4一ト ルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1— (7—クロ 口キノリン一 4—ィル）一 5— |3— (4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド I— ( 1 H )—ビラゾ一ルを合成した。
融点 300で以上
実施例 6
4一シァノ一 1— (4—ニトロフエ二ル）一 5— 13 — (4— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド i— ( 1 H)—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 4ーシァノー 1一（4—二トロフエ二ル）一 ( 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21， U956)より公知]と 4— トルエン スルホ二ルイソシアナートより、 反応を行い、 4—シァノ一 1— (4—ニトロフエ 二ル）一 5— 13—(4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 Η)—ピラゾールを 合成した。
融点 300 °C以上
実施例 7
4—シァノ一 1— (4—ァミノフエ二ル）一 5— 13—（4— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド 1— ( 1 H)—ビラゾ一ルの合成
4—シァノー 1一（4一二トロフエニル）一 5— 13— (4— トルエンスルホニル）
—ゥレイ ド 1 — ( 1 H)—ピラゾ一ル（480 mg、 1.126画 ol)および 20%三塩化チタ ン水溶液 （8.70ml、 11.281 mmol)のアセトン溶液（150 ml)を室温下、 4時間撹拌し た。 この反応溶液を氷一水に注ぎ、 この溶液を飽和重層水溶液を加え、 pH 9とし た。 これを酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール 20 : 1)にて精製し、 4ーシァ ノ一 1 一（4—ァミノフエニル）一 5—！ 3—（4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド } —( 1 H)—ピラゾール（88 mg、 19.7 ¾)を合成した。
融点 2 7 5°Cで分解（ジクロロメタンより再結晶を行った。 )
実施例 8
4—シァノー 1 — (4 —ァセチルアミノフエニル）ー 5— |3—（4一 トルエンスル ホニル）ーゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールの合成
4—シァノ一 1 — (4—ァミ ノフエ二ル）一 5— |3— (4—トルエンスルホニル） —ゥレイ ド}ー（ 1 H)—ピラゾ一ル（8.8 mg、 0.0222 腿 ol)、 塩化ァセチル（3 μ 1, 0.0422 ranol)およびトリェチルァミン（20 μ Κ 0.143 腿 ol)のジクロロメタン（2 ml)およびテトラヒドロフラン（2 m】）の混合溶液を から室温まで昇温しながら、 1時間撹拌した。 これを氷一水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濾過し、 減圧留去し、 残渣を得た。 これを分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール 1 0 : 1 )にて精製し、 4ーシァノー 1— (4ーァセチルァミ ノフエニル）一 5— 13—（4 —トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾール（2.8 mg、 28.8 %)を合成 した。
IR(KBr) 3228, 2239, 1675, 1572, 1519， 1414, 1371, 1309， 1265cm- 1
実施例 9
4ーシァノー 1 一 （4一メチルフエ二ル）一 5— 13— (4—トルエンスルホニル） —ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4一シァノ一 1 一（4ーメチルフヱ二ル）— ( 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]と 4一 トルエン スルホ二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1— (4—メチルフエ 二ル）一 5— 13—（4一 トルエンスルホニル）一ウレイ ド I—( 1 Η)—ピラゾ一ルを 合成した。
融点 1 7 2— 1 7 4で 実施例 1 0
4ーシァノー 1一（4一クロ口フエ二ル）— 5— 13— (4— トルエンスルホニル） 一ウレイ ド I一（ 1 H )—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4—シァノー 1— (4—クロ口フエ二ル）一 ( 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21， (1956) より公知]と 4一 トルエン スルホ二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4一シァノ一 1— (4—クロ口フエ 二ル）一 5— I 3— ( 4— トルエンスルホニル）一ウレイ ド 1— ( 1 Η)—ピラゾールを 合成した。
融点 1 6 8— 1 70 X：
実施例 1 1
4ーシァノ一 1一（4—ブロモフエ二ル）一 5— 13— (4— トルエンスルホニル） ーゥレイ ド iー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 1— (4—ブロモフヱニル）一 ( 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21. (1956)より公知]と 4— トルエン スルホ二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4ーシァノー 1—(4—ブロモフエ 二ル）一 5 - |3 -(4 - トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 Η)—ピラゾ一ルを 合成した。
融点 1 7 9— 1 8 1で
実施例 1 2
4—シァノー ナフチル）一 5— |3—（4一 トルエンスルホニル）一ウレ イ ド！—（ 1 Η )—ピラゾールの合成
a) 4一シァノ一 5—ァミノ一 1— ( 1一ナフチル）一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成 エトキシメチレンマロノ二トリル（4.04 g、 33.080 ramol)、 1一ナフチルヒ ドラ ジン塩酸塩 (6.44 g、 33.083隱 ol)、 ナトリウムェチラ一 ト（2.26 g、 33.211 画 ol)のエタノール（150 ml)溶液を 4時間加熱還流した。 冷却後、 減圧留去し残渣 を得た。 これに水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過し、 減圧留去して残渣を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 1 0 ： 1 )にて精製 し、 5—ァミノ一 4—シァノー 1—( 1一ナフチル）一（ 1 H)—ピラゾール（2.299 g、 29.7 ¾)を合成した。
IR (KBr) 3646, 3381, 3164, 2216, 1662, 1536 cm-1
b) 4—シァノ一 1一（1一ナフチル）一 5— 13— (4—トルエンスルホニル）一ゥ レイ ト Ί— ( 1 H )—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノ一 1— ( 1一ナフチル）一（ 1 H) ーピラゾールと 4一 トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4ーシ ァノ一 1一（ 1—ナフチル）一 5— j 3— (4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 76— 1 78 °C
実施例 1 3
4一シァノ一 1— (2—ベンゾチアゾリル）一 5— 13— (4— トルエンスルホニル )ーゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—ァミノ一 4ーシァノー 1— ( 2—ベンゾチアゾリル）一（ 1 H )—ピラゾール の合成
ェトキシメチレンマロノ二トリル（1.944 g、 15.917 腿 ol)、 2—ヒドラジノベン ゾチアゾール （2.631 g、 15.924 騰 ol)のエタノール（150 ml)溶液を 4.8時間加熱 還流した。 次に、 加熱還流したままエタノールを約 100m 1留去した後冷却した。 析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗诤し、 减圧乾燥し、 5—アミノー 4ーシァ ノー 1— (2—ベンゾチアゾリル）一（ 1 H)—ピラゾール（3· 293 g、 85.7 %)を合成 した。
融点 248— 2 50で
b) 4ーシァノー 1 _(2—べンゾチアゾリル）一 5— !3— (4— トルエンスルホニ ル）一ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミ ノー 4ーシァノー 1一（2—ベンゾチアゾリル） —(1 H)—ピラゾールと 4—トルエンスルホニルイソシアナ一 トより、 芯を行い、 4—シァノー 1一（2—ベンゾチアゾリル）一 5—！ 3—（4ートルエンスルホニル） 一ウレイ ド I— ( 1 H )—ピラゾールを合成した。
融点 300で以上
実施例 1 4
4ーシァノー 1一べンジルー 5— 13 - ( 4一 トルエンスルホニル）ーゥレイ ド I - ( 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じそ公知の 5—アミノー 4一シァノ一 1—ベンジル一（ 1 H) ーピラゾール [特開昭 60— 1 1 5 58 1より公知]と 4一 トルエンスルホニルイソ シアナ一トよ り、 反応を行い、 4一シァノ一 1—ベンジルー 5— j3—（4— トルェ ンスルホニル）ーゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 53— 1 56 °C
実施例 1 5
4—シァノ一 1一（2—イミダゾリニル）一 5— 13— ( 4— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド i一（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
a) 5—ァミノ一 4一シァノ一 1—( 2—イミダゾリニル）一（ 1 H)—ピラゾールの 合成
エトキシメチレンマロノ二トリル（4.070 g、 33.325 mmol)、 2—ヒ ドラジノ一 2 一イミダゾリ ン臭化水素酸塩 （6.030 g、 33.308 mmol)、 ナトリウムェチラート (2.404 g、 33.327隱 ol)のエタノール（150 ml)溶液を 2. 5時間加熱還流した。 冷 却後、 減圧留まし残渣を得た。 これに水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過し、 減圧留去して残 渣を得た。 これをエタノールより再結晶を行った。 更にこれをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 : 1 )にて精製し、 5—ァミ ノ一 4—シァノー 1— (2—イミダゾリニル）一（ 1 H)—ピラゾール（2.050 g、 35.1 ¾) を合成した。
IR (KBr) 3363， 3208， 2233, 1647， 1556 cnr1
b) 4—シァノ一 1— (2—イ ミ ダゾリニル）一 5— i3— (4— トルェンスルホ二ル )一ウレイ ド I— ( 1 H )—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4一シァノ一 1一（2—イミダゾリニル）一 ( 1 H)—ピラゾ一ルと 4― トルエンスルホニルイソシアナ一 トよ り、 反応を行い、 4 _シァノ一 1— (2—イミダゾリニル）一 5— 13—（4ー トルエンスルホニル）一 ウレイ ド Iー（ 1 H)—ビラゾ一ルを合成した。
融点 280°Cにて分解
実施例 1 6
4—シァノ一 1一（2—二トロフエニル）一 5— 13— (4— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド i一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4—シァノー 1— (2—二トロフエ二ル）一 (1 H)—ピラゾール [J. Heterocyclic. Chem.， 511, 20, (1983)より公知]と 4一 トルエンスルホニルイソシアナートより、 反応を行い、 4—シァノ一 1一（2—二 トロフヱニル）一 5— 13—(4— トルエンスルホニル）一ウレイ ド 1— ( 1 H)—ビラ ゾ一ルを合成した。
融点 1 67— 1 70で
実施例 1 7
4—シァノ一 1— (2—ァミノフエ二ル）一 5— I 3— ( 4— トルエンスルホニル） 一ウレイ ド i— (】 H )—ピラゾ一ルの合成
1一（2—二トロフエ二ル）一 4—シァノー 5— 13— (4— トルエンスルホニル） —ウレイ ド Iー（ 1 H)—ピラゾ—ル（123 mg、 0.288誦 ol)、 1 0%パラジウム一炭 素（34 mg)の酢酸ェチル（10 ml)およびメタノール（10 ml)の混合溶液を室温下、 水 素添加反応を 2時間行った。 この溶液をセライ トを用い濾過し、 濾液を減圧留去し 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロロホ ルムーアンモニア水 1 0 : 9 0 : 1 )にて精製し、 4一シァノ一 1 — (2—ァミノ フエ二ル）一 5— 13—（4一 トルエンスルホニル）一ウレイ ト Ί一（ 1 H)—ピラゾー ル（113 mg、 99.0 %)を得た。
融点 1 9 3— 1 9 6で
実施例 1 8
4—シァノー 1 — (2—メチルフエニル）一 5— !3—（4一 トルエンスルホニル） —ウレイ ド Iー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノ一 1一（2—メチルフヱニル）一 ( 1 H)—ピラゾ一ル [特表平 6— 5 0 3 0 6 9より公知]と 4一 トルエンスルホニル イソシアナ一 トより、 反応を行い、 4—シァノー 1 —(2—ニトロフエニル）ー 5— i3— (4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。 融点 1 5 6— 1 5 9 °C
実施例 1 9
4ーシァノー 1 ー（2—クロ口フエニル）一 5 _ |3—（4ー トルエンスルホニル） —ゥレイド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4—シァノー 1— (2—クロロフヱニル）一 ( 1 H)—ピラゾール [J. Med. Chem. 2892, 34, (1991)より公知]と 4一 トルエンス ルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1一（ 2—クロ口フエ二 ル）一 5— 13—（4 _ トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールを合 成した。
融点 1 7 4— 1 7 7で
実施例 2 0
4—シァノー 1 —フエニル一 5— 13— (2— トルエンスルホニル）一ウレイ ド 1一 ( 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミ ノー 4一シァノ一 1 —フヱニルー（ 1 H)—ピラ ゾ―ル [J. Org. Chem. , 1240， 21， （1956)よ り公知]と 2— トルエンスルホニルイ ソシアナ一 トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1—フエニル一 5— 13—（2— トル エンスルホニル）ーゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 6 5— 1 68 °C
実施例 2 1
4—シァノー 1ーシクロへキシル一 5— 13— (2— トルエンスルホニル）ーゥレ ィ ド 1一（ 1 H )—ピラゾールの合成
5—アミ ノー 4ーシァノー 1ーシクロへキシル一（ 1 H)—ピラゾール [Chem. Abstract. 1459, 56, (1962)より公知] (210 mg、 1.105 ramol)のジクロロメタン（10 ml)溶液に 0。Cにて 2— トルエンスルホニルイソシアナー ト（200 〃し 1.370 raraol) を加え、 0でにて 20分撹拌した後、 氷一水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温し ながら 1 00分撹拌した。 エーテルを反応液に加え、 析出した結晶を濾取した。 こ れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールークロロホルム 1 ： 9)に て精製した後にさらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、 メ タノ一ルーク ロロホルム 1 ： 9 )にて精製を行い 4ーシァノー 1—シクロへキシルー 5— 13— (2— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド i一（ 1 H)—ピラゾ一ル（34 mg, 8.0 %)を合 成した。
IR (KBr) 2935, 2233, 1720, 1615， 1278 cm-1
実施例 2 2
1一フエ二ルー 5— 13— (2— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド 1一（ 1 H)—ビラ ゾールの合成
製造例 1の方法に'準じて 5—アミノー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルと 2― トルエンスルホニルイソシアナートより、 反応を行い、 1—フエ二ルー 5— i3—（ 2— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド 1一（1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 6 0— 1 63 Ό
実施例 23
4一エトキシカルボニル一 1一フエニル一 5— 13—（4— トルエンスルホニル） —ウレイ ド！一（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーェトキシカルボ二ルー 1—フエ二ルー (1 H)—ピラゾール [J. Med. Chem.， 3263, 35, (1992)より公知]と 4— トルエン スルホ二ルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 4—エトキシカルボ二ルー 1—フエ ニル一 5— |3—（4一トルエンスルホニル）一ゥレイ ト Ί— ( 1 H)—ピラゾ一ルを合 成した。
IR(KBr) 3374, 2982, 1701, 1601, 1503， 1304， 1240, 1129， 1086, 759, 667, 556 cm-1
実施例 24
4—カルボキシ一 1—フエ二ルー 5— 13— (4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールの合成
4ーェトキシカルボ二ルー 1—フエ二ルー 5— i3— (4— トルエンスルホニル） ーゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾール（471 mg、 1.136讓 ol)および 1 0 N水酸化カリ ゥム水溶液のヱタノ一ル（10 ml)溶液を室温下、 9.7時間撹拌した。 反応液を 0で に冷却し、 4 N塩酸水を滴下し、 pH 5とした。 析出した結晶を濾取し、 水にて洗 诤後、 減圧乾燥し、 4—カルボキシ一 1一フエ二ルー 5— !3—(4—トルエンスル ホニル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ビラゾ一ル（202 mg 、 47.2 %)を得た。
融点 204— 207で
実施例 2 5
4—シァノー 1—フエニル一 3—メチルー 5— 13— (4— トルエンスルホニル） —ウレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4一シァノ一 1—フエ二ルー 3—メチル一 (1 H)—ピラゾ一ル [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]と 4一 トルエン スルホ二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4ーシァノー 1一フエニル一 3—メ チルー 5— |3 -(4 - トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1— (1 Η)—ピラゾールを合 成した。 融点 1 6 9— 1 72で
実施例 26
4一シァノ一 1一フエ二ルー 3—メチルー 5— |3— (2— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド ί— ( 1 Η)—ピラゾールの合成
5—アミ ノー 4ーシァノー 1—フエニル一 3—メチル一（ 1 Η)—ピラゾ一ル [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)よ り公知] (228 mg、 1.149腿 ol)のジクロロメタン (10 ml)に 2— トルエンスルホニルイソシアナ一 ト（200 μ Κ 1.370 mmol)を 0でに て滴下した後に、 0でにて 20分撹拌し、 氷—水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇 温しながら 1 00分拔拌した。 反応液にエーテルを加え、 析出した結晶を濾取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム 1 : 9) にて精製し、 4—シァノ _ 1一フエ二ルー 3—メチル一 5— i3—（2— トルエンス ルホニル）ーゥレイ ド 一（ 1 H)—ピラゾール（32 mg、 7.0 %)を合成した。
IR (KBr) 3418， 2231， 1617, 1310, 1272 cm-1
実施例 2 7
4ーシァノー 3—ェチルー：！ 一フエ二ルー 5— 13—（4— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド！一（ 1 H )—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4一シァノ一 1—フエニル一 3—ェチル一 ( 1 H)—ピラゾール [Chem. Abstract. 79， 146518より公知]と 4— トルエンスルホ 二ルイソシアナートょり反応を行い、 4ーシァノー 3—ェチル一 1一フエニル一 5 — 13— (4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド！一（ 1 H)—ピラゾールを合成した c 融点 1 6 1— 1 64 °C
実施例 28
4ーシァノー 3—ェチルー 1一フエニル一 5— |3— (2— トルエンスルホニル） —ゥレイ ド iー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノ一 3—ェチルー 1—フエ二ルー ( 1 H)—ピラゾール [Chem. Abstract. 79, 146518より公知]と 2 -- トルエンスルホ 二ルイソシアナー トょり反応を行い、 4一シァノ一 3—ェチル一 1—フエニル一 5 - )3 -(2 - トルエンスルホニル）一ゥレイ ド |ー（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。 融点 1 59— 1 6 1で
実施例 29
3— n—ブチルー 4—シァノ一 1一フエニル一 5— |3— (4— トルエンスルホニ ル）ーゥレイ ド 一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
a) 1—エトキシペンチリデンマロノ二トリルの合成
オルト吉草酸トリエチル（ .773 g、 77.201 醒 ol)およびマロノ二トリル（5.100 g、 77.203 mmol)の無水酢酸（100 ml )溶液を 3時間加熱還流した。 無水酢酸を減圧 留去し、 残渣を得た。 これに水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 にて何度も洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ¾E留去し、 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル 3 ： ：！〜 1 ： 1)にて精製し、 1—ェトキシペンチリデンマロノ二トリル（10.566 g、 76.8 5 を 得た。
IR(KBr) 2970, 2940, 2880， 2225， 1570, 1470, 1380, 1345, 1225, 1050 cm-1 b) 5—アミノー 3— n—ブチルー 4—シァノー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾー ルの合成
1—ェトキシペンチリデンマロノ二トリル（2· 701 g, 15.154 腕 ol)およびフエ二 ルヒドラジン（1.664 g、 15.397 mmol)のエタノール溶液（60 ml)を 5時間加熱還流 した。 冷却後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン一酢酸ェチル 1 0 ： 1〜 1 ： 1 )にて精製し、 1一エトキシ ペンチリデンマロノニトリル（3.640 g、 100 %)を得た。
IR(neat) 3340, 3225, 2950, 2930, 2880, 2225, 1630， 1600， 1560, 1540, 1500， 1455, 1070, 760, 690 cm-1
c ) 3— n—ブチル一 4—シァノ一 1一フエニル一 5— 13— (4— トルエンスルホ 二ル）一ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールの合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノ— 1一フエ二ルー 2— n—プチ ル一（ 1 H)—ピラゾールと 4ー トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を行 レ、、 3 - nーブチルー 4一シァノ一 1一フエ二ルー 5— |3—（4— トルエンスルホ ニル）ーゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 2 2 9— 23 1で
実施例 30
3— n—ブチル一 4ーシァノー 1一フエ二ルー 5— j3— (2— トルエンスルホニ ル）—ゥレイ ド i一（ 1 H )—ピラゾールの合成
実施例 2 1の方法に準じて 5—ァミ ノ一 4—シァノ— 1—フエニル一 2— n—ブ チル一（ 1 H)—ピラゾ一ルと 2 - トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を 行った後に、 分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、 メタノールークロロホル ム 1 ： 9)にて精製を行い 3— n—ブチルー 4ーシァノー 1—フエニル一 5— i 3 一（2—トルエンスルホニル）ーゥレイ ド i— ( 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR (KBr) 2958, 2230, 1623, 1260 cm -】
実施例 3 1
4—シァノ一 1、 3—ジフエ二ルー 5— 13—(4— トルエンスルホニル）一ウレ イ ド 1ー（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4一シァノ一 1， 3—ジフヱ二ルー（1 H) —ピラゾール [J. Heterocyclic. Chem. 647, 27, (1990)より公知]と 4— トルェ ンスルホニルイソシアナートより、 反応を行い、 4—シァノ一 1， 3—ジフエニル 一 5— 13—(4— トルエンスルホニル）一ウレイ ド！一（ 1 H)—ビラゾ一ルを合成し た。
融点 224— 226で
実施例 32
4—シァノ一 1 , 3—ジフエニル一 5— i3—（2— トルエンスルホニル）一ゥレイ K( - ( 1 Η)—ピラゾールの合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノー 1， 3—ジフエニル一（ 1 H) —ピラゾール [J. Heterocyclic. Chera. 647, 27, (1990)より公知]と 2— トルェ ンスルホニルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 4—シァノ一 1 , 3—ジフエニル — 5— 13— ( 2— トルエンスルホニル）一ウレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成し た。
融点 2 1 9— 2 2 1で
実施例 3 3
4—シァノー 3—シァノメチル一 1 一フエニル一 5— 13—（4一 トルエンスルホ ニル）—ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 4—シァノー 3—シァノメチル一 1—フエ ニル—（ 1 H)—ピラゾ—ル [J. Am. Chem. So ， 2456, 81, (1959)より公知]と 4 一トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 4一シァノ一 3—シァノ メチル一 1一フエ二ルー 5—！3— (4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド I— ( 1 H) —ピラゾールを合成した。
融点 1 5 9— 1 6 1 °C
実施例 3 4
4—シァノー 3—ェトキシカルボ二ルメチルー 1 —フエニル一 5— 13— (4— ト ルエンスルホニル）一ゥレイ ド ー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 3 _エトキシカルポニルメチ ル— 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル [ J. Am. Chem. So ， 2456， 81， (1959) より公知]と 4一 トルエンスルホニルイソシアナートより、 反応を行い、 4—シァ ノー 3—エトキシカルボニルメチルー 1一フエニル一 5— 13—（4— トルエンスル ホニル）—ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 0 8— 1 1 0 °C
実施例 3 5
4ーシァノー 3—カルボキシメチルー 1 一フエニル一 5— 13—（4— トルエンス ルホニル）ーゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
4 _シァノ一 3—エトキシカルボ二ルメチルー 1—フエニル一 5— 13— (4— ト ルエンスルホニル）一ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾール（502 mg、 1.073隱 ol)のエタ ノール（20 ml)溶液に 0でにて 4 N水酸化力リゥム水溶液（5 ml)を滴下した。 この 溶液を撹拌しながら、 1. 5時間かけて 1 01：まで昇温した。 この反応溶液を 0°C に冷却し、 2 Ni¾水溶液を滴下し、 pH 3にした。 これを酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食 で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した後に減圧留去し、 4 一シァノ一 3—力ルボキシメチルー 1—フエ二ルー 5— |3 _(4— トルエンスルホ ニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾール（364 mg、 77.1 %)を得た。
IR(KBr) 3216, 2232， 1702, 1598, 1534, 1478, 1351， 1235, 1162 era"1 実施例 36
4ーシァノー 1—フエニル一 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレ イ ド I一（ 1 H )—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ _4ーシァノー 1 _フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾ―ル [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]と 4一クロ口ベンゼンスルホ 二ルイソシアナートより、 反応を行い、 4—シァノ一 1—フエ二ルー 5— 13—（4 一クロ口ベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド 一（ 1 Η)—ピラゾールを合成した。
融点 1 5 9— 1 6 1
実施例 3 7
4—シァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー 5—！3—（4—クロ口ベンゼンスルホ 二ル）一ゥレイ ド i _( 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5 _アミノー 4一シァノ一 3—メチルー 1一フエニル一
( 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem.， 1240, 21, (1956)より公知]と 4—クロ口べ ンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 4ーシァノー 3—メチルー 1 一フエ二ルー 5—！ 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド ί一（ 1 Η)—ピ ラゾールを合成した。 融点 1 63— 1 6 5で
実施例 38
4—シァノー 3—ェチル一 1一フエ二ルー 5— i3—（4一クロ口ベンゼンスルホ 二ル）一ゥレイ ド I一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 3—ェチルー 1—フエ二ルー ( 1 H)—ピラゾール [Chem. Abstract. 79, 146518より公知]と 4—クロ口ベンゼン スルホ二ルイソシアナー トより、 反応を行い、 4一シァノ一 3—ェチル一 1一フエ 二ルー 5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド！一（ 1 H)—ピラゾー ルを合成した。
融点 1 52— 1 54 °C
実施例 39
4一シァノ一 3— (2—ジメチルアミノエチル）一 1—フエ二ルー 5— i3— (4— クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド I— ( 1 H )—ピラゾールの合成
a) 4—シァノ一 5— jジ一（tert—ブトキシカルボ二ル）一ァミノ！一 3—ェトキシ カルボ二ルメチルー 1一フヱニルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
5—アミノー 4—シァノー 3—ェトキシカルボニルメチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（6.025 g、 22.291 mmol)とジー t e r t—ブチルカルボナ一ト (10.640 g、 48.751 mmol)およびジメチルァミノピリジン（300 mg、 2.456腿 ol)の ジクロロメタン（50 ml)溶液を室温下で 4時間撹拌した。 これに水を加え、 有機層 を分離した後に水層をクロ口ホルムにて抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濾過し、 減圧留去し残渣を得た。 これ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 ： 1 )にて 精製し、 4—シァノ _ 5— iジー（tert—ブトキシカルボニル）一アミノ！一 3—エト キシカルボ二ルメチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（10· 488 g、 100 )を 得た。
IR(neat) 3000, 2950, 2245, 1815, 1780， 1740， 1575， 1505, 1455, 1400, 1375. 1255, 1150, 1120, 1100 cm- 1
b) 4—シァノー 5— tert—ブトキシカルボニルァミノー 3— (2 --ヒ ドロキシェチ ル）一 1—フエニル一（ 1 H )—ピラゾールの合成
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム（977 mg、 25.744 ramol)のテトラヒ ドロフラン（50 ml)懸濁液に 4一シァノ _ 5 _！ジ一（tert—ブトキシカルボ二ル）一 ァミノ I— 3—ェトキシカルボニルメチル一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾール (12.115 g、 25.748醒 ol)のテ トラヒ ドロフラン（100 ral)溶液を 0でにて 20分か けて滴下した。 この溶液を 0でにて 70分搅拌した。 この反応溶液にテトラヒドロ フランと水の 1 ： 1の混合溶液を 0でにて滴下した。 得られた溶液をセライ トを用 い濾過し、 濾液を減圧留去し残渣を得た。 これに飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過 した後に減圧留去残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム一酢酸ェチル 4 : 1— 1 : 1 )にて精製し、 4—シァノー 5—tert—ブ トキシカルボニルァミノー 3—（2—ヒ ドロキシェチル）一 1—フエ二ルー（ 1 H) —ピラゾール （3.252 g、 38.5 %)を得た。
IR (KBr) 3339, 2981， 2230, 1700, 1568, 1535, 1372， 1356, 1159, 774 cm-l c ) 4一シァノ一 5— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 3— ( 2—ジメチルアミ ノエチル）一 1—フエ二ルー（ 1 H) —ピラゾールの合成
4—シァノ一 5—tert—ブトキシカルボニルァミノ一3— (2—ヒ ドロキシェチ ル）一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（789 mg、 2.403画 ol)、 塩化メタンスル ホニル（195 μ Κ 2.519隱 ol)およびトリェチルァミン（670 ," 1、 4.807 mmol)のジ クロロメタン（40 ml)溶液を 0 にて 2. 5時間撹拌した。 これに水を加え、 有機層 を分離した後に、 水層をクロ口ホルムにて抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 ： 1 )にて精製し、 4一シァノ一 5— tert—ブトキシカルボニルアミ ノー 3— ( 2—メタンスルホニル ォキシェチル）一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル（982 mg)を含む残渣を得た。 この残渣（857 mg)、 および 50 %ジメチルァミ ン水溶液（570 1)のジメチルホル ムアミ ド（40 ml)溶液を室温にて 2時間撹拌した。 更に、 50%ジメチルアミン水 溶液 (600 を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗诤後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホル ムーメタノール 9 7 : 3)にて精製し、 4—シァノ一 5— tert—ブトキシカルボ ニルァミノー 3— (2—ジメチルァミノエチル）一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾー ル（650 rag, 76.1 %)を得た。
IR(KBr) 2983， 2786， 2232， 1731， 1597, 1575， 1504, 1456， 1395, 1369,
1280, 1256, 1160， 1012, 767cm-1
d) 5—アミノー 4—シァノ一 3—（2—ジメチルアミノエチル）一 1—フエ二ルー ( 1 H)—ピラゾールの合成
4ーシァノー 5— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— (2—ジメチルァミノ ェチル）_ 1 _フエ二ルー（ 1 H) —ピラゾール（9.8 mg、 0.0276誦 ol)のジクロ口 メタン（1 ml)溶液に 0°Cにてトリフルォロ酢酸（145 μ Κ 1.882 mmol)を加え、 徐々 に室温まで昇温しながら、 9時間撹拌した。 反応溶液を減圧留去し残渣を得た。 こ れにアンモニア水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧留去し、 残渣を得た。 これを分取薄層ク 口マトグラフィー（シリカゲル、 メ夕ノ一ルークロロホルム一アンモニア水 1 0 : 90 ： 1 )にて精製し、 5—ァミノ一 4—シァノ 3 (2—ジメチルアミノエチル )一 1—フヱニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル（1.8 nig、 25.5 56)を得た。
IR(KBr) 3364, 2826, 2209， 1654, 1573, 1535, 1495, 1465， 779, 697cm- 1 e) 4—シァノ一 3— (2—ジメチルアミ ノエチル）一 1—フエニル一 5— 13—（4 —クロ口ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド 1ー（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミ ノ一 4ーシァノー 3—（2—ジメチルァミ ノエ チル）一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルと 4—クロ口ベンゼンスルホニルイソ シアナートより、 反応を行い、 4—シァノー 3—（2—ジメチルアミノエチル）一 1 —フエニル _ 5— 13 —（4一クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド f — ( 1 H)—ピ ラゾールを合成した。
融点 1 6 8— 1 701：
実施例 40
4ーシァノ一 1—フエ二ルー 5— |3—（4—ニトロベンゼンスルホニル）一ウレ ィ ド I一（ 1 H )—ピラゾールの合成
5—アミノー 4ーシァノー 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知] (960 mg、 5.212 mraol)のジクロロメタン（30 ml)溶液に 4一二トロベンゼンスルホ二ルイソシアナート [Tetrahedron Letters, 2839, 34, (1993)より公知] (1.124 g、 4.926 mmol)のジクロロメタン溶液（5 ml)を 0 にて滴 下した後に、 0てにて 2 0分撹拌し、 氷一水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温し ながら、 1 00分攪拌した。 反応液を氷一水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗诤後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 减圧留去して残 渣を得た。 これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（メタノールークロロホル ム 1 ： 9)にて 2回精製を行い、 4ーシァノー 1—フエ二ルー 5—！ 3—（4一二 トロベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド 1一（1 H)—ピラゾール（62 mg、 3.1 %)を合成 した。
1 H-NMRiD SO-dg) o ; 8.37(2H, m), 8.20(1H, m), 8.17(2H, m),
7.78(2H, m)， 7.53(2H， m), 7.42(1H, m)
実施例 4 1
4—シァノー 1一フエニル一 5— 13 —（4ーァミ ノベンゼンスルホニル）一ウレ イド 1 — ( 1 H)—ピラゾールの合成
4一シァノ一 1—フエ二ルー 5—！3—（4一二トロベンゼンスルホニル）一ウレ ィ ド i— ( 1 H )—ピラゾ一ル（60.0 mg、 0.145醒 ol )と 20 % 3塩化チタン水溶液 (1.20 ml、 1.556腿 ol)のアセトン（5 ml )溶液を 7時間室温にて撹拌した。 反応液 を氷一水に注ぎ飽和重曹を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去した。 これを分取薄層クロマ トグラフィ一（シリカゲル、 メタノール一酢酸ェチル 1 ： 1 0)にて精製し、 4— シァノー 1一フエニル一 5— j3—（4一アミノベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド 1― (1 H)—ピラゾール（5.6 mg、 10.1 ¾)を合成した。
IR(KBr) 3358， 2925, 1592, 1502, 1144， 1082cm- 1
実施例 42
4一シァノ一 3—ィソプロピル一 1—フエニル一 5— |3— (4— トルエンスルホ 二ル）一ゥレイ ド 一（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) イソプロピルヒドロキシメチレンマロノ二トリルの合成
マロノ二トリル（2.591 g、 39.222腦 ol)およびトリェチルァミ ン（7.986 g、 78.921 mmol)のベンゼン（50 ml)溶液に 0 X：にて塩化イソブチリル（4.084 g、 38.329 mmol)を滴下した。 氷一水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温しながら、 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 水層を 4 N硫酸を加 え pH lにした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧留去して、 イソプロピルヒ ドロキシメチレンマロノ二トリル（4.894 g、 94.5 ?6)を得 た。
IR(KBr) 3202, 2983， 2242, 2228, 1560, 1464， 1253, 1095, 980cro-l b) ィソプロピルメ トキシメチレンマロノニトリルの合成
イソプロピルヒ ドロキシメチレンマロノニトリル（4.307 g、 31.869薩 ol)、 硫酸 ジメチル（10 ml、 105.685 mmol), 炭酸ナトリウム（10· 375 g、 97.887 mmol)および 水 (8 ml)の 1、 4一ジォキサン（75 ml)溶液を 70— 80でにて 6時間加熱還流し た。 反応液を氷—水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、 减圧留去して残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル 1 0 ： 1 )にて精製し、 イソプロピルメ トキシメチレンマロ ノニトリル（1.470 g、 30.7 %)を得た。
R(neat) 2990， 2225, 1570, 1470, 1335, 1215, 1105， 1000, 955 cm-1 c ) 5—アミノー 4ーシァノー 3—イソプロピル一 1—フエ二ルー（1 H)—ピラゾー ルの合成
ィソプロピルメ トキシメチレンマロノ二トリル（937 mg、 6.239 mmol)およびフエ ニルヒ ドラジン（681 mg、 6.301 隱 ol)のエタノール（20 m 溶液を 3時間加熱還流 した。 冷却後、 エタノールを減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル 1 0 ： 1— 3 ： 1 )にて精製し、 5—アミ ノー 4—シァノ一 3—イソプロピル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル（1.370 g、 97.0 ¾)を得た。
IR(KBr) 3364, 2826, 2209， 1654, 1573， 1535， 1495, 1465, 779， 697cm-l d) 4—シァノ一 3—ィソプロピル一 1―フエ二ルー 5— 13— ( 4— トルエンスル ホニル）—ゥレイ ド 一（ 1 H)—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4ーシァノー 3—イソプロピル一 1一フエ ニル一（ 1 H)—ピラゾールと 4― トルエンスルホニルイソシアナ一トより、 反応を 行レ 、 4一シァノ一 3—ィソプロピル一 1—フエ二ルー 5— i3— (4— トルエンス ルホニル）一ゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 6 1— 1 63で
実施例 43
4—シァノー 3—ィソプロピル一 1—フエニル一 5— |3—（4一クロ口ベンゼン スルホ二ル）一ゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 3—イソプ αピル一 1一フエ 二ルー（1 Η)—ピラゾールと 4一クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 4—シァノー 3—イソプロピル一 1―フエ二ルー 5— 13— (4—クロ 口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド I _ ( 1 H )—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3324, 2972, 2233， 1720, 1582, 1508, 1468, 1159, 1091 cur1 実施例 44
4—シァノ _3—メチル一 1一フエニル一 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホ 二ル）一ゥレイ W—（ 1 H)—ピラゾールのナトリゥム塩の合成
4—シァノー 3—メチル一 1一フエ二ルー 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホ ニル）ーゥレイ ド1— ( 1 H)—ピラゾール（388 mg、 0.750匪 ol)を水（40 ml)に懸濁 し、 室温下で撹拌しながら 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を 750 1加え、 1時間 撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液を減圧留去し、 4ーシァノー 3—メチルー 1— フエニル一 5— |3— (4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド i一（ 1 H)—ピラ ゾールのナト リゥム塩（327 mg、 80.0 ¾)を得た。
IR(KBr) 3411， 2230, 1638， 1572, 1535, 1497， 1395, 1307， 1257, 1148, 1074 cm-1
実施例 4 5
4一シァノ一 3—メチルー 1―フエニル一 5— I 3—（4—トルエンスルホニル）ゥ レイ ド I— (1 H)—ピラゾールのナトリウム塩の合成
実施例 44の方法に準じて 4—シァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー 5— !3— ( 4一トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1ー（ 1 H)—ピラゾールょり 4ーシァノー 3— メチル一 1—フエ二ルー 5— 13—（4一 トルエンスルホニル）ウレイ ド i— ( 1 H)— ピラゾールのナトリゥム塩を得た。
IR(KBr) 3422, 2229, 1640, 1536, 1497, 1307， 1260, 1145, 1074cm- 1
実施例 46
4—シァノー 1—シク口へキシル一 5— I 3— (4—トルエンスルホニル）ゥレイ ド Iー（ 1 H)—ピラゾールのナトリゥム塩の合成
実施例 44の方法に準じて 4ーシァノー 1—シクロへキシルー 5— i3— (4— ト ルエンスルホニル）ウレイ ド I—( 1 H)—ピラゾ一ルより 4—シァノー 1—シクロへ キシル一 5— 13—(4— トルエンスルホニル）ゥレイ ド I— ( 1 H)—ピラゾールのナ トリウム塩を得た。 IR(KBr) 3399， 2931, 2856， 2236， 1629, 1575, 1455, 1275, 1144, 1099 cm-l 実施例 4 7
4一シァノ一 1—フエ二ルー 5— j3—（4一イソプロピルベンゼンスルホニル） —ウレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成
5—アミ ノー 4—シァノ一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール [J. Org. Chem. 1240， 21， （1956)より公知] (354 mg、 1.922 mmol)のジクロロメタン（10 ml)に 4— ィソプロピルベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 ト [ドィッ国特許 1 289 526よ り公知]のクメン（2 ml)溶液を 0でにて滴下した。 0でにて 20分撹拌した後、 氷 —水浴を取り除き、 徐々に室温まで昇温しながら、 1 00分撹拌した。 反応液を減 圧留去し、 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール 一クロ口ホルム 1 ： 1 9)にて精製した後に、 さらに分取薄層クロマトグラフィ ィー（シリカゲル、 メタノール一クロ口ホルム 1 ： 9)にて精製し、 4ーシァノ一 1—フエ二ルー 5— !3—(4—ィソプロピルベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾ一ル（2.6 mg、 3.3 ¾)を合成した。
1H-NMR(CD30D) δ ; 7.93 (1Η, s), 7.74 (2H, m) , 7.41-7.49 (5H, m), 7.27 (2H， m)， 2.95 (1H， Hep, J=6.9Hz)， 1.26 (6H， d, J=6.9Hz) 実施例 4 8
4—シァノ一 3—メチルー 1—フエニル一 5— 13— (4—イソプロピルベンゼン スルホニル）ーゥレイ ド 1一（ 1 H)—ピラゾールの合成
実施例 4 7の方法に準じて 5—アミ ノ一4ーシァノー 3—メチル一 1—フヱニル 一（ 1 H)—ピラゾ一ル [J. Org. Chem. 1240， 21, (1956)より公知]と 4一イソプロ ピルベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 ト [ドイツ国特許 1 289 52 6より公知]よ り、 反応を行い、 4一シァノ一 3—メチルー 1—フエ二ルー 5—！3—（4一イソプ 口ピルベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド —(1 H)—ピラゾールを合成した。
—副 R(CD3OD) 5 ； 7.76 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.31 (2H, m), 2.97 (1H, Hep, J=6.9Hz)， 2.35 (3H， s). 1.27 (6H， d, J =6.9Hz) 実施例 4 9
1 一フエ二ルー 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド — ( 1 H) -ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールと 4一 クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 1 —フエニル一 5— |3—(4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド 一（ 1 H)—ピラゾールを合成し た。
融点 1 7 6—： 1 7 8 °C
実施例 5 0
3—メチル一 1 一フエニル一 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一（ 1 H )—ビラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem. 6155, 58, (1993)より公知]と 4一クロ口ベンゼンスルホ二 ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 3—メチル一 1 ーフヱニル一 5— |3— (4— クロ口ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 5 7— 1 5 9 °C
実施例 5 】
5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一 3—メチルウレイ ド }— 4一シァノ 一 3—メチル一 1 —フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド 一 4ーシァノー 3—メチ ルー 1一フエニル一 （ 1 H)—ピラゾ一ルのナトリウム塩（73 mg、 0.167 mmol)、 ョ' ドメ タン（15 μ Κ 0.241 mmol)のジメチルホルムアミ ド（2.0 ml)溶液を室温にて 4 . 3時間撹拌した。 反応液を氷—水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗净後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧留去して残渣を得た。 こ れをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）にて精製し、 5— |3—（ 4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 3—メチルウレイ ド！一 4—シァノ一 3—メチル 一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（34 mg， 47.5 5 を合成した。
IR(KBr) 3328， 2231， 1710, 1575, 1506, 1358, 1157, 1086, 969, 761, 625 cm-1
実施例 52
5— 13—(4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1—ベンジルゥレイ ド 1— 4ーシァ ノー 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—ベンジルァミノ一 4—シァノ一 3—メチル一 1一フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾールの合成
5—アミノー 4—シァノー 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール (1.024 g、 5.166腿 ol)、 臭化べンジル（0.6 ml、 5.044 議 ol)、 炭酸カリウム (2.303 g、 16.663 mol)のジメチルホルムアミ ド（25 ml)溶液を室温にて 70分撹拌 した。 反応液を氷—水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄後、 減圧留去し、 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン一酢酸ェチル 1 0 : 1 )にて精製し、 5—ベンジルァミ ノ一 4—シァノ —3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル（125 mg、 8.4 5 を合成した。
!H-NMR(CDC 13) 7.26-7.48 (10H, m), 4.65 (2H, s)， 2.31 (3H, s) b) 製造例 1の方法に準じて 5—ベンジルァミノー 4—シァノ一 3—メチルー 1一 フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルと 4一クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トよ り反応を行い、 5— I 3— ( 4—クロロベンゼンスルホニル）一 1—ベンジルゥレィ ド 1— 4一シァノ一 3—メチル一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
IR(KBr) 3436, 2232, 1582, 1504, 1380, 1321, 1251, 1133, 1086, 868, 758, 696, 640 cm- 1
実施例 53
5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド！一 4—シァノ一 3—メチル — 1一（ 1—ベンジルピペリジン一 4一ィル）一（ 1 H) _ビラゾ一ルの合成 a) 4— ( 2—ベンゾィルヒ ドラジノ）一 1—ベンジルピぺリジンの合成
ベンゾィルヒ ドラジン（7.70 g、 56.555 mmol)のメタノール（50 ml)溶液に、 0 °C にて、 1—ベンジルー 4—ピペリ ドン（10.5 ml、 56.644 誦01)を 1 0分かけて滴下 した。 その後、 氷一水浴を取り除き、 6 0 にて 6時間加熱攪拌した。 再び 0でま で冷却し、 水素化ほう素ナトリウム（1.97 mg、 52.075 讓 ol)を少しずつ加え、 2時 間撹拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出し た。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 留去し残渣を得た。 これをェタノ一 ルより再結晶を行い、 4一（ 2—ベンゾィルヒ ドラジノ）一 1一ベンジルピぺリジン (11.897 g、 70.7 5 を合成した。
1H— NMR (CDC 13) 7.74 (2H, m)， 7.40-7.59 (4H， m) , 7.22-7.32 (6Η, m), 4.88 (1Η, m), 3.50 (2H, s), 2.83-2.99 (3H， ra), 2.04 (2H， m), 1.86 (2H, m), 1.47-1.61 (2H, m)
b) 4—ヒ ドラジノ一 1 一ベンジルピペリジン 2塩酸塩の合成
4— ( 2—ベンゾィルヒ ドラジノ）一 1 一ベンジルピぺリジン （10.107 g、 33.985 画 ol)を濃塩酸 (23 ml)と水（13 ml)の混合溶液中、 4時間加熱還流した。 反応液を 室温まで冷却した後析出した結晶を濾別した。 母液を減圧留去し、 残渣を得た。 こ れにメタノールを加え更に減圧留去し、 残渣を得た。 これをメタノールより、 再結 晶を行い 4—ヒ ドラジノ一 1—ベンジルピぺリジン 2塩酸塩（4.336 g、 62.2 ^を 合成した。
元素分析
計算値 C， 51.80； H, 7.61； N, 15.10； C1, 25.49
実測値 C， 51.73； H, 7.66； , 15.03； C1, 25.78
c ) 5—ァミノ一 4—シァノー 3—メチル一 1一（ 1 一ベンジルピペリジン一 4ーィ ル）—（ 1 H )—ピラゾールの合成
4—ヒ ドラジノ一 1 一ベンジルピペリジン 2塩酸塩（2.507 g、 9.011 mmol), ナ トリウムェチラ一 ト（1.226 g、 18.016 mmol), メチルメ トキシメチレンマロノニト リル（1.226 g、 9.010删 ol)のエタノール（100 ml)溶液を 4時間加熟還流した。 冷却 後、 エタノールを減圧留去した。 残渣に水を加えた後に、 g酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、 硫酸ナトリウム乾燥、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム 3 ： 9 7)にて精製し、 5—ァミノ一 4ーシァノー 3—メチルー 1— ( 1一ベンジルピペリ ジン一 4—ィル）一（ 1 H )—ビラゾール（2.651g、 99.6%)を合成した。
IR(KBr) 3326, 3190, 2946, 2805， 2209, 1649, 1568, 1536 cm-l
d) 5— I 3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 4—シァノー 3—メチ ルー 1一（ 1一ベンジルピペリジン _ 4—ィル）ー（ 1 H)—ピラゾールの合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 3—メチル一 1一（ 1—ベン ジルピぺリジン一 4一ィル） _( 1 H )—ピラゾールと 4一クロ口ベンゼンスルホ二 ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 5— j 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル） ゥレイ ド 一 4—シァノ一 3—メチル一 1一（ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） —( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 7 5— 1 77 °C
実施例 54
5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）- 1一メチル一ウレィ ド 1— 4—シァ ノー 3—メチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—メチルァミノ一 4—シァノ一 3—メチルー 1—フエ二ルー（1 H)—ピラゾー ルの合成
5—アミ ノー 4—シァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル (1.30 g, 5.196 mmol)[J. Org. Chem. , 1240, 21, (1956)より公知]、 ョ一 ドメタン (330 μ \ 5.301 腿 ol)、 炭酸カリウム（1.573 g、 11.381 ramol)のジメチルホルム アミ ド（20 ml)溶液を室温にて 5.0時間撹拌した。 これを氷—水に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧 留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 酢酸ェチル 20 : 1) にて精製し、 5—メチルアミノー 4—シァノー 3—メチル ― 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル （35 rag, 3.0 ¾)を合成した。
1H-NMR(CDC 13) 7.38-7.53 (5H, m) , 4.39 (1H, m)， 3.15 (3H， d,
J=5.3Hz), 2.31 (3H， s)
b) 5—！ 3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル） -1—メチル一ゥレイ ド 1一 4—シ ァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—メチルァミノー 4ーシァノー 3—メチルー 1一フエ 二ルー（1 H)—ピラゾ一ルと 4一クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより、 反応を行い、 5— 13—（ 4—クロロベンゼンスルホニル） - 1ーメチルーゥレイ ド 1 —4ーシァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3491, 2243， 1618， 1506， 1478, 1456, 1396, 1319, 1242, 1134, 1085, 1049, 1015, 876, 841， 751， 630 cm-1
実施例 55
5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド 1— 4一シァノ一 3—メチル 一 1一 1テトラヒ ドロ一（4 H)—ピラン一 4一ィル！一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成 a) 4— ( 2—ベンゾィルヒ ドラジノ）ーテトラヒ ドロ一（ 4 H )—ピランの合成 実施例 53a)の方法に準じて、 4ーテトラヒ ドロ一（4 H)—ピラン一 4—オン、 ベンゾィルヒ ドラジン、 水素化ほう素ナトリウムより、 反応を行い 4一（2—ベン ゾィルヒ ドラジノ）ーテトラヒ ドロー（4 H)—ピランを合成した。
IR(KBr) 3298, 2939， 2853, 1637, 1548, 1479， 1319， 1095， 904 cm-1
b) 5—アミノー 4ーシァノ一 3—メチルー 1— —テトラヒ ドロ一（4 H)—ピ ラン一 4—ィル }— ( 1 H )—ピラゾールの合成
4— (2—ベンゾィルヒドラジノ）一テトラヒ ドロー（4 H)—ピラン（3.900 g、 17.706 mmol)を濃塩酸 (30 ral)と水（30 ml)の混合溶液中、 4時間加熱還流した。 反 応液を室温まで冷却した後析出した結晶を濾別した。 母液を減圧留まし、 残渣を得 た。 これにメタノールを加え更に減圧留まし、 残渣を得た。 これをメタノールより、 再結晶を行い 4ーヒ ドラジノテ トラヒ ドロ一（4 H)—ピラン塩酸塩（1.279 g)を含 む結晶を得た。 次に、 この 4ーヒ ドラジノテ トラヒ ドロー（4 H)—ピラン塩酸塩 (1.279 g)を含む結晶（L260 g、 10.847 mmol), メ トキシメチレンマロノ二トリル (1.200 g)、 ナトリウムェチラー ト（1.000 g、 14.695 mmol)のエタノール（50 ml)溶 液を 6時間加熱還流した。 冷却後、 エタノールを減圧留去した。 残渣に水を加えた 後に、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウム にて乾燥、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ メタノール一クロ口ホルム 3 : 97)にて精製し、 5—アミノー 4ーシァノー 3 —メチルー 1— !4ーテトラヒ ドロ一（4 H)—ピランー4—ィル！一（ 1 H)—ビラゾー ル (316 mg、 17.4 %)を合成した。
IR(KBr) 3381, 3340, 3241, 2213, 1656, 1567， 1540, 1489, 1383, 1141, 1088, 1014, 820 cm-1
c ) 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド | _4ーシァノー 3—メチ ル一 1一 1テトラヒ ドロ一（4H)—ピラン一 4ーィル 1— U H)—ピラゾールの合成 製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4—シァノ一 3—メチルー 1— Iテトラヒ ドロ一（4 H)—ピラン一 4ーィル i—( 1 H)—ピラゾールと 4—クロ口ベンゼンス ルホニルイソシアナ一トより、 反応を行い、 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホ ニル）ゥレイ ド i - 4—シァノー 3—メチルー 1— iテトラヒ ドロー（4 H)—ピラン 一 4—ィル i— ( 1 H )—ビラゾ一ルを合成した。
融点 1 76— 1 78でで分解
実施例 56
5— j 3—ベンジルー 3— ( 4—クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド i— 4ーシ ァノ一 3—メチルー 1—フヱニルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
4一シァノ一 3—メチル一 1—フエニル一 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホ 二ル）—ゥレイ ド |— ( 1 H)—ピラゾールのナ トリウム塩（200 rag, 0.457 mmol), 臭 化べンジル（65 μ Κ 0.546 mmol). 硫酸テ トラー n—ブチルアンモニゥム（30 mg, 0.0884 mmol)を IN水酸化ナトリゥム水溶液 (20 ml)と トルェン（20 ml)の混合溶液中、 100でにて 2時間加熱撹拌した。 冷却後、 1 N塩酸を加え、 pH 7とした後に酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留まし残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール —クロ口ホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5— 13—ベンジル一 3—（4—クロ口 ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド 1 _ 4一シァノ一 3—メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（149 mg、 66.3 を合成した。
IR(KBr) 3436， 2231, 1598, 1506, 1395, 1308, 1256, 1132, 1076, 756, 632 cm-1
実施例 57
5— |3—（4—ブロモベンゼンスルホニル）一ウレイ ド！ _ 4一シァノ一 3—メチ ル一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
a) 5— (N—メ トキシカルボニルアミノ）一 4—シァノー 3—メチル一 1—フエ二 ル—（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
5—アミノー 4—シァノ一 3—メチルー 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル [J. Org. Chem. , 1240, 21， （1956)より公知] (5.302 g、 0.0267 mol)、 トリェチルアミ ン（18.6 ml、 0.133 mol)、 4—ジメチルァミノピリジン（327 rag、 0.0027 mol)のジ クロロメタン溶液 (400 ml)に Ot:にてクロ口ぎ酸メチル（5.20 ml、 0.0673 mol)を 滴下した。 氷一水浴を取り除き徐々に室温まで昇温しながら、 4時間撹拌した。 反 応液を氷一水に注ぎ、 有機層を分離し、 水層をジクロロメタンにて抽出した。 あわ せた有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣 を得た。 この残渣をエタノール（300 ml)に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム（30m 1 ) を加え、 4時間撹拌した。 0°Cに冷却し、 1 N塩酸を加えて p H 7とし、 減圧留去 し残渣を得た。 これに水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 : 1 ) にて精製し、 これをメ タノ一 ルよ り、 再結晶を行い、 5— (N—メ トキシカルボニルアミノ）一 4ーシァノー 3— メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（6.09 g、 88.8 ¾)を合成した。
1H— NMR(CDC 13) 7.40-7.54 (5H, m)， 6.77 ( 1 H, brs), 3.78 (3H, s)， 2.42 (3H, s)
b) 4一ブロモベンゼンスルホンアミ ドのナトリウム塩の合成
4一ブロモベンゼンスルホンァミ ド（5.101 g、 21.606 mmol)およびナトリゥムェ チラ一ト（1.470 g、 21.602 mmol)のエタノール（700 ml)溶液を 30分間加熱環流 した。 冷却後減圧留去し、 得られた残渣を減圧乾燥し、 4—ブロモベンゼンスルホ ンアミ ドのナトリウム塩を合成した。
IR (KBr) 3213, 1154, 1118， 991, 820 cm -1
c ) 5— 13—（4—プロモベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド！一 4ーシァノー 3—メ チルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
5— (N—メ トキシカルボニルァミ ノ）一 4ーシァノー 3—メチルー 1—フエニル -( 1 H)—ピラゾール（68 mg、 0.265 mmol)および 4—ブロモベンゼンスルホンァ ミ ドのナトリゥム塩（72 mg、 0.306匪 ol)のテトラヒ ドロフラン（10 ml)溶液を 1 6 時間加熱環流した。 冷却後テトラヒドロフランを減圧留去し残渣を得た。 これに水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムに て乾'^ ¾、 減圧留去し残渣を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー ルークロロホルム 1 0 : 90)にて精製し、 更に薄層分取クロマトグラフィー（シ リ力ゲル、 メタノールークロロホルム 1 0 : 90 )にて精製を行い 5— I 3—（ 4 —ブロモベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド i一 4—シァノ一 3—メチル一 1一フエ二 ルー（ 1 H)—ピラゾール（4.9 mg、 4.0 ¾)を得た。
IR(KBr) 3468, 2925, 2229, 1632, 1256, 1148, 1073， 744, 616 cm— 1 実施例 58
5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一 1—イソプロピル一ゥレイ ド 1一 4 一シァノ一 3—メチル _ 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成 a) 5—（N—メ トキシカルボニルイソプロピルァミノ）_ 4—シァノー 3—メチル 一 1 _フエニル一（ 1 H )—ピラゾールの合成
窒素雰囲気下、 5—(N—メ トキシカルボニルアミノ）一 4—シァノー 3—メチル ― 1—フエ二ルー（1 H)—ピラゾール （300 mg、 1.171 蘭 ol)のテトラヒ ドロフラ ン（10 ml)溶液に 0でにて水素化ナトリウム（60 % in oil) (70 mg、 1.750 mmol)を 加え 30分撹拌した。 更に臭化イソプロピル（170 μ Κ 1.811 腿 ol)を加え、 次に ヨウ化ナトリウム（275 mg、 1.835腿 ol)を加えた。 次にジメチルホルムアミ ド（10 ml)を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 これを氷一水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を 得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル 4 ： 1)にて精製し、 5— (N—メ トキシカルボニルイソプロピルアミノ）一 4一シァノ 一 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（185 mg、 53.0 ¾)を合成した。
1H - NMR(CDC 13) 7.36-7.51 (5H， m), 4.27 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.47 (3H， m), 1.21 (3H， d， J=6.6Hz), 0.73 (3H, d， J=6.6Hz) b) 5—イソプロピルァミノー 4—シァノー 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)— ピラゾールの合成
5—（N—メ トキシカルボ二ルイソプロピルアミノ）一 4一シァノ一3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（83 mg、 0.278顧 ol)および 5 N水酸化力リゥ ム水溶液 (2.0 ml)のジエチレングリコール（5.0 ml)溶液を 1 00でにて 3. 5時間 撹拌した。 これを氷一水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 1 0 : 1 )にて精製し、 5—ィ ソプロピルァミ ノ一 4—シァノ一 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール (185 mg、 53.0 %)を合成した。
1H-N R(CDC 13) 7.39-7.56 (5H, m), 4.12 ( 1 H, m), 2.33 (3H， s), 1.25 (6H, d， J=5.9Hz) c ) 5—！ 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1ーィソプロピルーゥレイ ド I— 4—シァノ一 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—イソプロピルアミノ _ 4—シァノ一 3—メチル一 1 —フエ二ルー（ 1 H )—ピラゾ一ルと 4一クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一ト より、 反応を行い、 5— j 3—（ 4一クロ口ベンゼンスルホニル）一 1一イソプロピ ルーウレィ ド I— 4一シァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを 合成した。
融点 1 93— 1 95で
実施例 59
5— !3—(4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1一（2—ジメチルアミノエチル） 一ウレイ ド |ー4—シァノ一 3—メチル一 1一フエニル一（1 H)—ピラゾールの合 成
a) 5— IN—メ トキシカルボ二ルー（2—ジメチルアミノエチル）ァミノ i— 4—シ ァノー 3—メチル一 1一フエ二ルー（1 H)—ピラゾ一ルの合成
実施例 58 a)の方法に準じて、 5—（N—メ トキシカルボニルァミノ）一 4—シ ァノー 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール、 ジメチルアミノエチルク 口リ ド塩酸塩より、 5— !N—メ トキシカルボニル一（2—ジメチルァミノエチル） ァミノ 1一 4—シァノ一 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを合成し た。
!H-NMR CDC 13) 7.38-7.52 (5H, m), 3.31— 3.78 (5H, m), 2.44 (3 H, s), 2.42 (2H， m), 2.14 (6H, s)
b) 5 -(2ージメチルァミノエチルァミノ）一 4一シァノ一 3—メチル一 1—フエ 二ルー（ 1 H)—ピラゾール合成
実施例 58b) の方法に準じて、 5—（N—メ トキシカルボ二ルー（2—ジメチル ァミノェチル）ァミノ）一 4ーシァノ一 3—メチルー 1一フエニル一（ 1 H)―ビラゾ一 ルより、 5—（2—ジメチルアミ ノエチルァミノ）一 4—シァノー 3—メチルー 1— フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
1H-NMR (CDC 13) 7.36-7.53 (5H, m), 5.26 ( 1 H， m) , 3.51-3.57
(2Η, m)， 2.51 (2Η, m), 2.32 (3H， s)， 2.18 (6H, s)
c) 5— I 3— (4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一 1 _ ( 2—ジメチルアミノエチル） —ウレイ ド i— 4—シァノー 3—メチル一 1 _フエニル _( 1 H)—ピラゾ一ルの合 成
製造例 1の方法に準じて 5— (2—ジメチルアミノエチルアミ ノ）一 4—シァノー 3—メチルー 1 —フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールと 4 _クロ口ベンゼンスルホニル イソシアナ一トより、 反応を行い、 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）一 1—(2—ジメチルァミノエチル）一ゥレイ ド i一 4—シァノー 3—メチルー 1一 フエニル _( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 9 3— 9 6で
実施例 6 0
5— [3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1— 12—（4—モルホリノ）一ェチ ル }—ゥレイ ド ]ー 4—シァノ一 3—メチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾールの 合成
a) 5— [N—メ トキシカルボニル一 |2— (4—モルホリノ）一ェチル Iァミノ]一 4 —シァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
実施例 5 8 a)の方法に準じて、 5— (N—メ トキシカルボニルアミ ノ）一 4—シァ ノ一 3—メチル一 1 —フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル、 4一（2—クロロェチル）モ ルホリン塩酸塩より、 5— [N—メ トキシカルボニル一 i2— (4—モルホリノ）一ェ チル Iァミノ]一 4—シァノ一 3—メチル一 1 一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルを合 成した。
!H-NMR (CDC 13) 7.39-7.54 (5H, m), 3.81 ( 1 H， m) , 3.66 (3H， s), 3.60 (4H, m), 3.25 ( 1 H, m), 2.45 (3H， s)， 2.35 (4H， m)， 2.35- 2.50 (2H, m)， 2.14 (6H， s) b) 5— 12—（4-モルホリノ）一ェチルァミ ノ ί— 4ーシァノー 3—メチルー 1— フエニル一（ 1 Η)—ピラゾールの合成
実施例 58b) の方法に準じて、 5— [N—メ トキシカルボ二ルー！2—（4—モル ホリノ）一ェチル Iァミノ]— 4—シァノ一 3—メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピ ラゾールよ り、 5— |2—( 4-モルホリノ）一ェチルァミノ I一 4—シァノ一 3—メ チル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
1H-NMR(CDC 13) 7.40-7.55 (5H, m)， 5.41 ( 1 H, m), 3.52-3.59
(6H, m), 2.59 (2H, m), 2.41 (4H, m), 2.33 (3H, s)
c) 5— [3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1一 |2—(4-モルホリノ）ーェチ ル I一ウレイ ド ]ー 4一シァノ一 3—メチルー 1一フエニル一（1 H)—ピラゾ一ルの 合成
製造例 1の方法に準じて 5— 12— (4-モルホリノ）一ェチルアミノ I一 4ーシァ ノ一 3—メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールと 4一クロ口ベンゼンスルホ 二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 5— [3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル )- 1 - 12一（4-モルホリノ）一ェチル }ーゥレイ ド]一 4—シァノー 3—メチルー 1ーフヱニル _( 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 43— 1 55で
実施例 6 1
5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I一 4—シァノー 3—メチル 一 1— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一（ 1 H )—ピラゾールの合成
a) 5— Iジー（tert—ブトキシカルボニル）ーァミノ |— 4一シァノ一 3—メチル一 1 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル）一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
5—アミノ一 4一シァノ一 3—メチルー 1一（ 1一ベンジルピペリジン一 4—ィ ル）一（ 1 H)—ピラゾール（300 mg、 1.016 mmo のジクロロメ タン（20 ml)溶液に室 温にてジ— tert—ブチルカルボナ一ト（2S0 μ Κ 3.235 mmol)を加え、 次に 4ージ メチルアミ ノピリジン（20 mg)を加え 30分間攪拌した。 さらにジー tert—ブチル カルボナ一ト（280 μ Κ 3.235 mmol)を加え、 1時間撹袢した。 これを氷一水に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗诤、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ ノールークロロホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5— Iジ一（tert—ブトキシカル ボニル）一アミノ 1— 4—シァノー 3—メチル一 1— ( 1—ベンジルピペリジン一 4 —ィル）—（ 1 H )—ビラゾール（500 mg、 定量的）を合成した。
1H-NMR (CDC 13) 7.22-7.35 (5H, m), 3.81 ( 1 H, m) , 3.53 (2H, s), 3.00 (2H, ra), 2.36 (2H， s), 2.19 —2.33 (2H, m), 2.01-2.12 (2H， m), 1.75 (2H, m)， 1.45 (18H, s)
b) 5— (N— tert—ブトキシカルボニルアミノ）一 4—シァノ一 3—メチル一 1— ( 1—ベンジルピぺリジン一 4—ィル）一（ 1 H)—ビラゾ一ルの合成
5 - iジ _ (tert—ブトキシカルボニル）一アミノ 1一 4—シァノ一 3—メチル一 1 —( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）一（ 1 H)—ピラゾール（384 mg、 0.775 mmol), 1 N水酸化力リゥム水溶液（3.0 ml)のエタノール（20 ml)溶液を室温にて 4 時間撹拌した。 冷却後、 1N塩酸を加え、 pH 7とした後にエタノールを減圧留去し た。 これに水を力 Πえ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5 -(N— tert—ブトキシカルボニルァミ ノ）一 4—シァノ一 3—メチルー 1— ( 1一べンジル ピぺリジン一 4一ィル）一（ 1 H )—ビラゾ一ル（290 mg、 94.6 56)を得た。
1HH— NMR(CDC 13) 7.21-7.35 (5H, m), 6.36 ( 1 H， brs), 3.97 ( 1
H, m), 3.54 (2H, s)， 3.01 (2H, m), 2.33 (3H， s)， 2.03-2.30 (4H， m),
I.84 (2H, m)， 1.51 (9H, s)
c) 5 - (N- tert一ブトキシカルボニルァミ ノ）一 4一シァノ一 3—メチルー 1— ( ピぺリジン一 4一ィル）一（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
5一（N— tert—ブトキシカルボニルァミ ノ）一 4一シァノ一 3—メチルー 1一（ 1—ベンジルピペリジンー4一ィル）一（ 1 H)—ピラゾ一ル（95 mg、 0.240腿 ol), 1 0%パラジウム一炭素 （5.0mg)、 ぎ酸アンモニム（60.0 mg、 0.951 薩 ol)のエタ ノール（10 ml)溶液を 4時間加熱還流した。 冷却後、 セライ トを用い濾過し、 減圧 留まし残渣を得た。 これをシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（メタノール一ク ロロホルム 1 0 : 90) にて精製し、 5—（N— tert—ブトキシカルボニルアミ ノ）一 4—シァノー 3—メチルー 1一（ピペリジン一 4—ィル）一（1 H)—ピラゾー ル（73mg、 定量的）を合成した。
1H— NMR(CDC 13) 4.32 (81 H, m), 3.29-3.35 (2H， ra), 2.83-2.93
(2H, ra), 2.30 (3H， s), 1.93-2.26 (4H， m)
d) 5—(N— tert—ブトキシカルボニルアミノ）一 4—シァノー 3—メチルー 1一（ 1 -メチルピぺリジン一 4一ィル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
5一（N— tert—ブトキシカルボニルァミノ）一 4—シァノー 3—メチル一 1— ( ピぺリジン一 4—ィル） _(1 H)—ピラゾール（90 mg、 0.295腿 ol)、 ョ一ドメタン (25 μ Κ 0.402謹 ol)、 炭酸カリウム（220 mg、 1.592 mmol)のジメチルホルムアミ ド（5.0 ml)溶液を室温にて 3時間攪拌した。 これを氷—水に注ぎ、 酢酸ェチルにて 抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し 残淹を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロロホ ルム 5 : 95)にて精製し、 5— (N— tert—ブトキシカルボニルァミノ）一 4— シァノ _ 3—メチル一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一（1 H)—ピラゾー ル （19 rag, 20.2 %)を合成した。
IR (KBr) 3320, 2976, 2229, 1724, 1582, 1457, 1370, 1277， 1255, 1160 cm-l e) 5—アミノー 4—シァノ一 3—メチル一 1一（ 1一メチルピぺリジン一 4ーィル )— ( 1 H)—ピラゾールの合成
5一（N— tert—プトキシカルボニルァミノ）一 4—シァノ一 3—メチル一 1一（ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル）—（ 1 H)—ビラゾ一ル（17 mg、 0.0532 mmol)の ジクロロメタン（2.0 nil)溶液に 0 にてトリフルォロメ タンスルホン酸（200 " 1) を加え、 2時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣を得た。 これにアンモニア水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウム にて乾燥後、 減圧留まし残渣を得た。 これを薄層分取クロマトグラフィー（シリカ ゲル、 メタノール一クロ口ホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5—アミ ノー 4ーシ ァノー 3—メチル一 1— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一（ 1 H )—ピラゾール (5.6 mg、 48.2 を合成した。
1H-NMR (CDC 13) 4.23 (2H, brs)， 3.74 (1H, m)， 2.99 (2H, m), 2.32
(3H， s)， 2.23 (3H， s9， 2.03-2.25 (4H， m), 1.83-1.89 (2H, m)
f) 5—！ 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド |— 4—シァノー 3—メチ ル一 1ー（ 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 4ーシァノー 3—メチル一 1一（ 1ーメチ ルビペリジン一 4—ィル）一（ 1 H)—ピラゾールと 4—クロ口ベンゼンスルホニル イソシアナー トよ り、 反応を行い、 5— !3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥ レイ ド }— 4一シァノ一 3—メチルー 1一（ 1—メチルピぺリジンー 4—ィル）一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3468， 2236, 1686， 1637， 1258, 1210, 1144, 804， 725， 632 cnr】 実施例 62
5— 13 _(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 3—メチルー 1—フエ二 ル一（ 1 H)—ピラゾールのナトリゥム塩の合成
実施例 44の方法に準じて 5— |3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1 — 3—メチル一 1—フエニル一（1 H)—ピラゾールより 5— 13— (4—クロ口ベン ゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールのナ トリウム塩を得た。
IR(KBr) 3419， 1622, 1539, 1502, 1478, 1365, 1288, 1137, 1088, 1070，
1013, 826， 755, 643， 622 cnr1
実施例 63 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド i一 4一シァノ一 3—メチル 一 1—(2—tert—ブトキシカルボニルォキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成 a) 5—アミノー 4ーシァノー 3—メチル一 1— ( 2— tert—ブトキシカルボニル才 キシェチル）一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
4—シァノ一 3—メチルー 1— (2—ヒ ドロキシェチル）一 5—アミノー（1 H)— ピラゾール [J. Heterocycl. Chem.， 1199, 12, (1975)より公知] (2.273 g、 13.678 mmol) ジ一 tert—ブチルカルボナ一 ト（ 3.80 ml、 16.540 mmol)をジクロ ロメタン（10 ml)—テトラヒ ドロフラン（90 ml)の混合溶液中、 室温にて 7時間撹拌 した。 これを氷一水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留まし残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（メタノール一クロ口ホルム 3 : 97)にて精製し、 5—アミノー 4—シァノー 3—メチル一 1一（2— te —ブトキシカルボ二ルォキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾール （947 mg、 25.9 %)を得た。
!H-NMRCDMS 0- d6) 6.54 (2H， brs), 4.23 (2H, t， J=5.3Hz) , 4.06 (2H, t, J=5.3Hz), 2.05 (3H, s), 1.39 (9H, s)
b) 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 4—シァノー 3—メチ ルー 1一（2— tert—ブトキシカルボニルォキシェチル）ー（1 H)—ピラゾールの合 成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4一シァノ一 3—メチルー 1一（2—tert 一ブトキシカルボニルォキシェチル）一（ 1 H )—ピラゾールと 4一クロ口ベンゼン スルホ二ルイソシアナ一 トより反応を行い、 5— 13—(4—クロ口ベンゼンスルホ ニル）ゥレイ ド！一 4一シァノ一 3—メチルー 1一（ 2— tert—ブトキシカルボニル 才キシェチル）ー（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
融点 1 4 4一 1 46
実施例 64
5— !3 _(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド！一 4—シァノー 3—メチル 一 1一（2—ヒ ドロキシェチル）ー（ 1 H)—ピラゾールの合成
5— j 3—（ 4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド i一 4ーシァノー 3—メチル - 1 -(2—tert—ブトキシカルボニルォキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾ一ル （69 mg、 0.142 mmol)および 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（2.0 ml)のエタノール（5.0 ml)溶液を室温にて 3.0時間攪拌した。 冷却後、 1N塩酸を加え、 pH 7とした後に エタノールを減圧留ました。 これに水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これを シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノ一ルークロロホルム 1 0 : 90) にて精製し、 5— j 3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 4一シァノ — 3—メチルー 1一（2—ヒ ドロキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾール （32 mg、 58.7 ? を得た。
IR(KBr) 3401, 2925, 2853, 2231, 1736, 1618, 1572， 1478, 1260， 1146， 1088, 1014， 756， 628 cm- 実施例 65
5— 13_(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ー 1一（2—メ トキシェチル）ゥレイ ド i一 4—シァノー 3—メチルー 1—フエニル一（1 H)—ピラゾ一ルの合成 a) 5— IN—メ トキシカルボニル一（2—メ トキシェチル）アミノ I一 4ーシァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
実施例 58 a) 方法に準じて 5— (N—メ トキシカルボニルアミ ノ）一 4一シァノ — 3—メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ビラゾ一ル、 クロ口ェチルメチルエーテル より反 I 、を行い、 5— iN—メ トキシカルボニル一（2—メ トキシェチル）ァミノ 1一 4一シァノ一 3—メチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
!H-NMR 7.38-7.51 (5H， m), 3.30-3.90 (7H, m), 3.25 (3H, s), 2.44 (3H, s)
b) 5—（2—メ トキシェチルァミノ）一 4—シァノー 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成 実施例 5 8 b) 方法に準じて 5 _ |N—メ トキシカルボ二ルー（2—メ トキシェチ ル）ァミノ 1— 4—シァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H )—ピラゾールよ り 5 — (2—メ トキシェチルァミノ）一 4ーシァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H) —ピラゾールを合成した。
1H-NMR (CDC 13) 7.38-7.54 (5H, m), 4.76 ( 1 H, m), 3.68 (2H， m), 3.58 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.33 (3H, s)
c) 5— ! 3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1一（ 2—メ トキシェチル）ゥレイ ド I一 4ーシァノー 3—メチルー；！ 一フエニル一（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5— (2—メ トキシェチルアミ ノ）一 4一シァノ一 3—メ チル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾールと 4 -クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシ アナートょり反応を行い、 5— j3—(4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）— 1一（2— メ トキシェチル）ゥレイ ド |— 4—シァノー 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピ ラゾールを合成した。
IR(KBr) 3436, 2930, 2232, 1587, 1380, 1310， 1263, 1137, 1089, 754, 632 cm-1
実施例 66
5— !3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド i一 4—シァノ一 3—メチル — 1—ビニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
a) 5—ァミノ _4ーシァノー 3—メチル一 1一（2—メタンスルホニルォキシェチ ル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
5—アミノー 4一シァノ一 3 _メチル一 1一（2—ヒ ドロキシェチル）一（ 1 H)— ピラゾ一ル [J. Heterocycl. Chem. , 1199, 12, (1975)より公知] (2· 210 g、
13.299 mmol)、 塩化メタンスルホニル （1.30 ml、 16.796 画 ol)、 トリェチルアミ ン（4.0 ml、 28.698瞧 ol)をジクロロメ夕ン（10 ml)—テ トラヒ ドロフラン（90 ml) 混合溶液中、 室温にて 1 1時間撹拌した。 これを氷—水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽 出し、 有機層を飽和食塩水にて洗诤、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣 を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノ一ルークロ口ホルム 3 ： 97)にて精製し、 5—アミノー 4ーシァノー 3—メチルー 1— (2—メタンス ルホニルォキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾール（1.097 g、 33.8 %)を合成した。
1H-N R (DMS 0- d6) 6.61 (2H, brs)' 4.43 (2H， t, J=5.3Hz), 4.16 (2H, t， J=5.3Hz), 3.09 (3H, s), 2.08 (3H， s)
b) 5—ァミ ノ一 4—シァノー 3—メチルー 1―ビニルー（ 1 H)—ピラゾールの合 成
5—ァミノ一 4一シァノ一 3—メチル一 1— (2—メタンスルホニルォキシェチ ル）一（ 1 H)—ピラゾール （523 mg、 2.141 mmol)、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0. ]— 7—ゥンデセン（960 μ Κ 6.424 誦 ol)のテトラヒ ドフラン（20 ml) 溶液を 1 6時間加熱還流した。 冷却後、 氷一水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残澄を得た。 これを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 ： 1 ) にて 精製し、 5—ァミノ一 4—シァノ一 3—メチル一 1—ビニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル (73 mg、 23.0 )を合成した。
!H-NMR (CDC 13) 6.71 ( 1 H, dd, J=8.9, 15·5Ηζ)， 5.60 ( 1 H， dd,
J=1.0， 15.5Hz), 4.98 (1 H， dd, J=1.0， 8.9Hz)， 4.64 (2H, brs), 2.28 (3 H, s)
c) 5— |3 _(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド }— 4—シァノ一 3—メチ ルー 1ービニルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 4—シァノ一 3—メチルー 1一ビニル一 5—ァミノ一（ 1 H)—ピラゾールと 4-クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより反応を行い 5— |3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド 1一 4一シァノ一 3—メチルー 1一ビニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルを合成した。
融点 1 84— 1 87で
実施例 67 5— 13—（ 4一クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I一 4—シァノー 3—メチル 一 1ーェチルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—ァミノ一 4—シァノー 3—メチルー 1—ェチル一（ 1 H)—ピラゾールの合 成
5—アミノー 4—シァノー 3—メチルー 1一ビニル一（ 1 H)—ピラゾール（36 mg、 0.243腦 ol)、 1 0%パラジウム—炭素（10 mg)の酢酸ェチル（3.0 ml)懸濁液を水素 ガス雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌した。 濾過後、 濾液を ¾ϊ留去し、 残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 ： 1 ) にて精製し、 5—アミノー 4—シァノ一 3—メチル一 1—ェチル一（1 Η)—ピラゾー ル（28 mg、 76.7 を合成した。
b) 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 4—シァノ一 3—メチ ル一 1ーェチルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 4ーシァノー 3ーメチル-- 1—ェチル一（ 1 H)—ピラゾールと 4 -クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより反応を行レ 5— !3—(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 4—シァノ一 3—メチルー 1—ェチルー（ 1 H)—ビラゾ一ルを合成した。
融点 24 7— 2 50 °C
実施例 68
5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 4ーシァノー 3—メチル — 1—(2—メ トキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—ァミノ一 4ーシァノー 3—メチルー 1— (2—メ トキシェチル）一（ 1 H)— ピラゾ一ルの合成
5—ァミノ一 4—シァノー 3—メチル一 1一（ 2—メタンスルホニルォキシェチ ル）一（ 1 H)—ピラゾール（189 mg、 0.774 讓 ol)、 ナトリウムメ トキシド（210 mg、 3.887醒 ol)のメタノール（5.0 ml)溶液を室温にて 6時間撹拌した。 メ タノールを 減圧留去し残渣を得た。 これを酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（メタノールークロロホルム 1 : 99)にて精製し、 5—アミ ノー 4一シァノ一 3—メチル一 1一（2—メ トキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾール (77 mg、 55.2 5 を合成した。
1H-NMR(CDC 13) 4.85 (2H, brs), 4.08 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.37
(3H， s)， 2.23 (3H， s)
b) 5— j3— (4 _クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 4ーシァノー 3—メチ ルー 1 _(2—メ トキシェチル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 4—シァノ一 3—メチル一 1—(2—メ ト キシェチル）一（ 1 H)—ピラゾ一ルと 4—クロロベンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トよ り反応を行い 5— |3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 4ーシァ ノ一 3—メチル一 1一（2—メ トキシェチル）一（1 H)—ピラゾールを合成した。 融点 1 96— 1 99 °C
実施例 69
5— |3—（2—ナフチルスルホニル）ウレイ ド I— 3—メチル一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 3—メチル一 1ーフヱ二ルー（ 1 H—ビラ ゾール [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)より公知]と 2—ナフチルスルホニルイ ソシアナ一ト [DE 1 289526より公知]より合成を行い、 5—！3—（2—ナフ チルスルホニル）ウレイ ド i— 3—メチル _ 1一フエニル一（ 1 Η)—ピラゾ一ルを合 成した。
IR(KBr) 3430, 1602, 1541, 1501, 1385, 1301, 1242, 1122, 771， 694 cm-1 実施例 70
5— |3—（4—ェチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド |— 3—メチル一 1—フエ二 ル一（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミ ノー 3—メチル一 1—フヱニルー（ 1 H)—ビラ ゾ―ル [J. Org. Chem.， 6155, 58, (1993)より公知]と 4—ェチルベンゼンスルホ 二ルイソシアナ一 ト [DE 1 2 89 5 2 6よ り公知]よ り合成を行い、 5— |3—（4 一ェチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メチルー 1―フエニル一（ 1 H)—ピ ラゾールを合成した。
IR(KBr) 3537, 1732, 1564, 1503， 1468, 1334， 1154, 1090， 1026, 922, 752, 658 cm'1
実施例 7 1
5—（3—メチルスルホニルゥレイ ド）一 4—シァノ一 3—メチル一 1 _フエニル -( 1 H)—ピラゾ一ルの合成
a) メタンスルホンアミ ドのナトリウム塩の合成
実施例 57b) の方法に準じてメタンスルホンアミ ドより、 メタンスルホンアミ ドのナトリゥム塩を合成した。
IR (KBr) 3440, 1652, 1352, 1318, 1213, 1136, 996 cnr】
b) 5— 13—メチルスルホニルゥレイ ド i— 4—シァノ一 3—メチルー 1一フエ二 ル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
5— (N—メ トキシカルボニルアミノ）一 4ーシァノー 3—メチルー 1一フエニル 一（ 1 H)—ピラゾール（323 mg、 1.260 mmol), メタンスルホンアミ ドのナトリウム 塩 （738 rag, 6· 302 mmol )のテトラヒ ドロフラン（20 ml)溶液を 9時間加熱還流した c 冷却後、 テトラヒドロフランを減圧留去し、 残澄を得た。 これにクロ口ホルムを加 え、 続いて 1 N塩酸を加え、 pH 3とした。 クロ口ホルム層を分離し、 これを飽和 食塩水にて洗诤、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留去し残渣を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル 4 ： 1→メタノー ルークロロホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5— !3—メチルスルホニルウレイ ド !— 4一シァノ一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（35 mg、 8.7 %) を得た。
IR(KBr) 3436, 2232, 1611, 1501, 1312, 1252, 1146, 1114, 968, 76S, 696 cm-1
実施例 72
5—！3—（4ーィソブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 3—メチル一 1一 フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 3—メチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155， 58, (1993)より公知]と 4一イソブチルベンゼンス ルホニルイソシアナ一ト [DE 1 289526より公知]より合成を行い、 5— |3 一（ 4ーィソブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！ 一 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3536, 2958, 1734, 1598, 1564, 1502, 1467， 1334, 1154, 1090, 1027, 921， 754, 691 cm -1
実施例 73
5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I一 4—シァノー 3—メチル — 1—(2—ジメチルアミノエチル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
a) 5—ァミノ一 4ーシァノー 3—メチルー 1— (2—ジメチルァミ ノエチル）一（ 1 H)—ピラゾールの合成
5—ァミノ一 4一シァノ一 3—メチルー 1— (2—メタンスルホニルォキシェチ ル）一（ 1 H)—ピラゾール（1.273 g、 5.211 腿 ol)、 50%ジメチルァミ ン水溶液 (3.0 ml)のジメチルホルムアミ ド（30 ml)溶液を Ot:から室温まで徐々に昇温しな がら 10. 5時間撹拌した。 ]¾ΐ、液を氷一水に注ぎ、 これを酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を！^ Π食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧留まし残渣を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム 3 ： 9 7— 5 : 9 5)にて精製し、 5—ァミ ノ一 4一シァノ一 3—メチル一 1一（2—ジメ チルアミ ノエチル）ー（1 H)—ピラゾ一ル（528 mg、 52.4 %)を合成した。
!H-N R (CDC 13) 5.90 (2H, brs)， 3.97 (2H, m), 2.61 (2H， m), 2.27
(6H， s)， 2.16 (3H， s) b) 5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I 一 4—シァノ一 3—メチ ルー 1 _(2—ジメチルアミノエチル）ー（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 4—シァノー 3—メチルー 1— (2—ジメ チルァミノエチル）一（ 1 H)—ピラゾ一ルと 4一クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシ アナー トょ り合成を行い、 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I一 4—シァノー 3—メチルー 1一（ 2—ジメチルアミノエチル）一（ 1 H)—ピラゾール を合成した。
IR(KBr) 3388, 2227, 1634, 1572, 1478, 1258, 1145, 1087, 1014 cm-1 実施例 74
5— 13—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 3—メチルー 1—シクロ へキシルー（ 1 H )—ビラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチルー 1—シクロへキシル一（ 1 H) —ピラゾール [J. Heterocycl. Chem. , 523, 12, (1975)より公知]と 4—クロ口べ ンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより 5— I 3—(4—クロ口ベンゼンスルホニル） ウレイ ド I一 3—メチル一 1ーシクロへキシルー（ 1 Η)—ピラゾールを合成した。 融点 3 00 以上
実施例 75
5— 13— (4—メ トキシカルボニルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1一 3—メチル — 1—フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一 3—メチルー 1ーシクロへキシル一（ 1 Η) —ピラゾール [J. Org. Chera.， 6155, 58， （1993)より公知]と 4ーメ トキシカルボ ニルベンゼンスルホ二ルイソシアナ一トより 5— 13—（4—メ トキシカルボニルべ ンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H )—ピラゾ一ルを 合成した。
融点 1 54— 1 56で
実施例 76 5— i3—（2—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 一 3—メチル一 1一フエ二 ルー（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチルー 1ーフヱニル一（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem.， 6155, 58， （1993)より公知]と 2—クロ口ベンゼンスルホ 二ルイソシアナ一トより 5— 13— (2—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i— 3 —メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ビラゾ一ルを合成した。
融点 1 1 0— 1 1 3 °C
実施例 77
5— 13—（ 2—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メチルー 1ーシクロ へキシル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチルー 1ーシクロへキシルー（ 1 H) ーピラゾール [J. Heterocycl. Chem. , 523, 12, (1975)より公知]と 2—クロ口べ ンゼンスルホ二ルイソシアナ一 トより 5— i 3 _( 2—クロ口ベンゼンスルホニル） ゥレイ ド！一 3—メチル一 1—シクロへキシル一（1 H)—ピラゾールを合成した。 融点 1 87— 1 89
実施例 78
5 - |3 -(4 - n一ブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1— 3—メチル一 1― フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 3—メチル一 1一フエニル一 （ 1 H)—ピ ラゾール [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)., 523, 12, (1975)より公知]と 4— η—ブチルベンベンゼンスルホ二ルイソシアナートよ り 5— 13—（4— η—ブチル ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾ一ル を合成した。
融点 1 00— 1 03
実施例 79
5 - I 3 - ( 4一カルボキシベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 3—メチル一 1一 フエニル一（ l H)—ピラゾールの合成
3—メチルー 1一フエ二ルー 5— 13— (4—メ トキシカルボニルベンゼンスルホ ニル）ウレイ ド 1— ( 1 H)—ピラゾール （103 mg、 0.249 mmol)、 5 N水酸化力リウ ム水溶液 (5,0 ml)のメタノール（10 ml)溶液を Ot:から室温まで徐々に昇温しなが ら 2時間撹拌した。 メタノールを減圧留去し、 これにより得た水溶液を 1N塩酸加え、 pH 3とした。 析出した結晶を濾取し、 水にて洗浄後、 減圧乾燥し、 5—！ 3— (4 一カルボキシベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1一 3—メチル一 1一フエニル一（ 1 H) 一ビラゾ一ル（56 mg、 56.3 ¾) を得た。
IR(KBr) 3068， 1704， 1600, 1560, 1503, 1404， 1343, 1262, 1168, 1090, 764， 695, 614 cm-1
実施例 80
5— i3— (ベンジルスルホニル）ウレイ ド I— 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H) —ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチル _ 1一フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)より公知]とべンジルスルホニルイソシ アナ一ト [J. Org. Chem. , 1597, 39, (1974)より公知]より、 5— i 3— (ベンジル スルホニル）ゥレイ ド 1— 3—メチルー 1一フエニル—（ 1 H)—ピラゾールを合成し た。
融点 1 6 3— 1 65で
実施例 8 1
5— j 3— ( 4—メ トキシベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I _ 3—メチル一 1一フエ 二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)より公知]と 4ーメ トキシベンベンゼン スルホ二ルイソシアナー ト [DE 1 289 5 26より公知]より 5— |3— (4—メ ト キシベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 3—メチル一 1一フエニル一（ 1 Η)—ピラゾー ルを合成した。
融点 1 1 0— 1 1 3 °C
実施例 82
5 - [ 3 - I 4—(ピペリジン一 1—カルボニル）一ベンゼンスルホニル Iゥレイ ド] ― 3ーメチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
3—メチルー 1一フエニル一 5— 13— (4—カルボキシベンゼンスルホニル)ウレ イ ド 1— ( 1 H)—ピラゾール（102 mg、 0.255 ramol), ピぺリジン（60 μ 1, 0.607 mraol) 1 -(3ージメチルァミ ノプロピル）一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩（60 mg、 0.313匪 ol)をジメチルホルムアミ ド（10 ml)—テトラヒ ドロフラン（10 ml)の 混合溶液中、 0°Cから徐々に室温まで昇温しながら一晚攬拌した。 反応液を減圧留 去し残渣を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノ一ル一クロ 口ホルム 3 : 97)にて精製し、 5—[3— U— (ピペリジン一 1一カルボニル） —ベンゼンスルホニル 1ゥレイ ド]— 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾー ル（30mg, 25.2%)を得た。
IR(KBr) 2941, 1635, 1500, 1446, 1339, 1274, 1164， 758, 676, 603 cm-1 実施例 83
5— 13—(4—ヒ ドロキシメチル一ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1― 3—メチル — 1一フエニル一（ 1 H )—ビラゾ一ルの合成
5— 13—(4—メ トキシカルボニルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i—(3—メチ ル一 1一フエニル一 1 H)—ピラゾール（117 mg、 0.282腿 ol)のテトラヒ ドロフラ ン溶液（2.0 ml)を水素化リチウムアルミニウム（20.0 mg、 0.527 mmol)のテ トラヒ ドロフラン懸濁液（2.0 ml )に 0でにて滴下した。 氷—水浴を取り除き徐々に室温ま で昇温しな力5'ら、 2時間撹拌した。 反応液にテトラヒドロフラン一水（ 1 ： 1 )を滴 下し、 析出物を濾過することにより除去し、 濾液を減圧留まし残渣を得た。 これを シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム 3 ： 9 7)にて 精製し、 5— 13—（4—ヒ ドロキシメチル一ベンゼンスルホニル）ウレイ ド 1— 3— メチル— 1一フエニル一（1 H)—ピラゾール（92 mg、 84.4 ¾)を得た。
IR(KBr) 3437， 3079, 1600, 1565, 1501, 1382, 1340, 1163, 1095, 1048, 925, 757, 684 cm"1
実施例 84
5— I 3— ( 4—力ルバモイルーベンゼンスルホニル）ゥレイ ド }一 3—メチル一 1 —フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
5— 13—（4—メ トキシカルボニルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1― 3一メチル 一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール（130 rag, 0.314 mmol)のアンモニア一メタノ- ル（10 ml)溶液をオートクレープ中 1 0でにて 1 8時間加熟した。 反応液を減圧留 去し残渣を得た。 これを薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、 メタノール一クロ 口ホルム 1 0 : 90)にて精製し、 5— 13—（4一力ルバモイルーベンゼンスル ホニル）ゥレイ ド }一 3ーメチル— 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール（82 mg、 77.0 ¾；)を合成した。
IR (KBr) 3460, 1680, 1610, 1558, 1503， 1407, 1380, 1345, 1170， 764, 677 cm- 1
実施例 85
5 -！ 3 - ( 4 - nーブチルカルバモイルーベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i一 3— メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
実施例 82の方法に準じて 3—メチルー 1一フエ二ルー 5— 13—（4一カルボキ シベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！一（ 1 H)—ピラゾール、 n—ブチルアミ ンよ り、 5 - I 3 - ( 4 - n—ブチルカルバモイル一ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メ チル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3352, 2930, 1643, 1558, 1502， 1453, 1340, 1171， 1092， 1026, 762, 694, 673, 614 cm—l
実施例 86
5— 13— ( 3—メチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！一 3—メチル一 1—フエ二 ル一（ 1 H )—ビラゾールの合成
特開昭 6 3 - 2 58846の方法またはそれに準じて 3—メチルベンゼンスル ホンアミ ド [J. Org. Chem. , 7022, 58, (1993)より公知]より 3—メチルベンゼン スルホ二ルイソシアナ一トを合成し、 これと 5—アミ ノー 3—メチル一 1—フエ二 ルー（ 1 Η)—ピラゾール [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)より公知]より製造例 1の方法に準じて 5— 13— (3—メチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メチ ル一 1一フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3332， 1729, 1631, 1598， 1540, 1501, 1385, 1349, 1279, 1237, 1137， 1100, 912, 758, 699, 638 cm-1
実施例 87
5 - 13 -(4 - t一ブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I― 3—メチル一 1一 フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールの合成
特開昭 6 3— 2 58846の方法またはそれに準じて 4— t一ブチルベンゼンス ルホンアミ ドより 4一 t一ブチルベンゼンスルホ二ルイソシアナ一トを合成し、 こ れと 5—アミノ一 3—メチル一 1一フエニル一（1 H)—ピラゾール [J. Org.
Chem. , 6155, 58， （1993)より公知]より製造例 1の方法に準じて 5—！ 3—（ 4一 t 一ブチルべンゼンスルホニル）ウレイ ド i一 3—メチル一 1一フエ二ルー（1 H)—ピ ラゾールを合成した。
IR(KBr) 3523, 2964, 1733, 1597, 1564， 1503, 1477， 1333， 1147, 1112, 571 era-1
実施例 88
5— !3—（3—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 3—メチル一 1—フエ二 ル一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノー 3—メチル一 1ーフヱニル一（ 1 H)—ピラ ゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155， 58, (1993)より公知]と 3—クロ口ベンゼンスルホ 二ルイソシアナート [J. Org. Chem. , 7022, 58， （1993)より公知]より 5— I 3— ( 3—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！一 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)— ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3342, 1601， 1542, 1501, 1300, 1143, 592 cm-1
実施例 89
5— 13— (チォフェン一 2—ィルースルホニル）ゥレイ ド 1一 3—メチル一 1— フエニル一（ 1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—アミノ一3—メチルー 1—フエニル一（ 1 H)—ビラ ゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155, 58， （1993)よ り公知]とチォフェン一 2—ィルース ルホニルイソシアナート [j. Org. Chem. , 7022, 58, (1993)より公知]より 5— I 3 一（チォフェン一 2—ィル一スルホニル）ゥレイ ド |— 3—メチル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3424, 1601, 1542, 1501, 1299， 1132， 593 cm-l
実施例 90 (CV— 240 1 )
5— |3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド I— 4—シァノ一 3—ェトキ シカルボ二ルメチルー 1一フエ二ルー（1 H)—ピラゾールの合成
製造例 1の方法に準じて 5—ァミノ一 4一シァノ一 3—ェトキシカルボ二ルメチ ル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール [J. Am. Chem. So ， 2456, 81, (1959) より公知]と 4—クロ口ベンゼンスルホ二ルイソシアナ一トより、 反応を行い、 5 — 13—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド |ー 4ーシァノー 3—エトキシカ ルボニルメチルー 1—フエニル一（ 1 H )—ビラゾールを合成した。
IR(KBr) 3416， 2234, 1737, 1611， 1505, 1396, 1265, 1148, 1077, 758, 630 cm - 1
実施例 9 1
5 - 13 -(4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ト Ίー4—シァノ一 3—カルボ キシメチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
実施例 3 5の方法に準じて、 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド i— 4—シァノー 3—ェトキシカルボ二ルメチルー 1一フエ二ルー（ 1 H)—ビラ ゾールより 5— I 3—（ 4—クロロベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 4—シァノ一 3 —カルボキシメチル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr) 3272， 2237， 1726, 1596, 1502, 1159， 1092, 758 cm_l
実施例 92
5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ウレイ ド 1一 4—シァノー 3— (2— ヒ ドロキシェチル）一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
実施例 83の方法に準じて、 5— 13—(4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド }一 4 _シァノ一 3—ェトキシカルボ二ルメチルー 1—フエ二ルー（ 1 H)—ビラ ゾ一ルより 5— I 3— ( 4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！一 4—シァノ一 3 —(2—ヒ ドロキシェチル）一 1—フエニル _( 1 H)—ピラゾールを合成した。 IR(KBr) 3380, 3280, 2362, 1507, 1350, 1326， 1161, 1132， 806, 768, 680， 595, 490cm-l
実施例 93
5— 13—（4— n—プロピルベンゼンスルホニル）ウレイ ド i一 3—メチル一 1— フヱニルー（ 1 H)—ピラゾ一ルの合成
特開昭 6 3 - 2 58846の方法またはそれに準じて 4一 n—プロピルベンゼン スルホンアミ ド [Bioorg. Chem. , 387， 22, (1994)より公知]より 4一 η—プロピル ベンゼンスルホ二ルイソシアナー トを合成し、 これと 5—ァミノ一 3—メチル一 1 —フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾ一ル [J. Org. Chem. , 6155, 58, (1993)より公知]よ り製造例 1の方法に準じて 5— 13— ( 4— η—プロピルベンゼンスルホニル）ゥレ ィ ド 1— 3—メチル一 1一フエ二ルー（ 1 Η)—ピラゾールを合成した。
IR(KBr)2961, 1732, 1599, 1556, 1502, 1458, 1384， 1349, 1297, 1246， 1140 cnr1
上記製造例および実施例で得られる化合物の化学構造式はは以下の表のとおりで ある。
Figure imgf000226_0001
製造例 R5
4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -H
2 4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -H
3 4-Me-Ph- -H -H -H Ph- -Me
4 製造例 1の化合物のナトリウム塩
Figure imgf000226_0002
製造例 R1 R2 R3 R4 R5 R6
5 4-Me-Ph- -H -H -H -H -H
6 4-Me-Ph- -H -H -C02Et -H -H
7 4-Me-Ph- -H -H -C02H -H -H
Figure imgf000227_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6
19 4-Me-Ph- -H -H -CN 2-Cl-Ph- -H
20 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -H
21 2-Me-Ph- -H -H -CN シクロへキシルー -H
22 2-Me-Ph- -H -H -H Ph- -H
23 4-Me-Ph- -H -H -C02Et Ph- -H
24 4-Me-Ph- -H -H -C02H Ph- -H
25 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
26 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
27 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Et-
28 2-Me-Ph- -H - H -CN Ph- Et-
29 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- "Bu-
30 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- nBu-
31 4-Me-Ph- -H -H -CN rn- rn-
32 2-Me-Ph- -H -H -CN Ph- Ph-
33 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2ひ
34 4-Me-Ph- -H - H -CN Ph- -CH2C02:
ま髓 ll i R2 R3 R4 R5
R
35 4-Me-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H
36 4-Cl-Ph- -H -Η -CN Ph- -H
37 4-Cl-Ph- -H -Η -CN Ph- Me-
38 4-Cl-Ph- -H -Η -CN Ph- Et-
39 4-Cl-Ph- -H -Η -CN Ph- Me2N(CH):
40 4-N02-Ph- -H -Η -CN Ph- -H
41 4-NH2-Ph- -H -Η -CN Ph- -H
42 4-Me-Ph- -H -Η -CN Ph- 'Pr-
4-Cl-Ph- -H -Η -CN Ph- 'Pr-
44 実施例 37の化合物のナトリウム塩
45 実施例 25の化合物のナトリウム塩
実施例 4の化合物のナトリゥム塩
4- rr-rn- -H -Η -CN Ph- -H
48 4-ipr-Ph- -H -Η -CN Ph- Me-
49 4-Cl-Ph- -H -Η -Η Ph- -H
50 4-Cl-Ph- -H -Η -Η Ph - Me-
実施例 R 1 R2 R3 R4 R5 R6
5】 IVlc- -し IN rn- Me-
52 4-Cl-Ph- -H PhCH2- -CN Ph- Me-
-H •H i、
Figure imgf000230_0001
Me-
54 4-Cl-Ph- -H Me- -CN Ph- Me-
Figure imgf000230_0002
56 4-Cl-Ph- PhCH2- -H -CN Ph- Me-
57 4-Br-Ph- -H -H -CN Ph- Me-
58 4-Cl-Ph- -H 'Pr- -CN Ph- Me-
59 4-Cl-Ph- -H Me2N(CH2)2- -CN Ph- Me- oU -H 0、 N- (CH2)2- -CN Ph- Me-
61 4-Cl-Ph- -H -H -CN Ν· CH3 Me- 実施例 50の化合物のナトリウム塩
63 4-Cl-Ph- -H -H -CN 'BuOC02-(CH2)2- Me-
64 4-Cl-Ph- -H -H -CN -(CH2)2-OH Me-
65 4-Cl-Ph- -H MeO-(CH2)2 - -CN Ph- Me-
66 4-Cl-Ph- -H -H -CN CH2=CH- Me-
67 4-Cl-Ph- -H -H -CN Et- Me-
実施例 R 1 R- R
68 4-Cl-Ph- -H -H -CN MeO-(CH2)2- Me-
Figure imgf000231_0001
75 4-MeO C-Ph- -H -H -H Ph- Me - 76 2-Cl-Ph- -H -H -H Ph- Me-
77 2-Cl-Ph- -H -H -H シクロへキシル- Me- 78 4-nBu-Ph- -H -H -H Ph- Me-
79 4-H02C-Ph- -H -H -H Ph- Me-
80 PhCH2- _H -H -H Ph- Me-
81 4-MeO-Ph- _H -H -H Ph- Me-
82 CNg^~ -H -H -H Ph- Me-
83 4-HOCH2-Ph- .H -H -H Ph- Me- 実施例 R1 R5 R
84 H2N- C-^ />- -H -H -H Ph- Me- O ^
85 nBuNH -C-^— -H -H -H Ph- Me-
O
86 3-Me-Ph- - H -H -H Ph- Me-
87 4-lBu-Ph- -H -H -H Ph- Me- 88 3- Cl-Ph- -H -H -H Ph- Me-
Figure imgf000232_0001
90 4- Cl-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02Et 91 4-Cl-Ph- -H -H -CN Ph- -CH2C02H 92 4-Cl-Ph- -H -H -CN Ph- -(CH2)2OH 93 4-nPr-Ph- -H -H -H Ph- Me-
明の効果
試験例 1 5—スルホニルウレイ ドビラゾール誘導体の E C E阻害作用 方法
ラッ ト肺 ECEの調製と ECE阻害活性の測定
ラッ ト肺組織を 5 mM 塩化マグネシウム、 1 mM フッ化フヱニルメチルスル ホニル（PMSF)、 20 ^ M ぺプスタチン A、 20 μΜ ロイぺプチンを含む 2 Om トリスー塩酸緩衝液（pH 7.5)中で氷冷下ホモジナイザーでホモジナイ ズした。 800XGで遠心し、 その上清を 100.000XGで超遠心し沈殿として得、 上記緩 衝液にて懸濁し超遠心分離する操作をさらに 2度繰り返し、 血漿成分などを洗浄し た。 その«を懇濁し、 ガラスホモジナイザーでホモジナイズし、 超遠心分離した。 最終的に得られた沈殿を 0.5% Triton X— 1 00で可溶化し、 超遠心した上 清をラット肺 EC Eとした。 試験化合物とラッ ト肺 ECE(1 O g)を I mM NEM、 100 ロイぺプチン、 20 / M ぺプスタチン Aを含む 100 mM トリス—塩酸緩衝液（p H 7.0)中にて 3 7°Cで 1 5分間プレインキュベートした 後、 ヒ ト big ET— 1 (0.8//g)を添加し、 （全量 200 1) 3 7でで 1時間イン キュベ一トした。
EDTAを最終濃度 1 mMとなるように添加し反応を停止した後、 生産された ET— 1量をサンドィツチ酵素抗体により定量し、 ECE活性を測定した。
E C E阻害活性評価は試験化合物存在下あるいは非存在下で E C E活性測定を行 ない、 試験化合物の ECE阻害活性を評価した。
ロ果
次表に示すようにスルホニルゥレイ ドピラゾ一ル誘導体は E C Eを阻害した。 スルホニルゥレイ ドピラゾ- -ル誘導体の E C E阻害活性
1 1
1 本発明化合物 I C 50 (/ )
1 製造例 1 1 4.6
1 実施例 4 1 0.2 9
1 実施例 3 7 1 0.045
1 1 試験例 2 ラッ トにおける big ET- 1誘発血圧変化に対する作用
方法
雄性 SD系ラッ ト（体重 230〜2 80 g)をチォバルビタ一ルナトリウム（6 5 rag/kg体重、 腹腔内投与）で麻酔下、 加温した手術台に固定し、 右大腿動脈および静 脈にカテーテルを挿入して、 それぞれ血圧測定および薬物投与用とした。 ラッ トに ペントリニゥム（ 1 OmgAg)を腹腔内投与し、 神経節遮断した。 約 1 0分の平衡期 間のの後に、 溶媒（ポリエチレングリコール 400 )および試験化合物を静脈内投与 した（0. 5mlAg)。 その 1 5分後に big E T— 1 ( 1 nmol/kg)を静脈内投与した。 big ET— 1による血圧変化を指標としたラッ ト in vivo における試験化合物の ECE阻害活性は、 溶媒投与群に対する阻害率で評価した。
辛口果
実施例 3 7の化合物を投与（3および 1 Omg/kg)することにより、 big ET— 1 誘発昇圧反応はそれぞれ次表のように明らかに抑制された。 f !
I ί又与 (mg/kg) 1 4又縮期血圧の i菅カ n: (mmHg)
1 H ！
1 o 1 9 6 ± 4
1 3 1 6 5 ± 8
1 l o 1 3 4 ± 6
1 1 参考例
製造例 1の化合物は ECE 以外のメタロプロテア一ゼ、 例えば、 ェンドぺプチダーゼ、 ストロメリシンなどに対して阻害活性は 1 0— 5 Mで 2 0 %以下であり、 E C Eに 対して、 選択性の高いものであった。
この様に本発明化合物は優れたェンドセリン変換酵素阻害作用を有し、 従って E Tに起因する、 または起因すると考えられる各種疾患、 例えば循環器系の疾患（ 例えば心筋虚血、 うつ血性心不全、 不整脈、 不安定狭心症、 心肥大、 高血圧）、 気 管収縮 (肺性高血圧、 喘息)、 神経性障害 (脳血管れん縮、 くも膜下出血、 脳卒中、 脳梗塞、 アルツハイマー病）、 分泌系不全 (子癇症）、 血管障害 (動脈硬化、 バージャ一 病、 高安動脈炎、 レイノ一病、 糖尿病の合併症）、 潰瘍（胃潰瘍）、 腫瘍 (肺ガン）、 胃粘膜障害、 エンドトキシンショック、 敗血症、 腎障害 (急性および慢性腎不全）な どの治療薬および予防薬として有用である。

Claims

求 の 範 囲
1. 一般式（1 )もしくは（2)
Figure imgf000236_0001
(2)
Figure imgf000236_0002
[式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R1はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルケニル基、 ァリール基、 ヘテロァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 -OR7, ― SR7、 — N(R7)R71、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテ ロアリールアルキル基、 または置換へテロ環基を表すか、 または式（a)
■ A i 八2 A3 (a)
Figure imgf000236_0003
もしくは式（b) 1 (b)
Figure imgf000236_0004
を表す ；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 アルキ ル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァ リール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケ ニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置 換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロアリールアルキル基を表 すか、 または前記式（a)もしくは（b)を表す ；
R4および： R6はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリ一ル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアル キル — ORl2、 一 N(R12)R13、 — co_Rl2、 一 cs— R12、 一 C02_R12、 一 C〇一 S - R】2、 一 cs2 - R12、 一 C S - 0 - R】2、 一〇一 CO - Ri2、 一 0 -
CS—R12、 一 s— C〇一R12、 一 S— CS— R12、 -CON(R^)Rl3 一 C S N(R12)R13、 一 s(0))— R12、 -S02- (R12)R13 — N(R12)一 c〇一
R】3、 _OS02— R12、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテ ロアリールアルキル基、 もしくは置換へテロ環基を表すか、 または前記式（a)もし くは（b)を表す ；
R5は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 ァリ一ル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 CO— R12、 一 cs— R12、 _C〇2— R]2、 一 CO— S— Rl2、 — C S2— Rl2、 一 C S— 0— Rl2、 一 C0N(R12)R13、 一 C SN(R12)R13、 — s(o)!— R12、 もしくは一 S02— N(R12) R13、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキ ニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルァ ルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前記式
( a)もしくは（b)を表す；
R7および R71は同一または互いに独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アル キニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキル アルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル 基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表す。 ただし、 一 N( R7)R71の場合に、 R?および R7が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子と 共に、 環中に他のへテロ原子を含んでもよい飽和 3ないし 8員環を表してもよい；
A！ , A2、 A3および A4は同一または異なって各々単結合もしくは、 一 CH
2—を表すか、 または隣り合う二つが一緒になって— CH = CH—あるいは一 C≡ C—を表す；
RXはなくてもよい力 ?、 1つまたは 2以上あってもよく、 環構成炭素原子に結合 する水素原子と置き換わる基であり、 それぞれ同一または異なってハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 または
—A5— A6— A7— A8— RYを表す；
0および pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らない）を表す；
Jは酸素原子、 または一 S(0)q— (式中、 qは 0、 1 または 2を表す）を表す； R 11は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換 アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換 シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアル キル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 または置換へテロ ァリールアルキル基を表す；
A 5、 A6、 A 7および A 8は同一または異なって各々単結合、 もしくは一 CH 2—を表す力、、 または隣り合う二つが一緒になって一 CH - CH—あるいは一 C≡ C一を表す；
RYは一〇R8、 一 N(R8) R9、 — C0— R8、 一C S— R8、 一 C〇2— R8、 一
C〇_ S— R8、 一 C S2— R8、 一 C S— 0— R8、 一〇一 CO— R8、 一 0— C S—
R8、 — S - C O— R8、 — S - C S - R8、 _ C ON(R8) R9、 一 C S N(R8)R9、 - S (0)! -R8, 一 S 02— N(R8)R9、 一 0— C02— R8または _N(R8)— C〇 一 R9を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R 8および R 9は同一または互いに して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 また はへテロアリールアルキル基を表す。 ただし、 一 N(R8)R9、 一 C〇N(R8)R9、 — C S N(R8) R9、 一 S〇2—N(R8)R9、 または— N (R8)— C O— R9の場合は R
8および R9は互いに結合して、 それらが結合する窒素原子（および炭素原子と）一緒 になって、 環中に他のへテロ原子を含んでもよい飽和 3ないし 8員環を表してもよ い。 ただし、 一 0— C O— R8、 一 O— C S— R8、 一 S— C O— RS、 一 S— C S — RS 、 一 S O— R8または一 S Oゥ一： R8のときは、 R8は水素原子でない； Rl2および Rl3は同一または異なって、 各々水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリールアルキル基、 ヘテロ環基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アル キニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル 基、 置換へテロアリールアルキル基、 または置換へテロ環基を表す。 ただし、 —◦ 一 C〇一 Rl2、 一 0 - C S - R】2、 一 S - CO - R12、 一 S - C S - R】2、 一 SO -R12 または一 S02— R12であるときは、 R12は水素原子でない； 上記 Ri〜R13における置換アルキル基、 置換アルケニル基および置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 一 A 5— A6— A 7— A8—
RY、 または式
Figure imgf000240_0001
(式中、 I い A2、 A 3 A 4および Rxは前記に同じであり、 B環はシクロアル キル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基またはへテロ環基を表す）
から選ばれる 1種または 2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 もしくは置換へテロアリー ルアルキル基における置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリ一 ル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 A5— A6— A7— A8—
RY、 または式 ■Ai A2 A3 A4一
(式中、 A 、 A2、 A3、 A4、 および RXは前記に同じであり、 B環はシクロア ルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基またはへテロ環基を表す）
から選ばれる 1種または 2種以上である力、 または、 隣接する炭素原子に結合する 置換基どうし力結合し、 それらが置換する炭素原子と一緒になつて、 場合により他 のへテロ原子を介して 4〜 8員環を形成してもよい]
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩 を含有するェンドセリン変換酵素阻害剤。
2. 一般式（1 )もしくは（2)
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
(A、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は請求項 lと同じ意味を表す）
で表わされる化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ 塩を含有する、 循環器系の疾患、 気管収縮、 神経性障害、 分泌系不全、 血管障害、 潰瘍、 腫瘍、 胃粘膜障害、 エンドトキシンショ ック、 敗血症または腎障害の治療薬 または予防薬。
3. 心筋虚血、 うつ血性心不全、 不整脈、 不安定狭心症、 心肥大、 高血圧、 肺性高血圧、 喘息、 脳血管れん縮、 くも膜下出血、 脳卒中、 脳梗塞、 アルツハイマー 病、 子癇症、 動脈硬化、 バージャ一病、 高安動脈炎、 レイノ—病、 糖尿病の合併症、 肺ガン、 胃潰瘍、 胃粘膜障害、 エン ドトキシンショック、 敗血症または急性もしく は慢性腎不全の治療薬、 または予防薬である請求項 2記載の医薬。
4 . 一般式（1 )
Figure imgf000242_0001
(A、 R R2、 R 3、 R4、 R5および R6は請求項 1と同じ意味を表す。 ただし、 以 下の化合物を除く ：
i) 下記式
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000242_0003
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000243_0003
Figure imgf000243_0004
Z£S00/.6df/X3d 8.60£/.6 OAV
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000244_0002
または
Figure imgf000244_0003
で表される化合物、
ii) Rlが 2—メチルフヱニル基でかつ R5が水素またはアルキル基である化合物、 ）1^が—1^ 7)1^1でぁる化合物、
iv) Rlが置換へテロアリールアルキル基である化合物）
で表わされる 5—スルホニルゥレイドー（ 1 H)—ピラゾール誘導体またはそれらの 薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ塩。 -般式（2)
(2)
Figure imgf000245_0001
(A、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は請求項 1と同じ意味を表す。 ただし、 以 下の化合物を除く ：
i) 下記式
Figure imgf000245_0002
または HN、N
Figure imgf000245_0003
で表される化合物、
ii) Rlが 2—メチルフエニル基でかつ、 R5が水素である化合物、
iii) Rlが置換または無置換ビラゾリルである化合物、
iv) R〗が置換へテロアリールアルキル基である化合物）
で表される 3—スルホニルウレイ ド一（ 1 H) ピラゾール誘導体またはそれらの薬 学的に許容される酸付加塩またはアル力リ塩。
6. R1がァリール基、 置換ァリール基、 アルキル基、 置換アルキル基、 シク 口アルキル基、 置換シクロアルキル基または置換ァラルキル基であり、
R2 および R3 はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 アル キル基、 置換アルキル基またはァラルキル基であり、
R4 が水素原子またはシァノ基であり
R5 がアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換アルキル基、 置換シク 口アルキル基、 置換ァリール基または式（a)で表される基であり、
R6 が水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 ァリール基または置換ァリール 基である請求項 5記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしく はアル力リ塩。
7. —般式（1)
(1)
Figure imgf000246_0001
[式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R1はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール 基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 — OR7、 一 SR7、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリ一ル基、 置換ァラルキル基または置換へテロァリールアルキル基を表すか、 または式（ c )
Figure imgf000246_0002
もしくは式（d)
Figure imgf000247_0001
を表す；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 へ テロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換 アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアル キルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリ一ル基、 置換ァラル キル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前 記式（c)もしくは（d)を表す；
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 N(R12)R13、 一 0R12、 -S (0)]-R12, 一 CO
2—： R12、 — co— R12、 一 c s— R12、 一 0— CO— Rl2、 一 C0N(R12)R13、
— 0S02— R】2、 一S02— N(R】2)R13、 一 N(R12)— C0_R13、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールァ ルキル基を表すか、 または前記式（ c )もしくは（ d )を表す；
R5は、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリ一 ル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 — S O)!— R12、 一 C02— Rl2、 一 C〇一 Rl2、 一c s— Rl2、 一 C0N(R12)R13、 - S 02-N( R12)R13 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロ アルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シク ロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R6は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 N(R12)R13、 一 0R12、 -S(0)!-R12 -CO 2— R12、 一 CO— R12、 一 CS一 R12、 一 0— CO— R 2、 一 C 0 N (Ri2) Rl3、 —〇一 S02— R12、 一 S02— N(R12)R13、 一 N(R12)— c〇一 Rl3、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリールアルキ ル基を表すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R7は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換ァ ルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シ クロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキ ル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ— ルアルキル基を表す；
0および pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らない）を表す；
J0は酸素原子、 または硫黄原子を表す； R 14は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ—ルァ ルキル基を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R8および R9は同一または互いに ¾5：して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 へテ ロアリールアルキル基を表す；
R】2および R 3は同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 置換 アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表す； 上記 Rl〜Rl3における置換アルキル基、 置換アルケニル基または置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 一〇R8、 一 N(RS)R9、 一
CO— R8、 — C S -： R8、 —co2 - R8、 —0— C0— R8、 一 C〇NR8R9、 - S
(0)!-R8. — S02— N(R8)R9、 一N(R8)— C〇一 R9から選ばれる 1種または
2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シク 口アルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換 ァラルキル基、 置換へテ口環基または置換へテロアリールアルキル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアル ケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリー ルアルキル基、 一 0R8、 一 N(R8)R9、 一 CO— R8、 一 C S— R8、 一 C〇2— R8、 — 0— CO— R8、 一 CONR8R9、 - S (0)!-R8, 一 S〇2— N (R8) R9、 -N(
R8)— CO R9から選ばれ 1種または 2種以上である ；
ただし、 i) R4が水素原子のときは R は 4—クロ口フエニルまたは 2—メチルフエ ニルを表し、 ii)R5がアルキル基のときは はシァノ基を表し、 iii)式
Figure imgf000250_0001
で表される化合物を除く]
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩、 もしくはアル力リ im。
8. 一般式（2)
(2)
Figure imgf000250_0002
[式中、 Aは酸素原子または硫黄原子を表す；
R1はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール 基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 -OR7, — SR7、 置換アルキル 基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロア ルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基または置換へテロアリ一ルアルキル基を表すか、 または式（c)
Figure imgf000251_0001
もしくは式（d)
Figure imgf000251_0002
を表す；
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 へ テロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換 アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアル キルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラル キル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表すか、 または前 記式（c)もしくは（d)を表す；
R4はハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シ クロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリ一 ルアルキル基、 _N(R12)R13、 一〇R12、 — 5 (0)!— R12、 一 C02— Rl2、 -
CO— Rl2、 一 c s— R12、 一 0— C0一 R12、 一 CON(R12)R13、 一 0S02— R12、 一 S02— N(R12)R13、 — N(R12)— C〇— R】3、 置換アルキル基、 置換ァ ルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール 基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表 すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R5は、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアル キル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 一 S(0))— R12、 -C02-R
12、 一 CO— R12、 一 cs— R12、 一 CON(R】2)Rl3、 一 S 02— N (Rl2) Rl3、 置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニル アルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロア リールアルキル基を表す力、、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R6は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 _N(R12)R13、 -OR12, - S (0)! 一 R12、 -
C02— Rl2、 一 CO— Rl2、 一 C S— R12、 一〇一 CO— R12、 -C0N(Rl2)R
13、 — 0_S02— R12、 一 S02— N(R12)R13、 — N(R12)— CO— : R13、 置換ァ ルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シ クロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキ ル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基、 置換へテロアリール アルキル基を表すか、 または前記式（c)もしくは（d)を表す；
R7は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニルアルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換ァ ルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シ クロアルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキ ル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ— ルアルキル基を表す；
oおよび pは独立して 0または 1から 3の整数（ただし、 0と pは同時に 0にな らなレ を表す；
J 0は酸素原子、 または硫黄原子を表す；
は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 ヘテロァリールアルキル基、 置換アルキ ル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロ アルケニル基、 置換シクロアルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロァリ—ルァ ルキル基を表す；
1は 0、 1または 2を表す；
R 8および R 9は同一または互いに独立して水素原子、 アルキル アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 へテ ロアリールアルキル基を表す；
R】2および R )3は同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルキルアルキル 基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基、 置換 アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基を表す； 上記 Rl〜R】3における置換アルキル基、 置換アルケニル基または置換アルキニ ル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基、 — OR8、 — N(R8)R9、 一 CO— R8、 一 C S— R8、 — c〇2— R8、 一 o一 c〇一 R8、 一 C〇NR8R9、 - s
(O)i-R^ — S02— N(R8)R9、 _N(R8)— CO— R9から選ばれる 1種または
2種以上であり、 また置換シクロアルキル基、 置換シクロアルケニル基、 置換シク 口アルキルアルキル基、 置換シクロアルケニルアルキル基、 置換ァリール基、 置換 ァラルキル基、 置換へテロ環基または置換へテロアリールアルキル基の置換基とは、 同一または異なって、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアル ケニル基、 シクロアルケニルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリー ルアルキル基、 一 0R8、 一 N(R8)R9、 一 C〇一 R8、 一 C S— R8、 一C〇2— R8、
— 0— CO— R8、 — C〇NR8R9、 - S (O)!-R8, — S02 - N(R8)R9、 — N(
R8)— C0— R9から選ばれる 1種または 2種以上である]
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩、 もしくはアル力リ
9. Rlが、 ァリ—ル基、 置換ァリール基、 アルキル基、 置換アルキル基、 シ クロアルキル基、 置換シクロアルキル基または置換ァラルキル基である請求項 4記 載の 5—スルホニルゥレイ ド一（ 1 H)—ピラゾ一ル誘導体またはそれらの薬学的に 許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 0. R2および R3の少なく とも一方が水素原子、 アルキル基、 置換アルキ ル基またはァラルキル基である請求項 4記載の 5—スルホニルウレイ ド—（ 1 H)— ピラゾール誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付力□塩もしくはアルカリ塩。
1 1. R4が水素原子、 シァノ基、 メチル基、 またはェチル基である請求項 4 記載の 5—スルホニルウレイ ド一（ 1 H )—ビラゾール誘導体またはそれらの薬学的 に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 2. R5 がアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換アルキル基、 置換シクロアルキル基、 置換ァリール基、 または式（a)
Figure imgf000255_0001
(式中、 A i、 A2、 A3、 A4、 RX、 J、 oおよび pは請求項 1 と同じ意味を表 す）
で表される基である請求項 4記載の 5—スルホニルゥレイ ドー（ 1 H )—ピラゾール 誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 3. R6が水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 ァリール基または置換 ァリール基である請求項 4記載の 5—スルホニルゥレイ ド—（ 1 H)—ピラゾール誘 導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 4. Rlがシクロへキシル基、 フエニル基、 2—ナフチル基、 3—ナフチル 基、 3—トリル 4—トリル基、 3—ェチルフエニル基、 4—ェチルフエニル基、 3— n—プロピルフエニル基、 4一 n—プロピルフエニル基、 3—イソプロピル フエニル基、 4—イソプロピルフエニル基、 3 _ n—ブチルフエニル基、 4— n— ブチルフエニル基、 3—イソブチルフエニル基、 4—イソブチルフエニル基、 3 _ メ トキシフエ二ル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ 口フエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4—ブロモフエニル基またはべンジル基で ある請求項 4記載の 5—スルホニルウレイ ド—（ 1 H)—ピラゾ—ル誘導体またはそ れらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 5. R2が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、 R3が水素原子、 メチル基、 2—メ トキシェチル基またはべンジル基である請求項 4記載の 5—スル ホニルウレイ ド一（ 1 H )—ピラゾール誘導体またはその酸付加塩もしくはアルカリ into
1 6. R5がビニル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 シクロ へキシル基、 シクロペンチル基、 フエニル基、 チォフェン一 2—ィル、 チォフェン —3—ィル、 フラン一2—ィル、 フラン一 3—ィルまたはテトラヒドロ（4 H)—ピ ラン一 4—ィルである請求項 4記載の 5—スルホニルゥレイ ドー（ 1 H)—ピラゾー ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ塩。
1 7. R6が水素原子、 メチル基 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 イソプロピル基、 シァノメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基またはエトキシカ ルボニルメチル基である請求項 4記載の 5—スルホニルゥレイ ドー（ 1 H)—ピラゾー ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ塩。
1 8. R1がァリール基、 置換ァリール基、 アルキル基、 置換アルキル基、 シ クロアルキル基、 置換シクロアルキル基または置換ァラルキル基であり、
R2および R3はそれぞれ同一または異なっていてもよく、 各々水素原子、 アルキ ル基、 置換アルキル基またはァラルキル基であり、
R 4が水素原子またはシァノ基であり、
R5がアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換アルキル基、 置換シク 口アルキル基、 置換ァリール基または式（a)で表される基であり、
R 6が水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 ァリール基または置換ァリール 基である請求項 4記載の 5—スルホニルゥレイド—（ 1 H)—ピラゾール誘導体また はそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル力リ塩。
1 9. 下記（1)〜（ 26)いずれかの化合物である請求項 4記載の 5—スルホ ニルゥレイ ド—（ 1 H)—ピラゾール誘導体またはそれら薬学的に許容される酸付加 塩もしくはアル力リ塩。
( 1 ) 5— !3—（4一トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1— 4—シァノー 1ーシクロへ キシルー（ 1 H)—ピラゾール
(2) 5—(3—ベンゼンスルホニルウレイ ド）— 4一シァノ一 1—フエ二ルー（ 1 H) 一ビラゾール (3 ) 5— 13—（4— トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 1 一 4一シァノ一 3—メチルー 1—フエニル一（1 H)—ビラゾ一ル
(4) 5— 13— (4—トルエンスルホニル）ーゥレイ ド I一 4—シァノ一 3—ェチル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール
(5) 5— |3— (4— トルエンスルホニル）ーゥレイ ド！一 4—シァノー 3— n—ブチ ル一 1—フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル
(6) 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一ウレイ ド I一 4—シァノ一 1一 フヱニルー（ 1 H)—ピラゾール
( 7 ) 5 - I 3 - ( 4 -クロ口ベンゼンスルホニル）一ゥレイ ド I— 4—シァノ一 3—メ チルー 1 _フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾ一ル
(8) 5— |3— (4—クロロベンゼンスルホニル）一ゥレイ ド 1一 4ーシァノー 3—ェ チルー 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル
(9) 5—！3— (4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド 一 4—シァノ一 3—シァノメ チルー 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール
(1 0) 5— |3— (4—トルエンスルホニル）一ゥレイ ド |— 4—シァノ一 3—ェトキ シカルボニルメチル一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル
(1 1) 5— 13— (4—トルエンスルホニル）ーゥレイ ド！一 4ーシァノー 3—イソプ 口ピル一 1一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール
(1 2) 5— |3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド |ー4—シァノ一 3— ィソプロピル一 1—フエニル一（ 1 H)—ピラゾール
(1 3) 5— 13—（4—クロ口ベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド！一 1—フヱニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル
(1 4 ) 5— 13— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド 1— 3—メチルー 1— フエ二ルー（ 1 H )—ピラゾール
(1 5) 5— 13—（4—イソプロピルベンゼンスルホニル）ーゥレイ ド！一 4—シァノ 一 1一フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル (1 6) 5— j3 _(4—イソプロピルベンゼンスルホニル）一ゥレイ ド I一 4—シァノ ― 3ーメチル一 1 一フエニル一（ 1 H)—ピラゾール
( 1 7 ) 5 - )3 - (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 1—ベンジルウレイ ド 1— 4一 シァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー（1 H)—ピラゾール
( 1 8) 5— i3—（4一クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド！一 4—シァノ一 3—メ チル一 1 — Iテ トラヒ ドロ一（4 H)—ピラン一 4ーィル 1— ( 1 H)—ビラゾール
(1 9) 5— 13—ベンジルー 3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）一ゥレイ ド！一 4 —シァノー 3—メチル一 1—フエ二ルー H)—ピラゾール
(20) 5— |3—（4一ブロモベンゼンスルホ二ル）一ゥレイ ド！一 4—シァノー 3— メチルー 1一フエニル一（1 H)—ピラゾール
(2 1 ) 5— 13— (2—ナフチルスルホニル）ゥレイ ド 1— 3—メチルー 1ーフヱニル -( 1 H)—ピラゾ一ル
(22) 5 - |3 -(4一ェチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I一 3—メチル一 1― フエニル一（ 1 H)—ピラゾ一ル
(23) 5— 13—（4—イソブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド 1— 3—メチルー 1 一フエ二ルー（ 1 H)—ピラゾール
(2 4) 5— |3—（4—クロ口ベンゼンスルホニル）ゥレイ ド I— 3—メチル一 1—シ クロへキシルー（ 1 H)—ピラゾール
(2 5) 5— |3—（4— n—ブチルベンゼンスルホニル）ゥレイ ド |一 3—メチル一 1 —フエ二ルー（ 1 H )—ピラゾール
(26) 5— i3—（4—メ トキシベンゼンスルホニル）ゥレイ ド}— 3—メチルー 1— フエニル一（ 1 H )—ピラゾール
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