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WO1997030071A1 - Thiazolidin-2-yl- und 1,3-thiazan-2-yl-substituierte pseudopeptide - Google Patents

Thiazolidin-2-yl- und 1,3-thiazan-2-yl-substituierte pseudopeptide Download PDF

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Publication number
WO1997030071A1
WO1997030071A1 PCT/EP1997/000474 EP9700474W WO9730071A1 WO 1997030071 A1 WO1997030071 A1 WO 1997030071A1 EP 9700474 W EP9700474 W EP 9700474W WO 9730071 A1 WO9730071 A1 WO 9730071A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/000474
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Raddatz
Thomas-Joachim Schulze
Dieter Häbich
Wolfgang Kanhai
Jürgen Reefschläger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU15995/97A priority Critical patent/AU1599597A/en
Publication of WO1997030071A1 publication Critical patent/WO1997030071A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to novel antiviral thiazolidin-2-yl and 1,3-thiazan-2-yl substituted pseudopeptides, processes for their preparation and their use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • peptide aldehydes are described as inhibitors of HIV protease or picornavirus proteases. Furthermore, peptide aldehydes have been described as inhibitors of serine proteases [US 5 153 176; EP 516 877].
  • nucleoside and nucleotide analogs Various nucleoside and nucleotide analogs, anthraquinone derivatives, phosphoric acid derivatives, cobalt complexes, macrolides and acyl peptides [EP 488041] are known as classes of compounds with anti-cytomegaly activity.
  • the present invention now relates to novel antiviral thiazolidin-2-yl and 1,2-thiazan-2-yl-substituted pseudopeptides of the general formula (I)
  • R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 8 -CH 2 -O-CO- or R 9 -CO-, wherein
  • R 8 and R 9 are identical or different and are phenyl or a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems optionally up to 3 times the same or different are substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cycloalkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • a represents a number 1 or 2
  • R 6 represents hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 7 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms
  • the acids which can be added preferably also include hydrohalic acids, such as, for example, the hydrofluoric acid, hydrochloric acid and the hydrobromic acid, in particular the hydrofluoric and chlorine acids
  • Phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids such as acetic acid, maleic acid, malonic acid, Oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid as well as sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid, 1,5-naphthalene disulfonic acid or camphorsulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Heterocycle generally represents a 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-fused ring, which may contain up to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • 5- and 6 are preferred -linked rings with one oxygen, sulfur and / or up to 4 nitrogen atoms. Are particularly preferred.
  • stereoisomer mixtures and racemates can be separated into the pure stereoisomers by known methods. Mixtures of stereoisomers can be separated either by chromatography or by fractional crystallization. Racemates can be separated, for example, by chromatography on chiral phases.
  • R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 8 -CH 2 -O-CO- or R 9 -CO-,
  • R 8 and R 9 are the same or different and are phenyl, pyridyl, quinolyl,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which may be substituted by phenyl or cyclopropyl, cyclobutyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • a represents a number 1 or 2
  • R 6 represents hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms
  • R 7 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms
  • R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 8 -CH 2 -O-CO- or R 9 -CO-,
  • R 8 and R 9 are the same or different and are phenyl, pyridyl, quinolyl, or
  • Quinoxalinyl which are optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 5 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R J represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cycl ⁇ pentyl or cyclohexyl,
  • R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen or methyl
  • a represents a number 1 or 2
  • R 6 represents hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 7 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, and their salts.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by:
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid, hexamethylphosphate Ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water. Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and dioxane / water are particularly preferred.
  • Suitable bases are organic amines, trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based in each case on 1 mol of the compounds of the general formula (III).
  • the reactions can be carried out under normal pressure, but also under elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.
  • D represents an amino protecting group, preferably Boc, Fmoc or Z,
  • E represents benzyl or C, -C 4 -alkyl, first converted into the free carboxylic acids, then with compounds of the general formula (VII)
  • R 3 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • L is hydroxy, C j -C 4 - alkoxy, phenoxy or nitrosubstitutechnisches a typical carboxylic acid activating radical such as chlorine,
  • R 1 and R 2 have the meaning given above
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, dimethylformamide Hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water. Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and
  • Suitable bases are organic amines, trialkyl (C, -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (VII) and (IX)
  • the reactions can be carried out under normal pressure, but also under elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 3 bar). In general, the reaction is carried out under normal pressure
  • the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure
  • oxidation of alcohol groups to the corresponding aldehydes is generally carried out in one of the solvents listed above in the presence of one of the bases listed above with oxidizing agents, such as, for example, potassium permanganate, bromine, Jones reagent, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate,
  • oxidizing agents such as, for example, potassium permanganate, bromine, Jones reagent, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate,
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 50 ° C., preferably at room temperature and normal pressure
  • amino protective groups are split off in a manner known per se
  • Condensation agents which can also be bases, are preferably used as auxiliaries for the respective peptide couplings, in particular if the carboxyl group is activated as the anhydride.
  • the usual condensation agents such as carbodiimides such as BN, N'-dimethyl, N, N'-dipropyl, are preferred here -, N, N'-D ⁇ isopropyl-, N, N'-D ⁇ cyclohexylcarbod ⁇ m ⁇ d, N- (3-D ⁇ methylam ⁇ no- ⁇ sopropyl) -N'-ethylcarbodam ⁇ d-Hydrochlo ⁇ d, or carbonyl compounds such as Carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2 ⁇ oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters with customary bases in inert solvents, it being possible to convert the salts initially formed into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar)
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the salts of the compounds according to the invention are formed in the first step as intermediates which can be isolated.
  • the acids according to the invention are obtained by treating the salts with customary inorganic acids. These preferably include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
  • carboxylic acids it has proven advantageous to acidify the basic reaction mixture of the saponification in a second step without isolating the salts. The acids can then be isolated in the usual way.
  • T includes the scope of E and E 'listed above
  • X includes the scope of D and R 1 listed above,
  • auxiliary and / or base preferably HOBT and dicyclohexylcarbodiimide
  • amino protective group is split off, preferably Boc with hydrochloric acid in dioxane, Fmoc with piperidine and Z with HBr / HOAc or by hydrogenolysis
  • All process steps take place at normal pressure and in a temperature range from 0 ° C to room temperature, preferably at room temperature
  • the compounds show an antiviral activity against representatives of the Herpetoviridae group, especially against the human cytomegalovirus
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microplates with the aid of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures. The influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was compared to that Reference substance
  • Ganciclovir (Cymevene® sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapy drug
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Toxic and cytostatic effects are also included.
  • IC 50 concentration of the compound according to the invention, which has a 50% inhibition
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by the human cytomegalovirus. Examples of indications which may be mentioned are:
  • the new active ingredient can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, that is to say in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, if water is used as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Type of formulation and the time or interval at which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
  • Diastereomer A and diastereomer B and C as a mixture of 50 mg (0.071 mmol) of the compound from Example V and 12 mg (0.08 mmol) of D - (-) - penicillamine in 10 ml of methanol p.a. produced under an argon atmosphere.
  • Diastereomer B and C (B / C 1/2): (40.5% of theory) 24 mg, colorless foam

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame Thiazolidin-2-yl- und 1,3-Thiazan-2-yl-substituierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I), in welcher die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

Thiazolidin-2-yl- und l,3-Thιazan-2-yl-substituierte Pseudopeptide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame Thiazolidin-2-yl- und l,3-Thiazan-2-yl-substituierte Pseudopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Aus den Publikationen J. Antibiot. 44, 1019 (1991), FEBS Letters 3, 253 (1993) sowie in der Patentanmeldung WO 92/22570 werden Peptidaldehyde als Inhibitoren der HlV-Protease bzw. von Picornavirus-Proteasen beschrieben. Des¬ weiteren wurden Peptidaldehyde als Inhibitoren von Serinproteasen beschrieben [US 5 153 176; EP 516 877].
Als Verbindungsklassen mit anti-Cytomegalieaktivität sind verschiedene Nucleosid- und Nucleotidanaloga, Anthrachinon-Derivate, Phosphorsäurederivate, Cobalt-Komplexe, Macrolide und Acylpeptide [EP 488041] bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue antiviral wirksame Thiazolidin-2-yl- und l,2-Thiazan-2-yl-substituierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R8-CH2-O-CO- oder R9-CO- steht, worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensi erten Hetero¬ cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R2 fur Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
a fur eme Zahl 1 oder 2 steht,
R6 fur Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R7 fur Wasserstoff oder fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
und deren Salze
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen und anorganischen Basen oder Sauren genannt
Zu den Sauren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasser¬ stoffsauren, wie z.B die Fluorwasserstoffsaure, Chiorwasserstoffsaure und die Bromwasserstoffsaure, insbesondere die Fluor- und Chiorwasserstoffsaure, ferner
Phosphorsaure, Salpetersaure, Schwefelsaure, mono- und bifunktionelle Carbon¬ säuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z B Essigsaure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsaure, Fumarsaure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p- Toluol sulf onsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulf onsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Caiciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethyiendiamin.
Heterocyclus steht im allgemeinen fur einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Ring, der als Heteroatome bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 4 Stickstoffatomen. Besonders bevorzugt werden genannt.
Chinolyl, Chinoxalinyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Tetrazolyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen, wie die allgemeine Formel (II)
Figure imgf000005_0001
zeigt, mindestens 5 asymmetrische Kohlenstoffatome (*) Sie können unabhängig voneinander in der D- oder L-Form, bzw R- oder S-Konfiguration vorliegen Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Diastereomeren, Gemische mehrerer Diastereomerer und Racemate.
Die Stereoisomerengemische und Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die reinen Stereoisomeren trennen. Gemische von Stereoisomeren können entweder durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Racemate lassen sich zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen trennen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R8-CH2-O-CO- oder R9-CO- steht,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl,
Chinoxalinyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl oder Pyrimidyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, R7 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 fur tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R8-CH2-O-CO- oder R9-CO- steht,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, oder
Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff¬ atomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
RJ fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclβpentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und fur Wasserstoff oder Methyl stehen,
a fur eine Zahl 1 oder 2 steht,
R6 fur Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R7 fur Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
Aldehyde der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000008_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Cysteinderivaten der allgemeinen Formel (IV)
HS-(CR4R5)a-(NHR7)-CO2R6 (IV)
in welcher
a, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000009_0001
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedindungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Glykol- mono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen¬ stoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretri- amid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwen¬ den. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/W asser.
Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt. Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30° C und bei Normaldruck, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt oder als Species neu und können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000010_0001
in welcher
.->
R" die oben angegebene Bedeutung hat,
D für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Boc, Fmoc oder Z steht,
und
E für Benzyl oder C,-C4-Alkyl steht, zunächst in die freie Carbonsäuren überführt, anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
nach Abspaltung der Schutzgruppe D in einem letzten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R*-L (vm)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Hydroxy, Cj-C4- Alkoxy, nitrosubstituiertees Phenoxy oder einen typischen carbonsäureaktivierenden Rest wie beispielsweise Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder
Hilfsmittels umsetzt,
und abschließend die Alkoholfunktion oxidiert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
die oben angegebene Bedeutung von E hat und mit dieser gleich oder verschieden ist.
zunächst wie unter [A] beschrieben die Schutzgruppe E' abspaltet und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Flilfsmittels, umsetzt und eine Oxidation durchführt.
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedindungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Gly- kolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfrak¬ tionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetra¬ chlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwen- den. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und
Dioxan/Wasser. Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C,-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorpholin Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (IX), eingesetzt
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z B 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30° C und bei Normaldruck, durchgeführt
Die Oxidation von Alkoholgruppen zu den entsprechenden Aldehyden erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Losemitteln in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Kaliumperman- ganat, Brom, Jones-Reagenz, Pyridinium-dichromat, Pyridinium-chlorochromat,
Pyπdin-Schwefeltπoxid-Komplex oder mit Chlorlauge und 2,2,6,6-Tetramethyl- pιpeπdιn-1-oxyl (TEMPO) [Org Synth 69, 212 (1990)] oder Oxalylchloπd [Swern-Oxidaüon (C1COCOC1 / DMSO / CH2C12 / NEt3) z B nach R E Ireland et al , J Org Chem 50, 2199 (1985)] Bevorzugt erfolgt die Oxidation mit Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triethylamin
[J R Paπkh and W v E Doeπng, J Am Chem Soc 89, 1967, 5505-7]
Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise
Als Hilfsstoffe fur die jeweiligen Peptidkupplungen werden bevorzugt Kondensa- tionsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z B N,N'-Dιethyl-, N,N'- Dipropyl-, N,N'-Dιisopropyl-, N,N'-Dιcyclohexylcarbodπmιd, N-(3-Dιmethylamιno- ιsopropyl)-N'-ethylcarbodamιd-Hydrochloπd, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2~ oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l -ethoxy carbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphobat, oder 1-Hydroxybenzotriazol und als Basen Alkalicarb onate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N- Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenztriazol.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überfuhrt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen.
Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels¬ weise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen- carbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha¬ nol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser / Tetrahydrofuran.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar) Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allge¬ meinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters, eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Zitro- nensäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Sauren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VTII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (IX) sind teilweise bekannt oder neu und können nach üblichen Methoden beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000015_0001
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
T den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von E und E' umfaßt
mit Aminossaurederivaten der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000016_0001
in welcher
X den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von D und R1 umfaßt,
in einem der oben angegebenen Losemittel, vorzugsweise Methylenchloπd, in An- Wesenheit eines Hilfsstoffes und/oder Base, vorzugsweise HOBT und Dicyclohexyl- carbodiimid, umsetzt
und anschließend, ebenfalls nach üblichen Methoden, die Aminoschutzgruppe abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsaure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse
Alle Verfahrensschritte erfolgen bei Normaldruck und in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) und (XI) sind teilweise bekannt oder neu und können dann nach üblichen Methoden hergestellt werden
Die Verbindungen zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpetoviridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus
(HCMV)
Die Anti -HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well- Mikroti terplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibrobla- sten (HELF)-Zellkulturen bestimmt Der Einfluß der Substanzen auf die Aus- breitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz
Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV- Chemotherapeutikum, bestimmt Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (100 bzw. 50 mM) werden auf Mikrotiteφlatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 1000 - 0,00048 μM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entspre- chenden Substanzverdünnungen (1:2) auf der Mikrotiteφlatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 3 x IO4 nichtinfizierten HELF- Zellen in Eagle's MEM (Minimal Essential Medium) mit 10% fötalem Kälber¬ serum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten werden bei 37°C in einem CO2- Brutschrank über 6 Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den sub- stanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt (CPE) des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin / Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque- Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammenge- faßt:
Tabelle: Anti-HCM (Davis)-Aktivität und antizelluläre Wirkung
Figure imgf000018_0001
1) CIC50 = Höchste Konzentration, die keine offensichtliche antizelluläre Wirkung zeigt
2) IC50 = Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, die eine 50%ιge Hemmung
des CPE bewirkt
CIC 50
3) SI = Selektivitatsmdex
IC, 50 Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Vermeh¬ rung des HCMV in HELF-Zellen in z.T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als Cymevene®-Natrium hemmen und z.T. auch selektiver wirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen durch das humane Cytomegalie- virus dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV- Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken
2) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AJDS-Pati enten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Schwangeren, Neugeborenen und Kleinkindern.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht¬ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew -% der Gesamtmischung vorhanden sein, d h in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwen¬ dung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Losemit¬ tel als Hilfslosemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(2R,S)-N-rNα-(2,5-Dimethyl-ρyridyl-3-methyl-oxycarbonyl)-N°-(tosyl)-S-arginyl- S-valyl]amino-3-phenyl-propanol
IX
Figure imgf000021_0001
Die Titelverbindung wird aus 2 g (3,57 mmol) N°-Tosyl-S-arginyl-S-valin-S- phenylalaninol und 2,16 g (7, 14 mmol) 2',5'-Dimethylpyridyl-3-methyl-4- nitrophenyl -carbonat (hergestellt analog Daniel F. Veber, J. Org. Chem. 42, 20, 1977 p. 3286-8) aus 13,4 g (0,044 mol) Dinitrophenylcarbonat und 3 g (0,0218 mol) 2,5-Dimethyl-3-hydroxymethylpyridin in 90%iger Ausbeute erhalten. Ausbeute: 1,94 g (75,0% d.Th.) farblose Kristalle (ohne Fp.) Rf = 0,5 (Methylenchlorid/Methanol = 9/1)
Beispiel II
(2R,S)-N-[Nα-(2,5-Dimethylpyridyl-3-methyl-oxycarbonyl)-NG-tosyl-S-arginyl-S- valyl]amino-3-phenylpropanal
Figure imgf000022_0001
Die Titelverbindung wird aus 1,8 g (2,4865 mol) der Verbindung aus Beispiel I, 1,86 g (1 1,686 mmol = 4,7 eq) Pyridin-SO3-Komplex und 1,61 ml (11,686 mmol = 4,7 eq) Triethylamin bei 0°C und zwei Stunden Reaktionszeit hergestellt. Ausbeute: 1,48 g (82,5% d.Th.) farblose Kristalle Rf = 0,35 (Doppelfleck) (Dichlormethan / Methanol = 100/7).
Die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels II und den Methoden, die in den EP 646 597 und EP 646 598 publiziert sind, hergestellt.
Tabelle I
3
Figure imgf000023_0001
INS
r ζ Λ n
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(lR,S)-l-[Nα-(2,5-Dimethyl-3-pyridylmethyloxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S- valyl]amino-l-({2R,S}-{4S}-4-carboxythiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
o
Figure imgf000025_0001
20 mg (0,0277 mmol) des diastereomeren Aldehyds der Verbindung II, (2R,S)-2- [Nα-(2,5-Dimethyl-3-pyridylmethyloxycarbonyl-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-valyl]- amino-3-phenylpropan-al, und 2,5 mg (0,02 mmol) L-Cystein werden unter Argonatmosphäre in 5 ml abs. Methanol gelöst, 2 h auf 50°C erwärmt und anschließend mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 7/3). Ausbeute: 8 mg (22,9% d.Th.) farbloser Schaum Rf- (Dichlormethan / Methanol = 7/3) = 0,5 MS (FAB) m/z = 825 (M+H)+
Beispiel 2
(lR,S)-l-[Nα-(2,5-Dimethyl-3-pyridylmethyloxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S- valyl]amino-l-({2R,S}-{4S}-4-methoxycarbonylthiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000026_0001
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 70 mg (0,097 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 13 , 1 mg (0,097 mmol) L- Cy steinmethylester in 10 ml p.a. Methanol unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 23 mg (28,3% d.Th.) farbloser Schaum Rf (Dichlormethan / Methanol = 9/1) = 0,5 MS (FAB) m/z = 839 (M+H)+
Beispiel 3
( lR,S)- l -[Nα-(2,5-DimethyIbenzyloxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S- valyl]amino-l-({2R,S}-{4S}-4-methoxycarbonylthiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000026_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 70 mg (0,097 mmol) der Verbindung aus Beispiels III und 13,1 mg (0,097 mmol) L- Cysteinmethylester in 10 ml p.a. Methanol unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 40 mg (40,8% d.Th.) farbloser Schaum Rf (Dichlormethan / Methanol = 9/1) = 0,5 MS (FAB) m/z = 838 (M+H)+ Beispiel 4
( lR,S)- l -[Nα-(2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S- valyl]amino-l-({2R,S}-{4S}-4-carboxythiazolidin-2-yI)-2-phenylethan
Figure imgf000027_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 150 mg
(0,208 mmol) der Verbindung aus Beispiel III und 30 mg (0,2476 mmol) L-
Cystein in 15 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt.
Ausbeute: 38 mg, farbloser Schaum
Rf (Dichlormethan / Methanol = 7/3) = 0,5
MS (FAB) m/z = 824 (M+H)+
Beispiel 5
(lR,S)-l-[Nα-2,5-Dimethyl-3-pyridylmethyloxy-carbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S- valyl]amino-l-({2R,S}-{4R,S}-4-carboxy-l,3-thiazan-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000027_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titel Verbindung aus 100 mg (0,1385 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 18,7 mg (0,1385 mmol) D,L- Homocystein in 10 ml p.a. Methanol unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 80 mg (68,8% d.Th.) farbloser Schaum Rf (Dichlormethan / Methanol = 9/1) = 0,4 MS (FAB) m/z = 839(M+H)+
Beispiel 6
( l R, S)- l -[Nα -3 -Pyridylmethoxycarb onyl)-NG-(tosyl)-S -arginyl -S- tert.butylglycyl]amino-l-({2R,S}-{4S}-4-carboxythiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000028_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 100 mg (0,141 mmol) der Verbindung des Beispiels IV und 18 mg (0, 148 mmol) L- Cy stein in 10 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 30 mg (26,2% d.Th.) farbloser Schaum MS (FAB) m/z = 811 (M+H)+
Beispiel 7 und 7a
(lR,S)-l-[Nα-3-Pyridylmethoxycarbonyl)-NG-(tosyl)-R-arginyl-S-tert.butylglycyl]- amino-l-({2R,S}-{4R}-4-carboxy-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000029_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiel 1 wird die Titelverbindung
Diastereomer A und Diastereomer B und C als Gemisch aus 50 mg (0,071 mmol) der Verbindung aus Beispiel V und 12 mg (0,08 mmol) D-(-)-Penicillamin in 10 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt.
Ausbeute: Diastereomer A: 17 mg (28,7 % d. Th.), farbloser Schaum
Rf = 0,5
Dichlormethan / Methanol = 4/1
Diastereomer B und C (B/C = 1/2): (40,5 % d.Th.) 24 mg, farbloser Schaum
Rf = 0,35 (Laufm. wie oben)
Rf (Dichlormethan / Methanol = 4/1) = 0,5
MS (FAB) m/z = 839 (M+H)+
Beispiel 8
(IR oder S)-l-[Nα-2,5-DimethylbenzyloxycarbonyI)-N°-(tosyl)-S-arginyl-S-valyl]- amino-l-({2R,S}-{4S}-4-carboxythiazolidin-2-yl)-2-cyclohexylethan
Figure imgf000029_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 70 mg
(0,096 mmol) des Diastereomeren B der Verbindung aus Beispiel VI und 12,2 mg
(0,101 mol) L-Cystein hergestellt.
Ausbeute: 52 mg (65,1% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,56 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1)
MS (FAB) m/z = 831 (M+H)+
Beispiel 9
( l R,S)- l -[Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-valyl-S- tert.butylglycyl]-amino-l-({2R,S}-{4S}-4-carboxythiazolidin-2-yl)-3-methyl-butan
Figure imgf000030_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 80 mg
(0,1 19 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 15 mg (0,125 mmol) L-
Cystein hergestellt.
Ausbeute: 50 mg (54,2% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,52 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1)
MS (FAB) m/z = 777 (M+H)+
Beispiel 10
( 1 R,S)- 1 -[Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl)-NG-tosyl-R-arginyl-S-tert.butylglycyl]- amino-l-({2R,S}-{4R,S}-l ,3-thiazan-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000031_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 100 mg (0,141 mmol) des Aldehyds aus Beispiel V (mit D-Arginin statt L-Arginin) und 20 mg (0,148 mmol) D,L-Homocystein hergestellt. Ausbeute: 18 mg (15,5% d.Th.) farbloser Schaum Rf = 0,9 (Dichlormethan / Methanol = 85/15).
Beispiel 11
(lR,S)-l-[Nα-3-Pyridylmethyl-oxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-tert.butyl- glycyl]-amino-l-({2R,S}-{4R,S}-4-carboxy-l,3-thiazan-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000031_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 300 mg (0,424 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV und 150 mg (1, 1 mmol) D,L- Homocystein in 20 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 35 mg (10,9 % d.Th.) farbloser Schaum Rf = (Dichlormethan / Methanol = 85/15) = 0,12 MS (FAB) m/z = 825 (M+H)+
Beispiel 12
(lR,S)-l-[Nα-3-Pyridylmethyl-oxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-tert.butyl- glycyl]-amino-l -({2R,S}-{4R}-4-carboxy-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl)-2- phenylethan
Figure imgf000032_0001
^
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 300 mg (0,424 mmol) der Verbindung des Beispiels IV und 75 rag (0,5 mmol) D-(-)- Penicillamin in 20 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 305 mg (85,7 % d.Th.) farbloser Schaum Rf = (Dichlormethan / Methanol = 4/1) = 0,5 MS (FAB) m/z = 839 (M+H)+
Beispiel 13
(lR,S)-l-[Nα-3-Pyridylmethoxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-tert.butyl]-amino- l-({2R,S}-3-acetyl-{4S}-carboxythiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000033_0001
40 mg (0,049 mmol) der Verbindung des Beispiels 6 werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 1 ml Wasser und 1 Tropfen (N15 mg Δ 0,15 mmol) Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird alles i.V. zur
Trockne eingedampft, der Rückstand mit 2 ml Wasser ausgerührt, filtriert und getrocknet.
Farbl. Kristalle, Ausbeute: 20 mg (47,5 % d.Th.)
MS (FAB) m/z = 853 (M+H)+
Beispiel 14
(lR,S)-l-[Nα-3-Pyridylmethyl-oxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-tert.butyl- glycyl]-amino-l-({2R,S}-{4R}-4-carboxythiazolidin-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000033_0002
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 300 mg (0,424 mmol) der Verbindung des Beispiels IV und 54 mg (0,444 mmol) D- Cy stein in 30 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt. Ausbeute: 200 mg (58,1 % d.Th.) farbloser Schaum Rf = (Essigester/Methanol/Toluol = 3/4/3) = 0,35 MS (FAB) m/z = 811 (M+H)+
Beispiel 15
(lR,S)-l-[Nα-2,5-Dimethylbenzyl-oxycarbonyl)-NG-(tosyl)-S-arginyl-S-valyl]- amino-l-({2R,S}-{4R,S}-4-carboxy-l,3-thiazan-2-yl)-2-phenylethan
Figure imgf000034_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 0,4 g
(0,555 mmol) der Verbindung des Beispiels III und 0,19 mg (0,139 mmol) D,L-
Homocystein in 25 ml Methanol p.a. unter Argonatmosphäre hergestellt.
Ausbeute: 220 mg (47,4 % d.Th.) farbloser Schaum
Rf = (Dichlormethan/Methanol = 85/15) = 0,65 und 0,73
(Diastereomeren nicht getrennt)
MS (FAB) m/z = 838 (M+H)+

Claims

Patentansprüche
1. Thiazolidin-2-yl- und l,
2-Thiazan-2-yl-substituierte Pseudopeptide der all¬ gemeinen Formel (I)
Figure imgf000035_0001
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R8-CH2- O-CO- oder R9-CO- steht,
woπn
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokonden- sierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gege¬ benenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halo¬ gen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen st off atomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert ist, R4 und R gleich oder verschieden sind und fur Wasserstoff oder Methyl stehen,
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R6 fur Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R fur Wasserstoff oder fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 fur tert.Butyloxycarbonyl oder fur einen Rest der Formel -R8-CH2- O-CO- oder R9-CO- steht,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl. Chinolyl, Chinoxalinyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl oder Pyimidyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 fur Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen¬ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclo¬ propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und fur Wasserstoff oder Meth\ 1 stehen. a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
R für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R8-CH2- O-CO- oder R9-CO- steht,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl,
Chinolyl oder Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclo- pentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
a für eine Zahl 1 oder 2 steht, R6 für Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R7 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000038_0001
in welcher
R1, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Cysteinderivaten der allgemeinen Formel (IV)
HS-(CR4R5)a-(NHR7)-CO2R6 (IV)
in welcher
a, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß An¬ spruch 1.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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DE4331135A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Bayer Ag Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide

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