WO1997019910A1

WO1997019910A1 - Benzene derivatives

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Publication number: WO1997019910A1
Application number: PCT/JP1996/003456
Authority: WO
Inventors: Masaichi Hasegawa; Takumi Takeyasu; Naoki Tsuchiya; Naoki Hase; Katsushi Takahashi; Takashi Kamimura
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1995-11-27
Filing date: 1996-11-26
Publication date: 1997-06-05
Anticipated expiration: 1998-05-27
Also published as: EP0806412A4; CN1173169A; JP3117466B2; AU7590296A; EP0806412B1; US5808144A; KR19980701699A; KR100309754B1; EP0806412A1; CA2210579C; ES2144786T3; CN1081623C; TW346483B; DE69607597T2; AU703092B2; ATE191458T1; CA2210579A1; DE69607597D1

Description

明細書ベンゼン誘導体技術分野

本発明は新規なベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、並びにそれらの医薬的使用に関するものである。詳しく述べるならば、本発明は、 3 つのベンゼン骨格が、特定結合基により結合されている新規なベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、並びにそれらの医薬的使用に関するものである。本発明に係る新規ベンゼン誘導体、その塩、並びにこれらの溶媒和物は、優れた E 抗体産生抑制作用を有し、アレルギー疾患の予防または治療用薬剤として有用なものである。背景技術

喘息およびァトピ一性皮膚炎などにより代表されるアレルギー疾患において、マスト細胞から放出される、ロイコ卜リエンおよびトロンボキサンなどにより代表される種々のケミカルメデイエ一ターがアレルギー反応に対し大きな役割を果たしていることが知られている。そしてこのアレルギー反応は、免疫グロブリン E ( E) 抗体の Fc部分が細胞膜上の受容体に結合すること（感作）がその原因となっている。このような感作状態においてァレルゲンが体内に侵入したとき、これが細胞膜上の I gE に結合することによりケミカルメディエーターが放出され、アレルギー疾患を引き起す。事実アレルギー疾患の患者の血清中または組織中の E 抗体の濃度は、健常人の当該濃度に比較して高い値を示すことが知られている。さらにァレルギ一疾患の患者ではインタ一ロイキン 4 ( I L - 4 ) のメッセンジャー RNA がリンパ球で発現しており、これが I g E 抗体の産生に重要な役割を果たすことが知られている。この 1 L一 4 を介して 1 g E 抗体産生の亢進が病態の悪化に深く関与していると考えられる。従つて I g E 抗体の産生を抑えることができるならば、それによつてァレルギ一疾患の予防および Zまたは治療に効果を発揮するものと考えられる。しかしながら、現在、アレルギー疾患の治療薬としてはケミカルメディエーターの一種であるヒスタミンの拮抗薬、およびケミカルメデイエ一ターの細胞からの遊離抑制剤（クロモグリク酸ナトリウム等）が主流として用いられており、 1 g E 抗体の産生抑制によってアレルギー疾患を予防、又は治療する薬剤は未だ実用に供されていない。すなわち新規な I g E 抗体産生抑制剤を得ることができるならば、ケミカルメディエーターの遊離より前の段階を遮断することが可能になり、それによつて、より原因療法的にアレルギー疾患を予防および Zまたは治療することが可能になる。

特開平 1 一 287066号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格との両方を有する化合物、例えば N — （ 2 —ナフトイル）アントラニル酸等の化合物が抗アレルギー活性、または 5 — リポキシゲナ一ゼ阻害活性を有することが記載されている。しかしながら、上記公報に記載されている化合物はナフタレン構造を有することを特徴とするものである。また上記公報には、この化合物が i g E 抗体産生抑制作用を有するか否かについて全く記載も示唆もなされていない。

また、特開昭 63— 270634号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格との両方を有する化合物が、リポキシゲナーゼ阻害活性、および抗 S RS - A 活性を有することが記載されている。しかしながら、上記公報に記載されている化合物は、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格がアルキル鎖を介して結合していることを特徴とする化合物である。しかも上記公報にはこれらの化合物の IgE 抗体産生抑制作用については全く言及もなされていない。

さらに、特開平 1 一 106818号公報および国際出願 W090/ 12001 号明細書および特開平 7 — 285858号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格との両方を有し、抗アレルギー活性、 IgE 抗体産生抑制作用を有する化合物が記載されている。しかしこれら公報に開示された化合物のすべては、その不可欠構造としてナフタレン環またはヒドロ化ナフタレン環を有することを特徴とするものである。しかも特開平 1 一 106818号に開示された化合物は、シクロプロパン環を有するという構造上の特徴を有している。また国際出願 W090Z 12001 号明細書の化合物群は、ナフタレン環上の水素が二つの酸素原子と一つの硫黄原子に置換されているという特徴を有しており、これらの化合物は明らかに本発明の化合物群とは異なっている。さらに特開平 7 - 285858号公報の化合物群において、そのナフ夕レン環とアントラル酸とは鎖状の炭素原子群により連結されており、この化合物群は明らかに本発明の化合物群とは異なるものである。

また、マクロモレキュラーケミストリ一（Makromol. Chem) 130 巻、 103 頁〜 144 頁（ 1969年）には、三つのベンゼン環が、ェ一テル結合とアミド結合を介して連結されている化合物が記載されている。これらの化合物は末端に二トロ基を有するという構造的特徴を有しており、従って、本発明の化合物とは明らかに異なっている。しかも、上記文献にはこれらの化合物の IgE 産生抑制作用についての記載は全くなされていない。

さらに特開昭 60— 116657号公報にはロイコトリェン拮抗作用を有するァニリン誘導体が報告されているが、この公開公報に記載されているァニリン誘導体は明らかに本発明の化合物群とは異なるものである。上記公開公報の実施例に報告されている化合物は全てベンゼン骨格とアントラニル酸骨格が二重結合を介して結合しているシンナモイルアントラニル酸の誘導体である。

発明の開示

本発明の目的は、医薬品として有用な新規なベンゼン誘導体、その医学上許容される塩、又はこれらの医学上許容される溶媒和物、および前記ベンゼン誘導体、塩、又は溶媒和物を主要成分として含有する医薬組成物、並びに、この医薬組成物を含むアレルギー疾患の予防、又は治療用薬剤を提供することにある。

本発明に係るベンゼン誘導体は、下記式（ I ) ：

〔但し、上式（ I ) 中、 R ' は水素原子、 C , 〜 C ！ ₂環状、直鎖状、又は分岐鎖状アルキル基（但し、 1 個以上の C ₆ 〜（：，。ァリールォキシ基により置換されていてもよい）、 C ₇ 〜（： _{1 2}ァラルキル基

(但し、そのァリール基がハロゲン原子、メチル基及びメ卜キシ基の 1 個以上により置換されていてもよい）、又は c _:i 〜 c ,。ァルケニル基（但し、 1 個以上のフニル基により置換されていてもよい

) を表わし、

Aは一〇—、一 S —、又は— CH ₂ —基を表わし、

Bは— CO—、又は一 CZ ₂ CO —基を表わし、 Zは水素原子又はフッ素原子を表わし、

R ² は水素原子、又は C , 〜 C , 低級アルキル基を表わし、

Xは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表わし、

Yは水素原子、ニトロ基又は二トリル基を表わす。〕

により示されるものであり、このベンゼン誘導体は、その医薬学上許容される塩、又はそれらの医薬学上許容される溶媒和物であってもよい。

本発明の医薬組成物は、前記式（ I ) のベンゼン誘導体、その医薬学上許容される塩、又はそれらの医薬学上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含むものである。

また本発明のアレルギー疾患の予防又は治療剤は、前記医薬組成物を有効成分として含み、 IgE 抗体産生抑制作用を有することを特徴とするものである。発明を実施するための最良の形態

本発明のベンゼン誘導体を表す前記式（ I ) において、 R ' は水素原子、 C , ~ C _{I 2}環状、直鎖状、又は分岐鎖状アルキル基（但し、 1 個以上の C ₆ 〜 c !。ァリールォキシ基により置換されていてもよい）、 C ? 〜 C _{1 2}ァラルキル基（但し、そのァリール基が 1 個のハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基の 1 個以上により置換されていてもよい）、又は C ₃ 〜 C ,。アルケニル基（但し、 1 個以上のフェニル基により置換されていてもよい）を表わすものである。式（ I ) において、 R ¹ は、 C , ~ C , ₂環状、直鎖状、または分岐鎖状アルキル基を表わす。

このようなアルキル基は、例えば、メチル、ェチル、プロピル、

2 —プロピル、（ 1 一、または 2 — ) メチルプロピル、 2， 2 — ジメチルプロピル、（ n―、または t e r t— ) ブチル、 2 —ェチルブチル、（ 2 —、または 3 — ) メチルブチル、ペンチル、へキンノレ、へプチル、ォクチル、デシル、ドデシル、シクロプロピル、シクロプ口ピノレメチノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへキシノレメチノレ、シクロォクチノレ、シクロへプチノレ、シクロドデシル、 2 — フエノキシェチル、 3 — フエノキシプロピル、 4 一フヱノキシブチル、などから選ぶことが出来る。

R ¹ は、また C ₇ 〜 C _{1 2}のァラルキル基も表わす。このァラルキル基のァリ一ル基に置換してもよいハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。

R ¹ により表されるァラルキル基は例えば、ベンジル、（ 2 —， 3 —、または 4 — ) クロ口ベンジル、（ 2 - - , 3 —， 4 — ) メトキシベンジル、（ 2 —， 3 —， 4 — ) メチルベンジノレ、（ α —、または β -）フエネチル、 3 — フエニルプロピル、 2 フヱニルー 2 — プロピル、 2 — フエ二ルー 1 ーシクロへキシル、（ 1 ーフヱニルシクロプロピル）メチル、（ 1 — フエニルシクロペンチル）メチル、 ( 1 一、または 2 —）ナフチルメチル、などから選ぶことが出来る ο

R ¹ は、また C ₃ 〜 C ,。のアルケニル基も表わす。

このようなアルケニル基は、例えば、ァリル、メタリル、クロチノレ、 3 _ ブテニノレ、 4 一ペンテニル、 5 —へキセニル、 7 — ォクテニル、ゲラニル、シンナミル、 2 — シクロへキセニル、（ 3 — シク口へキセニル）メチル、 1 , 4 一ペンタジェン一 3 —ィル、などから選ぶことが出来る。

また、 R ' は水素原子も表わす。

R ¹ により表される原子および基のなかで、好ましいものとして、水素原子、メチル、ェチル、プロピル、 2 — プロピル、（ 1 一、または 2 —）メチルプロピル、 2， 2 — ジメチルプロピル、（ n — 、または t e r t—）プチル、 2 —ェチルプチル、（ 2 —、または 3 — ) メチルブチル、ペンチル、へキンル、ヘプチル、ォクチル、デシル、ドデシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロへキンル、シクロへキシルメチル、シクロォクチノレ、シクロへプチノレ、シクロドデシル、 2 —フエノキシェチル、 3 —フエノキシプロピノレ、ベンジル、 4 — クロ口ベンジル、 4 一メチルベンジル、 4 ーメトキシベンジル、（ α —、または /5—）フエネチル、 3 — フヱニルプロピル、（ 1 一、または 2 —）ナフチルメチル、ァリル、 3 —ブテニル、 4 —ペンテニル、 5 —へキセニル、 7 —ォクテニル、などを挙げることが出来る。

これらのなかでも、 R ¹ 基が水素原子、〜 C _{1 2}の鎖状若しくは環状の飽和炭化水素基または C ₇ 〜（： _{1 2}のァラルキル基であるものが好ましく、より好ましくは、 C ₅ 〜 C ： ₂の環状飽和炭化水素基、例えばシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロペンチル基、シクロドデカニル基；または C ₃ 〜 C ₈ の分岐鎖状の飽和炭化水素基が用いられ、特に好ましくは酸素原子の隣接炭素から分岐を生じているアルキル基、例えばィソプロピル基、 3 一ペンチル基；またはべンジル基が用いられる。

式（ I ) において、 Aはー 0—，一 S—、または— Cll₂ —基を表す。これらのなかでも Aは一 0—、または一 S—結合であることが好ましい。

式（ I ) において、 Bは C0、または一 CZ ₂ CO —基（ Zは水素原子又はフッ素原子を表す）である。これらのなかでも、 Bは一 CH₂C0 一基であることが好ましい。

式（ I ) において、 R ² は水素原子または C , 〜 C ₄ の低級アルキル基を表す。 R ² により表される低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、（ n —， iso 一）プロピル基、（ n —， iso 一， tert- ) ブチル基等が挙げられる。は、水素原子、メチル基、またはェチル基が好ましい。特に R ² は、水素原子であることが好ましい。

式（ I ) において、 Xは水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。これらの中でも Xは水素原子、フッ素原子または塩素原子であることが好ましい。

さらに式（ I ) において、 Yは水素原子、ニトロ基または二トリル基を表す。これらの中で Yは水素原子、ニトロ基であることが好ましい。

式（ I ) により表される本発明のベンゼン誘導体において、 R ' が水素原子、 C , 〜 C アルキル基、又は C ₇ ラルキル基を表し、 Aが— 0—結合を表し、 Bがー CO—基、又は— CH₂C0 —基を表すものであることが好ましい。このような化合物は高い in V ro IgE抗体産生抑制活性を示すという利点を有する。

また、式（ I ) により表される本発明のベンゼン誘導体において、 R ¹ が水素原子、 C ₅ 〜（： _{1 2}環状アルキル基、 C ₃ 〜 C _B 分岐鎖状アルキル基、又はベンジル基を表し、 Aがー〇—を表し、 Bがー CH₂C0 一基を表し、 R ² が水素原子を表すものであってもよい。このような化合物は、さらに強い in vitro 1 gE抗体産生抑制活性を示すという利点を有する。

さらに式（ I ) により表される本発明のベンゼン誘導体において、 R ¹ が C ₅ ~ C ₁₂環状アルキル基、下記式：

R ³ 、

：: CH—

R ¹

〔但し、 R ³ および R ⁴ は、それぞれ互に独立に、メチル、ェチル、又は n—プロピル基を表す〕

により表される基、又はベンジル基を表すものであってもよい。このような化合物は、高い in vitro及び in vivo IgE 抗体産生抑制活性を示すという利点を有する。

式（ I ) において、 Xがハロゲン原子又はメチル基を表す場合、この置換基は、それが結合しているベンゼン環の、 —C00R² 基に関して 4位又は 5位に位置していることが好ましい。このような 4位又は 5位に位置する X基は、代謝による式（ I ) の化合物の不活性化を阻止し、薬効を持続させるという利点を生ずる。

また式（ I ) において、により表される置換基は、それが結合しているベンゼン環の、 A基に関して 4位に位置していることが好ましい。このように 4位に位置している A基は、 2位又は 3位に位置している場合に比し、より高い in vitro igE抗体産生抑制活性を示すという利点を有する。

式（ I ) において、 R ² が水素原子を表す場合、すなわち一 C00R ² により表される基が一 C00H基である場合、このカルボン酸基は、必要により、その医薬学的に許容される非毒性塩に変換されていてもよい。このようなカルボン酸塩の、無毒性塩形成カチオンは、ァルカリ金属イオン、例えば Na+ および K + イオン、アルカリ土類金属イオン、例えば Mg²—， Ca² '、他の無毒性等価金属イオン、例えば八1^{3 +}ぉょび 11² '、並びにアンモニアおよび有機塩基、例えば、トリェチノレアミン、エチレンジァミン、プロノくンジァミン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピリジン、リシン（Lysine) 、コリン、エタノールァミン、 N， N— ジメチルエタノールァミン、 4 ーヒドロキシピペリジン、グルコサミン、および N—メチルグルカミンなどを包含する。これらの塩形成カチオンの中でも、 Na' , Ca² '、並びにリシン、コリン、 N， N— ジメチルエタノールァミン、および N—メチルグルカミンなどの有機塩基を用いることが好ましい。式（ I ) のベンゼン誘導体、又はその無毒性塩は、それらの医薬学上許容される溶媒和物を形成していてもよい。このような溶媒和物を形成する溶媒は水、メタノール、エタノール、（ n—、および iso- ) プロピルアルコール、（ n —および tert—）ブタノール、ァセトニトリル、アセトン、メチルェチルケトン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、ジェチルェ一テル、 t e r t— ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 DMF 、および DMS0等から選ぶことができる。これら溶媒の中でも、特に、水、メタノール、エタノール、（ n— 、および iso—) プロピルアルコール、又はァセトニトリルを用いることが好ましい。

本発明の式（ I ) で示されるベンゼン誘導体は、既存の IgE 産生抑制剤との比較において、下記のような効果が期待できる。

即ち、

( 1 ) 比較的低分子量であるため、経口投与において腸管膜から高い吸収性が期待される。

( 2 ) 良好な 2 —才クタノール—水分配比（logP) を有しているため、高い吸収性と良好な薬物血中動態が期待できる。

( 3 ) 3つのベンゼン誘導体のカツプリング反応により製造されるから、このベンゼン誘導体は安価であり、かつ容易に入手できる。従って、製造コストの低減が期待できる。

本発明の式（ I ) で示されるベンゼン誘導体の好適な具体例として、例えば下記の化合物が挙げられる。

化合物番号化合物名

1 2 — ( 4 — （ 4 --ベンジルォキシフエ二ルチオ）フエニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 一（ 4 —ベンジルォキシフエ二ルチオ）フエニルァセトアミド）安息香酸

2 — （ 4 一（ 4 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 一（ 4 一ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）安息香酸

2 - ( 4 - ( 4 — ヒドロキシフエノキシ）フエニルァセ卜アミド）安息香酸メチルエステル

2 - ( 4 一（ 4 —ベンジルォキシフエノキシ）ベンズァミド）安息香酸

2 - ( 4 一（ 4 — シクロへキシルォキシフヱノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル 2 — ( 4 一（ 4 — シクロへキンルォキシフエノキシ）フニルァセトアミド）安息香酸

2 — （ 4 一（ 4 ーシクロへキンノレメチノレオキシフエノキシ）フヱニルァセ卜アミド）安息香酸

10 2 — （ 4 一（ 4 ーシクロへプチルォキンフヱノキシ）フユニルァセトアミド）安息香酸

11 2 — （ 4 一（ 4 — シクロペンチルォキシフエノキン）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

12 2 — ( 4 — （ 4 ーシクロペンチルォキシフエノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸

13 2 — （ 4 — ( 4 ーシクロォクチルォキンフヱノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

14 2 - ( 4 一（ 4 — シクロォクチルォキシフエノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸

15 2 — （ 4 — ( 4 — シクロドデカニルォキシフエノキン

) フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

16 2 — ( 4 — （ 4 ーシクロドデカニルォキシフヱノキシ

) フニルァセトアミド）安息香酸 2 — （ 4 一（ 4 一イソプロピルォキシフヱノキシ）フェニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 — ( 4 一イソプロピルォキシフヱノキシ）フェニルァセトァミド）安息香酸

2 — （ 4 一（ 4 一（ 3 —ペンチルォキシ）フエノキシ

) フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 — ( 4 一（ 3 —ペンチルォキシ）フエノキシ

) フユニルァセトアミド）安息香酸

2 - ( 4 一（ 4 ーシクロォクチルォキンフヱノキン）ベンズアミド）安息香酸メチルエステル

2 — ( 4 - ( 4 ーシクロォクチルォキシフヱノキシ）ベンズアミド）安息香酸

2 — ( 4 — ( 4 — （ 2 ， 2 — ジメチルプロピルォキシ ) フヱノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — ( 4 — ( 4 - ( 2 ， 2 — ジメチルプロピルォキシ ) フヱノキシ）フ Xニルァセトアミド）安息香酸 2 — （ 4 — ( 4 ーフヱニルプロピルォキシフヱノキシ ) ベンズアミド）安息香酸

2 — ( 4 — ( 4 一（ n —才クチルォキシ）フヱノキシ ) ベンズアミド）安息香酸

2 - ( 4 一（ 4 ーァリルォキシフヱノキシ）ベンズァミド）安息香酸

2 — （ 4 — ( 4 ーヒドロキシフエノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸

2 — （ 4 — ( 4 ーヒドロキシフエノキシ）ベンズアミド）安息香酸メチルエステル 30 2 — （ 4 — ( 4 — ヒドロキシフエノキシ）ベンズアミド）安息香酸

31 2 - ( 4 一（ 4 —シクロォクチルォキシフヱノキシ）一 3 _ニトロべンズアミド）安息香酸メチル

32 2 - ( 4 一（ 4 ーシクロォクチルォキシフヱノキシ）

— 3 —二トロべンズアミド）安息香酸

33 2 — （ 4 一（ 3 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド） — 5 — クロ口安息香酸メチル

34 2 — （ 4 — ( 3 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド） — 5 —クロ口安息香酸

35 2 — （ 4 — ( 4 — シクロォクチルォキシフエノキシ）フエニルァセトアミド） — 5 — クロ口安息香酸

36 2 — （ 4 一（ 3 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド） — 4 —フルォロ安息香酸メチルエステル

37 2 - ( 4 — ( 3 —ベンジルォキシフエノキン）フエ二ルァセトアミド）一 4 一フルォロ安息香酸

38 2 — （ 4 — ( 3 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）一 5 —メチル安息香酸メチルエステル

39 2 - ( 4 一（ 3 —ベンジルォキシフヱノキシ）フエ二ルァセトアミド）一 5 —メチル安息香酸

40 2 — （ 4 一（ 4 — シクロォクチルォキシフヱノキシ）フエニルァセトアミド）一 5 —メチル安息香酸メチルエステル

41 2 - ( 4 — ( 4 — シクロォクチルォキシフエノキシ）フエニルァセトアミド） _ 5 —メチル安息香酸 2 - ( 4 — ( 4 一（ 2 — メチルプロピルォキシ）フエノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 — ( 4 - ( 2 — メチルプロピルォキシ）フエノキン）フヱニルァセトアミド）安息香酸

2 — ( 4 — ( 2 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — （ 4 — ( 2 —ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）安息香酸

2 — （ 4 — ( 2 — シクロォクチルォキシフエノキン）フエニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル 2 - ( 4 一（ 2 — シクロォクチルォキシフヱノキン）フヱニルァセトアミド）安息香酸

2 — （ 4 — ( 4 一（ 2 — フユノキシエトキシ）フエノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸メチルエステノレ

2 - ( 4 — ( 4 一（ 2 — フエノキシエトキン）フエノキン）フヱニルァセトアミド）安息香酸

2 — ( 4 - ( 4 一（ 3 — ブテニルォキシ）フヱノキシ

) フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — ( 4 — （ 4 一（ 3 — ブテニルォキシ）フエノキシ

) フニルァセトアミド）安息香酸

2 — ( 4 — （ 4 — ( 2 —ェチルブチルォキシ）フエノキン）フエニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

2 — ( 4 — （ 4 一（ 2 —ェチルブチルォキシ）フエノキン）フヱニルァセ卜アミド）安息香酸 54 2 — ( 4 - ( 4 一ブチルォキシフヱノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル

55 2 — （ 4 一（ 4 ーブチルォキシフエノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸

上記の化合物は、その医薬的に許容される塩になっていてもよいし、式はこれらの医薬的に許容される溶媒和物になっていてもよい本発明による前記式（ I ) で示されるベンゼン誘導体は、例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、 2個のベンゼン骨格を有する式（ Π ) のカルボン酸化合物と、式（ 1Π ) のァニリン誘導体と縮合させることにより、式（ I ) の目的化合物を得ることができる。

( Π ) ( ΙΠ)

Y

( I ) なお、上記各式中の R ¹ ， R ² , A, B , Xおよび Yは前記定義に同じである。式（ Π ) のカルボン酸化合物の製造方法には限定はなく、既知方法のいずれによって製造されたものであってもよいが、通常は 2つのベンゼン誘導体のカップリング反応によって製造される。この場合、ベンゼン誘導体という入手が容易であり、かつ安価の原料を使用できることが、式（ Π ) の化合物、およびそれから得られる式（ I ) の化合物の合成における特徴の一つとなっている o

式（ Π ) のカルボン酸化合物と式（ΠΙ) のァニリン化合物との縮合反応は、従来公知の方法によって行うことができる。このような既知縮合法は、酸ハライドを経由する方法と酸ハライドを経由しない活性化法とがある。

酸ハライドを経由する縮合法において、式（ Π ) のカルボン酸化合物に、 DMF 等の添加剤の存在下または非存在下で塩化ォキザリル、塩化チォニルなどのハロゲン化剤を作用させて、式（ Π ) のカルボン酸化合物を、それに対応する酸ハライド化合物に変換し、これを塩基の存在下あるいは非存在下において、式（瓜）のァニリン化合物と縮合反応させて、式（ I ) の化合物を得ることができる。

一方、酸ハライドを経由しない活性化縮合法では、混合酸無水物類、カルポジイミド類、ィミダゾール化剤、ハロリン酸エステル類、シァノリン酸エステル類などさまざまな活性化剤を用いて式（ Π ) のカルボン酸化合物を活性化し、これと式（ ΠΙ) のァニリン化合物とを反応させることにより、式（ I ) の化合物を得ることができる ο

また、前記式（ I ) で示される本発明のベンゼン誘導体において、 R ¹0—基がヒドロキシル基である場合には、例えば下記のスキームに従って式（ I ) の化合物製造することができる。すなわち、式 (IV) により表されるカルボン酸化合物（但し、式（W) において、 R⁵0—は、ヒドロキシル基（H0—基）が適宜の保護処理によって保護されている置換基を表す）と、式（V) のァニリン誘導体とを縮合させて、式（VI) の化合物を合成し、この化合物に脱保護基処理を施すことにより式（ I ) の目的化合物（— OR' = - OH) を得ることができる。

[ I ] なお、上記各式中の R ¹ , R ² , A, B , X, Yは前記定義に同じである。また一 OR ⁵ はヒドロキシル基に適宜な保護処理を施して形成された不活性置換基を表す。

上記保護処理法および脱保護処理の組み合わせとしては、ヒドロキシル基のメチル化処理および Me₃ Si 1, Et SiNa、又は BBr₃等による脱保護処理、ヒドロキシル基のァリルォキシ化およびパラジゥム触媒等による脱保護処理、並びにヒドロキシル基のベンジルォキシ化処理と、水素添加等による脱保護処理などを代表例として挙げることができる。式（IV) の保護処理されたカルボン酸化合物の製造方法には、限定はなく、いずれの既知方法によって製造されたものであってもよい。

式（IV) の化合物と式（V) の化合物との縮合法としては、前述の式（ Π ) の化合物と式（ΠΙ) の化合物との縮合方法と同様の方法を用いることができる。

さらに、得られた式（ I ) (但し、 —OR' = - 0H) の化合物は、ァルキル化反応、ァラルキル化反応、又はアルケニル化反応によってそのヒドロキシル基の水素原子を、所望の置換基、すなわち、式（ I ) において定義されているアルキル基、ァラルキル基、又はアルケニル基に変換することができる。この変換化反応には、一般的に、所望置換基に対応するハライド化合物を用い、これを塩基の存在下あるいは非存在下に、ヒドロキシル基に反応させることができる

。或は、前記ハラィド化合物による変換反応の代りに、一 0H基に対して、所望置換基（一 OR ' において、 R ' は、式（ I ) において定義されているアルキル基、ァラルキル基、又はアルケニル基）に対応するアルコール（ R ¹ — 0H) と、トリフエニルホスフィン、およびァゾジカルボン酸ジエステルとを反応させてもよい。

式（ I ) の本発明ベンゼン誘導体において、その R ² 基が〜 C 低級アルキル基を表す場合、必要に応じてこのベンゼン誘導体に、酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を施し、前記低級アルキル基を水素原子に変換することもできる。

さらに、式（ I ) の本発明ベンゼン誘導体（ R ' = H ) は必要に応じて前述のような医薬上許容される塩、に変換することができ、また、式（ I ) の本発明ベンゼン誘導体（R ² 二 H又は〜 C ₄ アルキル基）、およびその塩は、医薬上許容できる溶媒和物に変換することができる。

本発明のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物は、必要により製薬学上許容される所望量の担体とともに医薬組成物を形成することができ、この医薬組成物は、経口的投与方法、非経口的投与方法、例えば静脈内、皮下、又は筋肉内注射法、経皮投与、直腸内投与、経鼻投与、又は点眼等、或は吸入法によって投与することができる。

上記担体とは、本発明の式（ I ) のベンゼン誘導体、塩、又は溶媒和物と混合使用されるあらゆる添加剤を包含するものであって、製薬学上許容されるものから選ばれる。経口投与に用いる剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、所望医薬組成物を例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ口リドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成型することができる。

丸剤、顆粒剤、散剤も上記の賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。

液剤、懸濁剤、およびシロップ剤は、所望薬剤に、例えば、トリカプリリン、トリァセチン等のグリセリンエステル類；エタノール等のアルコール類；水；トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、ァ一モンド油、落花生油、ォリーブ油等の植物油等を混合して通常の方法により調製することができる。

カプセル剤は、所望医薬組成物の顆粒剤、散剤、あるいは液剤などをゼラチンなどからなるカプセル中に充塡することによって形成される。

静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤には、例えば溶媒として、生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤には、溶媒として例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、オリ一ブ油等の植物油、ォレイン酸ェチル等の注射しうる有機エステルなどが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化斉 |J、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜施すことによって無菌化することができる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ一ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール；ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成型される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフ卜カプセルなどの通常の坐剤が用いられる。

経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として供与される。液状経鼻剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状経鼻剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリノレ酸アンモニゥムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキンプロピルセルロース、カノレボキシメチルセルロースナトリゥムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなど、水難溶性の結晶セルロース、 " —セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキンプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミ口 —ス、アミロぺクチン、ぺクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼィン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、ダルコマンナンなどのガム類、ポリビ二ルポリピ口リドン、架橋ポリアクリル酸のおよびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシェチルメ夕ァクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを単独に、又はその 2種以上を混合して用いてもよい。

さらに粉末状経鼻剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。このような液状又は粉末状経鼻剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。

点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤として滅菌精製水、生理食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるものであり、このような水性点眼剤は水性溶剤として滅菌精製水のみを用いた水性点眼液；水性溶剤にカルボキシメチルセノレロース、メチルセノレロース、ヒドロキンプロピノレセノレロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた粘性点眼液；水性溶剤に界面活性剤や高分子增粘剤等の懸濁剤を加えた水性懸濁点眼液；および水性溶剤に非ィォン性界面活性剤などの可溶化剤を加えた可溶化点眼液等を包含する。非水性点眼剤は溶剤として点眼用非水性溶剤を用いたものであり、このような非水性点眼剤は、非水性溶剤として植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコ一ル等を用いた非水性点眼液；および非水性溶剤にモノステアリン酸アルミニゥムなどの摇変膠質を添加して有効成分を懸濁した非水性懸濁点眼液等を包含する。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、これを使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。

また、点眼剤以外の眼に投与する剤型として、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤；希ヨードチンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用いた塗布液剤；有効成分の微粉末を直接投与する散布剤；有効成分を適当な基剤または素材に配合あるいは含浸させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるィンサー卜剤などがある。また吸入のためには、有効成分と慣用の製薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状の有効成分を吸入器または他の装置によって肺に直接接触できるように投与することができる。

上記のような本発明の医薬組成物は、 I gE 抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の治療剤として有効なものである。従って、本発明のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有し、かつ優れた I gE 抗体産生抑制作用を有する医薬組成物は、アレルギー疾患の予防または治療剤が本発明によって、提供される。

本発明における化合物の式（ I ) のベンゼン誘導体を含有する薬剤の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の状態、年令、性別、体重等に応じて適宜に定められる。経口投与の場合は 0. l〜 1000mg /日 /人程度で、好ましくは 1 〜 300mgZ日 /人であり、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与の場合は 0. 1〜 l OOmgZ曰 /人程度で、好ましくは 0. l〜30mgZ 日 Z人であり、このような投与量を満足するように製剤することが好ましい。また本発明化合物を予防剤として用いる場合には、その投与方法に格別の制限はなく、一般的な予防剤の投与法を用いることができる。

本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えば抗原非特異的な刺激（ 1 L— 4 + 1 L— 10 (インターロイキン 10) + an t i CD 40Ab (抗 CD40抗体））によるヒ卜リンパ球からの I gE 抗体産生を、細胞毒性を示さない濃度で抑制する。従って、本発明化合物は、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蓴麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎および薬剤性発疹などのように、 I gE 抗体産生に起因するアレルギー疾患などに対する予防剤および Zまたは治療剤として有用なものである。

これらのアレルギー疾患のなかでも、本発明の医薬組成物は、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮慮炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物ァレルギ一等に有効なものである。

本発明の化合物は、 IgE 抗体に対し抑制作用を示す。従って、ァレルギ一疾患の原因となる望ましくない免疫反応を抑制することができ、従って、アレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用である。実施例

下記参考例および実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明の範囲は、これら実施例により限定されるものではない。

参考例 1

4 — ( 4 一ベンジルォキシフエノキン）フエニル酢酸の合成

ハイドロキノンモノべンジルエーテル（8. Ol g, 40mmol) にベンゼン（100ml) およびメタノール（25ml) を加え、さらに 28%ナトリゥムメチラート（7.3ml, 38mmol) をゆっくり滴下し、室温で 1 時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、ピリジン（100ml) 、 4 一プロモフヱニル酢酸メチルエステル（9.16g， 40mmol) 、および塩化第一銅（CuCl. 1.25 g , 12mmol) を加え、この混合物を 120°Cで 30時間加熱撹拌した。得られた反応混合物を塩酸で中和し、生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出物を乾燥、濃縮した。得られた濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製して、目的化合物のメチルエステル（4.76g , 13.7mmol) を得た。収率 36%。

このメチルエステル化合物（4.76g, 13.7mmol) を、 THF(lOml) に溶解し、これにメタノール（ 5 ml) と 4規定水酸化リチウム水溶液（ 5 ml) を加え、この反応混合液を室温で 4時間撹拌した。反応完了後、得られた反応液を塩酸で中和し、液量が半分になるまで濃縮した。生成した結晶を濾取し、乾燥し、目的化合物（4.31 g , 12 .9mmol) を得た。収率 94%。

実施例 1

2 - _( 4 -_( 4—一ベンジルォキシフエノキシ）フエ二ルァセタミ J ) 安息香酸メチルエステル（化合物 No. 3 ) の合成

窒素ガス雰囲気下、参考例 1 で得られた 4 一（ 4 一べンジルォキシフエノキシ）フエニル酢酸メチルエステル（4.30g , 12.9mmol) に塩化メチレン（70ml) を加え、更に、塩化ォキザリル（2.13g， 16.8mmol) を加え、この反応混合液を 50°Cで 3時間加熱撹拌した。得られた反応液を濃縮し、濃縮物を乾燥塩化メチレン（60ml) に溶解した。得られた溶液を氷冷し、これに安息香酸メチルエステル（

1.80 g , 12.3mmol) を添加し、さらに卜リエチルァミン（ 1.80 g , 18. lmmol) を添加し、 50°Cにおいて 1 時間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌した。得られた反応液を水洗し、反応生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一によって精製して、目的化合物（4.29g， 9.2πιιηο1)を得た。収率 75%。この化合物の NMR 測定結果を下記に示す。

'H -關 R(CDC1₃) ： 6

3.72(2H, s), 3.87(3H, s)， 5.04(2H, s), 6.9卜 7.02(6H， m)， 7.0 6(1H， td, J =8.6Hz, 1.6Hz), 7.24-7.46 (7H, m), 7.52(1H, td, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 7.99(1H, dd， J - 8.2Hz, 1.6Hz), 8.71 (1H, dd, J = 8.6Hz, 1.3Hz)， 11.03(1H, brs)

実施例 2

下記表 1 に記載の化合物（化合物 No. 1 ， 33, 36, 38および 45を実施例 1 と同様の方法によって合成した。表 1 にこれらの化合物の収率および NMR 測定結果を示す。

〔表 1 〕

化合物 No. 収率（％) H-NMR(CDC1₃) ： δ

1 63 3.74(2H, s)， 3.85(3H, s)， 4.03(2H

, s)， 6.9K2H, d， J = 8.57Hz), 7 .00(2H, d， J= 8.58Hz), 7.06(1H, ddd, J= 0.99, 7.25， 7.92Hz)， 7.1 9-7.26(7H, m)， 7.34(2H, d， J = 8. 25Hz), 7.52(1H, ddd, J二- 1.32， 7. 26， 8.57Hz), 7.99(1H， dd， J = 1. 32, 7.91Hz), 8.72(1H, d, J二 8.58 Hz), 11.05(1H, br).

33 46 3.74(2H, s), 3.84(3H, s)， 5.02(2

H, s), 6.62-6.74(3H, m), 7.03(2H ， d, J= 8.6Hz)， 7.2K1H, t， J 二 8.2Hz), 7.32(2H, d， J = 8.6Hz)， 7.37-7.40(5H, m), 7.47(1H, dd, J = 8, 9 and 2.6Hz), 7.95(1H, d， J = 2.6Hz), 8.72(1H, d, J 二 8.9Hz) ， 10.95UH, sbr).

36 55 3.75(2H, s)， 3.84(3H, s)， 5.02(2

H， s), 6.61-6.78(4H, m), 7.03(2H ， d， J= 8.6Hz), 7.20C1H, t， J = 8.2Hz)， 7.33(2H, d， J - 8.3Hz), 7.33 7.38(5H， m), 7.97 8.03( 1H, m)， 8.56(1H, dd, J = 11.9 and 2.6 Hz).

38 47 2.3K3H, s), 3.73(2H, s)， 3.83(3

H， s), 5.0K2H, s)， 6.61-6.73(3H ， m), 7.02(2H, d, J = 8.6Hz), 7. 20(1H， t, J = 8.2Hz), 7.31-7.41( 8H， m), 7.78(111, d， J 二 2. OHz), 8.60(1H, d, J = 8.6Hz)， 10.93(1H ， sbr).

44 89 3.72(2H, s)， 3.81(3H， s), 5.07(2

H, s)， 6.88-7.10(711, m), 7.14-7. 28(5H, m), 7.3K2H, d, J = 8.25Hz ), 7.50(111, ddd, J = 1.65, 7.26, 8.58Hz), 7.97(1H， dd, J = 1.65, 7.92Hz), 8.72(1H, d, J= 8.25Hz), 11.04(1H, s).

実施例 3

2 ( 4 一（ 4 —ベンジルォキシフヱノキシ）フエニルァセトアミド）安息香酸（化合物 No.— 4 )—の合成

実施例 1 で得られた 4 一（ 4 —ベンジルォキシフヱノキン）フエニルァセトアミド安息香酸メチルエステル（278mg， 0.59mmol) を TH F ( 5 ml) に溶解し、この溶液にメタノール（ 5 ml) と 4規定水酸化リチウム水溶液（ 2 ml) を加え室温で 2時間撹拌した。反応完了後、得られた反応液を塩酸で中和し、その液量が半分になるまで濃縮した。濃縮液中に生成した結晶を濾取し乾燥した。さらに、この結晶をァセトニトリルより再結晶して、目的化合物（130mg， 0.29mm ol) を得た。収率 49%。

丄 H-NMRCCDC13) ： δ

3.74(2H, s)， 5.00(2H, s)， 6.87- 6.99(6H， m), 7.08(1H, t， J = 7.5Hz), 7.24-7.43(7H, m), 7.57(1H, t， J =7.5Hz)， 8.07(1H, d , J 二 8.0Hz), 8.75C1H, d， J =8.0Hz), 10.77(1H, brs).

実施例 4

2 - _( 4 - ( 4 — ヒドロキシフ—エノキン）フエ二ルァセ卜アミド）安息香酸メチルエステル（化合物 No. 5 )—の合成

窒素ガス雰囲気下、実施例 1 で得られた 2 — （ 4 一（ 4 一べンジノレォキシフヱノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル（4.20g， 9. Ommol)を酢酸ェチル（17ml) に溶解し、この溶液に 10%パラジウム炭素（800mg) を加えて反応混合物を調製した。前記窒素ガスを水素ガスにより置換し、反応混合物を室温で 32時間撹拌した。得られた反応液をセライ卜上で濾過し濃縮した。得られた濃縮物を酢酸ェチルより再結晶して目的化合物（2.26g, 6. Ommol) を得た。収率 66%。

'H-NMR(DMS0-d6) ： δ

3.70(2H, s)， 3.78(3H, s)， 6.76(2H, d， J =8.9Hz)， 6.88(4H, d - like, J = 8.6Hz), 7.18(1H, t, J = 7.5Hz), 7.30(2H, d, J = 8. 6Hz)， 7.59(1H, t， J = 7.8Hz), 7.89(1H, dd, J = 7.9Hz, 1.7Hz),

8.29C1H, d, J= 7.6Hz), 9.31(1H, s), 10.61(1H, brs).

実施例 5

実施例 4 と同様の方法により、化合物 No. 29を合成した。収率 93 %。

1H-N RCCDC13) ： δ

3.98(s, 3H), 6.92(d, 2H, J二 8.91Hz)， 7.01-7.15(m, 4H)， 7.32( t, 111, J= 8.24Hz), 7.76(t, 1H， J = 8.56Hz), 8.02(d, 2H, J = 8. 59Hz)， 8.10(dd, 1H, J = 1.32， 7.91Hz), 8.65(d, 1H, J= 8.26Hz )， 9.57(s, 1H)， 11.63(s, 1H).

実施例 6

2 ——（ 4 — ( 4 ーシクロへキンルォキシフエノキシ）フエ二ルァセトアミド）安息香酸メチルエステル（化合物 No. 7 ) の合成

窒素ガス雰囲気下、実施例 4 で得られた 2 — ( 4 - ( 4 — ヒドロキシフヱノキシ）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル (250mg, 0.66mmol) の N— メチルモルホリン（ 4 ml) 溶液に、トリフエニルホスフィン（350mg， 1.3mmol), シクロへキサノール（0.13 raL， 1.3mmol)、およびァゾジカルボン酸ジェチル（230mg, 1.3mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。この混合液に、さらにトリフエ二ルホスフィン（350mg， 1.3mmol)、シクロへキサノール（ 0.13mし， 1. 3mmol)、およびァゾジカルボン酸ジェチル（230mg， 1.3mmol)を加え、得られた混合液を室温で 2時間撹拌した。このエーテル化反応の完了後反応混合液中に生成した白色の沈澱物を濾過で除き、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（241 mg, 0.53mmol) を得た。収率 81%。

1H-NMRCCDC13) _δ_

1.1-1.6(6H, m), 1.79-1.84(2H, br m), 1.96-2.04(2H, m br), 3. 72(2H, s)， 3.87(3H, s), 4.10-4.19(1H, m), 6.86(2H, d， J =9. 2Hz), 6.96(4H, d, J = 8.3Hz)， 7.06(1H, t, J = 8.3Hz), 7.30(2 H， d, J = 8.6Hz), 7.52(1H, td, J= 8.6Hz, 1.7Hz), 7.99(1H, dd ， J = 8.3Hz, 1.7Hz), 8.71(1H， dd, J = 8.6Hz, 1.0Hz), 11.03(1 H, br s).

実施例 Ί

2 ( 4 一（ 4 — シクロへキシルォキシフエノキシ）フエ二ルァセ卜ァミド）安息香酸（化合物 No. 8 ) の合成

実施例 6 で得られた 2 — （ 4 一（ 4 ーシクロへキシルォキシフエノキン）フヱニルァセトアミド）安息香酸メチルエステル（240mg 0.53mmol) を THF( 8 ml) に溶解し、この溶液にメタノール（ 5 ml) および 4 規定水酸化リチウム水溶液（ 2 mi) を加え、得られた反応混合液を室温で 3 時間撹拌した。この加水分解反応完了後、得られた反応液を塩酸で中和し、その液量が半分になるまで濃縮した。この濃縮液から、反応生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮した。得られた油状濃縮物をァセトニトリルにより再結晶し、目的化合物（121mg) を得た。収率 51%。

lH-NMR(DMS0-d6) ： δ

1.24-1.55(6H, m), 1.65-1.75(2H, br m), 1.85- 1.95(2H br m), 3.72(2H, s), 4.20-4.28(1H, m), 6.89-6.96(6H, m), 7.13(1H, t,

J = 8.5Hz), 7.32(2H, d, J = 8.6Hz), 7.56(1H, t, J = 8.0Hz), 7.95C1H, dd, J= 7.9Hz, 1.7Hz), 8.51(1H, d, J = 8.3Hz), 11. 16( 1H sbr).

実施例 8

表 2 5 に示す化合物を実施例 6 と同様の方法によって合成した。各化合物の収率は、それに対応する原料ヒドロキン体（R'O =0H , R ¹ は前記定義に同じ）のモル量を基準にして算出した。〔表 2 〕

化合物 No. 収率（％) H-NMRCCDCl ： δ

11 94 1.56-1.68(m， 2H), 1.76-1.88(m, 6

Η), 3.72(s, 2H), 3.87(s, 3H), 4. 70(brm, 1H), 6.83(d, 2H, J- 8.9H z)， 6.96(d， 2H, J = 8.6Hz), 6.97 (d， 211， J 8.9Hz), 7.05(ddd, 1H ， J = 7.9Hz, 6.9Hz, 1.0Hz), 7.30 (d， 2H, J = 8.6Hz), 7.51(ddd, 1H ， J = 8.6Hz, 6.9Hz, 1.3Hz), 7.98 (dd, 1H， J = 7.9Hz, 1.3Hz), 8.72( dd, 1H， J = 8.6Hz, 1.0Hz), 11.03 (brs, 1H).

13 85 1.5- 1.7(8H, br), 1.77-1.95(6H, m br)， 3.72(2H, s)， 3.87(3H, s)， 4 .34(1H, m)， 6.82(2H, d, J = 8.9H z)， 6.96(4H, d， J = 7.9Hz), 7.06 (1H， t， J = 8.4Hz), 7.30C2H, d, J = 8.6Hz)， 7.52(1H, t， J = 8.2H z)， 7.99(1H, dd, J = 7.9Hz, 1.5Hz ), 8.72(1H, dd, J = 8.2Hz, 1.0Hz )， 11.03(1H, br).

15 47 1.28-1.48(m, 16ト 1)， 1.58-1.81(m,

4H)， 2.02-2. 14(m, 2H)， 3.72(s, 2 H)， 3.86(s, 3H), 4.34(m, 1H), 6. 84(d, 2H， J = 9.2Hz), 6.96(d， 2H , J = 9.2Hz)， 6.97(d, 2H, J = 8. 6Hz), 7.05(ddd, 1H, J 二 7.9Hz， 6 • 9Hz， 1.0Hz), 7.30(d, 2H, J = 8. 6Hz), 7.51(ddd, 1H， J = 8.6Hz, 6 .9Hz, 1.7Hz), 7.98(dd, 1H, J= 7.

9Hz, 1.7Hz), 8.72(d, 1H， J= 8.6H z)， 11.03(s, 1H).

17 72 1.32(d， 6H, J = 6.3Hz), 3.72(s,

2H)， 3.87(s, 3H)， 4.47(sep, 1H, J = 6.3Hz)， 6.84(d, 2H, J = 8.9H z)， 6.96(d, 2H, J = 8.6Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.9Hz)， 7.06(ddd, 1H ， J = 8.2Hz， 6.9Hz, 1. OHz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.51(ddd, 1H , J = 8.6Hz, 6.9Hz, 1.7Hz), 7.98 (dd, 1H, J- 8.2Hz, 1.7Hz), 8.72( dd, 1H, J = 8.6Hz, 1. OHz), 11.03 (s, 1H). 〔表 3〕化合物 No. 収率（％) H - NMRCCDCl 3) δ

19 50 0 1.67(dq,

3.72(s, 2 Η uint, 1Η,

J 二 9.2H z .05(ddd, 1 . OHz), 7. 3 .51(ddd, 1 .7Hz), 7. 9 7Hz), 8.7 2 OHz), 11. 0

21 82 1.5-1.7(8H, m), 1.77 - 1.95 (6H， mb r), 3.95(3H, s)， 4.38(1H, m)， 6. 88(2H, d, J = 8.9Hz), 6.98-7.04 ( 4H, m), 7.1K1H, t, J = 7.7Hz)， 7.60(111, td, J二 7.6Hz, 1.6Hz), 8 - 00(2H, d, J= 8.9Hz), 8.07(1H, d d, j = 7.9Hz, 1.7Hz), 8.92(1H, dd ， J = 8.6Hz, 0.7Hz)， 11.98(1H, s br).

31 85 1.51 1.74(8H， mbr), 1.76-2.00(6H ， mbr), 3.96(3H, s)， 4.40(1H, qu int, J= 4. OHz), 6.91 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.00-7.06(3H, m), 7.15(1 H, td, J- 7.6 and 1.3Hz), 7.62(1 H， td, J = 7.6 and 1.3Hz), 8.07-8 .12(2H, m), 8.63(1H, d, J = 2.3H z), 8.86(1H, d, J = 8. OHz), 12.1 5(1H. sbr).

40 44 1.4-1.6(8H, m)， 1.72 1.95(6H， m) ， 2.3K3H, s)， 3.7K2H, s)， 3.86 (3H， s)， 4.34C1H, quint, J= 4. OH z)， 6.8K2H, d, J = 8.9Hz), 6.94 -6.98(4H, m)， 7.30(2H， d, J =8. 9Hz)， 7.34(1H, m), 7.79(1H, d， J - 1.7Hz), 8.59(1H, d, J - 8.6Hz) ， 10.90(111, sbr). 〔表 4〕化合物 No. 収率（％) H-N RCCDC1₃) ： <5

42 46 1.02(6H, d, J =6.6Hz)， 2.07(1H, quint, J 二 6.6Hz)， 3.69(2H, d, J = 6.6Hz), 3.72(2H, s), 3.88(3H , s)， 6.86(2H, d, J = 9.2Hz), 6. 95(2H, d, J =7.9Hz)， 6.98(2H, d , J =8.9Hz)， 7.06(1H, td, J= 7. 7 and 1. OHz), 7.29(2H, t, J = 8. OHz), 7.52(1H, td, J = 7.9 and 1. 6Hz), 7.99(111, dd, J = 7.9 and 1. 6Hz)， 8.7K1H, d, J = 7.9Hz).

47 69 1.23-1.92(14H, m), 3.71 (2H, s),

3.87(311, s)， 4.35C1H, tt, J 二 3. 96， 7.92Hz), 6.86-6.97(411， m), 7 - 02-7.11(3H， m)， 7.28(2H, m)， 7. 51 (1H, ddd, J = 1.65, 7.26， 8.57

Hz), 7.98(1H, dd, J = 1.65, 7.91 Hz), 8.70C1H, dd, J =0.99， 8.58 Hz), 11.3 1H, s).

48 68 3.72(2H, s), 3.87(3H, s), 4.31(4

H, s), 6.90^7.02(10H, m), 7.06(1 H， ddd, J = 8.2Hz, 7.3Hz, and 1. OHz), 7.25-7.33C4H, m), 7.52(1H, ddd, J = 8.6Hz, 7.3Hz and 1.7Hz )， 7.99(1H, dd, J = 8.2Hz， and 1 .7Hz)， 8.7K1H, dd, J = 8.6Hz， a nd 1. OHz), 11.04(1H, brs).

50 52 2.52(1H, ddd, J = 6.9Hz, 6.6Hz, and 1.3Hz), 2.55(1H, ddd, J = 6. 9Hz， 6.9Hz， and 1.3Hz)， 3.72(2H, s), 3.87(3H, s)， 3.99(2H, t， J = 6.9Hz)， 5.1K1H, dd, J =】0.2Hz ， and 1.7Hz), 5.17(111, dd, J = 17 .1Hz, and 1.7Hz)， 5.90(1H, dddd,

J= 17. lHz， 10.2Hz, 6.9Hz and 6. 6Hz)， 6.86(2H, d， J =8.9Hz)， 6. 95(2H, d， J = 8.6Hz)， 6.98(2H, d , J = 8.9Hz), 7.06(1H, ddd, J 二 8.2Hz, 7.3Hz, and 1. OHz), 7.30(2 H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.6Hz, 7.3Hz, and 1.3Hz), 7. 98(1H, dd, J= 8.2Hz， and 1.3Hz),

8.71(1H, dd, J = 8.6Hz, and 1.0 Hz), 11.04(1H, brs). V 2

〔 5 挲〕

01661/ん 6 OAV 実施例 9

実施例 7 と同様の方法によって、表 6〜表 11に示す化合物を合成した。各化合物の収率はそれに対応する原料のメチルエステル（ R ² = e, R ² は前記定義に同じ）化合物のモル量に基いて算出した o

〔表 6〕化合物 No. 収率（％) 'H-NMR(D S0-d₆) ： δ

2 78 3.74(2H, s), 4.16(2H, s), 6.93(2

H卜 ..， d， J = 8.91Hz), 6.97(2H, d， J 8.58Hz)， 7.12(1H， ddd, J= 1.32 ， 7.. 1126， 7.92Hz)， 7.19- 7.38 (9H, m )， 7.56(1H, ddd, J= 1.65， 7.26, 8.58Hz),卜o► o ^ 7.94(1H, dd， J = 1.65， 7.92Hz), Ό Ό 8.50(1H, dd， J 0.66， 8.25Hz)， 11.14C1H, s)， 13.55(1H, br).

ョ

12 66 1.53-1.85(m, 6H), 1.86 1.92(m， 2

H)， 3.72(s, 2H)， .ト 4.76(br, 1H)， 6 .88- 6.98(m， 6H)， 7.13(dd, 1H， J = 7.9Hz, 7.6Hz), 7.32(d, 2H， J = 8.6Hz), 7.57(ddd, 1H， J - 8.9Hz, 7.6Hz, 1.3Hz), 7.95(dd， 1H， J - 7.9Hz, 1.3Hz), 8.50(d, 1H, J = 8. 9Hz), 11.16(s, 1H). ¾

S工 * t

14 80

1661/ o*sr/:i 9s/96dJ.><-

¾r#¾awN-H, a-Φ ^e ιοαο 〔¾〕

〔 8

SW0/96di7丄:) d 0I661/Z.6 OAV 〔表 9〕

化合物 No. 収率（％) H-NMR(D SO-d_f ) ： δ

34 66 3.76(211, s)， 5.07(2H, s)， 6.55(1

H, dd, J= 7.7 and 1.8Hz), 6.64(1 H, t, J = 2.3Hz), 6.79(1H, dd, J = 8.3 and 1.8Hz)， 6.98(2H, d， J = 8.6Hz), 7.27(1H, t, J = 8.3Hz) ， 7.31-7.42(7H, m), 7.63(1H, dd,

J = 8.9 and 2.6Hz), 7.88(1H, d， J = 2.6Hz)， 8.53(1H, d, J = (8.9 Hz), 11.05(1H, sbr), 13.9K1H, s br).

35 80 1.4 1.6(8H， mbr), 1.72- 1.96(6H， m)， 3.75(2H, s)， 4.31(1H, quint, J = 4.0Hz), 6.78(2H， d, J = 9. OH z)， 6.92(2H, d， J = 9. OHz), 6.98 (2H， d, J = 8.6Hz), 7.27(2H, d, J = 8.6Hz)， 7.52(1H， dd, J = 9.2 and 2.6Hz), 8.07(1H, d, J - 2.6H z)， 8.75(1H, d， J = 9.2Hz), 10.7 0(1H, sbr).

37 76 3.81 (2H, s)， 5.05(2H, s)， 6.64(1

H, dd, J = 8.0 and 2.3Hz), 6.69-6 .78(2H, m), 6.96(1H, t， J = 2.3H z)， 7. 1K2H, d， J = 8.3Hz)， 7.23 (1H， t， J = 8.3Hz), 7.32(2H, d， J = 8.3Hz), 7.37(5H, s), 7.83(1H ， dd, J = 8.9 and 7.7Hz)， 8.59(1 H， dd, J= 11.9 and 2.6Hz)， 11.01 (1H, sbr).

39 63 2.27(3H, s)， 3.79(2H, s)， 5.05(2

H， s)， 6.63(1H, dd, J = 8.3 and 2.3Hz), 6.74(1H， dd, J= 8.3 and 2.3Hz), 6.94(1H, t, J = 2.3Hz), 7.09(2H, d, J = 8.6Hz), 7.20(1H, t， J = 8.3Hz), 7.24 7.36(8H， m) 7.65(1H, s)， 8.65(1H, d， J二 8.6H z)， 10.78(1H, sbr).

〔注〕 CDC1₃ 中において ¹ H- NMR測定〔表 10〕

化合物 No. 収率（％) H-NMR(DMSO-de) ： δ

41 93 1.4-1.6(8H, m), 1.74- 1.92(6Η, m) ， 2.27(3H, s)， 3.74C2H, s)， 4.29 (1H, m), 6.77(2H, d， J= 9.2Hz)， 6.92(2H, d, J = 8.9Hz), 6.97(2H, d， J = 8.6Hz)， 7.28C2H, d, J = 8.9Hz)， 7.38(1H, dd， J- 8.6 and 1.7Hz), 7.92(1H, d, J = 1.7Hz)， 8.63(1H, d, J = 8.6Hz)， 10.67(1H , sbr).

43 46 1.0K6H, d， J = 6.6Hz), 2.05(1H, quint, J = 6.6Hz), 3.64(2H, d， J = 6.6Hz), 3.76(2H, s)， 6.81(2H ， d， J= 9.2Hz), 6.93(2H, d, J 9.2Hz), 6.98(2H, d， J = 8.6Hz)， 7.09(1H， t， J = 7.5Hz), 7.28(2H, t, J = 8.3Hz)， 7.59C1H, td， J二 7.9Hz and 1.6Hz)， 8. 11(111, dd, J = 8.3 and 1.6Hz)， 8.76(1H, d, J = 8.3Hz), 11.74(1H, sbr).

45 68 3.7K2H, s)， 5.06(2H, s), 6.84(2

H, d, J = 8.58Hz), 6.91-7.24(10H ， m), 7.31 (2H, d， J = 8.58Hz), 7 .56(1H, dd, J - 7.26， 8.25Hz), 7 .94(1H, dd, J - 1.32, 7.92Hz)， 8 .50(1H, d， J = 8.25Hz), 11.21(1H, s)， 13.55(1H, br).

47 63 1.37-1.80(14H, m), 3.77(2H, s)，

4.48(1H, tt， J = 3.96, 7.92Hz)， 6 .88(211, d， J= 8.57Hz), 7.02(1H, ddd, J = 1.65, 6.27, 8.57Hz), 7. 1 2-7.26(4H, m), 7.36(2H, d, J = 8. 25Hz)， 7.64(1H, ddd, J= 1.65, 7. 26, 8.57Hz), 8.03(1H, dd, J = 1. 65, 7.92Hz), 8.57(1H, d, J = 8.57 Hz), 11.27(1H, s)， 13.66(1H, br)

〔注〕 CDC1₃ 中において ¹ H-NMR測定 0 ί'

〔n挲〕 S»-eO/96cir/13d 01661 6 OM 実施例 10

ヒト in vitro I gE抗体産生抑制作用の測定

ザジャーナルォブイミュノロジ一（J. Immunol. ) 146 巻、 1836〜1842頁、 1991年；ザジャーナルォブイミュノロジー（J . Immunol. ) 147 巻、 8 頁〜 13頁、 1991年に記載の方法に準拠する下記の方法により、表 12に記載の本発明に係る化合物を用いた場合の IgE 及び IgG 抗体濃度を測定した。

健常人より採取した末梢静脈血から密度勾配遠心分離法によりリンパ球を分離した。得られたリンパ球を洗浄し、これを培養液（RP MI-1640 (Gibco社製） + 10 % hea t - i nac t i va t ed FCS (Wh ί t taker社製 ) + 100〃 g /mlストレプトマイシン + 100U /mlペニシリン G + 2 mM L 一グルタミン）に懸濁した。被験化合物として表 12に記載の化合物を用い、この化合物の存在下、または非存在下に、イン夕 —ロイキン 4 ( IL-4, GENZYME 社製）（0. lmgノ ml) 、抗 CD40抗体（a ntiCD40Ab, BI0S0URCE社製、クローン B — B 20) ( 2 mg.Z ml ) 、およびィンタ一ロイキン 10 ( IL-10 ， GENZYME 社製）（ 0.2mg/ml) の共存下、前記懸濁液中のリンパ球を一週間培養した。この培養系に前記培養液を追加して、さらに一週間培養した後、上清中の IgE および IgG 抗体の濃度をサンドィツチ ELISA 法により測定した。

この ELISA 法による測定において、 IgE 抗体濃度については、一次抗体：家兎抗ヒト IgE ( ε ) 抗体（1CN社製）、二次抗体：ピオチン ' 抗ヒ卜 IgE モノクローナル抗体（G7-26 , PharMingen社製）を用い、また IgG 抗体濃度については、一次抗体：抗ヒ卜 IgG モノクロ一ナル抗体（G18- 145 ， PharMingen社製）、二次抗体：ビォチン— ロバ—抗ヒ卜 IgG 抗体（H + L ) (Jackson社製）を用いた。また抗体濃度、および G 抗体濃度測定において、酵素としてァビジン一ビォチン一 HRP(Avidin - Biotin - Horse Radish Peroxidase;

4 l ABC ki t, Vector Lab. 社製）を用い、基質として TMB ( 3 , 3 ' 5 , 5 tetramethylbenzidine) Mi crowe 11 Peroxidase Subs t rate SystemCKi rkegaard & Perry Laboratories In 社製) を用いた。

本発明化合物の非存在の場合の各抗体濃度を基準にして、被験薬濃度 0.1 i Mにおける各抗体産生抑制率（％) を算出した。さらに、供試化合物の一部について、被験薬濃度を変化させて、抗体産生抑制率を測定し、 1C50値を算出した。（参考：上嶋らアメリカンアカデミーォブアレルギーアンドイミュノロジ一（ Amer i can Academy of Allergy & Immunology) 1995年度年会、プログラム No. 818)

測定結果を表 12に示す。

〔表 12〕

本発明化合物の抗体産生抑制作用（ΙΟΟηΜ)

〔注〕 NT…測定しなかつた。

表 12に示された結果より、本発明の化合物が抗体産生抑制作用を示し、その抑制作用は、 IgE に関して、より強いことが認められた従って IgE 抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蓴麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、薬剤性発疹などのアレルギー疾患などに対して、本発明の化合物は、予防剤および/または治療剤として有用であることが認められた。

実施例 11

TNP 感作マウスに対する IgE 抗体産生抑制作用の測定

8週齡の雄性マウスの腹腔内に TNP- KLH( 2 u g /head) および Al um ( 1 mg/head) を投与して感作した。

5 %アラビアゴム水溶液液中に、化合物 No.14 を、 l. OmgZml, 3.0 mg/ml, 又は 10. Omg/ mlの濃度になるように懸濁し、 3 群の薬物投与マウス群に各薬液を lOmlZkgの投与量（すなわち、 lOmgZkg ， 30mgZkg又は 100mg/kg) で、感作当日から 10日間、一日一回、連続して経口投与した。べヒクル（vehicle) マウス群に対しては、前記と同量のアラビアゴム溶液を上記の同様に投与した。

最終投与日の翌日（第 11日目）に、マウスの心臓から、採血し、この血液から得られた血清中の TNP 特異的な抗体価を、 EL1SA により測定した。この測定結果を表 13に示す。

〔表 13〕

it p < 0.01 vs. vehicle

表 13に示されているように、本発明の化合物の投与によって、 30mg Zkg投与群においては、クラス選択的に抗 TNP IgE 抗体の抑制作用が認められた。また、 lOOmgZkg投与群においては、クラス非選択的 TNP 抗原特異的な抗体産生抑制作用が認められた。なお、本実験に使用した動物は薬剤投与後 vehicle 群と比較して体重増加抑制作用や脾臓重量抑制作用は認められなかった。すなわち、本発明の化合物の投与によって、強力な免疫抑制作用による毒性を発現することなく、血清中の抗原特異的な抗体産生を、 IgE クラス選択的に抑制する事が認められた。

実施例 12

錠剤の製造

下記組成を有する錠剤を製造した。

成分 1 錠当り含有重量

化合物 No. 4 250mg

乳糖 230mg

じやがいもデンプン 80mg

ポリビニルピロリドン 1 lmg

ステアリン酸マグネシウム 5 nig

すなわち、本発明の化合物 No. 4 と、乳糖及びジャガイモデンプンとを混合し、この混合物をポリビニルピロリドンの 20 %エタノール溶液で均等に湿潤させ、 20nmメッシュのふるいを通し、 45 °Cで乾燥し、再び 1 5nmメッシュのふるいを通した。このようにして得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥムと混和し、この混和物を錠剤に圧縮して、錠剤を成形した。

Claims

1. 下記式（ I )

R¹0 α一-一售

の

〔但し、上式（ I ) 中、 R ' は水素原子、〜（： _{i 2}環状、直鎖状、又は分岐鎖状アルキル基（但し、 1個以上の C _f, 〜 C _Uァリールォキシ基により置換されていてもよい）、 C ₇ ~ C _{! 2}ァラルキル基

(但し、そのァリール基がハロゲン原子、メチル基およびメトキシ基の 1個以上により置換されていてもよい）、又は C _:i 〜C i。アルケニル基（但し、 1個以上のフヱ二—ル基により置換されていてもよい）を表わし、

Aは— 0—、一 S―、又は一 CH₂ —基を表わし、

Bは— CO—、又は— CZ₂C0 —基を表わし、 Zは水素原子又はフッ素原子を表し、

R ² は水素原子、又は〜 C 低級アルキル基を表わし、

Xは水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基を表わし、

Yは水素原子、ニトロ基、又は二卜リル基を表わす。〕

により示されるベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

2. 前記式（ I ) において、 R ¹ が水素原子、 C , 〜 C ₁₂アルキル基、又は〜（：， ₂ァラルキル基を表わし、 Aがー 0—結合を表わし、 Bが— CO—基、又は CH 0 —基を表す、請求の範囲第 1 項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

3. 前記式（ I ) において、 R ¹ が水素原子、 C ₅ 〜C _{i 2}環状ァルキル基、 C ₃ 〜C ₈ 分岐鎖状アルキル基、又はベンジル基を表わし、 Aがー 0—を表し、 Bが CH₂C0 —基を表し、 R ² が水素原子を表す、請求の範囲第 2項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

4. 前記式（ I ) において、 R ¹ が C ₅ 〜C i ₂環状アルキル基、下記一般式：

：; CH—

R

(但し、 R ^:i および R ⁴ はそれぞれ互いに独立にメチル、ェチル又は n—プロピル基を表す）により表される基、又はベンジル基を表す、請求の範囲第 2項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

5. 前記式（ I ) において、 Bが— CH₂C0 —基を表わす、請求の範囲第 1項又は第 2項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

6. 前記式（ I ) において、 R ² が水素原子、又はメチル基を表わす、請求の範囲第 1項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

7. 前記式（ I ) において、 Xにより表される置換基が、それが結合しているベンゼン環の、一 C00R² 基に関して、 4位又は 5位に位置している、請求の範囲第 1項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

8. 前記式（ I ) において、 R'O により表される置換基が、それが結合しているベンゼン環の、 A基に関して 4位に位置している、請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物。

9. 請求の範囲第 1項に記載のベンゼン誘導体、その医薬上許容される塩、又はそれらの医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

10. 請求の範囲第 9項に記載の医薬組成物を有効成分として含み、 I gE 抗体産生抑制作用を有することを特徴とするアレルギー疾患の予防又は治療剤。

1 1. 前記アレルギー疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、ァレルギ一性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー疾患、花粉症および食物アレルギー疾患を含有する、請求の範囲 10項に記載の、アレルギー疾患予防又は治療剤。