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WO1997017349A1 - Five-membered fused heterocyclic azepine derivatives and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Five-membered fused heterocyclic azepine derivatives and pharmaceutical use thereof Download PDF

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Publication number
WO1997017349A1
WO1997017349A1 PCT/JP1996/003186 JP9603186W WO9717349A1 WO 1997017349 A1 WO1997017349 A1 WO 1997017349A1 JP 9603186 W JP9603186 W JP 9603186W WO 9717349 A1 WO9717349 A1 WO 9717349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbonyl
thieno
biphenyl
phenyl
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/003186
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hidetsura Cho
Korekiyo Wakitani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to AU73387/96A priority Critical patent/AU7338796A/en
Publication of WO1997017349A1 publication Critical patent/WO1997017349A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel fused 5-membered heterocyclic azepine compound, and more particularly, to a novel fused 5-membered heterocyclic azepine compound having excellent vasopressin antagonism and its pharmaceutical use.
  • Vasobretsin is one of the posterior pituitary hormones, and has an antidiuretic effect by promoting the reabsorption of water in the collecting tubules of the kidney, thereby maintaining body fluid homeostasis. Some also act on the central nervous system as paracrine hormones. In addition, vasopressin exerts a vasopressor effect due to vascular smooth muscle contraction, vasoconstriction related to the circulatory system, cardiac depression, body temperature regulation, blood coagulation, hepatic protein release, mesangial mucous cell proliferation, etc. There is.
  • V Receptors Basoburetsushin
  • V receptors are distributed in a group of cells, including vascular smooth muscle and hepatocytes, and cause vasoconstriction and glycogenolysis via inositol phospholipid metabolism (MJ Berridge, RF Irrine, Nature, 212, 315 ( 1984).
  • V 2 receptors are distributed in the renal tubules, express activity through c AMP production system (J. Bockart et al .. J. Biol . Chem., 248, 5922
  • vasobretsin having such an effect may be caused by various pathological conditions, such as depressive 'deficiency (Pharmacological Reviews, 43, P73-108 (1991)), cerebral edema [ Stroke, 23, p 1767-1773 (1992), Life Sciences, 43, p3 991-403, (1988), cranial nerve, 44 (1), p43 ( 1992), neurosurgery, 21 (12), p 1103 (1993)), arginine vasopletsusin hypersecretion syndrome [Journal of Cardio Vascular Pharmacology] (Journal of Cardiovascular Pharmacology), 8 (Suppl. 7), pS36-S43 (19986)], hypertension and the like.
  • pathological conditions such as depressive 'deficiency (Pharmacological Reviews, 43, P73-108 (1991)), cerebral edema [ Stroke, 23, p 1767-1773 (1992), Life Sciences, 43, p3 991-403, (1988), cranial nerve, 44 (1),
  • vasopletusin antagonist if a superior vasopletusin antagonist is developed, these diseases caused by excess vasobrethsin, such as cardiac insufficiency, edema, arginine vasobrethsin hypersecretion syndrome, renal failure, high blood pressure, ascites, cirrhosis, and low sodium
  • vasobrethsin such as cardiac insufficiency, edema, arginine vasobrethsin hypersecretion syndrome, renal failure, high blood pressure, ascites, cirrhosis, and low sodium
  • vasobrethsin such as cardiac insufficiency, edema, arginine vasobrethsin hypersecretion syndrome, renal failure, high blood pressure, ascites, cirrhosis, and low sodium
  • thoremia hypokalemia
  • diabetes circulatory failure
  • pulmonary edema Meniere's syndrome
  • okintocin-related disease etc.
  • diuretic
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that antagonizes vasobretsin.
  • the present invention relates to a novel 5,6,7,8-tetrahydro 4 H-thieno [3,2-b] azepine derivative or an analog thereof, and a novel 5,6,7,8-tetrahydro-4H-fluoro [3 , 2-b] azepine derivatives or analogs thereof, and new 4,5,6,7,8-hexahydropyrro [3,2-b] azepine derivatives or analogs thereof, and containing these compounds
  • nasobusetsushinshin antagonist The details are as shown in the following (1) to (18),
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lowly treated alkyl group, a halogen atom, a formyl group or a carboxy group,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, an acyl group, a cyano group or a halogen atom;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted radical
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 — (wherein R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • a 2 is one of CR 8 R 9 (wherein, one of R 8 and R 9 represents a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted or represents lower pole alkoxy group or an optionally substituted amino group, or an Okiso group becomes R 8 and R 9 gar cord) or one NR ie - (wherein, R 1 () is a hydrogen atom, Which may be substituted (representing an alkyl group or an acyl group);
  • a 3 represents an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 11 — (wherein, R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a single bond;
  • Z is a halogen atom, an optionally substituted heteroaryl group, one NR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group),
  • R 14 is a hydrogen atom, a low-handed alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a hydroxyl group or a halogen atom.
  • R 15 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 15 has the same meaning as described above, s represents 0 or an integer of 1 to 6) or a single bond, and is a nitrogen atom or CH Represents a nitrogen atom or a CH group or represents an oxygen atom by W 2 —R 14 , and n represents 1 to 3 Represents an integer, and p represents an integer of 0 or 1 to 3.
  • Y—X ⁇ Y is an oxygen atom, a sulfur atom, — NR 15 — (wherein, R 15 has the same meaning as described above.), —COO— or one NHCO—, and X is a hydrogen atom
  • a lower alkyl group ⁇ the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or one NR 12 R 13 (wherein, R 12 and R 13 have the same meanings as described above).
  • R 12 and R 13 have the same meanings as described above.
  • an optionally substituted heteroaryl group Represents
  • n 0 or an integer of ⁇ to 6. However, when A 3 is a single bond, m represents an integer of 1 to 6.
  • Alpha ' is a sulfur atom
  • Alpha 2 the salts are CH 2
  • a 3 is (1), wherein the hetero 5-membered to fused ring Azepin derivative or a pharmacologically oxygen atom acceptable.
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed hetero 5-membered azepine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5), and a carrier.
  • a vasopressin antagonist comprising the condensed a 5-membered azepine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5).
  • a therapeutic drug for depressive heart failure comprising the condensed hetero 5-membered ring azevin derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5).
  • a therapeutic agent for cerebral edema comprising the condensed hetero 5-membered azepine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • a diuretic comprising the body or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for renal failure comprising a heterozygous 5-membered ring azepine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5).
  • a therapeutic agent for pulmonary edema comprising the condensed hetero 5-membered ring azepine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • a therapeutic drug for Meniere's syndrome comprising the condensed hetero 5-membered ring azepine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5).
  • R 16 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 18 represents a nitro group or an amino group
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , A 1 , A 2 , A 3 or And A 4 has the same meaning as described above.
  • lower refers to a hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” may be straight-chain or branched, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1 — (2— or 3—) Methylpentyl group, 1,1— (1,2—, 2,2-, 1,3-, 2,3- or 3,3-) dimethylbutyl group, 1- (or 2-) ethylbutyl group, I, and 2- (or 2,2-) trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.
  • Methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl groups, C such as tert- butyl group, - 4 alkyl group, a Riwake methyl group, Echiru group and propyl Groups are particularly preferred.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and chlorine and bromine are preferred.
  • lower alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxyquin group, a proboxyl group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a benzyloxy group and an isopentyloxy group Tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutyne, 2-dimethylpropoxy, 11-ethylpropoxy, hexyloxy and the like.
  • main butoxy group Etokin group, Purobokishi group, Isopurobokishi group, but-Kin group, such as tert- butoxy - 4 alkoxy groups, especially main butoxy group, is Etokin group particularly preferred.
  • the "aryl group” preferably has 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a fluorenyl group, an anthryl group and a phenanthryl group.
  • heteroaryl group contains at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring, and may be a fused ring.
  • the heteroaryl group include, for example, a pyridyl group, a fluorimido group, a tetrabryl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indolyl group, a chenyl group, a benzothenyl group, a furyl group and a benzofuryl group.
  • a pyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a phthalimid group, a tetrazolyl group, and the like are preferable, and an indolyl group, a pyridyl group, a phthalimid group, and a tetrabryl group are particularly preferable.
  • the terminating silyl group may include an aroyl group. And the like.
  • alkenyl groups such as an acetyl group, a formyl group, a propionyl group and a butyryl group, and a benzoyl group are preferable, and an acetyl group, a formyl group, and a propylion group are particularly preferable.
  • lower alkenyl group examples include, for example, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group Nyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3- Xenenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl A 2-methyl-1-pentenyl group, a 3-methyl-1-pentenyl group, a 4-methyl-1-pentenyl group, a 2,3-dimethyl-1-butenyl group, a 3,3-dimethyl-1-butenyl group, etc. I can do it.
  • ethenyl group having 2 to 4 carbon atoms 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-bromo group And the like, and particularly preferably an ethenyl group.
  • alkoxy moiety of the “alkoxycarbonyl group” examples include those mentioned above as the low alkoxy group. Of these, methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like are preferable, and methoxy and ethoxyquin are particularly preferable.
  • the above-mentioned lower alkyl groups are mono- or di-substituted with an amino group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group.
  • methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamine Preferred are a lumino group, a dimethylamino group, a getylamino group, a diaminopropylamino group, a diisopropylamino group and the like, and particularly preferred are a dimethylamino group and a dimethylamino group.
  • Examples of the substituent of the phenyl group or the aryl group include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a carboxy group, a phenoxy group, and an acyloxy group.
  • a lower alkyl group, a halogen atom, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like are preferable, and a methyl group, a dimethylamino group and an amino group are particularly preferable.
  • the substitution position is not particularly limited.
  • Examples of the substituent of the heteroaryl group include the aryl group and those described as the substituent of the aryl group.
  • a lower alkyl group, an aryl group, a halogen atom, a dimethylamino group, a phenoxy group and the like are preferable, and a methyl group, a phenyl group and a phenoxy group are particularly preferable.
  • the substitution position is not particularly limited.
  • any protecting group may be used as long as it is generally used.
  • Preferred R 2 includes a hydrogen atom and a C,-* alkyl group, and particularly preferred is a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 each include a hydrogen atom, a lower alkyl group and the like, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Preferred R 5, a hydrogen atom, is substitution with an alkyl group and a lower alkyl group include good Fuyuniru group, especially a hydrogen atom, a phenyl group which may be substituted with a methyl group or a methyl group is preferable.
  • Preferred R 6 is a hydrogen atom or a methyl group, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Preferred substituents for the lower alkyl group or lower alkoxy group in R 8 , R 9 or Rie include an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, and a 4-lower.
  • the substitution position and number are not particularly limited, but the terminal is preferable.
  • di-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperidino, 4 lower-alkylpiperazinyl, pyridyl and carbonyl are preferred, and dimethylamino, pyrrolidinyl and 4-methylbiperazinyl are particularly preferred. And a pyridyl group are particularly preferred.
  • W 1 is preferably a CH group.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid) in a conventional manner.
  • Linoleic acid Linoleic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc.
  • inorganic bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide
  • organic bases methylamine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, trishydroxymethyl) Methane, quinine, guanidine, cinchonine, etc.
  • amino acids lysine, ol Ditin, arginine, alanine, etc.
  • it may be a hydrate or a hydrate. It may also be a prodrug.
  • the feature of the compound (I) of the present invention is that benzozepines, which are the basic skeleton of a conventionally known vasopressin antagonist compound, are converted into condensed 5-membered heterocyclic azepines, and the side chain from the central benzene ring is converted. It is a point that we succeeded in improving the activity.
  • the compound (I) of the present invention is expected not only to have an excellent vasobrethsin antagonism but also to reduce side effects such as central toxicity.
  • R 16 represents a protecting group for a lower alkyl group or a hydroxyl group
  • Ha represents a halogen atom, and other symbols are as defined above.
  • pyridine 2,6-lutidine, triethylamine, sodium acetate and the like are used, and pyridine is particularly preferable.
  • the solvent methanol or a base can be used as it is.
  • the reaction is usually carried out at about O'C to room temperature, and the reaction time is about 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction for obtaining compound 3 from compound 2 is a Beckmann rearrangement reaction.
  • Compound 2 is carried out in a suitable solvent in the presence of an acid catalyst used in a usual Beckmann rearrangement reaction, or a tosyl mouth ride, a mesyl mouth ride and a basic solvent such as pyridine, lutidine, etc. Is performed by converting tosylate or mesylate by using and then transposing by heating.
  • the acid catalyst for example, sulfuric acid, sulfonic acid, phosphoric anhydride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, methylsulfonic acid Z phosphorus pentoxide and the like can be used.
  • Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • the reaction is preferably carried out at about 100 to 140 ° C., and is generally completed in about 30 minutes to 15 hours.
  • Compound 3 is reduced using a hydride reducing agent in a suitable solvent.
  • Examples of the hydrogenation-reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diborane, and the like.
  • the molar amount is from 10 to 10 times the molar amount.
  • Examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and diisopropyl ether (these may be used as a mixture).
  • the reaction is usually completed in about 0 to 7 (TC, about 10 minutes to 15 hours).
  • lithium aluminum hydride When lithium aluminum hydride is used as the reducing agent, use of an anhydrous solvent is preferred.
  • Compound 4 can also be manufactured by the method of Yamamoto et al. Described in Tet rahedron Letters, 24 (43), p4711-7112, (1983). The method can be performed more efficiently than the two-stage reaction.
  • compound 2 is dissolved in a suitable organic solvent, preferably toluene or methylene chloride, and diisobutylaluminum hydride (DIBAH) is added thereto, whereby a rearrangement reaction occurs one-dimensionally, whereby compound 4 can be obtained. it can.
  • DIBAH diisobutylaluminum hydride
  • the compound 4 (amine compound) and a suitable carboxylic acid are benzoylated by a usual amide bond formation reaction.
  • Known conditions for amide bond formation reaction can be appropriately applied to the amide bond formation reaction.
  • the carboxylic acid is reacted with an alkyl halocarbonate to form a mixed acid anhydride, which is then reacted with an amine (compound 4).
  • the carboxylic acid is converted into an active ester such as ⁇ -ditrophenyl ester, N-hydroxysuccinic acid imidoester, 1-hydroxybenbutriabule ester, etc., and reacted with amine (compound 4).
  • active ester such as ⁇ -ditrophenyl ester, N-hydroxysuccinic acid imidoester, 1-hydroxybenbutriabule ester, etc.
  • An amine (compound 4) is condensed with a carboxylic acid in the presence of an activator such as dicyclohexylcarpoimide or carbodimidazole.
  • the lower alcohol ester of the carboxylic acid is reacted with the amine (compound 4) at high temperature and high pressure.
  • the mixed acid anhydride used in the mixed acid anhydride method is obtained by a known method, and the compound 5 is obtained by reacting the mixed acid anhydride with an amine (compound 4) without isolation, for example. ⁇ Basic and Experimental Peptide Synthesis ”, written by Nobuo Izumiya, published by Maruzen Co., Ltd.).
  • the mixed acid anhydride method is performed in one step in a solvent.
  • the solvent to be used any of the solvents used in the ordinary mixed acid anhydride method can be used.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and quinylene
  • ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxetane
  • Esters such as methyl acetate and ethyl acetate, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitril, hexamethyl phosphoric acid triamide, or mixed solvents thereof Is mentioned.
  • the mixed acid anhydride method is usually performed in the presence of a base compound.
  • a base compound examples include triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, and 5-diazavinclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1, 8-Diazavincro [5.4.0] Pendene-1 7 (DBU) 1,4 Diazabicyclo [2.2.2]
  • Organic bases such as octane (DABCO), inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate
  • DABCO octane
  • alkyl halocarbonate used in the mixed acid anhydride include methyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate and the like.
  • the use ratio of the carboxylic acid and the amine (compound 4) is usually preferably equimolar, but both the alkylhalocarbonate and the carboxylic acid are used in an amount of about 1 to 1.5 times the mol of the amine (compound 4). Can be used within IS enclosures.
  • the reaction is usually carried out at about 20 to 100 ° C, preferably about 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours, preferably about 5 minutes to 2 hours. .
  • the basic compound for example, known basic compounds such as a basic compound used in the mixed acid anhydride method, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, and lithium hydrogen hydride are used. You.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and kynene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride; Is exemplified.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and kynene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • the solvents exemplified in the mixed acid anhydride method can also be used.
  • the proportions of the amine (compound 4) and the carboxylic acid halide are not particularly limited and can be determined as appropriate.
  • the carboxylic acid halide is used in an amount of at least an equimolar amount of the amide (compound 4), preferably about an equimolar to 5 times the molar amount.
  • the reaction is carried out at about 120 to 180 ° C., preferably at about 0 to 150 ° C., and is generally completed in about 5 minutes to 30 hours.
  • Examples of the condensing agent for a phosphorus compound used in the condensation reaction between a carboxylic acid and an amine include, for example, triphenylphosphine, diphenylphosphinylchloride, getylchlorophosphate, and cyanophosphoric acid. Examples include getyl, diphenylphosphoric azide, N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride.
  • the basic compound the same basic compound as used in the method for reacting a carboxylic acid halide can be used.
  • the same solvent as used in the method for reacting the carboxylic acid halide with the amine (compound 4) can be used.
  • the reaction is carried out at about 150 ° C., preferably about 0 to 100 e C, and the reaction is completed in 5 minutes to 30 hours at a time.
  • the amount of the condensing agent and the amount of the carboxylic acid to be used are both equimolar or more, preferably about equimolar to about 2 times the molar amount of the amine (compound 4).
  • the reduction of the nitro group of compound 5 to the amino group can be performed, for example, by (i) a method using a catalytic reduction catalyst in a suitable solvent, or (ii) a metal or metal salt and an acid, or It is carried out by a method using a mixture of a metal or a metal salt and an alkali metal hydroxide, sulfide, ammonium salt or the like as a reducing agent.
  • Examples of the solvent used in the method (i) include alcohols such as water, acetic acid, methanol, ethanol, and 2-propanol; hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; dioxane; tetrahydrofuran; Ethers such as getyl ether diethylene glycol and dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide; and mixed solvents thereof.
  • alcohols such as water, acetic acid, methanol, ethanol, and 2-propanol
  • hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • dioxane dioxane
  • tetrahydrofuran Ethers such as getyl ether diethylene glycol and dimethyl ether
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate
  • the reduction catalyst to be used examples include palladium, palladium black, palladium carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like.
  • the catalyst is preferably used in an amount of about 0.02 to 1 mol per mol of Compound 5.
  • the reaction temperature is usually about 120 to 150, preferably about 0 to 100, and the hydrogen E is usually 1 to 10 atm.
  • the reaction is generally completed in about 30 minutes to 10 hours.
  • An acid such as hydrochloric acid may be added to the reaction.
  • the reducing agent in the reaction (ii) is iron, zinc, tin or stannous chloride and hydrochloric acid,
  • Examples include a mixture with ammonium salt, or a combination of chlorazine and hydrazine.
  • the inert solvent used includes, for example, water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane and the like, and is preferably methanol.
  • the conditions of the reduction reaction are appropriately selected depending on the reducing agent used.For example, when a mixture of iron and salt S $ is used as the reducing agent, the reaction is performed at about 0 to 10 O'C for 30 minutes to 1 minute. It is preferable to perform the reaction at about 0 hours.
  • the reducing agent is used in an amount of at least equimolar to compound 5, preferably about equimolar to 20-fold molar.
  • This reaction is a benzoylation reaction of compound 6.
  • the benzoylation reaction can be carried out in the same manner as in the reaction from compound 4 to compound 5.
  • Compound 8 can be obtained by deprotecting the hydroxyl-protecting group (OR 16 ) on the benzene ring of compound 7.
  • 'If 6 is a lower alkyl group
  • a reagent to be used for deprotection for example, boron tribromide, boron trichloride, bis one Ibburopiruchio bromide boron (: (' R as a protecting group P r S ) 2 BB r] (Tetorahi Delon Letters, ⁇ _, 3, (1 9 84) compounds), iodine Kaboku Rimechirushiran (T MS- I) or aluminum chloride and the like by EJ Corey, etc. that are described.
  • the solvent examples include methylene chloride and cetonitrile.
  • the reaction is carried out at 2 to 5 equivalents, preferably 3.5 equivalents, by reacting the solvent at room temperature or at room temperature using methylene chloride or the like. I can.
  • aluminum chloride sodium iodide or the like may be added.
  • a method usually used for removing the protecting group may be used.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, chloroform, halogenated compounds such as dichloromethane, dichloroethane and carbon tetrachloride. Hydrocarbons, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, and 2-propanol, acetone, acetonitril, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphate triamide or these Can be exemplified.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether
  • chloroform halogenated compounds
  • halogenated compounds such as dichloromethane, dichloroethan
  • Examples of the basic compound include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Organic bases such as DBU and DABCO can be mentioned.
  • the ratio of the compound 8 and the halogen-substituted alkane derivative to be used is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the compound [H a1-(CH 2 ) n- Z] (wherein each symbol in the formula is as defined above) Equimolar or more, preferably equimolar to 10-fold molar amount, relative to compound 8.
  • the alkylation reaction is carried out under O'C to reflux, preferably under reflux, and the reaction is completed in about 2 to 5 hours.
  • Z is Z ' ⁇ ' is — NR n R 12 ,
  • I represents 0-X (when Y is an oxygen atom), _S—X (when Y is a sulfur atom), and other symbols are as defined above.
  • ⁇ The compound 9 ′ where Z is a halogen atom is used, and HNR H R l2 , (CH 2 ),
  • the reaction can be carried out by subjecting H ⁇ —X, HS—X or an alkali metal salt thereof to a nucleophilic substitution reaction.
  • reaction solvent examples include N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfokind, acetone, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction is usually performed at room temperature or under reflux with heating, and the reaction is completed in about 30 minutes to 24 hours.
  • a base for example, carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like
  • Metal hydrides, metal amides such as sodium amide
  • gold alcohols such as sodium methylate, sodium ethylate, pyridine, N-ethyldiisopropylamine, dimethylamino pyridine, triethylamine
  • Organic bases such as DBN, DBU and DABCO can be mentioned.
  • the iodide force Agrobacterium In this reaction may be added iodide Natoriumu like ⁇ Manufacturing method (3)
  • R 17 represents a lower alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Y is -C 00-, X is a hydrogen atom or Z is
  • W5 can be produced by the following method S using compound 11 in which Y is —C 00 — and X is a hydrogen atom.
  • the alkyl group can be eliminated by hydrolyzing compound 11 o
  • the hydrolysis of compound 11 can be carried out in a suitable solvent or without a solvent in the presence of an acid or a basic compound.
  • the solvent examples include water, low-end alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and 2-propanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether.
  • Octanoic acids such as acetic acid, formic acid and the like, or a mixed solution thereof and the like can be used.
  • the acid for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as formic acid, acid, and aromatic sulfonic acid can be used.
  • Examples of the basic compound include metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
  • the hydrolysis proceeds favorably at room temperature to about 200 ° C., preferably at room temperature to about 150 ° C.
  • the reaction is generally completed in about 10 minutes to 25 hours.
  • Compound 13 is obtained by a condensation reaction of the amine derivative represented by the following formula.
  • Examples of the compounding agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), carbonylylimidabyl, N, N-bis (2-oxo-3--3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (B0P— Examples include C 1), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HC 1), and ethyl ethyl carbonate.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • B0P 2-bis (2-oxo-3--3-oxazolidinyl) phosphinic chloride
  • Examples include C 1), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HC 1), and ethyl ethyl carbonate.
  • the reaction is performed in the presence or absence of a basic compound.
  • Examples of the basic compound include known basic compounds used in the mixed acid anhydride method described above, such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, and the like. Compounds can be used.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride; Is exemplified.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • the solvents exemplified in the mixed acid anhydride method can also be used.
  • the proportions of the amine derivative and compound 12 used are not particularly limited, and can be determined as appropriate.
  • the amount of the amide derivative used is at least an equimolar amount of the compound 12, preferably about an equimolar to about 5 times the molar amount.
  • the amount of the condensing agent to be used is at least equimolar to the amide derivative, and preferably about equimolar to about twice the molar amount.
  • the reaction is carried out at about ⁇ 20 to 15 O′C, preferably about 0 to 10O′C, and is generally completed in about 5 minutes to 30 hours.
  • compound 12 is converted into a carboxylic acid halide with a reagent such as oxalyl chloride or thionyl chloride, the amine derivative is dissolved in an organic solvent such as chloroform or acetonitrile.
  • Compound 13 can also be obtained by performing the reaction in a medium in the presence of a base such as triethylamine for about 30 minutes to about 24 hours at 0 ° C. or room temperature.
  • R ′ and R ′ ′ are the same or different and represent a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or an aralkyl group such as a benzyl group, and other symbols are as defined above.
  • Compound 4 is represented by A 1 Is a sulfur atom, a method known in the literature [Kunick. Arch.
  • the conversion of compound 14 to compound 16 is carried out by reacting the acyl compound (compound 15) in an appropriate solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a basic compound include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, DBN, DBU, and DBACO, potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, and carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, DBN, DBU, and DBACO
  • potassium carbonate sodium carbonate, calcium carbonate, and carbonate.
  • Inorganic bases such as hydrogen hydrogen and sodium hydrogen carbonate;
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, getyl ether, dibutyl pill ether, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • getyl ether dibutyl pill ether
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran
  • dimethoxyethane dimethoxyethane
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoric acid triamide, or a mixed solution thereof.
  • Compound 15 is preferably used in an equimolar to 10-fold molar amount with respect to compound 14.
  • the reaction is preferably carried out under ice-cooling to 20 ° C., and is completed in about 1 to 50 hours.
  • Compound 16 is converted to compound 17 by heating 2 to 3 equivalents of metal hydride or base to compound 16 in an organic solvent such as toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, etc. The mixture is stirred to obtain a Dieckmann condensate, which is then heated under reflux in a water-containing organic solvent in the presence of sodium chloride, potassium chloride or the like to carry out decarboxylation to obtain compound 17.
  • organic solvent such as toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, etc.
  • metal hydride examples include sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Examples of the base include potassium tert-butoxide, lithium disopropylamide and the like.
  • organic solvent examples include dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • the heating and stirring are carried out at 60 to 100 ° C., preferably at 70 ° C., and the reaction is completed in about 30 minutes to 48 hours.
  • Examples of the hydrogenation reducing agent include lithium aluminum hydride, diborane and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is 1 mol or more, preferably 1 mol to 15 mol, per 1 mol of compound 17.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • suitable solvent include ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, and diglyme, and mixtures thereof.
  • the reaction is usually carried out at 160-150'C, preferably at 130-100. C, about 10 minutes to 15 hours.
  • compound 18 (a compound in which m is 0 and Z is —C) NH 2 ) is obtained by reacting compound 8 with chlorosulfonyl isocyanate, generally in an inert solvent. .
  • inert solvent examples include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether; chloroform; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, tert-butyl alcohol, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, acetic acid, acetone, acetonitrile, pyridine , Dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide or a mixed solution thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether
  • chloroform dichloromethane
  • the ratio of compound 8 and chlorosulfonyl isocyanate to be used is not particularly limited and may be appropriately selected, but chlorosulfonyl isocyanate is at least equimolar to compound 8, preferably at equimolar to 10-fold molar. Use the amount.
  • the desired compound 18 is obtained by reacting water under heating ( production method (6)).
  • the compound 1 9 (Z compound is a flow evening Louis Mi de), methanol, heat in an alcoholic solvent such as ethanol It can also be obtained by reacting drazine.
  • the hydrazine may be used in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound 19.
  • the reaction is carried out under heating, preferably under reflux, and the reaction is completed in about 1 to 10 hours.
  • the following steps may be performed using a compound in which Z is an amino group.
  • the use ratio of Hal * CO (CH 2 ) and Ha 1 is preferably 1 to 2 equivalents to compound 20.
  • the reaction is carried out under heating to reflux, preferably at 0 ° C. to heating under reflux, and the reaction is completed in about 30 minutes to 24 hours.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like. .
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, such as triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • Organic bases such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be used.
  • the compound 22 is obtained by reacting in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples include dichloromethane, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, such as triethylamine, N, N-diamine.
  • Organic bases such as isoprovirethylamine, pyridine and 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • This step may be performed when a compound in which R 15 is a lower alkyl group is desired.
  • Compound 22 is used in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or cetone, and a base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Compound 23 is obtained by reacting an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate having a desired alkyl residue in the presence of
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents an optionally substituted alkyl group or a cycloalkyl group, or represents a ring together with a nitrogen atom to which R 19 and R 2 bind. And the ring may further contain a nitrogen atom which may be substituted and an oxygen filant). If desired, the compound 17 is obtained by the following steps using compound 17 be able to.
  • R 21 represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, and other symbols are as defined above
  • Compound 17 is converted to water, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol, dimethyl ether, diglyme, or a mixed solvent thereof.
  • hydrogenation Compound 24 is obtained by performing a reduction reaction using a reducing agent such as sodium trimethoxyborohydride or lithium borohydride. The reaction is usually completed at about 160 to 150 ° C., preferably about 130 to 100 ° C., in about 10 minutes to 15 hours.
  • halogenate compound 24 with a halogenating agent such as hydrogen chloride, thionyl chloride, or oxalyl chloride in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or methyl ether; triethylamine; Sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, anhydrous trifluoromethanesulfonyl, etc. in the presence of bases such as min, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • Compound 25 is obtained by reacting
  • Compound 25 was converted to chloroform, dichloromethane, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, furan, dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, In a solvent such as xamethylphosphoric acid triamide, in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Mino compounds, preferably no R s
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as carbon form, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride; Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof can be used.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as carbon form, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and mixtures
  • dehydrating agent examples include desiccants used for drying ordinary solvents such as molecular sieves, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid. Mixtures and the like can be used.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 250'C, preferably at about 50 to 200'C, and is generally completed in about 1 to 48 hours.
  • Compound 26 is subjected to a reduction reaction using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diborane, or diisobutyl aluminum hydride in a solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, benzene, or toluene to obtain compound 27. Is obtained.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diborane, or diisobutyl aluminum hydride in a solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, benzene, or toluene
  • each symbol in the formula is as defined above, is obtained.
  • the target compound is separated from the anti-mixture and produced by a means known in the art, such as solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc., as appropriate. It can be done by doing. In addition, the target compound can be produced even if it proceeds to the next step without isolation and purification of the target compound.
  • a protecting group When synthesizing the final target compound represented by the general formula (I), a protecting group may be introduced at an appropriate stage as necessary, and the protecting group may be removed at an appropriate stage.
  • the compound When converting the acid addition salt of the compound represented by the general formula (I), the compound is converted into sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or water. Dissolve or suspend in an aqueous solution of a base such as lithium oxide and extract with ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • a base such as lithium oxide and extract with ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • the residue is then treated with water, methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, getylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or
  • the above-mentioned solvent in which the desired acid is dissolved in these mixed solvents and the like is added, and the precipitated crystals are collected by filtration or reduced E and concentrated to obtain the desired salt represented by the general formula (I).
  • An acid addition salt of the represented compound is obtained.
  • various isomers may exist.
  • cis-form and trans-form as geometric isomers can exist.
  • an asymmetric carbon atom is present, an enantiomer as a stereoisomer based on these, Diastereomers can be r-present.
  • tautomers may exist. Therefore, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof antagonize vasobretsin. It can be expected to have various effects such as an inhibitory effect and an oxytocin antagonistic effect.
  • hypertension, heart failure, renal failure, edema, ascites, arginine vasobretsin hypersecretion syndrome, cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, circulatory failure, pulmonary edema, Meniere's syndrome, okintocin It is considered to be useful for treatment and prevention or prevention of diseases and the like.
  • it is expected to be useful as a therapeutic agent for cerebral edema, congestive heart failure, arginine vasopressin hypersecretion syndrome, hypertension, renal failure, pulmonary edema, Meniere's syndrome, and the like.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the preparations are prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, Injection (solution, suspension) and the like.
  • various carriers known in the art can be used as carriers.
  • carriers include excipients such as milk, white, sodium chloride, grape, urea, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, gay acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, grape, Binders such as starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene ethylene sorbitan fatty acid ester , Sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, dampening agents, demulsifying agents such as milk, lactic acid, encouragement, stearin, cocoa butter, degrading agents such as hydrogenated oil, quaternary ammonium base, lauryl sulfate Promotion of absorption of sodium, etc.
  • excipients such as milk, white, sodium chloride, grape, ure
  • Moisturizers such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, lactose, bentonite, and colloidal gay acid; lubricants such as purified talc, stearates, boric acid powder, polyethylene glycol, etc.
  • the preparation can be a preparation coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated, enteric-coated, a film-coated tablet or a double tablet or a multilayer tablet.
  • various carriers known in the art can be used as the carrier.
  • carriers include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin, talc, binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar. Etc. can be used
  • various carriers known in the art can be used as the carrier.
  • examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, highly alcoholic esters, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers described above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • liquid preparations, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood and blood, and are commonly used as diluents in this field when shaping into these forms.
  • Everything can be used.
  • ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, boroxylated isostearyl alcohol, and polyoxetylene rubine fatty acid esters can be used.
  • a sufficient amount of salt, fluid, or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and ordinary dissolution aids, buffers, soothing agents, etc. may be used. It may be added.
  • a coloring agent, a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent or the like and other pharmaceuticals may be contained in the pharmaceutical preparation, if necessary.
  • the amount of the salt is not particularly limited and may be appropriately selected, but is usually 1 to 70 times in the pharmaceutical composition. %, Preferably about 5 to 50% by weight.
  • vasobretsin antagonist of the present invention there is no particular limitation on the method of administration of the vasobretsin antagonist of the present invention, and it is administered according to the formulation, age, sex and other conditions of the patient, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, contraceptives and capsules are orally administered.
  • they are administered intravenously, alone or in combination with ordinary fluid replacements such as voodoo and amino acids, and if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally.
  • Suppositories are administered rectally.
  • the dosage is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient compound is about 0.6 to 5 Omg per kg of body weight per day. Is good. It is preferable that the active ingredient compound is contained in the dosage unit form in the range of about 10 to 100 mg.
  • step c 4- (3-Methoxy-412-trobenzyl) -1-5,6,7,8-tetrahydro-14-thieno [3,2-b] azepine obtained in step c (430 mg) was dissolved in ethanol (30 ml), 10% palladium on carbon (43 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere of ffl for 10 hours.
  • the reaction solution was passed through celite, the residue on the celite was washed with ethanol, the filtrate and the washing were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 N- [2-hydroxy-41-[(5,6,7,8-tetrahydro 4H-thieno [3,2-b] azepin-14-yl) carbonyl] carbonyl obtained in Example 2
  • the title compound (921 mg) was prepared in the same manner as in Example 3 by using 1- [1'-biphenyl] -12-carboxamide (1.0 g) and 4-ethylbutyrate ethyl ester (1.2 g). Obtained.
  • Example 40 Etyl obtained in 40 [2 — [[[[1,1'-biphenyl] —2—carbonyl] amino] -1 5 — [(5,6,7,8-tetrahydrodraw The title compound (6H mg) was obtained in the same manner as in Example 6 using 4H-cheno [3,2-b] azepin-14-yl) carbonyl] phenoxy] petiteate (820 mg). .
  • Example 41 4- [2 — [[[1,1, '-biphenyl] -12-carbonyl] amino] -1-5 — [(5,6,7,8-tetrahydro-4H— Using thieno [3,2-b] azepine-14-yl) carbonyl] phenoxy] butyric acid (180 mg) and N-methylbiperazine (43 ⁇ 1) in the same manner as in Example 7, the title compound (131 mg ) was obtained.
  • Example 41 4- [2-[[[Shibibiphenyl] -12-carbonyl] amino] -15-[(5,6,7,8-tetrahydro 4 4-thieno [3, 2-b] azepine-41-yl) carbonyl] phenoxy] severe acid (180 mg) and N-methyl homopyrazine (481) were used to give the title compound (171 mg) in the same manner as in Example 7. Obtained.
  • Example 4 4- [2-[[[1,1'-biphenyl] -2-carbonyl] Rmino] obtained in Example 1—5 — [(5,6,7,8-tetrahydro 4H-thieno [3,2-b] azepine-4-yl) carbonyl] phenoxy] butyric acid (180 mg) and 4-dimethylaminopiperidine dihydrochloride (89 mg) were prepared in the same manner as in Example 7 to give the title compound ( 98 mg).
  • Example 2 N- [2-Hydroxy-41-[(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [3,2-b] azepine-1-4-yl) carbonyl] carbonyl obtained in Example 2
  • the title compound (201 mg) was prepared in the same manner as in Example 3 using [1,2] -biphenyl-1-2-carboxamide (180 mg) and 4-chloromethylpyridine hydrochloride (158 mg). ).
  • Example 12 N— [2- (3-Chlorobromoxoxy) 1-4 [(5,6,7,8-tetrahydrido) 4 H—thieno [3,2-b] azepine 1-41 obtained in Example 12
  • the title compound (260 mg) was prepared in the same manner as in Example 15 using luponyl] phenyl] -1- [bi-biphenyl] -12-carboxamide (280 mg) and N-methylbiperazine (0.09 ml). ).

Landscapes

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Description

明細書
縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体及びその医薬用途
技術分野
本発明は新規な縮合へテロ 5員環ァゼピン化合物に関し、 さらに詳しくは優れ たバソプレツシン拮抗作用を有する新規な縮合へテロ 5員環ァゼピン化合物及び その医薬用途に関する。
背景技術
バソブレツシンは下垂体後葉ホルモンの 1つで、 腎臓の集合尿細管における水 の再吸収促進による抗利尿作用を有し、 体液の恒常性の維持を図る。 又、 その一 部はパラクリンホルモンとして中枢神経系にも作用する。 それ以外にも、 バソプ レツシンは血管平滑筋収縮による昇圧作用、 循環器系に関係した血管収縮、 心抑 制、 体温調節、 血液凝固促進、 肝楗質放出作用、 メサンギゥム紬胞増殖作用等の 作用がある。
バソブレツシンの受容体は V, 及び V2 の 2種類が存在し、 それぞれの生理活 性発現に関与していることが明らかにされてきた。 V, 受容体は血管平滑筋や肝 細胞を代表とする細胞群に分布し、 イノシトールリン脂質代謝系を介して、 血管 収縮やグリコーゲン分解を引き起こす （M. J. Berridge, R. F. Irrine, Nature, 212, 315(1984). ) 。 一方、 V2 受容体は腎尿細管に分布し、 c AMP産生系を 介して活性を発現する (J. Bockart et al.. J. Biol. Chem. , 248, 5922
(1973). )。
このような作用をもつバソブレツシンの過剰は、 種々の病態、 例えば、 うつ血 性' ι 不全 （ファーマコロジカルレビューズ （Pharmacological Reviews) 、 43、 P 73 - 1 08 ( 1 99 1) 〕 、 脳浮腫 〔ストローク （Stroke) 、 23、 p 1 7 67 - 1 773 ( 1 992) 、 ライフサイエンス （Life Science) 、 43、 p 3 99一 403、 （ 1 988) 、 脳神経、 44 (1)、 p 4 3 ( 1 992 ) 、 脳神経 外科、 2 1 ( 1 2) 、 p 1 1 03 ( 1 993 ) 〕 、 アルギニンバソプレツシン過 剰分泌症候群 〔ジャーナル ォブ カージォ バスキュラー ファーマコロジー (Journal of Cardiovascular Pharmacology) 、 8 (Suppl. 7) 、 p S 3 6 - S 4 3 ( 1 9 8 6 ) 〕 、 高血圧等を生じる。 従って優れたバソプレツシン拮抗薬が 開発されるならば、 バソブレツシン過剰に起因するこれらの疾患、 例えば、 心不 全、 浮腫、 アルギニンバソブレツシン過剰分泌症候群、 腎不全、 高血圧、 腹水、 肝硬変、 低ナ ト リウム血症、 低カリウム血症、 糖尿病、 循環不全、 肺水腫、 メニ エル症候群、 ォキントシン関連疾患等の治療又は予防薬として、 また利尿薬 〔腎 と透析、 p 1 6 1 ( 1 9 9 3 ) 、 医薬のあゆみ、 1 5 7 ( 3 ) 、 p 1 6 6 ( 1 9
9 1 ) 〕 として有用であると考えられ、 これまでにもバソブレツシン関連疾患の 予防又は治療のために種々のバソブレツシン拮抗薬が開発されてきた。
特に非べプチド系化合物はぺブチド系化合物と違って経口投与可能なため、 臨 床的な有用性が期待でき、 これまでにも特開平 7— 2 8 0 0号公報、 特開平 4一
3 2 1 6 6 9号公報、 特開平 4 - 1 5 4 7 6 5号公報、 特開平 6— 1 7 2 3 1 7 号公報、 特開平 5— 1 3 2 4 6 6号公報、 W09 5 Z 0 3 3 0 5号明紬軎、 特開 平 5 - 3 2 0 1 3 5号公報、 W09 4 / 1 2 4 7 6号明細書、 特開平 6 - 1 5 7
4 8 0号公報、 特開平 6 - 2 1 1 8 0 0号公報、 WO 9 4 / 1 4 7 9 6号明細書、 WO 9 4 / 2 0 4 7 3号明細書、 特開平 6— 1 6 6 4 3号公報、 特開平 7 - 1 5 7 4 8 6号公報、 特開平 7 - 1 7 9 4 3 0号公報等で種々の化合物が提案されて いる。
特に特開平 4 - 1 5 4 7 6 5号公報及び特開平 4 - 3 2 1 6 6 9号公報には、
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
等が開示されており、 特開平 7 - 2800号公報には 97/17349
Me
Figure imgf000006_0001
等が開示されている。
しかしこれらの化合物よりさらに効果のあるものが求められていた。
本発明の目的は、 バソブレツシンを拮抗する新規な化合物を提供することであ る。
本発明の他の目的は、 有用なバソブレツシン拮抗剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らはこのような実情に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、 縮合へテロ 5員 環ァゼピン化合物類が上記目的を達成することを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は、 新規 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン誘導体若しくはその類緣体、 新規 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼピン誘導体若しくはその類縁体、 及び新規し 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒドロピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼピン誘導体若しくはそ の類縁体、 及びこれら化合物を含有してなるバソブレツシン桔抗剤に関するもの であり、 より詳しぐは、 下記 （ 1 )〜 （ 18) に示す通りである,
( 1 )一般式 （ I )
(I)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 水酸基、 低扱アルキル基、 ハロゲン原子、 ホルミル基 又はカルボキシ基を表し、
R2 は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R3 および R4 は同一又は異なってもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 低极ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低极アルコキシ基、 ァシル基、 シァノ基又はハロ ゲン原子を表し、
R5 は水素原子、 低級アルキル基又は置換されてもよいフユ二ル基を表し、 R6 は水素原子又は低极アルキル基を表し、
A1 は酸素原子、 硫黄原子又は - NR7 - （式中、 R7 は水素原子又は低級アル キル基を表す） を表し、
A 2 は一 CR8 R9 一 （式中、 R8 及び R9 はどちらか一方が水素原子を表し、 他方が水素原子、 水酸基、 置換されてもよい低极アルキル基、 置換されてもよい 低极アルコキシ基又は置換されてもよいアミノ基を表すか、 又は R8 と R9 がー 緒になってォキソ基を表す） 又は一 NRie - （式中、 R1()は水素原子、 置換され てもよぃ低极アルキル基又はァシル基を表す） を表し、 A3 は酸素原子、 硫黄原子又は一 NR11— (式中、 R 11は水素原子又は低极アル キル基を表す。 ） 又は単結合を表し、
Zはハロゲン原子、 置換されてもよいへテロアリール基、 一 NR12R13 (式中、 R12、 R13は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を表す。 ） 、
-CONR12R'3 (式中、 R'2及び R13は前記と同様の意味を表す。 ） 、 グァニ ジノ基、
—
Figure imgf000008_0001
{式中、 R14は水素原子、 水酸基で置換されてもよい低扱アルキル基、 低級アル コキシカルボニル基、 フヱニル基 （該フヱ二ル基は水酸基若しくはハロゲン原子 で置換されてもよい。 ） 、 ベンブイル基 （該ベンゾィル基は水酸基若しくはハロ ゲン原子で置換されてもよい。 ） 、 ジメチルフヱニル基、 — NR12R13 (式中、 R12及び R13は前記と同様の意味を表す。 ） 、 — C〇NR12R'3 (式中、 R12及 び R13は前記と同様の意味を表す。 ） 、 一 C ( = NH) R12 (式中、 R12は前記 と同様の意味を表す。 ） 又は
Figure imgf000008_0002
(式中、 rは 3〜6の整数を表す。 ） を表し、 A4 はカルボニル基、 — NR15—
(式中、 R 15は水素原子又は低級アルキル基を表す。 ） 、
-NR15CO (CH2 ). - (式中、 R15は前記と同様の意味を表し、 sは 0又 は 1〜6の整数を表す。 ） 又は単結合を表し、 は窒素原子又は CH基を表し- ず は窒素原子又は CH基を表すか W2 —R14で酸素原子を表し、 nは 1〜3の 整数を表し、 pは 0.又は 1〜3の整数を表す。 } 又は一 Y— X {Yは酸素原子、 硫黄原子、 — NR15 - （式中、 R 15は前記と同様の意味を表す。 ） 、 — COO— 又は一 NHCO—を表し、 Xは水素原子、 低級アルキル基 {該低极アルキル基は ハロゲン原子若しくは一 NR12R13 (式中、 R 12及び R 13は前記と同様の意味を 表す。 ） で置換されてもよい。 } 又は置換されてもよいへテロアリール基を表す。 を表し、
mは 0又は〗〜 6の整数を表す。 ただし A3 が単結合の場合は mは 1〜6の整数 を表す。 〕 で示される縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容され
( 2) Α' が硫黄原子、 Α2 が CH2 、 A3 が酸素原子である上記 （ 1 ) 記載の 縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩。
( 3) R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 が共に水素原子である上記 （ 2) 記載の縮 合へテ a 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩。
(4 ) N— [2— (2—クロ口エトキン） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2 - [ 2 - (4—メチルビペラジン一 1 —ィル） エトキン] 一 4一 [ (
5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2 -カルボキサミ ド、 ェチル 2— [ [ [ 1 , 一ビフエ二ル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシアセテート、
2 - [ [ [ 1 , 1 * -ビフエニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [ ( 5 ,
6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸、
N- [ 2 - [2 - (4—メチルビペラジン一 1 一ィル） 一 2—ォキソエトキン] 一 4一 [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [2— ( 5—クロ口ペン トキシ） 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド 口一 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼビン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [ 5 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ペン トキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4 一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサ ミ ド、、
N— [2— [ 5— （ 4一メチルパーヒ ドロー 1 , 4一ジァゼピン一 1一ィル） ペン トキシ] ー 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 — b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] - 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [ 2 - [4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル] ェ トキシ] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （ 3—クロロブロボキシ） 一 4一 [ ( 5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロー 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] - [ 1 , —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 3 - [Ν' ーメチルー N' — （ 1 —メチルビペリジン一 4一ィル） ァミ ノ] プロボキシ] — 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 ' ービ フエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— (4—クロロブトキシ） 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 U, 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、 N- [ 2 - [ 4 - (4ーメチルバーヒ ドロー 1 , 4一ジァゼピン一 1—ィル） ブトキシ] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 4 - [Ν' 一 （2—ジメチルアミ ノエチル） 一N' —メチルアミ ノ] ブトキン] — 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [3, 2 -b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [4一 ( 4ーメチルビペラジン一 1 一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ (
5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （ピリ ジン一 3—ィル） メ トキシ一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ ニル] 一 [ 1 , 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - ( 2—ジメチルァミ ノエトキン） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ ニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— （ 2—モルホリノエトキン） 一 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [2— ( 4ーメチルバ一ヒ ドロー 1， 4一ジァゼピン一 1 ーィ、ル） エトキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ し ービフエニル] - 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [2— [2— （シクロへキシルァミ ノ） エトキン】 一 4 - [ (5,
6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し ービフエニル】 一 2—カルボキサミ ド、 N— [ 2— [ 2— [ 4一 （ピロリジン一 1 一ィル） ピペリ ジノ] エトキン] 一 4 - [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン 一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] — [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N— [ 2 - [ 2— （ 4 ービペリジノ ピペリジノ） エトキン] 一 4 — [ ( 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ド口一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カル ボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 2— [4 — ( 4—ヒ ドロキンフエニル） ピぺラジンー 1 一ィル] エトキン] — 4— C ( 5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] - 2一カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 2— [ ( 4 —エトキンカルボニル） ピぺラジン一 1 一ィル] エト キシ] — 4 — [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4 —ィル） カルボニル] フエニル] — [し ービフエニル] 一 2 一カルボキサミ ド、
N- [ 2— [ 2— （ 4 ーメチルパーヒ ドロー 1 , 4—ジァゼピン一 1 一ィル） 一 2—ォキソエトキン] 一 4 — [ ( 5 , 6, 7, 8 —テ トラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [ 3, 2 - b] ァゼビン一 4 —ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 一 ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [ [ [ 1 , 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ ] — 5 — [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4 一ィル） カルボニル] フエノキシ] ァセチル] 一 L—プロ リ ンアミ ド、
N— [ 2— [ 2—ォキソ一 2— ( 4—ピペリ ジノ ピペリ ジノ） エトキン] 一 4 一 [ ( 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4 —ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し —ビフエニル】 — 2—カルボキ サミ ド、
N- [ 2— [ 2—ォキソ一 2— [ 4— (ピロリ ジン一 1 一ィル） ピベリジノ ] エトキン ] ー 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] — [し —ビフエニル] ― 2—カルボキサミ ド、
N— [2 - [2 - (4 -ジメチルアミノ ビペリジノ） 一 2—才キツエトキシ] - 4 - [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [2— [2— [ ( 1 ーメチルー 1 H— 1 , 2, 3, 4ーテトラゾールー 5 一ィル） チォ] エトキン] 一 4一 [ ( 5. 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チ エノ [3, 2 - b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエニル〕 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （ 3—フタルイミ ドプロボキシ） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 _ b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フェ ニル] — [ 1 , Γ ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— （ 3—ァミノプロボキシ） 一 4— [ ( 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ド ロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] 了ゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] - [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 3 - (クロロアセチルァミノ） プロポキシ] — 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [3 - [ ( 4ーメ.チルビペラジン一 1 一ィル） ァセチルァミノ] プ ロボキン] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
2— [ [ [ 1 , 1 ' ―ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] — 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） 力ルポニル] フエノキシ酢酸ァミ ド、 N- [2— [ 2— ( 4—べンズヒ ドリルビペラジン一 1一ィル） エトキン] 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン 一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [1， 1' ービフヱニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N— [2— [2— [ ( 4一フルォ口べンゾィル） ピペリジノ ] エトキン] 一 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1, 1' ービフエニル〕 一 2—カルボキ サミ ド、
ェチル 4— [2— [ [ [1, 1 ' 一ビフ： Lニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ ] - 5 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエノキシ] ブチレー ト、
4 - [ 2 - [ [ [ 1 , 1 ' ービフエニル] —2—カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4 一ィル） カルボニル] フ ノキシ] 酪酸、
N— [2— [ 4 - ( 4ーメチルビペラジン— 1—ィル） —4一ォキソブトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [2— [4一 （4—メチルパーヒ ドロー 1 , 4—ジァゼピン一 1一ィル） 一 4一ォキソブトキシ] — 4一 [ ( 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [1, 一 ビフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [4— (4—ジメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4—ォキソブトキシ] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テ卜ラヒ ド α— 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル】 一 [し ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [ 2— [ (ピリ ジン一 4一ィル） メ トキシ] 一 4— [ ( 5 , 6, 7, 8 - テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル〕 — 2—カルボキサミ ド、
N— [2 - [ 2 - (インドール一 3—ィル） エトキン] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4—ィル） カルボ二 ル] フエニル] — [し Γ —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 3 - (4ーメチルビペラジン一 1 一ィル） プロボキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4— ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ト"、
N— [ 2 - [ 3— （4一メチルパーヒ ドロー 1 , 4一ジァゼピン一 1—ィル） プロボキン] 一 4一 [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 — b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル ] 一 2—カルボキサミ ド、
2— [ [ [ 1 , 一ビフヱニル] カルボニル】 了ミノ] 一 5— [4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエノキシカルボキサミ ド、
N— [2— [3— ( ージメチルァミノピペリジノ） プロボキシ] 一 4一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4 _ (4—ェチルビペラジン— 1一ィル） ブトキシ] 一 4— [ (
5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [ 4一 （ 4ージメチルアミノビペリジノ） ブトキシ] 一 4一 [ (5,
6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [4 - (ピペラジン一 1一ィル） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] 了ゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 一ビフヱニル] —2—カルボキサミ ド、
N- C 2 - [4 - [4 - (ピロリジン一 1一ィル） ピペリ ジノ] ブトキシ] 一 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン 一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し —ビフエニル] —2—カルボ キサミ ド、
N- [2— [4一 [4 - (ピロリジン一 1—ィル） ピペリ ジノ] 一 4一ォキソ ブトキシ] — 4一 [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ド口一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] — [ 1, 1' ービフヱニル] - 2一カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [4 - (4—ピペリジノ ピペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ〗 一 4 一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキ サミ ド、
N— [2— (4—アミ ノブトキシ） 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ — 4H—チエノ [3. 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一
[ 1, 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
4— [2— (2—メチルベンズアミ ド） 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキ シ酪酸、
N— [ 2— [ 4一 （ 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ ブトキン] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2 - b] 了ゼピン一 4一ィル） カルボニル] フェニル] 一 2—メチルベンズァミ ド、 ェチル 4一 [5— [ [ [1, 1 ' 一ビフエニル】 一 2—カルボニル] ァミ ノ ] 一 2— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] 了ゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエノキン] ブチレー ト、
4 - [ 3 - [ [ [ 1 , 1 * 一ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ] 一 6— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2-b] 了ゼピン一 4 一ィル） カルボニル] フヱノキシ] 酪酸、
N- [ 3 - C 4 - (4—ジメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一才キソプトキシ〕 - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N- [ 2 - [ 4 - ( 4ージェチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4 -ォキソブトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド D— 4 H -チエノ [3, 2— b] ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , ービフエニル] — 2—カル ボキサミ ド、
N- [2— [ 4 - [Ν' ― ( 3—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ] — 4—ォキソブトキン] 一 4— [ ( 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η— チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル〗 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 4 - [Ν' — （ 2—ジェチルアミ ノエチル） — N' —ェチルアミ ノ] — 4—ォキソブトキン] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η— チエノ [3, 2— b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , —ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 4 - [Ν' 一 （ 2—ジメチルァミ ノプロピル） 一 N' —メチルァ ミ ノ ] 一 4一ォキソブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド□— 4 Η —チェノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1， 1 ' ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4 - (4一メチルアミ ノ ビペリジノ） 一 4—ォキソブトキシ] 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン 一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N- [2— [4一 （4一アミ ノ ビペリジノ） 一 4一ォキソブトキン] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2—bl ァゼビン一 4一 ィル） カルボニル ]·フエニル] 一 [1, 1' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ト"、
N- [2— [4 - [4一 （1一イミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 4一 ォキソブトキシ] 一 4一 [ (5， 6, 7, 8—テトラヒ ド 4H—チエノ [3, 2 -b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] ― [1, ービフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （4—グァニジノブトキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピンー4一ィル） カルボニル] フエニル] — [1, 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド及び
N— [2— [4 - [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] ブ トキシー 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ [3, 2 -b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [1, —ビフエニル] 一 2 一カルボキサミ ドから選ばれる上記 （3) 記載の縮合へテロ 5員環ァゼビン誘導 体又はその薬理上許容される塩。
( 5 ) N- [2— [ 2 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） エトキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2—b] 了ゼピン一 4 一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサ ミ ト"、
2 - [ [ [ 1 , 1 ' 一ビフエニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4—ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸、
N— [2 - [2— (4—メチルビペラジン— 1一ィル） 一 2—ォキソエトキン] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b〗 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 一ビフヱニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N- [2— [4— ( 4—メチルパーヒドロ一 し 4一ジァゼピン一 1—ィル） ブトキシ] — 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H-チエノ [3， 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ し ービフ ニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4 - [Ν' ― (2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ ] ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド D— 4 Η—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル] 一 [ 1 , ービフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2— [ 4— ( 4ーメチルビべラジン一 1一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b〕 ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - ( 4 -メチルバーヒ ドロ一 1 , 4—ジァゼピン一 1 —ィル） エトキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2一カルボキサミ ド、
N— C 2 - [ 2 - [ 4 - (ピロリ ジン一 1 一ィル） ピペリジノ] エトキン] 一 4— [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン — 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N- [2 - [ 2— ( 4—ピペリ ジノ ピペリ ジノ） エトキン] — 4一 [ (5, 6, 7. 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [2— (4 -メチルバーヒ ドロー 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） 一 2—ォキフエトキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , 1 ' 一 ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2 - [ 2—ォキツー 2— ( 4—ピペリ ジノ ピペリ ジノ） エトキシ] 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼビン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル 1 一 2—カルボキ サミ ド、
N— [ 2— [ 2—ォキソ一 2— [ 4— （ピロ リ ジン一 1一ィル） ピペリジノ] エトキシ] — 4一 [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] — [1, 1' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [2— （4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一2—ォキソエトキン] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1, 1 ' 一ビフヱニル] —2—カル ボキサミ ド、
N- [ 2— [ 3 - [ (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ァセチルァミノ] プ ロボキシ] — 4一 [ (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1, 一ビフヱニル] - 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 一 4一ォキソブトキシ] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , 一ビフヱニル] —2—カル ボキサミ ド、
N— [2— [4一 （ 4ーメチルバ一ヒ ドロ一 1 , 4一ジァゼビン _ 1—ィル） 一 4一ォキソブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1' — ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4一 （ 4—ジメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一4一ォキソブトキン] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4—ィル） カルボニル] フエニル] — [ し 1 ' ービフエニル] — 2—カル ボキサミ ド、
N— [2 - [3 - ( 4ーメチルビペラジン一 1—ィル） プロポキシ] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル] フエニル] — [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド'、
N- [2— [3— （4ーメチルバーヒ ドロー し 4一ジァゼピン一 1一ィル） プロボキシ] — 4一 [ (5, 6. 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル ] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [3— （4—ジメチルァミノピペリジノ） プロボキシ] 一 4一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 一ビフヱニル] —2—カルボキサミ ド 及び
N— [ 2— [ 4— (4—ェチルビペラジン— 1一ィル） ブトキシ] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b] 了ゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド から選ばれる上記 （4) 記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上 許容される塩。
(6) 上記 （ 1 ) 〜（5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体 又はその薬理上許容される塩、 及びキヤリア一を含む医薬組成物。
(7) 上記 （ 1 ) 〜（5) のいずれかに記載の縮合へテ a 5員環ァゼピン誘導体 又はその薬理上許容される塩を含有してなるバソプレツシン拮抗剤。
(8) 上記 （ 1) 〜（5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼビン誘導体 又はその薬理上許容される塩を含有してなるうつ血性心不全治療薬。
(9)上言己 （ 1)〜（5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体 又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳浮腫治療薬。
( 1 0) 上記 （ 1 ) 〜（ 5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるアルギニンバソプレツシン過剰分 泌症候群治療薬。
( 1 1 ) 上記 （ 1 ) 〜（5) のいずれかに記載の槠合ヘテロ 5員環ァゼピン誘導 O 97/17349
体又はその薬理上許容される塩を含有してなる利尿剤。
( 1 2) 上記 （ 1 ) 〜 （5) のいずれかに記截の槠合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなる腎不全治療薬。
( 1 3) 上記 （ 1 ) 〜 （5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなる肺水腫治療薬。
( 1 4) 上記 （ 1 ) 〜 （5) のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるメニエル症候群治療薬。
( 1 5) 一般式 （ I I)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R16' は水素原子又は低級アルキル基を表し、 R18はニトロ基又はアミ ノ基を表し、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 A1 、 A2 、 A 3 又は A4 はそれぞれ前 記と同様の意味を表す。 ） で示される縮合へテ□ 5員環ァゼピンアミ ド化合物類 c
( 1 6) A1 が硫黄原子である上記 （ 1 5) 記載の縮合へテロ 5員環ァゼピンァ ミ ド化合物類。
(1 7) A1 が酸素原子又は NR7 基 （式中、 R7 は前記と同様の意味を表す。 ) である上記 （ 1 5) 記載の縮合へテロ 5員環ァゼピンアミ ド化合物類。
( 1 8) 式 （ I I I )
Figure imgf000023_0001
で表される化合物。
本明細書で使用されている各定義について説明する。
Γ低級」 とは、 炭素数が 1〜6個の炭化水素鎖を表す。
「低級アルキル基」 は、 直鎖状又は分岐状のいずれでもよく、 例えば、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ πピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル 基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2 ージメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 — (2—あるいは 3—） メチルペンチル基、 1， 1— ( 1 , 2—、 2, 2—、 1 , 3—、 2, 3—あるい は 3， 3 -) ジメチルブチル基、 1 一 （あるいは 2—） ェチルブチル基、 I , し 2 - (あるいはし 2, 2 -) トリメチルプロピル基、 1 —ェチルー 1一メチル プロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
なかでもメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等の C ,-4 アルキル基が、 と りわけメチル基、 ェチル基及びプロピル基が特に好ましい。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素が挙げられ、 塩素、 臭素が好ましい。
「低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ 卜キシ基、 エトキン基、 プロボキ シ基、 イソプロボキシ基、 ブトキン基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ベンチルォキシ基、 ィソペンチルォキシ基、 t e r t— ペンチルォキン基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキン基、 し 2—ジ メチルプロボキシ基、 1一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられ る。 なかでも、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブト キン基、 t e r t—ブトキシ基等の - 4 アルコキシ基が、 とりわけメ トキシ基、 エトキン基が特に好ましい。
「ァリール基」 としては、 炭素数 6〜 1 4個のものが好ましく、 例えば、 フエ ニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 フルォレニル基、 アントリル基、 フヱナン トリル基等が挙げられる。
なかでも、 フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 フルォレニル基等の C « - 1 3 のものが、 とりわけフヱ二ル基、 ビフヱニル基が特に好ましい。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる少 なく とも 1個のへテロ原子を環内に含有するものであって、 槠合環であってもよ い。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピリジル基、 フ夕ルイミ ド基、 テトラブリル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 インドリル基、 チェニル基、 ベ ンゾチェニル基、 フリル基、 ベンゾフリル基等が挙げられる。
なかでも、 ピリジル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 フタルイ ミ ド基、 テト ラゾリル基等が好ましく、 とりわけ、 インドリル基、 ピリジル基、 フタルイミ ド 基、 テトラブリル基が特に好ましい。
Γ了シル基」 はァロイル基を含んでもよく、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基、 ノくレリル基、 パルミ トイル基、 ォ キサリル基、 ベンブイル基、 フタロイル基、 フロイル基等が挙げられる。
なかでも、 ァセチル基、 ホルミル基、 プロピオニル基、 プチリル基等のアル力 ノィル基、 ベンゾィル基が好ましく、 とりわけァセチル基、 ホルミル基、 ブロピ ォニル基が特に好ましい。
「低极アルケニル基」 としては、 例えば、 ェテニル基、 1 一プロぺニル基、 2 一プロぺニル基、 1 ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2 -メチ ルー 1 一プロぺニル基、 1 一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル 基、 2—メチルー 1 ーブテニル基、 3—メチル— 1 —ブテニル基、 1 一へキセニ ル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニ ル基、 2—メチルー 1一ペンテニル基、 3—メチルー 1 一ペンテニル基、 4—メ チルー 1一ペンテニル基、 2 , 3—ジメチルー 1 —ブテニル基、 3 , 3—ジメチ ルー 1 ーブテニル基等が举げられる。
なかでも、 炭素数 2〜4のェテニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1 ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2—メチルー 1 —ブロぺ二 ル基等が好ましく、 とりわけェテニル基が特に好ましい。
Γアルコキシカルボニル基」 のアルコキシ部分としては、 前記低极アルコキシ 基として挙げたものが挙げられる。 なかでも、 メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 ィソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t—ブトキシ等が好ましく、 とりわけメ トキシ、 エトキンが特に好ましい。
「一級若しくは二級低級アルキルアミノ基」 としては、 前記低极アルキル基で 挙げたものがァミノ基に一又は二置換したもので、 例えば、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 ィ ソブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、 t e r t —ブチルァミノ基、 ペン チルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 ネオペンチル了ミノ基、 t e r t—ペン チルァミノ基、 へキシルァミノ基、 イソへキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ビルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァ ミノ基、 ジイソプチルァミノ基、 ジー s e c—プチルァミノ基、 ジー t e r t— ブチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチル了ミノ基、 ジネオペンチ ル了ミノ基、 ジー t e r t—ペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基、 ジイソへ キシルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 メチルイソ プロピルアミノ基、 メチルブチルァミノ基、 メチルイソプチルァミノ基、 メチル - s e cーブチルァミノ基、 メチルー t e r t —ブチルァミノ基、 ェチルプロピ ルァミノ基、 ェチルイソプロピルアミノ基、 ェチルブチルァミノ基、 ェチルイソ ブチルァミノ基、 ェチルー s e c—ブチルァミノ基、 ェチル— t e r t—ブチル ァミノ基等が挙げられる。
なかでも、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソブロピ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ピルアミノ基、 ジィ ソプロピルアミノ基等が好ましく、 とりわけジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基が特に好ましい。
フエニル基又はァリール基の置換基としては、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 水酸基、 カルボキシ基、 フヱノキシ基、 ァシルォキシ基等が挙げられる。
なかでも、 低极アルキル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基等が好ましく、 とりわけ、 メチル基、 ジメチルァミノ基及びアミノ 基が特に好ましい。
置換位置は特に制限はない。
ヘテロァリール基の置換基としては、 ァリール基及びァリール基の置換基とし て挙げたものが挙げられる。
なかでも、 低級アルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子、 ジメチルァミノ基、 フエノキシ基等が好ましく、 とりわけ、 メチル基、 フヱニル基及びフ ノキシ基 が特に好ましい。
置換位置は特に制限はない。
「水酸基の保護基」 としては、 通常用いられるものであればいかなる保護基で もよく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 η —プチ ル基、 イソブチル基、 t e r t —ブチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキ シメチル基、 t e r t —ブトキンメチル基、 テトラヒ ドロビラニル （T H P ) 基 等のアルキルあるいは置換アルキル基；ベンジル基、 p —メ トキシベンジル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 トリチル基等のァラ ルキル基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチロイル基、 バレリル 基、 ビバロイル基、 クロロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロ了 セチル基等のァシル基； トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプ 口ビルシリル基、 ジメチルイソプロビルシリル基、 ジェチルイソブロビルシリル 基、 t e r t —ブチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエニルシリル基， ジフエニルメチルシリル基、 トリフエニルシリル基、 ト リベンジルシリル基、 t e r t—ブチルメ トキシフエ二ルンリル基、 2— （トリ メチルシリル） ェチル 基、 2— (トリメチルシリル） ェトキシメチル基等のシリル基； メ 卜キシカルボ ニル基、 エトキンカルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボニル基、 I —ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブ トキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 t e r t—アミルォキ シカルボニル基、 2, 2， 2— トリクロ口エトキンカルボニル基、 2— （トリメ チルシリル） エトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ρ—メ トキ シベンジルォキシカルボニル基、 2, 4—ジメ 卜キシベンジルォキンカルボニル 基等のカーボネート等が挙げられ、 なかでも、 メチル基、 ェチル基等が好ましく、 とりわけメチル基が特に好ましい。
一般式 （ I) において、 好ましい!？1 として水素原子及び C,-4 アルキル基が 挙げられ、 特に好ましくは水素原子である。
好ましい R2 として水素原子及び C,-* アルキル基が挙げられ、 特に好ましく は水素原子である。
好ましい R3 及び R4 として、 それぞれ水素原子、 低极アルキル基等が挙げら れ、 特に水素原子が好ましい。
好ましい R5 としては、 水素原子、 アルキル基及び低級アルキル基で置 換されてもよいフユニル基等が挙げられ、 特に水素原子、 メチル基又はメチル基 で置換されてもよいフエニル基が好ましい。
好ましい R6 としては、 水素原子又はメチル基等が挙げられ、 特に水素原子が 好ましい。
好ましい R8 、 R9 又は Rieにおける低級アルキル基又は低級アルコキシ基の 置換基としては、 アミノ基、 低极アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 4一低級アルキルピペラジニ ル基、 4ージアルキルアミノビペリジノ基、 パーヒ ドロアゼピニル基、 パーヒ ド 口ジァゼピニル基、 N—低极アルキルパーヒドロアゼピニル基、 ピリジル基、 力 ルポニル基等が挙げられ、 置換位置及び数は特に制限はないが末端が好ましい。 なかでも、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 ピロ リジニル基、 ピペリ ジノ基、 4一低 級アルキルピペラジニル基、 ピリジル基、 カルボニル基が好ましく、 とりわけ、 ジメチルァミノ基、 ピロリジニル基、 4ーメチルビペラジニル基、 ピリジル基が 特に好ましい。
なお、 A 4 がー N R 1 5のとき、 W 1 は好ましくは C H基である。
化合物 （ I ) の薬理上許容される塩は、 常法により無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等） 、 有機酸 （酢酸、 プロビオン酸、 コハク酸、 グリコール 酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸等） 、 無 機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネ シゥム、 水酸化亜鉛、 水酸化アンモニゥム等） 、 有機塩基 （メチルァミ ン、 ジェ チルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 ト リエタノールアミ ン、 エチレンジァミ ン、 ト リスヒ ドロキシメチルァミ ノメタン、 キニーネ、 グァ 二ジン、 シンコニン等） 又はァミ ノ酸 （リ ジン、 オル二チン、 アルギニン、 ァラ ニン等） と反応させて得ることができる。 又、 場合によっては水和物、 含水物で あってもよレヽ。 又、 プロ ドラッグであってもよい。
本発明の化合物 （ I ) の特徴は、 従来知られているバソプレツシン拮抗化合物 の基本骨格であるベンゾァゼピン類を縮合へテロ 5員環ァゼピン類に変換し、 ま た、 中央のベンゼン環より側鎖を伸ばし、 活性を向上させることに成功した点に ある。 特に、 本発明の化合物 （ I ) は優れたバソブレツシン拮抗作用を有するこ とは勿論のこと、 中枢毒性等の副作用の低減も期待されている。
本発明の化合物 （ I ) の製造法を以下に説明するが、 本発明化合物 （ I ) の製 造法はこれらに限定されるものではなレ、0
製法 （ 1 ) 転位反応
(TsClZ塩基） 又は酸触媒
Figure imgf000029_0001
転位反応
(D I B A H還元）
Figure imgf000029_0002
ja元反応
Figure imgf000029_0003
0 = ベンゾィル化
OR 1 6
ΝΗ! (6)
Figure imgf000030_0001
アルキル化
(Hal-(CH2)m一 Z)
Figure imgf000030_0002
(式中、 R16は低极アルキル基又は水酸基の保護基を、 Ha lはハロゲン原子を 表し、 その他の記号は前記と同義。 ）
( 1 ) 化合物 1から化合物 2への反応
出発化合物 1、 即ち、 4一ォキソ一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアナフテ ン （式中、 A ' が硫黄原子である化合物） 、 4一ォキソ— 4, 5, 6, 7—テ ト ラヒ ドロべンゾ [b] フラン （式中、 A1 が酸素原子である化合物） 、 及び 1 , 5, 6, 7—テトラヒ ドロ— 4 H—インド一ル— 4—オン （式中、 A1 が NHである 化合物） 等は、 市販品、 又は文献 （例えば、 ジャーナル 'ォブ 'オーガニック · ケミストリ一 〔J. Org. Chem. 〕 、 5 3 ( 4 1 ) 、 p 3 5、 ( 1 9 8 8 ) に記載 されている R. A. Zambias 等の方法） 記載の方法等により製造することができる c 化合物 1を塩酸ヒドロキシルァミ ンで塩基存在下、 ォキシム化することによつ て行われる。
塩基としては、 例えば、 ビリジン、 2 , 6—ルチジン、 トリェチルァミン、 酢 酸ナトリゥム等が使用され、 なかでもピリジンが特に好ましい。
溶媒は、 メ夕ノール又は塩基をそのまま溶媒として使用することができる。 反応は、 通常 O 'C〜室温程度で行われ、 反応時間は約 3 0分〜 2 4時間程度で ある。
( 2 ) 化合物 2から化合物 3への反応
化合物 2から化合物 3を得る反応はべックマン転位反応である。 化合物 2を通 常のべックマン転位反応で使用される酸触媒の存在下、 適当な溶媒中で行うか、 又はトシルク口ライ ド、 メシルク口ライ ドと塩基性溶媒、 例えば、 ピリジン、 ル チジン等を使用して、 トシレート又はメシレートとした後、 加熱して転位させる ことによって行われる。
酸触媒としては、 例えば、 硫酸、 スルホン酸、 無水リン酸、 五塩化リン、 塩化 スルフリル、 メ夕ンスルホン酸 Z五酸化リン等が使用することができる。
溶媒としては、 反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
反応は約 1 0 0〜1 4 O 'Cで行われるのが好ましく、 一般に約 3 0分〜 1 5時 間程度で終了する。
( 3 ) 化合物 3から化合物 4への反応
化合物 3の還元は、 適当な溶媒中で水素化還元剤を使用して行われる。
水素化還元剤としては、 例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 ナトリウム水 素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウム、 ジボラン等が挙げられ、 その 使用量は化合物 3に対して等モル以上、 好ましくは等モル〜 1 0倍モル量である。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル等のエーテル類 （これらは混合物として使用してもよい。 ） が挙げ られる。
反応は通常 0〜7 (TCで、 約 1 0分〜 1 5時間程度で終了する。
還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用した場合は、 無水溶媒の使用 が好ましい。
( ) 化合物 2から化合物 4への反応
化合物 4は、 テトラへドロンレターズ（Tet rahedron Let ters) 、 2 4 ( 4 3 ) 、 p 4 7 1 1 - 7 1 2 , ( 1 9 8 3 ) に記載されている山本等の方法によっても 製造することができ、 該方法は前記 2段階の反応より、 更に効率よく行うことが できる。
即ち、 化合物 2を適当な有機溶媒、 好ましくはトルエン又は塩化メチレンに溶 解し、 これにジイソブチルアルミニウム ハイ ドライ ド （D I B A H ) を加える ことにより遝元的に転位反応が起こり、 化合物 4を得ることができる。
( 5 ) 化合物 4から化合物 5への反応
化合物 4 (ァミ ン化合物） と適当なカルボン酸とを通常のアミ ド結合生成反応 によりベンゾィル化させる。 該アミ ド結合生成反応には公知のアミ ド結合生成反 応の条件を、 適宜適用できる。
例えば、 混合酸無水物法、 活性エステル法、 カルボジィ ミ ド法又はその他の方 法がある。
混合酸無水物法
カルボン酸にアルキルハロ炭酸エステルを反応させて混合酸無水物とし、 これ にァミ ン （化合物 4 ) を反応させる。
活性エステル法
カルボン酸を ρ —二トロフエニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドエ ステル、 1 ーヒ ドロキシベンブトリアブールエステル等の活性エステルとし、 こ れにァミ ン （化合物 4 ) を反応させる。 カルボジィミ ド法
カルボン酸にアミ ン （化合物 4 ) をジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 カルボ 二ルジィ ミダゾ一ル等の活性化剤の存在下に縮合させる。
その他の方法
カルボン酸を、 無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、 これにアミ ン （化合物 4 ) を反応させる方法、 カルボン酸の低級アルコールエステルにアミ ン （化合物 4 ) を高温高圧下に反応させる方法、 カルボン酸の酸ハロゲン化物、 即ちカルボン酸ハライ ドにァミ ン （化合物 4) を反応させる方法、 カルボン酸と ァミ ン （化合物 4 ) とをリ ン化合物の縮合剤の存在下に反応させる方法等がある。 混合酸無水物法において使用される混合酸無水物は、 既知の方法により得られ、 これを通常単離することなく、 ァミ ン （化合物 4) と反応させると化合物 5が得 られる 〔例えば 「ぺプチド合成の基礎と実験」 泉屋信夫等著、 丸善 （株） 出版〕 。 混合酸無水物法は一股に溶媒中で行われる。 使用される溶媒としては、 通常の 混合酸無水物法で使用されている溶媒がいずれも使用可能である。 例えば、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼ ン、 トルエン、 キンレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ァセ トニト リル、 へキサメチルリ ン酸ト リアミ ド等の非プロ トン性 極性溶媒、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
混合酸無水物法は、 通常、 塩基化合物の存在下に行われる。 塩基性化合物とし ては、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ト リ メチルァミ ン、 ピリ ジン、 ジメチルァニ リ ン、 N—メチルモルホリ ン、 し 5—ジァザビンクロ 〔4. 3. 0〕 ノネン— 5 (DBN) 、 1 , 8—ジァザビンクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデセン一 7 (DBU) 1 , 4ージァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン （DABCO) 等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸水素ナト リウム等の無機塩基等、 公知の化 合物を使用することができる。 混合酸無水物で使用されるアルキルハロ炭酸エステルとしては、 例えば、 クロ 口ギ酸メチル、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等が挙げられる。
又、 カルボン酸とアミ ン （化合物 4 ) の使用割合は、 通常等モルが好ましいが、 アルキルハロ炭酸エステル、 カルボン酸ともに、 ァミ ン （化合物 4 ) に対して 1 〜 1 . 5倍モル程度の IS囲内で使用することができる。
反応は、 通常一 2 0〜 1 0 0 °C程度、 好ましくは 0〜5 0 °C程度で行われ、 反 応時間は 5分〜 1 0時間程度、 好ましくは 5分〜 2時間程度である。
カルボン酸ハライ ドにァミ ン （化合物 4 ) を反応させる方法は、 塩基性化合物 の存在下に、 適当な溶媒中で行われる。
塩基性化合物としては、 例えば、 上記混合酸無水物法で使用される塩基性化合 物、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ厶等 公知の塩基性化合物が使用される。
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キンレン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル等の エーテル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素類等が例示される。 この他、 混合酸無水物法で例示した溶媒 も使用可能である。
ァミ ン （化合物 4 ) とカルボン酸ハライ ドの使用割合は特に限定がなく、 適宜 決定できる。 通常カルボン酸ハライ ドの使用量は、 ァミ ン （化合物 4 ) の等モル 以上、 好ましくは等モル〜 5倍モル量程度がよい。
反応は一 2 0〜 1 8 0 'C程度、 好ましくは 0〜 1 5 0 °C程度で行われ、 一般に 5分〜 3 0時間程度で完結する。
カルボン酸とアミ ン （化合物 4 ) との縮合反応で使用されるリ ン化合物の縮合 剤として、 例えば、 トリフエニルホスフィ ン、 ジフヱニルホスフィニルクロリ ド、 ジェチルクロ口ホスフェート、 シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフヱニルリン酸アジド、 N , N—ビス （ 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィ ン酸クロリ ド等が 举げられる。 塩基性化合物は、 カルボン酸ハライ ドを反応させる方法で使用される塩基性化 合物と同じものが使用可能である。
又、 溶媒も、 カルボン酸ハライ ドにァミ ン （化合物 4 ) を反応させる方法で使 用される溶媒と同じものを使用することができ、 塩基性化合物の存在下に、 通常 一 2 0〜 1 5 0 °C程度、 好ましくは 0〜 1 0 0 eC程度で行われ、 一股に 5分〜 3 0時間で反応は終了する。
縮合剤及びカルボン酸の使用量はどちらもァミ ン （化合物 4 ) に対して等モル 以上、 好ましくは等モル〜 2倍モル量程度である。
( 6 ) 化合物 5から化合物 6への反応
化合物 5のニトロ基のアミノ基への還元は、 例えば、 （ i ) 適当な溶媒中で接 触還元触媒を使用する方法、 （ i i ) 適当な不活性溶媒中、 金属若しくは金属塩 と酸、 又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、 硫化物、 アンモニゥム 塩等との混合物を還元剤として使用する方法等によって行われる。
( i ) の方法で使用される溶媒としては、 例えば、 水、 酢酸、 メタノール、 ェ 夕ノール、 2—ブロパノール等のアルコール類、 へキサン、 シクロへキサン等の 炭化水素類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルジエチレング リコール、 ジメチルエーテル等のエーテル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエス テル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒等、 又はこれ らの混合溶媒等が挙げられる。
使用される還元触媒としては、 例えば、 パラジウム、 パラジウム一黒、 パラジ ゥムー炭素、 白金、 酸化白金、 亜クロム酸銅、 ラネーニッケル等が挙げられる。 触媒は化合物 5に対して、 一般に 0 . 0 2〜 1倍モル程度使用するのがよい。 反応温度は、 通常一 2 0〜 1 5 0で、 好ましくは 0〜 1 0 0で程度で、 水素 E は通常 1〜 1 0気圧とするのがよい。 又、 反応は一般に 3 0分〜 1 0時間程度で 終了する。
該反応には塩酸等の酸を添加してもよい。
( i i ) の反応における還元剤は、 鉄、 亜鉛、 錫若しくは塩化第一錫と塩酸、 硫 等の鉱酸との混合物、 又は鉄、 硫酸第一鉄、 亜鉛若しくは と水敌化ナトリ ゥ厶等のアルカリ金 ¾水酸化物、 硫化アンモニゥム等の硫化物、 アンモニア水、 塩化アンモニゥ厶等のアンモニゥム塩との混合物、 又は塩化跌とヒ ドラジンの紐 合せが挙げられる。
使 mされる不活性溶媒としては、 例えば、 水、 酢酸、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン等が举げられ、 好ましくはメタノールである。
還元反応の条件は、 使用する還元剤によって適宜選択されるが、 例えば、 鉄と 塩 S$との混合物を還元剤として使用する場合は、 約 0〜 1 0 O'Cで 3 0分〜 1 0 時問程度反応を行うのが好ましい。
還元剤は化合物 5に対して等モル以上、 好ましくは等モル〜 20倍モル程度使 川するのがよい。
又、 塩化鉄を用いる還元反応においては、 活性炭を加えることが好ましい場合 がある。
( 7) 化合物 6から化合物 7への反応
この反応は化合物 6のベンゾィル化反応である。 該ベンゾィル化反応も、 化合 物 4から化合物 5への反応と同様に行うことができる。
( 8) 化合物 7から化合物 8への反応
化合物 7のベンゼン環上の水酸基の保護基 （OR16) を、 脱保護することによつ て化合物 8とすることができる。
保護基としての R'6が低級アルキル基である場合、 脱保護に使用する試薬とし ては、 例えば、 三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素、 ビス一イッブロピルチオ臭化ホウ 素 （： （ 'P r S) 2 B B r〕 （テトラヒ ドロンレターズ、 ^_、 3、 ( 1 9 84 ) に記載されている E. J. Corey 等による化合物） 、 ヨウ化卜リメチルシラン （T MS- I ) 又は塩化アルミニウム等が挙げられる。
また、 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 了セトニトリル等が挙げられる。 特に、 三臭化ホウ素を使用する場合、 2〜5等量、 好ましくは 3. 5等量で、 溶媒は塩化メチレン等を使用して、 0て又は室温にて反応させることによって行 うことができる。 また、 塩化アルミニウムを用いる場合は、 ヨウ化ナトリウム等 を加えてもよい。
他の保護基を使用している場合は、 該保護基を除去するために通常行われる方 法を行えばよい。
( 9 ) 化合物 8から化合物 9への反応
化合物 8から目的化合物 9への反応は、 化合物 8にハロゲン置換アル力ン誘導 体 〔H a 1— ( C H 2 ) „ 一 Z〕 と塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われ る。 又、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等 を加えることが好ましい場合がある。
使用される溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチル エーテル等のエーテル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 四 塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 n—ブロパノー ル、 2—プロパノール等のアルコール、 アセ トン、 ァセ トニト リル、 ピリジン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸ト リアミ ド又はこれらの混合溶液を挙げることができる。
塩基性化合物としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等 の金属水酸化物、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属水素化物、 ナトリ ゥ厶ァミ ド等の金属ァミ ド、 ナトリウムメチラート、 ナトリゥ厶ェチラ一ト等の 金属アルコラート、 ピリジン、 N—ェチルジイソプロピルァミ ン、 ジメチルアミ ノビリジン、 トリェチルァミ ン、 D B N、 D B U、 D A B C O等の有機塩基を挙 げることができる。
化合物 8とハロゲン置換アルカン誘導体の使用割合は、 特に限定がなく、 適宜 選択すればよいが、 化合物 〔H a 1 - ( C H 2 ) n 一 Z〕 （式中の各記号は前記 と同義） を化合物 8に対して等モル以上、 好ましくは等モル〜 1 0倍モル量用い 。 該アルキル化反応は、 O'C〜還流下、 好ましくは還流下にて行われ、 反応は 2 〜 5時間程度で終了する。
製法 （2)
Figure imgf000038_0001
( 1 0) 化合物 9' から化合物 1 0への反応
Zが Z' {∑ ' は— NRnR12、
Figure imgf000038_0002
(A4 がー NR15である場合。 ） 、
(CH2)n.
— N Ψ
(CH2),
(Α4 が単結合、 W1 が窒素原子である場合。 ） 、
一 0 - X (Yが酸素原子である場合。 ） 、 _S— X (Yが硫黄原子である場合。 ) を表し、 その他の記号は前記と同義。 } である化合物を所望の場合、 Zがハロ ゲン原子である化合物 9' を使用し、 HNRHRl2、 (CH2) ,
匿 1 5 W2— R1
(CH2) ,
Figure imgf000039_0001
H〇— X、 H S— X又はそのアル力リ金属塩を求核置換反応させることによつ て行うことができる。
反応溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキンド、 ァセトン等が挙げられ、 好ましくは N, N—ジメチルホルムアミ ドである。
反応は通常室温乃至は加熱還流下で行い、 反応時間は 3 0分〜 2 4時間程度で 終了する。
塩基を用いる場合は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナト リウ厶、 炭酸水素カリウム等の炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の 金属水酸化物、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属水素化物、 ナトリウ 厶ァミ ド等の金属ァミ ド、 ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラ一ト等の金 厲アルコラ一ト、 ピリジン、 N—ェチルジイソプロピルアミ ン、 ジメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミ ン、 D B N、 D B U、 D A B C O等の有機塩基を挙げ ることができる。
またこの反応においてヨウ化力リウム、 ヨウ化ナトリゥム等を加えてもよい π 製法 （ 3 )
Figure imgf000040_0001
(式巾、 R 1 7は、 低极アルキル基を表し、 その他の記号は前記と同衮。 ）
Yがー C 0 0—で、 Xが水素原子又は Zが
Z(CH2)へ
— CON W2— R
ヽ（CH2)ノ
で表される化合物を所望の場合は、 Yが- C 0 0 -、 Xが水素原子である化合物 1 1を使 Π して以下のェ Sにより W5次製造できる。
( 1 ) 化合物 1 1から化合物 1 2 ( Yがー C 0 0 -、 Xが低极アルキル基である 化合物） への反応
化合物 1 1 を加水分解することによって、 アルキル基を脱離させることができ る o
化合物 1 1の加水分解は、 適当な溶媒中又は無溶媒で、 酸又は塩基性化合物の 存在下に実施することができる。
溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 2 一プロパノール等の低极了ルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケト ン類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 エチレングリコールジメチルエーテル 等のエーテル類、 酢酸、 ギ酸等の脂 8方酸類又はこれらの混合溶液等を使用するこ とができる。
酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酸、 芳香族 スルホン酸等の有機酸等を使用することができる。
塩基性化合物としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の金属炭酸 塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物等 を挙げることができる。
該加水分解は、 通常室温〜 2 0 0 °C程度、 好ましくは室温〜 1 5 0で程度で好 適に進行する。 反応は一般に 1 0分〜 2 5時間程度で終了する。
( 2 ) 化合物 1 2から化合物 1 3への反応
化合物 1 2と , (CH2) n\
HN W2— R1 4
\ (CH2)P Z
で表されるァミ ン誘導体の縮合反応によって、 化合物 1 3が得られる。
槠合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D C C ) 、 カル ボニルジイ ミダブ一ル、 N, N—ビス （ 2 —ォキソ— 3 —ォキサゾリジニル） ホ スフイ ン酸クロリ ド （B 0 P— C 1 ) 、 1 ーェチルー 3— （ 3 —ジメチルァミノ プロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (W S C · H C 1 ) 、 クロ口炭酸ェチル等が举 げられる。
反^は塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。
塩基性化合物としては、 例えば、 上記した混合酸無水物法で使用される塩基性 化合物、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥ ム、 トリエチルァミ ン等公知の塩基性化合物を使用することができる。
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル等の エーテル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素類等が例示される。 この他、 混合酸無水物法で例示した溶媒 も使用可能である。
ァミン誘導体と化合物 1 2の使用割合は特に限定がなく、 適宜决定できる。 通 常ァミ ン誘導体の使用量は、 化合物 1 2の等モル以上、 好ましくは等モル〜 5倍 モル量程度がよい。
縮合剤の使用量はァミ ン誘導体に対して等モル以上、 好ましくは等モル〜 2倍 モル量程度である。
反応は— 2 0〜 1 5 O 'C程度、 好ましくは 0〜 1 0 O 'C程度で行われ、 一般に 5分〜 3 0時間程度で反応は終了する。
又、 化合物 1 2を塩化ォキザリル、 塩化チォニル等の試薬によってカルボン酸 ハライ ドとした後、 アミ ン誘導体をクロ口ホルム又はァセトニトリル等の有機溶 媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 反応時間は 30分〜 24時問程度で、 0°C乃至は室温にて反応を行うことによって化合物 1 3を得ることもできる。 製法 （ 4 )
Rに A1 C00R' ' R1 A1 COOR' '
ァシル化
NH2 (C1C0(CH2)2C00R') R2 NHC0(CH2)2C00R'
(14) (15) (16)
閉環反応
i) 塩基又は金属ハイ ドライ ド
ii) 脱炭酸反応
兀反
Figure imgf000043_0001
(式中、 R' 、 R' ' は同一又は異なってメチル基、 ェチル基等の低級アルキル 基又はベンジル基等のァラルキル基を表し、 その他の記号は前記と同義。 ） 化合物 4は、 A1 が硫黄原子である場合、 文献公知の方法 〔 Kunick. Arch.
Pharm. (Weinheim) 324, 579(1991) 〕 によって化合物 1 7を得、 次いで以下の 還元法によっても製造することができる。
( 1 ) 化合物 1 4から化合物 1 6への反応
化合物 1 4から化合物 1 6への変換は、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下 又は非存在下でァシル体 （化合物 1 5) を反応させることによって行われる。 塩基性化合物としては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 トリメチルァミ ン、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N—メチルモルホリ ン、 DBN、 DBU、 D ABCO等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸 水素力リウム、 炭酸水素ナトリウ厶等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等の ハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイッブ口ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシ ェ夕ン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン性極性溶媒又は これらの混合溶液等を挙げることができる。
化合物 1 5の使用量は、 化合物 1 4に対して等モル〜 1 0倍モル量使用するの がよい。
反応は、 氷冷下〜 2 0 O 'Cで行われるのが好ましく、 1〜5 0時問程度で終了 する。
( 2 ) 化合物 1 6から化合物 1 7への反応
化合物 1 6から化合物 1 7への変換は、 トルエン、 ベンゼン、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等の有機溶媒中で化合物 1 6に 2〜 3等量の金属ハイ ドライ ドま たは塩基を、 加熱攪拌することによりディークマン （D i e c k m a n n ) 縮合 体を得、 次いでこれを塩化ナトリウム、 塩化カリウム等の存在下、 含水有機溶媒 中にて、 加熱還流し脱炭酸を行うことにより化合物 1 7を得る。
金属ハイ ドライ ドとしては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等が 挙げられる。
塩基としては、 例えば、 カリウム t e r t —ブトキシド、 リチウムジィソブロ ピルァミ ド等が挙げられる。
有機溶媒としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等が举げられる。
加熱攪拌は 6 0〜 1 0 0 'C、 好ましくは 7 O 'Cで行われ、 3 0分〜 4 8時間程 度で反応は終了する。
( 3 ) 化合物 1 7から化合物 4への反応
化合物 1 7の ¾元に特別の制限はないが、 水素化還元剤を使用する還元法が好 ましい。
水素化還元剤としては、 例えば、 リチウムアルミナムハイ ドライ ド、 ジボラン 等が挙げられる。
還元剤の使用量は、 化合物 1 7に対して等モル以上、 好ましくは等モル〜 1 5 倍モルである。
反応は通常適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 エチレングリコールジメチ ルェ一テル、 ジグライム等のエーテル類又はこれらの混合物等が挙げられる。 反応は通常一 6 0〜 1 5 0 'C、 好ましくは一 3 0〜 1 0 0。Cで、 約 1 0分〜 1 5時間程度行われる。
製法 （5 )
Har CO(CH2) «Hal
Figure imgf000045_0001
化合物 8から化合物 1 8への反応
化合物 1 8 ( mが 0、 Zが— C〇N H 2 である化合物） を所望の場合は、 化合 物 8にクロロスルホニルイソシ了ネートを、 一般に不活性溶媒中で反応させるこ とにより得られる。
使用される不活性溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジエチレングリコールジ メチルエーテル等のエーテル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 2—プロ パノール、 ブ夕ノール、 t e r t ーブ夕ノール等の低級アルコール類、 酢酸メチ ル、 酢酸ェチル等のエステル類、 酢酸、 アセトン、 ァセトニトリル、 ピリジン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸ト リアミ ド又はこれらの混合溶液を举げることができる。
化合物 8と、 クロロスルホニルイソシァネー卜の使用割合は特に限定がなく、 適宜選択すればよいが、 クロロスルホニルイソシァネートは化合物 8に対して等 モル以上、 好ましくは等モル〜 1 0倍モル量用いる。
次いで、 水を加熱下で反応させることによって、 所望の化合物 1 8が得られる ( 製法 （ 6 )
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
<CH2)m-NH2
R5
R6
化合物 1 9から化合物 20への反応
化合物 20 (R'2、 R'3が水素原子である場合） を所望の場合は、 化合物 1 9 (Zがフ夕ルイ ミ ドである化合物） に、 メタノール、 エタノール等のアルコール 溶媒中でヒ ドラジンを反応させることによつても得られる。
ヒ ドラジンの使用割合は、 化合物 1 9に対し、 1〜1 0当量使用すればよい。 反応は加熱下、 好ましくは加熱還流下で行われ、 反応は 1〜1 0時問程度で終 了する。
製法 （ 7 )
Zが、
R'5 ノ（CH2)n\
— N -C0(CH2),— N W2— R
(CH2)P /
で表される化合物を所望の場合は、 Zがァミノ基である化合物を用いて、 以下の 工程を行えばよい。
Figure imgf000048_0001
(CH2)へ
(CH2) 一 N W5
Figure imgf000048_0002
W2— R"
Figure imgf000049_0001
( 1 ) 化合物 2 0から化合物 2 1への反応
化合物 20に、 Ha r CO (CH2 ) t Ha l (式中、 Ha l ' 、 Ha 1は それぞれハロゲン原子を表し、 sは前記と同義。 ） で表される化合物を、 不活性 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下で反応させることによって、 Zが NHCO ( CH2 ) , Ha 1で表される化合物 2 1力く得られる。
H a l * CO (CH2 ) , Ha 1の使用割合は、 化合物 2 0に対して、 1〜2 当量が好ましい。 反応は加熱還流下で行われ、 好ましくは 0°C〜加熱還流下であ り、 反応は 30分〜 24時間程度で終了する。
使用される不活性溶媒としては、 反応に影響を与えないものであれば何でもよ く、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセ トン、 テ トラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナト リ ゥム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基ゃトリエ チルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4ージメチルァ ミノ ピリジン等の有機塩基を使用することができる。
( 2) 化合物 2 1から化合物 22への反応
化合物 2 1に , (CH2) n\
HN W2— R
\ (CH2) P Z
(式中の各記号は前記と同義） で表されるアミ ンを不活性溶媒中、 塩基の存在下 又は非存在下で反応させることによって、 化合物 2 2が得られる。
使用される溶媒としては、 反応に影響を与えないものであれば何でもよく、 例 えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 N, N ージメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基ゃトリエチルァミ ン、 N, N—ジイソプロビルェチ ルァミ ン、 ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン等の有機塩基を使用すること ができる。
また、 この反応においてはヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等を加えること が好ましい場合がある。
( 3 ) 化合物 2 2から化合物 2 3への反応
この工程は、 R 1 5として低极アルキル基である化合物を所望の場合に行えばよ い。
化合物 2 2をテトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルム了ミ ド、 了セトン 等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ 厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 所望のアルキル残基 を有するハロゲン化アルキル又はジアルキル硫酸等のアルキル化剤を反応させる ことにより化合物 2 3が得られる。
製法 （ 8 )
A 2 力 \ 一 C R 8 R 9 一を表す場合であって、 R 8 、 R 9 のどちらか一方が水 素原子を表し、 他方が置換されてもよい了ミノ基、 好ましくは、 R'9
N
20
(式中、 R19及び R2°は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ置換されていて もよいアルキル基又はシクロアルキル基を表すか、 又は R19、 R2 が結合する窒 素原子とともに環を形成し、 更に該環內には置換されてもよい窒素原子、 酸素 fil 子を含んでもよい） で表される化合物を所望の場合は、 化合物 1 7を用いて、 以 下の工程で得ることができる。
Figure imgf000051_0001
(式中、 R21はハロゲン原子、 アルキルスルホニル基又はァリールスルホニル基 を表し、 その他の各記号は前記と同義）
( 1 ) 化合物 1 7から化合物 24への反応
化合物 1 7を、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t— ブ夕ノール等の低級アルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 エチレングリコール、 ジメチルエーテル、 ジグライム等 のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒中で、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 トリメ トキシホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ素リチウム等の還元剤を fflいて、 還 元反応を行うことにより、 化合物 2 4が得られる。 この反応は通常一 6 0〜1 5 0 °C、 好ましくは一 3 0〜 1 0 O 'Cで、 約 1 0分〜 1 5時間程度で終了する。
( 2 ) 化合物 2 4から化合物 2 5への反応
化合物 2 4を、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチ ルエーテル等の溶媒中、 塩化水素、 塩化チォニル、 塩化ォキザリル等のハロゲン 化剤を用いてハロゲン化を行う力、、 トリェチルァミ ン、 ジイッブ口ピルェチルァ ミ ン、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥ厶、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム 等の塩基存在下、 塩化メタンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化トルェ ンスルホニル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホニル等のスルホ二ル化剤を反応さ せることによって化合物 2 5が得られる。
( 3 ) 化合物 2 5から化合物 2 6への反応
化合物 2 5を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジメ トキシェタン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド、 ァセトニトリル、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド等の溶媒中、 トリエチ ルァミ ン、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N—メチルモルホリ ン、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の塩基の 存在下、 ァミ ノ化合物、 好ましくは、 ノ R , s
HN
(式中の各記号は前記と同義） で表される化合物と反応させることによって、 化 合物 2 6が得られる。 この反^は氷冷下〜 2 0 0 °Cで行われるのが好ましく、 1 〜5 0時間程度で終了する。
( 4 ) 化合物 1 7から化合物 2 6への反応
化合物 1 7を、 HN
(式中の各記号は前記と同義） との還元的ァミノ化反応に付すことによつても、 化合物 2 6を得ることができる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ジクロロエタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等の 非プロ トン性極性溶媒、 これらの混合物等が使用できる。
脱水剤としては、 例えば、 モレキュラーシ一ブ等の通常の溶媒の乾燥に用いら れる乾燥剤、 塩酸、 硫酸、 三フッ化ホウ素等の鉱酸、 p - トルエンスルホン酸等 の有機酸、 これらの混合物等が使用できる。
反応は通常、 室温〜 2 5 0 'C、 好ましくは 5 0〜 2 0 0 'C程度で行われ、 一般 に 1〜4 8時間程度で終了する。
( 5 ) 化合物 2 6から化合物 2 7への反応
化合物 2 6を、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トルエン 等の溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 ジボラン、 水素化ジイソブチルアル ミニゥム等の還元剤を用いて、 還元反応を行うことによって、 化合物 2 7が得ら れる。
この後、 製法 1 において化合物 2 7を用いて、 化合物 5を得る反応及びそれに 続く工程を行うことにより、 A 2 力、、
R 1 9 R2 0 ノ CH \
(式中の各記号は前記と同義） で表される化合物が得られる, 上記の各反応において、 反 終了後、 目的化合物を反 混合物中から取離、 製するには迎常当該分野において公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 カラムクロマ トグラフィー、 再結晶化等を適宜選択することにより行うことができる。 又、 Π 的化合物の単-離、 精製もせず、 次の工程に進んでも製造することができる。
なお、 一般式 （ I ) で示される最終目的物を合成するに際し、 必要に応じて適 切な段階で保護基を導入し、 適切な段階で保護基を除去してもよい。
一般式 （ I ) で表される化合物の遊離体を酸付加塩にする場合、 又は弱酸の塩 を強酸の塩に変換する場合は、 該化合物を水、 メタノール、 エタノール、 n—プ ロパノール、 2 —ブロパノール、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 一ジォキサン、 ^酸ェチル、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン又はク ロロホルムあるいはこれらの混合 ¾媒等に溶解し、 所望の酸を ¾解した上記溶媒 を加えて、 析出する結晶を 取するか、 減 E濃縮することによって、 一股式 （ I ) で表される化合物の酸付加塩が得られる。
一般式 （ I ) で表される化合物の酸付加塩を変換する場合、 該化合物を炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナト リゥム、 水酸化力リウム又は水酸化リチウム等の塩基の水溶液に溶解又は懸濁さ せ、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェタン又はクロ口ホルムあ るいはこれらの混合溶媒等を用いて抽出させる。 次いでこの残渣を水、 メタノー ル、 エタノール、 n—ブロパノール、 2—ブロパノール、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロ口エタン又はクロ口ホルムあるいはこれらの混合溶媒等に溶解し、 所望 の酸を溶解した上記溶媒を加えて、 析出する結晶を濾取するか、 減 E濃縮するこ とによって、 所望の塩に変換した一般式 （ I ) で表される化合物の酸付加塩が得 られる。
又、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物においては、 種々の異性体が存在 し得る。 例えば、 幾何異性体としてのシス体及びトランス体が存在し得る。 又、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体、 ジァステレオマーが r-在し得る。 場合によっては互変異性体が存 rし得る。 従つ て、 本発明の ½囲にはこれらすベての異性体及びそれらの混合物が包含される。 本発明の化合物 （ I ) 及びその薬理上許容される塩は、 バソブレツシンを拮抗 するため、 血管拡張作用、 降圧作用、 肝搪質放出抑制作用、 メサンギゥム細胞増 ¾抑制作用、 水利尿作用、 血小板凝集抑制作用、 ォキシトシン拮抗作用等、 種々 の作用を有することが期待できる。 従って、 高血圧、 心不全、 腎不全、 浮腫、 腹 水、 アルギニンバソブレツシン過剰分泌症候群、 肝硬変、 低ナトリウム血症、 低 カリウム血症、 糖尿病、 循環不全、 肺水腫、 メニエル症候群、 ォキントシン関迚- 疾患等の治療及びノ又は予防に有用であると考えられる。 特に脳浮腫、 うつ血性 心不全、 アルギニンバソプレツシン過剰分泌症候群、 高血圧、 腎不全、 肺水腫、 メニエル症候群等の治療薬としての有用性が期待できる。
本発明の化合物 （ I ) あるいはその薬理上許容される塩は、 一般的な医薬製剤 の形態で用いられる。 製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩 剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。 こ の医薬製剤としては、 各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なも のとして錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 座剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤） 等が挙げられる。
錠剤の形憨に成形する場合、 担体としてこの分野で公知の各種のものを使用す ることができる。 その例として、 例えば、 乳槠、 白楗、 塩化ナト リウム、 ブドウ 搪、 尿素、 炭酸カルシウム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ撺、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポリ ビニルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カン テン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキンエチレンソルビ夕ン 脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナ ト リウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デ ンブン、 乳撺等の崩壤剤、 白撻、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩 壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナ ト リウム等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 力オリ ン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ボリエ チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。 さらに锭剤は必要に応じて通常の 剤皮を施した锭剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラチン被包锭、 腸溶被綻、 フィルムコー ティ ング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形する場合、 担体としてこの分野で公知の各種のものを使用す ることができる。 その例として、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼ ラチン、 エタノール等の結合剤、 ラミナラン、 カンテン等の崩壊剤等を使用でき る
坐剤の形態に成形する場合、 担体としてこの分野で公知の各種のものを使用す ることができる。 その例として、 例えば、 ボリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高扱アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド 等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い、 通常、 有効成分化合物を上記した各種の担体と混合 して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充塡して調製される。
注射剤として調製される 合、 液剤、 乳剤、 懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等 張であるのが好ましく、 これらの形態に成形するに際して、 希釈剤としてこの分 野において慣用されているもの全てが使用できる。 例えば、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアルコール、 ボリォキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリォキシェチレンツルビ夕ン脂肪酸 エステル類等が使用できる。 なお、 この場合等張性の溶液を調製するに充分な量 の食塩、 フ ドウ撻あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、 又通常 の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよい c 本発明のバソブレツシン拮抗剤中に含有されるべき化合物 （ I ) あるいはその 塩の量は特に限定されず、 適宜選択されるが、 通常製剤組成物中に杓 1〜7 0重 量％、 好ましくは約 5〜 5 0重量％とするのがよい。
本発明のバソブレツシン拮抗剤の投与方法はとくに制限はなく、 製剤形態、 .¾ 者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じて投与される。 例えば、 锭剤, 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆拉剤及びカブセル剤の場合は、 経口投与される。 注 剤の場合は単独で、 又はブドゥ撺、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈 内投与され、 更に必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腸腔内投与さ れる。 坐剤の場合は直腸内投与される。
投与量は用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等によって適宜選 択されるが、 通常、 有効成分化合物の量が一日当たり体重 1 k g当たり約 0. 6 〜5 Omg程度とするのがよい。 又投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が 約 1 0〜 1 0 0 0 m gの範囲で含有されているのが好ましい。
以下本発明を実施例を用いて詳細に説明する。 ただし本発明は下記実施例に限 定されるものではない。
実施例 1
N— [2—メ トキシ一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] - [し ービ フエニル] 一 2—カルボキサミ ド
(工程 a)
4 , 5, 6, 7—テトラヒ ドロー 4 H—ベンゾ [b] チォフェン一 4一オン ォ キシム
Figure imgf000057_0001
6, 7—ジヒ ドロー 5 H—べンゾ [b】 チォフェン一 4一オン （9.3 g)を、 ピ リジン （70 ml)に溶かし、 塩酸ヒドロキシル了ミン （8.5 g)を加えて、 3時問室 温下攪拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル： クロ口ホルム =1 ： 19) により精製し、 搮？ g 化合物 (7.5 g)を得た。
(工程 b)
5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン
Figure imgf000058_0001
工程 aで得られた 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロ— 4 H.—べンゾ [b] チオフ ェン一 4一オン ォキシ厶 （5 g)にアルゴン雰囲気下、 無水ジクロロメタン （500 ml) を加え、 氷冷下、 水素化ジイソブチルアルミニウム （165 ml. 0.98M へキサ ン溶液） を滴下し 2時間攪拌した。 反応液にフッ化ナトリウム （25 g) を加え、 氷冷下にて 5分攪拌した後、 水 （7.5 ml) を滴下し 2 0分攪拌した。 反応液をセ ライ ト濾過し、 セライ ト上の残渣をジクロロメタンで洗い、 滹液と洗液を合わせ、 減 0：下溶媒留去し、 標題化合物 （3.6 g)を得た。
NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.60 - 1.75 (2H, m). 1.75 一 1.90 (2H, m), 2.65一 2.80 (2H, m).
3.00一 3.15 (2H. m)， 6.31 (1H, d. J=5.0Hz). 6.82 ClH, d. J=5.0Hz) MS (M+ ) ： 153
(工程 c)
4一 （ 3—メ トキシー 4一二トロベンゾィル） ー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ 一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] 了ゼピン
Figure imgf000059_0001
3—メ トキシ— 4—ニトロ安息香酸 （2 g)、 塩化チォニル （2 ml) 、 クロロホ ル厶 （2 ml) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （0.2 ml) の混合液を 3時間加熱 還流した後、 減圧濃縮し、 酸クロリ ド体を得た。 この酸クロリ ド体をクロ口ホル 厶 （10 ml)に ¾解し、 氷冷下 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド D— 4 H—チエノ [ 3 ， 2— b ] ァゼピン （1· 1 g：)、 ト リェチルァミ ン （3 ml) 、 ク□口ホルム （10 m 1)の混合液を 1 0分にわたって滴下して加えた。 1 2時間室温攪拌後、 反応液を 减 下？' 媒留去し、 クロ口ホルムを加え、 水、 1 N -塩酸、 飽和食塩水、 I N— 水酸化ナ卜リゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 減圧下溶媒留去して得られる残渣をエタノールより再結晶し、 標題化合 物 （2,2 g)を得た。
m p (soln. ) ：無色結晶、 123.4― 124.6 °C (EtOH)
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 300 MH z ：
1.55 - 1.65 (2H, m), 1.75一 1.85 (2H, m). 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.70 - 4.00 (2H. brs), 6.19 (1H. d, J=5.1Hz),
6.71 (1H. d' J=5.1Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz). 7.03 (1H. s),
7.66 (1H. d, J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 332
(工程 d)
N— [2—メ トキシー 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [1, Γ ービ フエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000060_0001
2—フヱニル安息香酸 （320 mg) を、 クロ口ホルム （3 ml) に溶かし、 塩化チ ォニル （3 ml) を加え 4 B 間加熱還流した。 反応液を減 ΠΕ下溶媒留去し、 残 ί杏に トルエンを加え溶解させた後、 '减 Ε下溶媒留去することにより、 塩化 2—フエ二 ルベンゾィルを調製した。
他方、 工程 cで得られた 4 - ( 3—メ トキシー 4一二トロべンゾィル） 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン （430 mg) を エタノール （30 ml)に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 （43 mg)を加え、 水素雰 ffl 気下にて 1 0時間、 室温下で攪拌した。 反応液をセライ ト滹過し、 セライ ト上の 残渣をエタノールで洗い、 濾液と洗液を合わせ、 減圧下にて 媒留去した。 これ をクロ口ホルム （5 ml) に溶解し、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減 E下にて溶媒 を留去することにより、 4一 （ 3—メ トキシ— 4ーァミノべンゾィル） — 5, 6 ， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピンを得た。
I R (KB r ) ： 3469, 3344. 1617, 1523, 1379 cm"1
NMR (CDC 13 ) (5 p pm：
1.67一 1.79 (2H, m). 1.95 - 2.02 (2H. m), 2.90 - 2.94 (2H, m),
3.68 (3H， s). 3.80一 4.00 (2H. brs). 3.94 (2H, brs),
6.27 (1H. d. J=4.8Hz). 6.45 - 6.47 (1H. m), 6.67 (1H, d, J=4.6Hz), 6.76 - 6.82 (2H， m)
MS (M+ ) ： 302
次いで、 この残渣にクロ口ホルム （5 ml) を加え溶液とした。 これに、 先に調 製した塩化 2—フエニルベンゾィルのクロ口ホルム （5 ml) 溶液、 およびトリェ チルァミ ン （0.4 ml) を加え 1 2時間室温下にて攪拌した。 反応液を铽圧下にて 溶媒留去し、 クロ口ホルムを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減 E下にて溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) により精製し、 標 ® 化合物 （420 mg) を得た。
mp (soln.)：無色針状晶、 157.6一 158.8 。C (MeOH)
I R (KB r ) ： 3397, 1641. 1523 cm"1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.73 - 1.82 (2H. m). 1.94 一 2.04 (2H. m), 2.85 ― 2.95 (2H, m).
3.42 (3H, s). 3.70 一 4.00 (2H. brs). 6.19 (1H. brs), 6.66 (1H. s), 6.75 (1H. d, J=5.1Hz), 6.82 (1H. d. J=8.5Hz). 7.31 ― 7.55 (8H, m), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=5.9Hz), 8.26 (1H, d. J=8. Hz)
MS (M+ ) ： 482
実施例 2
N— [2—ヒ ドロキシ一 4— [ (5， 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ― ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000062_0001
実施例 1で得られた N— [2—メ トキシ— 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル ] - [ 1 , 1 * ービフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド （100 mg) にアルゴン雰 ffl 気下、 無水ジクロロメタン （5 ml) を加え、 一 78 °Cの下、 三臭化ホウ素（0.72 ml, 1.0Mへキサン溶液） を滴下し、 3時間かけて室温まで昇温した。 反応液にメ 夕ノール （1.0 ml) を加え、 5分攪拌した後、 クロ口ホルムを加え、 水、 飽和 it 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '减圧下にて溶媒留去して得られる残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル： n—へキサ ン= 1 ： 1) により精製し、 標題化合物 （90 mg)を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3225, 1610, 1528 cm"'
NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 300 MHz ：
1.71 - 1.81 (2H, m). 1.92 - 2.02 (2H, m). 2.88 - 2.95 (2H. m).
3.70 - 4.00 (2H, brs). 6.20 (2H, brs). 6.52 (1H, brs),
6.65 (1H, brs). 6.94 (1H. s). 7.30― 7.60 (8H, m),
7.85 (1H， d. J=7.7Hz). 8.99 (1H, s)
MS (M+ ) ： 468 実施例 3
N— [2— （2—クロ口エトキン） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 4 H—チェノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000063_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒ ドロキン一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [し 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （3.0 g)をアセトン （25
0 ml) に溶かし、 1 —プロモー 2—クロ口ェ夕ン （1.3 g)、 炭酸力リウム （2.6 g)、 ヨウ化カリウム （212 mg) を加え、 1 2時間加熱還流した。 反応液にクロ口 ホルムを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に て溶媒留去して得られる残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒
；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) により精製し、 標題化合物 （2.9 g)を ί た。
mp (soln.)：非結晶性固体
1 R (KB r ) ： 3403, 1640, 1521 cm"1
NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.72 - 1.82 (2H, m). 1.93 - 2.03 (2H, m), 2.89 ― 2.93 (2H, m), 3.49 (2H. m), 3.83 - 4.00 (4H, m). 6.19 (1H, brs), 6.68 (1H. d. J=5.1Hz). 6.75 (1H, s), 6.89 (1H. d. J=8.4Hz).
7.30 - 7.55 (8H, m), 7.71 (1H. s). 7.78 (1H. d. J=7.7Hz).
8.32 (1H. d, J=8.5Hz)
MS (M+ ) ： 530
実施例 4
N- [ 2— [ 2— ( 4ーメチルビペラジン一 1一ィル） エトキン] 一 4一 [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4—ィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1' —ビフエニル] 一 2—カルボキサ ド
Figure imgf000064_0001
実施例 3で得られた N- [2— (2—クロ口エトキン） 一 4— [ (5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド O100 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （6 ml) に溶かし、 N—メチルビペラジン （90 mg)、 ヨウ化カリウム （12 tng)を加え、 3時間加熱通流した。 反^液にクロロホ ルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧下にて溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール = 19 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （ 250 mg) を得た。
mp (soln.)：無色結晶、 117.0 - 118.0 °C (ァセトン） I R (KB r ) ： -3404， 2934. 2800. 1673. 1640. 1523 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 MHz ：
1.72 - 1.82 (2H. m). 1.93 - 2.03 (2H, m), 2.17 (3H. s).
2.25 (4H. brs), 2.35 - 2.48 (6H, m), 2.88一 2.95 (2H, m).
3.70― 3.80 (2H, m). 3.70 - 3.91 (2H, s). 6.20 (1H, brs).
6.67 (1H. d. J=5.2Hz). 6.79 (1H. brs). 6.88 (1H. d. J=8.4Hz),
7.25 - 7.55 (8H. m). 7.74 (1H, d, J=6.2Hz). 8.10 (1H. brs),
8.26 (1H. d, J=8.5Hz)
MS (M+ ) ： 594
実施例 5
ェチル 2— [ [ [し 1 ' —ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5 - [ (5, 6, 7. 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシアセテート
Figure imgf000065_0001
実施例 3で得られた N— [2—ヒドロキン— 4一 [ (5， 6, 7, 8-テトラ ヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （936 mg) をァセ卜ン （ 25 ml)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （25 ml)の混合溶液に溶かし、 ブロモ酢 酸ェチル （500 mg) 、 炭酸カ リウム （280 mg) 、 ヨウ化ナトリウム （300 m を 加え、 5時問加熱還流した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 水、 和食塩水で沈 浄、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後、 減圧下にて溶媒留去して得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル ·· n—へキサン = 1 ： 3) により精製し、 標題化合物 （1.2 g)を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3407. 1754, 1687, 1643 cm-1
NMR (CD C 1 3 ) ά p pm, 3 0 0 ΜΗ ζ ：
1.24 (3Η. t. J=7.0Hz). 1.72 - 1.82 (2H, m). 1.91 - 2.01 (2H, m).
2.86 ― 2.92 (2H. m). 3.70 - 3.90 (2H. brs), 4.18 (2H. s).
4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 6.17 (1H, brs). 6.64 一 6.72 (2H, m).
6.90 (1H. d. J=8.4Hz). 7.22 ― 7.55 (8H. m . 7.80 (1H. d, J=7.7Hz).
8.00 (1H. s). 8.27 (1H, d, J=8. Hz)
MS (M+ ) ： 554
実施例 6
2 - [ [ [ 1 , 一ビフエニル] 一 2—カルボニ儿] ァミ ノ ] 一 5— [ ( 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4ーィル ) カルボニル] フヱノキシ酢酸
Figure imgf000066_0001
実施例 5で得られたェチル 2— [ [ [し 1 ' —ビフヱ二ル] — 2—力儿ボ ニル] ァミ ノ] — 5— [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシアセテー ト （560 mg) を メタノール （100 mg) に溶かし、 水酸化カリウム （140 mg) を加え、 2時問加 還流した。 減圧下にて溶媒留去し、 反応液にクロ口ホルムを加え、 塩酸を用いて 水層を酸性とし、 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 標題化合物 （350 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3397. 1600, 1523 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 OMH z ：
1.70 - 1.80 (2H. m). 1.90 ― 2.00 (2H. m). 2.86 ― 2.90 (2H, m).
3.70 - 3.90 (2H, brs), 4.26 (2H. s), 6.16 (2H. brs).
6.62一 6.80 (3H, m). 7.30 - 7.55 (8H. m). 7.80 (1H. d. J=6.6Hz),
7.97 (1H. s). 8.13 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 526
実施例 7
N- [ 2 - [ 2— ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル） 一 2—ォキソエトキン ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 _b] ァゼ ピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' ービフエニル] 一 2—力 ルポキサミ ド
Figure imgf000068_0001
実施例 6で得られた 2— [ [ [ 1 , 1 ' 一ビフヱニ儿] 一 2—カルボニル] 了 ミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸 （180 mg) をクロ口ホルム （ 5 ml) に溶かし、 N—メチルビペラジン （37 mg)、 N, N—ビス （2—ォキフー 3—ォキサゾリジニル） ホスフィ ン酸 ク□リ ド （130 mg) 、 トリェチルァミ ン (140 ml) を加え、 1 2時間室温にて攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウ厶水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後、 減 E下にて 媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ク ロロホルム ： メタノール = 19 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （127 mg) を得 m p (soln.)：無色針状結晶、 183.0 - 184.7て （イソプロピルエーテル）
I R (K B r ) ： 3440. 1651, 1523 cm-1
NMR (CD C 13 ) (5 p pm, 300 MH z ：
1.72一 1.82 (2H. m). 1.93 - 2.03 (2H, m). 2.27 (3H. s),
2.25 - 2.40 (4H. m). 2.90 - 2.93 (2H, m), 3.27 (2H. m).
3.59 (2H. m), 3.75 - 4.00 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.20 (1H. brs),
6.67 (1H, d, J=5.1Hz). 6.90 (1H, d. J=7.7Hz). 7.25 - 7.55 C8H. m),
7.78 (1H, d, J=7.7Hz). 8.23 (1H, d, J=8.4Hz). 8.48 (1H. s) MS (M+ ) ： 608
実施例 8
N— [2— （5—クロ口ペン トキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロ ー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' 一ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000069_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒ ド oキシー 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [ し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （1.50 g) 及び 1 一プロ モー 5—クロ口ペンタン （2.37 g) を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合 物 (1.80 g) を得た。
m p (soln. ) ：油伏物
I R (N e a t ) ： 1639 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.30 - 1.50 (2H. m). 1.50 - 1.70 (2H, m), 1.70 - 1.90 (-1H, π , 1.90 一 2.10 (2Η, m), 2.80 - 3.00 (2H, m). 3.51 (2H, t. J=6.5Hz), 3.63 (2H. t. J=6.4Hz), 3.70 - 4.10 (2H, m). 6.20 (1H, brs).
6.67 (1H, d. J=5.2Hz), 6.76 (1H, s), 6.83 (1H. d. J=8.4Hz),
7.10 - 7.60 (8H. m), 7.66 (1H， s). 7.76 (1H. d. J=8.3Hz). 8.29 (1H. d. J=8.3Hz)
MS ( + ) ： 573
実施例 9
N— [2 - [ 5 - (4—メチルビペラジン一 1 一ィル） ペントキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H-チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ K
Figure imgf000070_0001
实施例 8で得られた N— [2 - ( 5—クロ口ペントキシ） 一 4 一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェノ [ 3, 2— b] 了ゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （300 mg ) 及び 1 ーメチルビペラジン （63 mg)を用いて、 実施例 4 と同様-にして、 標題化 合物 (70 mg)を得た。
m p (soln. ) ：油伏物
I R (Ne a t ) ： 1640 1
NMR (CDC 1 3 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.20 - 1.40 (2H. m), 1.40 - 1.65 (4H, m). 1.65 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.10 (2H. m), 2.20 ― 2.80 (13H, m), 2.80 - 3.00 (2H, m).
3.61 (2H. t. J=6.6Hz). 3.65 - 4.20 (2H. m). 6.20 ClH. brs), 6.67 (1H. d. J=5.2Hz), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H. d. J=8.3Hz).
7.20 - 7.60 (8H, m), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, d. J=8.3Hz),
8.28 (1H. d, J=8.3Hz)
MS (M+ ) ： 636
実施例 1 0
N— [2— [5— （4—メチルバ一ヒドロー 1, 4一ジァゼピン一 1一ィル） ペントキシ] — 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [1, 1 ' ービフヱニル ] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000071_0001
実施例 8で得られた N— [2— （5—クロ口ペントキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7, '8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （300 mg ) 及び 1一メチルホモピペラ'ジン （72 mg)を用いて、 実施例 4と同様にして、 標 題化合物 (100 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (Ne a t) ： 1636 cm"'
NMR (CDC 1 a ) <5 p pm, 300 MHz ：
1.15 - 1.35 (2H, m). 1.45 - 1.65 (4H. m), 1.65一 1.85 (2H. m), 1.85 - 2.05 (2H. m). 2.05 - 2.20 (2H. m). 2.50 - 2.70 (5H. m
2.75 - 3.15 (10H. m), 3.64 (2H, t, J=6.5Hz). 3.70 - 4.20 (2H. η , 6.20 (1H, brs). 6.69 (1H. d, J=5.2Hz), 6.70 - 6.90 (2H, m),
7.20 - 7.60 (8H, m). 7.65 (1H. s), 7.77 (1H, d. J=8.2Hz),
8.26 (1H. d, J=8.2Hz)
MS (M+ ) ： 650
実施例 1 1
N— [2— [2— [4一 （4一フルオロフェニル） ビぺラジン一 1一ィル] ェ トキシ] ー 4一 [ (5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b ] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000072_0001
実施例 3で得られた N— [2— (2—クロ口エトキン） 一 4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [ し 1' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （200 mg) 及び 4一 （4一フルォロ） フヱニルビペラジン （68 mg)を用いて、 実施例 4と同 様にして、 標題化合物 （200 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1638 cm"1 NMR (CDC 13 ) δ ρ τη, 3 0 0 MHz ：
1.70 - 1.85 (2H. m), 1.90 - 2.10 (2H. m), 2.50 - 2.60 (6H, m .
2.80 - 3.00 (6H. m), 3.75 - 4.00 (4H. m). 6.21 (1H. brs).
6.67 (1H, brs), 6.75 - 7.00 (6H. m), 7.27 - 7.50 C8H. m),
7.72 (1H. d， J=7.2Hz), 8.10 (1H, s), 8.26 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 674
実施例 1 2
N— [2— （ 3—クロロブロボキシ） 一 4一 [ (5， 6, 7, 8—テトラヒ ド 口一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 一ビフエニル] ― 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000073_0001
実施例 2で得られた N— [ 2—ヒ ドロキン— 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [ 1 , ービフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド （600 mg) のアセ トン溶 液に炭酸力リウ厶 （531 mg) 、 ヨウ化カリウム （43 mg)、 1一プロモー 3—ク□ 口プロパン （0.19 ml)を加え、 還流下 1 5時間撹拌した。 放冷後、 反応液を濃^ し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濂過後滤液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン ： St酸ェチル = 3 ： 1) により精製し、 標題化合物 （581 mg) を得た。 mp (soln.)：無色結晶， 178.6 - 179.2 'C (Et2 0)
I R (K B r ) ： 3403, 1621. 1523 cm"1
NMR (C D C 13 ) δ p pm, 30 O H z ：
1.69 - 1.81 (2H, m), 1.90 - 2.02 (4H, m). 2.87 - 2.91 (2H. m),
3.45 (2H. t, J=6.8Hz). 3.73 - 3.77 (2H, m). 3.92 (2H. brs).
6.18 (1H. brs). 6.65 (1H, d， J=5.1Hz). 6.75 (1H. s).
6.83 (1H, d, J=8.4Hz). 7.27 - 7.57 (9H， m), 7.75 (1H. d. J=7.5Hz).
8.30 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 544
実施例 1 3
N— [2— [ 3 - [Ν' —メチルー N' — （ 1—メチルビべリジン一 4ーィル ) ァミノ] プロボキシ] 一 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1, 1' 一 ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000074_0001
実施例 1 2で得られた N— [2— （3—クロロブ□ボキン） 一 4 - [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2-b] ァゼビン一 4—ィル） 力 ルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （300 mg) 及び 1ーメチルー 4ーメチルァミノピペリジン （82 mg)を用いて、 実施例 4 と同様にして、 標題化合物 （80 mg)を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (Ne a t) ： 1639 cm"
NMR (CDC 1 a ) 5 p pm, 300 MH z ：
1.45 - 1.85 (8H, m), 1.85 - 2.10 (4H, m), 2.15 - 2.35 C6H, m).
2.35 - 2.50 (2H. m), 2.80 - 3.10 (5H, m). 3.55 - 4.05 (4H, m),
6.20 (1H, brs). 6.66 (1H. d, J=5.1Hz). 6.75 - 6.85 (2H, m).
7.20 - 7.35 (3H. m). 7.35 - 7.60 (5H, m), 7.68 (1H, s).
7.75 (1H, d, J=7.7Hz). 8.26 (1H. d, J=8.2Hz)
MS (M+ ) ： 636
実施例 1 4
N— [2— （4一クロロブトキシ） 一 4一 [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒドロ 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] ―
[ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000075_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒドロキシ— 4一 [ (5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] — [し 一ビフエニル] ― 2—カルボキサミ ド （300 mg) 及び 1一プロ モー 4一クロロブタン （0 u ml)を用いて、 実施例 1 2と同樣にして、 標題化合 97/17349
物 (320 mg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (CHC 1 3 ) ： 1671, 1637 cnT1
NMR (CDC 1 3 ) <5 p pm, 3 0 OMH z ：
1.65 - 1.85(6H, m). 1.90 - 2.10(2H, m). 2.85 - 2.95 (2H, m),
3.45 ― 4.15(6H. m), 6.10 - 6.25(1H. m). 6.60一 6.85(3H, m),
7.25 - 7.80(10H. m). 8.25 - 8.40(1H, m)
MS (M+ ) ： 558
実施例 1 5
N— [2— [ 4 - ( 4ーメチルバ一ヒ ドロ一 1 , 4—ジァゼビン一 1一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—チエノ [3. 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000076_0001
実施例 1 4で得られた N— [2— （ 4—クロロブトキシ） — 4一 [ (5, 6, 7. 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [し ービフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド （300 mg ) のァセトニトリル （3.0 ml) 、 ジメチルホル厶ァミ ド （1.5 ml) 混合溶液にョ ゥ化カリウ厶 （9 mg) 、 1一メチルホモビぺラジン （0.09 ml)を加え、 還流下 2 4時間撹拌する。 放冷後、 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチ几に溶解し、 m 酸水素ナ ト リゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト リウムで乾燥す る。 濾過後滤液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク Π Π ホルム ： メタノール = 10 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （270 mg) を得た。 mp (soln.) ：非結晶性固体
1 R (CHC 1 3 ) ： 1672. 1639 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.35 - 2.30 (12H, m), 2.35 - 2.55 (5H. m). 2.60 - 2.80 (6H, m),
2.85 - 3.00 (2H, m). 3.50一 4.10 (4H. m). 6.10 - 6.30 (1H. m).
6.60 - 6.90 (3H. m). 7.20 - 7.60 (8H. m), 7.66 (1H, brs).
7.70 - 7.80 (1H, m). 8.20 - 8.35 (1H, m)
MS (M+ ) ： 636
実施例 1 6
N— [2— [4 - [Ν' 一 （2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ ] ブトキン] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—チエノ [ 3,
2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ し に —ビフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000077_0001
実施例 1 4で得られた N— [2— （ 4一クロロブトキシ） 一 4— 「 （ 5, 6 97/17349
7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （300 mg ：) 及び N, N, N' —トリメチルエチレンジァミ ン （0.11 ml)を用いて、 実施例 1 5と同様にして、 標題化合物 （103 mg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (CHC 13 ) ： 1672. 1640 cm"1
NMR (CDC 13 ) 5p pm, 3 0 0 MHz ：
1.35 - 1.65 (4H, m). 1.80 - 2.10 (4H. m). 2.15 - 2.55 (15H, m).
2.80 ― 2.95 (2H, m). 3.50 - 4.10 (4H. m). 6.10 - 6.30 (1H, m).
6.60 一 6.90 (3H, m). 7.20 - 7.60 (8H, m), 7.67 (1H. brs),
7.70 - 7.80 (1H, m). 8.20 - 8.35 (1H. m)
MS (M+ ) ： 624
実施例 1 7
N- [ 2 - [ 4 - (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5 , 6, 7. 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000078_0001
実施例 1 4で得られた N— [2— （4一クロロブトキシ） — 4— [ (5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , —ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド （300 mg ) 及び 1 ーメチルビペラジン （0.03 ml)を用いて、 実施例 1 5と同様にして、 β 题化合物 （150 mg) を得た。
m p (soln.) ：無色結晶、 134.7 - 135.4 'C(AcOEt)
I R (CHC 1 3 ) ： 1672, 1639 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ ρ ρτη, 3 0 0 MH z ：
1.40 - 2.05 (10H. m), 2.20 - 2.65 (11H. m). 2.85 - 3.00 (2H. m). 3.50 - 4.10 (4H, m), 6.10 - 6.30 (1H. m). 6.60 - 6.90 (3H. m), 7.20 ― 7.60 C8H. m), 7.65 (1H, brs). 7.70 - 7.80 (1H, m).
8.20 - 8.35 (1H. m)
MS (M+ ) ： 622
実施例 1 8
N— [2— （ピリ ジン一 3—ィル） メ トキシー 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テト ラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フェ ニル] 一 U , 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000079_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒドロキン一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ 7/17349
ヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3 , 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] — [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （140 mg) 及び 3—クロ ロメチルピリジン （70 mg)を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合物 (40 m g)を得た。
mp (soin.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3405, 1638, 1521 cnr1
NMR (CDC 13 ) ά p pm, 30 OMH z ：
1.68 - 1.78 (2H, π , 1.90 - 2.00 (2Η, m), 2.81 - 2.95 (2H, m), 3.70― 3.91 (2H, brs), 4.68 (2H. s). 6.15 (1H, brs),
6.68 (1H. d, J=5. lHz). 6.73 (1H, brs). 6.91 (1H. d. J=8.4Hz),
7.20 - 7.55 (10H. m), 7.60 (1H. brs), 7.79 (1H, d. 7Hz),
8.36 (1H. d, J=8.4Hz), 8.44 (1H. brs). 8.61 (1H. d. J=3.3Hz)
MS (M+ ) ： 559
実施例 1 9
N— [ 2— （ 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ ニル] 一 [し 一ビフエニル] ― 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000080_0001
実施例 2で得られた N— [2 ドロキシー 4— [ (5, 6, 7, 8—テトフ ヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] — [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （140 mg) 及び 2—クロ ロェチルジメチルァミ ン （50 mg)を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合物 (110 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 2931, 1640, 1524 cm"1
N R (CD C 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.08 (6H, s),
2.37 - 2.47 (2H. m). 2.85 一 2.95 (2H, m). 3.72 一 3.82 (2H. m).
3.73 ― 3.93 (2H, s), 6.21 (1H. brs), 6.66 (1H. brs),
6.82 (1H, brs), 6.92 (1H, d. J=8.4Hz). 7.30 - 7.55 (8H, m),
7.70 (1H. d, J=7.0Hz), 8.26 (1H. d, J=8.1Hz). 8.85 (1H. brs)
MS (M+ ) ： 539
実施例 2 0
N- [ 2 - ( 2—モルホリノエトキン） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル ] 一 [ 1， 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000081_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキン） ー 4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [ 1 , 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド （400 mg 及びモルホリ ン （160 mg) を用いて、 実施例 4 と同様にして、 標題化合物 （230 mg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 2931, 2852, 1638, 1522 cm—1
NMR (CD C 1 3 ) ά p pm, 3 0 OMH z :
1.72 - 1.82 (2H. m), 1.94 - 2.01 (2H. m). 2.35 - 2.39 (4H. m).
2.45 - 2.49 (2H. m). 2.88 - 2.95 (2H. m). 3.48一 3.51 (4H. m).
3.48 - 3.51 (2H, m), 3.61 一 3.91 (2H, s), 6.20 (1H, brs),
6.66 (1H， d, J=5.2Hz). 6.80 (1H, brs). 6.87 (1H. d. J=8.0Hz).
7.25 - 7.55 (7H. m), 7.74 (1H. d. J=7.3Hz). 8.02 (1H. brs).
8.26 (1H. d. J=8.5Hz)
MS (M+ ) ： 581
実施例 2 1
N- [ 2— [ 2 - (4—メチルパーヒ ドロー 1 , 4—ジァゼピン一 1一ィル） エトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000083_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [1, Γ ービフエニル] —2—カルボキサミ ド （200 mg) 及び N—ホモピぺラジン （51 mg)を用いて、 実施例 4と同様にして、 標題化合物 (150 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3405. 2930. 1641, 1522 cm"1
NMR (CDC 1 a ) ά p pm, 30 0 MHz ：
1.60一 1.80 (4H, m). 1.93 - 2,03 (2H. m). 2.33 (3H. s),
2.50― 2.70 (10H. m). 2.87 - 2,93 (2H， m). 3.72 (2H. m),
3.70 - 3.90 (2H, tn). 6.19 (1H, brs). 6.66 (1H, d. J=5.3Hz),
6.80 (1H. s), 6.86 ClH, d, J=8.1Hz), 7.25 - 7.55 (8H. m),
7.77 (1H, d. J=7.0Hz), 8.02 (1H. s). 8.26 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 608
実施例 22
N- [2— [2 - [2— （シクロへキシルァミノ） エトキン] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル】 フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000084_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキシ） —4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （400 mg) 及びシクロへキシルァミ ン （100 mg) を用いて、 実施例 4と同様にして、 標？ S化 合物 （95 mg)を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3287, 1670. 1524 cm"1
NMR (CDC 1 a ) δ p pm, 300 MH z ：
0.90 - 1.40 (1H. m), 1.50 - 2.00 (8H. m), 2.32 (1H. m),
2.75 (2H. m), 2.90 (2H, m). 3.70 (2H. m), 3.80 - 3.90 (2H. m).
5.79 - 6.00 (2H. brs), 6.19 (1H, brs), 6.66 (1H. d. J=5.18Hz).
6.78 (1H， s). 6.87 (1H. d. J=8.1Hz), 7.25― 7.55 (5H, m),
7.72 (1H. d, J=6.6Hz), 8.00 - 8.15 (2H, m), 8.25 (1H. d, J=8.4Hz) MS (M+ ) ： 593
実施例 23
N— [ 2— [ 2 - [ 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジノ] エトキシ] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン — 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1' ービフエニル] —2—カルボ キサミ ド
Figure imgf000085_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2-ク noエトキシ） 一 4— [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [1, 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド （400 mg) 及び 4 -ピロリジノピペリジン （225 mg) を用いて、 実施例 4と同様にして、 搮 题化合物 （225 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3406. 1643, 1522 cm'1
NMR (CDC 13 ) (5 p pm, 300 MHz :
1.30 - 1.50 (4H, m), 1.50 - 1.82 (8H. m). 1.90一 2.05 (4H. m), 2.22 (1H, m). 2.43 - 2.47 (4H, m). 2.82 - 2.92 (4H, m).
3.73 (2H. m). 3.80 - 3.95 (2H, m)， 6.20 (1H. brs).
6.55 (1H. d. J=5.2Hz), 6.78 (1H, s). 6.85 (1H, d, J=8. lHz),
7.25 - 7.55 (8H, m), 7.74 (1H. d, J=7.3Hz). 8.03 (1H, s).
8.25 (1H. d, J=8. Hz)
MS (M+ ) ： 648
実施例 24
N— [2— [ 2— （ 4ービペリジノピペリジノ） エトキン] 一 4一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b】 ァゼビン一 4—ィル） 力 ルポニル] フヱニル] 一 [し 1' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000086_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキン） — 4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [ 3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [ 1, 1' —ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド （400 mg) 及び 4一ピペリジノ ピペリジン （240 mg) を用いて、 実施例 4と同様にして、 楞 题化合物 (350 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3405, 1633, 1523 cm—1
NMR (CD C 13 ) δ p pm, 300 MH z ：
1.30 - 2.10 (15H. m). 2.48 - 2.52 (4H. m). 2.85 - 2.95 (8H. m). 3.73 (2H. m . 3.70 - 4.00 (2H. brs). 6.20 (1H. brs),
6.67 (1H. d, J=4.8Hz), 6.79 (1H, s). 6.85 (1H, d, J=8.1Hz),
7.25 - 7.55 (8H. m). 7.74 (1H, d, J=7.3Hz), 7.99 (1H, s),
8.25 (1H, d, J=8.1Hz)
MS (M+ ) ： 662
実施例 25
N- [2— [2— [4— (4—ヒ ドロキジフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] エトキン] 一 4一 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1' 一ビフヱニル] 一 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000087_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキン） 一 4一 [ (5, 6, 7 ' 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボ ニル] フヱニル] — [1, ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （500 mg) 及び 1一 （ 4ーヒ ドロキシフヱニル） ピペラジン （200 mg) を用いて、 実施例 4 と同樣にして、 標題化合物 （390 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 2929. 1697. 1676 cm"1
NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 30 OMH z ：
1.72 - 1.82 (2H. m). 1.93 - 2.03 (2H, m)， 2.52 (4H. m).
2.80― 2.85 (2H， m), 2.88 (4H, s), 2.95 (4H, s), 3.79 (2H. m),
6.20 (1H. brs), 6.65 - 6.90 (3H, m), 7.25 - 7.50 (9H, m),
7.71 (1H, d. J=7.7Hz). 8.01 (4H, s). 8.11 (1H. s).
8.26 (1H. d, J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 672
実施例 26 7/17349
N— [ 2 - [2— [ (4一エトキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル] ェト キシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 -b] 了ゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し Γ ービフエニル] 一 2 一カルボキサミ ド
COOEt
Figure imgf000088_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキン） 一 4一 [ (5, 6, 7 . 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル】 一 [し 1 ' —ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド （500 mg) 及び 1 一エトキンカルボ二ルビペラジン （200 mg) を用いて、 実施例 4と同 に して、 標題化合物 （400 mg) を得た。
p (soln. )：油状物
1 R (Ne a ) ： 3270. 2933, 1666, 1514 cm"1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 30 0 MHz ：
1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 - 1.82 (2H, m), 1.93 - 2.03 (2H, m),
2.33 (2H, m). 2.49 (2H, m). 2.87 ― 3.25 (2H. m), 3.28 (2H. brs),
3.35 (2H. m). 3. 5 - 3.53 (4H, m). 3.75 - 3.85 (2H. m).
4.16 (2H, q. J=7. lHz). 6.20 (1H, brs). 6.62 (1H. d, J=6.9Hz),
6.80 (1H, brs), 6.88 (1H. brs), 7.20 - 7.60 (7H. m),
7.70 - 7.80 (1H. m), 7.95 (1H. brs), 8.08 (1H. brs). 8.24 (1H. d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 653
実施例 2 7
N- [2— [2— ( 4ーメチルバ一ヒドロー 1 , 4一ジァゼビン一 1一ィル） 一 2—ォキソエトキン] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' 一 ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000089_0001
実施例 6で得られた 2— [ [ [ 1 , 1 ' ービフヱニル] 一 2—カルボニル] 了 ミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン— 4—ィル） カルボニル] フエノキシ齚酸 （200 mg) 及び N—メチルホ 乇ピペラジン （51 mg)を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （ 0 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3420. 1644, 1520 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.50 - 1.90 (2H. brs). 1.72 - 1.82 (2H, m). 1.90 - 2.00 (2H. m), 2.36 (3H. d, J=7.3Hz), 2.50一 2.65 (4H. m). 2.89 - 2.93 (2H, m), 97/17349
3.32 - 3.38 (2H. m). 3.57 - 3.61 (2H, m). 3.66 (1H. brs),
3.70 - 4.00 (1H, brs), 4.32 (2H, d, J=9.1Hz). 6.20 (1H. brs), 6.66 (2H. brs), 6.80 - 6.90 (2H, m), 7.25 - 7.50 (7H. m),
7.78 (1H, d. J=7.3Hz). 8.23 (1H. m). 8.56 (1H. s)
MS (M+ ) ： 622
実施例 2 8
N— [2 - [ [ [ 1 , 一ビフヱニル〕 一 2—カルボニル] ァミノ] — 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4 一ィル） カルボニル] フエノキシ] ァセチル] 一 Lーブロリンアミ ド
Figure imgf000090_0001
実施例 6で得られた 2— [ [ [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボニル] ァ ミノ] 一 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2 -b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸 （520 mg) 及び L—プロリン アミ ド （150 mg) を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （380 mg) を た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3400. 1658. 1524 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) ά p pm, 3 0 0 MH z ：
1.72 - 1.82 (2H. m). 1.85 - 2.04 (4H, m), 1.95 - 2.05 (2H. m), 2.85 - 2.91 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.44 (1H. m),
3.75一 4.00 (2H, m). 4.30 (2H, s). 4.45 (1H, d. J=5.5Hz).
5.58 (1H. brs). 6.18 (1H. brs). 6.67 (1H. d, J=4.8Hz).
6.79 (2H, brs), 6.87 (1H. d. J=8.4Hz), 7.25 - 7.55 (8H, m).
7.76 (1H, d, J=8.4Hz). 8.22 (1H, d, J=8.4Hz), 8.54 (1H. s)
MS (M+ ) ： 622
実施例 29
N- [ 2— [ 2—ォキソ一 2— （ 4ービペリジノピペリジノ） エトキン] 一 4 一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] — [1, 一ビフヱニル] 一 2—カルボキ サミ ド
Figure imgf000091_0001
突施例 6で得られた 2— [ [ [ 1, 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァ ミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H-チエノ [3, 2-b] ァゼピン— 4—ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸 （300 mg) 及び 4一ピペリジ ノビペリジン （140 mg) を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （270 mg ) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3399, 1651, 1522 cm"1 97/17349
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 300 MHz :
1.35 - 1.50 (6H, m), 1.50 - 1.65 (4H, m). 1.75 - 1.90 (4H. m).
1.95 - 2.00 (2H, m). 2.40 - 2.50 (4H. brs), 2.60 (1H, m).
2.85 - 3.00 (2H, m). 3.56 (1H, d, J=12.8Hz). 3.70 - 4.00 (2H. brs ,
4.31 (2H, s). 4.52 (1H. d. J=12.8Hz). 6.19 (1H, brs).
6.67 (1H. d, J=4.8Hz), 6.80 (1H, s). 6.91 (1H. d, J=8.4Hz).
7.25 - 7.50 (8H. m), 7.78 (1H. d, J=7.7Hz), 8.23 (1H. d. J=8.4Hz),
8.56 (1H, s)
MS (M+ ) ： 676
実施例 30
N— [ 2— [ 2—ォキソ一 2— [ 4— (ピロリジン一 1一ィル） ビペリジノ] エトキシ] — 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン— 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 一ビフエニル] 一 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000092_0001
実施例 6で得られた 2— [ [ [1, 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボニル] ァ ミノ] — 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエノキシ齚酸 （300 mg) 及び 4一ピロリジ ノ ビペリジン （150 mg) を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （250 mg ) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3429. 1652, 841 cm"1
NMR (CDC 13 ) (5 p pm, 30 OMH z ：
1.55 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.82 - 2.20 (9H. m), 2.55 - 2.65 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m). 3.00 - 3.20 (4H, m), 3.60 - 3.90 (3H, m), 4.32 - 4.40 (2H. m). 4.45 - 4.50 (1H. m),
6.19 (1H. brs). 6.67 (1H. brs). 6.77 (1H， brs). 6.81 - 6.90 (1H, m .
7.20 - 7.55 (7H. m). 7.70 - 7.80 (2H. m), 8.15 (IH, m).
8.48 (1H, brs)
MS (M+ ) ： 662
実施例 3 1
N— [2— [2— （ 4ージメチルアミノ ビペリ ジノ） 一 2—ォキソエトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し 1' ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド
Figure imgf000093_0001
実施例 6で得られた 2— [ [ [ 1 , 1' —ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァ ノ ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] 97/17349
ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシ酢酸 （300 mg) 及び 4一ジメチ几 アミノビペリジン （150 mg) を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （28
0 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
1 R (KB r ) ： 3434. 1654 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 ΟΜΗζ ：
1.40 - 1.50 (4Η. m), 1.72一 1.82 (2H, m). 1.90 - 2.00 (2H. m).
2.49 (6H. s). 2.50 - 2.60 (2H, m), 2.90 - 3.00 (4H. m).
3.70 - 3.90 (2H. m). 4.20 - 4.30 (2H. m). 4.54 (1H， m),
6.19 (1H. brs). 6.66 (1H, brs). 6.80 (1H, brs). 6.90 (1H. m),
7.25 - 7.60 (7H, m), 7.76 - 7,90 (2H, m). 8.20 (1H. m), 8.41 (1H. m)
MS (M+ ) ： 636
実施例 3 2
N— [2— [2— [ ( 1 ーメチルー 1 H— 1 , 2, 3, 4—テトラゾールー 5 一ィル） チォ] エトキン] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チ エノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000094_0001
実施伊 13で得られた N— [2— (2—クロ口エトキン） 一 4一 [ ( 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン— 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル〗 一 2—カルボキサミ ド （200 m をジメチルホル厶ァミ ド （5 ml) に溶解し、 5—メルカプト— 1 ーメチルテトラ ゾ一ル ナトリウム塩 2水和物 （78 ntg)を加え 1 0 0° (：、 4時間加熱した後、 5—メルカブト— 1 ーメチルテトラブール ナトリウム塩 2水和物 （78 mg)を 追加し 1 2 0'C、 5時間加熱した。 ジメチルホルムアミ ドを留去した後、 残?まを ク D口ホルムに溶かし水洗し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ^酸ェチル：へキサ ン= 2 ： 1) により精製し、 標題化合物 （130 mg) を得た。
m p oln. )：油伏物
I R (Ne a t) ： 1672. 1638. 1522 cm-1
N R (CDC 1 a ) δ p pm, 3 0 ΟΜΗ ζ ：
1.70 - 1.80 (2Η. m). 1.90― 2.10 (2H. m). 2.80 - 3.00 (2H. m),
3.40 (2H. t, J=6Hz). 3.60 ― 4.10 (4H, m). 3.82 (3H. s).
6.18 (1H. brs). 6.68 (1H. d, J=5Hz), 6.73 (1H, s).
6.90 (1H, d. J=8Hz), 7.30 ― 7.60 (8H, m), 7.69 (1H, s),
7.75 - 7.85 (1H. m), 8.33 (1H. d, J=8Hz)
MS (M+ ) ： 610
実施例 3 3
N— [ 2— （ 3—フタルイ ミ ドプロボキシ） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フェ ニル] — [ 1 , 1 ' —ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000096_0001
実施例 2で得られた N— [ 2—ヒ ドロキシ— 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 . 一ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （530 mg) 及び N— ( 3 —プロモプロピル） フ夕ルイミ ド （607 mg) を用いて、 実施例 3と同様にして、 搮 ¾Β化合物 （600 mg) を得た。
m p (soln. )：油伏物
I R (Ne a t) ： 1770. 1721, 1674. 1638(cm—り
NMR (CDC 1 a ) 5 p pm, 300 MH z ：
1.65 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 2.10 (4H. m), 2.80 - 3.00 (2H. m),
3.50 - 4.10 (6H. m). 6.19 (1H, brs), 6.50 - 6.80 (2H. m).
6.86 (1H. d, J=8Hz). 7.20 - 7.40 (3H. m). 7.40― 7.60 (5H. m),
7.60 - 7.80 (6H. m), 8.29 (1H. d. J=8Hz)
MS ( + ) ： 655
実施例 34
N— [2— （ 3—アミノブロボキシ） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] - [ 1. 1 ' ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000097_0001
実施例 3 3で得られた N— [2— （ 3—フ夕ルイミ ドブロボキン） — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し 】 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド (520 mg) をエタノール （10 ml)に溶解し、 ヒ ドラジン 1水和物 （58〃 1)を加え 3時間加熱還流した。 ヒ ドラジン 1水和物 （174 1)を追加し、 さらに 4 Β-ίίΗ]加 熱還流した。 溶媒を留去した後、 残渣に I Ν水酸化ナトリウム水 ¾液を加えた後 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去 ½ シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； メタノール： クロ口ホル厶二 1 :10) により精製し、 標題化合物 （274 mg) を得た。
m p (soln. )：油伏物
I R (Ne a t ) ： 1672. 1633, 1523 cm"1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 3 0 O H z ：
1.60一 1.80 (4H. m). 1.90 - 2.10 (2H， m)， 2.69 (2H. t, J=6.6Hz),
2.80 - 3.00 (2H. m). 3.60 - 4.00 (4H, m), 6.20 (1H, brs).
6.67 (1H. d. J=5Hz), 6.75 一 6.90 (2 m). 7.20 一 7.60 (8H. m).
7.73 (1H. d. J=8Hz), 8.00 (1H. s), 8.28 (1H. d, J=8Hz)
MS (M+ ) ： 525
実施例 3 5 97/17349
N- [2— [ 3 (クロロアセチルァミノ） プロボキシ〕 - 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド D— 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] — [ 1， 一ビフヱニル〗 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000098_0001
実施例 3 4で得られた N— [ 2— （ 3—アミノブロボキシ〉 一 4一 [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） 力 ルボニル] フエニル] — [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド （2H mg) 及びトリェチルァミン （170 をクロ口ホルム （5 ml) に溶解し、 氷冷下 クロロアセチルクロリ ド （39 1)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 冷却後反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン： = 2 ： 3〜 1 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （186 mg) を得た。
mp (soln.)：油状物
I R (N e a t ) ： 1660. 1641 cm'1
NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.70 - 1.85 (4H. m). 1,90 - 2.00 (2H, m), 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.28 (2H. q. J=6Hz). 3.60 - 4.10 (4H, m). 4.10 (2H. s),
6.21 (1H. brs). 6.60 (1H, s). 6.68 (1H. d, J=6Hz), 6.75 - 6.80 (1H, m), 6.85 (1H. d. J=8.4Hz). 7.20 - 7.60 (8H. m), 7.62 (1H. s), 7.75 - 7.80 (1H, m). 8.30 (1H, d, J=8. Hz)
MS (M+ ) ： 601
実施例 36
N— [2— [ 3— [ ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル） ァセチルァミノ] ブ ロボキシ] — 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, ービフエ二ル：] - 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000099_0001
実施例 35で得られた N— [2— [3 - (クロロアセチルァミノ） プロボキン ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b〕 ァゼ ピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル] 一 2—力 ルポキサミ ド （186 mg) 及び N—メチルビペラジン （55〃 1)をァセトン （5 ml) に溶解し、 ヨウ化カリウム （18 mg)を加え、 4時間加熱還流した。 冷却後反応液 に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル ··へキサン = 2 ： 1) により精製し、 標題化合物 （56 m g)を得た。
mp (so ) ：非結晶性固体 97/17349
I R (K B r ) ： 1671. 1640 cm"1
NMR (CDC 13 ) ά p pm, 30 0 MHz :
1.70 - 1.80 (4H. m). 1.90 - 2.10 (2H, m), 2.23 (3H. s),
2.30一 2.60 (8H. m), 2.85 - 3.00 (2H. m). 3.00 (2H. s).
3.25 (2H, q, J=6.6Hz), 3.50 ― 4.00 (4H. m). 6.20 (1H. brs).
6.68 (1H. d. J=5Hz). 6.75 - 6.90 (2H, m), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.25 - 7.40 (3H, m). 7.40 - 7.60 (5H. m), 7.67 (1H. s).
7.75一 7.85 (1H, m). 8.29 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 665
実施例 3 7
2 - [ [ [ 1 , 一ビフエ二ル] ― 2—カルボニル】 ァミノ] 一 5— [ ( 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ド口一 4 Η—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4ーィル ) カルボニル] フエノキシ酢酸アミ ド
Figure imgf000100_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒドロキシー 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [し 1 ' 一ビフエ二ル] ― 2—カルボキサミ ド （ 299 m g) 及び 2— プロモアセトアミ ド （ 1 76mg) を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合 物 （ 1 2 Omg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1681. 1633. 】523 cm一1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 ΜΗ ζ ：
1.60 - 1.85 (2Η. m), 1.85 - 2.05 (2H, m). 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.50 - 4.20 (2H. m), 4.02 (2H. s), 5.38 (1H, s). 5.85 (1H. s), 6.16 (1H. brs), 6.52 (1H. s). 6.65 (1H. d, J=5Hz),
7.07 (1H. d, J=5Hz), 7.20 - 7.60 (9H, m). 7.86 (1H. d. J=8Hz).
8.18 (1H. d. J=8Hz)
MS (M+ ) ： 525
実施例 38
N- [ 2 - [ 2 - ( 4一べンズヒ ドリルピぺラジン一 1 -ィル） エトキン] 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン 一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボ キサミ ド
97/17349
Figure imgf000102_0001
実施例 3で得られた N— [2- (2—クロ口エトキン） —4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （ 0 mg) 及び N— (ジフヱニルメチル） ビぺラジン （107 mg) を用いて、 実施例 4と同は- にして、 標題化合物 （120 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r) ： 1673. 1641. 1596, 1522 cm"'
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 ΜΗ ζ ：
1.60 - 1.80 (2Η· m), 1.80 - 2.05 (2H, η , 2.05 - 2.50 (8H. m), 2.80― 2.95 (2H, m), 3.50― 4.10 (4H. m), 4.00 (2H, s),
6.20 (1H, brs). 6.64 (1H, d, J=5Hz). 6.77 (1H, s),
6.88 (1H. d, J=8Hz). 7.15 - 7.60 (18H. m), 7.70 - 7.75 (1H. m).
8.17 (1H, s). 8.25 (1H, d, J=8Hz)
MS (M+ ) ： 746
実施例 39
N— [ 2 - [ 2 - [4一 （4—フルォロベンブイル） ピベリジノ] エトキン] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒド口一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1 ' ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド
Figure imgf000103_0001
実施例 3で得られた N— [2— （2—クロ口エトキシ） — 4一 [ (5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （150 mg) 及び 4一 （ 4一フルォ口べンゾィル） ピペリジン （88 mg)を用いて、 実施例 4と 同はにして、 標題化合物 （120 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r) ： 1680, 1643, 1597 cm-1
NMR (CDC 13 ) ό p pm, 300 MHz ：
1.50 - 1.85 (6H. m), 1.90 - 2.05 (2H. m), 2.05 - 2.20 (2H. m),
2.52 (2H. t. J=6Hz). 2.80 - 2.95 (4H, m). 3.00 - 3.20 (1H, m).
3.77 (2H. t, J=6Hz). 3.60 - 4.00 (2H. m), 6.20 (1H, brs).
6.67 (1H, d. J=5Hz). 6.80 ClH, s), 6.85 (1H. d. J=9Hz).
7.10 - 7.20 (2H, m), 7.25 - 7.55 (8H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m),
7.90 - 8.05 (3H, m), 8.26 (1H， d, J=8Hz)
MS (M+ ) ： 701
実施例 40
ェチル 4一 [2— [ [ [1, 1 ' -ビフエニル] 一 2—カルボニル] ァミノ 97/17349
] - 5 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー / 1 H—チエノ [3, 2— b] ァゼ ピン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシ] プチレート
Figure imgf000104_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒドロキシ— 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フエ二 ル] 一 [し 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （1.0 g)及び 4一ブロモ ブタン酸ェチルエステル （1.2 g)を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合物 (921 mg) を得た。
m p (soln. ) ：無色結晶
I R (N e a t ) ： 1731, 1675, 1639 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.24 (3H, t. J=7.2Hz). 1.70 一 2.05 (6H, m), 2.27 (2H. t. J=7.2Hz). 2.90一 3.00 (2H. π , 3.60 - 4.00 (4H. m). 4.08 (2H. q, J=7.2Hz), 6.20 (1H, brs). 6.68 (1H. d. J=5. Hz), 6.75 一 6.80 (1H. m),
6.82 (1H. d. J=9.0Hz), 7.25 - 7.60 (8H. m). 7.65 (1H. s).
7.75 - 7.80 (1H, m), 8.30 (1H. d, J=8Hz)
MS (M+ ) ： 583
実施例 4 1
4 - [ 2 - [ [ [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4 一ィル） カルボニル] フヱノキシ] 酪酸
Figure imgf000105_0001
実施例 4 0で得られたェチル 4一 [2— [ [ [ 1 , 1 ' —ビフヱ二ル] — 2 —カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエノキシ] プチレー ト （ 820 mg) を用いて、 実施例 6と同様にして、 標題化合物 （6H mg) を得た。
m p (soln. ) ：無色結晶
I R (KB r ) ： 1718, 1643, 1528 cm"1
NMR (DMSO - d6 ) 0 p pm， 3 0 0 MH z ：
1.50 - 2.00 (6H, m), 2.25 - 2.40 (2H, m), 2.75 - 3.00 (2H, m),
3.50 - 4.00 (2H, m), 6.30 (1H, brs), 6.70 - 7.00 (3H. m).
7.25 - 7.70 (9H. m). 7.70 - 7.85 (1H. m). 9.03 (1H. s).
12.2 (1H, s)
MS (M+ ) ： 554
実施例 4 2
N- [2— [4 - ( 4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 一 4一ォキソブトキン ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼ ピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—力 97/17349
ルポキサミ ド
Figure imgf000106_0001
実施例 4 1で得られた 4一 [2— [ [ [ 1 , 1 ' -ビフエニル] 一 2—カルボ ニル] ァミノ] 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシ] 酪酸 （180 mg) 及び N —メチルビペラジン （43 ζ1)を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 （13 1 mg) を得た。
m p (soln.) ： 188.0 - 190.0°C (イソプロパノール）
I R (KB r ) ： 1641 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 1.85 (2H. m). 1.85 - 2.05 (4H. m)， 2.20 - 2.40 (9H, π , 2.85 - 3.00 (2Η. m), 3.35 (2H. t, J=5Hz). 3.55 (2H, t, J=5Hz),
3.69 (2H, t. J=6Hz). 3.70 - 4.10 (2H, m), 6.20 (1H, brs),
6.70 一 6.90 (4H, m), 7.25 - 7.40 (3H, m). 7.40 - 7.60 (5H. m), 7.70 - 7.80 (2H, m), 8.26 (1H, d. J=8Hz)
MS (M+ ) ： 636
実施例 4 3
N- [2— [4 - (4ーメチルバ一ヒ ドロー 1 , 4—ジァゼピン一 1一ィル） 一 4一ォキソブトキシ] 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—チェ ノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] [ 1 , Γ 一 ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000107_0001
実施例 4 1で得られた 4一 [2— [ [ [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボ ニル] ァミノ] 一 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシ] 酷酸 （180 mg) 及び N 一メチルホモピぺラジン （48 1)を用いて、 実施例 7と同様にして、 標題化合物 (171 mg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1638 cm-1
NMR (C D C 1 3 ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 2.00 (8H. m), 2.20 - 2.40 (5H, m), 2.40 - 2.60 (4H. m), 2.80 - 3.00 (2H. m), 3.30 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 4.10 (6H, m), 6.20 (1H. brs). 6.60 一 6.70 (1H, m)， 6.70 一 6.90 (2H. m),
7.20 - 7.60 (8H. m). 7.70 - 7.80 (2H, m), 8.27 (1H. d. J=9Hz) MS ( + ) ： 650
実施例 4 4
N— [ 2— [ 4 - ( 4ージメチルアミノビペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ] - 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド a— 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ 97/17349
ン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 一ビフエニル] 一 2—力儿 ボキサミ ド
Figure imgf000108_0001
実施例 4 1で得られた 4 - [2 - [ [ [ 1 , 1 ' -ビフヱニル] ― 2—カルボ ニル] 了ミノ] — 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン— 4—ィル） カルボニル] フヱノキシ] 酪酸 （180 mg) 及び 4 ージメチルァミ ノ ピペリジン 2塩酸塩 （89 mg)を用いて、 実施例 7と同樣にして 、 標題化合物 （98 mg)を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1640 cm"'
NMR (CD C 13 ) 5 p pm, 300 MH z ：
1.20 - 1.50 (2H. m). 1.50 - 2.10 (11H, m), 2.20 - 2.40 (8H, m), 2.45 - 2.60 (1H, m), 2.80一 3.00 (2H. m). 3.60 - 4.20 (4H. m), 4.50 (1H, d. J=12Hz), 6.20 (1H, brs), 6.67 (1H. d. J=5Hz),
6.70 - 6.85 (2H. m). 7.25 - 7.60 (8H, m), 7.70 - 7.80 (2H, m).
8.26 (1H, d. J=8Hz)
MS (M+ ) ： 664
実施例 45
N— [2- [ (ピリジン一 4一ィル） メ トキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8 - テトラヒ ド α— 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000109_0001
実施例 2で得られた N— [2—ヒ ドロキシー 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] — [ 1 , —ビフエニル〗 一 2—カルボキサミ ド （180 mg) 及び 4—クロ ロメチルピリジン塩酸塩 (158 mg) を用いて、 実施例 3と同様にして、 標題化合 物 （201 mg) を得た。
m p (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1673. 1639 cm"1
NMR (CDC 1 3 ) δ p pm, 3 0 0 MHz ：
1.60 - 1.80 (2H, m). 1.80 - 2.00 (2H. m), 2.60 - 2.80 (2H. m).
3.50 - 4.00 (2H, m). 4.67 (2H. s). 6.12 (1H, brs). 6.55 (1H. s)
6.67 (1H, d, J=5Hz). 6.90 - 7.05 (3H. m), 7.20 - 7.30 (3H. m).
7.30 - 7.60 (5H. m). 7.68 (1H， s), 7.73 (1H, dd, J=7.7Hz and 1.5Hz),
8.39 (1H, d, J=8Hz), 8.55 - 8.65 (2H, m)
MS (M+ ) ： 559
実施例 4 6
N— [2— [2— （インドールー 3—ィル） エトキン〕 一 4— [ ( 5, 6, 7 97/17349
, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4一ィル） カルボ ニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] — 2—カルボキサ ί ド
Figure imgf000110_0001
実施例 2で得られた Ν— [2—ヒドロキシー 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 Η—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [し 1 ' 一ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （200 mg) 及び 3— （ 2 一プロモェチル） インドール （191 mg) を用いて、 実施例 1 2と同様にして、 標 题化合物 （288 mg) を得た。
mp (soln.) :淡黄色非結晶性固体
I R (Ne a t) ： 3399. 3316, 1632, 1523 cm'1
NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 300 MHz ：
1.68― 1.80 (2H, m), 1.91 - 2.01 (2H, m), 2.84 - 2.88 (2H, m).
2.98 (2H. t. J=13.5Hz). 3.82 (2H， brs), 3.95 (2H, t, J=13.5Hz), 6.18 (1H. brs). 6.64 (1H, d. J=5.1Hz). 6.80 - 6.84 (3H. m),
7.00 - 7.03 (1H. m), 7.14 - 7.20 (1H, m), 7.28― 7.32 (5H. m), 7.40 - 7.59 (5H. m). 7.68一 7.70 (2H, m), 7.79 (1H, s),
8.25 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 611
実施例 47 N— [ 2— [ 3— ( 4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ブロボキシ] 一 4 - [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' —ビフエニル】 — 2—カルボキサミ K
Figure imgf000111_0001
実施例 1 2で得られた N— [2 - ( 3—クロロブロボキシ） 一 4一 [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒド口一 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） 力 ルポニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド （280 mg) 及び N—メチルビペラジン （0.09 ml)を用いて、 実施例 1 5と同ほ-にして、 標題化合物 （260 mg) を得た。
mp (soln.) ：黄色非結晶性固体
I R (N e a t ) ： 3404. 1640. 1522 cm"1
NMR (CDC ] 3 ) 5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.71 - 1.75 (4H. m), 1.91 - 2.02 (2H, m). 2.30 (3H, s),
2.32 - 2.35 (2H, m), 2.38 - 2.50 (8H, m), 2.89一 2.93 (2H. m), 3.65 - 3.70 (2H, m), 3.83 (2H. brs). 6.20 (1H. brs).
6.66 (1H. d. J=5.1Hz), 6.71 - 6.82 (2H, m), 7.30 - 7.56 (8H, m), 7.65 (1H. s), 7.75 (1H. d. J=7.5Hz). 8.25 (1H. d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 608 97/17349 実施例 4 8
N— [2— [ 3— ( 4—メチルバ一ヒ ドロー 1 , 4 -ジァゼピン一 1 ーィ几） プロボキシ] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2 一 b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル】 一 [し ービフエ二几 ] - 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000112_0001
実施例 1 2で得られた N— [ 2— （ 3—クロ口プロボキシ） — 4— [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） 力 ルポニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド （280 mg) 及び N—メチルホモピぺラジン （0.10 ml)を用いて、 実施例 1 5と同様にし て、 標題化合物 （244 mg) を得た。
m p (soln.)：黄色油状物
I R (N e a t ) ： 3404. 1639. 1522 cm—1
NMR (CDC 1 3 ) δ ρ pm, 3 0 0 MH z ：
1.69 - 2.02 (8H. m). 2.37 - 2.50 (2H, m), 2. 2 (3H. s).
2.65 - 2.74 (8H. m). 2.89 - 2.93 (2H. m). 3.65 - 3.71 (2H, m),
3.82 (2H. brs), 6.20 (1H, brs), 6.67 (1H. d, J=5.1Hz),
6.75 - 6.82 (2H. m). 7.30 - 7.56 (8H. m). 7.66 (1H. s),
7.75 (1H. d, J=7.8Hz). 8.26 (1H, d, J=7.5Hz) MS (M+ ) ： 622
実施例 9
2 - [ [ [ 1 , 1 ' 一ビフエ二ル] カルボニル] ァミ ノ ] 一 5— [ 4 - [ ( 5 , 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3， 2 - b] ァゼピン一 4—ィル ) カルボニル] フヱノキシカルボキサミ ド
Figure imgf000113_0001
実施例 2で得られた N— [ 2—ヒ ドロキシ— 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ二 ル] 一 [し 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （290 mg) をクロ口ホル ム （2.5 ml) に懸濁させ、 氷冷下クロロスルホニルイフシァネート （59〃1)のク ロロホルム溶液 （500 を滴下し、 氷冷下で 2 5分、 室温でさらに 2時間 1 5 分攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルム抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下にて溶媒留去して得られる残渣に水 （20 ml)を加え、 7 0eCにて 3時間加熱した。 冷却後反応液をクロ口ホルム抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 滅圧下にて溶媒留去して得られる残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： S1E酸ェチル： n—へキサン二 1: 3 ) により 精製し、 標題化合物 （37 mg)を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1729. 1651. 1632 cm'1 97/17349
NMR (CDC 1 a ) 5 p pm, 3 0 OMH z ：
1.65 - 2.10 (4H. m). 2.80 - 3.00 (2H. m). 3.40 - 4.20 (2H. mX
5.00 (2H, s), 6.23 (1H, brs). 6.60一 6.80 (1H. m).
6.85 - 7.05 (1H. m). 7.05 - 7.60 (10H, m). 7.77 (1H. d, J=7.8Hz).
8.18 (1H. d, J=7.8Hz)
MS (M+ ) ： 511
実施例 5 0
N— [ 2— [ 3 - ( 4一ジメチルァミノピペリジノ） プロボキシ] 一 4— [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル〕 一 [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000114_0001
実施例 1 2で得られた N— [2— （3—クロ口プロボキシ） 一 4— [ (5, 6 , 7, 8 -テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） 力 ルポニル] フエニル] — [し 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （150 mg) 及びジメチルアミノビペリジン （75 mg)を用いて、 実施例 4と同樣にして、 標題化合物 （105 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1641. 1522 cm"1
NMR (CDC 1 a ) <5 p pm. 3 0 0 MHz ： PC
97/17349
1.70 - 1.80 (6H. m). 1.95 - 2.10 (6H, m). 2.34 (2H, t. J=6.6Hz), 2.59 (6H, s). 2.70 - 3.00 (5H, m). 3.70 - 3,75 (2H. m).
3.75 - 4.00 (2H, brs). 6.19 (1H, brs), 6.69 (1H. d, J=5.1Hz), 6.75 (1H, d. J=8.1Hz). 6.87 (1H. s), 7.25 - 7.35 (3H. m),
7.35 - 7.55 (5H. m). 7.64 (1H, s). 7.75 (1H, d, J=7.3Hz).
8.23 (1H. d, J=8.8Hz)
MS (M+ ) ： 636
実施例 5 1
N- [ 2 - [4一 （4ーェチルビべラジン一 1一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル 1 一 2—カルボキサ ド
Figure imgf000115_0001
実施例 1 で得られた Ν— [2— （4一クロロブトキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] — [1, ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド （650 mg ) 及び N—ェチルビべラジン （222 〃1)を用いて、 実施例 4と同様にして、 標題 化合物 (181 mg) を得た。
m p (soln. )：油伏物
I R (Ne a t) ： 1675, 1639 cm"1 97/17349
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MHz ：
1.09 (3H, t. J-7.2Hz). 1.40 - 1.70 (4H, m), 1.70 - 1.90 (2H. m). 1.90 ― 2.10 (2H, m). 2.20 - 2.60 (12H. m), 2.85 - 2.95 (2H. m), 3.55 - 4.20 (4H. m), 6.10 - 6.40 (1H. m), 6.60 - 6.90 (3H. m), 7.20一 7.60 (8H. m). 7.65 (1H, s), 7.70 - 7.80 (1H， m),
8.20 - 8.35 (1H. m)
MS (M* ) ： 636
実施例 5 2
N- [ 2— C 4 - ( 4ージメチルアミノビペリジノ） ブトキシ] — 4一 [ (5 , 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼビン一 4ーィル ) カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000116_0001
実施例 1 で得られた N— [2— (4—クロロブトキシ） 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b〕 ァゼピン- 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [し 1 ' —ビフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド （300 mg
) 及びジメチルァミノ ピペリジン（150 mg)を用いて、 実施例 4と同樣にして、 標 題化合物 (200 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r) ： 1640. 1525 cm"1 NMR (CDC 13 ) d p pm, 300 MHz ：
1.40 - 1.70 (11H. m), 1.75 - 1.85 (4H, m). 1.95 - 2.00 (2H. m),
2.10 - 2.20 (2H. m). 2.35 - 2.40 (2H, m). 2.60 - 2.65 (4H. m .
2.90 - 2.95 (2H. m). 2.98 - 3.10 (2H, m). 3.62 - 3.72 (2H. brs).
6.20 (1H. brs), 6.79 (1H. m), 7.26 - 7.65 (10H. m),
7.77 (1H. d. J=7. Hz), 8.25 (1H, d. J=6.9Hz)
MS (M+ ) ： 650
実施例 53
N- [2 - [4 - [ ( ージメチルァミノ） ピペリジノ] — 4ーォキソブトキ シ] — 4一 [ (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァ ゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル] 一 [1, ービフエニル] 一 2— カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000117_0001
実施例 44で得られた N— [ 2— [ - [ ( 4ージメチルァミノ） ピペリジノ ] 一 4—ォキソブトキシ] 一 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H-チ エノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ド（330 mg)の酢酸ェチル（3 ml)溶液に、 4N 塩化水素一酢酸ェチル （0.25 ml)を滴下した。 滴下終了後 30分間攪拌し、 析出 した固体を 取し、 アセトンを用いて再結晶を行い、 摞題化合物 （250 mg) を得 た。
mp (soln,) ：無色結晶、 211.5 - 213.5。C (アセ トン）
I R (KB r ) ： 3429. 2374, 1635. 1525. 1381 cm—1
NMR (CDC 13 ) δ ρ ρτη, 3 0 0 MHz ：
1.39 - 1.59 (2H, m), 1.67 - 1.87 (4H, brs), 1.90 - 2.05 (5H. m), 2.25 - 2.30 (3H. m). 2.46 (1H, t, J=12.3Hz). 2.63 (3H, s),
2.73 (3H, s), 2.89 - 3.00 (3H, m), 3.24 (1H. t. J=12.2Hz),
3.85 (2H. d, J=13.2Hz), 3.87 (2H, brs). 4.67 (2H, d, J=13.2Hz), 6.18 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=5.7Hz), 7.24 - 7.35 (4H. m),
7.42一 7.58 (4H, m). 7.74 一 7.78 (2H. m), 8.24 (1H. d， J=7.8Hz), 12.70 (1H. brs)
MS (M+ ) ： 664
実施例 5 4
N— 〔4— 〔 （ 8—ジメチルァミノ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ— 4 H— チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 一 2—メ トキシフエ二 ル〕 一 U , 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
(工程 a)
8—ヒ ドロキシー 4, 6, 7, 8—テトラヒ ドロチエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ン一 5—オン
Figure imgf000118_0001
6, 7—ジヒ ドロチェノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 5, 8—ジオン（1.58 g)の メタノール（30 ml) 魅濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム（330 mg)を加え、 室温下 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 滅 0：下で濃 ½し、 非^ 晶性固体として標題化合物 （996 mg) を得た。
NMR (δ) pPm (DMSO- di. 3 0 0 MHz)
1.95 一 2.25 (2H. m), 2.30 - 2.45 (1H. m). 2.50 - 2.65 (1H. m),
4.60 (1H. t， J=4.5Hz). 6.70 (1H, d. J=5. Hz).
7.39 (1H. d, J=5.4Hz), 9.84 (1H. brs)
MS (M+ ) ： 182
(工程 b)
8—ジメチルアミノー 4, 6, 7, 8—テトラヒ ドロチエノ （3, 2— b〕 ァ ゼピン一 5—オン
Figure imgf000119_0001
工程 aで得られた 8—ヒ ドロキン- 4, 6, 7, 8—テトラヒ ドロチェノ 〔3 ， 2— b〕 ァゼピン— 5—オン（500 mg)をピリジン（20 ml) に溶かし、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル（473 mg)を加え、 氷冷〜室温にて 4時間攪拌した。 減 下 で溶媒を留去した後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド（30 m】） に溶かし、 氷冷下、 炭酸カリウム（3.8 g) 、 ジメチルァミ ン塩酸塩（2.2 g) を加え、 室温下 で終夜攬拌した。 反応液を減圧下溶媒留去後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して標題化合物 (270 mg)を^ た。
NMR (6) pPra (DMSO - ds, 30 0 MHz)
1.60 - 1.85 (1H, m), 1.95 - 2.15 (1H, m). 2.20 (6H, s),
2.30 - 2.60 (2H, m). 3.92 (1H. dd. J=12.0Hz and 6.0Hz), 6.65 C1H. d, J=6. OHz). 7.29 (1H. d, J=6.0Hz). 9.69 (1H. brs)
MS (M+ ) ： 209
(工程 c)
8—ジメチル了ミノ一 4一 （3—メ トキシー 4一二トロベンブイル） 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン
Figure imgf000120_0001
水素化アルミニウムリチウム（184 mg)のテトラヒ ドロフラン（40 ml)懸濁液に 、 工程 bで得られた 8—ジメチルァミノ— 4 , 6, 7, 8-テトラヒ ドロチェノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 5—オン（510 mg)を加え、 還流下 3時間攪拌した。 放 ？合 ¾反応液をジェチルエーテル （80 ml)で希釈し、 過剰の水素化アルミニウムリ チウムを水で分解した。 溶液をセライ ト澳過し、 濾液を無水硫酸ナ トリウムで乾 燥した。 濾過後、 滤液を濃縮し、 残渣をクロ口ホルム （25 ml)に溶解し、 室温下 でトリエチルァミ ン（1.0 ml)を加えた。 ここに 3—メ トキシ— 4—ニトロ安息香 酸（575 mg)と塩化チォニル（3.0 ml)より調製した塩化 3—メ トキシー 4—ニトロ ベンゾィルを加え、 14時間攪拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 滹過後據液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 非結晶性固体とし て標題化合物（884 mg)を得た。
NMR (5) P pm (CDC 13. 300 MHz)
1.80 - 2.05 (4H, m). 2.17 - 2.40 (1H, m), 2.37 (6H. s).
3.50 - 3.60 (1H, m). 3.86 (3H, s), 6.17 (1H. d. J=3.7Hz). 6.87 (1H. d, J=3.7Hz). 6.98 (1H, d. J=6.8Hz), 7.13 (1H, brs).
7.65 (1H. d, J=6.8Hz)
MS (M+ ) ： 375
(工程 d)
N— 〔4一 〔 （ 8—ジメチルアミノー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 一 2—メ トキシフエ. ル〕 一 〔 1 , 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000121_0001
工程 cで得られた 8—ジメチルアミノー 4一 （ 3—メ トキシー 4—ニトロベン ゾィル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 了ゼピ ン（417 mg)の酢酸（4.0 ml)溶液に、 還元鉄（186 mg)及び水 (0.06 ml)を加え、 5 0でにて 1時間 4 0分攪拌した後、 更に還元鉄 （62 mg)を加え、 5 O'Cにて 2時 間攪拌した。 クロ口ホルム （20 ml)で希釈した該反応液をセライ ト濾過し、 濾液 を 1 N水酸化ナトリウム水溶液（150 ml)で塩基性とした。 得られた溶液を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濂液を濃縮し、 残澄をクロ口ホルム （15 ml)に溶解し、 室温下にてトリェ チルアミン （0.46 ml)及び 2—フヱニル安息香酸（264 mg)より調製した塩化 2— フニ二ルペンゾィルを加え、 3時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後濾液を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =
1 : 1 ) で精製し、 標題化合物 (374 mg)を得た。
m p (soln. )： 168.2 - 168.8°C (ジェチルエーテル）
I R (KB r ) ： 1665. 1635cm
N R (ά) pPro (CDC 13. 300 MHz)
1.70― 2.03 (4H. m), 2.14 - 2.30 (1H, m), 2.37 (6H. s),
3.44 (3H, s), 3.64 (1H. s). 4.05 (1H, m), 6.15 (1H, brs).
6.78 (1H. d. J=5.0Hz), 6.82 (1H, s). 6.90 ClH. d, J=8.3Hz).
7.29 - 7.53 (8H. m). 7.69 (1H. s). 7.81 (1H. d. J=7.6Hz).
8.26 (1H, d. J=8.3Hz)
MS (M+ ) ： 525
実施例 55
N- 〔2— C4 - (ピペラジン一 1—ィル） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 〔 (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4— ィル） カルボニル〕 フエニル〕 — 〔し 1 ' ービフエニル〕 — 2—カルボキサミ
K
Figure imgf000122_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔し ービフエニル〕 一 2—カルボ -ル〕 ァミ ノ〕 一 5— C (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 酪酸 （ 1. 1 g) 及び ピぺラジン （ 1 8 9mg) を用いて、 実施例 7と同樣にして、 標題化合物 (50
0 m g) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
1 R (K B r ) ： 3408, 1636, 1522, 1262. 747 cm—1
N R (CDC 1 a ) (5 p pm：
1.60 - 2.00 (9H, m), 2.46 - 2.29 C2H, m). 2.74 - 2.80 (4H, m).
2.89― 2.92 (2H. m). 3.25 - 3.35 (2H, m). 3.45 - 3.55 (2H. m).
3.65 - 3.75 (2H. m). 3.70 - 4.00 (2H, brs). 6.19 (1H. brs)..
6.67 - 6.78 (3H. m), 7.20 - 7.55 (7H, m), 7.73 - 7.77 (2H, m),
8.26 (1H. d. J=7.6Hz)
MS (M+ ) ： 622
実施例 56
N— 〔 2— 〔 4一 〔 4一ピロリ ジン一 1一ィル） ピベリ ジノ〕 ブトキシ〕 一 4 — 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 — 〔1, 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキ サミ ド
Figure imgf000123_0001
実施例 1 4で得られた N— 〔2— （4一クロロブトキシ） — 4一 〔 （5, 6 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル〕 フェニル〕 一 〔 1 , 1 ' 一ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 5 5 9 mg) 及び 4一ピロリジノビべリジン （227 mg) を用いて、 実施例 4と同は にして、 標題化合物 （27 Omg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3405, 2930, 1674, 1641. 1521. 746 cm"1
NMR (CDC 1 a ) 5 p pm：
1.40 - 1.50 (2H, m). 1.50 - 1.60 (2H. m). 1.70 - 1.82 (2H, m).
1.95 - 2.05 (2H. m), 2.29 - 2.56 (12H. m), 2.88 - 2.95 (5H. m).
3.59 - 3.63 (5H. m), 3.70 - 4.00 (2H, brs), 6.19 (1H. brs).
6.66 (1H. d, J=4.8Hz), 6.70 - 6.81 (2H, m). 7.20 - 7.56 (7H. m),
7.65 (1H, s), 7.76 (1H. d. J=7. OHz). 8.27 (1H. d, J=7.3Hz)
MS (M+ ) ： 676
実施例 5 7
N— 〔2— 〔4一 〔4— (ピロリジン一 1一ィル） ピペリジノ〕 一 4一ォキソ ブトキシ〕 一 4— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔3, 2 - b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , ービフエニル〕 一 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000124_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔1, 11 —ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ 〔3， 2_b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酪酸 （554 mg) ¾ び 4一ピロリジノピペリジン （272 mg) を用いて、 実施例 7と同ぼにして、 標題化合物 （ 607 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3411, 2926, 1638, 1522. 746 cm"1
N R (CDC 13 ) (5 p pm：
1.40 - 1.60 (2H. m), 1.80 - 1.98 (13H, m), 2.17 (1H, brs),
2.30 (2H. t， J=6.5Hz). 2.55 - 2.65 (5H, m), 2.89一 2.90 (3H. m).
3.60 - 4.00 (4H, m). 4.41 ClH. d, J=10.8Hz), 6.20 (1H, brs).
6.68 (1H. d, J=4.6Hz). 6.66 (1H. brs), 6.77 (1H, brs).
7.26 - 7.60 (7H, m). 7.73 - 7.78 (2H. m). 8.27 (1H, d, J=7.5Hz) MS (M+ ) ： 690
実施例 58
N— 〔2— C4 - ( 4ーピペリジノピペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4 一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し 1' ービフエニル〕 一 2—カ儿ボキ サミ ド
Figure imgf000126_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 C 〔 1， 1 ' —ビフヱニル〕 — 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 酪酸 （ 5 5 4mg) 及 び 4一ピペリジノビペリジン （3 3 6 mg) を用いて、 実施例 7と同樣にして、 標題化合物 （ 6 1 2mg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3408, 2930. 1638. 1522. 806 cm—1
NMR (CDC 1 3 ) δ p p
1.25 - 1.60 (7H. π , 1.77 (4Η, m), 1.91 (2H, t. J=5.9Hz).
1.95 - 2.05 (2H, m), 2.27 (2H. t. J=6.2Hz), 2.40 - 2.60 (6H. m). 2.80 - 2.85 (3H， m), 3.60 - 3.80 (6H, m)， 4.53 (1H, d, J=10.8Hz), 6.19 (1H, brs), 6.67 (1H, d. J=4.6Hz). 6.78 (1H, brs),
6.80 (1H, brs), 7.26 - 7,60 (7H. m). 7.75 - 7.77 (2H. m),
8.26 (1H. d. J=7.0Hz)
MS (NT ) ： 704
実施例 5 9
N— 〔2— （4一アミノブトキシ） 一 4— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒドロ 一 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 W
C 1 , 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000127_0001
実施例 2で得られた N— 〔2—ヒ ドロキシー 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ （3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ二 ル〕 一 U , 1 ' -ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド . 8 g) 及び N— ( 一プロモブチル） フタルイミ ド （ 1. 6 g) を用いて、 実施例 3と同樣の操 : を行い N— 〔2— （4一フタルイミ ドブトキン） — 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フ ェニル〕 一 〔し 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カルボキサミ ドを得た。 ついで実施 例 34と同様の操作でヒドラジン 1水和物 （5 7 Omg) を用いて、 標題化合物
(72 Omg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3397, 2926. 1643. 1523, 747 cm—'
Figure imgf000127_0002
1.38一 1.50 (4Η. m), 1.53一 1.61 (2H, m), 1.70 一 1.82 (2H, m),
1.90 - 2.02 (2H, m), 2.69 (2H, t. J=6.5Hz), 2.80 - 2.92 (2H. in).
3.63 (2H, t. J=5.9Hz). 3.70 - 4.00 (2H. brs). 6.20 (1H. brs).
6.66 (1H, d, J=5.1Hz), 6.76 (1H, s). 6.82 (1H. d. J=7.6Hz).
7.20 一 7.60 (8H, m). 7.75 一 7.85 (1H. m). 8.28 (1H. d, J=7.6Hz) MS (M+ ) ： 539
実施例 6 0
N— 〔2—メ トキシー 4一 〔 （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 2—メチルベン ズアミ ド
Figure imgf000128_0001
実施例 1の工程 cで得られた 4一 （3—メ トキシー 4一二トロベンブイル） 一 5 , 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3， 2— b〕 ァゼピン （2. 0 0 g) を、 テトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解した後、 水 （ 1 Om 1 ) 、 塩 化アンモニゥム （ 1 6mg) 、 及び、 還元鉄 （8 4 Omg) を加え、 加熱還流下 5 Bき間攪拌した。 反応液に、 セライ ト （2 g) を加え、 室温下 30分攪拌後、 紙濾過し、 残渣をテトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) で洗った。 滤液と洗液を合わ せた後、 炭酸力リウム （ 1. 5 0 g) を加え、 室温下攪拌し溶解させた。 腿液 に、 塩化 2—トルオイル （ 1. 1 2 g) のテトラヒ ドロフラン （4m l ) 溶液を 加え、 室温下 1時間攢拌した。 反応液を、 有機層と水層に分層し、 有機層を 1 N —水酸化ナトリゥ厶水溶液にて洗浄後、 水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 E下溶媒留去した。 得られた残渣を、 トルエン一へキサンにて再結晶し、 標題 化合物 （2. 3 0 g) を得た。
m p (soln.)： 122.5 - 124.5 °C (トルエン- へキサン） I R (KB r) ： 1689, 1642. 1522. 1409, 1377 cm—1
Figure imgf000129_0001
1.70 - 1.90 (2H. m). 1.90 - 2.10 (2H. m), 2.50 (3H. s),
2.95 (2H, t. J=4.8Hz). 3.70 - 4.10 (5H, m). 6.27 (1H, br).
6.71 (1H, d. J=5.3Hz). 6.85 - 7.00 (2H. m). 7.20一 7.40 (3H. m), 7.49 (1H. d, J=7.4Hz). 8.11 (1H, br), 8.37 (1H. br)
MS (M+ ) ： 420
実施例 6 1
N— 〔2—ヒ ドロキシー 4— 〔 （ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 2—メチルベ ンズァミ ド
Figure imgf000129_0002
実施例 6 0で得られた N— 〔2—メ トキシー 4一 〔 （ 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ド□— 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ二 ル〕 一 2—メチルベンズァミ ド （ 2. 3 0 g) に、 ァセ トニトリル （ 2 3m 1 ) 、 及び、 ヨウ化ナトリウム （2. 0 5 g) を加え、 室温下攪拌し溶解させた。 溶 解液を、 氷浴下 1 0分攪拌した後、 塩化アルミニウム （2. 5 6 g) を加え、 6 0 C加熱下 3時間攪拌した。 反応液を、 氷浴下 3 0分攪拌した後、 氷 （25 g) を加え、 室温下 3 0分攪拌して粗結晶を折出させた後、 濃塩酸 （ 2m l ) 加え、 更に、 室温下 3 0分攪拌した。 析出した粗結晶を據紙據取し、 水 （25m 1 ) で 洗った後、 テトラヒドロフラン— トルエンにて再結晶し、 標題化合物 （2. 08 g) を得た。
mp (soln.)： 220.5 - 222.5 'C (テトラヒ ドロフラン一トルエン）
I R (KB r ) ： 1672, 1618. 1504, 1429. 1395 cm"1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm：
1.60 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.10 (2H, m), 2.48 (3H, s).
2.91 (2H. t. J=4.8Hz), 3.60 - 4.10 (2H. m). 6.27 ClH. br),
6.57 (1H. d. J=7.5Hz). 6.70 (1H. d. J=4.5Hz), 7.15一 7.40 (3H, m),
7.46 (1H. d. J=7.8Hz), 7.75 (1H. br), 8.19 (1H. br). 9.27 (1H. br)
MS (M+ ) ： 406
実施例 62
4一 〔2— （ 2—メチルベンズアミ ド） 一 5— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキ シ〕 酪酸
Figure imgf000130_0001
実施例 6 1で得られた N— 〔2—ヒ ドロキジ一 4— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ ニル〕 一 2—メチルベンズアミ ド （ 1. 0 0 g) に、 4—ブロモ— n—酪酸ェチ ル （ 0. 64 g：) 、 炭酸力リウ厶 （0. 68 g：) 、 ヨウ化カリウム （0. 4 1 g ) 、 及び、 アセ トン （50m l) を加え、 加熱還流下 7時間攪拌した。 反応液を セライ ト濾過し、 残渣をアセ トン （50m l ) にて洗い、 滤液と洗液を合わせた 後、 減 E下溶媒留去した。 得られる濃縮残渣を、 クロ口ホルム （ 1 00m l ) に 溶解し、 水洗、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残 ¾ に、 エタノール （45m 1 ) 、 及び、 4 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、 6 8 'C加熱下 3時間攪拌した。 反応液を減圧下溶媒留去後、 水 （50m l ) を加え 、 ェチルエーテルにて洗浄後、 2N -塩酸にて pH 1に調整し、 析出した粗結晶 を據紙據取し、 水 （25m l) で洗った。 得られた粗結晶を、 クロ口ホルム （5 0m l ) に溶解させ、 有機層と水層に分層し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾 燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣を、 トルエン一へキサンにて再結晶し 、 標題化合物 （し 20 g) を得た。
m p (soln.)： 148.0 - 150.0 'C (トルエン- へキサン）
I R (KBr) ： 1705. 1682, 1642, 1526, 1425, 1383 cm"1
NMR (CDC 13 ) ά p pm：
1.70― 1.90 (2H. m). 1.90― 2.15 (4H, m), 2.46 (2H. t, J=7.5Hz). 2.51 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6. OHz), 2.60 - 4.10 (4H. m),
6.25 (1H. br), 6.70 (1H. d, J=5.4Hz). 6.89 (1H, d. J=7.8Hz),
6.97 (1H. br). 7.10 - 7.40 (4H, m). 7.49 (1H. d. J=6.6Hz),
8.13 (1H. s), 8.34 (1H, s)
MS (M+ ) ： 492
実施例 63
N— C 2 - 〔 4一 （ 4ージメチルアミ ノ ビペリジン一 1一ィル） 一 4—ォキソ ブトキシ〕 一 4— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ 〔3, 2 - b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 2—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000132_0001
実施例 6 2で得られた 4一 C2 - (2一メチルベンズァミ ド） 一 5 - 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4—ィル） カルボニル〕 フエノキシ〕 酷酸 （ 6 0 Omg) に、 4ージメチルアミノビベリジ ン 2塩酸塩 （2 7 Omg)、 N, N—ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル ) ホスフィ ン酸 クロリ ド （ 3 7 5 mg) 、 卜 リエチルァミ ン （ 6 2 Omg) 、 及び、 クロ口ホルム （ 1 0 0m l ) を加え、 室温下一週間攬拌した。 反応液を^ EE下溶媒留去して得られる残澄を、 クロ口ホルム （ 1 0 0m l ) に溶 し、 水洗 後、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 5 ： 5) を用い て精製し、 標題化合物 （2 5 Omg) を得た。
mp (soln.) ：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1676. 1637, 1523, 1423, 1380 cm"1
Figure imgf000132_0002
1.70 - 1.90 (4Η, m), 1.90 - 2.20 (4H. m). 2.20 - 2.70 (15H, m)，
2.85 - 3.05 (3H. m), 3.60 - 4.10 (5H. m). 4.39 (1H, d. J=14.1Hz).
6.26 (1H, br). 6.71 (1H. d. J=5.1Hz), 6.90 (1H. d. J=8.1Hz).
6.96 (1H, s), 7.20 - 7.40 (3H, m)， 7.51 (1H. d, J=7.2Hz).
8.28 (1H. s). 8.35 (1H. br) MS (M+ ) ： 602
実施例 6 4
- ( 3—メ トキシー 4一二トロべ 一 5, 6, 8—テトラヒ ドロー 4 H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼビン
Figure imgf000133_0001
6 , 7—ジヒ ドロー 5 H—べンゾ 〔b〕 フラン一 4一オン ォキシ厶 （4. 5 3 g) と 3—メ トキシー 4一二トロ安息香酸 （ 5. 9 0 g) を用いて実施例 1の 工程 b及び工程 cと同様にして、 標題化合物 （4. 3 1 ) を得た。
mp (soln.) ：無色結晶、 122.5 - 124.0 °C (EtOH)
I R (KB r ) ： 1644, 1522 cm—1
NMR (CDC 13 ) ά p pm, 3 0 0 H z ：
1.75一 1.85 (2H. m), 1.95 - 2.10 (2H. m). 2.85 - 2.95 (2H, m),
3.90 (3H. s), 4.00 - 4.05 (2H. m), 5.56 (1H, s).
6.90 - 7,00 (2H. ra), 7.19 (1H, s), 7.65 - 7.75 (1H. m)
MS (M+ ) ： 316
実施例 6 5
N- 〔2—メ トキシー 4一 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—フロ 〔 3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , ービフ ェニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000134_0001
実施例 64で得られた 4一 （3—メ トキシー 4一二トロべンゾィル） - 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロー 4H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼビン （4. 00 g) 及 び 2—フヱニル安息香酸 （ 1. 1 6 g) を用いて、 実施例 1工程 dと同様にして 、 標題化合物 （2. 03 g) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1627, 1596, 1523 cm"1
N R (CDC 13 ) <5 p pm, 300 MHz ：
1.70 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 2.10 (2H. m). 2.85 - 2.90 (2H. m).
3.49 (3H. s). 3.80 - 3.90 (2H. m). 5.60 (1H. brs).
6.85 - 7.00 (3H. m). 7.30 - 7.55 (8H, m). 7.71 (1H, s).
7.85 (1H, dd， J=1.5, 7.8Hz). 8.32 (1H. d, J=8.1Hz)
MS (M+ ) ： 466
実施例 66
N— 〔2—ヒ ドロキシー 4— 〔 （ 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼピン— 4—ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し —ビ フエニル〕 —2—カルボキサミ ド
Figure imgf000135_0001
実施例 6 5で得られた N— 〔2—メ トキシー 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロ一 4 H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フエニル 〕 ー 〔 1 , 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （2. 0 1 g) を用いて、 実施例 2と同様にして、 標題化合物 （ 1. 8 3 g) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
NMR (DMS 0- d 6 ) ά p pm, 3 0 0 MHz ：
1.60 - 1.75 (2Η· m). 1.80 - 1.95 (2H. m), 2.75 ― 2.90 (2H. m).
3.65 ― 3.80 (2H. m), 5.73 (1H. brs). 6.74 (1H， d, J=7.5Hz).
6.81 (1H. s)， 7.18 (1H, s). 7.30 - 7.65 (10H, m), 9.14 (1H, s).
9.91 (1H, s)
MS (M+ ) ： 452
実施例 6 7
ェチル 4一 〔2— C 〔 〔 1 , ービフエニル〕 一 2—カルボニル〕 ァミノ 〕 一 5— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 プチレート
Figure imgf000136_0001
実施例 66で得られた N— 〔2—ヒ ドロキシー 4— ( ( 5, 6， 7, 8—テト ラヒ ドロ一 4H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ二 ル〕 一 〔 1 , 一ビフエ二ル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 1. 80 g) 及び 4一 ブロモブ夕ン酸ェチルエステル （ 0. 74m l ) を用いて、 実施例 3と同様にし て、 標題化合物 （2. 1 3 g) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 1732. 1646, 1598, 1523 cm"1
NMR (CDC 1 a ) (5 p pm, 30 OMH z ：
1.24 (3H. t. J=7. lHz). 1.65 - 1.75 (2H， m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 2.29 (2H. t. J=7.3Hz), 2.80一 2.90 (2H. m). 3.75 (2H. t, J=6.2Hz), 3.85 (2H. brs), 4.08 (2H. q. J=7.1Hz). 5.56 (1H, brs).
6.80 - 6.95 (3H. m), 7.25一 7.65 (8H, m), 7.69 (1H, s),
7.79 (1H, d. J=7.6Hz). 8.35 (1H， d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 566
実施例 68
4一 〔2— 〔 〔 〔1, ービフエニル〕 一 2—カルボニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4— ィル） カルボニル〕 フヱノキン〕 酪酸
Figure imgf000137_0001
実施例 67で得られたェチル 4一 〔2— 〔 〔 〔1, 1 ' —ビフヱニル〕 一 2 一カルボニル〕 ァミ ノ〕 一 5— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—フロ 〔3， 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキシ〕 プチレート （2 . 1 0 g) を用いて、 実施例 6と同様にして、 標題化合物 （ 1. 75 g) を得た o
m p (soln.)：無色結晶、 202,5 - 203.5 °C (2-プロパノール）
I R (K B r ) ： 1720, 1649, 1526 cm"1
NMR (CDC 13 ) (5 p pm, 300 MH z ：
1.70 - 1.80 (2H. m). 1.85 - 2.00 (4H. m), 2.34 (2H, t, J=7.4Hz), 2.80― 2.90 (2H, m). 3.78 (2H. t. J=6.2Hz), 3.85 (2H, brs),
5.58 (1H. brs). 6.85 - 6.95 (3H. m), 7.25 - 7.60 (8H. m).
7.67 (1H, s), 7.78 (1H. d. J=7.8Hz), 8.35 (1H. d, J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 538
実施例 69
N— 〔 2— 〔 4一 （ 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4—ォキソブトキン〕 - - C ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—フロ 〔3, 2— b〕 ァゼビン —4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1， 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボ キサミ ド 97/17349
Figure imgf000138_0001
実施例 68で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔1， 1 ' -ビフエニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （ 5, 6, 7. 8—テトラヒ ド口一 4H—フロ （3, 2 一 b〕 ァゼピン- 4—ィル） カルボニル〕 フエノキシ〕 酪酸 （し 0 O g) 及び 4—ジメチルアミノビペリジン （286 mg) を用いて、 実施例 7と同樣にして 、 標題化合物 （ 1. 1 7 g) を得た。
[ 0000 ]
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3404. 1642, 1522 cm'1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 30 ΟΜΗζ ：
1.20 - 1.40 (2 π , 1.70 - 1.85 (4Η, m). 1.85 - 2.00 (4H, m), 2.27 (6H, s). 2.25 - 2.40 (3H， m), 2.45 - 2.60 (1H, m),
2.80 - 3.00 (3H, m), 3.70 - 3.90 (5H, m), 4.50 (1H, d. J=12.3Hz), 5.60 (1H, brs). 6.85 - 6.90 (3H, m), 7.25 一 7.60 (8H. m).
7.75 - 7.80 (2H， m), 8.33 (1H. d, J=8.7Hz)
MS (M+ ) ： 648
実施例 70
4一 （2-メ トキシー 4一二トロベンブイル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン
Figure imgf000139_0001
6, 7—ジヒ ドロー 5 H—べンゾ 〔b〕 チォフェン 4一オン ォキシム （ 3 . 2 7 g) と 2—メ トキシー 4一二トロ安息香酸 （3 8 6 g) を用いて実施例 1の工程 b及び工程 cと同様にして、 標題化合物 （4 82 g) を得た。
m p (soln.)：無色結晶、 138.5 - 140.0 °C (EtOH)
I R (KB r ) ： 1649, 1524 cm'1
N R (CD C 1 a ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 1.85 (2H, m). 2.00一 2.10 (2H. m). 2.85 - 2.95 (2H. m).
3.77 (3H, s), 3.70 ― 4.00 (2H, brs). 6.24 (1H. d. J=5.4Hz).
6.58 (1H, d. J=5.4Hz), 7.35 (1H, d. J=8. lHz). 7.56 (1H. d. J=1.8Hz).
7.76 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz)
MS (M+ ) ： 332
実施例 7 1
N— （3—メ トキシ一 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3， 2 - b) ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , 1 ' ービ フエニル〕 一 2—カルボキサミ ド 97/17349
Figure imgf000140_0001
実施例 70で得られた 4一 （2—メ トキシ— 4—ニトロベンブイル） 一 5, 6
, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン （4. 65 g) 及び 2—フヱニル安息香酸 （3. 3 3 g) を用いて、 実施例 1工程 dと同様にし て、 標題化合物 （5. 5 3 g) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体 （アモルファス）
I R (KB r ) ： 3292. 1680, 1602 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ ρ pm, 30 0 MH z ：
1.65 ― 1.80 (2H. m), 1.90― 2.05 (2H, m), 2.80一 2.90 (2H, m), 3.50 (1H. brs). 3.55 (3H, s). 3.72 (1H, brs). 6.18 (1H. d. J=5.4Hz), 6.25 (1H. d, J=8.1Hz), 6.53 (1H, d, J=5.4Hz), 6.90 ― 7.00 (3H, m). 7.30 - 7.60 (7H. m). 7.85 (1H, d, J=7.5Hz)
MS (M+ ) ： 482
実施例 7 2
N— 〔3—ヒ ドロキシー 4— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し 1 ' 一 ビフエ二ル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000141_0001
実施例 71で得られた N— 〔3—メ トキシー 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 4 H—チエノ （3. 2— b〕 ァゼビン一 4—ィル） カルボニル〕 フエ二 ル〕 — U , 1 ' -ビフエニル〕 ― 2—カルボキサミ ド （ 3. 00 g) を用いて 、 実施例 2と同様にして、 標題化合物 （2. 58 g) を得た。
m p (soln.)：無色結晶、 216.5 - 218.0 eC (E"0)
I R (K B r ) ： 3447. 1614 cm"'
NMR (CDC 13 ) ά p pm, 300 MHz ：
1.70 - 1.80 (2H, m). 1.90 - 2.05 (2H. m). 2.90 - 2.95 (2H. m),
3.50 - 4.50 (2H, brs), 6.35 (1H, d. J=5.1Hz), 6.40 - 6.70 (3H. m).
6.79 (1H, d. J=5.1Hz), 6.84 (1H, s), 7.35 - 7.60 (8H. m).
7.86 (1H, d. J=7.5Hz)， 11.17 (1H, s)
MS (M+ ) ： 468
実施例 73
ェチル 4一 〔5— 〔 〔 〔1, 1 * -ビフエニル〕 ― 2—カルボニル〕 ァミノ 〕 一 2— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チエノ 〔3， 2-b〕 ァゼ ピン一 4一ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 プチレート
1 3 g 97/17349
Figure imgf000142_0001
実施例 72で得られた N— 〔3—ヒ ドロキン— 4一 〔 （ 5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ ニル〕 一 U, Γ —ビフエ二ル〕 — 2—カルボキサミ ド （ 1. 50g)及び 4 —プロモブ夕ン酸ェチルエステル （0. 60m 1 ) を用いて、 実施例 3と同 に して、 標題化合物 （ 1. 42 g) を得た。
mp (soln.)：無色結晶、 83.5 - 85.5 eC (EtOH)
I R (KB r ) ： 1731. 1602, 1527 cm"1
NMR (CDC 13 ) (5 p pm, 30 OMH z ：
1.27 (3H, t. J=7.2Hz), 1.70 - 1.85 (2H, m). 1.90 - 2.10 (4H, m),
2.47 (2H, t. J=7.4Hz). 2.80 - 2.90 (2H. m), 3.82 (1H. brs).
3.88 (2H. t, J=6.2Hz), 4.02 (1H, brs). 4.15 (2H, q, J=7.2Hz).
6.21 (1H. d. J=8.1Hz). 6.25 (1H. d， J=5.1Hz), 6.56 (1H. d, J=5.1Hz).
6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.1Hz). 6.92 (1H， s).
7.30 - 7.60 (8H, m). 7.87 (1H, d. J=7.5Hz)
MS (M+ ) ： 582
実施例 74
4一 〔3— 〔 〔 〔1, 一ビフエニル〕 一 2—カルボニル〕 ァミノ〕 一 6— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4 一ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酪酸
Figure imgf000143_0001
実施例 7 3で得られたェチル 4一 〔5— 〔 〔 〔 1 , 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2 —カルボニル〕 ァミ ノ〕 一 2— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ （3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 プチレー ト （ 1 - 4 0 g) を用いて、 実施例 6と同様にして、 標題化合物 （ 1. 3 8 g) を得 た。
mp (soln.) ：無色結晶、 150.0 - 152.5 'C (CHC )
I R (K B r ) ： 1729. 1600. 1527 cm—1
NMR (CDC 1 a ) δ ρ pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 1.85 (2H, m). 1.90 - 2.10 (4H, m), 2.47 (2H, t, J=7. OHz), 2.75 - 2.90 (2H, m)， 3.83 (2H. t, J=5.9Hz), 4.0 - 5.0 (2H. brs), 6.20 - 6.25 (1H, m), 6.27 (1H. d, J=5.4Hz). 6.58 (1H. d, J=5.4Hz). 6.77 (1H. d, J=8. lHz), 6.90 - 7.60 (10H, m), 7.75 (1H, d, J=7.4Hz)
MS (M+ ) ： 554
実施例 7 5
N— 〔3— (4 - ( 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド o— 4 H—チエノ 〔3. 2— b〕 ァゼビ ンー 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 （ 1， 1 ' ービフエニル〕 一 2—カル 97/17349
ボキサミ ド
Figure imgf000144_0001
実施例 74で得られた 4一 〔5— 〔 〔 〔1, Γ 一ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 2— C ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H-チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 酪酸 （1. 38 g) 及 び 4ージメチルァミノピぺリジン （37 Omg) を用いて、 実施例 7と同樣にし て、 標題化合物 （ 1. 1 4 g) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3468, 1638, 1527 cnT1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 MHz ：
1.20一 1.35 (2H, m), 1.65 - 1.80 (4H, m), 1.80 - 2.00 (4H, m).
2.20 (6H. s), 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=7.1Hz).
2.70 - 2.90 (4H. m). 3.55 - 3.65 (2H. m). 3.90 (2H. t, J=6.5Hz).
4.00 - 4.20 (2H, brs). 6.52 (1H, brs). 6.87 (1H. d, J=5.1Hz).
6.90 - 7.00 (2H, m), 7.10 (1H. s), 7.25 - 7.60 (9H. m).
9.66 (1H. s)
MS (M+ ) ： 664
実施例 76
4一 （3—メ トキシー 4—ニトロべンゾィル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロー 1 H—ピロ口 .〔3, 2— b〕 ァゼビン
Figure imgf000145_0001
3—メ トキシー 4一二トロ安息香酸 （4. 3 3 g) 、 塩化チォニル （ 1. 75 m l ) . トルエン （2 Om I ) 、 N, N—ジメチルホル厶ァミ ド （0. 1 m l ) の混合液を 3時間加熱還流した後、 減 E濃縮し、 酸クロリ ド体を得た。
一方、 6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—べンゾ 〔b〕 ピロ一ルー 4 -オン ォキシ厶
(3. 0 0 g) にアルゴン雰囲気下、 無水トルエン （3 0 1 ) を加え、 氷冷 下、 水素化ジイソブイチルアルミニウム （ 1 0 0mし 1. 0Mトルエン溶液） を滴下し、 3時問攪拌した。 この反応溶液を、 氷冷下、 4 N水酸化ナトリウム水 溶液 （5 Οπ 】） に滴下し、 3 0分攪拌した後、 トルエンを加え、 水、 飽和食 ¾ 水で順次洗浄し、 溶液の体積が約 20 0 m 1になるまで減 ί∑下濃縮した。 これを 、 氷冷下、 トリェチルァミ ン （4. 2m 1 ) と先に調製した酸クロリ ド体のトル ェン （ 1 Om l ) 溶液を加え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を減 E下にて 溶液留去し、 クロ口ホルムを加え、 水、 2N塩酸、 2N水酸化ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク Dマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサ ンー酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製して、 標題化合物 （ 1. 5 9 g) を得た。 mp (soln.)：無色結晶、 199.5 - 200.5 (CHC - へキサン）
I R (KB r ) ： 3236. 1629. 1608 cm'1
NMR (CDC 1 a ) (5 p pm, 30 0 MHz ：
1.70 - 1.85 (2H, m). 1.95 - 2.10 (2H, m). 2.70 - 2.75 (2H. m), 3.86 (3H. s), 3.85 - 3.95 (2H, m), 5.35 - 5.40 (1H, m), 97/17349
6.20 - 6.25 (1H. m), 6.88 (1H. dd, J=1.2. 8.3Hz),
7.14 (1H. d. J=1.2Hz). 7.65 (1H, d. J=8.3Hz). 7.80 (1H, brs)
MS (M+ ) ： 315
実施例 7 7
4一 （3—メ トキシー 4一二トロべンゾィル） 一 1ーメチルー 5， 6, 7, 8 —テトラヒ ドロー 1 H-ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼピン
Figure imgf000146_0001
実施例 76で得られた 4一 （3—メ トキシー 4一二トロべンゾィル） 一 5. 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼビン （2. 20 g) をテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) と N, N—ジメチルホル厶ァミ ド （ 1 m 1 ) に溶かし、 氷冷下、 水素化ナト リウム （ 3 35mg、 6 0 %鉱油分散物） を加え 、 1 0分攪拌した後、 よう化メチル （0. 8 7 m I ) を加え、 室温にて 64時問 攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 2) により精製 し、 標題化合物 （に 9 7 g) を得た。
mp (so ） ：無色結晶、 120.0一 122.0 。C (Ε 0)
I R (KB r ) ： 1639, 1607 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ ρ pm, 3 0 0 MH z ：
1.70 - 1.85 (2H. m), 1.95 - 2.10 (2H. m). 2.70 - 2.80 (2H, m),
3.49 (3Η· s), 3.87 (3H, s), 3.90 - 4.10 (2H, m),
5.27 (1H. d, J=3.0Hz), 6.11 (1H. d, J=3.0Hz), 97/17349
6.86 (1H. dd.. J=1.5, 8.4Hz), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz).
7.65 (1H. d, J=8.4Hz)
MS (Mつ ： 329
実施例 78
N— 〔2—メ トキシ一 4— 〔 （ 1ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3, 2 - b) ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1, 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000147_0001
実施例 77で得られた 4— ( 3—メ トキシー 4一二トロべンゾィル） — 1—メ チルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1 H-ピロ口 〔3， 2— b〕 ァゼピン （ 1 - 90 g)及び 2—フヱニル安息香酸 （し 37 g) を用いて、 実施例 1工程 dと同様にして、 標題化合物 （2. 20 g) を得た。
m p (soln. )：油状物
I R (KB r ) ： 3403. 1673, 1630 cm-1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 300 MHz ：
1.70 - 1.85 (2H. m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.70 - 2.80 (2H, m), 3.47 (3H. s), 3.48 (3H, s). 3.86 (2H. brs). 5.25 (1H, s).
6.08 (1H, s), 6.70 - 6.80 (1H, m), 6.91 (1H, d. J=1.5Hz),
7.20 - 7.55 (8H. m). 7.68 (1H, s), 7.80 (1H, d. J=6.0Hz), 97/17349
8.20 (1H. d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 479
実施例 79
N— 〔2—ヒ ドロキシー 4一 〔 （1ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ — 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1, 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000148_0001
実施例 78で得られた N— 〔2—メ トキシ— 4一 〔 （ 1—メチルー 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔 3 , 2— b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボ ニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 2. 20 g) を用いて、 実施例 2と同様にして、 標題化合物 （802 mg)を得た。 mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3404. 2934, 1609 cm"1
NMR (CD C 13 ) (5 p pm, 300 MH z ：
1.70 - 1.80 (2H. brs). 1.85 - 2,00 (2H, m), 2.65 - 2.75 (2H. m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H, brs), 5.23 (1H. s), 5.98 (1H. d. J=7.6Hz), 6.05 (1H, s), 6.70 (1H. d. J=7.6Hz), 6.87 (1H. s), 7.14 (1H. s), 7. 0 - 7.60 (8H. m). 7.87 (1H, d. J=6.9Hz), 8.89 (1H. s)
MS ( + ) ： 465 P
97/17349
実施例 8 0
ェチル 4— 〔2— 〔 〔 〔 1 , ービフエニル〕 一 2—カルボニル〕 ァミノ 〕 ー 5— 〔 （ 1 —メチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 1 H—ピロ口 （3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 ブチレート
Figure imgf000149_0001
実施例 7 9で得られた N— 〔2—ヒ ドロキシー 4一 〔 （ 1 ーメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , ービフエニル〕 — 2—カルボキサミ ド （ 1. 1 5 g) 及び 4一ブロモブタン酸ェチルエステル （ 0. 4 6m l ) を用いて、 実施 例 3と同様にして、 標題化合物 （ 1. 0 0 g) を得た。
m p (soln. ) ：油状物
I R (KB r ) ： 1731. 1676. 1631, 1522 cm"1
NMR (CDC 1 a ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.24 (3H, t, J=7.2Hz), 1.70 一 1.80 (2H, m), 1.85 - 2.00 (4H. m), 2.28 (2H, t. J=7.4Hz). 2.70 - 2.80 (2H, ), 3.49 (3H, s),
3.75 (2H. t. J=6.2Hz). 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.08 (2H, q. J=7.2Hz), 5.27 (1H, s)， 6.10 (1H. s), 6.80 (1H. d, J=7.2Hz). 6.91 (1H. s).
7.25 - 7.60 (8H. m), 7.67 (1H, s). 7.76 (1H, d. J=7.2Hz).
8.25 (1H. d. J=7.2Hz) 97/17349
MS (M+ ) ： 579
実施例 8 1
4 - C 2 - C C C 1 , 1 ' -ビフエニル〕 一 2—カルボニル〕 ァミノ〕 5一 〔 （1ーメチルー 5, 6. 7, 8—テトラヒ ドロー 1 Η—ピロ口 〔3, 2 b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フエノキシ〕 酪酸
Figure imgf000150_0001
実施例 80で得られたェチル 4一 〔2— 〔 〔 〔1， 1 ' —ビフヱ二ル〕 — 2 一カルボニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （ 1一メチル一 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 プチレート （ 1. 00 g) を用いて、 実施例 6と同様にして、 標題化合物 （97
0 m g) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
1 R (KB r) ： 1728, 1637. 1603. 1525 cm'1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 MH z ：
1.70 - 1.85 (2H. m), 1.85 - 2.00 (4H. m). 2.33 (2H. t, J=7.2Hz), 2.70 - 2.80 (2H. m). 3.48 (3H, s). 3.66一 4.00 (4H, m).
5.27 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=7.5Hz). 6.95 (1H. s), 7.25 - 7.60 (8H. m), 7.66 (1H. s), 7.76 (1H， d. J=7.8Hz), PC
97/17349
8.23 (1H. d, J=7.5Hz)
MS (M+ ) ： 551
実施例 82
N— 〔2— C A - (4ージメチルアミノビペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 — 4一 〔 （ 1 ーメチルー 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロー 1 H -ピロ口 〔3, 2 一 b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し ービフエニル 一 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000151_0001
実施例 8 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔し —ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （ 1ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1 H— ピロ口 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4—ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 酪酸 （ 9 7 Omg) 及び 4ージメチルァミノピぺリジン （2 6 6 mg) を fIいて、 実½例 7と同様にして、 標題化合物 （5 0 4 mg) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I (KB r ) ： 3408. 1634. 1523 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ τη, 3 0 0 MHz :
1.20 - 1.40 (2H. m). 1.70 - 1.85 (4H， m), 1.85 ― 2.00 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.30 - 2.40 (3H, m), 2.50 - 2.60 (1H. m),
2.70 - 2.80 (2H. m), 2.85 一 2.95 (1H. m). 3.49 (3H, s), 97/17349
3.70 - 3.90 (5H, m), 4.51 (1H, brd. J=12.3Hz). 5.27 (1H. s ,
6.10 (1H. s), 6.77 OH, d, J=8.2Hz). 6.92 (1H. s).
7.25 - 7.60 (8H, m), 7.75 - 7.80 (2H. m), 8.22 (1H. d, J=8.2Hz)
MS (M+ ) ： 661
実施例 8 3
(工程 a)
1 一べンジルー 4 -ジェチルァミノピペリジン 2塩酸塩
Figure imgf000152_0001
1 一べンジルー 4ービベリジノン （ 2. 0 0m】） を 1 , 2—ジクロロェ夕ン に溶解し、 窒素気流下ジェチルァミン （ 1. 2 3 m 1 ) と、 酢酸 （0. 6 2m l ) を順次加えた。 ここに、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （ 3. 3 7 g ) を加え、 室温にて 5曰間攪拌した。 反応混合物を水、 飽和食塩水で順次洗净し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶をェ夕 ノールから再結晶することにより標題化合物 （2, 0 8 g) を得た。
mp (soln. ) ：無色結晶、 232.5 - 234.0 °C (EtOH)
I R (K B r ) ： 3418, 1636, 1458 cm'1
NMR (DMSO- d e ) 5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.25 (6H, t. J=7.4Hz), 2.15 - 2.30 (4H, m). 2.90 - 3.20 (4H. m). 3.30 - 3.60 (5H. m). 4.20 - 4.30 (2H. m). 7.45 ― 7.50 (3H, m), 7.60 - 7.65 (2H, m), 10.72 (1H. brs), 11.41 (1H. brs)
MS (M+ ) ： 318
(工程 b)
4 -ジェチルァミノピペリジン 2塩酸塩
Figure imgf000153_0001
工程 aにより得られた 1一べンジルー 4一ジェチルァミノビペリジン 2¾酸塩 (に 6 0 g) をエタノール （ 1 6m 1 ) と水 （9m 1 ) に溶解した。 ここにシ クロへキセン （7. 6 0m l ) と 5 %パラジウム炭素 （3 2 Omg) を加え、 窒 素雰囲気下 1 4時間加熱還流した。 反応混合物をセライ ト滤過しエタノールで洗 浄した。 濾液と洗液を合わせて減圧下、 溶媒を留去した。 得られた結晶をジェチ ルエーテルで洗浄し標題化合物 （ 9 0 3 mg) を得た。
m p (soln.)：無色結晶、 231.0 - 235.0 で
I R (KB r) ： 1618. 1588. 1471 cnT】
NMR (DMS 0- d « ) ά p pm, 3 0 0 MH z ：
1.26 (6H, t, J=7.2Hz), 1.85 - 2.10 (2H. m), 2.15 - 2.30 (2H, m), 2.80 一 3.00 (2H, m), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.20 - 3.40 (2H. m).
3.50 ― 3.65 (1H. m), 9.19 (2H. brs), 10.72 (1H, brs)
MS (M+ ) ： 228
(工程 c)
N— 〔2— ί 4 - ( 4—ジェチルアミノビペリジノ） 一 4 -ォキソブトキシ〕 - - C (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η—チエノ （3, 2— b〕 ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , ービフエニル〕 - 2—カル ボキサミ ド 97/17349
Figure imgf000154_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔し Γ ービフヱニル〕 ― 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキシ〕 酪酸 （9 1 mg)及 び工程 bで得られた 4一ジェチルァミノピペリジン 2塩酸塩 （ 428 mg) を川 いて、 実施例 7と同樣にして、 標題化合物 （74 1 mg) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3401, 1640, 1522 cm"1
NMR (CDC 13 ) δ p pm, 300 MHz ：
1.00 (6H, t. J=7.2Hz). 1.20 - 1.40 (2H. m), 1.65 - 2.00 (8H. m).
2.21 (2H, t, J=7.1Hz). 2.35 - 2.60 (5H, m), 2.60 - 2.90 (4H, m),
3.55― 3.95 (5H. m). 4.48 (1H. d, J=12.6Hz), 6.13 (1H, brs).
6.60 (1H, d. J=4.8Hz). 6.65一 6.80 (2H, m). 7.20― 7.50 (8H, m),
7.65 - 7.70 (2H. m). 8.19 (1H. d. J=8.1Hz)
MS (M+ ) ： 692
実施例 84
N— 〔2— 〔4一 〔Ν' - (2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ〕 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ド 4Η— チエノ 〔3， 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 — 〔1, 1 ービフエニル〕 一2—カルボキサミ ド
Figure imgf000155_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔1, 1 ' 一ビフエ二ル〕 一 2—カルボ ニル〕 了ミ ノ〕 一 5— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酩酸 （50 Omg) 及 び N, N, N' — トリメチルエチレンジァミ ン （0. 1 2ΙΏ 1 ) を用いて、 雄 例 7と同様にして、 標題化合物 （4 95mg) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3402, 1641, 1522 cm—'
NMR (C D C 13 ) 5 p pm, 30 OMH z ：
1.70 - 1.80 (2H, m). 1.85 - 2.10 (4H. m), 2.16 (2H, s).
2.25 - 2.45 (4H, m). 2.26 (4H, m), 2.85 - 2.95 (5H. π ,
3.25一 3.45 (2Η. m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.85 (2H. brs),
6.21 (1H. brs), 6.67 (1H, d, J=5.1Hz). 6.75 - 6.85 (2H, m),
7.30 - 7.55 (8H. m). 7.65 - 7.80 (2Η' m), 8.27 (1H. d, J=7.8Hz) S (M+ ) ： 638
実施例 85
N- 〔2— 〔4— 〔Ν' — （2—ジェチルアミノエチル） 一 N' —ェチルアミ ノ〕 一 4一ォキソブトキン〕 一 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テ卜ラヒ ドロ一 4Η— 97/17349
チエノ 〔3, 2 - b) ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 （し 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000156_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔 1 , 1 ' -ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— C (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3， 2— b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酪酸 （ 5 0 Omg) 及 び N. N, N' —トリエチルエチレンジァミ ン （0. 1 7m l ) を用いて、 実施 例 7と同様にして、 標題化合物 （ 5 2 7 mg) を得た。
mp (soln.) ：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3403, 1639, 1523 cm—1
NMR (CDC 13 ) 5 p pm. 3 0 0 MHz ：
0.93 - 1.11 (9H, m), 1.70 - 2.05 (6H. m), 2.20 ― 2.35 (2H. m), 2,40 - 2.50 (2H, m), 2.50 - 2.65 (4H. rn). 2.90 - 3.00 (2H. m), 3.20 - 3.40 (4H, m). 3.60 - 3.75 (2H, m). 3.85 (2H, brs),
6.20 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=4.5Hz). 6.75 - 6.85 (2H. m),
7.25 - 7.55 (8H. m), 7.65 - 7.80 (2H. m)， 8.25 - 8.30 (1H. m)
MS (M+ ) ： 680
実施例 8 6
N— 〔2— (4 - 〔Ν' — （3—ジメチルアミノブ口ビル） 一N' —メチルァ ミ ノ〕 一 4—ォキソブトキシ〕 一 4— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H —チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ二几〕 一 〔1, 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000157_0001
実施例 4 1で得られた 4— 〔2— 〔 〔 〔1, 1 ' -ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— C (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔3. 2— b〕 了ゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酩酸 （ 500 mg) 及 び N, N, N' — トリメチルプロピレンジァミ ン （ 0. 1 4m l ) を爪いて、 ¾ 施例 7と同様にして、 標題化合物 （53 1 mg) を得た。
mp (soln.)：無色非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3402. 1641. 1522 cm一1
NMR (CDC 13 ) ά p pm, 300 ΜΗ ζ ：
1.60― 2.00 (8Η. m), 2.14 (3H. s), 2.15 - 2.35 (4H. m),
2.25 (3H. s). 2.85 - 2.95 (5H, m). 3.20一 3.40 (2H， m).
3.60 - 3.70 (2H. m). 3.75 - 3.95 (2H. brs). 6.19 (1H. brs).
6.67 (1H. d. J=4.8Hz), 6.70 - 6.85 (2H. m), 7.25 - 7.55 (8H. m).
7.70 - 7.80 (2H. m), 8.27 (1H, d. J=8.1Hz)
MS (M+ ) ： 652
実施例 87 97/17349
N- 〔2— C 4 - ( 4ージメチル了ミ ノ ピペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 - - C ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H-チエノ 〔3, 2 -b〕 ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し ービフエニル〕 一 2—力凡 ボキサミ ドマレイン酸塩
Figure imgf000158_0001
実施例 4 で得られた N— 〔 2— C - ( 4—ジメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , 1 ' —ビ フエニル〕 ― 2—カルボキサミ ド （5. O g) のエタノール （2 0m l ) 溶液に マレイン酸 （0. 8 7 g) エタノール （5m 1 ) 溶液を加え 1時間室温で攪 し た。 減 DE下溶媒留去し、 残渣にアセ トンを加え濃縮後アセ トン及びへブタンを加 ぇ濃槠した。 得られた粉体を滅 乾燥し標題化合物 （ 6. 0 g) を得た。
mp (soln.)：無色結晶、 139.5 - 141.5 'C (酢酸ェチル）
NMR (CDC 1 3 ) δ p pm ：
1.40 - 1.55 (2H, m), 1.70 ― 1.80 (2H. brs). 1.90 一 2.10 (6H. m), 2.67 - 2.31 (2H. m). 2.47 (1H. t. J=12.3Hz), 2.70 (6H, s),
2.85 - 3.05 (3H, m), 3.32 (1H, t. J=11.9Hz). 3.72 (2H. brs),
3.60 - 4.2 (2H. brs). 3.85 (1H. d, J=14.2Hz).
4.67 (1H， d, J=12.1Hz). 6.19 (1H. brs). 6.27 (2H, s). 6.68 - 6.79 (3H. m). 7.26 - 7.35 (3H, m). 7. -12 - 7.57 (4H. m), 7.75 - 7.78 (2H. m). 8.24 (1H. d, J=8.5Hz)
実施例 8 7と同様にして、 実施例 8 8〜実施例 9 1の化合物を得た。
実施例 8 8
N— 〔2— C 4 - (4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4—ォキソブトキシ〕 一 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル〕 フヱニル〕 一 〔し 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カル ボキサミ ド メタンスルホン酸塩
N R (DMSO - cU ) d p pm
1.23 ― 1.30 (2Η. π , 1.77 (2Η, brs). 1.85 - 2.10 (6H, m),
2.40 一 2.55 (2H, m)， 2.55 - 2.60 (1H, m). 2.60 - 3.05 (13H. m).
3.42 (1H. brs), 3.74 (2H. brs). 3.86 (2H, m), 4.55 ― 4.65 (1H, m).
6.19 (1H, brs). 6.72 (2H. brs). 6.80 (1H, brs), 7.20 - 7.60 (7H, m).
7.70 - 7.80 (2H. m). 8.22 (1H. d. J=7.2Hz), 10.08 (1H, brs) 実施例 8 9
N- 〔2— C 4 - ( 4—ジメチルア ミ ノ ビペリ ジノ） 一 4—ォキソブトキシ〕 — 4一 〔 （5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 — U , ービフエニル〕 一 2—カル ボキサミ ド フマル酸塩
NMR (DMSO - d s ) dp pm
1.10 - 1.35 (2H. m), 1.60 - 1.95 (8H, m). 2.33 (6H， s)，
2.35 - 2.45 (2H. m). 2.60 - 2.70 (1H, m). 2.80 - 2.95 (4H, m), 3.80 ― 3.85 (4H. m), 4.33 (2H, d. J=12.3Hz), 6.29 (1H. brs).
6.54 (2H. s). 6.75 - 6.85 (2H. m), 6.90 - 6.95 (1H. m),
7.25 - 7.60 αθΗ, m). 7.70 - 7.80 (1H, m), 9.07 (1H. s)
実施例 9 0
N— 〔2— 〔4一 （ 4ージメチルア ミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 97/17349
一 4一 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カル ボキサミ ド クェン酸塩
Figure imgf000160_0001
1.15 一 1.25 (2Η. m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 2.10 (6H. m),
2.30 - 2.40 (2H. m). 2.40 - 2.60 (1H, m), 2.65 (6H. brs).
2.73 (2H. brs), 2.82 (2H. brs). 2.87 (4H. brs). 3.20 - 3.30 (1H. m),
3.70 - 3.80 (2H, brs), 3.70 - 3.85 (2H, m)， 4.54 - 4.65 (1H. m),
6.16 (1H. brs), 6.67 - 6.80 (2H, brs), 6.82 (1H. brs),
6.80 - 7.30 (2H. brs), 7.20 - 7.40 (4H. m). 7.40 - 7.60 (6H. m).
7.72 (1H, d. J=7.5Hz), 7.81 (1H, brs), 8.18 - 8.22 (1H. m)
実施例 9 1
N— 〔2— C 4 - (4—ジメチルアミ ノ ビペリジノ） 一 4—ォキソブトキシ〕 - - C ( 5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピ ン一 4 —ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , 一ビフエニル〕 一 2—カル ボキサミ ド L一酒石酸塩
NMR (CDC 1 3 ) d p pm ：
1.30 - 1.40 (2H, m). 1.65 - 1.75 (2H, brs), 1.80 ― 2, 10 (6H, m), 2.27 (3H, brs). 2.40 一 2.50 (1H. m), 2.63 (6H. brs).
2.82 ― 3.05 (3H, m). 3.27 (1H. brs). 3.69 (2H, brs),
3.75 一 3.95 (2H. m), 4.45 (2H. s), 4.57 - 4.65 (1H. m).
5.60 - 6.10 (4H. brs), 6.16 (1H, brs), 6.68 OH, d, J= .8Hz).
6.78 (2H, brs). 7.20 - 7.40 (4H, m). 7.40 ― 7.55 (4H. m),
7.72 (1H. d. J=7.2Hz). 7.80 (1H, brs). 8.20 (1H. d. J=7.5Hz) 実施例 9 2
ビフエ二ルー 2—カルボン酸 {2— 〔4— ( 4一メチルアミ ノ ビペリ ジニル ) 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロチエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン- 4—カルボニル） フエ二ル} アミ ド 塩酸塩
(工程 a)
( 1 一べンジルビペリ ジン一 4—ィル） メチルカルバミ ン酸 t e r t—ブチ ルエステル
Figure imgf000161_0001
メチルァミ ン 塩酸塩 （8 0 2mg) をメタノール （ 1 Om 1 ) に溶解し、 1 一ベンジル— 4ーピペリ ドン （2. 0 0m l ) を加えた。 5 %パラジウム炭素 （ 2 0 Onig) を加え、 水素雰囲気下、 室温、 3気圧で 1 8時間攪拌した。 反応液 をセライ ト滹過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を 1 , 4—ジォキサン （ 1 0 . 0 0m l ) と水 （ 6. 0 0m 1 ) の混液に溶解し、 4 N -水酸化ナトリウム水 i嫌 ( 5. 94m l ) を加えた。 次いでジー t e r t—プチルジカルボネート （ 3. 0 6 g) を加え、 室温下終夜攪拌した。 有機層と水層を分離し、 水層より附 酿ェチルで抽出した。 全有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウム で乾燥した。 滹過後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 20 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 1 8 g) を得た ο
m p (soln.)：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13 ) ：
1.45 (9H. s , 1,50 - 1.80 (5H. m). 1.95 一 2.10 (2H, m ,
2.73 (3H. s), 2.85 - 2.95 (2H. m). 3.49 (2H, s),
7.20 - 7.35 (5H, m)
MS (M+ ) ： 304
(工程 b) 97/17349
メチル （ピペリジン一 4一ィル） カルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000162_0001
工程 aで得られた （ 1一ベンジルピペリジン— 4一ィル） メチルカルバミン ¾ t e r t—ブチルエステル （54 5mg) をエタノール （5. 5m l ) に溶 した。 シクロへキセン （2. 5 0m l ) , 5 %パラジウム炭素 （ 6 0 Omg) 、 1 N -塩酸水溶液 （ 1. 8 0m l ) を順次加え、 還流下終夜攪拌した。 反応液を セライ ト據過し、 滤液を濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 標? S化合物 （ 3 7 1 mg) を得た。
m p (soln.)： 223· 2。C (分解）
Ή-NMR (D2 0) ：
1.42 (9H. s). 1.75 - 2.05 (4H. m), 2.74 (3H. s).
3.00 - 3.20 (2H, m). 3.35 ― 3.65 (2H, m). 4.05 ― 4.20 (1H. m) MS (M+ ) ： 214 (Free体の M+ )
(工程 c)
N— 〔2— 〔4一 (4 - (Ν' - t e r t一ブトキシカルボ二ルー N' —メチ ルアミノビペリジノ〕 一 4一ォキソブトキン〕 一 4一 〔 （ 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔 3 , 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ ニル〕 一 〔し 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000163_0001
実施例 4 1で得られた 4一 〔2— 〔 〔 〔し 一ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H -チエノ 〔3, 2 - b) ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエノキン〕 酪酸 （300mg) を ジメチルホルムアミ ド （4. 00m l) に溶解し、 トリェチルァミ ン （0. 08 m】） を加えた。 氷冷下でクロロギ酸イソブチル （ 0. 08m I ) を滴下し、 1 5分攪 ft:した。 次いで工程 bで得られたメチル （ピペリジン一 4一ィル） 力ルバ ミ ン酸 t e r t—ブチルエステル 塩酸塩 （ 1 50mg) 、 トリェチルァミ ン (0. 1 7m l ) を順次加え、 室温下で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 ^ 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 滹過後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 標題化合物 （ 325 mg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
Ή-N R (CDC 13 ) ：
1.47 (9H, s), 1.55― 1.85 (4H. π , 1.85 - 2.10 (5Η. m).
2.20 - 2.40 (2H. m), 2.40 - 2.55 (1H, m). 2.65 (3H, s)，
2.85 - 3.05 (4H. m)， 3.60 - 4.40 (6H, m). 4.50 - 4.70 (1H. m).
6.20 (1H, brs), 6.67 (1H. d. J=5.2Hz). 6.75一 6.85 (2H. m).
7.20 - 7.60 (8H, m). 7.70 - 7.85 (2H. m). 8.26 (1H. d. J=8.4Hz) 97/17349 S (M+ ) ： 750
(工程 d)
N- 〔2— C 4 - ( 4一メチルアミノビペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4一 〔 （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン 一 4—ィル） カルボニル〕 フヱニル〕 一 〔し 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カルボ キサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000164_0001
工程 cで得られた N— 〔2— C 4 - 〔4一 （Ν' — t e r t—ブトキンカルボ 二ルー N' —メチルァミ ノビペリジノ〕 一 4—ォキソブトキシ〕 一 4一 C ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼビン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1 , 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 6 O Omg) をメタノール （ 1 0m l ) に溶解し、 4 N—塩酸—酢酸ェチル溶液 （ 1. 0 0m l ) を加えた後、 室温下で 9時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 4 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウ厶で乾燥し、 滤過後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = ι 0 ： 1 ) で精製し、 標題化合物のフリ 一体 （4 7 5mg) を得た。 これを酢酸ェチル （ 1 0m l ) に溶解し、 氷冷、 攪 拌下で 4 N -塩酸—酢酸ェチル溶液 （0. 4m l ) を加え、 3 0分攪拌した。 反 応液を濃縮、 乾燥し、 標題化合物 （4 3 l mg) を得た。 P 97/17349
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (K B r ) ： 3414. 1637 cm"1
Ή-NMR (DMSO-d, , 1 00 'Ο ：
1.35― 1.50 (2Η, m), 1.65 - 2.05 (8H, m), 2.30 - 2.40 (2H. m),
2.51 (3H, s), 2.65 - 3.00 (4H, m). 3.10 - 3.20 (1H. m),
3.65― 3.75 (2H, m), 3.75 - 3.85 (2H. m), 4.08 (2H. brs).
6.34 (1H, d, J=4.0Hz). 6.70 - 6.85 (2H, m), 6.90 (1H. d, J=-J.2Hz).
7.25 - 7.50 (7H. m), 7.50 - 7.65 (2H. m). 7.76 (1H, d, J=6.2Hz),
8.54 (1H, brs), 8.89 (2H, brs)
MS (M+ ) ： 650 (Free体の M+ )
実施例 93
ビフエ二ルー 2—カルボン酸 {2— 〔4一 （ 4一アミ ノ ビベリジニル） 一 4 一ォキソブトキシ〕 一 4— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロチエノ 〔3, 2 - b 〕 ァゼピン一 4一カルボニル） フエ二ル} アミ ド 塩酸塩
(工程 a)
( 1一ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） カルバミ ン酸 t e r t—ブチルエス テル
Figure imgf000165_0001
4一アミ ノー 1—ベンジルビペリ ジン （ 5. 00m l ) を し 4一ジォキサン (25. 0m 1 ) と水 （ 1 5. 0m l ) の混液に溶解し、 室温攪拌下、 4N -水 酸化ナトリウ厶水溶液 （2 し 5m l ) を加えた。 次いでジー t e r t—プチル ジカルボネート （6. 96 g) を加え、 終夜攪拌した。 不溶物を ¾別し、 據液を 濃給した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫¾ 97/17349
ナトリウムで乾燥した。 濾過後濃槠し、 得られた粗結晶をメタノールで再結品し
、 標題化合物 （ 4 1 g) を得た。
m p (soln.) ： 122.8 - 123. C (メタノール）
Ή-NMR (CDC 13 ) ：
1.30 - 1.55 (ΠΗ. m). 1.80 - 1.95 (2H. m). 2.00 - 2.20 (2H. m). 2.70 - 2.90 (2H. m), 3.35 - 3.60 (1H, m), 3.48 (3H. s).
4.41 (1H. brs). 7.15 - 7.35 (5H, m)
MS (M+ ) ： 290
(工程 b)
ビぺリ ジン一 4ーィルカルバミ ン酸 t e r t —プチルエステル 塩酸塩
Figure imgf000166_0001
工程 aで得られた （ 1 一べンジルビペリジン一 4—ィル） カルバミ ン酸 t e r t一ブチルエステル （ 1. 3 0 g) を出発原料として、 実施例 9 2の工程 bと 同はの手法により摞題化合物 （ 9 2 2 mg) を得た。
m p (soln.) ： 223.5eC (分解)
Ή-NMR (D2 0) ：
1.39 (9H. s). 1.55 - 1.75 (2H, m), 2.00 - 2.15 (2H. m).
3.00 - 3.20 (2H, m), 3.30 - 3.50 (2H, m). 3.55 - 3.70 (1H, m) MS (M+ ) ： 200 (Free体の M+ )
(工程 c)
N— 〔2— 〔4一 C 4 - (Ν' - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ピぺ リジノ〕 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4— 〔 （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4 -ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔 1 , ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000167_0001
実施例 4 1で得られた 4— 〔2— 〔 〔 〔1, 1 ' 一ビフヱニル〕 一 2—カルボ ニル〕 ァミノ〕 一 5— 〔 （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フヱノキシ〕 酪酸 （80 Omg) 及 び、 工程 bで得られたビペリジン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—プチルェ ステル 塩酸塩を用いて、 実施例 92の工程 cと同様の方法により標题化合物 ( 1. 00 g) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
Ή-NMR (CDC 13 ) ：
1.05 - 1.35 (2H. m). 1.45 (9H. s), 1.60 - 2.10 (8H. m),
2.20一 2.40 (2H. m), 2.60 - 2.75 (1H. m). 2.85 - 3.10 (4H, m), 3.50 - 4.00 (4H. m), 4.30一 4.80 (2H. m), 6.20 (1H, brs).
6.60 - 6.85 (3H, m), 7.20 - 7.65 (9H, m), 7.70 - 7.85 (2H. m), 8.26 (1H, d. J=8.4Hz)
MS (M+ ) ： 736
(工程 d)
N— 〔2— C4 - (4一アミノビペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ〕 一 4— 〔 (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1, ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ 97/17349
ド 塩酸塩
Figure imgf000168_0001
工程 cで得られた N- 〔2— 〔4— C4 - (Ν' — t e r t—ブトキシカルボ ニルァミノ） ピペリジノ〕 一 4一ォキソブトキン〕 一 4— 〔 （ 5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 U , 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 90 Om g) を 用い、 実施例 92の工程 dと同様の方法により標題化合物 （66 1 mg) を^た ο
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3405, 1637 cm"1
Ή-NMR (DMSO - d6 ， 1 00 °C) ：
1.35 - 1.50 (2H. m). 1.65 - 2.00 (8H. m). 2.30 - 2.40 (2H. m)， 2.65― 3.00 (4H. m). 3.15 - 3.30 (1H, m). 3.65 - 3.75 (2H. m), 3.75― 3.85 (2H. m), 3.90 - 4.10 (2H. m), 6.35 (1H, d, J=4.1Hz), 6.75 - 6.85 (2H. m). 6.90 (1H. d, J=4.1Hz). 7.25一 7.50 (7H， m), 7.50 - 7.65 (2H. m), 7.76 (1H, d, J=6.2Hz), 8.03 (3H, brs),
8.54 (1H, brs)
MS (M+ ) ： 636 (Free体の M+ )
実施例 94 N— 〔2— 〔4一 〔4一 （ 1—イミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 一 4一 ォキソブトキシ〕 一 4一 C ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ— 4 H—チエノ 〔3 , 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1, ービフエ ニル〕 ― 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000169_0001
実施例 55で得られた N— 〔2— 〔4一 （ピペラジン一 1一ィル） 一 4一才 キソブトキシ〕 一 4一 〔 （5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3， 2_b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔し —ビフエ二 ル〕 一 2—カルボキサミ ド （35 Omg) をエタノール （ 1 Om l ) に溶解し、 トリェチルァミ ン （ 1 97mg) 、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 （1 72mg ) を加え 5時間室温攪拌した。 エタノールを留去した後、 残渣をクロ口ホルムに 溶かし飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 沱媒 留去後シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （32 Omg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
】 R (KB r ) ： 3401, 1626, 1522, 1423, 747 cm
Ή-NMR (CDC 13 ) ：
1.70 - 1.82 (2H, m), 1.85 - 2.02 (4H. m)， 2.22一 2.32 (2H. m), 2.46 (3H, s). 2.90 - 2.95 (2H. m). 3.05 - 3.15 (1H, m), 97/17349
3.40 - 4.05 C13H, m), 6.19 (1H, m . 6.68 (1H. m). 6.77 C2H. brs), 7.26 - 7.60 (6H. m). 7.73 - 7.78 (1H. m). 9.80 - 9.95 (1H, brs)
MS (M+ ) ： 663
実施例 95
N— 〔2— （4ーグァニジノブトキシ） 一 4一 〔 （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエ二几 〕 一 U , 1 ' -ビフエ二ル〕 一 2—力ルポキサミ ド
Figure imgf000170_0001
実施例 5 9で得られた N- 〔2— （4一アミノブトキシ） 一 4一 〔 （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ 〔 3， 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル〕 フエニル〕 一 〔し 1 ' 一ビフエニル〕 ― 2—カルボキサミ ド （ 350 m g) をジメチルホル厶ァミ ド （ 1 0 m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （ 29 8mg) 、 3, 5—ジメチルビラゾール— 1—カルボキサミ ジ硝酸塩 （ 297 m g) を加え 60 'Cにて 1 5時間攪拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留去した後、 残渣をクロ口ホルムに溶かし飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥した。 溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノール =9 : 1 ) により精製し標題化合物 （347mg) を得た。 mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3311. 3159, 1694, 1651. 1384 cm -' Ή-NMR (CDC 13 ) ：
1.40 - 2.00 (8H. m), 2.89 (2H. brs). 3.16 (2H. brs).
3.60 - 4.00 (4H. m). 6.00 - 6.20 (3H, m). 6.60 - 6.95 (6H, m),
7.20 - 7.80 (8H. m). 7.70 (1H, brs).
MS (M+ ) ： 581
実施例 96
N- 〔2— 〔4一 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） ビぺラジン一 1一ィル〕 ブ トキシ〕 一 4一 〔 （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b 〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〕 フエニル〕 一 〔1, 一ビフエニル〕 一 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000171_0001
実施例 1 4で得られた N— 〔2— （4一クロロブトキシ） 一 4一 〔 （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ 〔3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル〕 フエニル〕 — U , 1 ' —ビフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド （ 559 mg) 及び 1一ピぺラジンエタノール （ 1 3 Omg) を用いて、 実施例 4と同は にして、 標題化合物 （ 1 5 Omg) を得た。
mp (soln.)：非結晶性固体
I R (KB r ) ： 3404, 2933, 1673, 1640. 1522, 1381. 746 cm"1
Ή-NMR (CDC 13 ) ： 97/17349
1.25 - 1.58 (6H, m). 1.79 - 2.04 (8H, brs). 2.20 - 2.30
(3H. m), 2.61 (4H. brs), 2.83 一 2.92 (4H. m). 3.60 - 3.64 (2H. m), 3.84 (1H. brs), 6.20 (1H, brs). 6.67 (1H, d, J=4.6Hz). 6.71
(1H. brs), 6.81 (1H, d, J=7.3Hz), 7.22 一 7.56 (7H, m), 7.66 (1H, brs). 7.76 (1H, d. J=7.0Hz), 8.27 (1H, d, J=7.8Hz)
MS (M+ ) ： 652
次に、 本発明の化合物 （ I ) のバソブレツシン受容体結合活性について試験し た。
試験例 1
バソプレツシン （VI) 受容体結合
Sprague Daw ley雄性ラッ 卜 （チヤ一ルスリバ一ジャパン） の肝臓を細切し、 20 m HEPES (pH 7.4), ImM EGTA, 5〃g/ml antipain 及び 5〃g/ml leupeptinを含 有する氷冷 250mM スクロース緩衝液 4倍体積中でホモジナイズする。 脱標本の作 成の過程は全て 4 で行った。 ホモジネートを 8000g で 1 5分間遠心分離する。 上澄み画分を分離し、 40000gで 60分間遠心分離する。 残留ペレツ トを 4倍体積の 20mM (HEPES). 5 g/ml antipain 及び 5〃g/ml leupept inを含有する氷冷 250 スクロース緩衝液 （pH 7.4) に懸濁させ、 再び 40000gで 6 0分間遠心分離す る。 最終ペレツ トを 20mM HEPES, 5 ^g/ml antipain 及び 5Ug/ml leupeptinを 含有する氷冷 250//M スクロース緩衝液（pH 7.4)に再懸濁する。 得られた膜試料 は一 8 (TCで保存する。 膜試料は解凍後結合試験に使用する。 競合拮抗測定を、 lOOmM ト リス- HCKPH 8.0)緩衝液中の 1.0 nM 〔3 H〕 一バソプレツシン （ 〔フエ 二ルァラニル— 3, 4, 5— 3 H—〕 —バソプレツシン ； 40〜87Ci/議 ol:ニュー イングランド ' ヌクリア一） を用いて、 平衡状態 ( 3 7°Cで 20分） で実施する。 1 U バソプレツシン （ペプチド研究所；大阪） を用いて、 非特異的結合を測定 する。 インキュべ一ション後、 氷冷 lOOmMトリス一 HC 1 (pH 8.0)緩衝液 2.5ml を加えて反応を停止させ、 ヮッ トマンガラスフィルタ一 （GF/B) を通して迅 速に據過する。 フィルターを同じ緩衝液（2.5 ml)で 3回洗う。 フィルタ一に結合 した放射活性は、 液 ί本シンチレーシヨンカウンター（WALLAC 1410) 中で放射能を 計測する。 試験化合物が 50 %の結合を阻害する濃度 （ I C5。） として表 1に示 した。
試験例 2
バソプレツシン （V2) 受容体結合
Sprague Dawley雄性ラッ ト （チヤ一ルスリバ一ジャパン） の腎臓の髄質乳頭部 を細切し、 O.lmMフヱニルメチルスルホニルフルオリ ド （ひ- PMSF)を含有する 10 OmM トリスー HC 1緩衝液（pH 8.0) 20倍体積中でホモジナイズする。 ホモジネ ートを直径 150 urn のナイロンメッシュで滹過する。 滤液を 500gで 5分間遠心分 離する。 上澄み画分を分取し 20000gで 20分間遠心分雜する。 残留ペレツ トを 2 0倍体積の氷冷 lOOmM トリス— HC 1 (pH 8.0)緩衝液（5mM MgC . ImTA. 5 g/ml antipain 及び 5 /g/ml leupept inを含有) に再懸濁し、 再度 20000gで 20 分間遠心分雜する。 最終ペレツ トを同じ緩衝液に再懸濁する。 得られた膜試抖は 一 80°Cで保存する。 膜試抖は解凍後結合試験に使用する。 競合则定を、 lOOmM ト リスー HC 1 (pH 8.0)緩衝液中の l.Onlll 〔3 H〕 一バソプレツシン （ 〔フエ二 ルァラ二ルー 3， 4, 5— 3 H〕 一パップレツシン ； 40〜87Ci/隱 ol ； ニューィ ングランド ' ヌクリア一） を用いて、 平衡状態 ( 37°Cで 20分） で実施する。
1 バソプレツシン （ペプチド研究所；大阪） を用いて、 非特異的結合を測定 する。 インキュベーショ ン後、 氷冷 lOOmMトリス— HC】 （pH 8.0)緩衝液 2.5ml を加えて反応を停止させ、 ヮッ トマンガラスフィルター （GFZB) を通して迅 速に濾過する。 フィルターを同じ緩衝液 （2.5 ml) で 3回洗う。 フィルターに結 合した放射活性は、 液体シンチレ一シヨンカウンター（WAしし AC 1410) 中で放射能 を計则する。 試験化合物が 50 %の結合阻害する濃度 （ I C 5o) として表 1に示 した。
試験化合物として、 実施例し 2、 4、 6、 7、 1 5〜1 7、 21、 23、 2 4、 27、 29〜3 1、 36、 42〜44、 47、 48、 50、 5 1、 53、 9 2及び 93で得られた化合物を用いた。 又、 対照化合物として、 下記の式で表される公知化合物を用いて、 試験例 1及 び試験例 2と同樣にしてバソブレツシン受容体結合活性を調べた。
結果を表 1に示す。
比較例 1の化合物
Figure imgf000174_0001
比較例 2の化合物
入
Figure imgf000174_0002
OK Ζ Ό
SO 0*9 I½翻
300 ·0 10 '0 S6
SOO'O 900 "0 26
200 ·0 ΖΟΟΌ 89
SO'O 20 ·0 19
so'o 20 Ό 09
100 ·0〉 200 ·0 8
200.0 10 Ό
SOO'O 900 '0
δΟΟ Ό 20
100 Ό 20 "0 Z
SOO'O 刚 ·0 9S
V 0 'Ο 300 18
900 ·0 SO ·0 OS
εοο ·ο 00 ·0 62
ruu υ on フ
L6
SOO'O 10"0 U
200 SOO'O zz
900 ·0 800*0 \z
00·0 SOO'O L\
800 ·0 ZO O 9Ϊ
SOO'O 10 Ό 91
SOO'O 90 "0 L
10Ό> 90 Ό 9
10 ·0 10 ·0
10 "0 Z
10 ·0 I '0 Ϊ
(W ） 0S3I (W ） OS31
导¾ 'Λ
6PZLVL6 OIC0/96df/lDd 97/17349
試験例 3
利尿試験
1 8時間前より絶食絶水を施した雄性 Sprague- Dawleyラッ トに試験化合物を投 与し、 直ちに代謝ケージに入れて尿量を则定した。 経口投与試験の場合は、 試験 化合物は蒸留水または 1 0 % ( v / v ) ジメチルスルホキシド溶液に溶解させ投 与し、 4時間後までの尿量を合計して計測した。 静脈内投与試験の場合は、 試験 化合物は生理食塩水に溶解させ、 静脈内より投与し、 2時間後までの尿量を合計 して計測した。 コント口一ルは試験化合物を含まない溶媒を投与し、 同様に尿量 を測定した。
結果を、 表 2に示す。
又、 対照化合物として、 比較例 1の化合物と同じ化合物を用いた。 表 2
Figure imgf000176_0001
(注) カツコ内は投与量（mg/kg) 産業上の利用分野
本発明の化合物 （ I) 及びその薬理上許容される塩は、 上述の通り V, 受容体 、 V2 受容体共に強い結合活性を有する。 従って本発明の化合物 （ I) はバソプ レツシンに関連する疾患、 例えば、 うつ血性心不全、 浮腫、 特に脳浮腫、 アルギ ニンバソプレツシン過剰分泌症候群 （アルギニンバソブレツシン分泌不適切症候 群） 、 高血圧、 腎不全、 肺水腫、 メニエル症候群等の予防又は治療薬、 及び利尿 剤として優れた効果を発揮するものと期待される。

Claims

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請求の範囲
一股式 ( I )
(I)
Figure imgf000178_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 水酸基、 低极アルキル基、 ハロゲン原子、 ホルミル ¾ 又はカルボキシ基を表し、
R2 は水素原子又は低极アルキル基を表し、
R3 および R4 は同一又は異なってもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 低极ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低极アルコキシ基、 ァシル基、 シァノ基又はハロ ゲン原子を表し、
R5 は水素原子、 低級アルキル基又は置換されてもよいフエ二ル基を表し、 R6 は水素原子又は低极アルキル基を表し、
Α' は酸素原子、 硫黄原子又は - NR"1 — （式中、 R7 は水素原子又は低級アル キル基を表す） を表し、
A 2 は一 CR8 R9 一 （式中、 R8 及び R9 はどちらか一方が水素原子を表し、 他方が水素原子、 水酸基、 置換されてもよい低极アルキル基、 置換されてもよい ί£极アルコキシ基又は置換されてもよいアミノ基を表すか、 又は R8 と R9 がー 緒になってォキソ基を表す） 又は一 NR'°— (式中、 Rieは水素原子、 置換され てもよぃ低极アルキル基又はァシル基を表す） を表し、
A 3 は酸素原子、 硫黄原子又は一 NR11— (式中、 R'1は水素原子又は低級アル 97/17349
キル基を表す。 ） 又は単結合を表し、
Zはハロゲン原子、 置換されてもよいへテロアリール基、 — NR12R13 (式中、 R'2、 R 13は同一又は異なって水素原子又は低极アルキル基を表す。 ） 、 一 C〇 NR12R'3 (式中、 R12及び R"は前記と同様の意味を表す。 ） 、 グァニジノ基、
Z(CH2)へ
— A4— W1 W2— R
ヽ（CH
{式中、 R14は水素原子、 水酸基で置換されてもよい低极アルキル基、 低极アル コキシカルボニル基、 フヱニル基 （該フヱ二ル基は水酸基若しくはハロゲン原子 で置換されてもよい。 ） 、 ベンゾィル基 （該ベンゾィル基は水酸基若しくはハロ ゲン原子で置換されてもよい。 ） 、 ジメチルフヱニル基、 一 NRI2R13 (式中、 R 12及び R 13は前記と同様の意味を表す。 ） 、 — CONR12R13 (式中、 R12及 び R 13は前記と同様の意味を表す。 ） 、 一 C ( = NH) R12 (式中、 R12は前記 と同様の意味を表す。 ） 又は
Figure imgf000179_0001
(式中、 rは 3〜6の整数を表す。 ） を表し、 A4 はカルボニル基、 一 NR15— (式中、 R 15は水素原子又は低极アルキル基を表す。 ）、 — NR'5CO(CH2), - (式中、 R15は前記と同様の意味を表し、 sは 0又は 1〜6の整数を表す。 ） 又 は単結合を表し、 W は窒素原子又は CH基を表し、 は窒素原子又は CH基 を表すか W2 — RMで酸素原子を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 pは 0又は 1 〜3の整数を表す。 } 又は一 Y - X {Yは酸素原子、 硫黄原子、 — NR15- (式 中、 R15は前記と同様の意味を表す。 ） 、 — CO〇一又は一 NHCO—を表し、 Xは水素原子、 低极アルキル基 {該低极アルキル基はハロゲン原子若しくは - N Rl2R13 (式中、 R12及び R13は前記と同様の意味を表す。 ） で置換されてもよ 97/17349
い。 } 又は置換されてもよいへテロアリール基を表す。 } を表し、
mは 0又は 1〜6の整数を表す。 ただし A3 が単結合の場合は ΠΊは 1〜6の整数 を表す。 〕 で示される槠合ヘテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容され
2. A1 が硫黄原子、 A2 が CH2 、 A3 が酸素原子である請求の範囲第 I项 記戟の槠合へテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩。
3. R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 RS が共に水素原子である請求の範 [ 第 2項記 載の縮合へテ π 5員環ァゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩。
4. N— [2— （ 2—クロ口エトキシ） 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〗 フエニル] - [ 1 , 一ビフエ二ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - ( 4—メチルビペラジン一 1 —ィル） エトキン] 一 4— [ (
5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H-チエノ [ 3, 2 - b] ァゼビン一 4—ィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、 ェチル 2— [ [ [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5 - [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 4 H—チエノ [ 3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエノキシアセテート、
2— [ [ [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミノ] 一 5— [ ( 5,
6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシ^酸、
N— [2— [ 2 - (4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） 一 2—才キツエトキシ] - 4 - [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3， 2— b】 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル〗 フエニル] 一 [し ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N- [2— （5—クロ口ペントキシ） 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、 97/17349
N— [2— [5— （4—メチルビペラジン一 1 一ィル） ペン トキシ] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル] フヱニル] — [ し 1 ' 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ト"、
N- [2— [5— (4—メチルパーヒ ドロー 1 , 4一ジァゼピン一 1 ーィル） ペン トキシ ] ー 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ー 4 H—チエノ [3, 2 一 b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , 1 ' ービフヱ二几] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [ 2 - [4一 ( 4 -フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル] ェ トキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2 一カルボキサミ ド、
N— [2— （ 3—クロロブロボキシ） 一 4— [ (5, 6, 7， 8—テトラヒ ド 口 — 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し —ビフヱ二ル] — 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [ 3— [Ν' ーメチルー N' - ( 1 ーメチルビペリ ジン一 4一イノし） ァミ ノ ] プロポキシ ] — 4— [ (5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ ー 4 Η—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービ フエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （ 4一クロロブトキシ） 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ — 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一
[ 1 , ービフエ二ル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [4一 （4一メチルパーヒ ドロー し 4一ジァゼビン一 1一ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 4 - CN* 一 （ 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルア ミ 97/17349
ノ ] ブトキシ] 一 4— [ (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' ービフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [4一 （4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） ブトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— （ピリ ジン一 3—ィル） メ トキシー 4一 [ ( 5， 6, 7, 8—テ卜 ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエ ニル] — [ 1 , 1 ' 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （ 2—ジメチルァミ ノエトキン） 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テト ラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエ ニル] — [ 1 , Γ 一ビフヱニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [2— （2—モルホリノエトキン） 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] - [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [2— ( 4—メチルバ一ヒ ドロ -- 1 , 4—ジァゼピン— 1一ィル） エトキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2 - [2— [2— （シクロへキンルァミ ノ） エトキン] 一 4一 [ ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b〕 ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - [4 - (ピロ リ ジン一 1 —ィル） ピペリ ジノ ] エトキン〗 一 4 - [ (5, 6. 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン 一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し —ビフエニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N— [2— [2 - ( 4—ピベリ ジノ ビベリ ジノ） エトキシ] 一 4一 [ (5, 6, 97/17349
7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , Γ —ビフエニル] — 2—カルボキサミ ド、 N— [ 2 - [2— [ 4 - (4ーヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィル] ェトキ シ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2 -b] ァ ゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] — 2— カルボキサミ ド、
N— [2— [ 2 - [ (4—ェトキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル] エト キシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 -b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル〕 一 [ 1 , Γ ービフエニル] — 2 一カルボキサミ ド、
N- [ 2— [2— ( 4 -メチルパーヒ ドロ一 1 , -ジァゼピン一 1一ィル） 一 2—ォキツエトキシ] 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ド□— 4 H—チェ ノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル〉 カルボニル] フエニル] — [し I ' ― ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 〔 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] - 2—カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4 一ィル） カルボニル] フエノキシ] ァセチル] 一 L一プロリ ンアミ ド、
N- [ 2 - [ 2—ォキツー 2— ( 4—ピペリ ジノ ピペリ ジノ） エトキン〕 一 4 - [ ( 5, 6, 7. 8—テ 卜ラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3， 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] — 2—カルボキ サミ ド、
N- [ 2 - [2—ォキソ一 2— [4 - (ピロリジン一 1 一ィル） ピペリ ジノ ] エトキン] 一 4一 [ (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] - 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [ 2 - (4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 2—ォキソエトキン] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ 97/17349
ン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 ' —ビフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [ 2— [ 2— [ ( 1—メチルー 1 H— 1， 2, 3, 4—テ トラゾールー 5 一ィル） チォ] エトキン] — 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チ エノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - ( 3—フタルイ ミ ドプロボキシ） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テ ト ラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フェ ニル] 一 [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— ( 3—アミ ノブロボキシ） 一 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ド 口一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] — 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [3— (クロロアセチルァミ ノ） プロボキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4 -ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [3— [ (4—メチルビペラジン一 1 —ィル） ァセチルァミ ノ] プ ロボキン] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し -ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
2 - [ [ [ 1 , 1 ' -ビフエニル] 一 2 -カルボニル] ァミ ノ〕 一 5— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2—b] ァゼピン一 4—ィル） 力ルポニル] フヱノキシ酢酸ァミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - ( 4一べンズヒ ドリルビペラジン一 1—ィル） エ トキン] 一 4 - [ ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ド 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン 一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1， —ビフエニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - [ ( 4一フルォロベンブイル） ピベリ ジノ ] エトキン] 一 4 97/17349
一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ ー 4 H—チエノ [ 3, 2— b〕 ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , ービフエニル] — 2—力儿ボキ サミ ド、
ェチル 4 — [2— [ [ [ 1， 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ ] - 5 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシ] ブチレー ト、
4 - [ 2 - [ [ [ 1 , 1 ' -ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ] 一 5 — [ ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4 -ィル） カルボニル] フヱノキシ] 酪酸、
N— [ 2— [ 4 - ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル） 一 4一ォキソブトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b〗 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1， ービフヱニル〗 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [ 2— [ 4 - ( 4 ーメチルパーヒ ドロー し 4一ジァゼピン一 1 —ィル） 一 4一ォキソブトキシ ] 一 4 一 [ ( 5， 6, 7, 8 —テトラヒ ドロ— 4 H—チェ ノ [ 3, 2 - b] ァゼビン— 4 —ィル） カルボニル] フエニル〕 — [ し 1 ' 一 ビフエニル】 一 2 —カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 4 - ( 4 ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4 —ォキソブトキン] - 4 - [ ( 5, 6. 7, 8 —テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b〗 ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル] — 2—カル ボキサミ ド、
N- [ 2— [ (ピリ ジン一 4—ィル） メ トキシ] — 4 - [ ( 5, 6, 7, 8— テトラ ヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 2 - (イン ド一ルー 3—ィル） エトキン〕 — 4 — [ ( 5, 6, 7, 8 —テ トラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3 , 2— b ] ァゼピン一 4一ィル） カルボ二 ル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル〕 一 2—カルボキサミ ド、 97/17349
N- [2— [ 3 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） プロポキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一 ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1' ービフエニル】 一 2—カルボキサミ ト"、
N— [2— [3— （ 4 -メチルバーヒ ドロ一 1 , 4 -ジァゼピン一 1 -ィル） ブロボキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 一 b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し ービフエニル] - 2一カルボキサミ ド、
2 - [ [ [ 1 , 1 * -ビフエニル] カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [4— [ (5. 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシカルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 3 - ( 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） プロボキシ] — 4一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] — [し —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 4 - (4ーェチルビベラジン一 1一ィル） ブトキシ] - 4— [ (
5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 4一 （ 4—ジメチルアミ ノ ビペリ ジノ） ブトキシ] _ 4一 [ (5,
6, 7， 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 一ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2 - [4 - (ピペラジン一 1—ィル） 一 4—ォキソブトキシ] 一 4一 ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3， 2— b] ァゼピン一 4ーィ ル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' ービフエニル】 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [ 4 - [ 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリ ジノ ] ブトキン】 一 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2-b] ァゼピン 一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し —ビフエニル] — 2—カルボ キサミ ド、 97/17349
N— [2— C 4 - [4一 （ピロリ ジン一 1 -ィル） ピペリ ジノ ] -4一ォキソ ブトキシ] — 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し ービフエニル] 一 2一カルボキサミ ド、
N- [2— [4 - (4ービペリ ジノ ピペリジノ） 一 4一ォキソブトキシ] 一 4 一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [1, 1 ' ービフエニル] —2—カルボキ サミ ド、
N— [2— （4一アミ ノブトキシ） 一 4一 [ (5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ 一 4H—チエノ [3， 2— b】 ァゼピン— 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一
[ 1 , ービフエニル ] 一 2—カルボキサミ ド、
4一 [2— ( 2—メチルベンズアミ ド） 一 5— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエノキ シ酪酸、
N— [2— [ 4 - (4 -ジメチルアミ ノ ビペリ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ ブトキシ] — 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チェノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 2—メチルベンズァミ ド、 ェチル 4一 [5— [ [ [1, 一ビフヱニル] 一 2—カルボニル〕 ァミ ノ ] 一 2— [ (5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエノキシ〕 ブチレー ト、
4 - [3 - [ [ [1, 1 ' -ビフヱニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ】 一 6— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b】 ァゼピン一 4 —ィル） カルボニル] フヱノキシ] 酪酸、
N— [ 3 - [ 4 - ( 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4—ォキソブトキシ] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1, 一ビフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、 N- [ 2 - [4一 （ 4ージェチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキシ] - 4 - C ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ンー 4—ィル） カルボニル] フエニル〗 一 [1, 1 ' ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N- [2 - [4一 [Ν' — （ 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ] 一 4一ォキソブトキシ ] ー 4— [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4Η— チエノ [3, 2— b] ァゼビン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [1, 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 4 - [Ν' — （2—ジェチルアミ ノエチル） — N' —ェチルアミ ノ] 一 4一ォキソブトキン〕 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 Η— チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フ ニル] — [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2 - [ 4 - CN' 一 （ 3—ジメチルァミ ノプロビル） 一 N' —メチルァ ミ ノ ] — 4一才キソブトキシ] 一 4— [ ( 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H —チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4—ィル） カルボニル] フエニル] — [1, 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド.、
N- [2— [ 4 - (4一メチルア ミ ノ ビペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキン〗 一 4 - C ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ド口一 4 H-チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン 一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボ キサミ ド、
N- [2 - [4 - (4一アミ ノ ビベリジノ） 一4一ォキソブトキシ] ー 4一 [ (5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル〕 フエニル] — [し 1' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド'、
N— [ 2 - [ 4 - [4一 （1一イ ミ ノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 4— ォキソブトキン ] ー 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口— 4H—チエノ [3, 2 - b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] ― [ 1, 一ビフエ二 ル] ― 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— （ 4ーグァニジノブトキシ） 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニ儿] 一 [ 1， 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド及び
N— [2— [ 4 - [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ビぺラジン一 】一ィ儿] ブ トキシー 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2 -b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1 , —ビフ Xニル] 一 2 一カルボキサミ ドから選ばれる請求の ifi囲第 3項記載の縮合へテロ 5員環ァゼピ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
5. N- [ 2 - [ 2 - (4—メチルビペラジン一 1一ィル） エトキン] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b〕 ァゼビン一 4 一ィル） カルボニル] フエニル] — [ し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサ ミ ド'、
2 - [ [ [ 1 , ービフエニル] 一 2—カルボニル] ァミ ノ] 一 5— [ ( 5,
6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱノキシ酢酸、
N— [ 2 - [ 2 - ( 4ーメチルビペラジン _ 1一ィル） 一 2—才キツエトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [2— [4一 （ 4一メチルパーヒ ドロ一 1 , 4一ジァゼピン一 1一ィル） ブトキシ ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [3, 2— b ] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル】 フヱニル〕 — [ し 1 ' 一ビフヱニル] - 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 4 - [Ν' — （2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N' —メチルアミ ノ] ブトキン] 一 4一 [ (5, 6, 7. 8—テトラヒ ドロー 4 Η -チエノ [3, 2 -b] ァゼビン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [ 1 , ービフエ二 ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 4 - (4 -メチルビペラジン一 1 一ィル） ブトキシ] 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2 - b] ァゼピン一 4ーィ 儿） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , Γ ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2 - [2— （ 4—メチルバ一ヒ ドロー 1 , 4 -ジァゼピン一 1 一ィル） エトキン] 一 4— [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 2 - [ 4 - (ピロリ ジン一 1 —ィル） ピベリジノ] エトキン] 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ ー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン 一 4—ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , ービフエニル] — 2—カルボ キサミ ド、
N— [2 - [ 2— （ 4ーピベリジノ ビペリ ジノ） エトキン] 一 4一 [ ( 5. 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カル ボニル] フエニル] 一 [ 1 , —ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [2— [ 2 - ( 4—メチルバ一ヒ ド o— 1 , 4—ジァゼピン一 1 —ィル） 一 2 -ォキソエ トキン] — 4一 [ (5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' — ビフエ二ル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 2—ォキフー 2— ( 4—ピペリ ジノ ピペリ ジノ） エトキン〕 一 4 - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チエノ [ 3， 2 - b〕 ァゼピン- 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し 一ビフヱニル] 一 2—カルボキ サミ ド、
N— [ 2 - [ 2—ォキソ一 2— [ 4 - (ピロリ ジン一 1 —ィ儿） ピペリジノ ] エトキン] — 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル〗 フエニル】 一 [ 1 , 1 ' -ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、 N— [2— [ 2 - ( 4ージメチルアミ ノ ビペリ ジノ） 一 2—ォキソエトキン] - 4 - [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フエニル] — [し 1 ' ービフエニル] 一 2—カル ボキサミ ド、
N— [ 2 - [ 3— [ (4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） ァセチル了ミ ノ ] プ ロボキシ] 一 4一 [ (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、
N— [ 2— [ 4 - ( 4ーメチルビべラジン一 1 —ィル） 一 4—ォキソブトキシ] - - [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼピ ン一 4一ィル） カルボニル] フエニル] 一 [し 一ビフエニル] 一 2—力儿 ボキサミ ド、
N- [ 2 - [4— ( 4ーメチルバ一ヒ ドロー 1 , 4一ジァゼビン一 1一ィル） 一 4一ォキソブトキン] 一 4一 [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [し 1 ' 一 ビフエニル〗 一 2—カルボキサミ ド、
N- [ 2— [ 4 - ( 4ージメチル了ミ ノ ピペリ ジノ） 一 4一ォキソブトキン] - 4 - [ ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピ ンー 4一ィル） カルボニル] フヱニル〕 一 [ 1 , 1 ' —ビフエニル〕 — 2—カル ボキサミ ド、
N- [2— [ 3 - ( 4ーメチルビペラジン一 1 一ィル） プロボキシ] 一 4一 [ ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼピン一 4一 ィル） カルボニル] フエニル] 一 [ し 1 ' 一ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド'、
N— [2— [3— ( 4—メチルパーヒ ドロー 1， 4一ジァゼピン一 1一ィル） プロボキシ] 一 4— [ ( 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—チエノ [3, 2 -b] ァゼピン一 4一ィル） カルボニル] フヱニル] 一 [ 1， 1 ' 一ビフヱニ儿] 一 2—カルボキサミ ド、
N- [2— [3— （4ージメチルァミノピペリジノ） プロボキン] 一 4 - [ ( 5, 6. 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ [ 3, 2— b] ァゼビン一 4ーィ ル） カルボニル] フヱニル] 一 [1， ービフエニル] 一 2—カルボキサミ ド 及び
N- [2— [4一 ( ーェチルビペラジン一 1—ィル） ブトキシ] 一 4 - [ (
5. 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— b] ァゼビン一4 -ィ ル） カルボニル] フヱニル] — [1， 1' —ビフヱニル] 一 2—カルボキサミ ド から選ばれる請求の ½囲第 4項記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
6. 請求の範囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩、 及びキヤリア一を含む医薬組成物。
7. 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼビン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるバソブレツシン拮抗剤。
8. 請求の範囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなるうつ血性心不全治療薬。
9. 請求の IB囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘導 体又はその薬理上許容される塩を含有してなる脳浮腫治療薬。
1 0. 請求の 囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼビン誘 導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるァ儿ギニンバソブレツシン過剰 分泌症候群治療薬。
1 に 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘 導 ί本又はその薬理上許容される塩を含有してなる利尿剤。
1 2. 請求の 15囲第 1〜 5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘 導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる肾不全治療薬。
1 3. 請求の «5囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘 導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる肺水腫治療薬。
1 4. 請求の範囲第 1〜5項のいずれかに記載の縮合へテロ 5員環ァゼピン誘 導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるメニエル症候群治療薬。
1 5. —般式 （ I I)
Figure imgf000193_0001
(式中、 R16' は水素原子又は低极アルキル基を表し、 R18はニトロ基又はアミ ノ基を表し、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 A1 、 A2 、 A 3 又は A4 はそれぞれ請 求の範囲第 1項に記載と同様の意味を表す。 ） で示される縮合へテロ 5員環ァゼ ピンアミ ド化合物類。
1 6. A1 が硫黄原子である請求の範囲第 1 5項記載の縮合へテロ 5員環ァゼ ピンアミ ド化合物類。
1 7. A1 が酸素原子又は NR7 基 （式中、 R7 は前記と同様の意味を表す。 ） である請求の範囲第 1 5項記載の縮合へテロ 5員環ァゼピンアミ ド化合物類。
1 8. 式 （ I I I )
Figure imgf000193_0002
で表される化合物
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