WO1997013508A1 - Composition liquide a usage topique, son procede de preparation et ses applications - Google Patents
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- WO1997013508A1 WO1997013508A1 PCT/FR1996/001589 FR9601589W WO9713508A1 WO 1997013508 A1 WO1997013508 A1 WO 1997013508A1 FR 9601589 W FR9601589 W FR 9601589W WO 9713508 A1 WO9713508 A1 WO 9713508A1
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Definitions
- the present invention relates to a liquid endoparasiticidal composition for topical use, active on helminthiasis caused by the fluke (Fasciola hepatica or Fasciola magna), in warm-blooded animals, excluding humans; such a composition comprises sodium salt of closantel as the main anthelmintic active principle, optionally combined with another anthelmintic agent, in solution in a solvent or a mixture of non-aqueous solvents, chosen for their property of passage through the barrier cutaneous.
- a composition is particularly well suited to obtaining an effective systemic amount of closantel. Different clinical symptoms are associated with a fluke infection; they depend in particular on the stage of advancement of the infestation and the number of sites.
- Acute fluke infestation appears when the metacercariae invades the liver; in the most serious cases, the damage produced in the hepatic tissues and the inflammatory reactions are such that a fatal outcome is foreseeable.
- Chronic conditions develop slowly, causing cholangitis, biliary obstruction, destruction of liver tissue, fibrosis and anemia. This infection obviously limits the growth of the animal and its food assimilation capacity, thereby reducing the production of meat in cattle and the production of milk in dairy cows.
- Closantel or (N- [5-chloro-4- [(4-chlorophenyl) cyano methyl] -2-methylphenyl] -2-hydroxy-3, 5-diodo benzamide) has been used for many years for the treatment of fasciololic or animal douvicide, injectable or orally.
- the closantel's douvicide activity against Fasciola hepatica has been widely confirmed in the field (Maes L. Rev. Médet Vet. Toulouse, 1990, 14, 12, 991-995 and comparisons of activity between various anthelmintics demonstrate good efficacy 5 mg / kg and 10 mg / kg orally (Guerrero J. Préventive Veterinary Medicine, 2 (1984) 317-327).
- Rothwell JT in Int. J. Parasi tol, 1993, 23, 5, 573 -578 and 23, 7, 885-889, demonstrates a comparable efficacy in goats and sheep, while Hennessy DR in J. Vet. Pharmacol. Ther., 1993, 16, 3, 254-260 notes a different pharmacokinetic profile, depending on the species, during treatment by injection, in particular at the dose of 7.5 mg / kg.
- this difference between species can call into question the choice of routes of administration.
- the dispersal of cattle in extensive farms makes the mode of topical administration preferable to other modes of administration.
- this route of administration is also preferred by its ease of use both in relation to administration by the oral route and by the parenteral route.
- the breeder administering a topical treatment appreciates the time saved, the absence of irritation, pain or nervousness in the animal as well as the resulting gain in labor. .
- compositions for topical use must be dissolved or dispersed in a solvent suitable for the active principle, favorable for passage through the skin barrier (percutaneous or transdermal route ⁇ and well tolerated by the animal.
- the active principle thus formulated must be well assimilated after its passage through the skin of the animal .
- the Applicant has found, unexpectedly, that the sodium salt of closantel is absorbed through the skin of the animal, when it is in solution in a non-aqueous solvent, suitable for being poured in greater or lesser quantities onto the animal.
- the Applicant has thus obtained excellent results in the control of the liver fluke in warm-blooded animals, by administering the sodium derivative of closantel in a non-aqueous composition.
- the subject of the present invention is a liquid composition for topical use, comprising at least one anthelmintic in a nonaqueous solvent as active substance, which composition is characterized in that it consists essentially of sodium salt of closantel. dissolved in at least one non-aqueous solvent, chosen from the group consisting of polyalcohols, their ethers and mixtures thereof, which cross the skin barrier and which promote the transdermal passage of said closantel.
- composition further comprises at least one co-solvent, capable of stimulating the passage of closantel towards the deep layers of the skin, which co-solvent is selected from the group consisting of fatty alcohols, amides, fatty acid esters, functional monocyclic derivatives, essential oils, tallow oxides and nonionic surfactants, for obtaining an effective systemic endoparasiticide (douvicide) amount of closan ⁇ tel.
- co-solvent is selected from the group consisting of fatty alcohols, amides, fatty acid esters, functional monocyclic derivatives, essential oils, tallow oxides and nonionic surfactants, for obtaining an effective systemic endoparasiticide (douvicide) amount of closan ⁇ tel.
- the polyalcohols and their ethers are selected from the group consisting of glycerol; sorbitol; glycols, such as: propylene glycol, diethylene glycol, butyl diglycol, polyethylene glycol or their mono- or poly-ethers such as methoxyethanol, butoxyethoxyethanol, propylene glycol or ethylene glycol monobutyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, monomethyl ether, monobutyl ether or tripropylene glycol monopropyl ether, dimethyl isosorbide.
- glycols such as: propylene glycol, diethylene glycol, butyl diglycol, polyethylene glycol or their mono- or poly-ethers such as methoxyethanol, butoxyethoxyethanol, propylene glycol or ethylene glycol monobutyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, monomethyl ether, monobutyl ether or tripropylene glycol monopropyl ether, dimethyl isosorb
- N- [5-chloro-4- [(4-chlorophenyl) cyanomethyl] -2-methylphenyl] -2-hydroxy-3, 5-diodo benzamide has been used as a douvicide in animals, especially in bovine, parenterally at a dose of 2.5 mg to 5 mg / kg of animal weight
- the Applicant has found that, unexpectedly, the sodium salt of closantel, which is very slightly soluble in water, but which offers a fairly good solubility in solvents of the hydroxyether or poly ⁇ alcohol type such as diethylene glycol or monobutylethylene glycol, passes actively through the epidermis and the deep layers, when it is in solution in said solvents, thus resulting in a plasma level equivalent to that obtained during IM, SC or oral administration.
- the co-solvent capable of enhancing the passage of the active ingredient (s) towards the deep layers of the skin is in particular selected from fatty alcohols, more particularly n-dodecanol, amides , such as the di- methylacetamide (DMAC), n-butyl-n-dodecylamide, di ⁇ methylformamide (DMF), fatty acid esters chosen, preferably from isopropylmyristate, methyl laurate, glycerol monolaurate or propylene glycol , functional monocyclic derivatives such as cycloalkanone, N-methylpyrrolidone, l-alkylazacycloheptane-2-one, essential oils or derivatives including menthol, 1-carvone, eucalyptol, eugenol, sulfur derivatives, such as dimethylsulfoxide (DMSO), decylmethylsulfoxide, surfactants, and more specifically nonionic surfact
- fatty alcohols more particularly
- Said co-solvent is advantageously present in a proportion generally less than 20%, more generally between 0.5 and 10%.
- said co-solvent is preferably selected from the group consisting of dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC) and N-methylpyrrolidone.
- composition it can also advantageously comprise additives such as film-forming agents such as acrylic polymers or copolymers; dyes which allow the application to be traced on the animal, in particular chosen from non-toxic products such as patent blue, Rhodamine or even Gentian violet, at concentrations of a few milligrams per liter; of the stabilizing agents, such as phenolic derivatives at concentrations less than or equal to 1%, preferably between 0.05 and 0.1%.
- film-forming agents such as acrylic polymers or copolymers
- dyes which allow the application to be traced on the animal in particular chosen from non-toxic products such as patent blue, Rhodamine or even Gentian violet, at concentrations of a few milligrams per liter
- stabilizing agents such as phenolic derivatives at concentrations less than or equal to 1%, preferably between 0.05 and 0.1%.
- a second anthelmintic present in proportions of between 0.01% and 10% (w / v), preferably between 0.01 and 2%.
- said composition essentially comprises between 10 and 40% of sodium salt of closantel, between 0.1 and 1% of an avermectin, between 49 and
- solvent such as propylene glycol and 1 to 10% of co-solvent, such as dimethylformamide.
- the present invention also relates to a process for preparing the composition according to the invention, characterized in that it comprises the following steps:
- the present invention also relates to the use of a liquid composition for topical use according to the invention, for obtaining a medicament with systemic activity, intended for the treatment of helminthiasis.
- said topical administration is carried out by application to a more or less large area of the animal, at a rate of 10 to 40 mg / kg.
- the composition is applied topically to the animal by pouring it onto the back of the animal, along the spine for example or applied over a less extensive area for more concentrated preparations.
- Means such as brushes or applicator rollers can be used as well as pouring dosing containers or dosing syringes equipped with an appropriate nozzle.
- FIG. 1 shows the average plasma concentration of closantel in mg / ml, depending on the route of administration.
- closantel sodium salt are dispersed with vigorous stirring, in a mixture comprising 10 ml of DMSO (co-solvent) and 60 ml of propylene glycol monobutyl ether (solvent) and the mixture is brought to 80 ° C. for 5 minutes , then at 50 ° C for 30 minutes.
- DMSO co-solvent
- propylene glycol monobutyl ether solvent
- Example 5 The procedure is carried out under the conditions of the preceding example, using 30 g of closantel sodium salt, 10 ml of dimethylacetamide (co-solvent), 5 ml of N-methylpyrroli ⁇ done (co-solvent) and 65 ml of ethylene glycol (solvent). After complete dissolution, 1 g of semi-synthetic polysaccharide (Klucel-HF-Aqualon ® ) and 0.5 ml of Tween 80 are added, followed by optional addition to 100 ml.
- Klucel-HF-Aqualon ® semi-synthetic polysaccharide
- Tween 80 0.5 ml of Tween 80
- composition according to Example 1 is applied to the back of cattle at the rate of 10 mg, 20 mg, 30 and 40 mg / kg of bodyweight.
- Four groups of six cattle weighing approximately 300 kg were thus formed.
- a fifth group is treated subcutaneously at 2.5 mg / kg, while a sixth group is treated orally at 10 mg / kg and serve as positive controls.
- Blood samples are taken from all the animals on the following days: D0, Dl, D3, D7, D10, D12, D14, D16, D18, D21, D28.
- the samples are centrifuged and the plasma concentration of closantel is determined by known HPLC methods. The results are collated in Table I.
- a topical administration of a composition according to the invention at 20 mg / kg provides a plasma concentration in closantel comparable to that obtained with a subcutaneous injectable formulation at 2 , 5 mg / kg.
- a topical formulation at 40 mg / kg has an efficacy comparable to an administration of 10 mg / kg orally. (See figure 1). Table I
- EXAMPLE 7 An experimental infestation is carried out with fluke larvae (at least 200) at the metacercaria stage, on cattle weighing 300 kg. After a period of 14 weeks, corresponding to the stage of development and migration of the immature forms to their final target organ, the liver, the liquid formulation according to Example 1 is administered, at a rate of 30 mg / kg live cattle. This is achieved by pouring 30 ml of liquid formulation on the back of the animal, along the spine. After two weeks, the animals are slaughtered, the liver is removed, then the parasites are counted. On 6 treated animals, the efficiency is 97.4%.
- Table II illustrates the results obtained and shows the systemic efficacy of closantel sodium salt, administered locally, at 1 ml / 10 kg (30 mg / kg), in the form of a liquid solution as defined above. , on an endoparasite, Fasciola hepa tica.
- the concentration of closantel sodium salt to be used in this formulation must be between 1 and 60% and more particularly between 5 and 40%.
- the concentration thereof must be between 0.01% and 10%, preferably between 0.1 and 2%.
- This second antiparasitic active principle is chosen from the family of avermectins comprising inter alia abamectin and ivermectin.
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Abstract
Composition endoparasiticide liquide à usage topique, active sur les helminthiases dues à la douve, chez les animaux à sang chaud, son procédé de préparation et ses applications. Ladite composition est essentiellement constituée de sel sodique de closantel en solution dans au moins un solvant non aqueux, choisi dans le groupe constitué par les polyalcools, leurs éthers et les mélanges de ceux-ci.
Description
COMPOSITION LIQUIDE A USAGE TOPIQUE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SES APPLICATIONS.
La présente invention est relative à une compo¬ sition endoparasiticide liquide à usage topique, active sur les helminthiases dues à la douve (Fasciola hepatica ou Fasciola magna) , chez les animaux à sang chaud, à l'exclu¬ sion de l'homme ; une telle composition comprend du sel sodique de closantel comme principe actif anthelminthique principal, éventuellement associé à un autre agent anthel- minthique, en solution dans un solvant ou un mélange de sol¬ vants non aqueux, choisis pour leur propriété de passage à travers la barrière cutanée. Une telle composition est particulièrement bien adaptée à l'obtention d'une quantité systémique efficace de closantel. Différents symptômes cliniques sont associés à une infection par la douve ; ils dépendent notamment du stade d'avancement de l'infestation et du nombre de para¬ sites. L'infestation aiguë par la douve apparaît au moment de l'invasion du foie par les métacercaires ; dans les cas les plus graves, les dégâts produits dans les tissus hépa¬ tiques et les réactions inflammatoires sont tels qu'une issue fatale est prévisible. Les affections chroniques se développent lentement, occasionnant cholangitis, obstruction biliaire, destruction des tissus hépatiques, fibroses et anémie. Cette infection limite bien évidemment la croissance de l'animal et sa capacité d'assimilation alimentaire, réduisant de ce fait la production de viande chez le bovin et la production de lait chez la vache laitière.
Le closantel ou (N-[5-chloro-4-[ (4-chlorophényl) cyano méthyl]-2-méthylphényl]-2-hydroxy-3, 5-diodo benzamide) est utilisé depuis de nombreuses années pour le traitement fasciolicide ou douvicide des animaux, par voie injectable
ou par voie orale. L'activité douvicide du closantel contre Fasciola hepatica a été largement confirmée sur le terrain (Maes L. Rev. Méd. Vet. Toulouse, 1990, 14, 12, 991-995 et des comparaisons d'activité entre divers anthelminthiques démontrent une bonne efficacité à 5 mg/kg et à 10 mg/kg, par voie orale (Guerrero J. Préventive Veterinary Medicine, 2 (1984) 317-327) . Rothwell J.T, dans Int . J. Parasi tol , 1993, 23, 5, 573-578 et 23, 7, 885-889, met en évidence une efficacité comparable chez la chèvre et le mouton, alors qu'Hennessy D.R. dans J. Vet . Pharmacol . Ther. , 1993, 16, 3, 254-260 note un profil pharmacocinétique différent, selon les espèces, lors du traitement par voie injectable, notamment à la dose de 7,5 mg/kg.
Cette différence entre espèces peut remettre en cause le choix des voies d'administration. De plus, dans de nombreuses régions, la dispersion du bétail dans les éle¬ vages extensifs, fait préférer le mode d'administration topique aux autres modes d'administration. Beaucoup plus adaptée à des élevages non restreints, cette voie d'adminis- tration est préférée également par sa facilité d'emploi aussi bien par rapport à une administration par voie orale que par voie parentérale. Outre la facilité d'emploi, l'éle¬ veur administrant un traitement par voie topique apprécie le gain de temps obtenu, l'absence d'irritation, douleur ou nervosité chez l'animal ainsi que le gain de main d'oeuvre en résultant.
C'est pourquoi la Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à une composition à base de closantel à usage topique mais à action systémique, facile à administrer à l'animal, sur le terrain.
Pour une administration efficace, une telle com¬ position à usage topique doit être dissoute ou dispersée
dans un solvant adapté au principe actif, favorable au passage à travers la barrière cutanée (voie percutanée ou transdermique} et bien toléré par l'animal. Le principe actif ainsi formulé doit être bien assimilé après son passage à travers la peau de l'animal.
La Demanderesse a trouvé, de façon inattendue, que le sel sodique de closantel est absorbé à travers la peau de l'animal, quand il est en solution dans un solvant non aqueux, adapté à être versé en plus ou moins grandes quantités sur l'animal. La Demanderesse a ainsi obtenu d'excellents résultats dans le contrôle de la douve du foie chez les animaux à sang chaud, en administrant le dérivé sodé du closantel dans une composition non aqueuse.
La présente invention a pour objet une composi- tion liquide à usage topique, comprenant au moins un anthel- minthique dans un solvant non aqueux en tant que substance active, laquelle composition est caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée de sel sodique de closantel en solution dans au moins un solvant non aqueux, choisi dans le groupe constitué par les polyalcools, leurs éthers et les mélanges de ceux-ci, qui traversent la barrière cutanée et qui favorisent le passage transdermique dudit closantel.
Selon un mode de réalisation avantageux de ladite composition, elle comprend en outre au moins un co- solvant, apte à stimuler le passage du closantel vers les couches profondes de la peau, lequel co-solvant est sélec¬ tionné dans le groupe constitué par des alcools gras, des amides, des esters d'acides gras, des dérivés monocycliques fonctionnels, des huiles essentielles, des suifoxydes et des tensioactifs non ioniques, pour l'obtention d'une quantité systémique endoparasiticide (douvicide) efficace de closan¬ tel.
De telles compositions sont parfaitement stables, notamment dans les conditions climatiques diffi¬ ciles des grands élevages extensifs.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition à usage topique, les polyalcools et leurs éthers sont sélectionnés dans le groupe constitué par le glycérol ; le sorbitol ; les glycols, tels que : le propy¬ lène glycol, le diéthylène glycol, le butyl diglycol, le polyéthylène glycol ou leur mono- ou poly-éthers comme le methoxyethanol, le butoxyethoxyethanol, le monobutyléther de propylène glycol ou d'éthylène glycol, le monométhyléther de dipropylène glycol, le monométhyléther, le monobutyl éther ou le monopropyléther de tripropylène glycol, le diméthyl- isosorbide. Alors que le N- [5-chloro-4- [ (4-chlorophenyl) cyanométhyl] -2-méthylphényl] -2-hydroxy-3 , 5-diodo benzamide a été utilisé comme douvicide chez l'animal, en particulier chez le bovin, par voie parentérale à la dose de 2,5 mg à 5 mg/kg de poids d'animal, la Demanderesse a trouvé que, de manière inattendue, le sel sodique du closantel, qui est très peu soluble dans l'eau, mais qui offre une assez bonne solubilité dans les solvants de type hydroxyéthers ou poly¬ alcools comme le diéthylène glycol ou monobutyléthylène- glycol, passe de manière active à travers l'epiderme et les couches profondes, lorsqu'il est en solution dans lesdits solvants, aboutissant ainsi à un taux plasmatique équivalent à celui obtenu lors d'une administration IM, SC ou per os .
Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition, le co-solvant, apte à exalter le passage du/des principes actifs vers les couches profondes de la peau est notamment sélectionné parmi des alcools gras, plus particulièrement le n-dodecanol, des amides, tels que le di-
méthylacétamide (DMAC) , le n-butyl-n-dodécylamide, le di¬ mêthylformamide (DMF) , des esters d'acide gras choisis, de préférence parmi 1 ' isopropylmyristate, le laurate de méthyle, le monolaurate de glycérol ou de propylène glycol, des dérivés monocycliques fonctionnels tels que cycloalca- none, N-méthylpyrrolidone, les l-alkylazacycloheptane-2-one, des huiles essentielles ou dérivés dont le menthol, la 1- carvone, 1 'eucalyptol, 1 'eugénol, des dérivés suifoxydes, comme le diméthylsulfoxyde (DMSO) , le décylméthylsulfoxide, des tensioactifs, et plus précisément des tensioactifs non ioniques, dont les esters de sorbitan comme le monolaurate, les esters polyoxyéthyléniques (POE) de sorbitan, en particulier le monooléate de POE (20) (Tween 80) .
Ledit co-solvant est avantageusement présent en proportion généralement inférieure à 20 %, plus généralement entre 0,5 et 10 %.
De manière avantageuse, selon la concentration et le type de co-solvant, il peut modifier la viscosité de la composition. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ledit co-solvant est de préférence sélectionné dans le groupe constitué par le diméthylsulfoxyde (DMSO) , le dimêthylformamide (DMF) , le diméthylacétamide (DMAC) et la N-méthylpyrrolidone . Selon un autre mode de réalisation de ladite composition, elle peut en outre avantageusement comprendre des additifs tels que des agents filmogènes comme des poly¬ mères ou copolymères acryliques ; des colorants qui per¬ mettent de tracer l'application sur l'animal, notamment choisis parmi des produits non toxiques comme le bleu patenté, la Rhodamine ou encore le violet de Gentiane, à des concentrations de quelques milligrammes par litre ; des
agents stabilisants, tels que des dérivés phénoliques à des concentrations inférieures ou égales à 1 %, de préférence comprise entre 0,05 et 0,1 %.
Selon un autre mode de réalisation de ladite formulation, elle comprend un deuxième anthelminthique, présent dans des proportions comprises entre 0,01 % et 10 % (p/v) , de préférence entre 0,01 et 2 %.
Conformément à l'invention, ladite composition comprend essentiellement entre 10 et 40 % de sel sodique de closantel, entre 0,1 et 1 % d'une avermectine, entre 49 et
88,9 % de solvant tel que le propylène glycol et 1 à 10 % de co-solvant, tel que le dimêthylformamide.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la composition selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- dispersion du sel sodique du closantel dans au moins un solvant ou un mélange d'au moins un solvant et d'au moins un co-solvant, sous vive agitation, à une température convenable pour faciliter la dissolution, mais pas trop éle- vée afin d'éviter la décomposition thermique du ou des prin¬ cipes actifs, comprise entre 30°C et 100°C, de préférence comprise entre 40° et 80 °C, pour l'obtention d'une solution de sel sodique de closantel,
- refroidissement de la solution obtenue jusqu'à température ambiante, addition éventuelle d'additifs et d'autres principes actifs antiparasitaires destinés à combattre d'au¬ tres parasites.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition liquide à usage topique selon l'invention, pour l'obtention d'un médicament à acti¬ vité systémique, destiné au traitement des helminthiases.
Selon un mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, ladite administration topique est réali¬ sée par application sur une zone plus ou moins étendue de l'animal, à raison de 10 à 40 mg/kg. Selon l'invention, la composition est appliquée de façon topique à 1 'animal en la versant sur le dos de l'animal, le long de la colonne vertébrale par exemple ou appliquée sur une zone moins étendue pour des préparations plus concentrées. On peut utiliser aussi bien des moyens comme des brosses ou rouleaux applicateurs que des réci¬ pients doseurs verseurs ou des seringues doseuses équipées d'un embout adéquat.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré¬ sente invention ainsi qu'au dessin annexé, dans lequel :
- la figure 1 représente la concentration plas- matique moyenne de closantel en mg/ml, en fonction de la voie d'administration.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1
On disperse sous vive agitation 30 g de sel sodique de closantel, dans le mélange suivant de solvants :
propylène glycol monobutyl éther 12 ml éthylène glycolmonobutyl éther 9 ml polyéthylèneglycol 400 1 ml diéthylène glycol 60 ml, en maintenant la température du milieu proche de 50 °C. Après environ 15 minutes, la dissolution est totale ; on laisse alors refroidir et on ajoute : le co-solvant (Tween 80) 1 ml un colorant (Rhodamine B) 0,1 mg, puis on complète avec l'un des solvants : diéthylèneglycol q.s.p. 100 ml Exemple 2
On disperse sous vive agitation comme ci-dessus 20 g de sel sodique de closantel, dans 70 ml de propylène glycol, pour obtenir une solubilisation du sel sodique de closantel et l'on complète à 100 ml, pour atteindre une con¬ centration en sel sodique de closantel de 20 % (g/100 ml de solution ) . Exemple 3 En opérant comme précédemment, en dissolvant
20 g de sel sodique de closantel dans 70 ml de propylène glycol, on obtient une solution concentrée de sel sodique de closantel, à laquelle on ajoute, après refroidissement, une solution de 0,5 g d' ivermectine dans 10 ml de propylène glycol, puis l'on complète à 100 ml avec du propylène glycol. Exemple 4
On disperse sous vive agitation 30 g de sel sodique de closantel, dans un mélange comprenant 10 ml de DMSO (co-solvant) et 60 ml de monobutyléther de propylène glycol (solvant) et on porte le mélange à 80°C, pendant 5 minutes, puis à 50°C pendant 30 minutes. On refroidit la
solution obtenue et on ajoute 1 ml de Tween 80 (co-solvant) et l'équivalent de 1 mg de Bleu Patenté, en solution dans le propylèneglycol, pour compléter la préparation à 100 ml.
Exemple 5 On opère dans les conditions de l'exemple précé¬ dent, en utilisant 30 g de sel sodique de closantel, 10 ml de diméthylacétamide (co-solvant) , 5 ml de N-méthylpyrroli¬ done (co-solvant) et 65 ml d'éthylène glycol (solvant) . Après dissolution complète, on ajoute 1 g de polysaccharide semi-synthétique (Klucel-HF-Aqualon®) et 0,5 ml de Tween 80, puis on complète éventuellement à 100 ml. Exemple 6
La composition selon l'exemple 1 est appliquée sur le dos de bovins à raison de 10 mg, 20 mg, 30 et 40 mg/kg de poids vif. On a ainsi constitué quatre groupes de six bovins d'environ 300 kg. Un cinquième groupe est traité par voie sous-cutanée, à raison de 2,5 mg/kg, tandis qu'un sixième groupe est traité par voie orale, à raison de 10 mg/kg et servent de témoins positifs. Des prélèvements san- guins sont effectués sur tous les animaux, les jours sui¬ vants : J0, Jl, J3, J7, J10, J12, J14, J16, J18, J21, J28. Les prélèvements sont centrifugés et la concentration plas- matique du closantel est déterminée par des méthodes H.P.L.C. connues. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I. On note qu'une administration topique d'une composition selon l'invention à 20 mg/kg fournit une concen¬ tration plasmatique en closantel comparable à celle obtenue avec une formulation injectable sous-cutanée à 2,5 mg/kg. De même, une formulation topique à 40 mg/kg présente une effi- cacité comparable à une administration de 10 mg/kg par voie orale. (Voir figure 1) .
Tableau I
Exemple 7 On pratique une infestation expérimentale par des larves de douve (200 au minimum) au stade métacercaire, sur des bovins de 300 kg. Après un délai de 14 semaines, correspondant au stade de développement et de migration des formes immatures jusqu'à leur organe cible final, le foie, on pratique l'administration de la formulation liquide selon l'exemple 1, à raison de 30 mg/kg de bovin vif. Ceci s'obtient en versant 30 ml de formulation liquide sur le dos de l'animal, le long de la colonne vertébrale. Après un délai de deux semaines, les animaux sont abattus, le foie est prélevé, puis les parasites sont comptés. Sur 6 animaux traités, l'efficacité est de 97,4%.
Le Tableau II illustre les résultats obtenus et montre l'efficacité systemique du sel sodique de closantel, administrée par voie locale, à 1 ml/10 kg (30 mg/kg) , sous forme d'une solution liquide telle que définie ci-dessus, sur un endoparasite, Fasciola hepa tica .
Tableau II
Il ressort des exemples précédents que la concentration de sel sodique de closantel à employer dans cette formulation doit être comprise entre 1 et 60 % et plus particulièrement entre 5 et 40 %. Dans l'éventualité de l'addition d'un deuxième principe actif antiparasitaire, la concentration de celui-ci doit être comprise entre 0,01 % et 10 %, de préférence entre 0,1 et 2 %. Ce deuxième principe actif antiparasitaire est choisi parmi la famille des avermectines comprenant entre autres l'abamectine et 1' ivermectine.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent
d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.
Claims
REVENDICATIONS
1°) Composition liquide à usage topique, compre¬ nant au moins un anthelminthique dans un solvant non aqueux en tant que substance active, laquelle composition est caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée de sel sodique de closantel en solution dans au moins un solvant non aqueux, choisi dans le groupe constitué par les polyalcools, leurs éthers et les mélanges de ceux-ci.
2°) Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un co-sol¬ vant, sélectionné dans le groupe constitué par des alcools gras, des amides, des esters d'acides gras, des dérivés monocycliques fonctionnels, des huiles essentielles, des suifoxydes et des tensioactifs non ioniques. 3°) Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que les polyalcools et leurs éthers sont sélectionnés dans le groupe constitué par le glycérol ; le sorbitol ; les glycols, tels que : le propylène glycol, le diéthylène glycol, le butyl diglycol, le polyéthylène glycol ou leur mono- ou poly-éthers comme le methoxyethanol, le butoxyethoxyethanol, le monobutyléther de propylène glycol ou d'éthylène glycol, le monométhyléther de dipropylène glycol, le monométhyléther, le monobutyl éther ou le monopropyléther de tripropylène glycol, le diméthyl- isosorbide.
4°) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le co-solvant est notamment sélectionné parmi le n-dodecanol, le diméthyl- acétamide, le n-butyl-n-dodécylamide, le dimêthylformamide, 1 ' isopropylmyristate, le laurate de méthyle, le monolaurate de glycérol ou de propylèneglycol, la cycloalcanone, la N- méthylpyrrolidone, les l-alkylazacycloheptane-2-one, le
menthol, la 1-carvone, 1 'eucalyptol, l' eugénol, le di¬ méthylsulfoxyde, le décylméthylsulfoxyde, les esters de sorbitan, les esters polyoxyéthyléniques (POE) de sorbitan. 5°) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le sel sodique de closantel est à une concentration comprise entre 1 et 60%, de préférence entre 5 et 40 % (p/v) .
6°) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend un deuxième anthelminthique, présent dans des proportions com¬ prises entre 0,01 % et 10 % (p/v), de préférence entre 0,01 et 2 % .
7°) Composition selon l'une quelconque des revendications l à 6, caractérisée en ce que ledit co- solvant est de préférence sélectionné dans le groupe cons¬ titué par le diméthylsulfoxyde, le dimêthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone et le monoléate de polyoxyéthylène (20) , en proportion généralement inférieure à 20 %, plus généralement entre 0,5 et 10 %. 8°) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement entre 10 et 40 % de sel sodique de closan¬ tel, entre 0,1 et 1 % d'une avermectine, entre 49 et 88,9 % de propylène glycol et 1 à 10 % de dimêthylformamide. 9°) Procédé de préparation de la composition se¬ lon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- dispersion du sel sodique du closantel dans au moins un solvant ou un mélange d'au moins un solvant et d'au moins un co-solvant, sous vive agitation, à une température comprise entre 30°C et 100°C, de préférence comprise entre
40° et 80 °C, pour l'obtention d'une solution de sel sodique de closantel,
- refroidissement de la solution obtenue jusqu'à température ambiante, - addition éventuelle d'additifs et d'autres principes actifs antiparasitaires destinés à combattre d'au¬ tres parasites et, si nécessaire,
- ajustement de la concentration de solvant au niveau souhaité. 10°) Utilisation d'une composition liquide à usage topique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour l'obtention d'un médicament à activité systemique, destiné au traitement des helminthiases.
11°) Utilisation selon la revendication 10, ca- ractérisée en ce que ladite administration topique est réa¬ lisée par application sur une zone plus ou moins étendue de l'animal, à raison de 10 à 40 mg/kg.
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