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WO1997011064A1 - Novel cyclic depsipeptide pf1022 derivatives - Google Patents

Novel cyclic depsipeptide pf1022 derivatives Download PDF

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Publication number
WO1997011064A1
WO1997011064A1 PCT/JP1996/002730 JP9602730W WO9711064A1 WO 1997011064 A1 WO1997011064 A1 WO 1997011064A1 JP 9602730 W JP9602730 W JP 9602730W WO 9711064 A1 WO9711064 A1 WO 9711064A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
meleu
lac
phlac
roh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/002730
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Osamu Sakanaka
Yumiko Okada
Makoto Ohyama
Maki Matsumoto
Masaaki Takahashi
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Achim Harder
Norbert Mencke
Gerhard Bonse
Peter Jeschke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Bayer AG
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU70019/96A priority patent/AU727532B2/en
Priority to JP1997512604A priority patent/JP4001381B2/ja
Priority to PL96326024A priority patent/PL186168B1/pl
Priority to US09/043,558 priority patent/US6329338B1/en
Priority to CA2232668A priority patent/CA2232668C/en
Priority to IL12377696A priority patent/IL123776A/en
Priority to BR9610527-5A priority patent/BR9610527A/pt
Priority to NZ318515A priority patent/NZ318515A/xx
Application filed by Bayer AG, Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Bayer AG
Priority to EP96931283A priority patent/EP0903347B1/en
Priority to DE69634961T priority patent/DE69634961T2/de
Priority to AT96931283T priority patent/ATE299871T1/de
Priority to HU0001164A priority patent/HU228004B1/hu
Publication of WO1997011064A1 publication Critical patent/WO1997011064A1/ja
Priority to NO19981250A priority patent/NO310622B1/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic depsipeptide, which is a microbial fermentation product having anthelmintic activity, and a novel PF having the same cyclic debpeptide as the known cyclic depsipeptide and PF102 substance, but having more excellent anthelmintic activity
  • the present invention relates to a 1022 derivative and an anthelmintic containing it.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel PF102 derivative according to the present invention exhibits excellent anthelmintic activity capable of controlling various parasites parasitic on animals, and is very useful as an anthelmintic agent.
  • the PF102 substance is a known cyclic debpeptide discovered by a search for anthelmintic substances against roundworm of chickens (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-35796 and Japanese Patent Application No. 0382173A2). No. Akitoda Narabi and J. Antibiotics, 45, p. 692, 1992) 0 This PF102 substance is an agonomycetales
  • PF102 (Agonomvcetales) Filamentous fungus strain PF102 (Deposited under the terms of the Budapest Treaty under the terms of deposit number FERM BP-2671 and deposited at the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, Institute of Technology, Tsukuba) This is a fermentation product produced by culturing.
  • the PF102 substance is one of a group of cyclic debtide compounds represented by the following formula (A):
  • Me represents a methyl group.
  • the cyclic depsipeptide group of the above formula (A) includes the following eight substances.
  • R 2 CHCH
  • R 2 CH 2 C 6 H 4 OH — p
  • This PF102 substance is -N-methinoleurocin
  • the PF102 substance and the PF102BH substances having anthelmintic activity described above are each a common cyclic debpeptide.
  • the structure is the basic skeleton, and 4 N — methyl groups, 4 isobutynole groups, 0 to 4 methyl groups, 0 to 4 benzylinole groups, 0 to 2 as side chains It has a large structural feature in that it has a hydroxybenzyl group and has eight asymmetric carbons.
  • the 24-membered ring formed by four ester bonds and four amide bonds in the structural formula of the above formula (A) forms the above-mentioned PF 10 22 It is presumed that it plays an important role in the expression of biological activity of related substances.
  • the present inventors have used the PF102 substance as a lead compound, and have been engaged in a search for new derivatives having stronger anthelmintic activity by using a chemical synthesis technique. did it. As a result, it was possible to find some new PF1022 derivatives having anthelmintic activity equal to or higher than those of the known substances shown in the above-mentioned literatures and specifications.
  • the present inventors have focused on the D-phenyl lactic acid moiety, which is one of the constituents of the PF102 substance, and used a total synthesis method to create a PF102.
  • the following general formula Animal tests have shown that new cyclic depsipeptides generally represented by I) to general formula (III) have been successfully synthesized, and that they have strong anthelmintic activity. Therefore, according to the first aspect of the present invention, the following general formula (I)
  • R represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a cyano (C, -C e ) phenolic alkoxy group, a thiocarnox phenol (C, ⁇ ) alkoxy group, .
  • Anore breath deer Norebo group (including ring members and to the nitrogen atom was one or by more, is et to an oxygen atom Other was or 5- but it may also contain a sulfur atom in the 6-membered) cyclic ⁇ Mi Roh (C, ⁇ C A Le co key sheet strength Noreboniru group, Honore Mi Noreoki Shi (C, ⁇ C 6) ⁇ Honoré Kinoreka Represents a carbonyl group, a carbonyl group, a t-butyl group, a 2-aminotriazolinole group or a t-butoxy group, and Me represents And a PF1022 substance derivative represented by the following formula:
  • R ′ or R 2 containing one or more nitrogen atoms as ring-constituting atoms, and further containing an enzyme atom or a sulfur atom.
  • R ′ or R 2 containing one or more nitrogen atoms as ring-constituting atoms, and further containing an enzyme atom or a sulfur atom.
  • good has a 5-membered or the 6-membered) cyclic ⁇ Mi Roh (Ji, ⁇ . alkoxy group, a cyclic ⁇ Mi Roh carbonyl group or a cyclic a Mi Roh (C, ⁇ C 6) contained in the Azore co-Kishikanoreboniru based on Preferred examples of the cyclic amino group include morpholino, pyrrolidino and piberidino groups, and R ′ or R 2 in the general formula (I).
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a monoreholino group bonded to any position at the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 3 is a phosphoro group, a morpholino group bonded to an arbitrary position at the meta or para position, and R 3 is an ortho group of the phosphor group.
  • PF1022 substance derivative is a PF1022 substance derivative.
  • R 6 is a phenyl group and R 1.
  • Preferred examples of the condensed heterocyclic ring include a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group and a 2-aminothiazolinole group.
  • R 1 is and a hydrogen atom
  • R 2 is a cyano methoxy group, a thioca norremo methoxy group, 2 — an amino ethoxy group, 2 — (N-t — butynolexoxy norreboninorea mino) ethoxy group, 2 — (N — mono (C, ⁇ C e ) alkylamino) ethoxy or 3 — (N — mono (di, ⁇ .
  • cyclic peptides of the general formula (I) according to the first aspect of the present invention include, as preferred embodiments thereof, compounds of the following groups (a) to (c): .
  • R ′ is a hydrogen atom
  • R 2 is a cyano (C to C 6 ) alcohol group, a thiocarbamethyl group (C, CC 6 ) alkoxy group, amino (C, CC 6 ) alkoxy group, amino (c, cc 6 ) alkoxy group having a protecting group, N—mono (C, to C 6 ) alkylamino (C 1 to C 6 ) alkoxy groups, N, N — di (C′C e) anolequinoleamino (C ′ to C 6 ) anoreoxy groups , N, N — di ((C, ⁇ C 6 ) (C!
  • a Mi Roh (C, ⁇ C 6) alkoxy group Ah Ru have the t one blanking preparative key sheet group der Ru force Ah Ru have the (ii) R 1 and R 2 mutually each Tsu same Jidea is Xia Roh and (C, ⁇ C e) ⁇ Honoré co key sheet group, Chiokanore carbonochloridate Mo Lee Honoré (C, ⁇ C e) ⁇ Honoré co key sheet group, ⁇ Mi Roh (C, ⁇ C beta) a le co key sheet group, ⁇ Mi Roh having a protecting group (C, ⁇ C e) 7 Honoré co key sheet group, N -.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a cyanomethoxy group, a thiocanolebamoinolemethoxy group, or a 2-amino group.
  • Mino-ethoxy group 2- (N-t-butyricoxynorrebonylamino) ethoxy group, 2-((N-mono (C.Ce) alkylamino) ethoxy group Or 3 — (N — mono (C 'to C 6 ) norechelamino) prooxy group, 2 — (N, N — di (C, to C 6 ) anolequinole amino) Toxic or 3 — (N, N — di (di, ⁇ . Alkylamino) propoxy group, 2 — (N, N — di ((C, ⁇ C 6 ) anorecoxy (C.
  • R 1 and R 2 are the same as each other and each is a cyanomethoxy group, a 2-amino ethoxy group, a 2- (N-t-butylo group) Xycanolebonylamino) ethoxy group, 21- (N-mono (C.Ce) anolekylamino) ethoxy or 3-((N-mono (C.Ce)) Alkylamino) propoxy group, 2— (N, N—di (!-Diaminoalkyl) ethoxy) or 3— (N, N—di (CiCe) alkylamino) Mouth epoxy group, 2 — (N, N — di ((C, ⁇ C 6 ) anna oxy (C
  • R ′ is a hydrogen atom
  • R 2 is a ring-constituting atom having 3 or less heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, or a sulfur atom), substituent (C, ⁇ C 6 - Anorekiru groups or is C 3 ⁇ C ⁇ - sheet click b Anorekinore group or Ha b Gen yo be substituted with awe d group)
  • R 1 and R 2 each independently contain 3 or less heteroatoms (nitrogen, oxygen, or sulfur) as ring constituent atoms, and C, ⁇ C 6 -alkyl group or C 3 -C ⁇ - substituted or unsubstituted alkyl group or halogen, 5-membered A cyclic depsipeptide having a (C
  • the heterocyclic ring in the (C, to C 6 ) alkoxy group substituted with the heterocyclic ring represented by R 1 and Z or R 2 is pyrrolidine, Imidazole, thiazole, franc, tetrahydrofuran, 5— may be branched, alkyl-1,2,4—oxaziazole, 5— (May be substituted by halogen) phenyl 1,2,4 —oxaziazole, 5 — (C 3 -C 6 ) cycloanolequinol 1,1,2,4 oxaziazole , or Ha Russia Gen Yo be replaced by Les, Rain Li Jin, N- (c, ⁇ c 6 ) Ki out and Anorekinorete door La arsenide mud this pin is re-Mi Jin, or R 2 is Alternatively, both R 1 and R 2 can be a methoxy group substituted with the above specific heterocyclic ring.
  • R ′ is a hydrogen atom and R 2 may have a substituent (halogen or hydroxyl group) (C 2 -C e ) ⁇ Noreka Bruno Lee Honoré group, N - mono (C 'C e) Anoreki Luke Rubamoi Honoré group, N, N - di (C, ⁇ C 6)
  • a Rukinoreka Honoré Vamoyl group (containing one or more nitrogen atoms as ring constituent atoms, and may also contain an oxygen atom or a sulfur atom, of 5 or 6 members) cyclic ⁇ Mi Bruno Ca carbonyl group, N - mono (.
  • cyclic depsipeptide is preferably
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a carboxyl group, an acetyl group which may have a substituent (halogen or hydroxyl group), a phenol group, a N-methyl group, and a N-methyl group.
  • a second preferred embodiment of the cyclic depsipeptide of the general formula (II) according to the present invention includes a compound of the general formula (II)
  • R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a morpholino group bonded to the para position on the phenyl group, or (ii) R 3 is a phenyl group Bound to the ortho or para position Mode Norre Ho Li Roh Motodea Ri R 4 there is a mode sulfo Li Roh Motodea Ru annular Debushi peptidase de bound to ol capital position.
  • R 6 in the general formula (III) is a phenyl group.
  • R is a carbonyl group
  • R 5 is a carboxyl group, a methoxycanolebonyl group, a diphenylmethoxycarbonyl group, a benzthiazolinole group or a benzimidazolinole group.
  • 5 and R 6 are the same as each other, and each is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a diphenol group, a benzophenol group, a benzothiazolyl group or a benzimidazolyl group.
  • Specific examples of the first cyclic depeptide of the general formula (I) according to the present invention include the compounds produced in Examples 4 to 46, 49 to 64, 67 to 68 and 72 described later. is there. Further, specific examples of the cyclic depsipeptide of the general formula (II) according to the second present invention include the compounds produced in Examples 65 to 66 described later. Further, specific examples of the third cyclic debtide of the general formula (III) according to the present invention include the compounds produced in Examples 47 to 48, 69, 70 and 71 described below. .
  • Example 22 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5-isobutyl-l, 2,4-oxadiazolyl) methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Compound code number: PF10) 2 2-3 10)
  • Example 23 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5- (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-one oxadiazoly ⁇ ) methoxy) PhLac— MeLeu_Lac-MeLeu- PhLac] (Code number: PF 10 2 2-3 1 1)
  • Example 28 Cyclo [MeLeu-shi ac-MeLeu- (4-picoly1) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Ph Lac] (Compound code number: PF102-2-316)
  • Example 29 Cyc 1 o [MeLeu-ac-Me-eu- (6-chloro_3-picolyloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Compound code number: PF10 22-3 17)
  • Example 31 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy PhLac—MeLeu or ac—MeLeu—Phac] (Compound code number: PF 10 2 2 — 3 4 1)
  • Example 32 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Compound Code No .: PF 10 2 2 — 3 4 3)
  • Example 33 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy PhLac—MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Compound Code No .: PF 10 2 2 —
  • Example 36 Cyclo [Me-eu-ac-Me-eu-((CH 3 ) 2 NCH 2 CH 20 ) PhLac] 2 (Compound code number: PF 10 22-26 2) 37 ⁇ Cyclo [MeLeu-shi ac-MeLeu- ((C 2 H 5 ) 2 NHCH 2 H 20 ) PhLac] 2 (Compound code number: PF 10 2 2 — 26 3)
  • Example 38. Cyclo [ MeLeu-Lac-Me eu- (MorCH 2 H 20 )
  • PhLac] 2 (compound code number: PF 10 22-26 66)
  • Example 39 Cyclo [MeLeu-shi ac-MeLeu- (3- (5-isobutytri 1,2,4-oxadiazolylmethoxy) PhLac] 2 (Compound code number: PF 1 0 2 2-3 3 0)
  • Example 42 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (2-picolyloxy) PhLac] (Compound code number: PF102-2-3334)
  • Example 43 Cyclo [MeLeu-shi ac-MeLeu- ( 3-(5-isopropy 1 _ 1, 2,4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac] (Compound code number: PF 10 22-34 45)
  • Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu-((C e H s) 2 CHOCO) Lac] 2 (compound code number: PF1022-045) and Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-, (C e H s) 2 CHOCO) Lac - MeLeu - Lac- MeLeu - PhLac] ( compound code number: PF1022- 046) example 49. Cyclo [MeLeu-Lac- eLeu- ( CH 3 CO) PhLac-MeLeu - Lac- MeLeu- PhLac] your good beauty Mr.
  • Example 58 Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH 2 CO) PhLac] 2
  • Example 59 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH 2 CO) PhLac] 2
  • Example 60 Cyclo [MeLeu-Lac -MeLeu-(HOCH 2 C0) PhLac] 2
  • Example 5 Cyclo [Me-eu- ⁇ c- Me-eu- (H0C0) Ph-ac] 2
  • Example 62 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-( (CH 3 ) 2 NC0) PhLac] 2 (Dragon compound code number: PF 10 22-2 48)
  • Example 64 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (MorCH 2 CH 2 0C0) PhLac] 2 (Compound code number: PF10 22 ⁇ 2 51)
  • Example 65 Cyclo [MeLeu-(Mor) PhLac -MeLeu-Lac-eLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (Code number: PF10 22-23)
  • Example 66 Cyclo [MeLeu-(, ⁇ -Mor) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor) PhLac-MeLeu-Lac] (Compound code number: PF1022-280) And Cyclo [MeLeu-(0-Mor) PhLac-MeLeu-Lac] 2 (Compound code number: PF10 22-281)
  • the substances of Examples 4-46 and 49-164, 67, 68, and 72 are examples of the compound of the general formula (I).
  • the substance of Example 6 is an example of the compound of the general formula (II), and the substances of Examples 47, 48 and 69-71 are examples of the compound of the general formula (III).
  • R ′ is a hydrogen atom
  • ⁇ Mi Roh (C 1 ⁇ C 6) Al co key Shi group ⁇ Mi Roh having a protecting group (C C alkoxy group, N -. mono (Ji-Ji alkylamine Mi Roh (C, ⁇ C 6) alkoxy key sheet group, N, N -!
  • the PF102E substance can be collected from the culture of the PF102 substance-producing bacterium by the fermentation method, and it has an antiparasitic activity against animal parasites.
  • a phenolic hydroxyl group is placed at one of the para-positions of the two benzene rings in the molecule.
  • the present inventors have paid attention to the fact that they have the potential for chemical modification because of their possession, and by subjecting them to various chemical transformations, the novel derivatives of the present invention can be obtained. It could be synthesized. Also,
  • the PF1022E substance can be synthesized from the PF1022 substance as follows.
  • PF1022E substance has a fermentation method (JP-A-6-184126). There is a method of synthesizing a material PF1022 that can be manufactured by the method (PCT International Publication W094 / 19334) through a four-step chemical reaction. In the case of this synthesis method, [1st step] nitration of benzene ring para-hydroxyl group of PF1022 substance, [2nd step] reduction of nitro group to amino group [Step 3] Preparation of PF1022E substance by a method comprising azonium chloride of amino group and [Step 4] hydrolysis of diazonium salt. And can be done. Next, the first to fourth steps of the synthesis method will be described more specifically.
  • useful reagents for nitration by electrophilic substitution of benzene ring hydrogen include a mixture of concentrated sulfuric acid (or sulfur trioxide) and concentrated nitric acid, and fuming nitric acid alone.
  • the fact that the PF102 substance has two chemically equivalent benzene rings has one of the properties. It has been found by the present inventors that it is difficult to introduce a nitro group only at the para position and highly selectively.
  • the present inventors examined various reaction reagents and reaction conditions. As a result, the PF102 substance was dissolved in acetic anhydride, and fuming nitric acid was used at a low temperature of 30 ° C to 110 ° C. Dinitrogenation of the phenolic hydroxyl group at the para-position of the phenyl group of the PF102 substance by treating the PF102 substance with a stoichiometrically limited amount of Was successful.
  • the aromatic nitro group can be reduced by catalytic reduction using hydrogen gas or sodium borohydride in the presence of a catalyst such as palladium, platinum, and nickel nickel.
  • a catalyst such as palladium, platinum, and nickel nickel.
  • Chemical reduction methods using metals such as iron, tin, and zinc together with acids are common.
  • ditolized PF102-substance derivative obtained in the first step 5 to 10% palladium in an alcohol solvent is converted to hydrogen gas at normal pressure in the presence of carbon.
  • a method using tin-concentrated hydrochloric acid in an inert solvent such as dioxane gives the desired amino compound in high yield from the di-totalized PF1022 derivative This was recognized.
  • the amide compound obtained in the second step can be reacted with nitrous acid to obtain a relatively stable corresponding diazonium salt, similarly to ordinary aromatic amines.
  • sodium nitrite is a lower alkyl ester of nitrite, such as When an amino compound such as nitrite is treated in a reaction system with an appropriate acid, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoric acid, etc., the compound easily reacts with nitrous acid generated. Diazonium salt is formed.
  • the diadium salt compound is subjected to a hydrolysis treatment, whereby a PF102E substance can be obtained.
  • the phenolic hydroxylation of the phenolic hydroxyl group of the PF102 substance E is carried out by the reaction of ethyl ether, isopropropyl, tetrahydrofuran (THF), 1, Ethers such as 4-dioxane, acetone, 2-butanone, etc.
  • Ethers such as 4-dioxane, acetone, 2-butanone, etc.
  • Other ketones, dichloromethane, halogenated hydrocarbon solvents such as chlorofonolem, etc., N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsolefoxide
  • an inert organic solvent such as DMSO, t-butoxycalium, sodium hydride, sodium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the reaction can be carried out by reacting with a nitrogenated acetonitrile such as acetonitrile or iodine acetonitrile.
  • acetonitrile bromide in tetrahydrofuran, in the presence of sodium hydride, or in acetate, in the presence of potassium carbonate
  • the reaction proceeds sufficiently at room temperature, and the desired cyanomethyl-tenol is obtained in a higher yield than in other conditions.
  • the cyanomethyl ether obtained in the first step can be easily converted to 2-aminoethyl ether by a catalytic reduction reaction using palladium or platinum oxide as a catalyst. Can be done.
  • a reaction solvent lower alcohols such as methanol and ethanol are relatively suitable, and the reaction proceeds smoothly at room temperature under hydrogen at medium pressure. This gives the desired 2-aminoethyl ether in high yield.
  • Step 3 the 2-aminoethyl ether compound obtained in the second step is treated with an alkyl halide in an inert organic solvent in the presence of (1) a base as a hydrogen halide scavenger, and (2) Medium-pressure catalytic reduction reaction using palladium or platinum oxide as a catalyst, or using sodium borohydride or cyanoborodium N, N-dialkylation is carried out by a method of reacting with lower alkanol under the reaction conditions of chemical reduction, whereby it can be easily converted to the final target compound.
  • a base as a hydrogen halide scavenger
  • MMF or DMSO power as a solvent or potassium carbonate as a base is relatively suitable
  • chloride as an alkyl halide is more suitable than chloride.
  • Bromides and iodides give higher yields.
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol is relatively suitable as a reaction solvent.
  • the above-mentioned strength can be obtained by adding a small amount of acid such as hydrochloric acid or acetic acid.
  • the reaction of the amino group of the aminoethyl ether compound is further promoted.
  • the types of substituents that can be introduced in place of the phenolic hydroxyl group of the PF102E substance include ordinary straight-chain or branched phenolic phenolic groups and phenolic phenolic groups And alkanolenyl groups, as well as alkyl groups, alkenyl groups, and alkynolinyl groups having various substituents. Specifically, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butyl, iso-butyl, sec-butynole, amino, hexyl, Aryl (2—prodenyl) group, 2—hydroxyshethyl group, 2—Methoxyxyl, benzyl, etc.
  • a cyclic amino group such as a morpholino group, a pyrrolidino group, or a pyridino group having the nitrogen atom of the amino group as a ring member also leads to the introduction of a dialkyl group. Perform the same operation as when entering.
  • X is a halogen
  • the PF1022E substance is usually reacted in an inert solvent in the presence of a salt as a hydrogenogen scavenger.
  • a salt as a hydrogenogen scavenger.
  • the reaction may proceed more smoothly by adding metal iodide, etc. to the reaction mixture.
  • Solvents include ethers such as ethyl ether, isopropynole ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, and other ethers, acetone, and 2-butanone.
  • Bases include t-butyricium, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc., and triethylamine.
  • organic bases such as 1, 8 — diazabicyclo [5.4.0] — 7 — indecene can be used.
  • the appropriate reaction temperature depends on the heterocyclic derivative, solvent and base used, but good results can be obtained at room temperature to 90 ° C.
  • the target substance can be easily obtained by the so-called Mitsunobu reaction with the PF102E substance.
  • diazodicarboxylic acid derivatives such as azodicarboxylic acid ethynoleestenorezazo dicanolevononiresipiperidine and triphenyl phosphine tributyl phosphine such as triphenyl phosphine. Reacts with a trivalent phosphorus compound as a condensation reagent.
  • the solvent include THF and the like. You.
  • the heterocyclic ring of the general formula (IV) is 2-imidazolyl or 2-thiazolinole
  • the cyanomethyl ether compound may be used, for example, in water.
  • a thiocarbamoinolemethylate ether compound was obtained.
  • a solvent of aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolene, xylene, etc.
  • concentrated sulfuric acid, etc. as an acid catalyst, is used as an acid catalyst.
  • a 2-thiazolinole compound By reacting with ethanol at 70 to 100 ° C, a 2-thiazolinole compound can be obtained. Similarly, a compound obtained by reacting the above-mentioned monosaccharide with methyl thiol in methyl acetate, for example, in acetone, is converted to a compound obtained in benzene, toluene, xylene or the like. By reacting with aminoacetanolide dehydromethyl acetate in a solvent of aromatic hydrocarbons such as ren in the presence of hydrochloric acid at 70 ° C to 100 ° C, 2 —Imidazoline is obtained.
  • R ′ and R 2 are both hydroxyl groups, that is, they can be produced using (PF1022H substance) as a raw material.
  • PF102H substances have been synthesized by total synthesis (PCT International Publication W093 / 19053) or from PF102 substances (PCT International Publications W093 / 19053, W094 / 19334). I could't get it. Recently discovered that a PF102 substance was present in a fermentation broth (Japanese Patent Application No. 8-208201).
  • the chemical structure of the PF102H substance is This corresponds to the fact that the para-position of both benzene rings of the PF1022 substance is substituted with a hydroxyl group.
  • the method (1) for performing the chemical conversion is as follows: (a): acylation of the benzene ring of the PF1022 substance, particularly acetylation; (b): the acyl form obtained by the a method. (C): synthesis of a PF102-substance derivative from canoleboxinole, and (d): nitrophore of a PF1022 substance.
  • an acylating agent such as carboxylate, carboxylic acid anhydride, or the like is used in an inert solvent such as nitrobenzene, carbon tetrachloride, or carbon disulfide. Then, if necessary, the reaction is carried out using Lewis acid represented by aluminum chloride in order to activate the reaction.
  • the above inert solvent can be used.
  • Acetyl chloride is used as both the solvent and the acylating reagent, and the acetylene chloride is removed. Reacting in the presence gives good results.
  • the ability to generate mainly the ortho-substituted product and the para-substituted product; and chromatograph, both can be separated and purified.
  • a corresponding carboxylic acid compound is prepared through the following four steps. That is, the acetyl derivative is converted into a nitrogen-based inert solvent such as carbon tetrachloride or chlorophonolem in an N-bromosuccinic acid imid, a perbrominated pyridinium bromide, or a odor.
  • a nitrogen-based inert solvent such as carbon tetrachloride or chlorophonolem in an N-bromosuccinic acid imid, a perbrominated pyridinium bromide, or a odor.
  • a process of reacting with a brominating agent such as sulfur to form a bromo acetyl derivative.
  • the reaction with a stoichiometric amount of bromine in the presence of a catalytic amount of hydrogen bromide in chlorophonolem gives high yields.
  • a treatment with sodium formate in formic acid to form a forminoreoxyacetyl body is performed. This is subjected to a process of methanolysis to form a non-forminated form, that is, a hydroxycetyl body, and then, sodium periodate and lead tetraacetate are continued. And an oxidizing agent such as periodic acid, preferably sodium periodate, to give a target oleboxil body.
  • the above-mentioned promocetyl compound is used in an inert solvent, preferably in an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, etc., sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate.
  • an inert solvent preferably in an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, etc., sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate.
  • the canoleboxil derivative obtained by the above-mentioned method b can be subjected to a chemical transformation applicable to a usual carboxyl group to produce a new derivative.
  • This chemical conversion can be realized by well-known methods such as esterification and amidation.
  • Sandmeyer's reaction can be used as a carbon-carbon formation reaction for introducing a carboxyl group into the benzene ring of the PF102 substance. You.
  • PF1022 substance is subjected to nitration, followed by the reduction of the nitro group to produce an amino body, which is then treated with nitrous acid to give PF1022.
  • O2 2 One or both benzene rings of the benzene ring (PCT publication W093 / 1 9033) are formed, and the metal cyanide is reacted with this.
  • a compound in which a cyano group is introduced into a benzene ring can be synthesized.
  • the compound obtained by subjecting one or both of the benzene rings of the PF102 substance obtained in this way to a cyanation usually has almost no chemical conversion applicable to the aromatic trilinole compound. It can be applied as it is, so that the corresponding carboxyl derivative can be efficiently prepared.
  • the advantage of this method is that the shear position is It is possible to introduce a phenyl group, and it is possible to avoid the contamination of regioisomers generated when the Freed-Rach Krafft reaction is applied to the above-mentioned PF1022 substance.
  • a compound of the above general formula (I) is synthesized by a total synthesis method using an L-phenyl lactic acid derivative in which a benzene ring hydrogen is substituted with a carboxyl group as a raw material.
  • p-dito-L-fufuralanine is first treated with a metal nitrite or an alkyl nitrite in an acidic aqueous solution.
  • a metal nitrite or an alkyl nitrite in an acidic aqueous solution.
  • acidic aqueous solution hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and the like are suitable, and acetic acid is more preferable.
  • metal nitrites include potassium nitrite and sodium nitrite.
  • Alkyl nitrites include sodium nitrite and butyl nitrite. The power of sodium nitrite is also preferred.
  • the obtained p-nitro-L-phenylene-lactate was prepared from hydrogen chloride-metanol, hydrogen chloride-ethanol, and diphenylamine. Estenolate with azomethane to give p-nitro-L-pheninoleate lactate.
  • the p-nitro group was diatomized in the same manner as in Sandmeyer's method, and this was treated with a metal cyanide to give p-cyano L-phenyl phenol.
  • Metallic cyanides include sodium cyanide, potassium cyanide, copper cyanide, etc. S and copper cyanide are intended for higher yields Give things.
  • this cyano group is a normal aromatic cyano group. By using a method applicable to a phenolic group, it can be converted to a carboxyl group, an esterinole group of phenolic oleonic acid, an amide group of phenolic olevonic acid, or the like.
  • the compound of the general formula (III) according to the present invention has a 24-membered ring in which one or two of the phenyllactic acid residues of the PF102 substance are substituted with a phosphoric acid residue.
  • Cyclo [MeLeu— Lac_MeLeu-(H0C0) Lac-eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] or Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (H0C0) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- (H0C0) Lac] Furthermore, this can be synthesized as a raw material.
  • co-oxidizing agent stoichiometrically, it is possible to convert only one benzene ring of the PF1022 substance to phenolic acid.
  • co-oxidants are sodium periodate, potassium periodate, potassium bromate, sodium hypochlorite, potassium perchlorate.
  • Examples of using heavy metal oxides such as calcium oxide or their salts, examples of using organic base oxides such as N-methylmorpholine N-oxide, and examples of m- Examples include use of a peracid such as benzoic acid and peracetic acid, and examples of use of a peroxide such as aqueous hydrogen peroxide and t-butyl hydroperoxide.
  • the mono- and dicanolevonic acid derivatives obtained in this way can be applied to almost all the reactions applicable to the carboxyl group under conditions that do not decompose the basic skeleton cyclic depsipeptide. can do.
  • a typical example is a ring building reaction.
  • the substance thus converted can be further derivatized.
  • Cyc 10 [MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lac-MeLeu-ac-MeLeu-PhLac], which is a mono- and dicarboxylic oxide compound prepared by the above method, 11 Cyc 1 o [MeLeu-Lac When -MeLeu- (HOCO) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lac] is used as a starting material, the benzene ring of the PF1022 substance, a compound of the general formula (III) Mono and bis hetero ring derivatives in which one or two are substituted with a hetero ring are synthesized by the following two methods.
  • a compound prepared at the time of use from tansolefonic anhydride and triphenylphosphine Uses carbodimids such as hexylcanolevomidide, dehydrating agents such as molecular sorbents, and forms an azeotrope with water using equipment such as a dian stalk.
  • the method also includes a method of refluxing in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonate using a solvent such as benzene, tonolene, or xylene.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is any of ortho, meta or para positions of a phenyl group.
  • the compound which is a morpholino group bonded at the position of PF 1 is synthesized by the above-mentioned production method.
  • one para to A mi amino group is introduced by the I ⁇ of matter of the benzene ring (Cyclo [MeLeu-Lac- MeLeu- ( H 2 N) Ph Lac-Me Leu-Lac -Me Leu -PhLac]) as a starting material, and can be produced favorably by the following method.
  • Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (H 2 N) Ph Lac—MeLeu-Lac-MeLeu-Phac] is dissolved in an inert solvent in the presence of a base in di (2-haloethyl).
  • a compound By reacting the compound with athenole, a compound can be obtained which is easily cyclized and the amino group is converted to a morpholino group.
  • the two (2—Kro Loetinole) ethenores are the two (2—Kro Loetinore) ethenore and the two (2—Bro Moetinore) The force in which the contact is effective; the latter is more responsive.
  • the addition of sodium iodide, potassium iodide, iodide tetra (n-butyl) ammonium, and other iodides further enhances the performance. Yield can be achieved.
  • R 3 is a morpholino group bonded to any position at the ortho, meta or nora position of the phenyl group
  • R 4 is a morpholino group bonded to the ortho or meta position
  • the PF1022 substance can be treated with an excess of a nitrating agent such as a mixture of concentrated sulfuric acid (or sulfur trioxide) and concentrated nitric acid, or fuming nitric acid alone.
  • a nitrating agent such as a mixture of concentrated sulfuric acid (or sulfur trioxide) and concentrated nitric acid, or fuming nitric acid alone.
  • each regioisomer can be purified and separated at the stage of the nitro compound or at the stage of the final product morpholino compound.
  • the protecting group for the amino group contained in the raw material compound or the intermediate may be a benzyloxynorrebonyl (C bz) group or a t-butoxy group.
  • Can be removed under acid hydrolyzing or reducing conditions such as a benzole group (Boc) group, p-methoxypeninoleoxy group, a holmyl group, etc.
  • Boc benzole group
  • Conventional amino protecting groups can be used in peptide chemistry, such as benzyl groups, which can be removed under neutral conditions.
  • the amino protecting group is preferably a t-butoxycanoleboninole (Boc) group or a pentinoleoxycarbonyl (Cbz) group, such as the DiBoc reagent or Boc_0N reagent in the former case, and the latter in the latter case.
  • Cbz chloride
  • a commercially available reagent such as N-Cbzconoic acid imide, and introduce a protecting group in an inert solvent such as THF, 1,4-dioxane, DMF in the presence of an inorganic or organic base.
  • an inert solvent such as THF, 1,4-dioxane, DMF
  • the former can be easily desorbed by acid treatment with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and the latter can be easily desorbed by catalytic hydrogenation.
  • protective groups for the carbonyl group contained in the starting compound or intermediate include t-butyl, diphenylmethyl, benzyl, p-methoxybenzinole, and tritinol groups.
  • a protecting group that can be removed under neutral conditions such as a carboxyl protecting group, a aryl group that can be removed under acid hydrolysis or reducing conditions, can be used.
  • these protecting groups can be eliminated under acid hydrolysis conditions, a method of treating with trifnoreoacetic acid, methansnolefonic acid, trifluoromethanesulfonate, or the like is used. .
  • treatment with trifluoroacetic acid is most suitable.
  • the thus-prepared derivative of the novel cyclic debpeptide PF1022 substance of the present invention is a pharmaceutically acceptable inorganic salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic salt.
  • a pharmaceutically acceptable inorganic salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic salt.
  • it can form acid addition salts with acetic acid, propionic acid, citric acid and methansulphonic acid.
  • the present derivative or a salt thereof can be mixed with a pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier to prepare an anthelmintic composition.
  • the number of the novel cyclic debpeptide PF1022 substance derivatives represented by the general formulas (I), (II) and (III) is small.
  • an anthelmintic composition characterized by containing at least one or a salt thereof as an active ingredient.
  • novel cyclic depeptide derivatives of the general formulas (1), (11), and (III) of the present invention, or a salt thereof, or a composition containing the same are administered orally or non-orally to animals.
  • Can be administered to The dose can be determined by preliminary tests as appropriate for the type of parasite to be controlled, the type of host animal to be treated, and other factors.
  • 0.05 mg of the compound of the present invention represented by the general formula (I), (II) or (III) is required.
  • Oral administration of a dose of Z kg or more, preferably 0.2 mg to 3 mg Z kg has a parasiticidal effect.
  • the compounds of the general formulas (I), (II) and (HI) of the present invention are disclosed in JP-A-3-35796 or European Patent Application No. 0382173 A2. It can be formulated as an anthelmintic composition in the same manner as described in the description, as well as the PF102 substance.
  • Pigs, cattle, rabbits, sheep, and the like can be used as a host animal to which the novel cyclic debpeptide derivative of the general formula (I), (II) or (III) according to the present invention can be applied as an anthelmintic.
  • livestock, poultry, laboratory animals, pets, etc. such as goats, chickens, duck, turkeys, 20-day rats, large black rats, guinea pigs, monkeys, dogs, cats, horses, small birds.
  • parasites that use these animals as hosts include caterpillar and gastric worms of cattle and sheep, stellate stomach worms, hairy worms, taper nematodes, intestinal tuberculosis, fluke flora, Caterpillar, mantis, etc. such as Benedinia, Lungaria, Fluke, etc., Roundworm, Trichuris trichiura, Intestinal tuberculosis, etc.
  • roundworms in chickens roundworms in chickens, ciliates, and cecum.
  • This compound is not yet used in human roundworms, pinworms, hookworms (eg, two hookworms, Ceylon hookworms, American juniper worms), oriental hairy nematodes, fecal nematodes, and whipworms It is also useful for extermination.
  • hookworms eg, two hookworms, Ceylon hookworms, American juniper worms
  • oriental hairy nematodes fecal nematodes
  • whipworms It is also useful for extermination.
  • the novel cyclic depsipeptide PF1022 substance derivative of the present invention can be used for treatment and prevention of parasitic infections.
  • the method of administration for treatment is oral or parenteral.
  • liquid formulations are forcibly applied using a device such as a gastric catheter, mixed with ordinary feed or drinking water, or administered orally.
  • Suitable dosage forms such as tablets, capsules, pellets, boluses, powders, soft capsules, etc.
  • parenteral administration inject a water-insoluble formulation such as peanut oil or soybean oil, or a water-soluble formulation such as glycerol or polyethylene glycol.
  • These parenteral preparations can generally contain the present compound in an amount of 0.1 to 10% by weight.
  • the method of administration for the prevention of parasites is generally mixed orally with normal feed and administered orally.
  • the duration of treatment is not limited in the case of prophylaxis, but about 2 months for normal chickens and about 5 months for pigs are often sufficient.
  • the dose should be 0.05 mgZ kg or more.
  • the concentration for the prevention is a value of lppm or more in the feed, and particularly preferably 5 to 10ppm, and the drug is administered continuously.
  • the novel cyclic depsipeptide PF102 substance derivative of the present invention is comparable or better than the PF102 substance derivative already disclosed in the literature and patent specification. It has been shown from the results of evaluation experiments using animals that it has strong anthelmintic activity. And they are fermented products By using the PF102 substance and its analogs as starting materials, it can be efficiently synthesized.
  • sheep After experimentally infesting a nematode (, riaemonchus contor tus), sheep were orally administered a test substance (mg) in the form of a gelatin capsule, in a dose accurately calculated from their body weight (kg).
  • the degree of anthelmintic effect was determined by quantitatively counting the number of parasite eggs excreted together with sheep feces before and after administration. Table 1 shows the results. The test substance is indicated by the substance code name. Table 1 shows the dose of each of the novel cyclic depsipeptide PF102-substance inducers of the present invention that can be used to prevent egg excretion from being observed at all, that is, completely eliminate parasites. Have been. These novel derivatives of the present invention are 2.5 to 25 times as powerful as those of the PF102 substance and are similar to PF102 described in PCT International Publication WO 93/19035.
  • Test compound dose accurately calculated from rat weight (kg) (mg) of dimethyl sulfoxide or methanol solution was diluted with Ringer's solution and orally administered by gavage. On day 10 after administration, the animals were dissected and the number of adults remaining in the small intestine was counted. Table 2 shows the effective rates calculated based on the number of adults in the infected control rat (untreated).
  • PhLac D-phenyl lactate residue in which the ortho position of the benzene ring is substituted with an R group M e L eu: N — Methinole L — Leucine residue
  • T F A Tri-Fnoreo mouth acetic acid
  • Example 1 bis (2-oxo-3 -oxazolidinyl) phosphinic chloride
  • Example 2 shows the production of an amino derivative by reduction of the nitro group of the nitro derivative
  • Example 3 shows the production of the amino group of the amino derivative by the reduction of the nitro group.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1,4-dioxane (14 O ml) and water (28 ml). To the solution was added sodium hydrogen carbonate (6.18 g). In addition, the reaction was carried out at room temperature for 5 hours. The reaction solution was diluted with 500 ml of ethyl acetate, washed twice with 500 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel force chromatography (developed with ethyl acetate-hexane 4: 3 (v / v)) and further crystallized from ethyl acetate. This gave 2.1 g (30%) of the title compound as a crystalline white powder.
  • the PF102E substance obtained by the synthesis of this example is [ ⁇ ]. , NMR, and MS were completely consistent with those of the PF1022E substance obtained in the culture.
  • Cyc lo [MeLeu- (NH 2 CH 2 CH 2 0) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Ph Lac—MeLeu—Lac] hydrochloride 283 mg was added to ethanol 6 ml. A 0.4% aqueous solution of honolemu phenol and 0.43 tn 1 and 65 mg of 10% noradium // carbon were added and subjected to catalytic reduction at room temperature under hydrogen at normal pressure for 8 hours.
  • PhLac-eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF 102-228 substance), 500 mg, was dissolved in 5 ml of DMF, and 112 mg of potassium carbonate was added to 1.1 mg of propane. The mixture was stirred at room temperature. Ethyl acetate and water were added, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 160 mg (54%) of the title compound.
  • Example 2 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5-methy1-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Ph Lac] (Compound code number : PF102-2 — 309 substance) Dissolve 30 mg of PF102E substance in 9 ml of acetone, add 21.4 mg of potassium carbonate, sodium iodide Um 2 3 2 mg And 3_Chloromethyl_5-methyl-1,2,4-oxadiazole 268 mg, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 8 hours. The solvent was distilled off, ethyl acetate and water were added, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound 2.
  • Example 2 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5_isobuty1-1,2,4-oxadiazolylmethoxy) PhLac-MeLeu-Lac-Me-eu-Ph Lac] (Compound code number: PF1 0 2 2 — 3 10 substance) PF 10 22 E substance 509 mg was dissolved in a mixture of 4 ml of DMF and 13 ml of acetone, and 3 — chloromethyl ethyl Then, 512 mg of sodium 1,2-, 4-oxadiazole and 52 mg of cesium carbonate were stirred for 5 days at room temperature. Ethyl diacid and water were added, and the mixture was separated. The organic layer was further washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (465 mg, 81%).
  • Chloride 4 picolyl hydrochloride 775 mg was added to a mixture of 30 ml of methylene chloride and 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After that, the solvent was concentrated under reduced pressure. To the residue, 25 mg of PF102E substance, 210 mg of cesium carbonate, 38.1 mg of sodium iodide, 15 ml of acetate and 5 ml of DMF The mixture was stirred at 80 ° C for 8.5 hours and stirred at room temperature overnight.
  • Example 3 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (MorCH 2 CH 20 ) Ph Lac] 2 (Compound code number: PF 10 22 -26 66 substance) Cyclo [e Leu-Lac -Me Leu- (CbzNHCH 2 CH 2 0) P Lac] 2
  • NR (CDC 1): ⁇ 0.80-: L .05 (33 H, m, ⁇ -CH (MeLeu), jS-CH 3 (Lac), CH (CH 3 ) CHCH a (isobutyl) ), 1 3 6 ⁇ :. ... 1 4 1 (9 H, m, ⁇ - CH (Lac), CH (CH 3) CH 2 CH 3 (i sobutyl)), 1 4 9 ⁇ 2 0 1 ( 1 6 H, m, / 3-CH 2 , r-GH
  • L-p-Nitrofeninoleraninin 'monohydrate 15.2 g mixed with 230 ml of water, 230 ml of 1,4-dioxane and 230 ml of sulfuric acid And an aqueous solution of sodium nitrite (4.58 g) was added four times every 30 minutes at a temperature of 10 ° C. or lower, and reacted at the same temperature for 30 minutes.
  • the extract was washed with 500 ml of a 20% saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 150% methanol water (90%), the pH was adjusted to 12 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 1 hour.
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 7.0 with 1 N hydrochloric acid under ice cooling, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in 300 ml of water, the pH was adjusted to 2.0 with 1 N hydrochloric acid under ice-cooling, and the mixture was extracted with 450 ml of ethyl acetate.
  • Boc-MeLeu-Lac-MeLeu -PhLac-OH 1 0 7 g and H - MeLeu -.
  • PhLac-0H 1.24 g was dissolved in THF174ml, and 1-hydroxybenzzoria was dissolved. 0.83 g of zonole and 0.54 ml of N-methinole monolefolin were stirred in a kneader. 0.52 g of lithium chloride, 0.72 g of sodium chloride, 0.92 g of potassium chloride, 2.07 g of cesium chloride, 1- ( 3 — Jim Tinorea minopropinole) 13-ethinorecanolevodiimid. Hydrochloride (2.35 g), THF (120 mL), DMF (320 mL) were added and reacted at room temperature for 18 hours. .
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was dissolved in 120 ml of ethyl acetate.A 5% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, a 7% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a 20% aqueous solution of sodium chloride were used. After washing sequentially with 12 O ml of water, the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.777 g (63.3%) of the title compound as a white powder.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, dissolved in 200 ml of ethyl acetate, and a 5% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, a 7% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a 20% aqueous solution of sodium chloride were added. After washing with 200 ml each of an aqueous solution of lithium, the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • PhLac-OBn 1.6 3 g is dissolved in 33 ml of methanol and dissolved in a nitrogen atmosphere. 163 mg of 10% palladium activated carbon and 0.2 ml of sulfuric acid were added, and hydrogen reduction was performed at normal pressure for 2.5 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the crude title compound. 1.44 g (95. 9%) of the product were obtained as an oil. This was used for the next reaction without purification.
  • Example 4 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lac] 2 (Compound Code-No .: PF1022-030 substance) and Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (H0C0) Lac — MeLeu—Shi—ac—MeLeu—PhLac] (I'llid compound code 'No .: PF1022-031 substance)
  • aqueous layer was extracted with 30 ml of black-mouthed form, combined with the above organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- ((CeHs) 2 CH0C0) Lac] (Compound code number: PF1022-045 substance) and Cyclo [MeLeu-shi ac-MeLeu-(C 6 H (CH0C0) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Compound code number: PF1022-046 substance) 2.85 g of the mixture described in Example 47 above was dissolved in 3 O ml of ethyl acetate. A solution of 1.52 g of diphenyldiazomethane in ethyl acetate (15 ml) was added dropwise over 45 minutes.
  • the resulting solid was dissolved by adding 10 ml of ethyl acetate, further diluted with 100 ml of ethyl acetate, 80 ml of cold water containing 2 ml of concentrated hydrochloric acid, and 8 ml of water. The mixture was washed sequentially with 0 ml, 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate (twice) and 50 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Example 5 150 mg of Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) PhLac-Me Leu-Lac-Me Leu-PhLac] (PF 10 22-2 41 substance) was dissolved in 3 ml of THF Add 46.7 mg of DCC, 26.5 mg of HOBt, 0.046 ml of trietinoreamin and 14.8 mg of dimethylamine hydrochloride under ice cooling! After reacting for 2 hours, add the same amount of DCC, HOBt, triethylamine and dimethylamine hydrochloride again.
  • reaction was performed for 3.5 hours. Further, the same amounts of DCC, HOBt, triethylamine, and dimethylethylamine hydrochloride were added and reacted for 15 hours.
  • the insoluble matter was removed by filtration from the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and a 5% aqueous sodium hydrogen sulfate solution and a 7% sodium hydrogen carbonate solution were used. After washing sequentially with 20 ml each of a 20% aqueous sodium chloride solution and a 20% aqueous sodium chloride solution, the mixture was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography chromatograph (chlorofonolem-methanol, 30: 1), and 115 mg of the title compound (49. 8%) as a white powder.
  • Example 5 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (BrCH 2 C0) PhLac] 2 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (CH 3 C0) PhLac] 2
  • the mixture was dissolved in 0 O ml, and 1.5 ml of a 1.56 M solution of bromine in chloroform and 1 drop of 48% hydrobromic acid were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour and 40 minutes.
  • the reaction mixture was washed with 75 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with 50 ml of porcine.
  • the organic layer was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This gave 0.96 g of the title compound.
  • Example 6 4.Cyclo [eLeu-Lac- eLeu- (MorCH 2 CH 2 0C0) Ph Lac] 2 (Compound code number: PF 10 22-25 1 substance) Cyclo [MeLeu-Lac-Me Leu-(HOCO) PhLac] 2 19 3 mg, HOB t 54.1 in a nitrogen atmosphere mg and 0.06 ml of methanol were dissolved in 5 ml of THF, added with 118 mg of DCC, and stirred at room temperature overnight.
  • Example 6 Cyclo [MeLeu- (o- or) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- (p-Mor) PhLac-MeLeu-Lac] (Compound code number: PF102-282) Substance) and Cyclo [MeLeu- (o-Mor) Ph Lac-MeLeu-Lac] (Compound code number: PF102-281 substance) 100 g of fuming nitric acid was cooled to 140 ° C by pressure
  • the catalyst was removed from the reaction solution by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness and was not purified.
  • the solution was dissolved in 60 ml of DMF, 8 ml of bromoethyl ether and 8.9 g of carbon dioxide. Then, 4.8 g of sodium and sodium hydroxide was added, and the mixture was reacted under stirring at 90 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate 11, washed twice with water 11 and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] and Cyc 1 o [MeLeu-Lac-MeLeu-(pt—Bu) PhLac] 2 (Ridge code code number: PF1022) 1 0 5 1 substance and PF 10 2 2 — 0 5 0 substance)
  • the residue obtained is purified by silica gel chromatography.
  • Example 7 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (ATH) PhLac] 2 (compound code number: PF102-2-056 substance) Cyclo [MeLeu-Lac- obtained in Example 49 MeLeu-(CH 3 C0) PhLac] 2 (Compound code number: PF 102 2 — 0 488 substance) 32 2 mg was dissolved in 20 mL of chloroform, and bromine was removed. 0.4 ml of a 1.56 M lorophorone solution and 1 drop of 48% hydrobromic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the mixture was diluted with 30 ml of black mouth solution, washed with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate, and the aqueous layer was further extracted with 30 ml of black mouth solution.
  • the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • novel cyclic depsipeptide PF1022 derivative represented by (11) or (III) has an antiparasitic activity against various parasites that infest humans, livestock animals, and pet animals It is therefore useful as an anthelmintic in the prevention or treatment of parasitic infections.

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Description

明 細 書
新規環状デプシペプチ ド P F 1 0 2 2 誘導体 技術分野
本発明は駆虫活性を有する微生物発酵生産物質である 既知の環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質 と 同 じ環 状デブシぺプチ ド基本構造を持つが よ り 優れた駆虫活性 を有する新規な P F 1 0 2 2 誘導体に関 し、 ま たそれを 含有する駆虫剤に関する。 本発明 に よ る新規な P F 1 0 2 2 誘導体は、 動物に寄生する各種の寄生虫を駆除でき る優れた駆虫活性を示 し、 駆虫剤 と して非常に有用であ る。
背景技術
P F 1 0 2 2 物質は、 鶏回虫に対する駆虫性物質の探 索研究によ り 発見 された既知の環状デブシぺプチ ドであ る （特開平 3-35796号お よ び欧州特願公開第 0382173A2号 明糸田書な らびに J. Antibiotics, 45, 692頁， 1992) 0 こ の P F 1 0 2 2 物質はァ ゴ ノ マ イ セ タ レ ス
(Agonomvcetales)に属する 糸状菌 P F 1 0 2 2 株 （ブダ ぺ ス ト 条約の規約下に寄託番号 FERM BP-2671と して、 筑 波市所在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託） の培養で生産 される発酵生産物である。 P F 1 0 2 2 物 質は下記の式 （ A ) で表 される一群の環状デブシぺプチ ド化合物の一つである：
Figure imgf000004_0001
但 し上記の式 （ A ) 中で M e はメ チル基を示す。
上記の式 （ A ) の環状デプシペプチ ド群は下記の 8 種 の物質を包含する。
P F 1 0 2 2 物質 ： Κ ' = Κ 3 = Μ ε，
R 2= R 4 = C H 2 C 6H 5
P F 1 0 2 2 B物質 ： R ' = R 2 - R 3 = R 4 =
し h C H
P F 1 0 2 2 C物質 ： R ' = M e，
R 2= R 3 = R 4 = C H 2 C 6H s P F 1 0 2 2 D物質 ： R ' = R 3 = R 4 = M e，
R 2 = C H C H
P F 1 0 2 2 E物質 ： R ' = R 3 = M e，
R 2= C H 2 C 6 H 4 O H — p，
R 4 = C H C H
P F 1 0 2 2 F物質 ： R ' = R 2= R 3 = R 4 = M e P F 1 0 2 2 G物質 ： R ' = R 2 = R 3 = M e ,
Figure imgf000005_0001
P F 1 0 2 2 H物質 ： R ' = R 3 = M e， R 2 = R =
C H C H O H - p
こ の P F 1 0 2 2 物質は、 し- N-メ チノレ ロ イ シ ン
(Methyl leucine) 〔 （CH 3 ) 2 CHCH 2 CH (NHCH 3 ) C00H〕 （略号 H - し一 Meし eu— 0H)、 D—？し酸（Lactic acid) 〔 CH 3 CH (OH)— COOH〕 (略号 H— D—し ac— OH)及び D—フ ェ ニ ノレ孚 L酸 (Phenyllactic acid) [ C eH sCH aCH (OH) COOH] (略号 H - D-PhLac - OH)力 ス テ ル結合お よ びア ミ ド結合を介 して構成 される環状デ プシペプチ ドであ り、 次式 （ B ) でも表 され得る。
式 （ B ) ：
Cyclo (し -MeLeu - D-し ac -し - MeLeu - D - PhLac -し - MeLeu - D - Lac—し一 Meし eu— D— Phし ac)
上記の糸状菌 P F 1 0 2 2 株を培養する と 主成物であ る P F 1 0 2 2 物質の他に前記の式 （ A ) で示 される構 造式を も つ P F 1 0 2 2 B物質、 P F 1 0 2 2 C物質、 P F 1 0 2 2 D物質、 P F 1 0 2 2 E物質、 P F 1 0 2 2 F 物質、 P F 1 0 2 2 G物質、 及び P F 1 0 2 2 H物 質 も 生産 さ れ る （特開平 3- 35796号，特開平 5- 170749号、 特開平 6 - 184126号、 およ び特願平 8 - 208201号 （ 1996年 8 月 7 日 出願、 未公開）の明細書参照）。
上記の駆虫活性を有する P F 1 0 2 2 物質及び P F 1 0 2 2 B〜 H物質はそれぞれ共通の環状デブシぺプチ ド 構造を基本骨格 と し、 側鎖 と して 4 個の N — メ チル基、 4 個のイ ソブチノレ基、 0 〜 4 個のメ チル基、 0 〜 4 個の ベ ンジノレ基、 0 〜 2 個の ー ヒ ド ロ キシベ ンジノレ基を有 する こ と、 ま た 8 個の不斉炭素を有する 点に構造上の大 き な特徴があ る。 さ ら に上記の式 （ A ) の構造式のご と く 4 個のエ ス テ ル結合 と 4 個のア ミ ド結合によ り 形成 さ れる 2 4 員環が上記の P F 1 0 2 2 関連物質の生物活性 の発現上、 重要な役割を演 じている と 推定でき る。
寄生虫病は、 人間及び動物の健康な らびに農畜産業に 甚大な被害を及ぼす。 新規に して有用 な駆虫活性物質及 びその製造法を見出すこ と は常に強く 求め られている大 き な課題であ る。
上述の ご と く P F 1 0 2 2 物質は本来、 発酵生産物 と して発見 された も のではあ る力 化学合成によ る製造法 も既に報告 されている （特開平 5- 320148号明細書および Biosci. Biotech. Biochem. , 58， 1193頁， 1994) c
P F 1 0 2 2 物質及び P F 1 0 2 2 B 〜 H物質はそれ ら 自 体非常に優れた駆虫活性を有する こ と は既に よ く 知 られているが、 さ らに強力な駆虫活性物質を見出すべく、 これ らの物質を出発物質 と して利用 して、 い く つ かの研 究グループが探索研究に取 り 組んでい る。
本発明者 ら も P F 1 0 2 2 物質発見当初よ り、 P F 1 0 2 2 物質及び P F 1 0 2 2 B 〜 E物質を出発物質 と し た新規な誘導体の研究な ら びに全合成の研究を行っ てお り、 い く つかの有用 な化合物を既に見出 してい る （ P C T 出願 PCT/JP/00252号の国際公開 W O 94/19334号明細書 およ び欧州特願公開 0685469A1号な らびに特願平 7-24405 1号明細書）。 ま た、 他の研究グループも全合成によ り い く つかの誘導体を 開示 してい る （ P C T 出願国際公開 W 093/19033号およ び W O 95/07272号明細書、 参照）。
発明の開示
上述の ごと く 本発明者 ら は、 P F 1 0 2 2 物質を リ ー ド化合物 と し、 化学合成の手法を用いて、 よ り 強力な駆 虫活性を有する新規誘導体の探索研究に取 り 組んできた。 その結果、 上記の諸文献およ び明細書に示 された既知物 質 と 比較 して同等以上の駆虫活性を有する いく つかの新 規 P F 1 0 2 2 誘導体を見出すこ と ができ た。
さ らに今回、 本発明者 ら は P F 1 0 2 2 物質を構成す る成分の 1 つであ る D — フ エ ニル乳酸部分に着 目 し、 全 合成法に よ っ て、 な らびに P F 1 0 2 2 物質、 P F 1 0 2 2 E物質お よ び P F 1 0 2 2 H物質を出発原料と する 化学合成によ っ て得 られた新規誘導体 と して、 後記の一 般式 （ I )〜一般式 （III)で総括的に表 される新 しい環状 デプシペプチ ドを合成する こ と に成功 し、 しかも それ ら は強い駆虫活性を有する こ と が動物試験に よ り 認め られ た。 従って、 第 1 の本発明によ る と、 次の一般式（ I )
Figure imgf000008_0001
〔式中、 （ i ) R ,は水素原子を示 し且つ R 2は、 シァ ノ ( C ,〜 C e)ァ ノレコ キシ基、 チォカルノく モ イ ノレ （C , ϋ β) アルコ キシ基、 ァ ミ ノ （C ! C e)ァノレコ キ シ基、 保護基 を有する ァ ミ ノ （じ ，〜。 ^ァノレコ キシ基、 N — モ ノ （C , 〜 C 6)ァノレキルア ミ ノ （じ ，〜 じ ァノレコ キシ基、 N， N ー ジ （C ,〜 C 6)ァノレキルァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ァノレ コ キ シ基、 N, N — ジ （（C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ （C ,〜 C e)ァ ノレキノレ ） ァ ミ ノ （C ,〜 C 6)アルコ キ シ基、 （環構成原子 と して窒 素原子を 1 個ま たはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子ま た は硫黄原子を含んで も よ い 5 員 ま たは 6 員 の）環状ァ ミ ノ （C ,〜 C e)アルコ キシ基、 環構成原子 と して 3 個以下 のへテ ロ 原子 （窒素原子、 酸素原子、 または硫黄原子）を 含有 し且つ置換基 （ 1〜 6— ァノレキル基ま たは じ 3〜 C 6 — シク ロ アルキル基またはハ ロ ゲン （塩素、 臭素、 ふ つ素）で置換 さ れて も よ い フ エ ニル基） を有 して も よ い 5 員ない し 6 員の飽和ま たは不飽和の複素環を置換基 と して有する （C ，〜 C e)アル コ キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲン ま た は水酸基）を有 して も ょ レ、 （C 2〜 C 6)アルカ ノ ィ ル 基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6)ア ル キノレカ ノレバモ イ ル基、 N, N — ジ （C ,〜 C e) 7ノレキルカルノく モ イ ノレ基、 （環構成原 子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸 素原子、 または硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員 の）環状ア ミ ノ カ ノレボニル基、 N — モ ノ （ ！〜 じ ア ル キノレア ミ ノ ァノレ コ キ シカ ノレボニノレ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 )アルキルァ ミ ノ （ C ,〜 C 6 )アルコ キシカルボニル基、 (環構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員 の）環状ァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ カ ノレポ 二 ル基、 ホノレ ミ ノレオキ シ （ C ,〜 C 6 )アルキルカ ルボニル基、 カ ノレボ キ シル基、 t _ プチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ル 基ま たは t — ブ ト キ シ基を示すカ あ る いは （ i i ) R ' と R 2は相互に同 じであ り 且つ各々 はシァ ノ （ C ,〜 C 6) ァノレコ キ シ基、 チォカ ノレ ノく モ イ ノレ （ C ,〜 C 6 )ァノレコ キシ 基、 ァ ミ ノ （C ，〜 C 6)アルコ キ シ基、 保護基を有する ァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ァノレ コ キ シ基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6)ァノレ キノレア ミ ノ （C ! C e)ァノレコ キシ基、 N， N — ジ （C ,〜 C e)ァ ノレキルァ ミ ノ （じ ，〜 。 ァ ノレ コ キ シ基、 N， N - ジ （（C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ （C ,〜 C 6)ァ ノレキル）ァ ミ ノ (C ,〜 C アルコ キ シ基、 （環構成原子 と して窒素原子 を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 または硫 黄原子を含んで も よ い 5 員 ま た は 6 員 の） 環状ア ミ ノ 。 ，〜 。 ア ル コ キ シ基、 環構成原子 と して 3 個以下 のへテ ロ 原子 （窒素原子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子）を 含有 し且つ置換基 （c 1〜c 6— アルキル基ま たは c 3〜 c 6— シク ロ アルキル基またはノヽ ロ ゲン （塩素、 臭素、 ふ つ 素）で置換 さ れて も よ いフ ユ ニル基） を有 して も よ い
5 員ない し、 6 員の飽和ま たは不飽和の複素環を置換基 と して有する （C t C e)ァノレコ キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲ ンま たは水酸基）を有 して も よ い （C 2〜 C e)ア ルカ ノ ィ ノレ基、 N— モ ノ （C '〜 C 6)ァ ノレ キ ノレ カ ルノく モ イ ノレ基、 N， N — ジ （C ,〜 C 6)ア ルキルカ ノレ バモ イ ノレ基、 （環構成原 子 と して窒素原子を 1 個ま たはそれ以上含み、 さ ら に酸 素原子または硫黄原子を含んでも よい 5 員または 6 員の） 環状ァ ミ ノ カ ノレボニノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6)アルキノレ ァ ミ ノ （C i C e)ァ ノレコ キ シカ ノレ ボ ニ ノレ基、 N, N — ジ ( C l〜 C 6)ァノレキノレア ミ ノ （。 ！〜 。 ァノレ コ キ シカ ノレボ ニル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個 ま たはそれ 以上含み、 さ ら に酸素原子ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員 ま た は 6 員 の ）環状ァ ミ ノ （C ,〜 C ア ル コ キ シ 力 ノレボニル基、 ホノレ ミ ノレオキ シ （ C ,〜 C 6 )ァ ノレ キノレカ ル ボニル基、 力 ルボ キ シル基、 t — ブチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基ま たは t —ブ ト キ シ基を示 し、 ま た M e は メ チル基を示す〕 で示 される環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質誘導体が提供 される。
なお、 上記の一般式 （ I ) で R 'ま たは R 2で示 される (環構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酵素原子ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま た は 6 員の）環状ァ ミ ノ （じ ，〜 。 アルコ キシ基、 環状ァ ミ ノ カルボニル基または環状ア ミ ノ （ C ,〜 C 6 ) ァゾレ コ キシカノレボニル基中に含まれる その環状ァ ミ ノ 基の好ま しレ、例は、 モ ルホ リ ノ 基、 ピロ リ ジノ 基および ピベ リ ジ ノ 基である。 ま た、 一般式 （ I ) で R 'または R 2で示 さ れる、 5 員ない し 6 員の飽和ま たは不飽和の複素環を置 換基 と して有する （ ，〜 。 アルコ キシ基に置換基 と し て存在する前記の複素環の好ま しい例は、 ピ ロ リ ジン、 ィ ミ ダゾール、 チア ゾ一ル、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ ラ フ ン、 5 — ( C 【 〜 C 6 ) ァ ノレ キ ノレ ー 1 ， 2 ， 4 — ォキサジ ァ ゾ一ル、 5 — ( ハ ロ置換または非置換） フ ヱ ニ ル — 1 ， 2 , 4 _ ォキサジァ ゾ一 ノレ、 5 — （ C ,〜 C 3 ) シク ロ ア ルキノレ ー 1 ， 2 ， 4 —ォキサジァ ゾール、 ノヽ ロ 置換ま た は非置換ピ リ ジン、 およ び N — アルキル置換ま たは非置 換テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ミ ジンであ る。 ま た、 第 2 の本発明に よ る と、 次の一般式（ I I )
Figure imgf000012_0001
〔式中、 （ i ) R 3は水素原子を示 し且つ R 4はフ エニル 基のオル ト、 メ タ ま たはパ ラ位の任意の位置に結合 した モ ノレホ リ ノ 基であ る 力 あ る レ、は R 3はフ エ 二ノレ基のォ ノレ ト、 メ タ ま たはパラ位の任意の位置に結合 したモ ルホ リ ノ 基であ り 且つ は フ エ 二ノレ基のオル ト 位ま たは メ タ位に結合 したモ ルホ リ ノ 基を示 し、 ま た M e はメ チル 基を示す〕 で示 さ れる環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質誘導体が提供される。
さ ら に、 第 3 の本発明に よ る と、 次の一般式（III)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 （ i ) R 6は、 フ エ ニル基であ り 且つ R 。はカル ボ キ シル基、 保護 さ れて い る カ ノレボキ シル基、 ま たは ( C ,〜 C 6)アルコ キシカルボニル基、 あるいは窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1 以上含む 5 員または 6 員の 不飽和複素環、 あ る いは これ ら複素環 と ベ ンゼ ン環 と が 縮合 した 2 環の縮合複素環を示すか、 ある いは （ii) R 5 と R 6と は相互に同 じであ り、 且つ各々 はカノレボキ シル 基、 保護 されているカルボキシル基、 ま たは （ C '〜 C 6 ) アル コ キ シカ ノレボニノレ基を示す力 、 あ る いは窒素原子、 酸素原子、 または硫黄原子を 1 以上含む 5 員ま たは 6 員 の不飽和複素環、 あ る いは これ ら複素環 と ベンゼ ン環 と が縮合 した 2 環の縮合複素環を示 し、 ま た M e はメ チル 基を示す〕 で示 される環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質誘導体が提供される。 なお、 上記の一般式（ 111 )で R 5ま たは R 6で示 され る 5 員ま たは 6 員の不飽和複素環、 ある いは これ ら複素環 とベンゼ ン環 と が縮合 した 2 環の縮合複素環の好ま しい 例は、 ベンズチア ゾ リ ル基、 ベンズイ ミ ダゾ リ ル基およ び 2 —ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基であ る。
発明 を実施する ための最良の形態
第 1 の本発明に よ る上記の一般式（ I )の新規な P F 1 0 2 2 物質誘導体の好ま しい実施態様例は、 一般式 （ I ) で （ i ) R 1が水素原子で且つ R 2が、 シァ ノ メ ト キシ基、 チォカ ノレバ モ イ ノレメ ト キシ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キシ基、 2 — ( N - t — ブチノレオキ シカ ノレボニ ノレア ミ ノ ）ェ ト キ シ 基、 2 — (N — モ ノ （C ,〜 C e)アルキルア ミ ノ ）ェ ト キ シ または 3 — （N —モ ノ （じ ，〜 。 ァノレキルァ ミ ノ ）プロ ボ キシ基、 2 — （N， N — ジ（C ,〜 C 6)アルキルァ ミ ノ ）ェ ト キ シま たは 3 — （N， N — ジ （C ,〜 C 6)ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ ）プ ロ ポ キ シ基、 2 — (N， N — ジ （（C ， 〜 C 6)ア ル コ キシ （じ ！〜 ァノレキル）ア ミ ノ ）ェ ト キ シ基、 2 _モ ル ホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ベ リ ジ ノ エ ト キシ基、 複素環 〔 ピ ロ リ ジン、 イ ミ ダゾー ノレ、 チ ア ゾ 一 ル、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 5 — (C 1〜 C 6の分岐 して も よ レ、） ァ ノレ キノレ ー 1， 2， 4 — ォ キサジァ ゾール、 5 — （ハ ロ ゲンで置換さ れて も よ い）フ ェ ニノレ 一 1， 2， 4 _ォキサジァ ゾール、 5 — (C 3〜 C 6) シク ロ アノレ キノレ ー 1， 2， 4 一 ォキサジァ ゾ— ノレ、 ノヽ ロ ゲンで置換 されて も ょ レ、 ピ リ ジ ン、 ま たは N -(C ,〜 C 6) アルキルテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ミ ジ ン〕 で置換された メ ト キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲン ま た は水酸基） を 有 し て も よ いァ セチル基、 カ ノレバ モ イ ノレ基、 N — メ チルカ ノレバ モ イ ル基、 N， N — ジ メ チノレ カ ノレ バ モ イ ノレ基、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボ ニ ル基、 N — モ ノ （C . C Tノレキルア ミ ノ エ ト キ シカ ル ボ ニノレ基、 N， N — ジ （C ! C e)ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シカ ノレボニノレ基、 モ ノレホ リ ノ エ ト キ シカ ノレボニノレ基、 ホ ノレ ミ ノレオキ シ メ チノレ カ ノレポ 二 ノレ基、 力 ノレボ キ シノレ基、 t 一 ブチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基ま た は t ー ブ ト キ シ基で あ る 力 あ る い は、 （ii) 尺 1 と 尺 2と は相互に 同 じ であ り 且つ各々 は シァ ノ メ ト キ シ基、 チォカ ノレバモイ ノレ メ ト キ シ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ基、 2 — (N — t 一 ブチルォキ シカ ルボ ニルア ミ ノ ）ェ ト キ シ基、 2 _ ( N — モ ノ （C t C e)ァ ノレキルア ミ ノ ）ェ ト キ シ ま た は 3 _ (N — モ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレキルァ ミ ノ ）プ ロ ポ キ シ基、 2 — ( N, N— ジ （じ ，〜 ァノレ キ ノレ ア ミ ノ ）ェ ト キ シま た は 3 — （ N， N — ジ （ C ,〜 C 6 )ァ ノレキルア ミ ノ ）プ ロ ポキ シ 基、 2 — （N， N— ジー （C 1〜 C e)アルコ キ シ （ ^〜 じ ァ ノレキル）ァ ミ ノ ）エ ト キ シ基、 2 — モ ルホ リ ノ エ ト キ シ 基、 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ ト キ シ基、 2 — ピベ リ ジ ノ エ ト キ シ基、 複素環 〔 ピ ロ リ ジン、 イ ミ ダゾ一ル、 チア ゾ一ル、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 5 — （C ' C eの 分岐 し て も よ い）ァ ノレ キ ノレ ー 1， 2， 4 — ォ キ サ ジ ァ ゾ 一ル、 5 — (ハ ロ ゲンで置換されて も よ い）フ エ 二ルー 1， 2， 4 一 ォキサ ジァ ゾ 一ル、 5 — （ C 〜 C 6 ) シ ク 口 アルキル 一 1， 2 , 4 一 ォキサジァ ゾ一ル、 ノヽ ロ ゲンで置換され て も よ い ピ リ ジン、 または N — （C ,〜 C 6)アルキルテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ミ ジン〕 で置換された メ ト キシ基、 置換基 (ハ ロ ゲ ンまたは水酸基）を有 して も よ いァセチル基、 力 ル ノく モ イ ノレ基、 N — メ チノレ カ ノレ ノく モ イ ル基、 N， N — ジ メ チノレカ ノレ ノく モ イ ノレ基、 モ ノレホ リ ノ カ ノレボニノレ基、 N - モ ノ （ C ,〜 C β )ァ ノレキノレア ミ ノ エ ト キ シカ ノレボ ニル基、 Ν, Ν — ジ （C ,〜 C e)ァノレキルア ミ ノ エ ト キシカルボ二 ノレ基、 モ ノレホ リ ノ エ ト キシカノレボニノレ基、 ホノレ ミ ノレオキ シメ チルカノレボニノレ基、 カノレボキシル基、 t 一ブチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ル基ま たは t — ブ ト キシ基である環 状デブシぺプチ ドである こ と ができ る。
ま た、 第 1 の本発明に よ る 一般式 （ I ) の環状デプシ ぺプチ ド は、 それの好ま し い実施態様例 と し て下記の ( a ) 〜 （ c ) 群の化合物を包含する。
( a ) —般式 （ I ) で （ i ) R 'は水素原子であ り 且 つ R 2は、 シァ ノ （ C 〜 C 6 )ァ ノレ コ キ シ基、 チォカ ルバ モ イ ノレ （C ,〜 C 6)ア ル コ キ シ基、 ァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ア ル コ キ シ基、 保護基を有する ァ ミ ノ （c ,〜 c 6)アルコ キシ 基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6)アルキルァ ミ ノ （C 1〜 C 6)アル コ キ シ基、 N， N — ジ （C ' C e)ァ ノレキノレア ミ ノ （C '〜 C 6)ァノレ コ キ シ基、 N， N — ジ （（C ,〜 C 6)ァノレ コ キ シ ( C ! C e)ァノレキノレ ）ァ ミ ノ （c 1〜 c 6)アルコ キ シ基、 ま たは （環構成原子 と し て窒素原子を 1 個又はそれ以上 含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い
5 員ま たは 6 員の） 環状ア ミ ノ （C ,〜 C 6)アルコ キシ基 あ る いは t 一 ブ ト キ シ基であ る 力 あ る いは （ i i ) R 1 と R 2と は相互に同 じであ っ て各々 はシァ ノ （C ,〜 C e) ァ ノレ コ キ シ基、 チォカノレ ノく モ イ ノレ （ C ,〜 C e )ァ ノレ コ キ シ 基、 ァ ミ ノ （C ,〜 C β)ア ル コ キ シ基、 保護基を有する ァ ミ ノ （C ,〜 C e) 7ノレ コ キ シ基、 N — モ ノ （じ ，〜 。 ァ ノレ キノレア ミ ノ （C ,〜 C 6)ァノレ コ キ シ基、 N， N — ジ （C !〜 C e)ァ ノレキルァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレコ キシ基、 N， N - ジ （（C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ （C ，〜 じ ァノレキル） ァ ミ ノ (C ,〜 C 6)ア ルコ キ シ基、 ま たは （環構成原子 と して窒 素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員の）環状ァ ミ ノ （ C ,〜 C β )ア ルコ キシ基あ る いは t — ブ ト キシ基で あ る場合の環状デブシぺプチ ド。
上記の場合の環状デブシぺプチ ドにおいては、 好ま し く は R 1は水素原子であ り 且つ R 2はシァ ノ メ ト キ シ基、 チォカ ノレ バ モ イ ノレメ ト キ シ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ基、 2 - ( N — t — ブチルォキ シカ ノレボ ニルァ ミ ノ ）ェ ト キ シ 基、 2 — （N — モ ノ （C . C e)アルキルア ミ ノ ）ェ ト キ シ ま たは 3 — ( N — モ ノ （ C '〜 C 6 )ァ ノレキルア ミ ノ ）プ ロ ボ キシ基、 2 — (N， N — ジ（C ,〜 C 6)ァノレキノレ ア ミ ノ ）ェ ト キシまたは 3 — (N， N — ジ （じ ，〜 。 アルキルア ミ ノ ）プロ ポキシ基、 2 — （N， N — ジ （（C ,〜 C 6)ァノレコ キシ （C . C アルキル）ァ ミ ノ ）ェ ト キシ基、 2 —モル ホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジノ エ ト キシ基、 ま たは 2 — ピペ リ ジ ノ エ ト キシ基あるいは t 一 ブ ト キ シ基であ る 力 あるいは （ ii) R 1と R 2は相互に同 じであ り 且つ 各々 はシァ ノ メ ト キシ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キシ基、 2 — ( N — t — ブチルォキシカノレボニルア ミ ノ ）ェ ト キシ基、 2 一 （N —モ ノ （C . C e)ァ ノレキルァ ミ ノ ）ェ ト キシま た は 3 — （N —モ ノ （C . C e)アルキルア ミ ノ ）プロ ポキ シ 基、 2 — （N， N — ジ（ ！〜 じ ァノレキルァ ミ ノ ）ェ ト キ シまたは 3 — (N， N— ジ （C i C e)アルキルア ミ ノ ）プ 口 ポ キ シ基、 2 — (N， N — ジ （（C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ (C ' C アルキル） ァ ミ ノ ）エ ト キ シ基、 2 — モ ノレホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジノ エ ト キシ基ま たは 2 — ピペ リ ジ ノ エ ト キ シ基あ る レヽは t ー ブ ト キシ基であ る こ と ができ る。
( b ) 一般式 （ I ) で （ i ) R 'は水素原子であ り 且 つ R 2は環構成原子 と して 3 個以下のへテ ロ 原子 （窒素原 子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子）を含有 し、 置換基 （ C , 〜 C 6— ァノレキル基ま たは C 3〜 C β— シ ク ロ アノレキノレ基 ま たはハ ロ ゲンで置換されて も よ いフ エ ニル基） を有 し て も よ い 5 員ない し 6 員の飽和または不飽和の複素環を 置換基 と して有する （C >〜 C 6)アルコ キ シ基であ る 力 、 ある いは （ ii) R 1と R 2は各々独立 して環構成原子 と し て 3 個以下のへテ ロ 原子 （窒素原子、 酸素原子、 ま たは 硫黄原子）を含有 し、 置換基 （ C ,〜 C 6— アルキル基ま たは C 3〜 C β— シク 口 アルキル基ま たはハ ロ ゲンで置換 されて も ょ レ、フ エ ニル基） を有 して も ょ レ、 5 員ない し 6 員の飽和 ま た は不飽和の複素環 を置換基 と して有す る (C ,〜 C e)アルコ キシ基である場合の環状デプシぺプチ ド、。
なお、 こ の場合の環状デプシぺプチ ドでは R 1お よ び Zまたは R 2で示 される複素環を置換された （ C，〜 C 6) アルコ キシ基における複素環は ピ ロ リ ジン、 ィ ミ ダゾ一 ル、 チア ゾール、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 5 — の分岐 して も よレ、）アルキル一 1， 2， 4 —ォ キサジァ ゾ一ル、 5 — (ハ ロ ゲンで置換されて も よ い）フ ェ ニル一 1， 2， 4 — ォキサ ジ ァ ゾ 一ル、 5 — ( C 3〜 C 6 )シク ロ アノレキノレ 一 1， 2， 4 一 ォキサジァ ゾール、 ま たはハ ロ ゲンで置換されて も ょ レ、 ピ リ ジン、 N— ( C , 〜 C 6 )ァノレキノレテ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ミ ジンである こ と がで き、 ま た R 2が あ る いは R 1 と R 2と の両者が前記の特定 の複素環で置換されたメ ト キシ基である こ と も でき る。
( c ) 一般式 （ I ) で （ i ) R 'は水素原子であ り 且 つ R 2は置換基 （ハ ロ ゲンま たは水酸基）を有 して も よ い (C 2〜 C e)ァ ノレカ ノ イ ノレ基、 N —モ ノ （C ' C e)ァノレキ ルカ ルバモイ ノレ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 )ア ルキノレカ ノレ バモイ ル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個ま たは それ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含ん で も よ レ、 5 員 ま た は 6 員 の）環状ァ ミ ノ カ ルボニル基、 N — モ ノ （C . C e)アルキルァ ミ ノ ア ル コ キ シ カノレボニ ノレ基、 N， N — ジ （C ,〜 C 6)ァ ノレキノレア ミ ノ ァノレ コ キ シ カ ルボニル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個ま た はそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含 んで も よ い 5 員ま たは 6 員の）環状ァ ミ ノ （C ,〜 C e)ァ ノレ コ キ シカ ノレボニノレ基、 ホノレ ミ ノレオ キ シ （ C ,〜 C 6 )ァノレ キノレカ ノレボニノレ基、 力 ノレボ キ シノレ基、 t ー ブチノレ基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基を示す力 、 あ る い は （ i i ) R ' と R 2は相互に同 じであ り 且つ各々 は置換基 （ハ ロ ゲ ンまた は水 酸基） を 有 し て も ょ レ、 （C 2〜 C 6)ァ ノレ力 ノ イ ノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C e)ァ ノレキノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 N， N - ジ （ C >〜 C β )アルキルカ ノレ バモ イ ル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原 子ま た は硫黄原子を含んで も よ い 5 員 ま たは 6 員の）環 状ァ ミ ノ カ ノレボニル基、 Ν — モ ノ （C , Ο β)ア ルキルァ ミ ノ （ C ,〜 C 6 )ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 Ν， Ν — ジ (C ,〜 C 6)アルキルァ ミ ノ （環構成原子 と し て窒素原子 を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 または硫 黄原子 を含 んで も よ い 5 員 ま た は 6 員 の）環状ァ ミ ノ ( C ,〜 C 6 )ァ ノレ コ キ シ 力 ノレボ ニ ル基、 ホノレ ミ ノレオキ シ ( C ,〜 C 6 )ァ ノレ キ ノレカ ノレボニル基、 力 ノレボキ シノレ基、 t — プチル基ま たは 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基であ る場合の 環状デブシぺプチ ド。
また こ の場合の環状デプシペプチ ドでは、 好ま し く は
( i ) R 1が水素原子で且つ R 2がカルボキシル基、 置換 基 （ハロ ゲンまたは水酸基） を有 して も よいァセチル基、 カ ノレ バ モ イ ノレ基、 N — メ チノレ カ ノレバ モ イ ノレ基、 N， N - ジ メ チノレカ ノレ ノくモイ ノレ基、 モ ノレホ リ ノ カ ルボニル基、 N — モ ノ （C , 〜 C e )ァノレキルァ ミ ノ エ ト キ シカルボニル基、 N， N — ジ （ C , 〜 C β )ァノレキルア ミ ノ エ ト キ シ カ ルボ 二 ノレ基、 モ ノレホ リ ノ エ ト キ シカ ノレボニノレ基、 ホノレ ミ ノレオキ シメ ト キシカ ノレボニノレ基であ り、 あ る いは （ i i ) R ' と R 2が互いに同 じで各々 はカ ノレボキシル基、 置換基（ハ ロ ゲンま たは水酸基）を有 して も よ いァセチル基、 力ルバ モ イ ル基、 N — メ チノレカノレ ノく モ イ ル基、 N， N — ジメ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 N — モ ノ (じ ，〜 。 ァノレキノレア ミ ノ エ ト キ シ カ ノレボ ニノレ基、 N , N — ジ （ C 〜 C 6 ) ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 モ ノレホ リ ノ エ ト キ シカ ルボ 二ノレ基、 ま た は ホノレ ミ ノレオ キ シメ チルカルボニル基であ る こ と も でき る。
さ らに第 2 の本発明に よ る一般式 （ I I ) の環状デプシ ペプチ ドの好ま し い実施態様例 に は、 一般式 （ I I ) で
( i ) R 3が水素原子であ り 且つ R 4がフ エニル基上のパ ラ位に結合 したモ ルホ リ ノ 基であ る カ あ る いは （ i i ) R 3が フ エ ニル基上のオル ト 位ま たはパ ラ位に結合 した モ ノレ ホ リ ノ 基であ り R 4はオル ト位に結合 したモ ルホ リ ノ 基であ る環状デブシぺプチ ドがある。
さ ら にま た、 第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ III) の環 状デブシぺプチ ド の好ま し い実施態様例に は、 一般式 ( III) で （ i ) R 6が フ エ ニル基であ り 且つ R 5がカル ボキシル基、 メ ト キシカノレボニル基、 ジフ エニルメ ト キ シカルボニル基、 ベンズチア ゾ リ ノレ基またはべンズィ ミ ダゾ リ ノレ基である 力 あ る いは （ i i ) R 5と R 6と が相互 に同 じであ り 各々 がカルボキシル基、 メ ト キシカルボ二 ノレ基、 ジ フ エ ニノレメ ト キ シカ ノレポ二ノレ基、 ベン ズチア ゾ リ ノレ基またはべンズィ ミ ダゾ リ ル基である環状デプシぺ プチ ドがある。
第 1 の本発明に よ る一般式 （ I ) の環状デブシぺプチ ドの具体例には、 後記の実施例 4 〜 46， 49〜64， 67〜68 お よ び 72で製造された化合物がある。 ま た、 第 2 の本発 明に よ る一般式 （ II) の環状デプシペプチ ドの具体例に は、 後記の実施例 65〜 66で製造 された化合物がある。 さ ら に第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ III) の環状デブシぺ プチ ドの具体例には、 後記の実施例 47〜 48、 69、 70お よ び 71で製造された化合物がある。
本発明 に よ る一般式 （ I ) 、 一般式 （ II) お よ び一般 式 （ III) の環状デプシペプチ ドの う ち、 下記に列記 し た実施例の化合物は、 本発明で特に好適な例の化合物で ある。 実施例 4. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例 5. Cyclo [MeLeu- La c-Me Leu - (BocNHCHaCH20) Phし ac— Meし eu し ac— MeLeu— PhLac]
実施例 6. Cyclo [Me Leu-Lac-MeLeu- (NH 2CH2CH20)PhLac- MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 7 8 )
実施例 7. Cyclo[MeLeu し ac_Meし eu—（（CH3) 2NCH2CH20) PhLac- MeLeu-Lac- MeLeu - PhLac] (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 3 5 )
実施例 8. Cyclo [MeLeu - Lac- MeLeu -（（C2H5) 2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac- eLeu-PhLac] (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 3 6 )
実施例 9. Cyclo [MeLeu-Lac -MeLeu - (Pr2NCH 2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物コー ド '番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 7 0 )
実施例 10. Cyclo [MeLeu-Lac -MeLeu - ( Bu 2 NCH 2 CH 20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物コ ー ド'番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 7 1 )
実施例 11. Cyclo[MeLeu -（（CH30CH2CH2) 2NCH2CH20)
PhLac-MeLeu-Lac- eLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 3 8 )
実施例 12. Cyc lo[ Me Leu - (MorCH 2CH20) PhLac -MeLeu- La c- MeLeu-PhLac - MeLeu-Lac] ( P F 1 0 2 2 — 2 3 9 ) 実施例 13. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (PyrCH2CH20)PhLac -MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (ィ匕合物 コ一 ド番号 ：
P F 1 0 2 2 - 2 8 4 )
実施例 14. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (pi pCH2CH20)PhLac -MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物コ 一 ド番号 ：
P F 1 0 2 2 - 2 8 5 )
実施例 15. Cyclo [ Meし eu し ac— Meし eu—（（C2H5) 2NCH2CH2 CH20) PhLac— MeLeu— Lac— Meし eu_PhLac] 匕合物 コ ー ド番 号 ： P F 1 0 2 2 — 2 7 4 )
実施例 16. Cyclo [ MeLeu し ac— Meし eu—（（S)— pyrrol idiny 1 -2-methoxy) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 0 2 )
実施例 1 / . C clo [ MeLeu -し ac - MeLeu - (4 - imidazolyl_4 - methoxy) PhLac-MeLeu - Lac - Meし eu- PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 3 0 4 )
実施例 18. Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - (H 2 NCSCH 2O) PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例 19. Cyclo[Meし eu - Lac - MeLeu - (2-imidazolylmetho xy) PhLac - MeLeu- Lac - MeLeu - PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 3 0 5 )
実施例 20. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethox y) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 0 6 )
実施例 21. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (3 - (5 -methyl-1, 2, 4 -oxadiazolyl) -methox ) PhLac -MeLeu -Lac -MeLeu -PhLac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 0 9 )
実施例 22. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (3 - (5-isobutyl-l, 2, 4 - oxadiazolyl) methoxy) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLa c] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 0 ) 実施例 23. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (3- (5- (2, 6- difluorophenyl) -1, 2， 4一 oxadiazoly丄) methoxy) PhLac— MeLeu_Lac - MeLeu- PhLac] (ィ匕合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 1 )
実施例 24. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (furfuryloxy) PhLac— MeLeu—し ac— MeLeu— PhLac] (ィ匕合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 2 )
実 例 25. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (tetrahydrofurfur yl oxy) PhLac -MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番 号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 3 )
実施例 26. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (2-picolyloxy) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac] (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 4 )
実施例 27. Cyclo [ MeLeu - Lac- Meし eu -（3 - picoly 1) PhLac - MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 5 )
実施例 28. Cyclo [ MeLeu -し ac - MeLeu -（4 - picoly 1) PhLac - MeLeu-Lac -MeLeu-Ph Lac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 6 ) 実施例 29. Cyc 1 o [ MeLeu し ac— Meし eu—（6— chloro_3— picolyloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 7 )
実施例 30. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (2-(lN-methyl-l, 4, o , D-tetrahydropyrimidyl) methoxy PhLac- MeLeu - Lac - MeLeu- PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 8 )
実施例 31· Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (3 - (5-i sopropyl-1 , 2 , 4-oxadiazolyl ) -methoxy PhLac— MeLeu し ac— MeLeu— PhLac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 1 ) 実施例 32. Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu -（3 -（5- cyclohexyl - 1， 2， 4 - oxadiazolyl) - methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] (化合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 3 ) 実施例 33. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (NCCH20) PhLac] 2 実施例 34. Cyclo [ Meし e u _し ac— M eし e u （ B o c NHCH 2 CH 20 ) Phし ac] 2
実施例 36. Cyclo [ Meし eu_し ac— Meし eu—（（CH3) 2 NCH 2CH20) PhLac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 6 2 ) 実施例 37· Cyclo [ MeLeu-し ac - MeLeu- ( (C2H5) 2NHCH2H20) PhLac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 6 3 ) 実施例 38. Cyclo [ MeLeu - Lac - Meし eu- (MorCH2H20)
PhLac] 2 (化合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 6 6 ) 実施例 39. Cyclo [ MeLeu -し ac-MeLeu -（3 -（5 - isobuty卜 1, 2, 4-oxadiazolylmethoxy) PhLac] 2 (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 3 0 )
実施例 40. Cyclo [ Me Leu-Lac -MeLeu - (3- (5- (2, 6- difluorophenyl)-l, 2， 4-oxadiazolyl)methoxy) PhLac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 3 1 )
実 例 41. Cyclo [ eLeu-Lac-MeLeu- ^tetrahydrofurfur yloxy) PhLac] 2 (化合物 コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 3 3 )
実施例 42. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (2-picolyloxy) PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 3 4 ) 実施例 43. Cyclo [ MeLeu -し ac - MeLeu- (3 -（5 - i sopropy 1 _ 1 , 2, 4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 4 5 )
実施例 44. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (3 - (5-cyclohexyl - 1, 2, 4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac] (化合物コー ド番 号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 7 )
実施例 45. Cyclo [ eLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu- (NH2C0) PhLac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 2 )
実施例 46. Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu_(NH2C0)PhLac] "化 合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 7 )
実施例 47. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (H0C0) Lac] (ィ匕合 物コ 一 ド番号 ： PF1022 - 030)およ び Cyclo[MeLeu-Lac - MeL eu-(H0C0) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物コ一 ド 番号 ： PF1022-031) 実施例 48. Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - ( (C e H s ) 2 CHOCO) Lac] 2 (化合物コ一 ド番号 ： PF1022- 045)および Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-、 (C e H s ) 2 CHOCO) Lac - MeLeu - Lac- MeLeu - PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： PF1022- 046) 実施例 49. Cyclo[MeLeu-Lac- eLeu- (CH3 CO) PhLac-MeLeu - Lac- MeLeu- PhLac]お よ びし yc lo [MeLeu - Lac - MeLeu - (CH 3 CO) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu -（CH3C0) PhLac] "匕合物 コ 一 ド'番号 ： PF1022 - 049お よ び PF1022 - 048)
実施例 50. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- (BrCH2CO) PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例 51. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - ( HCOOCH 2 CO ) PhLac - Meし eu - Lac - MeLeu - PhLac]
実施例 52. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCH 2 CO) PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例 53. CycloCMeLeu— Lac— Meし eu—（HOCO) PhLac— Meし eu— Lac-MeLeu-PhLac] (ィ匕合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 1 )
実施例 54. Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (MorCO) PhLac-MeLeu -Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 4 )
実施例 55. Cyclo [ MeLeu -し ac - MeLeu -（（CH3) 2 N CO ) PhLac - MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 3 )
実施例 56. Cvclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- ( (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 OCO) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac] (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 5 )
実施例 57. Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (MorCH2CH20C0) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu -PhLac] (ィヒ合物コー ド、番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 6 )
実施例 58. Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - (BrCH2 CO) PhLac] 2 実施例 59. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu - (HCOOCH 2 CO) PhLac] 2 実施例 60. Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu -（HOCH 2C0) PhLac] 2 実 5¾例 61, Cyclo[Meしeu—しειc— Meしeu—（H0C0)Phしac] 2 実施例 62. Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu -（（CH3) 2NC0) PhLac] 2 (ィ匕合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 8 )
実施例 63· Cyclo [Me Leu- Lac -MeLeu -(MorCO) PhLac] 2 (化 合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 9 )
実施例 64· Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH20C0) PhLac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 5 1 ) 実施例 65· Cyclo [MeLeu - (Mor) PhLac-MeLeu-Lac- eLeu- PhLac-MeLeu-Lac] (ィ匕合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 ― 2 3 3 )
実 例 66. Cyclo [MeLeu - (,ο-Mor) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu -（p - Mor) PhLac- MeLeu- Lac] (化合物 コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 8 0 )およ び Cyclo [MeLeu -（0 - Mor) PhLac- MeLeu-Lac] 2 (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 8 1 )
実施例 67. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu) PhLac-MeLeu- Lac - MeLeu - PhLac ]および Cyc 1 o [MeLeu - Lac - MeLeu - (t - Bu) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 0 5 1 お よび P F 1 0 2 2 — 0 5 0 )
実施例 68. Cyclo [MeLeu— Lac— MeLeu—（t一 BuO) Phし ac] 2 (ィ匕 合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 2 2 )
実施例 69. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH) Lac-MeLeu-Lac -MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 一 0
3 8 )
実施例 70. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac] 2 (ィ匕合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 0 3 7 )
矣 例 71. CycloLMeLeu-Lac- eLeu - (B I M) Lac-MeLeu-Lac -MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 0
4 0 )
実施例 72. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- (ATH)PhLac] 2 (化 合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 0 5 6 )。
なお、 上記において、 実施例 4 — 4 6 お よび 4 9 一 6 4， 6 7， 6 8， 7 2 の物質は、 一般式 （ I )の化合物 の例であ り、 実施例 6 5， 6 6 の物質は、 一般式 （ II) の化合物の例であ り、 実施例 4 7、 4 8 お よび 6 9 — 7 1 の物質は、 一般式 （ III)の化合物の例である。
次に本発明 に よ る 一般式 （ I )の P F 1 0 2 2 物質誘 導体の製造方法を説明する。
1. P F 1 0 2 2 E物質の化学変換に よ る方法
一般式 （ I )で表 さ れ る 化合物の う ち R 'が水素原子、 R 2が シ ァ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ基、 チォカ ルバモ イ ノレ （C ,〜 C 6)アル コ キ シ基、 ァ ミ ノ （C 1〜 C 6)アル コ キ シ基、 保護基を有する ァ ミ ノ （C . C アルコ キシ基、 N — モ ノ （じ ！〜 じ アルキルア ミ ノ （C ,〜 C 6)アルコ キ シ基、 N， N — ジ （C ,〜 C 6)アルキルア ミ ノ （C ,〜 C 6) ァノレ コ キ シ基、 N， N— ジ （ （C ,〜 C 6)ァノレ コ キ シ （C , 〜 C 6)ァ ノレキル）ァ ミ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレ コ キ シ基、 （環 構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま た は 6 員の）環状ア ミ ノ （C ,〜 C 6)アル コ キ シ基、 環構成 原子と して 3 個以下のへテ ロ原子 （窒素原子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子）を含有 し、 置換基 （ （C ,〜 C e)アルキ ノレ基、 （ C 3〜 C β )シ ク ロ ア ノレ キノレ基、 ま たはノヽ ロ ゲ ン で置換 さ れて も よ いフ エ ニル基）を有 して も ょ レ、 5 員な い し、 6 員の飽和 ま たは不飽和 の複素環で置換 さ れた ( C ,〜 C 6 )アルコ キシ基または t ー ブ ト キシ基である化 合物は、 一般式 （ I )で表 される化合物の う ち R 'が水素 原子、 R 2が水酸基であ る化合物すなわ ち既知の P F 1 0 2 2 E物質を出発原料 と して下記の方法によ り 合成す る こ と ができ る。
その P F 1 0 2 2 E物質は醃酵法に よ り、 P F 1 0 2 2 物質生産菌の培養液か ら採取でき る それ自 体が動物 の寄生虫に対 して駆虫活性を有 している。 分子中に 2 個 あるベンゼ ン環の一方のパラ位にフ エ ノ 一ル性水酸基を 有 している こ と か ら、 化学修飾の可能性を拡げる も ので あ る こ と に本発明者 ら は注 目 し、 これに各種化学変換を 施すこ と によ り 本発明の新規誘導体が合成でき た。 また、
P F 1 0 2 2 E物質は P F 1 0 2 2 物質から下記の と お り 合成でき る。
1 — 1. P F 1 0 2 2 物質力 ら P F 1 0 2 2 E物質の合 上記の通 り、 P F 1 0 2 2 E物質は発酵法 （特開平 6- 184126号）ある レ、は、 合成法 （ P C T国際公開 W094/1933 4号）に よ っ て製造する こ と ができ る 力 P F 1 0 2 2 物 質か ら 4 工程の化学反応を経て合成する 方法がある。 こ の合成法の場合は、 [第 1 工程] P F 1 0 2 2 物質のベ ンゼ ン環パラ位水酸基のニ ト ロ 化、 [第 2 工程] ニ ト ロ 基のア ミ ノ 基への還元、 [第 3 工程] ァ ミ ノ 基のジァ ゾ ニ ゥ ム塩化、 [第 4 工程] ジァ ゾニ ゥ ム塩の加水分解よ り な る方法で P F 1 0 2 2 E物質を調製する こ と が出来 る。 次に、 さ ら に具体的にその合成方法の第 1 〜第 4 ェ 程を説明する。
[第 1 工程]
—般には、 ベ ンゼ ン環水素の求電子置換に よ る ニ ト ロ 化の有用な反応剤 と しては、 濃硫酸 （または三酸化硫黄） と 濃硝酸の混合物、 発煙硝酸単独な どが よ く 知 られてい る。 しカゝ し、 P F 1 0 2 2 物質は化学的に全く 等価のベ ンゼ ン環 2 つを持っ ている こ と 力ゝ ら、 その う ちの一方に のみ、 しかもパラ位に高選択的にニ ト ロ 基を導入する こ と は困難である こ と が本発明者によ って知見 されていた。 本発明者 らは種々 反応試薬お よび反応条件の検討を行 ない、 その結果、 P F 1 0 2 2 物質を無水酢酸に溶解 し、 — 3 0 °C〜一 1 0 °Cの低温において発煙硝酸の化学量論 的限定量で P F 1 0 2 2 物質を処理する反応によ っ て P F 1 0 2 2 物質のフ エニル基のパラ位のフ ヱ ノ ール性水 酸基を二 ト ロ 化する こ と に成功 した。
[第 2 工程]
芳香族ニ ト ロ 基の還元方法には、 パ ラ ジ ウ ム、 白金、 ラ ネ一ニ ッ ケルな どの触媒存在下水素ガスや水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ムな どを用いる接触還元 と 鉄、 錫、 亜鉛な ど の金属を酸と共に用いる化学還元の手法が一般的である。
第 1 工程で得 られた二 ト ロ 化 された P F 1 0 2 2 物質 誘導体の場合、 ア ル コ ール系溶媒中、 5 〜 1 0 %パラ ジ ゥ ム 炭素存在下常圧の水素ガス によ る、 ま たはジォキ サンな どの不活性溶媒中、 錫一濃塩酸に よ る方法が二 ト 口 化 P F 1 0 2 2 誘導体か ら高収率で 目 的のァ ミ ノ 化合 物を与える こ と が認め られた。
[第 3、 4 工程]
第 2 工程で得 られたァ ミ ノ 化合物は通常の芳香族ァ ミ ン類 と 同様、 亜硝酸と 反応する方法に よ っ て、 比較的安 定な対応する ジァ ゾニ ゥ ム塩が得られる。 実際には、 亜 硝酸ナ ト リ ゥ ムゃ亜硝酸低級アルキルエ ス テ ル、 例えば 亜硝酸ァ ミ ノレな どを反応系内で適当 な酸、 例えば塩酸、 硫酸、 ト リ フルォロ 齚酸な どで該ァ ミ ノ 化合物を処理す る と、 発生する亜硝酸と 容易に反応 してジァ ゾ二 ゥ ム塩 が生成する。
次いで第 4 工程では、 そのジァ ゾ二 ゥ ム塩化合物をを 加水分解処理 して、 P F 1 0 2 2 E物質を得る こ と がで き る。
1 - 2. P F 1 0 2 2 E物質か らの各種誘導体の合成
( A ) こ の P F 1 0 2 2 E物質を出発物質と して用い る場合に、 一般式 （ I )で表 さ れる 化合物の う ち、 例え ば、 R 1が H、 R 2が 2 — ア ミ ノ エ ト キ シであ る 化合物、 ある いはこ のァ ミ ノ 基の水素原子が さ ら にアルキルで置 換された化合物は、 3 工程の化学変換よ り なる方法、 す なわち [第 1 工程 ] P F 1 0 2 2 E 物質のフ エ ノ ール性 水酸基のシァ ノ メ チルェ一テノレ化、 [第 2 工程 ] シァ ノ メ チル基の 2 — ァ ミ ノ エチル基への還元、 [第 3 工程 ]
2 — ア ミ ノ 基の N， N — ジアルキル化よ り なる方法に よ つ て容易に調製する こ と が出来る。 次に さ らに具体的に その方法を述べる。
[第 1 工程 ]
P F 1 0 2 2 E物質のフ エ ノ ール性水酸基のシァ ノ メ チルェ一テル化反応はェチルエーテル、 ィ ソプ ロ ピルェ 一テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F )、 1 , 4 ー ジ ォ キサンな どのエーテル類、 アセ ト ン、 2 — ブタ ノ ンな ど の ケ ト ン類、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム な どのハ ロ ゲン化炭化水素溶媒な どの他、 N , N — ジメ チルホルム ア ミ ド （ D M F )、 ジメ チル ス ノレホキシ ド （ D M S O )な どの不活性有機溶媒中、 ハ ロ ゲン化水素捕捉剤 と しての t 一 ブ ト キシカ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム な どの他、 ト リ ェチルァ ミ ンや 1 ， 8 — ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ンな どのア ミ ン類の塩基存在下、 塩化ァセ ト ニ ト リ ル、 臭化 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ヨ ウ ίヒアセ ト ニ ト リ ノレな どのノヽロ ゲン 化ァセ ト ニ ト リ ノレ と 反応 させて行 う こ と が出来る。 好ま し く は、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン中、 水素化ナ ト リ ウ ム存在 下、 またアセ ト ン中、 炭酸カ リ ウ ム存在下臭化ァセ ト ニ ト リ ルで処理する のがよ く、 こ の場合、 室温で十分反応 が進行 し、 他条件に比べ高収率で 目 的のシァ ノ メ チルェ —テノレ を与える。
[第 2 工程 ]
第 1 工程で得たシァ ノ メ チルェ一テル体はパラ ジ ゥ ム や酸化白金な どを触媒と する接触還元反応によ り 容易に 2 —ァ ミ ノ エチルェ一テル体へと 変換する こ と が出来る。 反応溶媒 と しては、 メ タ ノ ールやエタ ノ ールな どの低級 ア ル コ ールが比較的適 してお り、 反応は中圧水素下、 室 温で円 -滑に進行 し、 目 的の 2 — ア ミ ノ エチルェ一テル体 を高収率で与え る。
[第 3 工程] さ ら に第 2 工程で得た 2 — ァ ミ ノ エチルエーテル体は 不活性有機溶媒中、 （ 1 ) ハ ロ ゲン化水素捕捉剤 と して の塩基存在下ハロ ゲン化アルキルと処理する方法と （ 2 ) パラ ジ ウ ムや酸化 白金な どを触媒と する 中圧接触還元反 応条件下ま たは水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ムやシァ ノ ホ ウ素 ナ ト リ ゥム を用い る化学還元の反応条件下で低級アル力 ナ一ルと反応させる方法によ り N， N — ジアルキル化 し、 こ れに よ り 最終 目 的化合物へ容易 に 変換可能で あ る。 ( 1 ) の場合、 溶媒 と しては D M Fや D M S O力 ま た 塩基と しては炭酸カ リ ウ ムが比較的適 してお り、 ハ ロ ゲ ン化アルキル と しては塩化物よ り 臭化物、 ョ ゥ化物の方 が高収率を与える。 （ 2 ) の場合、 反応溶媒と してはメ タ ノ ールやエタ ノ ールな どの低級アルコ ールが比較的適 してい る 力 これに塩酸や酢酸な どの酸を少量加える と 上記のァ ミ ノ エチルエ ーテノレ体のァ ミ ノ 基の反応が よ り 促進 される場合も あ る。
P F 1 0 2 2 E 物質のフ ヱ ノ ール性水酸基の代 り に導 入でき る置換基の種類 と しては、 通常の直鎖ま たは分岐 し たァノレ キ ノレ基、 ァノレケ ニノレ基、 ァノレキ ニル基の他、 各 種置換基を有する アルキル基、 ア ルケ ニル基、 アルキニ ノレ基も含まれる。 具体的には、 メ チル基、 ェチル基、 n 一 プ ロ ピノレ基、 イ ソ プ ロ ピノレ基、 n — ブチル基、 i s o — ブチル基、 s e c —ブチノレ基、 ア ミ ノレ基、 へキシル基、 ァ リ ル （ 2 — プ ロ ぺニル）基、 2 — ヒ ド ロ キ シェチル基、 2 — メ ト キシェチル基、 ベンジル基な どが代表的な例 と して挙げる こ と が出来る。 ま た、 こ のア ミ ノ 基の窒素原 子を環構成員 と するモルホ リ ノ 基、 ピ ロ リ ジノ 基、 ピぺ リ ジ ノ 基な どの環状ア ミ ノ 基の導入も ジアルキル基の導 入 と 同様に行い う る。
( B ) ま た、 例えば一般式 （ I )で表 される 化合物の う ち、 R 1が H、 R 2が 3 — ァ ミ ノ プ ロ ポキシ基である化 合物を合成する には、 ァ ミ ノ 基に保護基を有する 1 ー ハ 口 一 3 — ア ミ ノ プロ ノくン と P F 1 0 2 2 E物質 と をエー テル結合によ り 縮合 させ、 さ ら に脱保護 した後、 3 —ァ ミ ノ プロ ピルエーテ ル誘導体 と する こ と も 可能であ り、 N—置換基と しては上記 2 — ァ ミ ノ エチルエーテル体と 同様の置換基を挙げる こ と が出来る。
( C ) ま た、 一般式 （ I )で表 さ れ る 化合物の う ち、 R 1が H、 R 2がへテ ロ環置換メ ト キシ基である化合物を 合成する には、 P F 1 0 2 2 E物質と 下記の一般式 （ IV) で表 される適宜なヘテ ロ 環ハ ロ ゲン化物誘導体 と を上記 と 同様にエーテル結合に よ り 縮合 させる こ と に よ り、 相 当するへテ ロ環を有する P F 1 0 2 2 誘導体を合成する こ と 力 Sでき る。
Hetero-CH2X (IV) 但 し、 Hetero ： 複素環を表 し、 X = C1, Br, I, OHであ る。
上記のへテ ロ 環の種類に よ り X と して何が好ま しいか が分かれる。 X =ハ ロ ゲンの場合、 通常 P F 1 0 2 2 E 物質 と 不活性溶媒中、 ハ ロ ゲン化水素捕捉剤 と しての塩 基存在下反応 させる。 X = Cl、Brの場合は さ ら に反応混 合物に金属 ヨ ウ化物な どを加え る こ と に よ り、 よ り 反応 が円 滑に進む場合が多レ、。 溶媒 と しては、 ェチルエ ーテ ノレ、 イ ソプロ ピノレ エ一テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F )、 1， 4 一 ジォキサンな どのエーテル類、 アセ ト ン、 2 — ブタ ノ ンな どのケ ト ン類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルムな どのハ ロ ゲン化溶媒な どの他、 N， N — ジメ チ ノレ ホ ノレ ムア ミ ド （ D M F )、 ジメ チル ス ノレホキ シ ド （ D M S O )な どが挙げ られる。 塩基 と して は、 t — ブ ト キ シカ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸セ シ ウ ムな どの他、 ト リ ェチルァ ミ ンや 1， 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5.4.0] — 7 — ゥ ンデセ ンな どの有機塩基も使用可能であ る。 適 した反応温度は用い るへテ ロ 環誘導体や溶媒、 塩基によ り 異な るが、 概ね室 温〜 9 0 °Cで良好な結果を得る こ と ができ る。
一般式 （ IV) で X = 0Hの場合は、 P F 1 0 2 2 E物質 と のいわゆる光延反応に よ り 容易 に 目 的物を得る こ と がで き る。 具体的には、 不活性溶媒中、 ァ ゾ ジカルボン酸ェ チノレエステノレゃァ ゾジカノレボニ ノレジ ピペ リ ジンな どのジ ァ ゾジカルボン酸誘導体 と ト リ フ エ ニルホス フ ィ ンゃ ト リ ブチルホ ス フ ィ ンな どの 3 価 リ ン化合物 と を縮合試薬 と して反応する。 溶媒 と しては、 T H F な どが挙げ られ る。
なお、 一般式 （ I V ) で表 されるハラ イ ド化合物のへテ 口 環部分に上記エーテル化反応を阻害する活性水素が存 在する場合には、 そ こ に脱離容易な保護基を前も っ て導 入 してお く 必要がある。
ま た、 一般式 （ I V ) のハライ ドでヘテ ロ 環が、 2 —ィ ミ ダゾ リ ル、 2 —チア ゾ リ ノレの場合は、 別法 と して前記 シァ ノ メ チルエーテル体を例えば水一 ク ロ 口 ホルム一 ト ノレェ ン等の含水混液中、 ジチォ リ ン酸 o， O ' — ジェチ ルと加熱還流条件で反応させる こ と によ り、 チォカルバ モ イ ノレメ チルエーテノレ体を得た後、 こ のチォカ ルバモ イ ノレメ チルエーテル体 と例えばベ ンゼ ン、 トノレェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類の溶媒中、 濃硫酸等を酸触媒 と して用レ、てブロ モアセ ト ァノレデ ヒ ドジェチルァセ タ ー ノレ と 7 0 〜 1 0 0 °Cで反応 させる こ と に よ り、 2 — チ ァ ゾ リ ノレ体が得 られる。 同様に して、 前記チォカ ルバモ イ ノレ メ チルェ 一 テ ル体を例えばァ セ ト ン中、 ョ ゥ化メ チ ノレ と 反応 させて得 られた化合物を例えばベ ンゼ ン、 ト ル ェン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類の溶媒中、 塩酸存 在下、 ア ミ ノ アセ ト ァノレデ ヒ ドジメ チルァセ タ ールと 7 0 °C〜 1 0 0 °Cで反応させる こ と によ り、 2 —ィ ミ ダゾ リ ノレ体が得 られる。
( D ) また、 一般式 （ I )で表 される化合物の う ち R ' が水素原子、 R 2が t _ ブ ト キ シ基であ る 化合物は、 P F 1 0 2 2 E物質を酸触媒下、 イ ソ ブテ ン と 反応 させる こ と によ り 水酸基を O _ t — プチル化 し、 t — プチルェ 一テル誘導体 と する こ と が出来る。
2. P F 1 0 2 2 H物質の化学変換に よ る方法
一般式 （ I )で表 さ れる 化合物の う ち R R 2が と も に シ ァ ノ （ C ,〜 C 6 )ァ ノレ コ キ シ基、 チ ォ カ ノレ ノくモ イ ル
( ，〜 。 アル コ キ シ基、 ア ミ ノ （ ，〜 。 ァ ノレ コ キ シ 基、 保護基を有するァ ミ ノ （C ，〜 じ アル コ キ シ基、 N 一 モ ノ （C ,〜 C 6)ァノレキノレア ミ ノ （C ,〜 C e)ア ブレ コ キ シ 基、 N， N — ジ （C ,〜 C 6)ァノレキルァ ミ ノ （C ,〜 C e)ァ ル コ キ シ基、 N， N — ジ （ （じ ，〜 。 ァノレコ キ シ （C ,〜 C β )ァ ノレキノレ ） ァ ミ ノ （ C ,〜 C β )ァ ノレ コ キ シ基 ま た は (環構成原子 と して窒素原子を 1 以上含み、 さ ら に酸素 原子、 または硫黄原子を含んでも よい 5 員または 6 員の） 環状ア ミ ノ （じ ，〜 じ ^アル コ キ シ基を表す化合物は、 一 般式 （ I )で表 され る 化合物の う ち R '、 R 2共に水酸基 であ る ィ匕合物、 すなわち （ P F 1 0 2 2 H物質）を原料 と して製造する こ と ができ る。
P F 1 0 2 2 H物質は、 従来、 全合成 （ P C T国際公 開 W093/19053)ま たは P F 1 0 2 2 物質か ら の合成 （ P C T 国際公開 W093/ 19053, W094/ 19334)で し力 得る こ と ができ なかっ た。 し力 しな力； ら最近 P F 1 0 2 2 物質の 発酵培養液中に存在 してい る こ と が今回発見 さ れた （特 願平 8 — 208201号）。 P F 1 0 2 2 H物質の化学構造は、 P F 1 0 2 2 物質の両方のベンゼン環のパラ位が水酸基 で置換されてレヽる こ と に相 当する。 従っ て P F 1 0 2 2 物質の片方のベ ンゼ ン環のパラ位が水酸基で置換されて いる P F 1 0 2 2 E物質に対する化学修飾の手法をその ま ま適用する こ と に よ っ て、 P F 1 0 2 2 H物質力、 ら、 各種の誘導体を合成でき る。 ま た、 通常のフ ノ ール性 水酸基に適用出来る他の化学反応 も適用可能である。 ァ シノレ化 （ 力 ノレ ボ ン酸エ ス テ ノレ化）、 ェ ― テ ノレ化な ど 力 その代表的な反応である。 例えば、 P F 1 0 2 2 H物質 を酸触媒下、 イ ソ ブテン と 反応 させる こ と によ り 2 つの 水酸基を O — t — ブチル化 し、 アルキルエーテル誘導体 と する こ と が出来る。
3. P F 1 0 2 2 物質のベ ンゼ ン環水素の力ノレボキシノレ 基置換誘導体の生成によ る 方法
一般式 （ I )で表 される 化合物の う ち R '、 R 2ど ち ら か一方が、 ま たは両方共に、 置換基 （ハ ロ ゲンま たは水 酸基）を 有 し て も ょ レ、 （C 3〜 C 6)ア ルカ ノ イ ノレ基、 N — モ ノ （ C ，〜 C 6 )ア ル キノレカ ノレバ モ イ ル基、 N , N — ジ (C ,〜 C 6)アルキル力 ルバモイ ノレ基、 （環構成原子 と し て窒素原子を 1 以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄 原子を含んで も よ い 5 員ま たは 6 員の）環状ア ミ ノ カ ル ボ ニル基、 N — モ ノ （ ，〜 。 ^ ア ル キルア ミ ノ （C ,〜 C 6 )ア ル コ キ シ カ ルボニル基、 N， N — ジ （ C '〜 C 6 ) ァ ノレキルア ミ ノ ア ル コ キ シカ ルボニル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは 硫黄原子を含んで も ょ レ、 5 員ま たは 6 員の） 環状ア ミ ノ ( C ,〜 C 6 ) ァノレ コ キ シカ ルボニル基ま たはホノレ ミ ルォ キ シ （ C i〜 C 6 ) ァノレキノレカ ノレボニル基であ る 一般式 ( I ) の化合物、 及び R 1と R 2の どち らか一方または両 方がカルボキシル基、 t 一 ブチル基ま たは 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾ リ ノレ基であ る 一般式 （ I ) の化合物は、 P F 1 0 2 2 物質からの化学変換を行 う 方法 （ 1 ) または、 全合 成を行 う 方法 （ 2 ) であ る 以下に説明する 2 つの方法に よ り 製造する こ と ができ る。
ま た、 その化学変換を行 う 方法 （ 1 ) は （ a ) ： P F 1 0 2 2物質のベンゼン環のァ シル化、 特にァセチル化、 ( b ) ： a 法で得 られる ァ シル体の う ちのァセチル体か ら カノレボキシノレ体への化学変換、 （ c ) ： カノレボキシノレ 体力ゝ ら の P F 1 0 2 2 物質誘導体の合成、 お よ び （ d ) ： P F 1 0 2 2 物質のニ ト ロ 体力 ら の P F 1 0 2 2 新 規誘導体の合成の 4 つの方法 （ a ) 〜 （ d ) を包含する- ( 1 ) P F 1 0 2 2 物質の化学変換
a 法 ： ベンゼ ン環のァ シル化
P F 1 0 2 2 物質の両方のベ ンゼ ン環には通常の芳香 族化合物に対する、 よ く 知 られた種 々 の親電子置換反応 が適用でき る。 それ ら を利用 して、 さ ま ざま な タ イ プの P F 1 0 2 2 物質誘導体が合成 され得る。
これま で P F 1 0 2 2 物質のベンゼン環には酸素、 窒 素な どのへテ ロ 原子が結合 した例は多 く あった力 こ の ベンゼン環に新たな別の炭素一炭素結合を形成 させて誘 導体化 した例は全く 知 られていない。 こ の よ う なべンゼ ン環に炭素一炭素結合を形成 さ れた化合物の調製にはフ リ ーデルー ク ラ フ ツ反応が非常に有力な手段 と なる。 そ して P F 1 0 2 2 物質のベンゼ ン環のァ シル化は、 通常 の フ リ一デル— ク ラ フ ッ反応方法が適用でき る。 すなわ ちそのァ シル化のためには、 ニ ト ロベンゼン、 四塩化炭 素、 二硫化炭素な どの不活性溶媒中、 カ ルボン酸塩化物、 力ノレボン酸無水物な どのァ シル化剤を用い、 さ ら に必要 に応 じ反応を活性化する ため塩化アル ミ ニ ウ ムに代表 さ れるルイ ス酸を用 いて反応を行 う。
例えば、 ァセチル基を導入 し ょ う と する場合、 上記不 活性溶媒を用いる こ と も でき る 力 塩化ァセチルを溶媒 と ァ シル化試薬 と の両方 と して使用 し、 塩化ァノレ ミ ニ ゥ ム の存在下反応 させる の が良好な結果を与え る。 なお、 本ァセチル化反応においては主 と してオル ト置換体 と パ ラ置換体 と が生成する 力；、 ク ロ マ ト グラ フ によ り 両者を 分離精製する こ と が出来る。
なお、 力ノレボン酸塩化物 と して塩化 ビバ ロ イ ノレを用い た場合には、 ァ シル化は起き ず、 P F 1 0 2 2 物質のベ ンゼン環水素が t 一ブチル基で置換 した化合物が生成す る。
b 法 ： a 法で得 られる ァ シル体の う ち のァセチル体 力 ら カノレボキシル体への化学変換
a 法で得 られたァセチル体を さ ら に種々 の誘導体へ導 く ためには、 下記の 4 工程を経て、 相 当する カルボン酸 化合物を調製する。 すなわち、 該ァセチル体を四塩化炭 素、 ク ロ ロ ホ ノレム な どのノヽ ロ ゲン系不活性溶媒中、 N 一 プ ロ モ コハク 酸イ ミ ド、 過臭化臭化 ピ リ ジニ ゥ ム、 臭 素な どの臭素化剤 と 反応 させてプロ モアセ チル体 と する 工程を行 う。 特に好適な例 と しては、 ク ロ ロ ホノレム 中で 触媒量の臭化水素存在下、 化学量論量の臭素 と の反応が 高収率を与え る。 さ ら に蟻酸中、 蟻酸ナ ト リ ウ ム と 処理 して、 ホル ミ ノレオキシァセチル体 と する工程を行 う。 こ れを メ タ ノ リ シ ス して脱ホル ミ ノレ体、 すなわち ヒ ドロ キ シァ セ チル体 と する工程を行い、 ま た引 き続き 過 ヨ ウ素 酸ナ ト リ ウ ム、 四酢酸鉛、 過 ヨ ウ素酸等の酸化剤、 好ま し く は過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウ ム と 処理 して、 目 的 と する 力 ノレボキシル体 と する 工程を行 う。
なお、 上記のプロ モアセ チル体を不活性溶媒中、 好ま し く はテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン等のエーテル系 溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等の塩基 存在下、 チォ尿素 と 反応 させる方法によ り、 2 — ァ ミ ノ チア ゾーノレ環を形成する こ と ができ、 これに よ り、 ベン ゼ ン環のノ ラ位に 2 —ァ ミ ノ チア ゾ一ル環が結合 した化 合物を製造でき る。
c 法 ： 力ノレボキシノレ体力ゝ ら の P F 1 0 2 2 物質誘導体 の合成
上記の b 法にて得 られたカ ノレボキシル体は、 これを通 常のカルボキシル基に適用可能な化学変換にかけて、 新 規誘導体を製造でき る。 こ の化学変換はエ ス テル化、 ァ ミ ド化な どがよ く 知 られた手法によ っ て実現可能である。
d 法 ： P F 1 0 2 2 物質のニ ト ロ 体力 ら の P F 1 0 2 2 物質誘導体の合成
上記フ リ ーデル一 ク ラ フ ツ反応以外に、 P F 1 0 2 2 物質のベンゼ ン環にカルボキシル基を導入する ための炭 素—炭素形成反応 と して、 サン ドマイ ヤ一反応を利用で さ る。
具体的には、 P F 1 0 2 2 物質をニ ト ロ 化 し、 それに 続 く 二 ト ロ 基の還元によ り 得 られる ア ミ ノ 体を生成 し、 これを亜硝酸で処理 して P F 1 0 2 2 物質の片方または 両方のベ ンゼ ン環のジァ ゾ二 ゥ ム塩 （ P C T公開 W093/1 9033) を生成 し、 これに対 し、 金属シア ン化物を反応 さ せる こ と に よ り、 ベンゼン環に シァ ノ 基が導入 された化 合物を合成でき る。
こ の よ う に して得 られた P F 1 0 2 2 物質のベンゼン 環の片方または両方がシァ ノ 化 さ れた化合物は、 通常芳 香族二 ト リ ノレ化合物に適用可能な化学変換をほぼそのま ま適用する こ と が出来、 したがっ て相 当する カルボキ シ ル誘導体を効率よ く 調製する こ と が出来る。
こ の方法の利点は二 ト 口 基の結合 してレ、る位置にシァ ノ 基を導入でき る こ と であ り、 上記の P F 1 0 2 2 物質 にフ リ ーデルー ク ラ フ ッ反応を適用 した場合に生成する 位置異性体の混入を避ける こ と が出来る。
( 2 ) 全合成を行 う 方法
ベンゼ ン環水素をカルボキ シル基で置換 した L 一 フ エ ニル乳酸誘導体を原料 と する全合成の方法に よ って前記 の種類の一般式 （ I ) の化合物を合成する。
上記の方法 と 同様に L — フ エ ニル乳酸誘導体にフ リ一 デル— ク ラ フ ツ反応を適用する の も一つの良い方法では ある 力 カルボキ シル基へ変換可能な官能基をあ らか じ め望む置換位置に持つ出発原料、 例えばパラ置換体を合 成する 目 的の場合、 市販 されている p —ァ ミ ノ — L ー フ ェ ニルァ ラ ニ ンや p — 二 ト ロ ー し 一 フ エ ニノレア ラ ニ ンを 利用する のが、 他の位置置換体の混入がな く、 したがつ て、 その精製分離操作を行 う こ と な く p — カルボキ シル 一 L — フ ニ ニル乳酸誘導体を調製出来る と い う 大き な利 点がある。
P — ァ ミ ノ 一 L 一 フ エ ニノレア ラ ニ ンを使用する場合、 2 個の う ちの片方のァ ミ ノ 基だけ反応 させなければな ら ない必要上、 先づ他方のァ ミ ノ 基に選択的に保護基を導 入 し、 後の工程でそれを除去 しなければな らなレ、。 一方、 p — 二 ト ロ 一 L 一 フ エ 二ルァ ラ ニ ン を用 レ、 る場合、 α — ァ ミ ノ 基を通常よ く 知 られた方法に よ り ジァ ゾ二 ゥ ム塩 に転化 し、 さ ら に水酸基に変換 して Ρ — 二 ト ロ ー L — フ ェ ニル乳酸へと 導き、 その後二 ト ロ 基を還元 してア ミ ノ 基 と し、 さ らにカルボキシル基へと誘導する方法を行 う こ と が出来る。 後者の方法はァ ミ ノ 保護基を用 いる こ と な く、 目 的 と する p — 力ノレボキシ一 L 一 フ エ 二ル轧酸誘 導体を調製出来る と レ、 う 点でよ り すぐれている と いえる。
よ り 具体的にその方法を述べる。 すなわち、 上記のジ ァ ゾニ ゥ ム塩の生成のためには、 先づ p —二 ト ロ — L 一 フ ユ 二ルァ ラ ニ ンを酸性水溶液中、 亜硝酸金属塩または 亜硝酸アルキルで処理する。 酸性水溶液 と しては、 塩酸 酸性、 硫酸酸性、 酢酸酸性な どが適 している 力 酢酸酸 性が よ り 好ま しレ、。 また、 亜硝酸金属塩と し ては、 亜硝 酸カ リ ウ ム、 亜硝酸ナ ト リ ウ ムな ど力 亜硝酸アルキル と しては亜硝酸ィ ソァ ミ ル、 亜硝酸ブチルな どが挙げ ら れる 力 亜硝酸ナ ト リ ウ ムがなかで も好ま しレ、。 取 り 扱 いを容易 にする ため、 得 られた p — 二 ト ロ 一 L 一 フ エ二 ノレ乳酸は塩化水素一 メ タ ノ 一ル、 塩化水素一エタ ノ ール、 ジ フ エ ニ ノレ ジ ァ ゾ メ タ ン な ど でエ ス テ ノレ化 し て、 p — ニ ト ロ 一 L — フ エ 二ノレ乳酸エ ス テノレ と する。 p — 二 ト ロ 基を上記サン ドマイ ヤーの方法 と 同様にジァ ゾ二 ゥ ム塩 化 し、 これを金属シア ン化物で処理 して、 p — シァ ノ ー L 一 フ エ 二 ノレ乳酸エ ス テ ノレを作る。 金属シア ン化物 と し てはシア ン化ナ ト リ ウ ム、 シア ン化カ リ ウ ム、 シア ン化 銅な どが挙げ られる 力 S、 シア ン化銅が よ り 高収率で 目 的 物を与え る。 さ ら に こ の シァ ノ 基は通常の芳香族性シァ ノ 基に対 して適用可能な手法を用いる こ と に よ り、 カル ボキシル基、 力ノレボン酸エ ス テノレ基、 力ノレボン酸ア ミ ド 基な どに変換でき る。
こ の よ う に して得 られた L 一 フ エ ニル乳酸誘導体を 出発原料の一つ と して、 全合成に よ り 本発明の新規誘導 体を造出する こ と が出来る。
( II) 次に本発明 に よ る 一般式 （ III) の P F 1 0 2 2 物質誘導体の製造法を説明する。
1 . P F 1 0 2 2 物質のベ ンゼ ン環部分の酸化的分解 ( フ エ 二 ノレ基をカルボ二 ノレ基へ変換） 及びベンゼン環を ヘテ ロ 環に置換 した化合物の生成に よ る方法
本発明に よ る一般式（III) の化合物は、 P F 1 0 2 2 物質のフ エ ニル乳酸残基の 1 つま たは 2 つを リ ン ゴ酸残 基 ίこ置換 した 2 4 員環の Cyclo[MeLeu— Lac_MeLeu -（H0C0) Lac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ま には Cyclo[MeLeu-Lac -MeLeu- (H0C0) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- (H0C0) Lac] を作 り、 さ ら に これを原料 と して合成する こ と ができ る。
これ ら の原料物質は、 適当 な保護基を有する リ ン ゴ酸 誘導体を出発物質の一つ と する全合成 （ P C T公開 W094 /19334) に よ り 2 4 員環形成を行っ た後、 保護基を除去 し、 所望の化合物を合成する方法 （ 1 ) と P F 1 0 2 2 物質を原料 と して、 四酸化ルテニ ウ ムに よ り ベンゼ ン環 部分を酸化的に分解する方法 （ 2 ) の 2 通 り の方法で製 造する こ と ができ る。 こ の う ち （ 2 ) の方法においては、 触媒量の二酸化ル テニ ゥ ム も し く は三塩化ルテニ ウ ム等のルテニ ウ ム化合 物存在下、 適当 な共酸化剤を用いて系内で四酸化ルテニ ゥ ムを発生させる 方法が有効である。
この際、 共酸化剤の量を化学量論的に制限する こ と で、 P F 1 0 2 2 物質の一方のベンゼン環のみを力ノレボン酸 に変換する こ と も 可能であ る。 共酸化剤の例 と しては、 過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウム、 過 ヨ ウ素酸カ リ ウム、 臭素酸力 リ ウム、 次亜塩素酸ナ ト リ ウ ム、 過塩素酸カ リ ウムのよ う なハ ロ ゲン酸化物の塩類、 あ る いは過 ヨ ウ素酸水和物 のよ う な過 ヨ ウ素酸化合物を用いる例、 過マンガン酸力 リ ウム、 重ク ロ ム酸カ リ ウ ムな どの重金属酸化物、 も し く はその塩類を用レヽる例、 N — メ チルモルホ リ ン一 N — ォキシ ドな どの有機塩基酸化物を用いる例、 m — ク 口 口 過安息香酸、 過酢酸な どの過酸を用いる例、 過酸化水素 水、 t — ブチルハイ ドロ パーォキシ ドの よ う な過酸化物 を用いる例な どが挙げられる。 好ま し く は過 ョ ゥ素酸水 和物、 過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウ ム を用レ、る方法が よ レ、。
こ のよ う に して得 られる モノ およ びジカノレボン酸誘導 体は、 カルボキシル基に適用可能な反応は、 基本骨格で あ る環状デプシペプチ ドを分解 しない条件下な ら ばほ と ん ど全て適用する こ と ができ る。 すなわち酸ハライ ドゃ 混合酸無水物の合成、 種々 アルコ ールと のエステル生成 反応、 種々 ァ ミ ン と のア ミ ド化反応、 オル トエステルの 合成、 アルデ ヒ ドやアルコ ールへの還元反応、 1， 2 _ およ び 1， 3 — ジァ ミ ン、 ァ ミ ノ アルコ ール、 ア ミ ノ チ オール と の下記記載のへテ 口環構築反応な どが代表的な 反応 と して挙げられる。 ま た、 こ の よ う に変換された物 質は、 さ ら なる誘導体化が可能である。
以上の方法によ り 調製 したモ ノ 及びジカルボン酸化合 物である Cyc 10 [MeLeu - Lac - MeLeu- (HOCO) Lac - MeLeu-し ac - MeLeu-PhLac] ¾た 11 Cyc 1 o [MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lac- MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCO) Lac] を出発原料 と して用 レヽ る 場合、 一般式 （ III) の化合物であ る P F 1 0 2 2 物質 のベンゼン環の 1 つまたは 2 つをへテ ロ環に置換したモ ノ お よびビス へテ ロ 環誘導体を以下の 2 通 り の方法に よ り 合成する。
すなわち、 （ 1 ) 1， 2 — ジ置換ジァ ミ ン、 ア ミ ノ ア ノレ コ ール、 ア ミ ノ チォ一ノレ等 と 反応 させる こ と によ り 1 工程で脱水を行いなが ら環形成を行わせる方法と、 （ 2 ) 同様に脱水を行いなが ら ジ ァ ミ ン、 ァ ミ ノ ア ル コ ー ル、 ア ミ ノ チオー ル等 と 相当する ア ミ ド、 エ ス テ ル、 チォェ ス テ ル等を一旦生成 させ、 その後あ ら ためて環形成反応 を行わせて所望の化合物に導く 方法 と がある。
両方法に用 い る 脱水方法の例 と し ては、 文献 （ J . O r g . C h e m, 5 2， 4 1 3 7 , 1 9 8 7 ) に知 られ て レ、る ト リ フ ノレオロ メ タ ンス ノレホ ン酸無水物 と ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ン力ゝ ら用時に調製 される 化合物、 ジシク ロ へキシルカノレボジィ ミ ドのよ う なカルボジィ ミ ド類、 モ レ キユ ラーシ一ブス な どの脱水剤を使用する他、 ディ ー ンス ターク のよ う な装置を用いて水 と 共沸混合物を形成 する溶媒、 例えばベンゼ ン、 トノレェン、 キシ レ ンな どを 用いて p — ト ルエ ンスルホ ン酸な どの酸触媒存在下に環 流する方法も含まれる。
( III) さ らに本発明に よ る一般式 （ II)の P F 1 0 2 2 誘導体の製造法を説明する。
( a ) 本発明に よ る一般式 （ II) で表 される化合物の う ち R 3は、 水素原子、 R 4は、 フ エ 二ノレ基のオル ト、 メ タ ま たはパラ位の任意の位置に結合 したモルホ リ ノ 基であ る化合物は、 前記の製造方法に よ っ て合成された P F 1
0 2 2 物質のベンゼン環の片方のパラ位にア ミ ノ 基が導 入 されたィ匕合物 ( Cyclo [MeLeu-Lac- MeLeu- (H2N) Ph Lac-Me Leu-Lac -Me Leu-PhLac]) を出発物 質 と して下記の方法によ り、 好ま し く 製造する こ と がで さ る。
具体的【こ ίま、 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)Ph Lac— MeLeu - Lac -MeLeu - Phし ac]を不活性溶媒中、 塩基存在下ジ ( 2 — ハ ロ ェチル） エーテノレ と 反応 させる こ と に よ り、 容易に環化 してァ ミ ノ 基の部分がモ ルホ リ ノ 基に変換 し た化合物が得 られる。
ジ （ 2 — ノヽ ロ ェチノレ ） エーテノレと しては、 ジ （ 2 — ク ロ ロ ェチノレ） エーテノレ と ジ （ 2 — ブ ロ モェチノレ ） ェ一テ ノレが有効であ る 力；、 後者の方が よ り 反応が 円 滑に進む。 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウ ム、 ヨ ウィ匕テ ト ラ （ n — ブチル） ア ンモニ ゥ ム な どの ョ ゥ化物を添加する こ と に よ り、 さ ら に高収率を達成する こ と が出来る。
( b ) ま た、 一般式 （ I I ) で表 される化合物の う ち、
R 3は、 フ エ ニル基のオル ト、 メ タ ま たはノ ラ位の任意 の位置に結合 したモ ルホ リ ノ 基、 R 4はオル ト位ま たは メ タ位に結合 したモルホ リ ノ 基である化合物は、 P F 1 0 2 2 物質を濃硫酸 （ま たは三酸化硫黄） と濃硝酸の混 合物、 発煙硝酸単独等のニ ト ロ 化剤を過剰に用いて処理 する こ と に よ り、 それぞれのベンゼン環に 1 つづつ二 ト 口 基が導入されたジニ ト 口 化合物の位置異性体の混合物 を作 り、 さ ら に これを上記モ ノ ニ ト ロ 体 と 同様に化学変 換 して、 ベ ン ゼ ン環のそれぞれに 1 つづつ モ ノレホ リ ノ 基 が結合 した誘導体を作る こ と によ っ て合成でき る。 こ の 場合、 それぞれの位置異性体はニ ト ロ 化合物の段階でも、 最終生成物のモルホ リ ノ 化合物の段階で も精製分離する こ と が出来る。
なお、 上記に説明 した諸方法において、 原料化合物ま たは中間体に含まれるァ ミ ノ 基の保護基 と しては、 ベン ジルォキ シカ ノレボ二ル （C b z ) 基、 t — ブ ト キ シ カ ノレボ 二 ノレ （ B o c ) 基、 p — メ ト キ シペ ン ジノレ オ キ シ カ ノレボ ニノレ 基、 ホ ル ミ ル基等の如き、 酸水解ま たは還元的条件下で 除去でき る ァ ミ ノ 保護基、 あ る いはァ リ ノレオキ シカルボ ニル基等の如き、 中性条件で除去でき るべプチ ド化学で 慣用 のァ ミ ノ 保護基が使用でき る。 ァ ミ ノ 保護基は好ま し く は、 t -ブ ト キシカノレボニノレ （ Bo c ) 基やペンジノレオ キシカルボニル （Cbz) 基が良く、 前者の場合 DiBoc試薬、 Boc_0N試薬な どの、 また後者の場合 Cbzク ロ ラ イ ド、
N - Cbzコノヽク 酸イ ミ ドな どの市販の試薬を用レ、、 T H F、 1， 4 一 ジォキサン、 D M F な どの不活性溶媒中、 無機 または有機塩基存在下保護基を導入する。 通常、 前者の 場合、 塩酸や ト リ フルォロ 酢酸な どに よ る酸処理で、 後 者の場合、 接触水素添加によ り 容易に脱離が可能である。
ま た、 原料化合物または中間体に含まれる力ルボキシ ノレ基の保護基 と しては、 t —ブチル、 ジフ エ ニ ノレメ チル、 ベン ジル、 p — メ ト キシベン ジノレ、 ト リ チノレ基等の如き、 酸水解または還元的条件下で除去でき る カルボキ シル保 護基ゃァ リ ル基の如き 中性条件で除去でき る保護基が使 用でき る。 これ ら保護基が、 酸水解条件で脱離でき る も のであ る場合は、 ト リ フ ノレオ口酢酸、 メ タ ンスノレホ ン酸、 ト リ フルォロ メ タ ンスルホ ン酸等で処理する方法が用い られる。 好ま し く は、 ト リ フルォ ロ酢酸によ る処理が最 適である。 還元的条件下で脱離でき る ものである場合は、 パラ ジ ウ ム接触還元によ る処理が望ま しレ、。 保護基がァ リ ノレ基の如き 中性条件で除去でき る場合には、 除去方法 は、 ゼ ロ 価のノ《ラ ジ ウ ム触媒を用い、 2 —ェチルへキサ ン酸カ リ ゥ ム と 反応 させる方法がある。 こ のよ う に して調製 された本発明の新規環状デブシぺ プチ ド P F 1 0 2 2 物質誘導体は、 製薬学的に許容でき る無機塩、 例えば塩酸、 硫酸、 燐酸、 ま た有機塩、 例え ば酢酸、 プロ ピオン酸、 ク ェン酸、 メ タ ンスルホ ン酸 と の酸付加塩を形成でき る。 ま た、 本誘導体ま たはそ の塩 は製薬学的に許容でき る 固体ま たは液体状の担体と 混和 して駆虫剤組成物に調合でき る。
し たが っ て、 第 4 の本発明 に よ る と、 一般式 （ I ) 、 ( II) お よ び （ III) で表 さ れる新規環状デブシぺプチ ド P F 1 0 2 2 物質誘導体の少な く と も 1 つま たはその 塩を有効成分 と して含有する こ と を特徴 と する駆虫剤組 成物が提供 される。
本発明の一般式 （ 1) 、 （ 11) 、 （ III) の新規環状デ プシぺプチ ド誘導体またはその塩、 あ る いはこれを含む 組成物は動物に経 口 ま たは非経 口 的に投与でき る。 その 投与量は駆除すべき 寄生虫の種類、 投与を受け る被寄生 の宿主動物の種類お よびその他の諸要因に応 じて適宜予 備試験に よ っ て決定でき る。 一般的な指針と しては、 例 えばニ ヮ ト リ 回虫の駆除に経 口 投与する場合には、 一般 式 （ I) 、 ( II) , ( III) の本発明化合物は 0 . 0 5 mg Z kg以上、 好ま し く は、 0 . 2 mg〜 3 mgZ kgの投与量で 経 口 投与する と、 寄生虫の駆除作用が認め られる。
本発明 の一般式 （ I) 、 （ II) 、 ( HI) の化合物は、 特開平 3 — 35796号ま たは欧州特願公開第 0382173 A 2号 明細書に記載されている 同 じ仕方で P F 1 0 2 2 物質 と 同様に、 駆虫剤組成物 と して調合でき る。
本発明に よ る一般式 （ I ) 、 ( I I ) または （ I I I ) の新 規環状デブシぺプチ ド誘導体が駆虫剤 と して適用でき る 宿主動物 と しては、 豚、 牛、 兎、 羊、 山羊、 鶏、 家鴨、 七面鳥、 二十 日 鼠、 大黒鼠、 モルモ ッ ト、 猿、 犬、 猫、 馬、 小鳥な どの家畜、 家禽、 実験用動物、 ペ ッ ト な どが ある。 ま た これ ら動物を宿主 と する寄生虫 と しては、 牛 や羊の捻転胃虫、 オス テルタ ー グ胃 虫、 毛円虫、 タ ーパ —線虫、 腸結節虫、 双 口 吸虫、 ベネデ ィ ン状虫、 肺虫、 肝蛭な ど、 豚の回虫、 鞭虫、 腸結節虫な ど、 犬の回虫、 鈎虫、 鞭虫、 糸状虫な ど、 猫の回虫、 マ ン ソ ン裂頭条虫 な ど、 鶏の回虫、 毛様虫、 盲腸虫な どがある。 まだ、 本 化合物は ヒ ト の回虫、 蟯虫、 鈎虫 （ズ ビ二鈎虫、 セイ ロ ン鈎虫、 ア メ リ カ 鈞虫 な ど）、 東洋毛様線虫、 糞線虫、 鞭虫の駆除に も有用であ る。
本発明の新規環状デプシぺプチ ド P F 1 0 2 2 物質誘 導体は寄生虫感染症の治療お よび予防に利用でき る。 治 療のための投与方法は、 経 口 的ま たは非経口 的であ る。 経口 投与する場合には、 液状の製剤を 胃 カテーテルな ど の器具を用いて強制的に行 う 方法、 通常の飼料または飲 料水に混合 して投与する方法、 ある いは通常の経口 投与 に適 した剤型、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 ペレ ッ ト剤、 巨丸剤、 粉剤、 軟カプセル剤な どで投与する方法がある ま た、 非経口 的に投与する場合には ピーナ ッ ツ油、 大豆 油な ど の非水溶性処方、 グ リ セ ロ ール、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コールな どの水溶性処方を注射な どによ り 皮下、 筋肉 内、 静脈内、 腹腔内な どに投与する。 これ ら非経口 的製 剤の場合、 一般に本発明化合物を 0 . 1 〜 1 0 重量％含 有でき る。
ま た、 寄生虫予防のための投与方法は、 通常の飼料に 混合 して経 口 的に行 う のが一般的であ る。 投与期間は予 防の場合には制限はないが、 通常の肉用鶏では約 2 ヶ 月、 豚では約 5 ヶ 月 で充分である こ と が多い。 例えば鶏の回 虫を駆除する治療には、 液状製剤を胃カ テーテルを用い て経 口 的に投与す る場合は、 0 . 0 5 mgZ kg以上を投与 する。 ま た、 予防のための投与濃度は飼料中 l p p m以 上の値であ り、 特に 5 〜 1 0 p p mが好ま し く、 連続的 に投与する。
本発明によ る新規環状デブシぺプチ ド P F 1 0 2 2 物 質誘導体の安全性については、 マ ウ ス に 3 0 0 tng/ kgを 投与 して も平常の体重増加を示 し、 その他の異常も認め られず本化合物が低毒性であ る こ と を示 している。
本発明の新規環状デプシペプチ ド P F 1 0 2 2 物質誘 導体は既に文献お よ び特許明細書に開示 されている P F 1 0 2 2 物質誘導体と 比較 して も、 同等 も し く はそれ以 上の強力 な駆虫活性を持つ こ と が動物を使った評価実験 の結果か ら判明 した。 しかも、 それ ら は発酵生産物であ る P F 1 0 2 2 物質およびその類縁体を出発物質と して、 効率的に合成する こ と が出来る。
次に、 本発明の環状デプシペプチ ドの寄生虫駆除活性 を試験例によ っ て例証する。
試験例 1
羊寄生虫に対する in vivo駆虫活性試験
実験的に線虫 (, riaemonchus contor tus) を寄生させ こ 羊に、 その体重 （ kg) か ら正確に算出 した投与量の被検 物質 （mg) をゼラ チンカ プセルの形で経口 投与 した。
投与前後での羊の糞と 共に排出 された寄生虫の卵の数 を定量的に数える こ と によ り 駆虫効果の程度を判断した。 結果を表 1 に示す。 被験物質は、 物質コー ド名 で示 され ている。 表 1 には卵の排出が全く 観察 されない状態 させ る こ と ができ る、 すなわち完全に寄生虫を駆逐でき る本 発明の各新規環状デプシペプチ ド P F 1 0 2 2 物質誘導 体の投与量が示 されている。 本発明の これ ら新規誘導体 は P F 1 0 2 2 物質と 比較 して、 2 . 5 倍力 ら 2 5 倍の、 ま た P C T 国際公開 W O 93/ 19035号明細書記載の P F 1 0 2 2 類似物質であ る Cycl 0 [MeLeu- (Mor) PhLac - MeLeu - Lac] 2と 比較 して、 2 倍か ら 5 倍の極めて高い駆虫活性 を持つ こ と が本試験において例証された。 ί)6 表 1 被検物質 (実施例番号） 投与量（mg/kg)
PF1022物質 (比較化合物 A )
Figure imgf000058_0001
Cyclo[ eLe u - ( or ) PhLac-MeLeu -し ac ]
(比較化合物 B ) 0.05
PF1022- 235物質 （実施例 7 ) 0.1 PF1022-236物質 （実施例 8 ) 0.01
PF1022- 238物質 （実施例 11) 0.01
PF1022 - 239物質 （実施例 12) 0.025
PF1022-263物質 （実施例 37) 0.01
PF1022- 285物質 （実施例 14) 0.1
PF1022-304物質 （実施例 17) 0.05
PF1022 - 312物質 （実施例 24) 0.05
PF1022- 242物質 （実施例 45) 0.01
PF1022- 037物質 （実施例 70) 0.1
PF1022-045物質 （実施例 48) 0.1
PF1022 - 046物質 （実施例 48) 0. 1
PF1022-233物質 （実施例 65) 0.05
PF1022 - 222物質 （実施例 68) 0.05 試験例 2
Nippostrongylus brasiliensis の in vivo駆虫 s¾験
Nippostrongylus brasiliensisに人ェ的に感染 させ ら れた雄ウ ィ ス タ ーラ ッ ト を試験動物 と して用いた。 ラ ッ ト の体重 （ kg) か ら正確に算出 した被検化合物の投与量 ( mg) のジメ チルスルホ キシ ドま たはメ タ ノ ール溶液を リ ンゲル液で稀釈 し、 強制的に経 口 投与 した。 投与後、 1 0 日 目 に解剖 して小腸に残留 している成虫数を数えた。 感染対照 ラ ッ ト （不処理） の成虫数と 比較 して算定 した 有効率を表 2 に示 した。
これ らの本発明の試験 された新規誘導体は P F 1 0 2 2 物質 （比較化合物 A ) と 比較する と、 2 〜 1 0 倍以上 の高い駆虫活性を持つ こ と が実証された。
¾ 2
被検化合物 （実施例番号） 投与量（mg/kg) 有効率（％)
PF1022物質（比較化合物 A ) 10 80.2
PF1022- 233物質（実施例 65) 5 100
2 100
1 99. 1 PF1022 - 270物質（実施例 9 ) 5 99.7
2 94.2
PF1022-271^l ¾ (実施例 10) 5 100
PF1022- 280物質（実施例 66) 5 100
2 99.3 1 95.8 次に、 本発明 の一般式 （ I ) 、 （ II) ま た は （ III) の新規 P F 1 0 2 2 物質誘導体の製造例を後記の実施例 4 〜 7 2 について具体的に説明する。 なお、 実施例中 に 示 された下記の略記号は次の意味を有する。 B o c ： t — ブ ト キシカノレボニノレ基
C b z ベンジルォキシカルボニル基
M o r モルホ リ ノ 基
P y r 1 一 N位で結合 した ピ ロ リ ジノ 基
P i P 1 一 N位で結合 した ピペ リ ジノ 基
B T H 2 位で結合 したベ ンゾチア ゾ リ ノレ基
A T H \ /
4 位で結合 した 2 — ア ミ ノ チア ゾ リ ル基
B I M 2 位で結合 したベ ンズィ ミ ダゾ リ ル基 M e ： メ チノレ基
P r ： n — プロ ピ ノレ基
B u ： n — ブチノレ基
L a c ： D —乳酸残基
,0一
CH3-CH
CO
P h し a c D フ エ ニル乳酸残基
Figure imgf000060_0001
( R ) L a c ： メ チル基が R基に よ り 置換された D —乳 酸残基
( R ) P h L a c ： ベ ンゼ ン環のパラ位が R基で置換さ れた D — フ エ ニル乳酸残基
( o — R ) P h L a c ： ベ ンゼ ン環の オル ト 位が R基で 置換された D — フ ユ ニル乳酸残基 M e L e u ： N — メ チノレ 一 L — ロ イ シ ン残基
N(CH3)—
(CH3)2-CH—CH2— CH、
CO——
T H F ： テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン D M F ： N, N — ジメ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド
D M S O ： ジメ チ ノレ ス ノレホキシ ド
D E A D ： ァ ゾジ力ノレボン酸ジェチル
T F A : ト リ フノレオ 口 酢酸
D i B o c 試薬 ： 二炭酸ジー t — ブチル
H O B t ： 1 — N — ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ァ ゾ一ノレ
B O P - C 1 ： ビ ス （ 2 — ォキ ソ 一 3 — ォキサゾ リ ジニ ル） ホ ス フ ィ ン酸ク ロ リ ド 次の実施例 1 は P F 1 0 2 2 物質のニ ト ロ 化によ る 二 ト ロ誘導体の製造、 実施例 2 は該ニ ト ロ誘導体のニ ト ロ 基の還元によ る ア ミ ノ 誘導体の製造、 ま た実施例 3 は該 ァ ミ ノ 誘導体のァ ミ ノ 基の化学変換に よ る P F 1 0 2 2
E物質の製造を例示する。 実施例 1 . Cyclo [MeLeu—し ac— Meし eu—（02N) Phし ac— Meし eu_ し ac— MeLeu— Phし ac]の f
P F 1 0 2 2 物質の 5 0 g を無水齚酸 2 5 0 mlに溶解 し、 その溶液を氷冷下 1 0 °C以下に保っ て発煙硝酸 2 5 mlを滴下 し、 同温にて 3 時間攪拌下反応 させた。 反応液 を酢酸ェチル 2 . 5 1 で希釈 し、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水それぞれ 2 . 5 1 で順次洗浄 し、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （酢酸ェチル 一へキサン i ： 1 (v/v) で展開） にて精製 し、 標題化 合物 1 8 . 6 g ( 3 5 . 5 % ) を 白色粉末 と して得た。 N M R ( C D C 1 3 ) ： δ = 0 . 7 8 〜 1 . 0 0
( 2 4 Η, m， δ - C H a ( MeLeu) ) , 1 . 1 0 〜 1 . 8 6 ( 1 8 H, m, i3 - C H a (Lac) , /3 - C H 2 , y - C H ( MeLeu) ) , 2 . 7 0 〜 3 . 2 5 ( 1 6 H, m, N - M e , β - C H 2 ( ( O 2 N ) PhLac, PhLac) ) , 4 . 4 5 〜 5 . 7 5 ( 8 H, m， ひ — C H )， 7 . 1 5 〜 7 . 2 5 ( 5 H， m, aromatic ( PhLac) ) ， 7 . 4 5， 8 . 1 5 ( each 2 H， each d , J = 8 H z ,
aromatic ( ( O 2 N ) PhLac) )
実施例 2 . Cyc lo [MeLeu - Lac - MeLeu -（H2N) Phし ac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac]の製造
実施例 1 で得 られた Cyclo [MeLeu - Lac- MeLeu -（02N) PhLac-MeLeu— Lac— MeLeu— PhLac] 1 8 . 6 g を メ タ ノ 一 ノレ 1 9 0 m 1に溶解 し、 その溶液に 1 0 %パ ラ ジ ウ ムノ炭素 1 . 9 g を力!] えて常圧室温にて 3 時間接触還元 した。 触 媒を濾去 した後、 反応液か ら溶媒を留去 し、 残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （酢酸ェチルーへキサン 2 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題化合物 7 . 1 g ( 3 9 . 4 % ) を 白色粉末 と して得た。
実施例 3 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HO) PhLac-MeLeu- Lac -MeLeu-PhLac]すなわち P F 1 0 2 2 E物質の製造 実施例 2 で得られた Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu_(H2N) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 7 . 1 g を T F A 7 0 ml に溶解 し、 その溶液に亜硝酸ナ ト リ ウ ム 0 . 7 6 g を加 えて 6 0 〜 6 5 DCにて 1 時間反応 させた。 反応液か ら溶 媒を減圧留去 し、 残渣を 1， 4 一 ジォキサ ン 1 4 O mlと 水 2 8 mlと に溶解 し、 その溶液に炭酸水素ナ ト リ ウ ム 6 . 1 8 g を加えて、 室温にて 5 時間反応 させた。 反応 液を酢酸ェチル 5 0 0 mlで希釈 し、 水 5 0 0 mlにて 2 回 洗浄 した後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （齚酸ェチルー へキサ ン 4 ： 3 (v/v) で展開） にて精製 し、 さ ら に酢酸ェチルよ り 結晶 化 し、 標題化合物 2 . 1 g ( 3 0 % ) を結晶性 白色粉末 と して得た。
本例の合成で得た P F 1 0 2 2 E物質は、 その [ α ]。、 N M R、 M S が培養で得 られた P F 1 0 2 2 E 物質の それ ら と 完全に一致 した。
実施例 4 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20) PhLac- MeLeu - Lac_Meし eu - PhLac]
実施例 3 で得 られた Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu -（HO)Ph Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ( P F 1 0 2 2 E物質） 4 8 2 mgを T H F 1 0 mlに溶解 し、 その溶液へ氷冷下、 ブ 口 モ アセ ト ニ ト リ ノレ 0 . 1 2 mlと 水素化ナ ト リ ウ ム （ 5 5 %無機オイ ル分散液） 1 0 0 mgを加え、 室温に昇温 さ せた後、 1 時間反応 させた。 反応液を酢酸ェチル 5 0 ml で希釈 し、 水 5 0 mlにて 2 回洗浄 した後、 溶媒を減圧留 去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ク ロ ロ ホルム 一酢酸ェチル = 1 ： 2 (v/v) で展開） にて精 製 し、 標題化合物 4 7 7 mg ( 9 4 . 4 % ) を 白 色粉末 と して得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 2 〜 ： 1 . 0 5 ( 2 4 Η, m, δ — C H 3 (MeLeu) ) ， 1 . 2 6 〜 に 7 1 ( 1 8 H， m， - C H 3 (Lac) , β - C H 2, y - C H ( MeLeu)), 2 . 7 3 〜 3 . 2 0 ( 1 6 H, m, N — M e , β - C 2 ( ( N C C H 2 O ) PhLac, PhLac) ) ， 3 . 9 0 〜 5 . 7 0 ( 8 H， m, ひ — C H )， 4 . 7 0 ( 2 H, s， N C C H 2 0 ) ， 6 . 8 6 〜 6 . 9 4 ( 2 H, m, aromatic
( (N C C H 2 O ) PhLac) ) , 7 . 2 0 〜 7 . 3 0 ( 7 H， m, aromatic ( (N C C H 2 O ) PhLac, PhLac) )
M S ( F D ) : 1 0 5 9 ( M + 1 )
実施例 5 . Cyc 1 o [MeLeu - Lac - MeLeu -（BocNHCH 2 CH20) Ph Lac - MeLeu - Lac- MeLeu - PhLac]
実施例 4 で得 られた Cyclo[Meし eu - Lac - MeLeu -（NCCH20) PhLac -MeLeu-Lac -Me Leu -PhLac] 4 6 1 mgをェタ ノ 一ノレ 1 . 5 m 1に溶解 し、 その溶液へ澳塩酸 0 . 2 m 1と 1 0 %パ ラ ジ ゥム Z炭素 5 O mgと を加えて中圧水素下 （ 4 5 psi) 、 室温にて 1 6 時間接触還元に付 した。 触媒を濾去 した後、 濂液を減圧濃縮乾固 し、 下記の実施例 6 の標題化合物を 粗塩酸塩と して得た。
こ の残渣をジォキサン 1 0 mlと 水 1 O mlと の混液に溶 解 し、 ト リ ェチノレ ア ミ ン 0. 2 5 ml と D i B o c試薬 2 4 0 mgと をカ卩えて、 室温にて 2 . 5 時間攪拌 した。 ジォキサ ンを減圧留去 した後、 5 % ク ェ ン酸と 鲊酸ェチルと を加 えて分液 し、 有機層を減圧濃縮 した。 残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム醉酸ェチノレ =
2 : 1 で展開） にて精製 し、 標題化合物 2 9 6 mg ( 5 8 . 2
% ) を 白色粉末 と して得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 3〜： 1 . 0 5 ( 3 3 Η, m, δ - C H 3 (MeLeu) , Boc) , 1 . 3 5〜 2 . 0 1 ( 1 8 Η， m, β - C Η 3 (Lac) , /3 — C Η 2， γ - C Η ( MeLeu) ) , 2 . 7 4〜 3 . 1 5 ( 2 0 Η, m, Ν - Μ e , /3 - C Η 2 ( (BocN Η C Η 2 C Η 2 Ο ) Ρ h L a c , PhLac) Boc Ν H C H 2 C H 2 O ) , 3 . 5 0〜 5 . 7 5 ( 8 H， m, a -
C H )， 6 . 8 6〜 6 . 9 4 ( 2 H, m， aromatic ( (Boc N H C H 2 C H 2 O ) PhLac) ) , 7 . 2 0〜 7 . 3 0 ( 7 H, m, aromatic ( (Boc N H C H 2 C H 2 O ) PhLac, PhLac) ) 実施例 6 . Cyclo t Me Leu-Lac -MeLeu - (NH 2CH2CH20) PhLac- MeLeu- Lac- MeLeu- PhLac] (化合物 コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 7 8 物質）
実施例 5 で得 られた Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu- (BocNHCH 2 CH 2 O) PhLac-Me Leu-La c- e Leu -PhLac] 2 9 6 mgを塩ィ匕メ チ レ ン 3 mlに溶解 し、 氷冷下 T F A 0 . 5 mlを徐々 にカロ え て、 室温に て 2 . 5 時間攪拌 し た。 再び氷冷 し た後、 さ ら に T F A 0 . 2 mlを追加 し、 室温にて 4 5 分間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に飽和重曹水 と 酢酸ェ チルと を加えて分液 し、 有機層 を減圧濃縮乾固 して、 標 題化合物を 白色粉末と して定量的収量で得た。
実施例 7 · Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3) 2NCH2CH20)Ph Lac- MeLeu - Lac- MeLeu- PhLac] (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 3 5 物質）
Cyc lo [MeLeu- (NH2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Ph Lac— MeLeu— Lac]塩酸塩 2 8 3 mgをェ タ ノ —ノレ 6 ml {こ溶解 し、 3 7 %ホノレム ァノレデ ヒ ド水溶液 0 . 4 3 tn 1と 1 0 % ノ ラ ジ ウム //炭素 6 5 mgと を加えて常圧水素下室温にて 8 時間接触還元に付 した。 触媒を滤去 した後、 濾液を滅 圧濃縮乾固 し、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレム 一 メ タ ノ ーノレ = 2 0 ： 1 (v/v) で展開） にて精製 し、 標題化合物 1 9 2 mg ( 6 8 . 5 % ) を 白 色 粉末 と して得た。
[ ひ ] D =— 7 1 . 0 ° ( c = 0 . 1 3， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： 0 = 0 . 8 0 - 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ - C H 3 (MeLeu) )， 1 . 2 5 ' 1 . 8 0 ( 1 8 H， m, i3 - C H 3 (Lac) , β - C H 2 , T - C H (MeLeu) )， 2 . 4 1 ( 6 H, s， N ( C H 3) 2 ) 2 . 7 3 〜 3 . 2 0 ( 2 0 H, m, N — C H 3 (MeLeu)， i3 - C H 2 (( (C H 3) N C H 2 C H 2 O ) PhLac, PhLac), (C H 3) N C H 2 C H 2 O ) , 4 . 0 8 〜 5 . 7 5 ( 8 H， m, a - C H ) , 6 . 8 4 , 7 . 1 4 ( e a c h 2 H, each d， each J = 8 H z , aromatic ( (C H 3) N C H 2 C H 2 O PhLac) ， 7 . 2 6 ( 5 H , s , aromatic ( PhLac) )
M S ( S I M S ) ： 1 0 3 6 ( M + 1 )
実施例 8 · Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - ((C2H5) NCH2CH20) PhLac- MeLeu- Lac- MeLeu- PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 3 6 物質）
実施例 6 で得た Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu -（NH2CH2CH20) PhLac- MeLeu_Lac_MeLeu - PhLac]塩酸塩 4 2 5 mgをェタ ノ ール 5 m 1に溶解 し、 9 0 %ァセ ト アルデヒ ド水溶液 3 . 9 mlと 1 0 %パ ラ ジ ウ ム 炭素 6 O mgと を加 えて常 圧水素下室温にて 8 時間接触還元に付 した。 触媒を濾去 した後、 濾液を減圧濃縮乾固 し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ 一ノレ = 2 0 ： 1 (v/v) で展開） に て精製 し、 標題化合物 2 8 9 mg ( 6 6 . 7 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ a ]D= — 5 4 . 8 ° ( c = 0 . 2 1， M e O H )
N M R (C D C 1 3) : 5 = 0 . 8 0 〜 1 . 0 7 ( 2 4 H, m， ό — C H (MeLeu) ) , 1 . 2 5 〜 ； I . 8 1 ( 1 8 H， m， j3 - C H (Lac) , β - C 2, γ - C H (MeLeu) ) , 1 . 3 8 ( 6 H, t , J = 7 H z , N (C H 2 C H 3) 2), 2 . 6 1 〜 3 . 1 5 ( 2 4 H, m， N - C H (MeLeu) , β — C H 2 ( ( ( C 2 H 5) 2 N C H 2 C H 2 O ) PhLac, PhLac) ) , 4 . 0 0 〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, ひ — C H ) ， 6 . 7 9 〜 6 . 8 3， 7 . 1 1 〜 7 . 1 4 ( each 2H, each m, aromatic ( ( ( C 2 H 5) 2 N C H 2 C H 2 O ) PhLac) ) , 7 . 2 4 〜 7 . 2 5 ( 5 H, m, aromat i c (PhLac) )
M S ( S I M S ) : 1 0 6 4 ( M + 1 ) , 1 0 6 5 ( M + 2 )
実施例 9 · Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH20) Ph
Lac - MeLeu- Lac- MeLeu - PhLac] (ィ匕合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 7 0 物質）
実施例 6 で得た Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (NH 2CH2CH2O)
PhLac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 7 8 物質） 5 0 0 mgを D M F 5 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 1 1 2 mgと 1 一 ョ 一 ドプロ パン 8 6 μ 1 と を力 [1え、 室温 でー晚攪拌 した。 酢酸ェ チ ル と 水 と を加えて分液 し、 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に よ り 精製 し、 標 題化合物 1 6 0 mg ( 5 4 % ) を得た。
[ a ] D= _ 8 1 . 9 。 （ c = 0 . 2 1 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 ) ： 0 = 0 . 8 0 〜 1 . 0 5 ( 3 0 H, m, δ - C H (MeLeu) , C H 3 (propyl) ) , 1 . 2 5 〜
1 . 8 0 ( 2 2 H, m， — C H 3 (Lac) , — C H 2 (MeLeu) , y - C H (MeLeu) , C H 2 C H 3 (Propyl) ) , 2 . 4 8 ( 4 H, t， C H 2 N (Propyl) ) , 2 . 7 5 〜 2 . 8 3， 3 . 0 0 〜 3 . 1 5 ( 2 0 H, m， N — M e (MeLeu) , ^ - C H 2 (Ph Lac) , O C H 2 C H 2 N ) , 3 . 9 0〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, a - C H (MeLeu, Lac, PhLac) , 6 . 7 9〜 6 . 8 2 ( 2 H, m , aromatic) , 7 . 1 2 〜 7 . 2 9 ( 7 H， m， aromatic) M S ( S I M S ) : 1 0 9 2 ( M + 1 )
実施例 1 0 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (Bu 2 NCH 2 CH 20) Ph Lac - MeLeu- Lac - MeLeu - PhLac] (ィ匕合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 7 1 物質）
Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (NH2CH2CH20) PhLac-MeLeu- Lac - MeLeu- PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 7 8 物質）
1 . 0 8 g を D M F 1 0 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 2 9 6 mgと 1 — ョ 一 ドブタ ン 2 7 0 z 1 と を力!]え、 室温で一 晚攪拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層 を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残 渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーによ り 精製 し、 標題 化合物 5 2 9 mg ( 4 4 % ) を得た。
[ ct ] D= — 8 1 . 8 ° ( c = 0 . 1 7， M e O H )
N M R ( C D C 1 a ) ： δ = 0 . 7 4 〜 1 . 0 5 ( 3 0 H, m, δ - C H 3 (MeLeu) , C H 3 (butyl ) ) , 1 . 2 4 〜
1 . 7 4 ( 2 6 H, m， β - C H 3 (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) , y - C H (MeLeu) , C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 (butyl) ) ,
2 . 4 9 ( 4 H , t , C H 2 N (butyl) ) , 2 - 7 3 〜 3 . 1 6 ( 2 O H, m， N — M e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac) , O C H 2 C H 2 N ) , 4 . 0 0 〜 5 . 6 5 ( 8 H, m, a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , 6 . 7 0 〜 6 . 8 0 ( 2 H, m , aromatic), 7 . 1 2〜 7 · 2 9 ( 7 Η， m, aromatic) M S ( F A B ) : 1 1 2 0 ( M + 1 )
実施例 1 1 . Cyclo [Meし eu -（（CH30CH2CH2) 2NCH2CH20) Ph Lac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac - MeLeu - Lac] (化合物コー 番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 3 8 物質）
Cyclo[MeLeu—(NH2CH2CH20) PhLac—MeLeu—lac—MeLeu—Ph Lac— MeLeu— Lac]塩酸塩 4 0 6 mgを D M F 6 mlに溶解 し、 2 — ブ ロ モェチルメ チルェ一テノレ 1 5 8 μ 1 、 ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 8 6 mgお よ び炭酸カ リ ゥ ム 2 1 2 mgをカ卩 えて 8 0 °Cにて 3 時間反応 させた。 反応液を酢酸ェチル 5 0 mlで希釈 し、 水 5 0 mlにて 2 回洗浄 した後、 溶媒を減圧 留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ( ク ロ ロ ホ ノレム 一酢酸ェ チル = 2 ： 1 (v/v) ) に て精製 し、 標題化合物 1 3 2 mg ( 3 0 . 6 % ) を 白色粉末 と し て得た。
[ひ ]。= — 8 1 . 8 ° ( c = 0 . 1 1， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 2 〜 1 . 0 5 ( 2 4 H, m， δ - C H (MeLeu) ) , 1 . 2 3 〜 1 . 8 1 ( 1 8 H, m, ]3 - C H (Lac) , j3 - C H , γ - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 4 〜 3 . 1 8 ( 3 4 H, m, N - C H (MeLeu) , β 一 C H " ( C H 3 O C H 2 C H 2) N C H C H O ) PhLac, PhLac) , 3 . 7 7 〜 5 . 7 0 ( 8 H, m, a - C H ) , 6 . 8 2 , 7 . 1 6 ( each 2 H , each d， each J = 8 H z， aromatic ( ((C H 3O C H 2 C H 2) 2N C H 2 C H 2 O ) PhLac) , 7 . 2 5 〜 7 . 2 9 ( 5 H, m, aromatic (Phし ac) )
M S ( F D ) : 1 1 2 5 ( M + 2 )
実施例 1 2 . Cyclo[MeLeu- (MorCH2CH20) PhLac-MeLeu- Lac- MeLeu-PhLac - MeLeu- Lac] ( P F 1 0 2 2 — 2 3 9 物 質）
Cyclo[Meし eu— (NH2CH2CH20) Phし ac— Meし eu—し ac— Meし eu_Ph Lac— MeLeu - Lac]塩酸塩 2 2 7 mgを D M F l ml iこ溶解 し、 2 — ブロ モェ チノレエ 一テノレ 3 2 /z l 、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 2 4 mgおよび炭酸カ リ ゥ ム 5 9 mgを力 Dえて 8 0 °Cにて 6 時間反応させた。 反応液を齚酸ェチル 2 O m L で希釈 し、 水 2 O mlにて 2 回洗浄 した後、 溶媒を减圧留去 した。 残 渣を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム — メ タ ノ ール = 5 0 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題化合 物 9 5 mg ( 4 1 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ a ] D= — 7 0 . 6 ° ( c = 0 . 0 9 5， e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 5 〜 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ - C H a (MeLeu) ) , 1 . 2 5 〜 1 . 8 1 ( 1 8 H， m， β - C H a (Lac) , β - C H 2 , γ - C H (MeLeu) ) ,
2 . 5 6 〜 3 . 7 5 ( 2 8 H, m, N - C H 3 (MeLeu) , β - C H 2 ( ( or C H 2 C H 2 O ) PhLac, PhLac) , 4 . 0 5 〜 5 . 6 7 ( 8 H， m, a - C H ) , 6 . 8 3 , 7 . 1 3 (each 2 H , each d , each J = 8 H z , aromatic ((MorC H 2 C H 2 O ) PhLac) ) , 7 . 2 6 ( 5 H, s， ar omat i c ( PhLac ) )
M S ( S I M S ) ： 1 0 7 8 ( M + 1 )
実施例 1 3 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (PyrCHzCH20) Ph Lac_MeLeu- Lac - MeLeu - PhLac] (ィ匕合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 8 4 物質）
Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2CH 2CH 20) PhLac-MeLeu- Lac-MeLeu - PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 7 8 物質） 1 5 0 mg を D M F 1 5 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 4 1 mg、 ヨ ウィ匕 ナ ト リ ゥ ム 4 9 mgおよび 1 , 4 一 ジブロ モブタ ン 1 9 . 4 1 を加え、 5 0 °Cで 5 . 5 時間操拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層を硫酸マ グネシ ウ ムで乾 燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ り 精製 し、 標題化合物 5 5 mg ( 3 9 % ) を得た。
[ a ] D= — 8 5 . 0 ° ( c = 0 . 2 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3 ) ： δ = 0 . 8 0 〜 ： 1 . 0 4 ( 2 4 H, m, δ - C H ( MeLeu) )， 3 5 〜 ： 1 . 8 9 ( 2 2 H, m, β - C H (Lac) , β - C H ( MeLeu) , y - C H (MeLeu) , pyrrol i d i no- H ) , 2 . 6 4 〜 3 . 1 5 ( 2 4 H, m, N - M e ( MeLeu) , β - C H 2 ( PhLac) , pyrrol i d ino- H, O C H 2 C H N ) , 4 . 0 0 〜 5 . 7 0 ( 8 H, m, a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac)， 6 . 8 0 〜 6 . 8 6 ( 2 H, m, aromatic) , 7 . 1 2 ~ 7 . 3 2 ( 7 H, m, aromatic) M S ( F A B ) ： 1 0 6 2 ( M + 1 ) 実施例 1 4 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (pipCH2CH20) Ph Lac - MeLeu- Lac-MeLeu- PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 8 5 物質）
Cyclo [ MeLeu-Lac -MeLeu - (NH 2CH 2CH20) PhLac-MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 7 8 物質） 2 9 6 mgを D M F 3 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 6 6 mg、 ヨ ウ化 ナ ト リ ウ ム 7 9 mgおよび 1 , 5 — ジブロ モペンタ ン
3 5 . 5 1 をカ[]ぇ、 5 0 °Cで 5 . 5 時間 ¾拌 した。 酢酸 ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層を硫酸マ グネシゥ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に よ り 精製 し、 標題化合物 1 6 2 mg ( 7 4 % ) を得た。
[ α ]。= — 7 9 . 5 ° ( c = 0 . 2 2， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 0 〜 ： 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ - C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 3 5〜 1 . 8 1 ( 2 4 H， m， β - C H (Lac) , j3 - C H 2 (MeLeu) , - C H (MeLeu) , piperidino-H ) , 2 . 4 8〜 3 . 1 5 ( 2 4 H， m， N — M e ( MeLeu) , j3 - C H 2 (PhLac) , O C H 2 C H 2 N , piperidino-H ) ， 4 . 0 7〜 5 . 6 7 ( 8 H， m， a — C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , 6 . 8 0〜 6 . 8 6 ( 2 H, m , aromatic) , 7 . 1 2〜 7 . 3 2 ( 7 H， m， aromatic) M S ( F A B ) ： 1 0 7 6 ( M + 1 )
実施例 1 5 - Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- ( (C2 H 5 ) 2NCH 2CH 2 CH 2O) PhLac -MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (ィ匕合物 コ一 ド、番 号 ： P F 1 0 2 2 — 2 7 4 物質）
1 ) 3 - Ben z y 1 ox y c arbon y 1 am i n 0- 1 - pr opano 1の合成
3 — ア ミ ノ ー 1 — プ ロ ノ ノ 一ノレ 5 . 0 g を ジォキサ ン 5 O ralと 水 5 O mlと の混液に溶解 し、 氷冷下炭酸水素ナ ト リ ゥム 4 . 3 g と塩化べンジルォキシ 1 5 . 6 mlを加え、 同温で 1 . 5 時間攪拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加 えて 分液 し、 有機層を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒 を留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ によ り 精製 し、 標題化合物 8 . 5 g ( 6 2 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 1 . 7 0 ( 2 Η, m ) ,
2 . 5 5 ( 1 H， t ) , 3 . 3 6 ( 2 Η， q ) ， 3 . 6 8 ( 2 Η, q ) ， 5 . 1 1 ( 2 Η, s )， 7 . 3 2 - 7 . 3 7 ( 5 Η， m )
2 ) 3-Benzyloxycarbonylamino-l-propanol t-butyldim ethy 1 s i 1 y 1 etherの合成
3-Benzyloxycarbonylamino-l-propanol 8 . 1 g を塩 化メ チ レ ン 2 0 0 mlに溶解 し、 ト リ エ チノレア ミ ン 4 . 1 g と 塩化 t — ブチノレ ジ メ チノレ シ リ ル 7 . 1 g と を加 え て 室温で 1 日 間攪拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層 を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を留 去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ 卜 グラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合物を 1 0 . 1 g ( 8 2 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) : 6 = 0 . 1 2 ( 6 H, s ) , 0 . 9 6 ( 9 Η, s ) , 1 . 7 9 ( 2 Η , m ) , 3 . 3 9 ( 2 Η , q ) , 3 . 7 8 ( 2 H , t ) , 5 . 1 6 ( 2 H , s ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 2 ( 5 H , m )
3 ) N - Ethyl 3 - be nz y 1 oxy carbony 1 ami no - 1 - propano 1 t - butyldimethylsilyl etherの合成
3-Benzyloxycarbonylamino-l-propanol t-buty 1 diraet hylsilyl ether 1 0 . 1 g を T H F 2 5 O mlに溶解 し、 氷冷下 ヨ ウ化工チノレ 5 . 1 mlと 6 0 %水素化ナ ト リ ゥ ム (無機オイ ノレ dispersion) 2 . 0 g と をカ卩えて、 同温で
3 0 分 さ ら に室温で 1 5 時間攪拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ ら に水洗 した後、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲ ルク ロ マ ト グ ラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合物 8 . 5 g
( 8 0 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： δ = 0 . 0 3 ( 6 Η, s ) , 0 . 8 8 ( 9 Η , s ) , 1 . 1 2 ( 3 Η, t ) , 1 . 7 4 ( 2 Η , q ) , 3 . 3 9 ( 4 Η, q ) , 3 . 6 l ( 2 H , t ) , 5 . 1 2
( 2 Η , s ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 6 ( 5 Η , m )
4 ) Ν - Ethyl 3 - b e η ζ y 1 ο χ y c a r b ο η y 1 am i η ο - 1 - ρ r ο ρ a η ο 1の 合成
Ν - Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-l-propanol t - bu tyldimethylsilyl ether 8 . 5 g を T H F 1 2 O mlに溶 解 し、 氷冷下 I N — フ ッ化テ ト ラ ブチル ア ンモ ニ ゥム 一 T H F溶液 4 8 mlを加え、 室温で 1 時間撹拌 した。 酢酸 ェチルと 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ ら に水洗 した 後、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣 を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合 物 4 . 0 g ( 7 1 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 1 . 1 3 ( 3 Η， t ) , 1 . 7 4 〜 ： l . 7 8 ( 3 H， m ) , 3 . 2 7 ( 2 H, q ) , 3. 4 3 ( 2 H , t ) , 3 . 5 7 ( 2 H , b s ) ,
5 . 1 5 ( 2 H， s ) ， 7 . 2 7 - 7 . 3 9 ( 5 H , m )
5 ) N - Ethyl 3 - benz y 1 oxy c ar bony 1 am i no- 1 - 1 o s y丄 ox y pro paneの合成
N - Ethyl 3 - b en z y 1 ox y c ar b on y 1 am i n o - 1 - pr opan o 1
4 . 0 g を塩化メ チ レ ン 2 0 mlに溶解 し、 ピ リ ジン 1 . 8 m 1と 塩化 ト シノレ 3 . 9 g と をカ卩え、 室温で 2 日 間攪拌 し た。 酢酸ェチルと 水 と を加えて分液 し、 有機層 を さ ら に 硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 水で順次洗浄 した後、 硫酸マ グネシ ゥ ムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲ ノレク ロ マ ト グ ラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合物 4 . 4 g
( 6 9 % ) を得た。
N R ( C D C 1 3) : 6 = 1 . 0 8 ( 3 H, t ) , 1 . 9 0 ( 3 H， b s ) , 2 . 4 4 ( 3 H, s ) ，
3 . 1 9 〜 3 . 3 0 ( 4 H, m ) ， 4 . 0 5 ( 2 H， b s ) ， 5 . 1 5 ( 2 H， s ) ， 7 . 1 5 - 7 . 3 4 ( 7 H , m ) , 7 . 7 6 ( 2 H, m )
6 ) N - Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-l-iodopropane の合成 N - Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-l-tosyloxypropa ne 1 . 0 2 g をアセ ト ン 2 O mlに溶解 し、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 0 . 8 0 g カ卩え、 4 5 °Cで 2 時間捷拌 した。 鲊酸 ェチルと 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ ら に水洗 した 後、 硫酸マ グネ シ ウムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣 をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ によ り 精製 し、 標題化合 物 0 . 6 9 g ( 7 6 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) : 6 = 1 . 3 3 ( 3 H, t ) , 2 . 1 0 ( 3 H, b s ) ， 3 . 1 4 ( 2 H， m ) ,
3 . 3 3 ( 4 H, t ) , 5 . 1 2 ( 2 H, s ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 0 ( 7 H , m ) , 7 . 7 6 ( 2 H, m )
酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト によ り 精製 し、 標記化合物を
0 . 6 9 g ( 7 6 % ) を得た。
7 ) Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - ( (C 2 H 5 ) N (Cb z ) CH 2 CH 2 CH 20) PhLac-MeLeu-Lac- eLeu-PhLac] の製造
P F 1 0 2 2 E 物質の 4 1 2 mgを D M F 5 . 5 mlと ァ セ ト ン 1 6 mlと の混液に溶解 した。 その溶液へ前項で得 7こ N- Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-l-iodopropane 5 3 0 mg、 炭酸セ シウ ム 4 0 0 mgお よび ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 5 6 mgを加えて、 室温で 7 日 間攪拌 した。 齚酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ ら に水洗 した後、 硫 酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合物 4 0 1 mg ( 7 7 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 a) : <5 = 0 . 8 2 〜 1 . 0 4 ( 2 7 H, m, δ - C H a (MeLeu) , C H 3 C H 2 N ) ， 1 . 3 1 〜 1 . 8 1 ( 1 8 H, m， β - C H 2 , 7 - C H ( MeLeu) , C H (Lac) ) , 2 . 0 3 ( 2 H, m, N C H 2 C H 2 C H 2 O ) , 2 . 7 1 〜 3 . 1 5 ( 1 6 H， m, N M e (MeLeu) , β 一 C H (PhLac) ) , 3 . 3 2 ( 2 H， m， C H C H N E t ) , 3 . 4 3 ( 2 H, t , N C H 2 C H 2 C H 2 O ) , 3 . 9 1 ( 2 H, m, N C H 2 C H 2 C H 2 O )， 4 . 4 4 〜 5 . 6 8 ( 1 0 H, m, C H 2 ( Cbz)， a - C H )， 6 . 7 6 〜 6 . 8 0 ( 2 H， m， aromat ic ( (C2Hs) N ( Cbz) CH2CH2CH2O) Ph Lac) ) ， 7 . 0 6 〜 7 . 3 8 ( 1 2 H, m, aromatic ( Ph し ac， (C2H5) N ( Cbz) CH 2CH2CH20) PhLac) )
M S ( F A B ) ： 1 1 8 4 ( M + 1 )
8 ) Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu -（（C2H 5) 2NCH2CH2CH20) Ph Lac-MeLeu-Lac- eLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 7 4 物質） の製造
前項で得た Cyclo [ MeLeu-Lac- eLeu- ( (C2H5) N (Cbz) CH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 4 0 l mgを ェ タ ノ 一ノレ 6 mlに溶解 し、 1 0 % ? 3 炭素 5 1 11^を加ぇ て水素雰囲気下、 室温で 1 7 時間攪拌 した。 触媒を濾去 した後、 溶媒を留去 し、 残渣をエタ ノ ール 5 mlに溶解 し、 1 0 % P d 炭素 3 8 mgを力 Qえて氷冷 し、 ァセ ト ア ルデ ヒ ド 5 mlを加えて再度水素棼囲気下、 室温で 1 晚攪拌 した： 触媒を濾去 した後、 溶媒を留去 し、 残渣をシ リ カ ゲル ク 口 マ ト によ り 精製 し、 標題化合物 2 4 0 mg ( 7 3 % ) を 得た。
[ a ] D= — 8 4 . 9 ° ( c = 0 . 1 1， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 5 〜 1 . 0 8 ( 3 0 H, m, δ - C H 3 (MeLeu) , C H 3 C H 2 N ) , 1 . 3 1 〜
1 . 7 7 ( 1 8 H， m， )3 - C H 2 , y - C H ( MeLeu) , C H 3 (Lac) ) , 1 . 9 2 ( 2 H， m， N C H 2 C H 2 C H 2
0 ) , 2 . 4 9 〜 3 . 1 5 ( 2 2 H, m， N M e ( MeLeu) , β - C H 2 (PhLac, (C2H5 ) 2 NCH 2 CH 2 CH 20) PhLac ) ,
C H 3 C H 2 N， N C H 2 C H 2 C H 2 O ) , 3 . 9 8 ( 2 H, m， N C H 2 C H 2 C H 2 O )， 4 . 4 4 〜 5 . 6 8 ( 8 H, m, a - C H ) , 6 . 7 8 ~ 6 . 8 4 ( 2 H, m， aroma tic ( (C 2H 5 ) 2 NCH 2 CH 2 CH 2 O) PhLac) ) , 7 . 1 0 〜 7 . 3 1 ( 7 H, m, aromatic (PhLac, (C 2H 5 ) 2N ( Cbz) CH 2CH 2 CH 2O) PhLac) )
M S ( F A B ) ： 1 0 7 9 ( M + 1 )
実施例 1 6 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - ( (S) - pyrrol idi n yl—2—methoxy) PhLac—MeLeu—Lac—MeLeu_PhLac] (ィ匕合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 0 2 物質）
1 ) N - Boc- (S) - pyrrol idine- 2_methanolの合成
(s) - pyrrol idine-2-methanol 0 . 9 9 ml ¾ H 20 1 0 m 1に溶解 し、 ト リ ェチル ァ ミ ン 4 . 2 0 0)1と [)180(；試薬 2 . 4 0 g と を加え、 室温で 1 6 時間攪拌 した。 反応液 を濃縮 し た後、 齚酸ェチルを加え、 5 % ク ェ ン酸水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネシウ ムで脱水 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーに よ り 精製 し， 標題化合物 1 . 6 2 5 g ( 8 0 . 8 % ) を得た。
2 ) し yclo L MeLeu-Lac-MeLeu - (N-Boc- (S -pyrrol idinyl 一 2— methoxy)Phし ac— MeLeu—し ac— MeLeu— PhLac] の合成
前項で得た N - Boc -（S) -pyrrol idine - 2 - methanol 5 2 2 mgを T H F 5 mlに溶解 し、 D E A D 1 6 mlと ト リ フ エ ニルホ フ イ ン 2 7 l mgと を力 []えて 3 0 分攪拌 した後、 P F 1 0 2 2 E 物質 5 0 0 mgを加 えて、 室温でー晚攪拌 した。 さ ら に、 D E A D 0 . 1 6 mlと ト リ フ エ 二ノレホ ス フ ィ ン 2 7 l mgと を加え、 室温で十 日 間攪拌 した。 反応 液を濃縮 し、 酢酸ェチル と 水 と で分液 した後、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで脱水 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーによ り 精製 し、 3 8 6 mg ( 6 4 . 8 % ) の表題化合物を得た。
3 ) Cyclo L MeLeu-Lac-MeLeu- (S -pyrrol idinyl-2-met hoxy) PhLac - MeLeu- Lac - Meし en - PhLac] の合成
前項で得た Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (N-Boc - (S) - pyrr o 1 idinyl-2-methoxy) PhLac— MeLeu—し ac— MeLeu— Phし ac」
3 8 6 mgを塩化メ チ レ ン 4 mlに溶解 し、 T F A 0 . 4 ml を氷冷下加え、 室温で 3 時間攪拌 した。 反応液を濃縮 し、 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 さ ら に有機層 を飽和 重曹水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シウ ム で脱水 し、 溶媒 を留去 した。 残渣を、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに よ り 精製 し、 標題化合物 1 8 2 mg ( 5 1 % ) を得た。
8 0 . 0 ° ( c = 0 . 1 1， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： 0 = 0 . 8 0 〜 ： 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ - C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 3 6 〜 2 . 0 1 ( 2 2 H, m, β - C 3 (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) , y - C H (MeLeu) , pyrrol idinyl-H) , 2 . 7 5 〜 3 . 1 5 ( 1 9 H, m, N — M e (MeLeu), β - C H 2 (PhLac) , pyrrol idinyl - H) ， 3 . 6 5 〜 3 . 7 1， 3 . 9 7 , 4 . 4 4, 5 . 0 9 , 5 . 3 1 〜 5 . 6 7 ( 1 1 H， m, a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , O C H 2 , N H ) ， 6 . 8 1 〜 6 . 8 5 ( 2 H, m , aromatic), 7 . 1 2〜 7 . 2 7 ( 7 H， m , aromatic)
M S ( F A B ) ： 1 0 4 8 ( M + 1 )
実施例 1 7 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (imidazolyl-4- methoxy) PhLac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ( P F 1 0 2 2 一 3 0 4 物質）
1 ) N-Boc-4 - (hydroxymethyl) - imidazole の合欣
4 - (H y drox y me t h y 1 ) _ i m i d a z o 1 e塩酸塩 9 5 5 mgを 1， 4 _ ジォキサ ン 1 O mlと 水 1 0 mlと の混液に溶解 し、 ト リ エチノレア ミ ン 3 . 1 1111と 0 1 8 0 (： 試薬 1 . 8 6 8 と を加えて室温で 4 時間攪拌 した。 溶媒を留去 した後、 酢 酸ェ チル と 5 % ク ェ ン酸 と で分液 し、 有機層を無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで脱水 して溶媒を留去 した。 残渣を シ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーによ り 精製 し、 標題化合物 5 6 0 mg ( 3 9 . 8 % ) を得た。
2 ) Cyclo [ MeLeu - Lac - Meし eu- (N - Boc- i m i daz o 1 y 1 - 4 - me t hoxy)PhLac~MeLeu-Lac- eLeu-PhLac] の合成
P F 1 0 2 2 E物質 2 0 O mgを T H F 2 mlに溶解 し、 D E A D 6 5 l 、 ト リ フ エ 二ノレ フ ォ ス フ ィ ン 1 0 8 mg お よ t/N-Boc-4- (hydroxymethyl) - imidazole 2 0 5 mgを 加え、 室温で 2 時間愫拌 した。 反応液を漉縮 し、 齚酸ェ チルを加えて不溶物を濾去 して水洗 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで脱水 した後、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し、 標題化合物 1 1 0 mg ( 4 6 . 3 % ) を得た。
3 ) Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (imidazolyl-4-methoxy) PhLac-Me Leu-Lac - eLeu-Ph Lac] の合成
j項で得た Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (N-Boc- iraidazo 1 yl-4-methoxy) PhLac-Me Leu-Lac-MeLeu-PhLac] 1 1 0 mg を塩化メ チ レ ン l mlに溶解 し、 T F A O . l mlを氷冷下 加 えて室温で 1 . 5 時間 »拌 して脱保護 した。 反応液を 濃縮 し、 酢酸ェチルと飽和重曹水 と を加えて分液 し、 有 機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で脱水 して溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に よ り 精製 し、 実施例 1 7 の標題化合物 6 1 . 4 mg ( 6 1 . 2 % ) を 得た。
[ a ]D= — 8 0 . 0 。 （ c = 0 . 1 7， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 2 〜 ： L . 0 5 ( 2 4 H, m， δ - C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 2 6 〜 1 . 7 8 ( 1 8 H， m, j3 -C H 3 (Lac) , β -C H 2 (MeLeu) , γ - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 1 6 ( 1 6 H, m, N - M e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac) , 5 . 0 3 ( 2 H， s， O C H 2) , 4 . 4 8， 5 . 0 6 , 5 . 3 4 〜 5 . 7 0 ( 8 H, m, α - H ( MeLeu, Lac, PhLac ) , 6 . 8 8 〜 6 . 9 4 ( 2 H, m, aromatic) ， 7 . 1 0 〜 7 . 2 7 ( 7 H, m, aromatic) M S ( F A B ) ： 1 0 4 5 ( M + l )
実施例 1 8 . CyclotMe Leu-Lac -MeLeu - (H2NSCCH20) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac]
実施例 4 で得た Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu -（NCCH20) PhLa c - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac] 2 . 0 7 g と ジチォ リ ン酸 O, O ' — ジェチノレ 3 . 0 mlと を水 0 . 3 5 ml、 ク ロ ロ ホノレム 2 mlお よ び ト ルエ ン 2 mlと の混液中で 3 0 分間加熱環流 した。 室温ま で放冷 し、 酢酸ェチル 1 0 0 mlで稀釈 した 後、 水 5 0 ml続いて飽和重曹水 5 0 mlで順次洗レ、、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホルム 一酢酸ェチル = 5 ： 1 〜 1 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 1 . 6 7 g を 白色粉末 と して得た。
実 ί¾例 1 9 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (2-imidazolylmet hoxy) PhLac - MeLeu- Lac - MeLeu - PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 3 0 5 物質）
実施例 1 8 で得 られた Cyclo [MeLeu_Lac-MeLeu -（H2NCS CH20) PhLac- MeLeu - Lac- MeLeu- PhLac] 4 0 3 mgを ァセ ト ン 2 O mlに溶解 し、 ョ ゥ化メ チノレ 0 . 2 5 mlをカ卩えて 3 0 °Cで 2 日 間撹拌 した。 そのま ま濃縮 し、 残渣をベン ゼン 4 mlに溶解 し、 ア ミ ノ アセ ト アルデ ヒ ドジメ チルァ セ タ 一ノレ 4 0 μ 1 を力 Βえて 8 0 °Cで 9 0 分間撹拌 した。 さ ら に反応液に 6 N —塩酸 4 mlを力!]え、 1 0 0 で 1 時 間撹拌 した。 室温ま で放冷 し、 酢酸ェチル 5 O mlで稀釈 した後、 2 N — N a O H 1 0 mlと 飽和重曹水 3 0 mlと の 混液次いで飽和食塩水 3 0 mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 して、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣 を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホ ノレ ム — メ タ ノ ーノレ - 1 0 0 ： 1 〜 3 0 ： 1 でグラ ジェン ト展 開） によ り 精製 し、 標題化合物 2 3 1 nigを 白色粉末 と し て得た。
[ a ]D= — 9 4 . 2 ° ( c = 0 . 1 2，M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) : S = 0 . 7 1 〜 1 . 0 6 ( 2 7 H , m ) , 1 . 1 8 〜 ： I . 8 2 ( 1 5 H，m )， 2 . 7〜 3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 6 ( 1 H , m ) ， 5 . 0 〜 5 . 7 2 ( 9 H , m ) , 6 . 8 5 〜 6 . 9 4 ( 2 H , m ) , 7 . 0 7 ( 2 H , s ) ， 7 . 1 〜 7 . 3 4 ( 7 H , m ) , 1 0 . 2
( 1 H , b s )
M S ( F A B ) ： 1 0 4 5 ( M + 1 )
実施例 2 0 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazol lmeth oxy) PhLac— MeLeu—し ac— MeLeu— PhLac] (ィ匕合物 コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 0 6 物質）
実施例 1 8 で得 られ†z Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (H2NCS CH2O) PhLac— MeLeu— Lac— MeLeu— PhLac] 2 8 O mgを ト ノレ エ ン 1 . 5 m 1に溶解 し、 ブ ロ モアセ ト ァノレデ ヒ ドジェチル ァセ タ ーノレ 0 . 5 mlと 濃硫酸 2 滴 と を力 [1えて 9 で 3
0 分間撹拌 した。 室温まで放冷 し、 酢酸ェチル 3 0 mlで 稀釈 した後、 飽和重曹水 2 O mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後、 溶媒を滅圧濃縮 した。 得 られた残 をシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレ ム 一酢酸ェチル = 4 ： 1 〜 2 ： 1 ) によ り 精製 し、 標題 化合物 8 6 . 9 mgを 白色粉末 と して得た。
[ α ] D = - 1 0 1 . 7 。 （ c = 0 . 1 l ， M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 4 〜 1 . 0 8 ( 2 7 H , m ) ， 1 . 1 8 〜 1 . 8 6 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 〜 3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 5 . 0 2 〜 5 . 7 2 ( 9 H , m ) ， 6 . 8 8 〜 6 . 9 8 ( 2 H , m ) , 7 . 1 4 〜 7 . 3 4 ( 7 H , m ) , 7 . 3 7 ( l H , d , J = 3 . 2 H z ) ， 7 . 8 0 ( l H , d , J = 3 . 2 H z )
M S ( F A B ) ： 1 0 6 2 ( M + l )
実施例 2 1 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (3 - ( 5-me t h y 1 - 1 , 2， 4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Ph Lac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 0 9 物質） P F 1 0 2 2 E 物質 3 0 O mgをァセ ト ン 9 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 2 1 4 mg， ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 2 3 2 mg および 3_Chloromethyl_5 - methyl - 1, 2, 4- oxadiazole 2 6 8 mgを加え、 4 0 °Cで 8 時間攙拌 した。 溶媒を留去 し、 酢酸ェチルと 水 と を加えて分液 し、 有機層 を硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに よ り 精製 し、 標題化合物 2
6 0 mg ( 7 9 % ) を得た。
[ a ] D= — 8 9 . 6 ° ( c = 0 . 2 8， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 3 〜 1 . 0 4 ( 2 4 H, m, δ - C H (MeLeu) ) , 1 . 2 6 〜 1 · 7 6
( 1 8 H, m, β - C H 3 (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) ,
7 - C H ( MeLeu) ) , 2， 6 7 ( 3 H, s , 5 — M e (oxazolyl) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 1 3 ( 1 6 H， m , N - M e (MeLeu) , β - C H (PhLac) ) , 4 . 5 0〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, α - C H (MeLeu, Lac, PhLac) ) , 6 . 9 3 〜 6 . 9 5 ( 2 H， m, aromatic) ， 7 . 1 6 〜 7 . 2 6 ( 7 H, m, aromatic)
M S ( F A B ) ： 1 0 6 1 ( M + 1 )
実施例 2 2 . Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu -（3 -（5_i sobuty 1 - 1 , 2, 4- oxadiazolylmethoxy) PhLac- MeLeu - Lac - Meし eu- Ph Lac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 0 物質） P F 1 0 2 2 E 物質 5 0 9 mgを D M F 4 mlと ァセ ト ン 1 3 mlと の混液に溶解 し、 3 — ク ロ ロ メ チル一 5 —ィ ソ ブチルー 1 , 2， 4 ー ォキサジァ ゾール 5 1 2 mgと 炭 酸セ シ ウ ム 5 2 2 mgと を力 [1 えて室温で 5 日 間撹拌 した。 齚酸ェチルと 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ らに水洗 した後、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ によ り 精製 し、 標題 ィ匕合物 4 6 5 mg ( 8 1 % ) を得た。
[ ct ]D= — 8 8 . 2 ° ( c = 0 . 1 1， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 2 〜 ： I . 0 4 ( 3 0 H, m, ό - C H a (MeLeu) , a - C H 3 (Lac) , C H (C H 3) C H 2 C H 3 (isobutyl) ), 1 . 3 5 〜 ： 1 . 9 0 ( 2 0 H， m, β - C H 2, y - C H (MeLeu) , C H 3 (Lac) ,
C H ( C H 3) C H 2 C H 3 (isobutyl) ) , 2 . 6 3 〜 3 . 1 5 ( 1 8 H, m， N M e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac, 3 -（5 -isobutyl-1, 2, 4-oxadiazolylmethoxy) PhLac), 4 . 4 0 〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, a - C H ) ， 6 . 9 0 〜 6 . 9 6 ( 2 H， m， aromatic ( 3 - (5 - i sobu t y 1 - 1， 2， 4- oxad i a z o lylmethoxy) PhLac) , 7 . 1 4〜 7 . 2 8 ( 7 H， m, aromatic ( PhLac, 3 - ( 5 - i s obu t y 1 - 1， 2 , 4 - oxad i azo 1 y 1 me thoxy) PhLac)
M S ( F A B ) ： 1 1 0 3 ( M + 1 )
実施例 2 3 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2, 6-difl uoropheny 1 ) _ 1， 2， 4 - oxadiazolyl) methoxy) PhLac- eLeu -Lac- MeLeu - PhLac] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 1 物質）
P F 1 0 2 2 E 物質 2 5 0 mg、 炭酸カ リ ウ ム 1 0 8 mg、 ヨ ウィヒナ ト リ ウム 4 7 . 0 mg、 塩化 3 — （ 5 — ( 2， 6 — ジフノレオロ フ ェニノレ） 一 1， 2， 4 一ォキサジァ ゾ リ ノレメ チル 2 1 0 mgおよ びァセ ト ン 5 mlの混合物を室温 で 2 日 間撹拌 した。 酢酸ェチル 5 0 mlで稀釈 し、 2 N — 塩酸 1 mlを含む水 3 0 ml、 飽和食塩水 3 0 mlで順次洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後、 溶媒を减圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ ロ ホ ノレ ム 一酢酸ェ チル = 8 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 2 7 O mgを 白色粉末 と して得た。
[ a ]D= — 8 8 . 4 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 5 〜 ： l . l ( 2 7 H， m ) , 1 . 2 〜 ： I . 8 2 ( 1 5 H ， m )， 2 . 7 〜 3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 8 ( 1 H , m ) , 5 . 0 6 〜 5 . 7 4 ( 9 H , m ) , 6 . 9 5 〜 7 . 3 8 ( 1 1 H , m ) , 7 . 5 9 ( 1 H , t t ， J = 5 . 9 , 8 . 2 H z )
M S ( F A B ) : 1 1 5 9 (M + l )
実施例 2 4 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (furfuryloxy) Ph Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac ] (化合物 コ 一 ド番号 ： P 1 0 2 2 — 3 1 2 物質）
P F 1 0 2 2 E物質 3 0 6 mgを T H F 6 mlに溶解 し、 氷冷下 ト リ フ エ 二ノレホ ス フ ィ ン 8 3 . 2 mg、 D E A D 0 . 0 4 9 ml、 フ ノレ フ リ ノレ ア ノレコ 一ノレ 0 . 0 2 7 mlをカロ え室温で 2 . 5 時間攪拌 し た後、 再度氷冷下、 それぞれ 同量の ト リ フ エ 二ノレホ ス フ ィ ン、 D E A D、 フ ノレ フ リ ル ア ル コ ールを加えて、 さ ら に室温で 2 時間攪拌 した。 反 応液にイ ソプロ ピルェ一テル と 酢酸ェチルを加え、 析出 し た ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ンォキ シ ドを濾去 し た後、 溶 媒を減圧下留去 した。 残渣を逆相 O D S を用いた分取用 液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ で精製 し、 標題化合物 1 6 8 mg ( 5 0 . 6 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ ひ ] D=— 9 2 . 6 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) : δ = 0 . 8 0 〜 ： 1 . 0 5 ( m, 2 7
H, ( 2 7 H, m, δ = C H 3 (Leu) ， β - C H 3, (Lac) ) ,
I . 3 9 ( 3 H, m, )3 _ C H 3 (Lac) ) , 1 . 4 7〜 1 . 7 6 ( 1 2 H, m， β - C H 2 , y - C H ( Leu) ) , 2 . 7 3
〜 3 . 0 2 ( 1 2 H， m, N M e ) ， 3 . 0 5 5〜 3 . 1 5 ( 4 H, m， jS - C H (PhLac) , 4 . 4 7〜 5 . 6 8 ( 8 H， m, a - C H ) , 4 . 9 7 ( 2 H， s， O C H 2 (furfuryl) ) , 6 . 4 0 ( 2 H， m， C =C H - C H = C H - 0 ( furfuryl) ) , 6 . 8 9 , 7 . 1 5 ( each 2 H , each d， each J= 0 . 7 7 , aromatic ( furfuryloxyPhLac) , 7 . 2 7 ( 5 H , m , aromat i c ( PhLac) ) , 7 . 4 4 ( 1 H, d , J = 0 . 1 4， C = C H - C H = C H - 0 )
M S ( F A B ) : 1 0 4 5 ( M + 1 )
実施例 2 5 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (tetrahydrofurf uryloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ― ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 3 物質）
P F 1 0 2 2 E物質 2 0 2 mgを T H F 4 mlに溶解 し、 氷冷下 ト リ フ エ 二 ノレホ ス フ ィ ン 1 6 4 mg、 D E A D 0 . 0 9 7 mlお よ びテ ト ラ ヒ ド ロ フ ノレ フ リ ノレア ル コ ー ル 0 . 1 2 m 1をカ卩 え、 室温で 9 4 時間 ¾拌 した後、 さ ら に 5 0 °Cで 2 3 時間擾拌 した。 反応液にィ ソ プロ ピルェ 一 テノレ と 酢酸ェチル と を加え、 析出 した ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ンォキ シ ドを濾去 した後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣を逆相 O D S を用いる分取用液体ク ロ マ ト グラ フ ィ で精製 し、 標題化合物 1 1 0 mg ( 4 5 . 6 % ) を 白色粉 末 と して得た。
[ a ]D= — 9 6 . 0。 （ c = 0 . 1 0，M e O H )
N M R ( C D C 1 3) : δ = 0 . 8 0〜 1 . 0 4 ( m, 2 7 H， ( 2 7 H, m， δ = C H 3 (Leu) , β - C H 3, (Lac) ) , 1 . 3 9 ( 3 H, m, 0 — C H "Lac)) , 1 . 2 6〜 2 . 1 4 ( 1 4 H, m, C H O C H C H 2 C H 2 (t et rahy drof uru f uryl) , - C H 2, γ - C H (Leu) ) , 2 . 7 3〜 2 . 8 2 ( 1 2 H, m, N M e ) , 3 . 0 1 〜 4 . 3 3 ( 1 1 H, m , β — C 2 ( PhLac, tetrahydrofurfuryloxyPhLac) ， O C H 2 , C H O C H 2 C H 2 C H 2 (tetrahydrof uruf uryl) )， 4 . 4 7〜 5 . 6 8 ( 8 H, m， a - C H ) , 6 . 8 3 , 7 . 1 2 ( each 2 H , each d, each J = 0 . 7 7 , aromatic ( tetrahydrofurfuryloxyPhLac) ) , 7 . 2 7 ( 5 H , m, aromatic ( PhLac) )
M S ( F A B ) ： 1 0 4 9 ( M + 1 )
実施例 2 6 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (2-picolyloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac ] (化合物コ ー 卜'番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 4 物質）
P F 1 0 2 2 E物質 2 0 0 mgをア セ ト ン 4 mlに溶解 し、 炭酸セ シ ウ ム 1 6 9 mg、 塩化 2 — ピ コ リ ル 5 3 2 mgのジメ チル ホ ノレム ア ミ ド （ 9 ml) 溶液、 ヨ ウィ匕ナ ト リ ゥム 3 O mgをカ卩ぇ 5 時間還流 した後、 さ ら に室温で
1 5 . 5 時間擾拌 した。 反応液に酢酸ェチル 2 O mlを加 え、 水、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 7 %塩化ナ ト リ ゥ ム水溶液各 2 O mlで順次洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 して溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ n —へ キサ ン 一齚酸ェチ ノレ 3 ： 2 〜 2 ： 1 ) にて精製 し、 標題化合物 1 6 7 mg ( 7 6 . 5 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ ひ ] 。 = _ 8 7 . 2。 （ c = 0 . 1 1、 M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 0 〜 1 . 0 4 ( 2 7 H, m, δ = C H a (Leu) , β - C H 3 (Lac) ) , 1 . 3 8 ( 3 H, m， /3 — C H 3 (Lac) ) , 1 . 4 7 〜 1 . 7 6 ( 1 2 H, m, j3 - C H T _ C H (Leu) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 0 1 ( 1 2 H, m， N M e ) , 3 . 0 5 〜 3 . 1 6 ( 4 H， m， ]3 — C H 2 (PhLac) ) , 4 . 4 5 〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, a - C H ) , 5 . 1 7 ( 2 H, s , O C H (2-p i co 1 y 1 oxy ) ) , 6 . 9 1 , 7 . 1 6 (each 2 H , each d， each J = 0 . 8 4 , aromatic ( (2-picolyloxy) PhLac ) , 7 . 2 5 ( 6 H , m , aromatic ( PhLac, 2 - picolyl) ) , 7 . 5 1 ( 1 H， d , J = 0 . 7 6 , aromatic ( 2-picolyl) ) , 7 . 7 0 ( 1 H, t , J = 0 . 7 6 , aromatic (2-picolyl) ) ， 8 . 6 0 ( d , 1 H, J = 0 . 4 6 , aromatic ( 2-picolyl) )
M S ( F A B ) ： 1 0 5 6 ( M + 1 )
実施例 2 7 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (3- icolyloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 5 物質）
塩化 3 — ピ コ リ ル塩酸塩 1 . 0 g を塩化メ チ レ ン 3 0 mlと 飽和重曹水 3 0 mlと の混液に加えて分液 し、 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 し た。 残渣に P F 1 0 2 2 E 物質 5 0 1 mg、 炭酸セ シ ゥ ム 6 7 6 rag、 ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 7 7 . 5 mg、 ア セ ト ン 8 m 1および D M F 4 m 1をカ卩え、 7 5 °Cで 1 8 時間 さ ら に 9 0 °Cで 4 . 5 時間撹拌 した。 室温に戻 し、 鲊酸ェチル 5 0 mlで稀釈 した後、 水 4 0 ml、 0 . I N塩酸 4 0 ml、 飽和食塩水 4 0 mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾 燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n — へ キサ ン 一酢酸ェ チル = 1 : 1 〜齚酸ェチノレ ） に よ り 精製 し、 1 3 7 mgの 目 的物を得た。
[ α ] D= - 8 4 . 9 c ( c = 0 . 1 2 , M e O H )
' H - N M R (C D C 1 ： δ = 0 . 7 2 〜 ： 1 . 0 8 ( 2 7 H , m ) ， 1 . 2 〜 ； I . 8 6 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 〜 3 . 2 2 ( 1 6 H， m ) 、 4 . 4 8 ( 1 H , m ) ， 5 . 0 〜 5 . 7 3 ( 9 H , m ) , 6 . 8 6 〜 6 . 9 4 ( 2 H , m ) , 7 . 1 4 〜 7 . 3 6 ( 1 0 H， m), 7 . 7 6 ( l H， d , J = 7 . 6 H z ), 8 . 5 9 ( l H , d , J = 3 . 7 H z , 8 . 6 8 ( 1 H , s ) M S ( F A B ) ： 1 0 5 6 ( M + 1 )
実施例 2 8 . Cyclo [MeLeu- Lac - MeLeu - (4 - picolyloxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (ィ匕合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 6 物質）
塩化 4 — ピ コ リ ル塩酸塩 7 7 5 mgを塩化メ チ レ ン 3 0 mlと 飽和重曹水 3 0 mlと の混液に加えて分液 し、 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 し た。 残渣に P F 1 0 2 2 E物質 2 5 1 mg、 炭酸セ シウ ム 2 2 0 mg、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 3 8 . 1 mg、 アセ ト ン 1 5 mlお よ び D M F 5 mlをカ卩 えて 8 0 °〇で 8 . 5 時間 さ ら に室温で一夜撹拌 した。 酢酸ェチル 5 0 mlで稀釈 して飽 和重曹水 5 0 ml、 0 . 2 N塩酸 4 0 ml、 飽和食塩水 4 0 mlで順次洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した後、 溶媒 を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n —へキ サ ン ー齚酸ェチノレ = 2 ： 1 〜 酢酸ェチル） に よ り 精製 し、 標題化合物 7 0 . 4 mgを 白 色粉末 と して得た。
[ α ] D= - 8 4 . 4 c ( c = 0 . 1 Ι , Μ β Ο Η )
' H - N M R (C D C 1 3) : δ = 0 . 7 6 〜 ： 1 . 0 6 ( 2 7 H， m )， 1 . 2 〜 ： I . 8 2 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 2 〜
3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 8 ( l H， m ) , 5 . 0 2 〜 5 . 7 2 ( 9 H， m ) , 6 . 8 4 〜 6 . 9 3 ( 2 H , m ) , 7 . 1 2 〜 7 . 3 5 ( 7 H , m ) , 7 . 3 5 ( 2 H , d , J = 5 . 4 H z ) ， 8 . 6 2 ( 2 H , d , J = 5 . 4 H z )
M S ( F A B ) ： 1 0 5 6 ( M )
実施例 2 9 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-pic olyloxy)PhLac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac ] (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 1 7 物質）
P F 1 0 2 2 E物質 1 7 8 mgを D M F 1 . 5 mlと ァセ ト ン 5 mlと の混液に溶解 し、 2 — ク ロ 口 一 4 — ク ロ ロ メ チルー ピ リ ジン 9 7 mgと 炭酸セ シ ウム 1 9 4 mgと をカロえ て加熱還流下 4 時間攪拌 した。 酢酸ェチルと 水 と を加え て分液 し、 有機層を さ ら に水洗 した後、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 し、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ によ り 精製 し、 標題化合物 1 6 2 mg ( 7 6 % ) を得た。
9 1 . 1 ° ( c = 0 . 0 9， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 2 〜 ： 1 . 0 7 ( 2 7 H, m, δ = C H a (MeLeu) , β ~ C H 3 (Lac) ) , 1 . 2 3 〜 1 . 8 1 ( 1 5 H， i3 - C H ,, y - C H ( MeLeu) , β 一 C H 3 (Lac) ) , 2 . 4 8 〜 3 . 1 7 ( 1 6 H, m, N M e (MeLeu) , O C H 2 (picolyl) , β - C H (PhLac, (6- chl oro - 3- picolyloxy) PhLac) , 4 . 4 5 — 5 . 6 9 ( 8 H, m, a - C H ) , 6 . 7 8 〜 6 . 8 4 ( 2 H， m， aromat i c ( (6 - chloro - 3- picolyloxy) PhLac) ) ' 7 . 1 0 〜 7 . 3 1 ( / H , m , aromat i c (PhLac, ( 6 - c h 1 oro - 3 - p i c o 1 y 1 ox y) PhLac) ， 8 . 3 8 ( 1 H, m， H - 2 ( picolyl), 8 . 4 0 ( 2 H， d d， H - 4 , 5 (picolyl) )
実施例 3 0 . Cyclo[ Me Leu-Lac -MeLeu - (2 - ( 1 N-me t h y 1 - 1 , 4 , 5, 6-tetrahydropyrimidyl) methoxy) PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu- PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 1 8 物質）
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu - (H 2 NCSCH 20) Phし ac- MeLeu- Lac — MeLeu— PhLac] 4 0 3 mgをアセ ト ン 2 0 mlに溶解 し、 ョ ゥ化メ チノレ 0 . 2 5 m 1を力 αえて 3 0 °Cで 2 4 時間、 さ ら に 4 0 で 1 日 間撹拌 した。 そのまま漉縮 し、 得 られた 残渣をベ ン ゼ ン 8 mlに溶解 し、 N — メ チノレ ー 1 , 3 — プ ロ ノ、。ンジァ ミ ン 4 1 μ I と 1 0 %塩化水素メ タ ノ ール溶 液 0 . 1 5 m 1と を加 えて室温で一 日 間撹拌 した。 さ ら に エタ ノ ール 5 m 1を加えて 8 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 室温 に戻 し、 酢酸ェチル 5 O mlで稀釈 した後、 飽和重曹水 3 0 ml、 飽和食塩水 3 0 mlで順次洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホ ノレム 一 メ タ ノ 一ノレ = 3 0 ： ：! 〜 1 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 1 3 3 mgの 目 的物を得た：
[ α ] π = - 7 2 . 1 c ( c = 0 . 1 0 , M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) : δ = 0 . 7〜 2 . 0 ( 4 6 H , m ) , 2 . 7 6 〜 3 . 6 0 ( 2 3 H , m ) , 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 5 . 0 〜 5 . 7 2 ( 9 H， m ) ， 7 . 1 0 〜 7 . 3 6 ( 9 H , m )
M S ( F A B ) ： 1 0 7 5 ( M + 1 )
実施例 3 1 . Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu_(3_(5 - isopropyl -1， 2, 4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac-MeLeu~Lac-MeLeu- PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 1 物 質）
P F 1 0 2 2 E 物質 3 0 O mgをァセ ト ン 6 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 2 1 5 mg， ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 2 3 3 mg お よ ひ ύ - Chloromethyi - 5 - isopropyl - 1， 2, 4-oxad i azo 1 e 2 5 0 mgを加え、 4 0 でで 3 0 時間攪拌 した。 溶媒を留 去 し、 酢酸ェチル と水 と を加えて分液 し、 有機層を硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーによ り 精製 し、 標題化合物 2 4 1 mg ( 7 1 % ) を得た。
[ ct ]D= — 8 8 . 8。 （ c = 0 . 1 2， e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 3 〜 ： 1 . 0 4 ( 2 4 H, m, 6 - C H 3 (MeLeu) ), 1 . 4 3 ( 6 H， d， J = 7 . 0 , C H 3 (i sopropyl) ) , 1 . 3 6 〜 ： I . 7 6 ( 1 8 H, m, β - C H 3 (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) , y - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 3 1 ( 1 6 H， m， N — M e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac) ) , 3 . 2 6 ( 1 H, m, C H (isopropyl) ) , 4 . 5 0〜 5 . 6 7 ( 8 H, m, a - C H (MeLeu, Lac, Ph Lac) , 5 . 1 2 ( 2 H, s， O C H 2) ， 6 . 9 3〜 6 . 9 6 ( 2 H, m, aromatic) ， 7 . 1 5〜 7 . 2 9 ( 7 H, m, ar oma t i c )
M S ( F A B ) ： 1 0 8 9 ( M + l )
実施例 3 2 . Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu -（3- (5 - cyclohexy 1) - 1， 2, 4-oxadiazolyl)-raethoxy)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 4 3 物質）
P F 1 0 2 2 E 物質 3 O O mgをア セ ト ン 6 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ゥ ム 2 1 4 mg, ヨ ウィ匕ナ ト リ ゥ ム 2 3 3 mg ねよび 3 -し hloromethyl - 5 - cyclohexyl - 1, 2 , 4-oxadiazole 3 1 2 mgを加え、 4 0 °Cで 2 0 時間捷拌 した。 溶媒を留 去 し、 齚酸ェチルと水 と を加えて分液 し、 有機層を硫酸 マ グネ シウ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに よ り 精製 し、 標題化合物 2 6 0 mg ( 7 4 % ) を得た。
[ ひ ] 。 = — 8 1 . 0 ° ( c = 0 . 1 1， M e O H )
N R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 3 〜 ： I . 0 5 ( 2 4 H, m, δ _ C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 2 6 〜 2 . 1 3 ( 2 8 H， m, β - C H 3 (Lac), β - C H 2 (MeLeu), y - C H (MeLeu) , ( C H 2) 5 (cyclohexyl) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 1 5 ( 1 7 H, m, N — M e (MeLeu), 3 - C H 2 (PhLac) , C H (cyclohe xyl) ) , 4 . 5 0 〜 5 . 6 7 ( 8 H, m , a - C H (MeLeu, Lac, PhLac) , 5 . 1 2 ( 2 H, s , O C H 2) , 6 . 9 3 〜 6 . 9 6 ( 2 H, m, aromatic) ， 7 . 1 5 〜 7 . 2 9 ( 7 H， m， aromat i c ) M S ( F A B ) : 1 1 2 9 ( M + 1 )
実施例 3 3 . Cycl o [MeLeu-Lac- eLeu - (NCCH20) PhLac] 2 P F 1 0 2 2 H物質 2 0 1 tng、 炭酸カ リ ウ ム 1 4 4 mg、 ブ ロ モ アセ ト ニ ト リ ノレ 0 . 1 5 mlお よ びァセ ト ン 5 mの混合物を室温で 2 . 5 時間撹拌 した。 齚酸ェチル 2 5 mlで稀釈 し、 2 N塩酸 2 mlを含む水 1 0 mlで洗レ、、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 ら れた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( ク ロ ロ ホノレム 一酢酸ェ チノレ = 4 ： 1 〜 1 ： 1 ) によ り 精製 し、 標題化合物 2 1 0 mgを 白色粉末 と して得た。
' H - N M R CC D sO D ) ： 6 = 0 . 7 8 〜 ： 1 . 0 6 ( 2 7 H , m ) , 1 . 1 〜 ： 1 . 9 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 8 〜 3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 9 4 ( 1 H , m ) ， 5 . 1 3 — 5 . 8 3 ( 7 H , m ) ， 6 . 9 5 〜 7 . 0 4 ( 4 H , m ) ， 7 . 2 5 〜 7 . 3 5 ( 4 H , m )
実施例 3 4 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (BocNHCH 2 CH 2O) PhLac] 2
実施例 3 3 で得た Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (NCCH 2O) PhLac] 2 9 . 5 g をエ タ ノ ーノレ 1 0 0 mlに溶解 し、 1 0 % P d 炭素 1 . 0 g と 澳塩酸 1 . 5 mlと をカ卩え、 P a r r 還元装置を用いて 中圧水素下 1 5 時間反応 した （シァ ノ 基の還元に よ る ァ ミ ノ 基の形成） 。 触媒を濾去 した後、 溶媒を留去 し、 残渣をジォキサ ン 2 0 0 mlと 水 2 0 0 ml と の混液に溶角 ϊ し、 DiBoc試薬 ( Di-t-buty 1-di-carboxy late) 1 5 g と ト リ エチノレア ミ ン 6 mlと を力 Qえて室温で 1 5 時間攬拌 した。 酢酸ェチル と 水 と を加えて分液 し、 有機層を さ らに水洗 した後、 硫酸マグネ シウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ に よ り 精製 し、 標題化合物 3 . 6 7 g ( 3 4 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 9 〜 ： 1 . 0 4 ( 2 7 Η, δ - C Η 3 (MeLeu) , β - C Η 3 (Lac) , 1 . 3 1 〜 1 . Ί 7 ( 3 3 Η， m， j3 - C H 2, - C H (MeLeu) , 3 - C Η 3
(Lac) , Boc Ν Η ) , 2 . 7 3 〜 3 . 0 8 ( 1 6 Η, m, Ν Μ e (MeLeu) , ^ - C Η 2 ( (BocNHCH 2 CH 20) PhLac) ,
3 . 5 1 ( 2 Η, m, Ν Η C Η 2 C Η 2 Ο ) , 3 . 9 7 ( 2 Η， t , Ν Η C Η 2 C Η 2 Ο ) , 4 . 4 4 〜 5 . 6 8 ( 8 Η, m， α - C Η ) , 6 . 7 8 〜 6 . 8 4 ( 4 Η， m, aromatic) ， 7 . 1 0 〜 7 . 3 1 ( 4 H , m , aromatic) 実施例 3 5 . Cyclo [ MeL e u -し ac - Me Le u -（Cb z NHCH 2 CH 20 )
PhLac] 2
実施例 3 3 で得た Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (NCCH20) PhLac] 2 2 . 0 2 g をェ タ ノ 一ノレ 5 0 mlに溶解 し、 濃 塩酸 0 . 5 mlと 1 0 % ノ ラ ジ ウ ム炭素 2 0 4 mgと をカロえ て、 Parr還元装置 （ 4 5 psi) での接触還元をー晚継続 し た。 触媒を濾去 し、 ク ロ ロ ホノレム 1 0 0 mlと 飽和重曹水 5 0 mlをカ卩えて分液 し、 さ ら に水層を ク ロ ロ ホノレム 5 0 mlで再抽出 し、 有機層を合併 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で 乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮乾固 した。 得られた粗遊離ア ミ ノ 体 2 . 2 l gを塩化メ チ レ ン 5 0 mlに溶解 し、 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン 0 . 8 ml、 塩化べ ン ジノレオキ シカノレボニル 0 . 7 m 1を力 [1え、 同温で 2 時間 半撹拌 した。 ク ロ ロ ホノレム 5 0 m 1で稀釈 した後、 1 0 % 食塩水 5 O mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酢酸ェチノレー へキサ ン = 1 ： 2 〜 2 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 6 9 3 mgを 白色粉末 と して得た。
' H — N M R (C D 3O D ) : 0 = 0 . 7 5 〜 1 . 0 5 ( 2 7 H , m ) , 1 . 3 8 ( 3 H， t , J = 7 . 0 H z ) , 1 . 3 〜 2 . 0 ( 1 2 H , m ) , 2 . 8 1 , 2 . 8 7 , 2 . 9 0 , 2 . 9 9 (each 3 H， each s ) , 2 . 9 〜 3 . 2 ( 4 H、 m ) , 3 . 4 9 ( 4 H , t , J = 5 . 5 H z ) , 3 . 9 9 (4 H , t ， J = 5 . 5 H z ) , 4 . 7 5 ( l H , d d , J = 4 . 6 , 1 0 . 8 H z ) , 5 . 0 7 ( 4 H , s ) , 5 . ：! 〜 5 . 8 ( 7 H , m ) , 6 . 8 7 ( 4 H , d , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 1 9 ( 4 H， d , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 〜 7 . 4 ( 1 0 H , m )
M S ( S I M S ) : 1 3 3 5 ( M + 1 )
実施例 3 6 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - ( (CH3) 2NCH 2CH 2O) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 6 2 物 質）
実施例 3 5 で得た Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (CbzNHCH2 CH 2O) PhLac] 2 3 0 0 mgをエ タ ノ ール 5 mlに溶解 し， 1 N塩酸 0 . 6 6 mlと 1 0 % P d - C 3 O mgと を力 [1 え、 常 圧水素雰囲気下、 室温で 2 時間攪拌 した。 3 7 %ホルマ リ ン 0 . 7 1 mlを加 えた後一晚攪拌 し、 さ ら に 3 7 %ホ ノレマ リ ン 3 . 6 mlを加えて室温で一晚椽拌 した。 触媒を 濾去 した後、 溶媒を留去 し、 酢酸ェチル と飽和重曹水 と を加えて分液 し、 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで脱水 して溶媒を留去する。 残渣をシ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一によ り 精製 し、 標題化合物 1 1 8 mg ( 4 8 % ) を得 た。
[ a ] D= — 8 3 . 3 ° ( c = 0 . 2 1 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 0 〜 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ — C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 2 6 〜 2 . 0 2 ( 3 0 H, m， β - C H (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) , γ - C H (MeLeu) , ( C H 3) 2 N ) , 2 . 7 4 〜 3 . 0 6 ( 2 0 H, m,
N - M e (MeLeu) , — C H " PhLac )， O C H 2 C H 2 N )， 4 . 5 0 , 5 . 0 4 〜 5 . 6 5 ( 8 H, m, ひ — H ( MeLeu, Lac, PhLac) , 6 . 7 8 ~ 6 . 9 0 ( 2 H, m, aromatic) , 7 . 1 6 〜 7 . 1 8 ( 7 H, m , aromatic)
M S ( S I M S ) : 1 1 2 3 ( M + l )
実施例 3 7 - Cyclo [ MeLeu- Lac - MeLeu- ( (C 2 H 5 ) 2 NHCH 2 CH 2O) PhLac] 2 (化合物コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 6 3 物質）
Cyclo [ Meし eu—し ac— Meし eu—（CbzNHCH2CH20) PhLac] 2 3 1 2 . 1 mgと 1 0 %ノ ラ ジ ウ ム炭素 3 3 . 7 mgと を水素 雰囲気下、 2 N塩酸 0 . 3 mlを含むエ タ ノ ール 5 ml中で 5 時間撹拌 した。 反応液を氷冷 し、 9 0 %ァセ ト アルデ ヒ ド 6 mlを滴下 して、 再び同還元条件下、 徐 々 に室温ま で昇温 しなが ら一夜撹拌 した。 触媒を濾去 し、 濾液を減 圧濃縮 した。 得 られた残渣を分取用 T L C (ク ロ 口 ホル ム 一 メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 2 0 4 mgを 白色粉末と して得た。
[ α ] D = - 8 8 . 0 。 （ c = 0 . 2 2 , M e O H )
' H - N M R (C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 8 〜 1 . 1 0 ( 3 9 H , m ) ， 1 . 2 〜 ； I . 8 4 ( 1 5 H , m ) , 2 . 6 4 ( 8 H , q , J = 7 . 3 H z ) , 2 . 7 〜 3 . 1 4 ( 2 0 H , m ) , 4 . 0 1 ( 4 H， t , J = 6 . 2 H z )， 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 5 . 0 8 ( l H , q , J = 7 . 0 H z )， 5 . 1 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 4、 9 . 7 H z ) , 5 . 2 8 〜 5 . 6 8 ( 5 H , m ) , 6 . 8 1 ( 4 H , d , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 1 3 ( 4 H , d , J = 8 . 5 H z )
M S ( S I M S ) : 1 1 7 9 ( M + 1 )
実施例 3 8 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH20)Ph Lac] 2 (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 6 6 物質） Cyclo [ e Leu- Lac -Me Leu- (CbzNHCH2CH20)P Lac] 2
2 9 O mgを 1 0 %ノ《ラ ジ ウ ムカ ーボ ン 3 O mg存在下、 水 素雰囲気下、 2 N塩酸 0 . 3 mlを含むエ タ ノ ール 5 ml中 で 2 . 5 時間撹拌 した。 触媒を濾去 し濾液を減圧濃縮 し、 残渣に炭酸カ リ ゥム 1 8 0 mg, ョ ゥ化ナ ト リ ゥム 4 0 mg、 ビ ス 一 ブロ モ ェ チノレエ ー テ ノレ 0 . 0 7 m 1をカ卩え、 D M F 5 ml中 8 0 °Cで 5 時間撹拌 した。 室温に戻 し、 水 3 0 ml をカ卩え、 ク ロ ロ ホノレム で 2 回 （ 5 O ml次いで 2 O ml) 抽 出 した。 ク ロ 口 ホルム層を合わせ、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した後、 溶媒を滅圧濃縮 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレム 一 メ タ ノ 一ル = 2 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 1 8 1 mgのを 白色粉末 と して得た。
[ a ]D= — 8 4 . 3 ° ( c = 0 . 1 9 ， M e O H )
' H - N M R (C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 0 〜 ： 1 . 1 0 ( 2 7 H， m ) , 1 . 2 〜 2 . 0 ( 1 5 H， m ) ， 2 . 5 7 ( 8 H , t , J = 4 . 5 H z ) ， 2 . 7 〜 3 . 1 5 ( 2 0 Η , m ) , 3 . 7 3 ( 8 H , t , J = 4 . 5 H z ) , 4 . 0 7 ( 4 H , t ， J = 5 . 6 Η ζ ) , 4 . 4 7 ( 1 Η , m ) ， 5 . 0 7 ( 1 Η， q ， J = 7 . 0 H z ) , 5 . 1 8 ( l H， d d ， J = 5 . 5 ,
1 0 . 0 H z ) ， 5 . 3 0 〜 5 . 6 6 ( 5 H , m ) , 6 . 8 1 ( 4 H , d ， J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 4 ( 4 H , d , J = 8 . 4 H z )
M S ( S I M S ) ： 1 2 0 7 ( + 1 )
実施例 3 9 . Cyclo [ MeLe u -し ac -MeLeu -（ 3- ( 5- i sobu t yト 1, 2, 4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番 号 ： P F 1 0 2 2 — 3 3 0 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 5 0 0 mgをア セ ト ン 1 0 mlと D M F 1 mlと の混液に溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 3 5 2 mg、 3 — ク ロ ロ メ チノレ一 5 — イ ソ ブチノレ ー 1， 2， 4 — ォキ サジァ ゾ一ル 4 4 2 mgお よ びヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 3 8 2 mgを加え室温で 2 4 時間、 次いで 5 0 °Cにて 3 1 時間反 応 させた。 反応液に酢酸ェチル 5 O mlと 水 5 O mlと を 加えて分液 し、 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウムで乾燥 し た後、 溶媒を減圧留去 し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ク ロ ロ ホ ノレ ム _醉酸ェチノレ = 2 ： 1 〜 1 ： 1 ) にて精製 し、 標題化合物 4 6 7 mg ( 7 2 . 8 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ ct ] D= — 7 8 . 1 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
N R ( C D C 1 ) ： δ = 0 . 8 0 〜 ： L . 0 5 ( 3 3 H, m, δ - C H (MeLeu) , jS - C H 3 (Lac) , C H ( C H 3) C H C H a (isobutyl) ) , 1 . 3 6 〜 ： 1 . 4 1 ( 9 H, m, β - C H (Lac) , C H ( C H 3 ) C H 2 C H 3 (i sobutyl) ) , 1 . 4 9 〜 2 . 0 1 ( 1 6 H, m, /3 - C H 2, r - G H
(MeLeu) , C H ( C H 3 ) C H ■> C H 3 (isobutyl) ) , 2 . 6 3 〜 3 . 0 3 ( 1 2 H, m, N M e ) , 4 . 4 5 〜 5 . 6 2 ( 8 H， m, a - C H ) , 5 . 1 3 ( 4 H, s， O C H 2) , 6 . 9 3， 7 . 1 6 ( each 2 H， each d , each J = 0 . 7 7 , aromatic) ， 6 . 9 4， 7 . 1 7 ( each 2 H, each d , each J = 0 . 6 7 , aromatic)
M S ( F A B ) ： 1 2 5 7 ( M + 1 )
実施例 4 0 . Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu -（3- (5 -（2, 6 - di fl uorophenyl) -!, 2, 4-oxadiazolyl) methoxy) PhLac] 2 (化 合物 コー ド番号 ： p F 1 0 2 2 - 3 3 1 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 2 5 1 mg、 炭酸カ リ ウム 1 7 1 mg、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 1 0 3 mg、 塩ィ匕 3 — ( 5 — ( 2， 6 — ジフノレオロ フ ェ ニル） 一 1， 2， 4 —ォキサジァ ゾ リ ノレメ チル 3 5 8 mgおよびァセ ト ン 6 mlの混合物を室温で 6 4 時間撹拌 した。 齚酸ェチル 5 0 mlで稀釈 し、 2 N塩 酸 l mlを含む水 3 O ml、 飽和食塩水 3 O mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後、 溶媒を减圧溏縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ ロ ホノレム 一醉酸ェチノレ = 1 0 ： ：！ 〜 1 ： 1 ) によ り 精製 し、 3 1 1 mgの 目 的物を得た。
8 4 . 4 ° ( c = 0 . 1 l , M e 〇 H )
' H - N M R (C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 0 〜 ： 1 . 0 8 ( 2 7 H , m ) ， 1 . 2 〜 1 . 8 4 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 〜 3 . 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 8 ( l H， m ) ， 5 . 0 2 〜 5 . 7 2 ( 1 1 H , m ) , 6 . 8 6 〜 7 . 3 6 ( 1 2 H , m ) , 7 . 5 8 ( 2 H , t t , J = 5 . 9 , 8 . 2 H z )
M S ( F A B ) ： 1 3 6 9 ( M + 1 )
実施例 1 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu - (tetrahydrofurf ury loxy) PhLac] 2 (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 3 3 3 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 1 5 0 mgを T H F 3 mlに溶解し、 氷冷下にてテ ト ラ ヒ ド ロ フ ノレ フ リ ノレア ノレ コ ール 0 . 1 5 ml、 ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン 2 8 l mgお よ び D E A D 0 . 1 7 m 1をカ卩えて室温で 3 . 5 時間、 5 0 °Cで 3 時間 さ ら に室温で 1 6 時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去 し、 残 渣にィ ソ プロ ピルエー テ ノレをカ卩ぇ ト リ フ エ 二ノレホ ス フ ィ ンォキ シ ドを析出 させて これを濾去 した後、 溶媒を減圧 留去 した。 残渣を逆相 O D S を用いた分取用液体ク ロ マ ト グラ フ ィ にて精製 し標題化合物 6 2 mg ( 3 5 . 3 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ a ] D= — 9 1 . 6 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
N M R ( C D C 1 ) ： δ = 0 . 8 0 〜 1 . 4 6 ( 2 7 H, m, δ = C H a (Leu) , 0 — C H 3， （Lac) ) , 1 . 3 5 〜
1 . 4 6 ( 3 H, m, β - C H 3 (Lac) ) , 1 . 4 9 〜 2 . 1 1 ( 1 6 H, m, tetra ydrofurfuryl-4-C H 2, β - C H 2, C H (Leu))， 2 . 7 3 〜 3 . 0 2 ( 1 2 H， m , N M e ) , 3 . 0 4 〜 3 . 0 8 ( 4 H, m, β - C H ( tetrahydrof urf ury loxy) PhLac) ) , 3 . 7 9 - 4 . 3 2 ( 1 4 H， m， tetrahydrofurfuryl-2, 3, 5- C H O C H C H ( tetra hydrofurufuryl) ) , 4 . 6 7 ~ 5 . 6 5 ( 8 H , m , a ― C H ) , 6 . 8 3 , 7 . 1 2 (each 2 H , each d , each J - 0 . 7 7 , aromatic (tetrahydrofurfuryloxyPhLac) , 6 . 8 4 , 7 . 1 3 (each 2 H , each d , each J = 0 . 6 7， aromatic ( tetrahydrofurfuryloxyPhLac) ) M S ( F A B ) : 1 1 4 9 ( M + 1 )
実施例 4 2 . Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (2-picolyloxy) PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 3 4 物 質）
P F 1 0 2 2 H物質 3 0 0 mgをア セ ト ン 6 mlに溶解 し、 塩ィ匕 2 — ピ コ リ ノレク ロ リ ド 7 8 7 mgの D M F ( 1 2 ml) 溶液、 炭酸セ シ ウ ム 5 0 0 mgお よ び ヨ ウ化ナ ト リ ゥ ム 8 7 mgを加え 2 時間還流 した後、 さ らに室温で 1 7 時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチル 5 0 mlを加え、 1 0 %塩化ナ ト リ ゥ ム水溶液、 5 %亜硫酸ナ ト リ ゥ ム水溶液 各 5 0 mlで順次洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾 燥 して溶媒を減圧下留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム 一酢酸ェチノレ = 5 ： 1 〜酢酸ェチル） にて精製 し、 標題化合物 1 7 5 mg ( 5 0 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ α ]。= — 8 2 . 6 ° ( c = 0 . 1 2，M e O H )
N M R ( C D C 1 ) ： δ = 0 . 8 0〜 0 . 9 6 ( 2 4 H, m， δ = C H (Leu) ) , 1 . 0 2 ( 3 H， t , J - 1 . 4 ， β - C H (Lac) ) , 1 . 3 8 ( 3 H, m， β - C 3 (Lac) ) , 1 . 5 0〜 ： I . 8 3 ( 1 2 H， m, β - C H 2, y - C H (Leu) ) , 2 . 7 3〜 3 . 0 1 ( 1 2 H, m, N M e ) , 3 . 0 2〜 3 . 0 9 ( 4 H, m, jS - C H 2 (PhLac) ) , 4 . 4 5〜 5 . 6 5 ( 8 H, m， a - C H ) , 5 . 1 7 ( 4 H, s， O C H (2-picolyloxy) ) , 6 . 9 1 ,
7 . 1 5 (each 4 H , each d， each J = 0 . 7 3， aromatic ( (2-picolyloxy) PhLac) , 7 . 2 1 〜 7 · 2 7 ( 2 H， m, aromatic ( 2-picolyl) ) , 7 . 7 — 7 . 5 2 ( 2 H， m, aromatic (2 - Picolyl) )， 7 . 6 8 - 7 . 7 7 ( 2 H, m， aromatic (2 - Picolyl) )， 8 . 5 9 〜 8 . 6 1 ( 2 H, m, aromatic ( 2 - Picolyl) )
M S ( F A B ) : 1 1 6 3 ( M + 1 )
実施例 4 3 . Cyclo [ MeLeu -し ac - MeLeu (3 - (5- i sopropy 1 -1, 2, 4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac] 2 (化合物コ ー ド 番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 5 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 4 0 O mgをァセ ト ン 8 mlに溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 5 6 3 mg， ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 6 1 l mg およ ひ j - Chloromethyl- 5_isopropyl_l， 2, 4-oxadiazole 6 5 5 mgを加え、 4 0 °じで 4 8 時間 ¾拌 した。 溶媒を留 去 し、 酢酸ェチルと水 と を加えて分液 し、 有機層を硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー引 き 続き 逆相 O D S を用 い る分取用液体ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにて精製 し、 標題化合 物 1 3 7 mg ( 2 7 . 3 % ) を得た。
[ α = — 8 8 . 6 ° ( c = 0 . 1 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 1 〜 ： 1 . 0 4 ( 2 4 H, m, δ - C H a (MeLeu) ) , 1 . 4 3 ( 1 2 H, d , J = 7 . 0 , C H a (isopropyl) ) , 1 . 3 5 〜 ： 1 . 7 5 ( 1 8 H, m, j3 - C H 3 (Lac) , — C H "MeLeu)， γ - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 2 〜 3 . 0 8 ( 1 6 H, m , N - e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac) ) , 3. 2 6 ( 2 H, m, C H (isopropyl) ) , 4 . 5 0 , 5 . 0 2 〜 5 . 7 0 ( 8 H, m, ひ 一 H ( MeLeu, Lac, PhLac) , 5 . 1 1 ( 4 H, s， O C H 2) , 6 . 9 1 〜 6 . 9 6 ( 2 H, m, aromatic) ， 7 . 1 5 〜 7 . 1 9
( 7 H， m , aromatic)
M S ( F A B ) ： 1 2 2 9 ( M + 1 )
実施例 4 4 . Cyc 1 o [ MeLeu - Lac- MeLeu -（3 -（5- eye 1 ohexy 1-1, 2, 4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac] 2 (化合物コー ド 番号 ： P F 1 0 2 2 — 3 4 7 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 4 0 O mgをァセ ト ン 8 mlと D M F 4 mlと の混液に溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 5 6 3 mg, ヨ ウ化 ナ ト リ ウ ム 6 1 1 mgおよ び 3_Chloromethyl- 5-cyclohexy 1-1, 2, 4-oxadiazole 8 1 8 11^をカ[]ぇ、 4 で 4 8 時間 攪拌 した。 溶媒を留去 し、 齚酸ェチル と 水 と を加えて分 液 し、 有機層を硫酸マ グネ シ ウムで乾燥 した後、 溶媒を 留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー引 き続 き逆相 O D S を用レヽる分取用液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し、 標題化合物 1 3 5 mg ( 2 5 % ) を得た。
[ c ] D = — 6 2 . 7 ° ( c = 0 . 2 1 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 9 1 〜 ： L . 1 5 ( 2 4 H， m, 5 _ C H "MeLeu) ) , 1 . 3 0 〜 2 . 2 5 ( 3 8 H, m， β - C H 3 (Lac) , β - C H 2 (MeLeu) , γ - C H (MeLeu) , ( C H 2 ) 5 (cyclohexy 1) ) , 2 . 5 0 〜 3 . 2 5 ( 1 8 H, m, N — M e (MeLeu) , β - C H 2 (PhLac) , C H (cyclohe xy 1 ) ) , 4 . 2 0， 4 . 5 0 , 5 . 3 5 〜 5 . 7 5 ( 8 H, m, ひ 一 C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , 5 . 1 2 ( 4 H, s， O C H 2) , 6 . 9 5 〜 7 . 0 5 ( 2 H, m, aromatic), 7 . 2 3 〜 7 . 2 7 ( 7 H, m, aromatic)
M S ( F A B ) ： 1 3 0 9 ( M + 1 )
実施例 4 5 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu- (NH2CO) PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 4 2 物質）
( 1 ) H -し -（02N) PhLac- 0Hの合成
L 一 p — 二 ト ロ フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン ' 1 水和物 1 5 . 2 g を水 2 3 0 ml、 1， 4 一 ジォキサン 2 3 0 ml、 齚酸 2 3 0 mlの混液に溶解 し、 10°C以下にて亜硝酸ナ ト リ ゥ ム 4 . 5 8 gの水溶液を 3 0 分毎に 4 回加え、 同温で 3 0 分反応 させた。 1， 4 一 ジォキサンを减圧下留去した後、 氷冷下 1 N塩酸で P H を 1 . 0 に調整 し、 酢酸ェ チル 5 0 0 mlで抽出 した。 抽出液を 2 0 %食塩水 5 0 0 mlで 洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を滅 圧留去 した。
得られた残渣を 9 0 %メ タ ノ 一ル水 1 5 0 m 1に溶解 し、 氷冷下 2 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液にて p H を 1 2 に調 整 し、 室温で 1 時間攪拌 した。 反応液を氷冷下 1 N塩酸 にて p H を 7 . 0 に調整 した後、 溶媒を滅圧留去 した。 残渣を水 3 0 0 mlに溶解 し、 氷冷下 1 N塩酸にて p H を 2 . 0 に調整 し た後、 酢酸ェチル 4 5 0 mlで抽出 し た。 抽出液を 1 0 %塩化ナ ト リ ゥム水溶液 4 5 0 mlで洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 し、 標題化合物の粗生成物 1 0 . 7 g を黄色油状物 と して得 た。 これは精製せず、 つぎの反応に用いた。
N M R ( C D 3 O D ) ： δ = 2 . 9 9 〜 3 . 3 1 ( 2 Η， m, )3 - C H 2) , 4 . 3 9 ( 1 H, m, ひ — C H ) , 7 . 8 4 ( 4 H, d d， J = 1 7 . 4 , 9 . 0 , aromatic) ( 2 ) H -し -（02N) PhLac_0Meの合成
H-L- (02N) PhLac-OH 1 0 . 7 g を、 メ タ ノ 一ノレ 2 1 5 ml に溶解 し、 氷冷下にて塩化チォニル 7 . 4 mlを加 え室温 で 4 5 分反応 させた。 反応液を氷冷下にて 2 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液で p H 7 . 0 に調整 した後、 溶媒を減圧 下留去 した。 残渣を酢酸ェチル 4 5 O mlに溶解 し、 水 4 5 O mlで 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ウムで乾 燥 し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ （ ト ノレエン一齚酸ェチル =6 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題化合物 9 . 5 9 g ( p — 二 ト ロ フ エ 二 ルァ ラ ニ ン よ り
6 4 . 2 % ) を 白 色結晶 と して得た。
[ α ] D = - 6 . 7 9 c ( c 0 . 2 2 , M e O H )
N M R (C D C 1 3) : 6 = 2 . 9 7 ( 1 H, d， J = 0 . 5 , O H ), 3 . 1 6 ( 2 H, d d d , J = 0 . 4 , 0 . 7，
1 . 4 , 4 . 9， j3 - C H 2 ) ， 3 . 8 0 ( 3 H, s， C O O M e ) , 4 . 4 9 ( 1 H, d t , J = 0 . 5 , 0 . 7, a - C H ) , 7 . 7 7 ( 4 H， d d , J - 0 . 8 , 2 0 . 4 , aromat i c ) ( 3 ) H -し -（H2N) PhLac - OMeの合成
H-L- (02N) PhLac-OMe 9 . 5 9 g を、 窒素雰囲気下メ タ ノ ーノレ 1 9 2 m 1に溶解 し、 1 0 %パラ ジ ウム /炭素 9 6 O mgと 酢酸 0 . 2 mlと をカ卩 え、 5 時間常圧にて水素還元 した。 触^を濾去 し、 溶媒を減圧留去 して標題化合物の 粗生成物 8 . 3 7 g を 白 色結晶 と して得た。 これは精製 せず、 次の反応に用いた。
N M R (C D C 1 3) : δ = 2 . 9 3 ( 2 H， d d d， J = 0 . 6 , 0 . 7, 1 . 4， 3 . 9， β - C H 2 ) , 3 . 2 7 ( 2 H, b s， N H 2 ) , 3 . 7 4 ( 3 H, s， C O O M e ) , 4 . 3 7 ( 1 H, d d , J = 0 . 4 , 0 . 6 , a - C H ) , 6 . 7 9 ( 4 H, d d , J = 0. 8 , 1 0 . 0, aroraat i c )
( 4 ) H -し -（NC) PhLac - OMeの合成
H-L- (H2N) PhLac-OMe 8 . 3 0 g を 1 N塩酸 8 3 mlに溶 解 し、 氷冷下にて亜硝酸ナ ト リ ウ ム 3 . 4 2 g の水溶液 を滴下 し、 3 0 分間反応 させてジァ ゾニ ゥム塩化 した後、 1 0 %炭酸カ リ ゥ ム水溶液で p H 6 . 5 に調整 した。 一 方、 塩化第一銅 8 . 8 6 g を水 3 5 η に懸濁 させ、 氷冷 下シ ア ン化カ リ ウ ム 1 1 . 3 6 g の水溶液を滴下 し、 3 時間反応 させた。 得 られた シ ア ン化銅水溶液に、 先のジ ァ ゾニ ゥ ム塩溶液を加え、 さ ら に酢酸ェチル 8 3 mlを加 えて室温にて 2 時間反応 させた。
反応液か ら不溶物を濾去 し、 酢酸ェ チル 2 0 0 tnlを加 えて分液 した。 有機層を水 4 0 0 mlで洗浄 した後、 無水 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 して溶媒を減圧留去 した。 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ト ノレェ ン 一酢酸 ェ チル = 3 ： 1 (v/v) ) に て精製 し、 標題化合物 4 . 5 3 g ( 5 0 . 0 % ) を黄色油状物 と して得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 2 . 9 1 ( 1 H， d， J = 0 . 5， O H ) , 3 . 1 0 ( 2 H, d d d， J = 0 . 4, 0 . 7 , 1 . 4 , 5 . 0, β - C H 2) , 3 . 7 9 ( 3 H， s， C O O M e ) ， 4 . 4 7 ( 1 H, d t , J = 0 . 7, 0 . 5, a - C H ) , 7 . 4 7 ( 4 H， d d， J = 0 . 8 , 6 . 6, aromat i c )
( 5 ) H -し -（NH2C0) PhLac- OMeの合成
H-L- (NC) PhLac-OMe 4 . 2 5 g を メ タ ノ ーノレ 4 2 . 5 ml に溶解 し、 氷冷下にて 3 0 %過酸化水素水 7 . 0 5 mlと ト リ エチ ノレ ア ミ ン 4 . 3 3 mlと を力卩ぇ同温で 2 時間反応 さ せた。 さ ら に 3 0 %過酸化水素水 4 . 7 m 1を 3 時間毎 に 2 回加え、 1 8 時間反応 させた。 反応液を 1 N塩酸で P H 6 . 9 に調整 し、 溶媒を減圧留去 し て標題化合物の 粗生成物を 白色結晶 と して得た。 これは精製する こ と な く、 次の反応に用いた。
N M R ( C D C 1 a ) ： δ = 3 . 0 4 ( 2 Η, d d d , J = 0 . 5 , 0 . 8, 1 . 4， 4 . 3 , β - C 2 ) , 3 . 6 9 ( 3 H, s , C O O M e ) , 4 . 4 0 ( 1 H, d d , J = 0 . 5 , 0 . 8， ひ 一 C H ) , 7 . 5 6 ( 4 H, d d , J = 0 . 8, 1 2 . 4 , aromat i c )
( 6 ) H -し-（NH2C0) PhLac_0Hの合成
H-L- (NHaCO) PhLac-OMe 4 . 6 3 g をァセ ト ン 9 3 mlと 水 4 6 mlと の混液に溶解 し、 氷冷下にて 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム 3 l mlを力卩 ぇ同温で 1 . 5 時間反応 させた。 反応 液を 1 N塩酸で p H 7 に調整 し、 溶媒を減圧留去 して標 題化合物の粗生成物を 白色結晶 と して得た。 これは精製 する こ と な く、 次の反応に用いた。
( 7 ) H -し -（NH2C0) PhLac_0Bnの合成
H-L- (NH 2C0) PhLac-OH 4 . 3 4 8 を 01^ 3 0 9 0 1111に 溶解 し、 臭化べンジノレ 4 . 9 mlと 炭酸カ リ ウ ム 8 . 6 g と を加え 4 0 °Cにて 3 時間反応 させた後、 さ らに臭化ベン ジノレ 2 . 5 mlと炭酸カ リ ウ ム 4 . 3 g と を力 Πえ 4 0 °Cで 1 時間反応 させた。
反応液に酢酸ェチル 4 0 0 mlをカ卩え、 水 4 0 0 mlで洗 浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後溶媒を減圧留 去 した。 残渣を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレム一 メ タ ノ ール 2 0 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題ィヒ合物 6 . 2 6 g (H_L-(NC)PhLac - OMeよ り 9 9 % ) を 白色結晶 と して得た。
[ α ] D = - 1 9 . 1 。 （ c = 0 . 2 l . M e O H )
N M R ( C D 3 O D ) ： δ = 3 . 0 4 ( 2 H, d d d , J = 0 . 5 , 0 . 7， 1 . 4 , 2， i3 - C H 2) , 4 . 4 4 ( 1 H, d d， J = 0 . 6 , 0 . 8 , a - C H ) , 5 . 1 1 ( 2 H, s， C O O C H 2 P h' )， 7 . 2 5 〜 7 . 3 3 ( 7 H, m, aromatic) , 7 . 7 4 ( 2 H, d， J = 0 . 8， ar omat i c )
( 8 ) Boc - MeLeu -（NH2C0) PhLac - OBnの合成
H- (NH 2CO) PhLac-OBn 4 9 0 mgを T H F 1 2 . 3 mlに溶 解 し、 氷冷下にて Boc-MeLeu— OH 4 4 2 mgと ト リ フ エ 二ノレ ホ ス フ ィ ン 5 1 5 mgをカ卩えた後 D E A D 0 . 3 1 mlを滴 下 し室温にて 1 時間反応 させた。 溶媒を減圧留去 し、 残 渣を齚酸ェ チル 5 0 mlに溶解 した後、 水、 5 %硫酸水素 カ リ ウ ム水溶液、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 2 0 %食塩水各 5 0 m 1で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ム で乾燥後溶媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ー齚酸ェチノレ = 5 : 1 (v/v) ) にて精製 し標題化合物 5 9 4 mg ( 6 8 . 8 % ) を 白色結晶 と して得た。
N M R ( C D a O D ) ： 0 = 0 . 8 9 ( 6 H, m, δ = C H "Meし eu)), 1 . 4 1， 1 . 4 8 ( 9 H, 2 s , Boc) , 1 . 4 8 〜 1 . 5 7 ( 2 H， m, ;3 - C H 2 (MeLeu) ) , 2 . 5 9 ( 3 H, s， N M e (MeLeu)) , 3 . 1 9 〜 3 . 2 6 ( 2 H， m, ]3 — C H "PhLac)) , 4 . 0 8 〜 4 . 1 8 ( 1 H， m， a - C H (MeLeu) ) , 5 . 1 1 ( 2 H, m , C O O C H 2Ph) , 5 . 3 4 ( 1 H， m， a - C H (PhLac) ) , 7 . 2 5 〜 7 . 3 6 ( 7 H， m， aromatic) , 7 . 7 9 ( 2 H， d , J = 0 . 7 , aromatic) ( 9 ) H - Meし eu -（NH2C0) PhLac- OBnの合成
Boc-MeLeu- (NH2C0) PhLac-0Bn 5 3 5 mgを氷冷 した 卜 リ フ ルォ ロ 齚酸 5 . 3 5 mlに溶解 し氷冷下で 3 時間反応 させた。 溶媒を滅圧留去 し、 さ ら に ト ルエ ンにて残留す る ト リ フ ルォロ 酢酸を共沸除去 した。 残渣を齚酸ェチル 5 O mlに溶解 し、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 %食塩水各 5 0 m 1で順次洗浄 した。 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥後溶媒を減圧留去 して標題化合物の粗生成物 3 8 7 mg ( 8 9 . 8 % ) を油状物 と し て得た。 これは精 製する こ と な く、 次の反応に用いた。
N M R ( C D a O D ) ： 6 = 0 . 7 4 ( 6 H, s X 2 , 6 H, δ - C H a (MeLeu) ) , 1 . 3 3 ( 2 H, m， β - C H 2 (Me Leu) ) , 2 . 1 4 ( 3 H, s， N M e ) , 3 . 1 2〜
3 . 2 0 ( 2 H, m, jS — C H "PhLac) )， 3 . 3 0〜
3 . 6 7 ( 1 H, m， 1 H, a - C H (MeLeu) ) , 5 . 1 6 ( 2 H， s , C O O C H P h ) , 5 . 3 7 ( 1 H， d d , J = 0 . 4， 1 . 0， a - C H (PhLac) ) , 7 . 2 9〜
7 . 3 5 ( 7 H, m, aromatic) , 7 . 8 2 ( 2 H, d， J = 0 . 8， aromat i c )
( 1 0 ) Boc_MeLeu- c - MeLeu- (NH2C0) PhLac - OBnの合成 Boc- eLeu-Lac-0H 2 . 6 4 g を塩 ί匕メ チ レ ン 5 3 mlに溶 解 し、 H— MeLeu—（NH2C0) PhLac— 0Bn 3 . 4 2 g を力 [] え氷冷 下にて ジ イ ソ プ ロ ピ ノレエ チルァ ミ ン 3 . 6 ml と N， N - ビス （ 2 — ォキ ソ 一 3 — ォキサ ゾ リ ジニノレ） ホ ス フ ィ ン 酸ク ロ リ ド（B O P — C I ) 2 . 6 5 g を加え同温で 2 4 時間反応 させた。 溶媒を留去 し残渣を酢酸ェ チル 2 0 0 mlに溶解 し、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 2 0 %食塩 水各 2 0 0 mlで順次洗浄 し無水硫酸マ グネシウ ムで乾燥 後溶媒を減圧留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレム 一 メ タ ノ 一ノレ = 3 0 ： 1 (v/v) ) にて精製 し標題化合物 5 5 . 1 8 g ( 8 9 . 1 % ) を 白色 粉末 と して得た。
[ α ] η= — 2 8 . 7 ° ( c = 0 . 2 1 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) : δ = 0 . 8 3 〜 0 . 9 3 ( 1 2 Η， m, δ — C H "MeLeu) ) , 0 . 8 3 〜 ： l . 4 7 ( 1 2 H， m, Boc, 3 — C H "Lac) ) , 1 . 6 0 〜 1 . 7 7 ( 4 H， m, β - C H 2 (MeLeu) ) , 2 . 8 2 , 2 . 8 5 (each 3 H , each s, N M e ) , 3 . 2 0 ( d， 2 H, J = 0 . 6， |3 — C H 2 (PhLac) ) , 4 . 3 0 〜 5 . 3 7 ( m， 6 H， a - C H (MeLeu, Lac, PhLac) , C O O C H 2 P h ) , 7 . 1 8 〜 7 . 3 8 ( 7 H, m, aromatic) , 7 . 7 2 ( 2 H, d， J = 0 . 8 , aromat i c )
( 1 1 ) H - MeLeu- Lac_MeLeu -（NH2C0) PhLac- OBnの合成 Boc-MeLeu-Lac- eLeu-(NH2C0) PhLac-0Bn 3 . 1 g を塩 化メ チ レ ン 1 5 . 5 mlに溶解 し氷冷 した ト リ フルォ ロ 酢 酸 9 . 3 m 1を加 え室温で 3 0 分反応 さ せた。 溶媒及び ト リ フ ルォロ酢酸を減圧留去 し、 さ ら に ト ルエンにて残留 する T F Aを共沸除去 した。 残渣を酢酸ェ チル 2 0 0 ml に溶解 し、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 %食塩 水各 2 0 0 mlで順次洗浄後無水硫酸ナ グネ シ ゥ ムで乾燥 して、 溶媒を減圧留去 し標題化合物の粗生成物 2 . 6 2 g ( 9 7 . 9 % ) を油状物 と して得た。 これは精製する こ と な く、 次の反応に用いた。
( 1 2 ) Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2C0) Phし ac - OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH 1 . 0 7 g と H - MeLeu - Lac-MeLeu-(NH2C0)PhLac-0Bn 1 . 0 6 g を塩ィ匕メ チ レ ン 2 0 πιΠこ溶解 し、 氷冷下にて ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン 0 . 6 mlと Β Ο Ρ — C 1 0 . 5 2 g を力 Bえ同温で 2 時間 反応 させた。 溶媒を減圧下留去 し残渣を酢酸ェ チル 1 0 0 mlに溶解 し、 2 0 %食塩水 1 0 0 mlで洗浄 した後、 無 水硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥 して溶媒を減圧留去 した。 残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ール = 4 0 ： 1 (v/v) ) にて精製 し標題化合物 1 . 6 8 g ( 8 2 . 2 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ ct ]D= — 3 9 . 5 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 8 〜 0 . 9 7 ( 2 4 H, m, ό - C H a (MeLeu) ), 1 . 4 3 ( 9 H, s， 9 H, Boc)， 1 . 1 4 〜 ： I . 7 3 ( 8 H, m， β - C 2 (MeLeu) ) , 2 . 6 8 , 2 . 7 9 , 2 . 8 3 , 2 . 8 8 ( each s , each 3 H， N M e ) , 2 . 7 6 〜 3 . 7 4 (4 H， m, β - C H 2 (PhLac) ) ， 4 . 7 6 〜 5 . 6 0 ( 1 0 H， m, ひ 一 C H (Me Leu, Lac, PhLac) , C O O C H 2 P h ) , 7 . 2 1 〜 7 . 7 6 ( 1 H , m， aromatic)
( 1 3 ) H - MeLeu -し ac - MeLeu- PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - (NH2C0) Phし ac_0Bnの合成
Boc - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - (NH2C
0) PhLac-OBn 1 . 6 g を塩化メ チ レ ン 8 . O mlに溶解 し氷 冷下 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 4 . 8 mlを力 Dえ室温で 3 0 分反応 させた。 溶媒及び T F Aを減圧留去 し、 さ ら に ト ルエ ン にて残留する ト リ フルォロ 酢酸を共沸除去 した。 残渣を 酢酸ェ チル 1 5 O mlに溶解 し、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 2 0 %食塩水各 1 5 O mlで順次洗浄後無水硫酸 マ グネ シ ウムで乾燥 して、 溶媒を減圧下留去 し標題化合 物の粗生成物 1 . 5 9 g ( 1 0 0 % ) を油状物 と して得 た。 これは精製する こ と な く、 次の反応に用いた。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 0 〜 0 . 9 8 ( 2 4 Η, m, 0 = C H "MeLeu) ), 1 . 3 4 〜 1 . 5 3 ( 6 H, s , C H 3 (Lac)) , 1 . 1 4 〜 2 . 0 5 ( 8 H , m， β - C H 2 (MeLeu) ) , 2 . 4 1 , 2 . 7 3 , 2 . 8 7 , 2 . 9 5 ( each 4 H, each s， N M e ) ， 2 . 6 1 〜 3 . 3 4 ( 4 H, m, 0 — C H "PhLac)), 5 . O 5 〜 5 . 4 7 ( 1 0 H, m, a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , C O O C H 2 P h ) , 7 . 2 2 〜 7 . 3 8 ( 1 2 H, m， aromatic) , 7 . 7 3 ( 2 H, d , J = 0 . 8， aromatic)
( 1 4 ) H— Meし eu—し ac— MeLeu— PhLac_Meし eu し ac— Meし eu— (NH2CO) Phし ac - OHの合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac- eLeu-Lac-MeLeu- (NH2C0) PhLac-OBn 1 . 4 6 g を メ タ ノ ール 3 O mlに溶解 し、 窒 素雰囲気下 1 0 %パラ ジ ウ ム活性炭 1 4 6 mgと 酢酸 0 . 1 mlと を加え常圧にて 1 時間水素還元 した。 触媒を 濾去 し溶媒を減圧下留去 して標題化合物 1 . 2 5 g
( 9 3 . 0 % ) を油状物 と して得た。 これは精製する こ と な く、 次の反応に用いた。
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 6 〜 ： 1 . 0 2 ( 2 7 Η, m， β - C H 3 (Lac) , δ — C H "MeLeu)， 1 . 2 9 〜 1 . 7 2 ( 1 1 Η, m, β - C Η 3 (Lac) , β - C Η 2 (MeLeu) ) , 2 . 4 0 〜 2 . 5 2 ( 3 Η, Ν Μ e ) , 2 . 7 7 〜 3 . 2 1 ( 1 3 Η, m, Ν Μ e , β - C Η 2 (PhLac) ) , 5 . 0 2 〜 5 . 5 1 ( 8 Η, m, α - C Η (MeLeu, し acPhし ac) )， 7 . 2 1 — 7 . 7 8 ( 9 H, m, aromatic) ( 1 5 ) Cyc 10 [MeLeu - Lac - MeLeu- PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu- (NH 2C0) PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 2 物質） の合成
H - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu- (NH 2CO) PhLac-0H 1 . 2 4 g を T H F 1 7 4 mlに溶解 し、 1 — ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾ ーノレ 0 . 8 3 g、 N — メ チノレ モ ノレホ リ ン 0 . 5 4 m 1をカ卩 ぇ攪拌 した。 これに塩化 リ チ ウ ム 0 . 5 2 g、 塩化ナ ト リ ウ ム 0 . 7 2 g、 塩化カ リ ウ ム 0 . 9 2 g、 塩化セ シ ウ ム 2 . 0 7 g、 1 — ( 3 — ジ メ チノレア ミ ノ プ ロ ピノレ ） 一 3 — ェチノレカ ノレボ ジイ ミ ド . 塩 酸塩 2 . 3 5 g、 T H F 1 1 2 0 ml、 D M F 3 2 0 mlの 混合物を加え、 室温で 1 8 時間反応 させた。
反応液か ら溶媒を減圧留去 し残渣を齚酸ェ チル 1 2 0 mlに溶解 し、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 7 %炭酸水 素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 2 0 %食塩水各 1 2 O mlで順次洗 浄後無水硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥 して溶媒を減圧留去 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （酢酸ェ チル） に て精製 し、 標題化合物 0 . 7 7 g ( 6 3 . 3 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ ] 。= — 7 8 . 4 ° ( c = 0 . 1 4 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 6 9 〜 1 . 0 4 ( 2 7 H, m, jS - C H a (Lac) , δ — C H " Me Leu) )， 1 . 2 3 〜 ： I . 4 1 ( 3 H, m, C H "Lac))， 1 . 4 4 〜 1 . 8 4 ( 8 H, m , 0 — C H 2 (MeLeu) ) , 2 . 6 2 〜 3 . O 8 ( 1 2 H, m, N M e ) , 3 . 1 0 〜 3 . 2 4 ( 4 H， m， j3 - C H 2 (PhLac) ) , 4 . 4 5 〜 5 . 7 9 ( 8 H， m， a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac) ) , 7 . 2 5 〜 7 . 3 4 ( 7 H, m, aromatic) , 7 . 7 9 ( 2 H, d， J = 0 . 8， aromatic) 実施例 4 6 . Cyc 1 o [MeLeu - Lac - MeLeu -（NH 2C0) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 7 物質） ( 1 ) Boc - MeLeu - Lac - MeLeu -（NH 2C0) PhLac- OHの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2C0) PhLac-0Bn 1 . 8 g を メ タ ノ ール 3 6 m 1に溶解 し、 窒素雰囲気下 1 0 %ノ、。ラ ジ ゥ ム活性炭 1 . 1 8 g と 酢酸 0 . 1 mlをカ卩え、 2 . 5 時間 常圧にて水素還元 した。 触媒を濾去 し、 溶媒を減圧留去 して標題化合物の粗生成物 1 . 5 3 g ( 9 9 . 1 % ) を油 状物 と して得た。 これは精製する こ と な く、 次の反応に 用いた。
( 2 ) Boc - MeLeu-Lac - MeLeu -（NH 2C0) Phし ac - MeLeu - Lac - MeLeu -（NH2C0) PhLac - OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2CO) PhLac-OH l . 5 6 g と MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2CO) PhLac-OBn l . 5 3 g を塩 ί匕メ チ レ ン 3 l mlに溶解 し、 氷冷下にてジイ ソプロ ピルェチ ノレア ミ ン 0 . 8 5 mlと B O P — C I 0 . 9 6 g を加え同 温で 6 時間反応 させた。
反応液か ら溶媒を減圧下留去 し、 酢酸ェ チル 2 0 0 ml に溶解 し、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 7 %炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 % 塩化ナ ト リ ウ ム水溶液 各 2 0 0 m 1で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し溶媒 を減圧留去 した。
残渣を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ク ロ ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ 一ノレ = 3 0 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題 化合物 1 . 9 2 g ( 6 3 . 1 % ) を 白 色粉末 と して得た。
[ ひ ] 。 = 一 3 7 . 9 ° ( c = 0 . 1 0 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 ) ： δ = 0 . 7 0 〜 0 . 8 5 ( 2 4 H, m， j3 - C H 3 (Lac) , δ - C H 3 (MeLeu) ) , 1 . 1 8 〜 1 . 8 6 ( 1 1 H, m, β - C H (Lac) , β - C H (MeLeu) ) , 2 . 6 8〜 3 . 1 5 ( 1 6 H, m, N M e， β — C H "PhLac) )， 5 . 0 3〜 5 . 3 2 ( 1 0 H, m, a - C H ( MeLeu, Lac, PhLac) , C O O C H 2 ) , 7 . 1 3〜 7 . 7 0 ( 1 3 H , m , aromatic)
( 3 ) H - Meし eu_Lac - MeLeu -（NH2C0) PhLac-MeLeu - Lac- MeLeu -（NH2C0) Phし ac-ΟΒπの合成
Boc - MeLeu - Lac - MeLeu - (NH 2 CO) PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu- (NH2C0) PhLac— OB n 1 . 8 g を塩ィ匕メ チ レ ン 9 mlに 溶解 し、 氷冷 した T F A 5 . 4 m 1を力 D え室温で 1 時間反 応させた。 溶媒及び ト リ フ ルォロ 齚酸を減圧留去 し、 さ ら に ト ルエ ンにて残留する ト リ フ ルォロ 酢酸を共沸除去 した。 残渣を酢酸ェチル 2 0 0 mlに溶解 し、 7 %炭酸水 素ナ 卜 リ ゥム水溶液、 2 0 %食塩水各 2 0 0 mlで順次洗 浄 した後、 無水硫酸ナグネ シ ゥ ムで乾燥 し、 溶媒を減圧 留去 し て、 標題化合物の粗生成物 1 . 6 4 g ( 9 9 % ) を油状物 と して得た。 これを精製する こ と な く、 次の反 応に用いた。
( 4 ) H-MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2C0) PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu - (NH2C0) Phし ac - 0Hの合成
H_MeLeu し ac_Meし eu—（NH2C0) PhLac— Meし eu— Lac— MeLeu— (NH2CO) PhLac-OBn 1 . 6 3 g をメ タ ノ一ノレ 3 3 mlに溶角军 し、 窒素雰囲気下 1 0 %パラ ジ ウ ム活性炭 1 6 3 mgと 齚 酸 0 . 2 mlを加 え、 常圧にて 2 . 5 時間水素還元 した。 触媒を濾去 し、 溶媒を減圧留去 して、 標題化合物の粗生 成物 1 . 4 4 g ( 9 5 . 9 % ) を油状物 と して得た。 これ を精製する こ と な く、 次の反応に用いた。
( 5 ) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2C0) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 7 物質） の合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu - (NH 2 CO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
(NH2CO) PhLac-OH 4 4 g を T H F 2 0 2 m 1に溶解 し、 1 — ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾ一ル 0 . 9 2 g、 N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 0 . 6 mlを力 P え攪拌 し た。 これに、 塩化 リ チ ウ ム 0 . 5 8 g、 塩ィ匕ナ ト リ ウ ム 0 . 8 0 g、 塩化力 リ ウ ム 1 . 0 2 g、 塩化セ シ ウ ム 2 . 3 0 g、 1 — ( 3 — ジ メ チノレ ア ミ ノ プ ロ ピノレ ） 一 3 — ェチノレ力 ノレポ ジイ ミ ド • 塩酸塩 2 . 6 2 g、 T H F 1 . 3 1 、 D M F 3 7 5 mlの 混合物を加え、 室温で 1 6 時間反応 させた。
反応液か ら溶媒を減圧下留去 した後、 残渣を酢酸ェチ ル 1 5 O mlに溶解 し、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 7 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 2 0 %食塩水各 1 5 0 ml で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 して溶媒を 减圧留去 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレム ー メ タ ノ 一ノレ = 1 0 Z l ) にて精製 し、 標題化合物 0 . 9 3 g ( 6 5 . 4 % ) を 白色粉末 と して得 た。
[ α ]。= — 7 5 · 4 ° ( c = 0 . 1 l . M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 5 6 〜 1 . 0 4 ( 2 7 H, m, β - C 3 (Lac) , δ - C H (MeLeu) ) , 1 . 4 1 ( 3 H, m, /3 - C H (Lac) ) , 1 . 2 5 〜 ： 1 . 8 0 ( 8 H, m, β - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 9 , 2 . 8 2， 2 . 8 6 , 3 . 0 7 ( 1 2 H， each s， N M e ) ， 3 . 1 2〜 3 . 2 7 ( 4 H, m, β - C (PhLac) ) , 4 . 4 5〜 5 . 7 1 ( 8 H， m， a - C H (MeLeu, Lac, PhLac) ) , 5 . 9 1 , 6 . 3 1
(each 1 H, each bs, C O N H 2) ) , 7 . 3 0〜 7 . 8 1 ( 8 H , m , aromatic)
実施例 4 7 . Cyclo[MeLeu - Lac-MeLeu -（HOCO) Lac] 2 (化 合物コ一 ド-番号 ： PF 1022- 030物質） およ び Cyclo[MeLeu - Lac— MeLeu—（H0C0) Lac— MeLeu—し ac— MeLeu— PhLac] (ィ匕合物 コ 一 ド'番号 ： PF1022 - 031物質）
( 1 ) P F 1 0 2 2 物質 4 . 0 g、 オル ト過 ヨ ウ素酸 9 . 1 5 g を四塩化炭素 8 ml、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 8 mlお よ び水 1 2 mlの混液中、 撹拌 しなが ら三塩化ルテ ニ ウ ム n 水和物 1 1 . 4 mgを加 えた。 室温で 2 時間撹拌後、 オル ト過 ヨ ウ素酸 9 . 1 0 g を力！]え、 さ ら に 2 . 5 時間後オル ト 過 ョ ゥ 素酸 9 . 1 2 g を力 D え、 室温で一夜撹拌 し た。 氷冷下、 ジェチルェ一テル 5 mlを加え、 5 0 分撹拌 した 後、 ク ロ 口 ホルム 3 O mlと 水 と を 3 O mlをカ卩え、 有機層 を分離 した。 さ らに水層を ク ロ 口 ホルム 3 0 mlで抽出 し、 先の有機層 と 合併 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶 媒を減圧濃縮 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — （ ク ロ 口 ホルム 一 メ タ ノ ーノレ = 2 0 ： 1 〜 8 ： 1 ) に よ り 精製 し、 両方の標題化合物の混合物 2 . 8 5 g を得た。
( 2 ) 次の実施例 4 8 に記載の化合物 P F 1 0 2 2 — 0
4 5 物質 0 . 9 5 g を塩化メ チ レ ン 3 mlに溶解 し、 少量 の水 と ト リ フ ノレ オ ロ 齚酸 3 mlと をカ卩え、 室温で 3 . 5 時 間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレム ： 醉酸ェチノレ =
1 0 ： 1 次レヽ で ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ = 1 0 ： 1 ) によ り 精製 し、 標題化合物 （ P F 1 0 2 2 — 0 3 0 物質）
6 1 7 mgを 白色粉末 と して得た。
また、 次の実施例 4 8 に記載の P F 1 0 2 2 — 0 4 6 物質 5 . 1 1 g を メ タ ノ ーノレ 1 0 0 mlに溶解 し、 1 0 % ノ《ラ ジ ウ ム · カーボン 2 4 8 mgを力 Bえ、 水素雰囲気下
2 4 時間撹拌 した。 触媒を濾去 し、 濾液を減圧濃縮 して 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ 一ノレ = 5 0 ： ：! 〜 1 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 （ P F 1 0 2 2 — 0 3 1 物質）
4 . 0 8 g を 白色粉末 と して得た。
P F 1 0 2 2 — 0 3 0 物質 ：
M S ( F A B ) : 8 8 5 ( M )
P F 1 0 2 2 — 0 3 1 物質 ：
[ α ]。= — 7 0 . 0 。 （ c = 0 . 1 1 M e O H )
' H - N M R (C D C 1 3) ： δ = 0 7 8 〜 ： L . 1 0 ( 2 7
H， m ) ， 1 . 1 2 〜 1 . 9 2 ( 1 5 H、 m ) , 2 . 3 〜 3 . 3 ( 1 8 H , m ) , 4 . 4 4 〜 4 . 7 6 ( 1 H , m ) , 5 . 0 2 〜 5 . 9 6 ( 7 H， m ) 、 7 . 2 〜 7 . 3 6 ( 5 H , m )
M S ( F A B + ) 9 1 7 ( M +)
実施例 4 8 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- ( (CeHs) 2CH0C0) Lac] (化合物コ ー ド番号 ： PF1022-045物質） お よ び Cyclo[MeLeu -し ac - MeLeu - (C 6 H CH0C0) Lac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： PF1022 - 046物質） 上記の実施例 4 7 に記載の混合物 2 . 8 5 g を酢酸ェ チノレ 3 O mlに溶解 し、 ジフ エ ニルジァ ゾ メ タ ン 1 . 5 2 g の酢酸ェチル溶液 （ 1 5 ml) を 4 5 分間かけて滴下 し た。 室温で一夜撹拌 した後、 酢酸 1 . 0 mlを加え、 6 時 間撹拌 した。 反応液を飽和重曹水 5 0 ml、 1 0 %硫酸水 素力 リ ゥ ム溶液 5 0 ml、 飽和食塩水 5 0 mlで順次洗浄 し た後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を減圧濃縮 し た。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸 ェチル一 n —へキサン = 1 ： 3 〜 1 ： 2 ) によ り 精製 し、 両方の標題化合物をそれぞれ 白 色粉末 と して 1 . 6 4 g および 0 . 2 3 g 得た。
P F 1 0 2 2 — 0 4 5 物質 ：
[ a ]D= — 5 6 . 4 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
1 H - N M R ( C D 3O D， K S C N添力 H ) ： δ = 0 . 7 4 〜 ： 1 . 0 ( 2 4 H， m ) ， 1 . 2 2 〜 2 . 0 ( 1 8 H , m ) , 2 . 8 6 ( 6 H , s ) , 3 . 0 9 ( 6 H , s ) , 2 . 8 6 〜
3 . 2 0 ( 4 H , m ) ， 5 . 2 5 〜 5 . 7 7 ( 8 H , m ) ， 6 . 9 4 ( 2 H , s ) , 7 . 2 3 〜 7 . 4 5 ( 2 0 H , m ) M S ( F D ) : 1 2 1 7 ( M + 1 )
P F 1 0 2 2 — 0 4 6 物質 ：
[ a ] D= — 7 4 . 1 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 〜 ： 1 . 1 ( 2 7 H , m ) , 1 . 2 〜 2 . 0 ( 1 5 H , m ) , 2 . 6 8 〜 3 . 2 6 ( 1 6 H , m ) , 4 . 3 6 〜 4 . 5 2 ( 1 H , m ) , 4 . 9 6 〜 5 . 9 4 ( 7 H , m ) , 6 . 8 1 〜 6 . 9 0 ( 1 H , m ) ， 7 . 1 6 〜 7 . 4 0 ( 1 5 H , m )
M S ( F D ) ： 1 0 8 2 ( M )
実施例 4 9 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3C0)PhLac-
MeLeu- Lac - MeLeu- PhLac ]および Cy c 1 o [ MeLeu - Lac - MeLeu- (CH3C0)Phし ac— MeLeu— Lac— MeLeu—（CH3CO)PhLac] ( 匕合物 コ 一 卜'番号 ： PF1022-049物質お よび PF1022 - 048物質） 窒素気流下、 塩化ァノレ ミ ニ ゥ ム 5 . 0 2 g を氷冷 した 塩化ァセ チル 3 . 5 mlにカ卩えた。 これに高撹拌下、 P F 1 0 2 2 物質 2 . 0 g の塩化ァ セ チル （ 5 ml) 溶液を滴 下 し、 3 0 分間加熱環流 した。 室温ま で冷却 した後、 生 じた固体を酢酸ェチル 1 0 mlを加えて溶解 し、 さ ら に酢 酸ェチル 1 0 0 mlで稀釈 し、 濃塩酸 2 mlを含む冷水 8 0 ml、 水 8 0 ml、 飽和重曹水 5 0 ml ( 2 回） 、 飽和食塩水 5 0 mlで順次洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 して、 溶 媒を滅圧濃縮 した。
得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 ) 次いで逆相 O D S を 用い る 分取用 H P L C ( T F A 0 . 0 5 % を含む 7 5 % 〜 7 0 %含水ァセ ト ニ ト リ ル） によ り 精製 し、 両標題化 合物をそれぞれ 白色粉末 と して 2 0 0 mg ( P F 1 0 2 2 — 0 4 9 物質） および 1 9 0 mg ( P F 1 0 2 2 — 0 4 8 物質） 得た。 ま た、 P F 1 0 2 2 物質を 8 0 8 mg回収 し た。
P F 1 0 2 2 — 0 5 0 物質 ：
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 〜 ； 1 . 0 8 ( 2 7 H , m ) ， 1 . 1 8 〜 ： 1 . 8 2 ( 1 5 H , m ) ,
2 . 5 6 〜 3 . 2 8 ( 1 9 H , m ) , 4 . 4 6 ( 1 H , m ) , 5 . 0 〜 5 . 7 6 ( 7 Η , m ) , 7 . 1 6 〜 7 . 4 6 ( 7 Η , m ) ， 7 . 8 〜 7 . 9 2 ( 2 Η , m )
P F 1 0 2 2 — 0 5 1 物質 ：
1 Η - Ν Μ R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 〜 ： L . l ( 2 7 H , m )， 1 . 1 6 〜 2 . 0 2 ( 1 5 H , m ) , 2 . 5 6 〜 3 . 2 8 ( 2 2 H , m ) , 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 5 . 0 〜 5 . 7 2 ( 7 H , m ) , 7 . 2 〜 7 . 5 ( 4 H , m ) , 7 . 3 〜 7 . 9 5 ( 4 H , m )
実施例 5 0 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例 4 9 で得た Cyclo [MeLeu - Lac- MeLeu -（CH3C0) Ph Lac— MeLeu— Lac— MeLeu— PhLac] 1 0 1 mgを ク 口 口 ホ ノレム 1 0 mlに溶解 し、 臭素の ク ロ 口 ホルム 1 . 5 6 M溶液 0 . 0 7 mlと 4 8 %臭化水素酸を 1 滴力 Qえ、 2 5 。 で 3 . 5 時間撹拌 した。 そ のま ま濃縮 し、 残渣を シ リ カ ゲ ノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （醉酸ェチノレ ： へキサ ン = 1 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 8 8 . 1 mgを得た。 ' H - N M R (C D C 1 3) : 0 = 0 . 7 〜 ： 1 . 1 ( 2 7 H , m ) , 1 . 2 〜 1 . 8 ( 1 5 H ， m ) , 2 . 6 8 〜 3 . 3 0 ( 1 6 H , m ) , 4. 4 0 ( 2 H , s ) , 4 . 4 6 ( 1 Η , m ) , 5 . 0 〜 5 . 7 4 ( 7 Η , m ) , 7 . 1 4 〜 7 . 4 4 ( 7 Η , m ) , 7 . 8 4 〜 7 . 9 7 ( 2 Η , m )
実施例 5 1 . Cyclo[MeLeu_Lac - Meし eu -（HC00CH2C0) PhLac -MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu - Lac - Meし eu- (BrCH CO) PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] 8 8 . 1 mgをァセ ト ン 8 mlに溶力 > し、 0 . 7 Mギ酸一 ギ酸ナ ト リ ゥ ム緩衝液 （ pH4 . 2 ) 2 mlをカ卩ぇ て、 6 0 で 9 0 分撹拌 した。 室温ま で放冷 した後、 酢 酸ェチル 5 0 mlで希釈 し、 1 0 %硫酸水素カ リ ウ ム溶液 3 0 ml, 飽和重曹水 3 0 ml、 飽和食塩水 3 O mlで順次洗 レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 溶媒を減圧濃縮 し、 標題化合物 8 2 . 5 mgを得た。 これを精製する こ と な く、 そのま ま次の反応に用いた。
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 〜 ： 1 . 0 6 ( 2 7 H , m )， 1 . 2 〜 ： 1 . 8 ( 1 5 H， m ) , 2 . 6 8 〜 3 . 3 0 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 6 ( 1 H , m ) , 5 . 4 0 ( 2 H， s ) , 5 . 0 〜 5 . 7 2 ( 7 H , m ) ， 7 . 1 6 〜 7 . 4 4 ( 7 H , m ) ， 7 . 7 5 〜 7 . 9 0 ( 2 H， m ) ， 8 . 2 8 ( 1 H , s ) 実施例 5 2 . Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCH 2C0) PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu—Lac—MeLeu—(HC00CH2C0)PhLac—MeLeu—Lac -Me Leu— PhLac] 8 2 . 5 mgをメ タ ノ 一ノレ 9 . 5 mlに溶解 し、 2 N - H C 1 0 . 5 mlをカ卩 えて、 室温で一夜撹拌 した。 そ のま ま溶媒を減圧濃縮 し、 標題化合物 8 3 . 1 mgを得 た。 これを精製する こ と な く、 そのま ま次の反応に用い た。
1 H - N M R ( C D C l a) ： δ = 0 . 7 〜 1 . 0 6 ( 2 7 Η , m ) , 1 . 1 5 〜 ： I . 8 ( 1 5 H , m ) ,
2 . 6 5 〜 3 . 3 0 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 6 ( 1 H , m ) , 4 . 8 4 ( 2 H , s ) , 5 . 0 〜 5 . 7 4 ( 7 H , m ) , 7 . 1 〜 7 . 4 5 ( 7 H , m ) , 7 . 7 5 〜 7 . 9 0 ( 2 H , m ) 実施例 5 3 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCO) PhLac- MeLeu- Lac- MeLeu - PhLac] (化合物コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 _ 2 4 1 物質）
Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - ( HOCH CO ) PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu- PhLac]を T H F 5 mlに溶解 し、 過 ョ ゥ素酸ナ ト リ ゥ ム 1 7 4 mgと 水 1 滴 と を加えて、 室温で 7 時間撹拌 し た。 酢酸ェチル 5 0 mlで希釈 し、 2 N —塩酸 2 mlを含む 1 0 %食塩水 3 0 mlで洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥 後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得られた残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ーノレ =
5 0 : ：! 〜 5 0 : 2 )によ り 精製 し、 標題化合物 7 1 . 1 mg を 白色粉末 と して得た。
' H - N M R (C D C 1 3) ： 0 = 0 . 7 - 1 . 1 ( 2 7 H , m ) , l . l 7 — 1 . 8 2 ( 1 5 H , m ) , 2 . 6 8 - 3 . 3 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 8 ( 1 Η , m ) , 5 . 0 - 5 . 7 3 ( 7 Η , m ) , 7 . 1 2 — 7 . 4 0 ( 7 H , m )， 7 . 9 5 — 8 . 0 7 ( 2 Η、 m )
M S ( S I M S ) : 9 9 3 ( M + l )
実施例 5 4 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac- eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 4 物質）
室素雰囲気下、 Cyclo[Meし eu—し ac_Meし eu— (H0C0) PhLac_ eLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 1 2 l mgを塩ィ匕メ チ レ ン 4 ml に溶力 し、 一 1 5 °Cで ト リ エチノレア ミ ン 4 0 μ 1 と ク ロ 口 炭酸ェチル 1 3 /ζ 1 と を加えて 1 0 分間撹拌 した後、 モ ノレホ リ ン 1 2 μ 1 を加え、 徐々 に室温ま で昇温 し、
3 0 分間撹拌 した。 1 0 %硫酸水素カ リ ゥム 1 0 mlを加 えて、 ク ロ ロ ホノレム 1 5 nilで抽出 し、 さ らに水層を ク ロ 口 ホルム 1 0 mlで抽出 し、 有機層を合併 して、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られ た残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホノレム 一 メ タ ノ ーノレ = 8 0 ： 1 〜 2 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 7 5 . 8 mgを 白色粉末 と して得た。
[ α ],)= — 8 3 . 2 。 （ c = 0 . 0 3 , M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) δ = 0 . 7 3 〜 1 . 0 6 ( 2 7 H , m ) , 1 . 1 0 〜 ： 1 . 8 5 ( 1 5 H , m ) ,
2 . 6 5 〜 3 . 2 4 ( 1 6 H , m ) , 3 . 2 7 〜 4 . 0 ( 8 H , b s ) , 4. 4 7 ( 1 H , m) ， 5 . 0 〜 5 . 7 2 ( 7 H , m ) , 7 . 1 6 〜 7 . 4 0 ( 9 H , m )
S ( S I M S ) : 1 0 6 2 ( M + 1 )
実施例 5 5 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- ( (CH3) 2NC0) PhLac - MeLeu-Lac- MeLeu- PhLac] (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 3 物質）
実施例 5 3 の Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac- Me Leu -Lac -Me Leu -PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 4 1 物質） 1 5 0 mgを T H F 3 mlに溶解 し、 氷冷下 D C C 4 6 . 7 mg、 H O B t 2 6 . 5 mg、 ト リ エ チノレア ミ ン 0 . 0 4 6 ml お よ びジメ チルア ミ ン塩酸塩 1 4 . 8 mgを力！] えて 2 時間 反応 させた後、 再度それぞれ同量の D C C、 H O B t、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ン塩酸塩を加えて、
3 . 5 時間反応 させた。 さ ら に、 同量の D C C、 H O B t、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ン塩酸塩を加えて 1 5 時間反応 させた。
反応液よ り 不溶物を濾去 した後、 溶媒を减圧留去 した。 残渣を酢酸ェチル 2 0 mlに溶解 し、 5 %硫酸水素力 リ ウ ム水溶液、 7 。/。炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 %塩化 ナ ト リ ゥ ム水溶液各 2 0 mlで順次洗浄 した後、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥 して溶媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （酢酸ェチル） にて精 製 し、 標題化合物 1 1 7 mg ( 7 6 . 6 % ) を 白色粉末を して得た。
[ ] D = - 8 7 . 4 。 （ c = 0 . 1 0 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： 0 = 0 . 8 0 〜 ： I . 0 5 ( 2 7 H , m , δ - C H 3 (MeLeu) , )3 — C H "Lac)), 1 . 2 5 〜
1 . 4 2 ( 3 H, m, S — C H "Lac)) , 1 . 4 8 〜 1 . 6 8 ( 1 2 H， m， β - C H 2, 7 - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 3 〜 3 . 1 9 ( 2 2 H, m, N M e (MeLeu), M e 2 N C O, β ― C H 2 (PhLac, (CH3 ) 2NCO) PhLac) , 4 . 4 8 〜 5 . 6 8 ( 8 H, m, a — C H ) ， 7 . 2 4 〜 7 . 3 9 ( 9 H, m, aromat i c )
M S ( S I M S ) : 1 0 2 0 ( M + 1 )
実施例 5 6 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3) 2NCH2CH 2O CO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (ィ匕合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 5 物質）
Cyclo [ MeLeu - Lac - MeLeu - kriOし 0) PhLac MeLeu - Lac - MeLeu-PhLac] ( P F 1 0 2 2 — 2 4 1 物質） 1 8 3 mg を T H F 3 . 7 mlに溶解 し、 氷冷下 D C C 5 7 mg、
H O B t 3 3 mg、 ト リ ェ チノレア ミ ン 0 . 0 3 l ml、 ジメ チルア ミ ノ エ タ ノ 一ル 0 . 0 2 2 mlを力 [1 え 4 時間反応 さ せた後、 D C C 1 9 mg、 H O B t 1 2 mg、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 . 0 1 3 ml、 ジメ チア ミ ノ エ タ ノ 一ノレ 0 . 0 1 mlを 追加 して 1 8 時間反応 させた。 さ ら に同量の D C C、 H O B t、 ト リ ェ チルァ ミ ン、 ジ メ チノレア ミ ノ エ タ ノ ー ノレを追加 して 1 5 時間反応 させた。
反応液よ り 不溶物を濾去 し、 溶媒を减圧留去 した。 得 られた残渣を酢酸ェチル 2 O mlに溶解 し、 5 %硫酸水素 カ リ ウ ム水溶液、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 %塩化ナ ト リ ウ ム水溶液各 2 O mlで順次洗浄 した後、 無 水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 して、 溶媒を滅圧留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレ ム 一 メ タ ノ ール = 1 5 ： 1 ) に て精製 し、 標題化合物 1 3 1 mg ( 6 6 . 9 % ) を 白色粉末を して得た。
[ a ] D= — 8 9 . 3 ° ( c = 0 . 1 0 ， M e O H )
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 0 〜 1 . 0 5 ( 2 7 H, m， 6 - C H 3 ( eLeu) , i3 - C H 3 (Lac) ) , 1 . 2 5 〜 1 . 4 1 ( 3 H, m, β - C H (Lac) ) , 1 . 4 2 〜 ： I . 7 5 ( 1 2 H, m， /3 - C H 2, 7 - C H (MeLeu) ) , 2 . 3 4 ( 6 H, s， N M e 2 ( ( C H 3 ) 2 N C H 2 C H 2 O C O ) ) 2 . 6 9 〜 2 . 8 3 ( 1 2 H， m， N M e (MeLeu) ) ,
3 . 0 1 〜 3 . 2 0 ( 6 H， m, β - C H (PhLac, (CH3 ) 2 NCH2CH2OCO) PhLac) , C H 2 ( ( C H 3 ) 2 N C H 2 C H 2 O C O ) ) , 4 . 4 1 ( 2 H， t , = 0 . 5 , C H 2 ( ( C H 3 ) 2 N C H 2 C H 2 O C O ) ) , 4 . 4 7 〜 5 . 6 8 ( 8 H, m， a — C H (Lac) ) , 7 . 2 5 〜 7 . 3 4 ( 7 H, m, PhLac, (CH3) 2NCH2CH20C0) PhLac) , 7 . 9 7 ( 2 H, m, (CH3) 2N CH2CH2OCO) PhLac)
M S ( F A B ) ： 1 0 6 4 ( M + 1 ) 実施例 5 7 - Cyclo [ Meし eu - Lac - MeLeu- (MorCH2CH20C0) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ 一 ト'番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 6 物質）
Cyclo [ MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu- PhLac] ( P F 1 0 2 2 - 2 4 1 物質） 2 0 7 . 5 mgを T H F 4 mlに溶解 し、 氷冷下 D C C 6 2 mg、 H O B t 3 5 rag, ト リ エ チノレア ミ ン 0 . 0 3 4 ml、 モルホ リ ノ エタ ノ ーノレ 0 . 0 2 9 mlを加えて 1 6 時間反応 させた後、 さ ら に D C C 2 1 mg、 H O B t l 4 mg、 ト リ ェチルア ミ ン 0 . 0 0 8 ml、 モ ノレホ リ ノ エ タ ノ ーノレ 0 . 0 0 7 mlを追 カロ して、 1 8 時間反応 させた。
反応液よ り 不溶物を濾去 し、 溶媒を減圧留去 して得 ら れた残渣を酢酸ェチル 2 0 mlに溶解 し、 5 %硫酸水素力 リ ウム水溶液、 7 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 2 0 % 塩化ナ ト リ ウ ム水溶液各 2 0 mlで順次洗浄 した後、 無水 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 して、 溶媒を減圧留去 した。 残 渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレ ム — メ タ ノ ール， 3 0 ： 1 ) に て精製 し、 標題化合物 1 1 5 mg ( 4 9 . 8 % ) を 白色粉末を して得た。
[ ひ ]。= — 1 0 5 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
N M R ( C D C 1 3) : δ = 0 . 8 0 〜 1 . 0 6 ( 2 7 Η, m, δ - C Η (MeLeu) , (3 - C Η 3 (Lac) ) , 1 . 3 8 〜 1 . 4 3 ( 3 Η, m, β - C Η (Lac) ) , 1 . 5 3 〜 ： 1 . 9 1 ( 1 2 Η， m, /3 - C H 2 . 7 - C H (MeLeu) ) , 2 . 5 9 ( 4 H, t , J = 0 . 4 , Mor) , 2 . 7 6〜 2 . 8 5 ( 1 2 H， m, N M e (MeLeu) ) , 3 . 0 3〜 3 . 3 8 ( 6 H， m， β ― C H 2 (PhLac, (CH3) 2NCH2CH20C0) PhLac) ,
C H 2 (Mor C H 2 C H 2 O C O ) ) , 3 . 7 3 ( 4 H, m, J = 0 . 4 , Mor) , 5 . 0 9〜 5 . 7 1 ( 8 H， m， a - C H (Lac)) , 7 . 2 8 ( 5 H, m, aromatic (PhLac) 7 . 3 4 , 7 . 9 9 (each 2 H , each m, (MorCH2CH20C0) PhLac) , M S ( F A B ) ： 1 1 0 6 ( M + 1 )
実施例 5 8 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2C0)PhLac] 2 Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu- (CH3C0) PhLac] 2 の 1 . 1 0 g を ク ロ ロ ホ ノレム 1 0 O mlに溶解 し、 臭素のク ロ ロ ホ ノレム 1 . 5 6 M溶液 1 . 5 mlと 4 8 %臭化水素酸 1 滴と を加え、 室温で 1 時間 4 0 分撹拌 した。 反応液を飽和重曹水 7 5 mlで洗浄 し、 さ ら に水層を ク 口 口 ホルム 5 0 mlで抽出 し て有機層を合併 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後溶媒を 減圧濃縮 して、 標題化合物 0 . 9 6 g を得た。
実施例 59· Cyclo[MeLeu-Lac -MeLeu - (HC00CH 2C0) PhLac] 2 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO) PhLac] 2 0 . 9 6 g をアセ ト ン 8 O mlに溶解 し、 0 . 7 N ギ酸ー ギ酸ナ ト リ ゥ ム緩衝液 （ p H 4 . 2 ) 2 0 mlをカ卩 えて、 6 0 °Cで 7 5 分間撹拌 した。 ア セ ト ンを減圧下溜去 した後、 1 0 % 食塩水 5 0 mlと 2 N—塩酸 2 mlと をカ卩え、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 6 0 mlで 2 回抽出 した。 2 ) 有機層を合併 し、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃縮 して、 標題化 合物 0 . 9 0 g を得た。
実施例 6 0 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCH 2CO) PhLac] 2 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HCOOCH 2CO) PhLac] 2 0 . 9 0 g を メ タ ノ 一ノレ 9 5 mlに溶力 し、 2 N — H C 1 5 mlを 加え、 3 0 °Cで 2 時間撹拌 した。 そのま ま溶媒を減圧濃 縮 して、 標題化合物 0 . 9 0 g を得た。
実施例 6 1 . Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCO) PhLac] 2
Cyclo[ eLeu-Lac-MeLeu-(H0CH2C0) PhLac] 2 0 . 9 0 g を T H F 9 0 mlに溶解 し、 過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウム 4 . 1 5 g と 水 1 0 mlと をカ卩えて、 室温で一夜撹拌 した。 T H F を留去 し、 2 N —塩酸 5 mlを含む 1 0 %食塩水 1 0 0 mlを力 Qえて、 ク ロ ロ ホ ノレム で 2 回 （ 1 0 0 ml、 5 0 ml) 抽出 し、 有機層 を合併 して無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレム 一 メ タ ノ 一ノレ = 5 0 ： 1 〜 5 0 ： 3 ) によ り 精製 し、 標題化 合物 8 5 5 mgを 白色粉末 と して得た。
' H _ N M R (C D 3O D、 K S C N添力！] ) : 0 = 0 . 8 6 ( 6 H , d , J = 6 . 7 H z ) , 0 . 8 9 ( 1 2 H , d , J = 6 . 7 H z ) , 0 . 9 4 ( 6 H , d ， J = 6 . 7 H z ),
1 . 1 8 〜 ： 1 . 4 2 ( 4 H , m ) , 1 . 4 6 ( 6 H , d , J = 6 . 7 H z ) , 1 . 5 7 ( 4 H , d d , J = 7 . 0、 8 . 2 ) , 1 . 8 1 (4 H , d d , J = 6 . 7 , 7 . 9 ) , 2 . 9 2 ( 6 H , s ) , 3 . 0 6 ( 6 H , s ) , 3 . 1 6 ( 2 H , d d , J = 9 . 0 , 1 . 1 ) , 3 . 2 7 ( 2 H , d d , J = 5 . 3 , 1 4 . 1 )， 5 . 3 2 〜 5 . 4 5 ( 6 H， m ) , 5 . 6 2 ( 2 H , d d , J = 5 . 3 , 9 . 0 )， 7 . 4 8 ( 4 H , d ， J = 8 . 2 H z )， 8 . 0 0 ( 4 H , d , J = 8 . 2 H z )
M S ( S I M S ) : 1 0 6 0 ( M - N a ) , 1 0 3 7 ( M + 1 )
実施例 62. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- ( (CH3) 2NC0) PhLac] 2 (化合物コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 8 物質）
Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) PhLac] 2 5 0 . 2 mg、 H O B T 4 2 . 0 mg、 ジ メ チルァ ミ ン塩酸塩 3 6 . 2 mgお よ び ト リ エ チノレア ミ ン 0 . 1 mlを T H F 3 mlに溶解 し、 D C C 5 3 . 7 mgを加え、 室温で一夜撹拌 した。 不溶物 を濾去 し、 濾液を酢酸ェチル 2 0 mlで希釈 した後、 1 0 %硫酸水素カ リ ゥ ム 1 0 ml、 飽和食塩水 1 0 mlで順次洗 い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 して、 溶媒を減圧濃縮 し た。 得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ーノレ = 5 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 5 2 . 8 mgを 白色粉末 と して得た。
[ a ] D= — 8 5 . 7 ° ( c = 0 . 1 0 , M e O H )
' H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 6 〜 1 . 0 8 ( 2 7 Η , m ) , 1 . 1 0 〜 1 . 8 4 ( 1 5 H， m ) , 2 . Ί 2 〜 3 . 2 6 ( 2 8 H , m ) , 4 . 5 0 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 〜
5 . 7 0 ( 7 H , m ) ， 7 . 2 6 〜 7 . 4 4 ( 8 H , m )
M S ( F D ) : 1 0 9 1 ( M + 1 ) 実施例 6 3 . Cyc lo [MeLeu-Lac-MeLeu - (MorCO) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 4 9 物質） 窒素雰囲気下、 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H0C0) PhLac] 2 2 0 3 mgを塩化メ チ レ ン 1 O mlに溶解 し、 一 1 0 °Cで ト リ エ チノレア ミ ン 0 . 1 4 mlと ク ロ 口 炭酸ェ チノレ 0 . 0 5 ml と をカ卩え、 5 分間撹拌 した。 同温でモ ノレホ リ ン 0.05 m 1 を加え、 徐々 に室温まで昇温 し、 2 時間撹拌 した。
反応液へ 1 0 %硫酸水素力 リ ゥ ム 2 0 mlを加え、 ク 口 ロ ホ ノレ ム 20mlで抽出 し、 さ ら に水層 を ク ロ ロ ホ ノレ ム 20mlで再抽出 して有機層 を合わせ、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 して溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレ ム 一酔酸 ェ チル = 4 ： ：! 〜 1 ： 1 弓 Iき続き ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ー ル = 5 0 ： 1 カゝ ら 2 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合 物 1 2 O mgを 白色粉末 と して得た。
[ α ] D = — 7 3 . 0 ° ( c = 0 . 0 4 , M e O H )
1 H - N M R (CDC 1 3 ) ： δ = 0 . 7 4 〜 1 . 0 4 ( 2 7 H , m ) , 1 . 1 0 〜 1 . 8 0 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 0 〜 3 . 2 3 ( 1 6 H , m ) ， 3 . 2 4 〜 4 . 0 ( 1 6 H， b s ) , 4 . 4 7 ( l H , d d , J = 5 . 1 , 9 . 5 H z ) , 5 . 0 6 ( l H , q , J = 6 . 7 H z ) ， 5 . 2 〜 5 . 6 8 ( 6 H , m ) , 7 . 1 8 〜 7 . 3 7 ( 8 H, m )
M S ( F D ) : 1 0 7 5 ( M + 1 )
実施例 6 4 . Cyclo[ eLeu-Lac- eLeu-(MorCH2CH20C0)Ph Lac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 5 1 物質） 窒素雰囲気下、 Cyclo [MeLeu-Lac-Me Leu - (HOCO) PhLac] 2 1 9 3 mg, H O B t 5 4 . 1 mgお よ びモ ノレホ リ ノ エ タ ノ — ノレ 0 . 0 6 mlを T H F 5 mlに溶解 し、 D C C 1 1 8 mg を加え、 室温で一夜撹拌 した。 不溶物を濾去 し、 濾液を 酢酸ェチル 2 0 mlで希釈 した後、 1 0 %硫酸水素力 リ ゥ ム 1 0 ml、 飽和食塩水 1 0 mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 して、 溶媒を減圧濃縮 した。 得られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレム — メ タ ノ ール = 2 5 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 2 1 0 mgを 白色粉末と して得た。
[ a ]D= — 7 5 . 6 ° ( c = 0 . 0 9 , M e O H )
1 H - N M R ( CDC13) ： δ = 0 . 7 0 〜 1 . 0 8 ( 2 7 H , m), 1 . 1 6 〜 1 . 8 2 ( 1 5 H， m), 2 . 5 6 ( 8 H , t , J = 4 . 5 H z ) , 2 . 6 5 〜 3 . 2 8 ( 2 0 H , m )，
3 . 7 0 ( 8 H , t , J = 4 . 5 H z ), 4 . 4 4 ( 5 H , m ) , 5 . 0 6 ( l H , q ， J = 6 . 7 H z ) , 5 . 1 5 〜 5 . 7 4 ( 6 H , m ) , 7 . 3 2 (4 H， d , J = 8 . 2 H z ) ， 7 . 9 6 ( 4 H , d , J = 8 . 2 H z )
M S ( F D ) : 1 2 6 3 ( M + 1 )
実施例 6 5 . Cyclo[MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu— PhLac— MeLeu— Lac] ( 匕合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 3 3 物質）
Cyclo[MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac- MeLeu-Lac 1 . 0 6 g を D M F 5 mlに溶解 し、 ブロ モェ チルエーテル 3 8 3 mg、 炭酸力 リ ゥ ム 2 2 8 mgおよ び ョ ウイヒナ ト リ ゥ ム 1 2 4 mgをカ卩えて、 9 0 °Cで 5 時間攪拌 下反応 させた。 反応液を酢酸ェチル 1 0 0 mlで希釈 し、 水 1 0 0 mlで 2 回洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を滅圧下留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ （酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 標題化合物 4 2 O mg ( 3 7 % )を 白 色粉末 と して得た。
[ a ] D = — 7 5 . 3 ° ( c = 0 . 1 9， C H C 1 3)
N M R ( C D C 1 a ) ： δ = 0 . 8 0 〜 1 . 0 5 ( 2 4 H, m, δ - C H a (MeLeu) ) , 1 . 2 4 〜 ： I . 8 6 ( 1 8 H, m， β - C H (Lac) , β - C H y - C H (MeLeu) ) , 2 . 6 4 〜 3 . 4 9 ( 2 0 H, m, N - M e , jS - C H 2 ( (Mor) PhLac, PhLac) , C H 2 N C H 2 (Mor) )， 3 . 7 3 — 3 . 8 6 ( 4 H, m, C H 2 O C H 2 (Mor) ) , 4 . 3 2 〜 5 . 7 0 ( 8 H, m, a - C H ) , 6 . 8 1 , 7 . 1 2 (each 2 H , each d， each J = 9 H z , aromatic ( (Mor) PhLac) ) , 7 . 2 7 ( 5 H, m, aromat i c (PhLac) )
実施例 6 6 . Cyclo [MeLeu- (o- or) PhLac -MeLeu-Lac-MeL eu- (p - Mor) PhLac - MeLeu- Lac] (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 8 0 物質） お よび Cyclo [MeLeu- (o - Mor) Ph Lac-MeLeu-Lac] (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 2 8 1 物質） 発煙硝酸 1 0 0 g を 一 4 0 °C力ゝ ら ー 5 に冷却 し、
— 2 0 で以下に保ちなが ら P F 1 0 2 2 物質 2 0 g を徐 々 に加え、 一 2 5 °C 2 0 °Cで 1 時間攪拌下反応 させ た。 氷水 1 1 に反応液を注ぎ入れ、 均一の淡黄色粉末に な る まで充分攪拌 した。 これを濾取、 乾燥 して、 そのま ま精製する こ と な く メ タ ノ 一ノレ 4 0 O mlに溶解 し、 1 0 %パラ ジ ウム 炭素 2 g を加えて、 3 時間常圧接触還元 を つ た。
反応液か ら触媒を濾去 し、 濾液を濃縮乾固 してそのま ま精製する こ と な く、 D M F 6 0 mlに溶解 し、 ブロ モェ チルエーテル 8 ml、 炭酸力 リ ゥ ム 8 . 9 g お よ び ヨ ウィ匕 ナ ト リ ゥ ム 4 . 8 g を加 えて、 9 0 °Cで 3 時間攪拌下反 応 させた。 反応液を酢酸ェチル 1 1 で希釈 し、 水 1 1 で 2 回洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を 減圧下留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト ダラ フ ィ （醉酸ェチルー へキサ ン = 2 ： 1 (v/v) ) 、 引 き続 き逆相 O D S を用いたオープンカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ( C H 3 C N - H 20 = 2 ： 1 (v/v) ) にて精製 し、 両方 の標題化合物 3 1 O mgと 1 8 O mgをそれぞれ白 色粉末 と して得た。
P F 1 0 2 2 — 2 8 0 物質 ：
[ a ]D= — 1 0 4 。 （ c = 0 . 3 8， C H C 1 3)
N M R ( C D C 1 a ) ： δ = 0 . 8 0 〜 ： 1 . 0 6 ( 2 4 H, m, δ - C H a (MeLeu) ) , 1 . 2 2 〜 ： 1 . 8 1 ( 1 8 H, m, β - C H (Lac) , β — C H 2， 7 - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 3 〜 3 . 1 8 ( 2 4 H， m, N — M e , β - C H ( (0— Mor) Phし ac， （Mor) Phし ac)， C H 2 N C H (Mor) ) , 3 . 8 0 〜 3 . 8 7 ( 8 H， m, C H O C H 2 ( Mor) ) ， 4 . 4 6 〜 5 . 7 2 ( 8 H, m, ひ 一 C H )， 6 . 7 3 〜 6 . 8 4 ( 5 H, m, aromatic) , 7 . 1 2 〜 7 . 2 1 ( 3 H, m , ar omat i c )
M S ( S I M S ) : 1 1 1 9 ( M + 1 )
P F 1 0 2 2 — 2 8 1 物質 ：
[ a ] D= — 8 5 . 9 ° ( c = 0 . 2 2， C H C 1
N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 8 〜 ： 1 . 0 4 ( 2 4 H, m, δ - C H (MeLeu) ) , 1 . 1 0 〜 ： I . 8 4 ( 1 8 H, m, β - C H (Lac) , β - C H γ - C H (MeLeu) ) , 2 . 7 5 〜 3 . 2 7 ( 2 4 H, m , N - M e , β - C H ( (o-Mor) PhLac, (Mor) PhLac) , C H N C H ( or) ) , 3 . 8 3 ( 8 H, b s， C H O C H ( Mor) ) , 4 . 3 2 〜 6 . 0 9 ( 8 H, m, ひ 一 C H ) ， 7 . 0 0 〜 7 . 3 0
( 8 H , m , aromatic)
M S ( S I M S ) : 1 1 1 9 ( M + 1 )
実施例 6 7 . Cyclo [MeLeu—し ac— Meし eu—（p— t_Bu) PhLac—
MeLeu - Lac - MeLeu- PhLac]およ び C y c 1 o [ Me L e u - L a c - M e L e u - (p-t— Bu) PhLac] 2 ( 匕合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 一 0 5 1 物質およ び P F 1 0 2 2 — 0 5 0 物質）
窒素気流下、 P F 1 0 2 2 物質 2 . 0 g の塩化 ピ ノく 口 ィ ノレ 1 O ml懸濁液中に氷冷下、 塩化アル ミ ニ ウ ム 2.13 g を少量ずつ加え、 その後 1 時間かけて 8 0 °Cま で昇温 し た。 反応液をすぐに 自 然降温させ、 3 0 分間で室温ま で 戻 した。 その後、 生 じた固体を酢酸ェチル 4 mlを加えて 溶解 し、 さ ら に鲊酸ェチル 1 0 0 mlで希釈 して、 濃塩酸 2 mlを含む冷水 5 0 ml、 水 5 0 ml、 飽和重曹水 5 0 ml、 飽和食塩水 5 O mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾 燥 して、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲ ノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酢酸ェチル一 へ キサ ン = 1 : 5 〜 ： 1 : 1 ) に よ り 精製 し、 両標題化合物をそれ ぞれ白色粉末と して 2 2 9 mg ( P F 1 0 2 2 — 0 5 0 物 質） および 4 0 0 mg ( P F 1 0 2 2 _ 0 5 1 物質） 得た。 また、 P F 1 0 2 2 物質を 4 6 0 mg回収 した。
P F 1 0 2 2 — 0 5 0 物質 ：
1 H - N M R ( C D C l ： 6 = 0 . 7 - 1 . 1
( 2 7 H , m ) , 1 . 1 5 〜 に 9 0 ( 3 3 H , m ) , 2 . 6 〜 3 . 2 5 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 7 ( l H , m ) , 5 . 0 〜 5 . 8 ( 7 H , m ) , 7 . 0 〜 7 . 3 5 ( 8 Η , m )
M S ( S I M S ) ： 1 0 6 0 ( M + 1 )
P F 1 0 2 2 — 0 5 1 物質 ：
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 7 〜 1 . 1
( 2 7 H , m ) ， 1 . 2 〜 ： I . 8 5 ( 2 4 H , m ) , 2 . 6 4 〜 3 . 2 0 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 6 ( l H , m ) ， 5 . 0 〜 5 . 7 5 ( 7 H , m ) , 7 . 0 〜 7 . 4 5 ( 9 H , m ) M S ( S I M S ) : 1 0 0 5 ( M + 1 )
実施例 6 8 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu- (t-BuO) PhLac] 2 (化合物 コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 2 2 2 物質）
P F 1 0 2 2 H物質 3 . 5 9 g を塩化メ チ レ ン 3 6 ΙΏ1 と 酢酸ェチル 1 . 8 mlと の混液に溶解 し、 その溶液へ— 4 0 °Cにてィ ソ ブテ ン 7 mlと 濃硫酸 0 . 6 mlと を力 [1えて 封管 し、 室温で 1 時間攪拌 した。 再び一 4 0 °Cに反応液 を冷却 し、 開管 してイ ソ ブテ ン 7 mlを加え、 封管 して室 温で 1 4 時間 ¾拌 した。 一 3 0 °Cに冷却 して開管 した。 反応液へ ト リ ェチルァ ミ ン 4 mlを加えた後、 溶媒を減圧 留去 した。
残渣を酢酸ェ チル 2 5 0 mlに溶解 し、 5 %硫酸水素力 リ ウ ム、 次いで 2 0 %食塩水で順次洗浄 して、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣 を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレ ム 一酢酸ェ チル = 2 ： 1 (v/v) ) に て精製 し、 標題化合物 1 . 4 3 g ( 3 5 . 7 % ) を 白色粉末 と して得た。
[ α ]。 = — 1 1 3 ° ( c = 0 . 1， M e O H )
' H - N M R (C D C 1 3) ： δ = 0 . 8 5 〜 ： 1 . 0 5 ( 2 7 H， m ) , 1 . 3 2 ( 1 8 H, s ) ， 1 . 3 9 ( 3 H, d， J = 0 . 7 ) , 1 . 4 1 〜 ： 1 . 9 3 ( 1 2 H, m )， 2 . 6 9 〜 2 . 9 6 ( 1 2 H, m ) , 3 . 0 8 ( 4 H, m ) , 4 . 5 0 〜 5 . 6 4 ( 8 H, m ) , 7 . 0 2 ( 8 H, d d )
M S ( S I M S ) : 1 0 9 3 ( M + 1 ) 実施例 6 9 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (BTH) Lac-MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac] (化合物 コ一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 0 3 8 物質）
窒素雰囲気下、 ト リ フ エ ニルホス フ ィ ンォキシ ド 1 . 7 9 g を塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解 し、 氷冷下無水 ト リ フ ノレオ ロ メ タ ンスノレホ ン酸の 0 . 7 M塩化メ チ レ ン 溶液 4.5mlを加えた。 0 °Cで 30分間撹拌 した後、 Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (HOCO) Lac- MeLeu- Lac- MeLeu - PhLacj 1 . 1 8 g と オノレ ト ア ミ ノ チオフ エ ノ 一ノレ 0 . 1 4 mlと の 塩化メ チ レ ン （ 5 . 5 ml) 溶液を滴下 し、 0 。Cで 2 時間 撹拌 した。
その反応液へク 口 口 ホルム 3 O mlを力 Dえ、 5 %硫酸水 素カ リ ウ ム 3 0 ml、 飽和重曹水 （ 3 0 ml X 2 ) 、 飽和食 塩水 3 0 mlで順次洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 酢酸ェチル 3 0 mlと ジェチルェ —テ ル 5 0 mlと をカ卩え、 生 じた沈澱を濾去 し、 濾液を濃 縮 した。 窒素雰囲気下、 氷冷 した ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ンォキシ ド 1 . 7 9 g の塩化メ チ レン （ 1 0 ml) 溶液に、 無水 ト リ フ ルォロ メ タ ンス ルホ ン酸の 0 . 7 M塩化メ チ レ ン溶液 4 . 5 m 1を力 Πえ、 0 °Cで 1 時間撹拌 した後、 上 記の残渣の塩化メ チ レン溶液を加えて、 徐々 に室温ま で 昇温 し、 同温で 2 時間 4 5 分撹拌 した。
その反応液に ク ロ ロ ホ ノレ ム 3 0 mlを力 D え、 水 3 0 tnl、 飽和重曹水 3 0 mlで順次洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾 燥 した。 溶媒を減圧澳縮後、 酢酸ェチル l ml、 ジェチル エーテル 2 0 mlを加え、 生 じた沈澱を濾去 し、 濾液を濃 縮 した。 再度ジェチルエーテル 1 5 mlを加え、 生 じた沈 澱を濂去 し、 濂液を濃縮 して得 られた残渣を 2 回のシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： 酢酸 ェチル = 8 ： 1 およ び ト ルエ ン ： 鲊酸ェチノレ = 3 ： ：! 〜 2 ： 1 ) によ り 精製 し、 標題化合物 4 1 8 mgを 白色粉末 と して得た。
[ ひ ]。 = ー 1 0 9 ° ( c = 0 . 1 1 , M e O H )
1 H - N M R ( C D 3O D , K S C N添カ卩） ： δ = 0 . 7 0 〜 1 . 0 2 ( 2 4 Η , m ) , 1 . 1 8 〜 ： 1 . 9 0 ( 1 8 H , m ) , 2 . 9 3 ( 3 H , s ) , 2 . 9 6 ( 3 H , s ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s ), 3 . 1 8 ( 3 H , s ) , 3 . 0 〜 3 . 2 ( 2 H , m )， 3 . 6 〜 3 . 8 ( 2 H , m ) , 5 . 2 8 〜 5 . 5 0 ( 6 Η , m ) , 5 . 5 6 ( l H， d d , 』 = 5 . 9 , 8 . 6 H z ) ， 5 . 9 5 ( l H , d d , J = 5 . 4 , 8 . 2 H z ) , 7 . 2 2 〜 7 . 6 0 ( 7 H、 m ) , 8 . 0 ( 2 H , t , J = 8 . 1 H z )
M S ( S I M S ) : 1 0 0 6 ( M + 1 )
実施例 7 0 . Cyclo [MeLeu - Lac - MeLeu- (BTH) Lac] 2 (ィ匕合 物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 - 0 3 7 物質）
窒素雰囲気下、 ト リ フ エ ニ ルホ ス フ ィ ンォキ シ ド 3 . 6 5 g を ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 mlに溶解 し、 氷冷下に 無水 ト リ フ ノレオ ロ メ タ ン ス ノレホ ン 酸の 0 . 7 M塩化メ チ レ ン溶液 9 . 5 m 1を加えた。 0 °Cで 3 0 分間撹拌 した後、 Cyclo [Meし eu_し ac— Meし eu— (HOCO) Lac— MeLeu— Lac— MeLeu— (HOCO) Lac] 1 . 1 6 g、 オノレ ト ア ミ ノ チオ フ エ ノ —ル 0.31 mlの ジク ロ ロ ェ タ ン 1 1 ml溶液を滴下 した。 4 5 分間かけて 8 0 DCま で昇温 し、 同温で 1 時間撹拌 した。
反応液へク ロ ロ ホノレム 5 0 mlをカ卩え、 水 3 0 mlで洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 して溶媒を減圧濃縮 した。 残 渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレ ム —酢酸ェチル = 8 ： 1 〜 1 0 ： 3 ) によ り 精製 し、 標 題化合物 0 . 2 6 g を 白色粉末 と して得た。
[ ひ ]。 = — 6 5 . 1 ° ( c = 0 . 1 0 , M e O H )
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： δ = 0 . 5 〜 ： . 1 ( 2 7 Η , m ) , 1 . 1 8 〜 1 . 8 5 ( 1 5 H， m ) , 2 . 7 6 〜 3 . 7 6 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 9 ( 1 Η , d d , J = 5 . 3 , 9 . 7 H z ), 5 . 0 9 ( l H , q , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 2 2 〜 5 . 6 2 ( 4 H , m ) , 6 . 0 8 ( 1 H , t , J = 7 . 5 H z ) , 6 . 1 7 ( l H , t , J = 7 . 3 H z ), 7 . 3 0 〜 7 . 5 8 (4 H , m), 7 . 8 0 〜 8 . 0 0 ( 4 H , m )
M S ( F D ) ： 1 0 6 2 ( M )
実施例 7 1 . Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu - (BIM) Lac-MeLeu- Lac - MeLeu- PhLac] (化合物 コ 一 ド番号 ： P F 1 0 2 2 一 0 4 0 物質）
Cyclo [Meし eu—し ac— MeLeu— (HOCO) Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] 3 6 6 mg、 オノレ ト フ エ 二 レ ン ジァ ミ ン 5 5 · 9 mg、 B O P - C 1 1 4 2 . 7 mgお よ びジイ ソ プロ ピルェチル ァ ミ ン 0 . 1 6 mlを塩化メ チ レ ン 1 5 mlに溶解 し、 室温 で 4 時間撹拌 した。 ク ロ 口 ホルム 3 0 mlを力 [3え、 飽和重 曹水 3 0 mlで洗レ、、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 して、 溶 媒を滅圧濃縮 した。
得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー
( ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ 一ノレ = 1 0 0 ： 1 ) に よ り 精製 した。 主生成物 （ 3 8 9 mg) をベンゼ ン 4 0 mlに溶解 し、 p — ト ノレエ ン ス ノレ ホ ン酸水和物 1 4 . 5 mgをカ卩え、 デ ィ ー ン ス タ ー ク の装置を用 いて 4 時間加熱還流 した。 さ ら に p — ト ノレエ ン ス ノレホ ン酸水和物 7 O mgを追加 して、 5 時間加熱還流 した。 室温に戻 した後、 齚酸ェチル 5 0 ml を加え、 飽和重曹水 4 0 mlで洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 して、 溶媒を減圧留去 して濂縮 した。 得 られた残 渣を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ — （ ク ロ ロ ホノレ ム 一 メ タ ノ 一ノレ = 1 0 0 ： ：! 〜 5 0 ： 1 ) に よ り 精製 し、 標題化合物 2 4 3 . 7 mgを 白色粉末 と して得た。
[ ct ] D= — 1 0 8 ° ( c = 0 . 1 1 ， M e O H )
' Η — N M R (C D 3O D、 K S C N添力 d ) ： δ = 0 . 6 6
( 3 H， d , J = 6 . 5 H z )， 0 . 7 7 ( 3 H , d , J = 6 . 5 H z ) , 0 . 8 0 〜 0 . 9 8 ( 1 8 H , m ) , 1 . 1 0 〜 ： L . 8 8
( 1 8 H , m ) , 2 . 9 0 , 2 . 9 2 , 3 . 0 1 , 3 . 1 5 ( 3 H X 4 , each s) , 3 . 0 〜 3 . 2 ( 2 H， m ) , 3 . 3 3 ( 1 H , d d ， J = l 0 . 0 , 1 5 . 0 H z ), 3 . 4 8 ( l H , d d , J = 4 . 9 , 1 5 . 0 H z ) , 5 . 2 6 〜 5 . 4 8 ( 6 H , m ) , 5 . 5 4 ( l H , d d , J = 5 . 5 , 9 . 0 H z ) , 5 . 8 4 ( l H， d d , J = 4 . 9， l 0 . 0 H z ) , 7 . 2 0 〜 7 . 3 8 ( 7 H , m ) , 7 . 5 5 ( 2 H , b s )
M S ( F A B ) ： 9 8 9 ( M + 1 )
実施例 7 2 . Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH) PhLac] 2 (化合物コー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 0 5 6 物質） 実施例 4 9 で得られた Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu - (CH3C0) PhLac] 2 (化合物 コ ー ド番号 ： P F 1 0 2 2 — 0 4 8 物 質） 3 2 l mgを ク ロ ロ ホ ノレ ム 2 0 mlに溶解 し、 臭素の ク ロ ロ ホ ノレ ム 1 . 5 6 M溶液 0 . 4 mlを と 4 8 %臭化水素酸 1 滴 と を加え、 室温で 2 時間撹拌 した。 ク ロ 口 ホルム 3 0 mlを加えて稀釈 し、 飽和重曹水 3 0 mlで洗浄 し、 さ らに水層 を ク 口 口 ホ ル ム 3 0 mlで抽出 した。 有機層を合 併し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒を減圧濃 縮 した。
得 られた残渣を T H F 1 5 mlに溶解 し、 チォ尿素 9 6 mg、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 1 3 O mgお よ び水 l mlを力 Πえ、 室温で 1 時間撹拌 した。 酢酸ェチル 5 0 m 1を加え、 飽和 重曹水 3 0 mlで洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し、 溶媒を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ーノレ = 5 0 ： 1 〜 5 0 ： 2 ) によ り 精製 し、 標題化合物 2 1 6 mgを 白色粉末 と して得た。
[ α ]。= — 8 6 . 2。 （ c = 0 . 1 l ，M e O H ) ' H - N M R (C D C 1 3) δ = 0 . 7 4 〜 ： L . 0 6 ( 2 7 H , m ) , 1 . 2 0 〜 ： l . 8 4 ( 1 5 H , m ) , 2 . 7 0 〜 3 . 2 2 ( 1 6 H , m ) , 4 . 4 8 ( 1 H , m ) , 4 . 9 6 (4 H , b s ), 5 . 0 8 ( l H , q , J = 7 . 0 H z ) , 5 . 1 6 〜 5 . 7 2
( 6 H, m )， 5 . 7 1 ( 2 H , s ) , 7 . 2 0 〜 7 . 3 0
( 4 H , m ) , 7 . 6 4 〜 7 . 7 6 (4 H , m )
M S (エ レ ク ト ロ ス プ レー） ： 1 1 4 5 (M + l ), 1 1 6 7 ( M + N a )
産業上の利用分野
本発明 に よ っ て今回提供 さ れた前記の一般式 （ 1 ) 、
( 11) 、 ( III) で示 さ れる 新規環状デプシペプチ ド P F 1 0 2 2 物質誘導体は、 人間な らびに家畜動物およ び ぺ ッ ト 動物に寄生する各種の寄生虫に対 して駆虫活性を 有 し、 従っ て寄生虫感染症のための予防または治療に駆 虫剤 と して用いる のに有用 であ る。

Claims

き害 求 の 範 囲
次の一般式 （ I )
Figure imgf000153_0001
〔式中、 （ i ) R 1は、 水素原子を示 し且つ R 2は、 シァ ノ （ じ ，〜 。 ア ル コ キ シ基、 チォカ ノレ ノく モ イ ノレ （ C , 〜 C e) ァノレ コ キ シ基、 ァ ミ ノ （ C ! C s) ア ル コ キ シ 基、 保護基を有する ァ ミ ノ （ C ,〜 C 6) アルコ キ シ基、 N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ァノレキルア ミ ノ （ C ,〜 C e) ア ル コ キ シ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6) ァ ノレキノレア ミ ノ （C , 〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ基、 N， N — ジ （（C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ アルキル） ァ ミ ノ （C ! C e) ァ ノレ コ キ シ基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以 上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員 の） 環状ア ミ ノ （ C ,〜 C 6) アルコ キ シ基、 環構成原子 と して 3 個以下のへテ ロ原子 （窒素原 子、 酸素原子、 ま た は硫黄原子） を含有 し且つ置換基 ( C ,〜 C 6— ァノレキノレ基ま たは C 3〜 C 6— シ ク ロ ア ノレキ ル基またはハ ロ ゲン （塩素、 臭素、 ふつ素） で置換され て も よ レヽ フ エ ニル基） を有 し て も ょ レ、 5 員 ま た は 6 員の 飽和ま たは不飽和の複素環を置換基 と して有する （ C , 〜 C 6) ア ルコ キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲンま たは水酸基） を有 して も ょ レ、 （ C 2〜 C 6) ァノレカ ノ イ ノレ基、 N — モ ノ
( C ,〜 C β ) ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 Ν， Ν — ジ （ C 1 〜 C e) ア ルキル力 ルバモ イ ル基、 （環構成原子 と し て 窒素原子を 1 個ま たはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んで も よ い 5 員ま たは 6 員 の） 環状 ァ ミ ノ カ ノレボニノレ基、 N — モ ノ （ 匚 ,〜 。 ^ ァノレキノレア ミ ノ アノレ コ キ シ カ ノレボ ニノレ基、 N， N — ジ （ C 】〜 C 6 ) アルキルア ミ ノ アル コ キ シカ ノレボニル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個ま たはそれ以上含み、 さ らに酸素 原子、 または硫黄原子を含んでも よい 5 員または 6 員の） 環状ア ミ ノ （ C ,〜 C 5 ) ァ ノレ コ キ シ力 ノレボニル基、 ホノレ ミ ルォキ シ （ C ,〜 C 5 ) ァ ノレキル力 ノレボ ニル基、 カ ノレポ キ シル基、 t 一 ブチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基ま た は t — ブ ト キシ基を示す力 あ る いは （ i i ) R 'と R 2は 相互 に 同 じ で あ り 且つ各 々 は シ ァ ノ （C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ基、 チォカ ノレバモイ ノレ （ C ,〜 C 6 ) ア ル コ キ シ基、 ァ ミ ノ （C ,〜 C 6) ア ル コ キ シ基、 保護基を有する ア ミ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ基、 N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ル キ ルア ミ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ基、 N， N — ジ ( C ,〜 C 6) ァノレキルァ ミ ノ （ C ,〜 C e) アルコ キ シ基、 N, N — ジ （ （ じ ！〜 じ ア ル コ キ シ （ C ,〜 C 6) ァ ノレキル） ァ ミ ノ （ じ ，〜 。 アルコ キシ基、 （環構成原 子 と して窒素原子を 1 個ま たはそれ以上含み、 さ ら に酸 素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員 の） 環状ア ミ ノ （ C ,〜 C 6) アル コ キ シ基、 環構成原子 と して 3 個以下のへテ ロ原子 （窒素原子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子） を含有 し且つ置換基 （ C ,〜 C e—アルキ ル基ま た は C 3〜 C 6— シ ク ロ ア ルキル基ま た はハ ロ ゲ ン (塩素、 臭素、 ふつ素） で置換されて も よいフ エ ニ ル基） を有 して も よ い 5 員または 6 員の飽和ま たは不飽和の複 素環を置換基 と して有する （ C ,〜 C e) ア ル コ キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲンま たは水酸基） を有 して も ょ レ、 （ C 2 〜 C 6) ァ ノレカ ノ イ ノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6) ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 ) ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バモ イ ル基、 （環構成原子 と して窒素原子を 1 個ま たは それ以上含み、 さ らに酸素原子、 または硫黄原子を含ん でも よ レ、 5 員ま たは 6 員の） 環状ア ミ ノ カノレボニル基、 N—モ ノ （ C ,〜 C 6) アルキルア ミ ノ （ C ,〜 C 6) ァノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 ) ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ アノレコ キシカルボニル基、 （環構成原子 と して窒 素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員または 6 員の） 環状ァ ミ ノ （ C ,〜 C 6 ) ァ ノレコ キ シカルボ二 ノレ基、 ホノレ ミ ノレオ キ シ （ C ,〜 C ) ァノレ キ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 力 ノレ ボ キ シノレ 基、 t 一 ブチル基、 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基ま たは t — ブ ト キ シ基を示 し、 ま た M e は、 メ チル基を示す〕 で表 される環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質誘導体。
2. 請求の範囲 1 に示 さ れる 一般式 （ I ) で （ i )
R 1が水素原子で且つ R 2が、 シァ ノ メ ト キ シ基、 チ ォカノレバモイ ノレメ ト キシ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ基、 2 - ( N — t — ブチノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ）ェ ト キ シ 基、 2 — （ N —モ ノ （ C ,〜 C 6) アルキルァ ミ ノ ） エ ト キシまたは 3 — （ N— モ ノ （ C ,〜 C e) アルキノレア ミ ノ ） プロ ポキシ基、 2 — ( N, N — ジ （ C ,〜 C 6) ァノレキノレ ァ ミ ノ ） エ ト キ シま たは 3 — ( N, N — ジ （ じ ！〜 じ アルキルァ ミ ノ ） プロ ポキシ基、 2 — （N， N — ジ （（C , 〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ （ C ,〜 C 6) ァ ノレキル） ァ ミ ノ ） ェ ト キシ基、 2 — モ ノレホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ ト キ シ基、 2 — ピベ リ ジ ノ エ ト キシ基、 複素環 〔 ピ ロ リ ジ ン、 イ ミ ダゾ一ル、 チ ア ゾ 一 ル、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 5 -(C ,〜 C 6の分岐 して も よ レ、） ァノレキル 一 1， 2 , 4 一 ォキサジァ ゾール、 5 — (ノヽ ロ ゲンで置 換されて も よ い） フ エ 二ノレ 一 1 , 2， 4 — ォキサジ ァ ゾ 一ノレ、 5 — (C 3〜 C e) シ ク ロ ア ノレキノレ 一 1， 2 , 4 — ォ キサジァ ゾ一ル、 ハロ ゲンで置換されて も よ い ピ リ ジン、 ま たは N — ジ （ C ,〜 C 6 ) ァノレ キ ノレテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ミ ジン〕 で置換 されたメ ト キ シ基、 置換基 （ハ ロ ゲンま た は水酸基） を有 して も よ いァセ チル基、 力ルバモイ ル基、 N — メ チノレカノレ バ モ イ ル基、 N， N _ ジ メ チノレ力 ノレ ノく モ ィ ル基、 モノレホ リ ノ 力ノレボニル基、 N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレキノレ ア ミ ノ エ ト キ シカ ノレボニノレ基、 N， N — ジ （ C , 〜 C β ) ァ ノレ キノレ ア ミ ノ エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 モノレ ホ リ ノ エ ト キ シカ ノレポ 二ノレ基、 ホ ノレ ミ ノレオ キ シ メ チノレカ ル ボニル基、 カ ノレボ キ シル基、 t — ブチノレ基、 2 — ァ ミ ノ チ了 ゾ リ ル基、 ま た は t — ブ ト キ シ基であ る 、 あ る い は （ ii) R ' と R 2は相互に 同 じであ り 且つ各 々 は シァ ノ メ ト キ シ基、 チォカノレバモ イ ノレメ ト キ シ基、 2 — ァ ミ ノ エ ト キ シ基、 2 — ( N— t — ブチルォキ シカ ノレボニルァ ミ ノ ）エ ト キ シ基、 2 — （ N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレ キ ルァ ミ ノ ） エ ト キ シ ま た は 3 _ ( N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ア ル キ ノレ ア ミ ノ ） プ ロ ポ キ シ基、 2 — （N， N — ジ （ C , 〜 C e) ァ ノレキノレア ミ ノ ） エ ト キ シ ま た は 3 — ( N, N — ジ （ C ,〜 C 6 ) ァノレキルァ ミ ノ ） プ ロ ポ キ シ基、 2 — ( , N — ジ （（C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ （ C ,〜 C e) ア ル キル） ァ ミ ノ ） エ ト キ シ基、 2 — モルホ リ ノ エ ト キ シ基、 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ ト キ シ基、 2 — ピベ リ ジノ エ ト キ シ基、 複素環 〔 ピ ロ リ ジ ン、 イ ミ ダ ゾ一ル、 チア ゾール、 フ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 5 - (C '〜 C 6の分岐 し て も よ レヽ ） ァ ノレ キ ノレ ー 1， 2， 4 _ ォ キ サ ジ ァ ゾ 一 ノレ、 5 — (ハ ロ ゲ ンで置換さ れて も よ い） フ エ 二ルー 1， 2， 4 一 ォキ サ ジァ ゾ—ル、 5 — ( C 3〜 C 6 ) シ ク ロ ア ノレキノレ 一 1， 2， 4 一ォキサジァ ゾ一ル、 ハロ ゲンで置換されて も よ レ、 ピ リ ジン、 ま たは N — ( C ,〜 C 6 ) アルキルテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ミ ジン〕 で置換されたメ ト キシ基、 置換基 (ハ ロ ゲンま たは水酸基） を有 して も よ いァセ チル基、 カ ノレ ノく モ イ ル基、 N — メ チノレ カ ノレ バ モ イ ノレ基、 N， N — ジメ チノレ カ ノレ バ モ イ ノレ基、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 N — モ ノ （ C i〜 C 6) ァノレ キノレア ミ ノ エ ト キ シカ ノレボニル 基、 N， N — ジ （ C ' C アルキルア ミ ノ エ ト キシカ ノレボニノレ基、 モ ノレホ リ ノ エ ト キ シカノレボニノレ基、 ホノレ ミ ルォキシメ チルカノレボニル基、 カルボキ シル基、 t — ブ チル基、 2 —ァ ミ ノ チア ゾ リ ノレ基、 または t — ブ ト キシ 基であ る請求の範囲 1 に記載の化合物。
3. 請求の範囲 1 に示 される一般式 （ I ) で （ i ) R 1は水素原子であ り 且つ R 2は、 シァ ノ （ C ,〜 C e) 了 ルコ キシ基、 チォカ ノレノく モ イ ル （ C ,〜 C 6 ) ァ ノレコ キ シ 基、 ァ ミ ノ （ C ,〜 C 6) アルコ キシ基、 保護基を有する ァ ミ ノ （ C ,〜 C アルコ キシ基、 N—モノ （ C t C e) ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレ コ キ シ基、 N， N — ジ ( C ,〜 C 6) ァ ノレキルア ミ ノ （C ,〜 C e) ァノレコ キ シ基、 N, N — ジ （ （ じ ，〜 。 アル コ キ シ （ C ,〜 C 6) ァ ルキル） ァ ミ ノ （ C ,〜 C 6 ) アルコ キシ基、 ま たは （環 構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んで も よ い 5 員ま た は 6 員の）環状ア ミ ノ （ , Ο β) アルコ キシ基、 ある い は t 一 ブ ト キシ基である 力 ある いは （ i i ) R 1 と R 2は 相互に同 じであっ て各々 はシァ ノ （ C ,〜 C ァノレコ キ シ基、 チォカ ノレ バ モ イ ノレ （ C ,〜 C 6 ) ァノレコ キシ基、 ァ ミ ノ （ C ,〜 C 6) アルコ キシ基、 保護基を有するァ ミ ノ ( C ,〜 C 6) ァ ノレコ キシ基、 N — モ ノ （ C ,〜 C 6) ァ ノレ キルア ミ ノ （ C . C アルコ キシ基、 N， N — ジ（C , 〜 C e) アルキルア ミ ノ （ C ,〜 C 6) アルコ キシ基、 N , N— ジ （ （C ,〜 C 6) アル コ キ シ （ C ,〜 C e) アルキル） ァ ミ ノ （ C ，〜 C 6) アルコ キシ基、 ま たは （環構成原子 と して窒素原子を 1 個又はそれ以上含み、 さ ら に酸素原 子、 ま たは硫黄原子を含んで も よ い 5 員ま たは 6 員の） 環状ア ミ ノ （ ！〜じ ァノレコ キシ基、 あるいは t — ブ ト キシ基であ る請求の範囲 1 に記載の化合物。
4. 請求の範囲 1 に示 さ れる 一般式 （ I ) で （ i ) R 1は水素原子であ り 且つ R 2はシァ ノ メ ト キシ基、 チォ カ ノレ ノく モ イ ノレメ ト キシ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キシ基、 2 — ( N — t — ブチノレオキ シカ ノレボ ニノレア ミ ノ ）ェ ト キ シ基、 2 - (N — モ ノ （C ,〜 C 6)アルキルァ ミ ノ ）ェ ト キ シま た は 3 — （N — モ ノ （C t C e)アルキルア ミ ノ ）プ ロ ポ キ シ 基、 2 — (N, N — ジ（C ，〜 C 6)ァノレキノレア ミ ノ ）ェ ト キ シま たは 3 — （ N， N — ジ （ C ,〜 C 6 )ァノレキノレア ミ ノ ）プ 口 ポ キ シ基、 2 -(N， N -ジ （（C ' C e)ア ル コ キ シ （C , 〜 C 6)ァノレキル）ァ ミ ノ ）ェ ト キ シ基、 2 —モルホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジノ エ ト キ シ基ま たは 2 — ピペ リ ジノ エ ト キシ基あるいは t — ブ ト キシ基である カ ある いは （ i i ) R 'と R 2は相互に同 じであ り 且つ各々 はシァ ノ メ ト キ シ基、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ基、 2 — (N — t — ブチルォキ シカルボニルァ ミ ノ ）ェ ト キシ基、 2 -(N -モ ノ （C ,〜 C e)アルキルァ ミ ノ ）ェ ト キ シま たは 3 — (N - モ ノ （C ,〜 C 6)アルキルア ミ ノ ）プロ ポキ シ基、 2 — (N， N — ジ （C ,〜 C 6 )アルキルァ ミ ノ ）ェ ト キ シま たは 3 — (N, N — ジ （C ,〜 C 6)アルキルァ ミ ノ ）プロ ポキシ基、 2 - (N, N — ジ （（じ ，〜 。 ァノレコ キ シ （C ,〜 C 6)アル キル） ァ ミ ノ ）エ ト キシ基、 2 —モルホ リ ノ エ ト キシ基、 2 — ピ ロ リ ジノ エ ト キシ基、 または 2 — ピペ リ ジノ エ ト キシ基あ る いは t —ブ ト キ シ基である請求の範囲 3 に記 載の化合物。
5. 請求の範囲 1 に示 さ れる 一般式 （ I ) で （ i ) R 'は水素原子であ り 且つ R 2は環構成原子 と して 3 個以 下のへテ ロ原子 （窒素原子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子） を含有 し、 置換基 （ C ,〜 C e — ァ ノレキル基ま たは C 3〜
C — シ ク ロ アノレキル基ま た はノ、 ロ ゲンで置換されて も ょ レ、フ エ ニル基） を有 して も よ い 5 員ない し 6 員の飽和 または不飽和の複素環を置換基 と して有する （C ,〜 C 6) アルコ キシ基である力 あ る いは （ i i ) R 'と R 2は各々 独立 して環構成原子 と して 3 個以下のへテ ロ 原子 （窒素 原子、 酸素原子、 ま たは硫黄原子）を含有す る が置換基 ( C ,〜 C e— ア ル キル基ま たは C 3〜 C 6— シ ク ロ ア ルキ ノレ基ま たはハ ロ ゲン置換フ ヱニル基） を有 して も よ い 5 員ない し 6 員の飽和ま たは不飽和の複素環を置換基 と し て有する （C ,〜 C e)アルコ キ シ基である請求の範囲 1 に 記載の化合物。
6. 請求の範囲 1 に示 さ れる一般式 （ I ) で （ i )
R 'は水素原子であ り 且つ R 2は置換基 （ハ ロ ゲンま たは 水酸基）を有 して も ょ レ、 （C 2〜 C 6)アルカ ノ イ ノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C 6)ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 N， N — ジ (C 1〜 C e)ァノレキルカ ノレ バモイ ノレ基、 （環構成原子 と し て窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ らに酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員の）環状 ア ミ ノ カ ルボ二 ノレ基、 N — モ ノ （C 1〜 C e)ァ ノレキルア ミ ノ ア ノレ コ キ シカ ノレボニノレ基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 )ア ル キノレア ミ ノ （ C ,〜 C 6 )ァノレ コ キ シカ ノレボニノレ基、 （環構 成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員ま たは 6 員の）環状ア ミ ノ （じ ，〜 じ ァノレコ キ シ力 ノレボニル基、 ホ ノレ ミ ノレォキ シ （ C ,〜 C β )ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 力 ノレ ボキシル基、 t —ブチル基、 ま たは 2 — ァ ミ ノ チア ゾ リ ル基を示す力 あるいは、 （ ii) R 'と R 2は相互に同 じ であ り 且つ各々 は置換基 （ハ ロ ゲンま たは水酸基）を有 し て も よ レヽ （C 2〜 C 6) ァノレカ ノ ィ ル基、 N — モ ノ （C '〜 C 6 )ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノく モ イ ル基、 N， N — ジ （ C ,〜 C 6 ) アルキル力 ルバモイ ル基、 （環構成原子 と して窒素原子 を 1 個またはそれ以上含み、 さ らに酸素原子ま たは硫黄 原子を含んで も よ い 5 員ま たは 6 員の）環状ア ミ ノ カル ボ ニ ノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C e) ア ル キ ルア ミ ノ （C ,〜 C 6 )ァノレコ キシ力ノレボニル基、 N， N — ジ （ C ,〜 C β )ァ ノレキルア ミ ノ （ C ,〜 C 6 )ァノレ コ キ シ力 ノレボニル基、 （環 構成原子 と して窒素原子を 1 個またはそれ以上含み、 さ ら に酸素原子、 ま たは硫黄原子を含んでも よ い 5 員また は 6 員の）環状ア ミ ノ （ C ,〜 C β )ァノレ コ キ シ力ノレボニル 基、 ホ ノレ ミ ノレオ キ シ （ C ，〜 C β )ァ ノレ キ ノレカ ノレ ボ ニ ノレ基、 カルボキ シル基、 t 一 ブチル基または 2 —ァ ミ ノ チア ゾ リ ル基である請求の範囲 1 に記載の化合物。
7. 請求の範囲 1 に示 さ れる一般式 （ I ) で （ i ) R 'が水素原子で且つ R 2がカルボキシル基、 置換基 （ハ ロ ゲンまたは水酸基） を有 して も よ いァセチル基、 カ ル ノ モ イ ノレ基、 N — メ チノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 N， N — ジメ チノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ基、 モ ノレホ リ ノ カ ノレボ ニノレ基、 N — モ ノ （C ,〜 C e)アルキルァ ミ ノ エ ト キシカルボニル基、 N, N— ジ（ C ,〜 C 6 )アルキルァ ミ ノ エ ト キシカノレボニル基、 モルホ リ ノ エ ト キシカノレポ二ノレ基、 ホノレ ミ ノレオキシメ チ ノレ力ノレボニル基であ り、 ある いは （ ii) 1¾ 'と 1¾ 2が互ぃ に同 じで各々 はカ ルボキシル基、 置換基 （ハ ロ ゲンま た は水酸基）を有 して も よ いァセチル基、 力ルバモ イ ル基、 N — メ チノレカ ノレ ノく モ イ ノレ基、 N， N — ジメ チノレ カ ノレバ モ イ ノレ基、 モノレホ リ ノ カ ノレボ ニノレ基、 N — モ ノ （じ ！〜 アルキルア ミ ノ エ ト キシカノレボニル基、 N， N— ジ （ C , 〜 C 6 )ァ ノレ キノレア ミ ノ エ ト キ シ カ ノレポ 二ノレ基、 モノレホ リ ノ エ ト キシカノレボニル基、 またはホル ミ ノレオキ シメ チル カルボニル基である請求の範囲 6 に記載の化合物。
8. 次の一般式 （ II)
Figure imgf000163_0001
〔式中、 （ i ) R 3は水素原子を示 し且つ R 4はフ エ ニ ル 基のオル ト、 メ タ またはパラ位の任意の位置に結合 した モ ルホ リ ノ 基であ る 力 、 あ る いは （ i i ) R 3はフ エ ニ ル 基のオル ト、 メ タ またはパラ位の任意の位置に結合 した モ ノレ ホ リ ノ 基であ り 且つ R 4はフ エ 二ノレ基のオル ト 位ま たはメ タ位に結合 したモルホ リ ノ 基を示 し、 ま た M e は メ チル基を示す〕 で示される環状デプシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物質誘導体。
9. 請求の範囲 8 に.示 された一般式 （ II) で （ i ) R 3が水素原子であ り 且つ R 4がフ エ ニル基上のノく ラ位に 結合 したモルホ リ ノ 基であ る 力 あ る いは （ i i ) R 3が フ エ ニル基上のオル ト位またはパラ位に結合 したモルホ リ ノ 基であ り R 4はオル ト位に結合 したモルホ リ ノ 基で ある請求の範囲 8 に記載の化合物。
1 0. 次の一般式 （ III)
Figure imgf000164_0001
〔式中、 （ i ) R 6は、 フ ヱ ニル基であ り 且つ R 5はカル ボキ シル基、 保護 さ れて い る カ ルボキ シル基、 ま た は ( C ,〜 C 6)アルコ キシ力ノレボニル基、 あるいは窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1 以上含む 5 員ま たは 6 員の 不飽和複素環、 あ る いはこれ ら複素環 と ベ ンゼ ン環 と が 縮合 した 2 環の縮合複素環を示すか、 あるいは（ii) R 5 と R 6と は相互に同 じであ り 且つ各々 はカ ノレボキ シル基、 保護 されている カノレポキ シル基、 ま たは （ C ,〜 C 6 )アル コ キシ力ノレボニル基を示す力 ある いは窒素原子、 酸素 原子、 ま たは硫黄原子を 1 以上含む 5 員または 6 員の不 飽和複素環、 あ る いはこれ ら複素環 と ベ ンゼ ン環 と が縮 合 した 2 環の縮合複素環を示 し、 ま た M e はメ チル基を 示す〕 で示 される環状デブシペプチ ド、 P F 1 0 2 2 物 質誘導体。
1 1. 請求の範囲 1 0 に示 さ れ た 一般式 （ I I I ) で ( i ) R 6がフ エニル基であ り 且つ R 5がカノレボキシル基、 メ ト キ シカ ノレポ二ノレ基、 ジフ エ ニノレメ ト キ シカ ノレボニノレ 基、 ベ ンズチア ゾ リ ノレ基ま たはべン ズイ ミ ダゾ リ ノレ基で ある カ ある いは （ ii) R 5と R 6と が相互に同 じであ り 各々 が カ ノレボキ シル基、 メ ト キ シカ ノレボ ニノレ基、 ジ フ エ ニルメ ト キシカノレボニル基、 ベンズチア ゾ リ ノレ基または ベ ンズィ ミ ダゾ リ ル基であ る請求の範囲 1 0 に記載の化 合物。
1 2. 請求の範囲 1 に示 される一般式 （ I ) の環状デ プシペプチ ド、 請求の範囲 8 に示 される一般式 （ II) の 環状デブシぺプチ ドおよ び請求の範囲 1 0 に示 される一 般式 （ III) 環状デプシペプチ ドの少 く と も一つま たは その酸付加塩を有効成分 と して含有する こ と を特徴 と す る駆虫剤組成物。
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