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WO1997010842A1 - VERWENDUNG VON EINEM INTERFERON-β ZUR BEHANDLUNG VON PROSTATAKARZINOM - Google Patents

VERWENDUNG VON EINEM INTERFERON-β ZUR BEHANDLUNG VON PROSTATAKARZINOM Download PDF

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Publication number
WO1997010842A1
WO1997010842A1 PCT/EP1996/004079 EP9604079W WO9710842A1 WO 1997010842 A1 WO1997010842 A1 WO 1997010842A1 EP 9604079 W EP9604079 W EP 9604079W WO 9710842 A1 WO9710842 A1 WO 9710842A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
interferon
gicnac
value
patient
psa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1996/004079
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Torsten Strohmeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1995136593 external-priority patent/DE19536593A1/de
Priority claimed from DE1995136818 external-priority patent/DE19536818A1/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AU71306/96A priority Critical patent/AU7130696A/en
Publication of WO1997010842A1 publication Critical patent/WO1997010842A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta

Definitions

  • the present invention relates to the use of an interferon- ⁇ for the manufacture of a medicament for the treatment of prostate cancer.
  • the invention is based on the priority-based applications DE 195 36 593.3 (filing date September 19, 1995) and DE 195 36 818.5 (filing date September 21, 1995), which were filed with the German Patent Office in Germany.
  • Prostate carcinoma is a malignant, metastatic, inoperable carcinoma. Prostate cancer is only occasionally and partially androgen dependent.
  • a largely prostate cancer-specific tumor marker is the prostate-specific antigen (PSA), which demonstrably increases in the serum as the tumor progresses.
  • PSA prostate-specific antigen
  • This PSA value is described in the literature in S. BARNETT et al. (1993) Annais of Internal Medicine, Vol 119, No. 9. (Nov. 1, 1993) pp 914 and J.E. OESTERLING (1991) J. Ural. Vol. 145: pp 907-927. It is the only tumor-associated marker in prostate cancer that is reliably detectable, occurs in almost all prostate cancer patients and correlates with the stage of the disease. The PSA marker has been known in the clinic since 1980. His relation to tumor progression has always been conscious. (B.C. KRAMER et al. (1993) Annais of Internal Medicine Vol. 119, 914 in conjunction with L.D. PAPSIDERO et al. (1980) Cancer Res. Vol. 40: 2428-2432)
  • interferons The nomenclature used in Nature, Vol. 286, p 2421 (1980) for the group of interferons should be used. Two classes of interferons are known. Class I interferons are small, acid-stable glycoproteins that
  • interferon- ⁇ makes cells resistant to viral infections.
  • the class II interferons are acid labile.
  • Three groups of interferons are known: interferon- ⁇ , interferon-ß and interferon- ⁇ .
  • Interferon-ß shows biological activity in glycosylated or unglycolysed form. (W.E. STEWART et al. (1979) Virology Vol. 97: 473-476). Interferon-ß is usually not detectable in normal or healthy cells. Only when these cells are exposed to interferon-ß inducers is the interferon-ß expressed. Viruses are usually good interferon- ⁇ inducers, but non-viral inducers are also known (S. BARON and F. DIANZANI (eds.) (1977) Texas Reports on Biology and Medicine, 35: (“Texas Report”), pp 526-540.
  • interferon-ß derivatives which are distinguished by the exchange of amino acids.
  • a recombinant interferon- ⁇ is described in European patent application EP 0 218 825, which has a serine in position 17 instead of a cysteine. This modification also has biological activity.
  • a further, modified, human interferon- ⁇ which has a deletion in position 1, a substitution in position 17 by serine and a non-existing glycosylation. This substance is also biologically active.
  • interferon-ß has not shown any remarkable effect in the treatment of prostate cancer.
  • the object is achieved by the use of at least one interferon- ⁇ for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient with prostate cancer, the patient having a PSA value (prostate-specific antigen value) which is opposite the normal PSA level is increased.
  • PSA value prostate-specific antigen value
  • the normal PSA value can be determined relatively and individually by a patient or by an average value which is defined as non-pathological or pathological.
  • a PSA value which is pathologically increased is preferred. It is more preferred to measure a PSA value relatively in the same patient. It is not the increase compared to the average of the population that is decisive, but rather the increase in the individual PSA value in a patient.
  • the tumor can only be effectively treated if the patient is being treated primarily at a time when the PSA value is relatively increasing.
  • the PSA value is increased compared to the normal value or base value. Treatment is preferably carried out at a point in time at which the PSA value shows a change in the increase.
  • the first increase in the PSA value compared to the normal value or base value is the preferred time at the start of the therapy according to the invention.
  • IFN- ⁇ for prostate cancer treatment in patients whose testosterone production has previously been reduced by castration or by drug treatment. After a previously successful anti-hormonal prostate cancer treatment, such patients show a progression of the tumor disease after about two to three years.
  • the PSA value of such patients is good monitor Tumor progress in patients who are closely monitored is usually manifested by an increase in PSA
  • the invention further comprises an interferon- ⁇ , which is the human interferon- ⁇ or a derivative thereof
  • interferon-ß encompasses both the sequence and the glycosylation of human interferon-ß and Interferon- ⁇ -Derivatives All the modifications which lead to a change in the amino acid sequence are included in the derivatives, provided that these modifications include the substitutions, the deletions and / or the insertions of up to 15 amino acids. Deletions, substitutions and / or are preferred Insertions of up to 10 amino acids, more preferably of up to 6 amino acids, most preferably the deletions, substitutions and / or insertions of one, two, three, four or five amino acids
  • an interferon-ß which is a derivative of human interferon-ß and wherein the derivative a) comprises all modifications of the human interferon, which modifications lead to a change in the amino acid sequence, at least one, at most 15 Amino acids are substituted, deleted or inserted without significantly influencing the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß and b) includes all post-translational modifications that do not significantly affect the activity of the active modified interferon-ß compared to the Affect test interferon-ß
  • interferon- ⁇ in which at most 10 amino acids are substituted, deleted or inserted, without the To significantly influence the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß
  • interferon-ß in which at most 6 amino acids are substituted, deleted or inserted is very preferred without significantly influencing the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß
  • interferon-ß in which one, two, three, four or five amino acids are substituted, deleted or inserted, without the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß significantly influence
  • test interferon-ß is an interferon-ß which is unglycosylated, has a substitution in position 17 with senn and a deletion in position 1. This interferon defines the test interferon-ß.
  • a test method is described in T TANIGUCHI et al (1980) Vol 77: 5230-5233 and in DF MARK et al (1984) Vol 81: 5662-5666
  • Amino acids as shown in Table 1, can be substituted without significantly influencing the function of the protein.
  • the activity test must be used to decide what influence the change has on the function of the protein
  • the mutations are defined by the homology (similartty) of two proteins to be compared.
  • the proteins according to the invention have amino acid sequences which have homology of at least 80%, preferably 90%, more preferably 95% and most preferably 98% of the structures according to the invention as defined by the sequence of the recombinant modified interferon- ⁇ with Ser 17 (test-interferon- ⁇ ) Table 1
  • Glycosylation is an essential function of the endoplasmic reticulum and / or the Golgi apparatus.
  • the sequences and branches of the oligosaccharides are formed in the endoplasmic reticulum and modified in the Golgi apparatus. or O-linked oligosacchands (Senn, threonine or hydroxylysine linked)
  • the form of the glycosylation is dependent on the producing cell type and on the type of the corresponding cell type comes from.
  • the extent and type of glycosylation can be influenced by substances, as described in the European publication EP 0 222 313. Varying glycosylation can alter the function of the protein.
  • Proteins often form covalent bonds within the chains. These disulfide bridges are made between two cysteines. The protein is folded specifically. The disulfide bridges stabilize the three-dimensional structure of the proteins.
  • amino acids can be changed as described in the international publication WO 91/10684.
  • the protein can also be sulfated. This change is described in the context of hirudin.
  • the invention further preferably comprises the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, a proportion of triantennary oligosaccharide structures of at least 15% and a proportion of tetraantennary oligosaccharide structures 0% to 5% and a sialic acid content of at least 80%.
  • an interferon- ⁇ which is glycosylated, a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, a proportion of triatric oligosaccharide structures of at least 15% and a proportion of tetraantennary oligosaccharide structures ren from 0% to 5% and a sialic acid content of at least 80%.
  • the invention comprises the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, more preferably 70% and most preferably at least 75%.
  • the invention also comprises the use of an interferon- ⁇ which comprises a proportion of triantennary oligosaccharide structures of at least 15%, preferably 20% and most preferably at least 25%.
  • Interferon- ⁇ is advantageous, the antenna structures having at least one N-acetyllactosamine repeat.
  • the antennae structures can be linked 1-4 and / or 1-6.
  • the tetraantennar portion can be 0.5% to 3%.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has a sialic acid content of at least 80%, preferably 85% and most preferably more than 90%.
  • the sialic acid component can be composed of N-acetylneuraminic acid and N-glycolylneuraminic acid.
  • the N-acetylneuraminic acid can take up 90-100% and the N-glycolylneuraminic acid 0-10% of the total sialic acid content.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of fucose content of at least 85%, preferably 90% and most preferably greater than 95%.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has at least one oligosaccharide structure with one or more of the following
  • Gal ß (1-4) GIcNAc ß (1-6) (ix)
  • Gal ß (1-4) GIcNAc ß (1-2) Man ⁇ 1 ⁇ (1-6) Fuc (x)
  • Gal ß (1-4)
  • GIcNAc ß (1-6)
  • NeuAc can also represent N-glycolylneuraminic acid.
  • PSA value prostate-specific - Antigen
  • interferon-ß alone and the combination of interferon-ß and a compound with an antiandrogenic effect also makes sense in patients who have been treated previously or simultaneously with respect to prostate cancer.
  • Such treatment can consist of surgical castration and / or chemical castration, which may be accompanied by antiandrogen treatment.
  • antiandrogen and interferon - ß Use of antiandrogen and interferon - ß; surgical castration and use of antiandrogen and IFN - ß; and chemical castration and the use of antiandrogen and IFN - ß.
  • Antiandrogenic compounds Use of antiandrogen and interferon - ß; surgical castration and use of antiandrogen and IFN - ß; and chemical castration and the use of antiandrogen and IFN - ß.
  • All compounds which act as competitive antiandrogens ie. H. those that mediate their anti-drug effects through strong affinity for the androgen receptor.
  • These anti-androgenic compounds can be both steroidal in origin and non-steroids.
  • the invention comprises the use of a combination according to the invention, the compounds having androgenic activity having the structures of the formula 1 or formula 2:
  • R 1 and R2 each represent a hydrogen atom or both together
  • R 3 represents the acyl radical of an acid customary in steroid chemistry
  • R 4 is hydrogen, acyl or alkyl
  • X-i represents a hydrogen or chlorine atom
  • * 2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom
  • R5 and R6 each represent hydrogen or both together represent a methylene group
  • X2 represents hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 represents the acyl radical of an acid customary in steroid chemistry.
  • the methyl group of AB points behind the drawing level in the left formula (eight lines before) and in front of the drawing level in the right formula
  • acyl radical should be understood to mean the radicals of the acids customary in steroid chemistry for the esterification of secondary and tertiary hydroxyl groups.
  • Preferred are aliphatic carboxylic acids with 1-8 carbon atoms, such as, for example, acetic acid, propionic acid, butteric acid, valenic acid, isovalenic acid, capronic acid, onanthic acid, etc.
  • the esters of acetic acid are particularly preferred
  • Alkyl is to be understood as meaning lower alkyl groups with 1-5 carbon atoms, the methyl group being preferred
  • the invention comprises the use of a combination, the compounds with antiandrogenic activity belonging to the group of the following substances
  • Typical compounds of the general formula II are for example
  • 6-chloro-17 ⁇ -acetoxy-17ß-methyl-1 ⁇ , 2 ⁇ -methylene-D-homo-4,6-androstad ⁇ en-3, 17a-d ⁇ on The steroid pyrazoles and triazoles described in patent applications EP-A-0 207 375 and WO-A-92/00992 are also suitable, for example the (5 ⁇ , 17 ⁇ ) -1 '- (methylsulfonyl) -I ⁇ -pregn-20 -yno- (3,2-c) -pyrazol-17-ol;
  • IFN-ß Use of IFN-ß or the combination of IFN-ß and a compound with an antiandrogenic effect
  • the invention includes the use of an interferon-ß alone or the combination of IFN-ß and a compound with antiandrogenic activity, which comprises the pharmacological auxiliary substances and carriers which are physiologically compatible.
  • Interferon-ß or the combination of IFN-ß and a compound with antiandrogenic activity substance
  • the invention further comprises the use of a substance, the patient having a PSA value (prostate-specific antigen value) which is at least 10%, preferably at least 20%, more preferably at least 30, compared to the normal PSA value % is increased.
  • PSA value prote-specific antigen value
  • the PSA value is subject to fluctuations that are determined by the lifestyle and the daily rhythm. Both physical and psychological reasons can cause a fluctuation around an average and within a fluctuation range.
  • the invention comprises the use of a substance, the PSA value being diagnosable extracorporeally.
  • the use of a substance is more preferred, the PSA value being diagnosable in a blood sample.
  • the invention further provides
  • a method for the treatment of prostate carcinoma comprising the administration of an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medication and having a PSA value which is higher than the patient's normal PSA;
  • a pharmaceutical composition for the treatment of prostate cancer which treatment comprises a substance according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive, the patient having a PSA value which is higher than the patient's normal PSA value.
  • the suitable dose for this therapeutic effect is different and depends, for example, on the interferon- ⁇ , the host, the type of administration and the type and severity of the conditions to be treated.
  • Values of 10 5 to 4 x 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 hours are preferred, more preferably 8 x 10 5 to 2 x 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 hours and most preferably 3 x 10 6 to 8 x 10 6 units (interferon-ß) per 48 hours.
  • the active ingredients can be processed with the additives and / or carrier substances customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration.
  • Ohmic solutions such as, for example, sesamol or castor oil solutions, are suitable for parenteral administration.
  • solution mediators such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added
  • interferon- ⁇ can be administered in any customary way, in particular injection solutions or suspensions are the corresponding forms for the administration
  • modified interferon- ⁇ according to EP 0 529 300 is the particularly preferred combination. It is administered, for example, in the case of larger mammals, for example humans, in the manner described above.
  • the subcutaneous injection in conventional aqueous solvents, for example physiological saline solution, is for the preferred form of administration for systemic treatment
  • Values of 10 5 to 4 ⁇ 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 hours and 50 to 500 mg (antiandrogen) per day are preferred, more preferably 8 ⁇ 10 5 to 2 ⁇ 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 Hours and 50 to 500 mg (antiandrogen) per day and most preferably 3 x 10 6 to 8 x 10 6 units (interferon-ß) per 48 hours and 50 to 500 mg (antiandrogen) per day
  • the combination can be administered simultaneously or at different times
  • the active ingredients can be processed with the additives, carrier substances and / or flavoring agents customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for oral administration
  • oily solutions such as e.g. B. sesame oil or castor oil solutions, suitable.
  • solubilizers such as. As benzyl benzoate or benzyl alcohol can be added.
  • the combination can be administered in any conventional way, preferably orally.
  • Suppositories, tablets, capsules, drops, solutions for injection or suspensions are the appropriate forms for administration.
  • the combination can be administered in any conventional way in the case of systemic treatment, in particular injection solutions or suspensions to be injected subcutaneously are the corresponding forms for the administration.
  • modified interferon- ⁇ according to EP 0 529 300 and the antiandrogen cyproterone acetate is the particularly preferred combination. It is used, for example, in larger mammals, e.g. B. humans, administered in the manner shown above.
  • the infusion solution as a continuous infusion in conventional aqueous solvents, e.g. B. physiological saline, is the preferred form of administration for systemic treatment.
  • Patients are selected who have asymptomatic, progressive prostate cancer that can no longer be controlled by hormones alone. Furthermore, the patients show an increase in the PSA concentration, which is determined by blood tests.
  • IFN-ß is used as the drug, which is IFN-ß 1a and a
  • the injections contain 0 ⁇ g, 5 ⁇ g, 15 ⁇ g or 30 ⁇ g interferon-ß 1a, which corresponds to 0 MU, 1 MU, 3 MU or 6 MU (mega-units).
  • the formulation is taken up in 1 ml of distilled water.
  • the interferon-ß is injected subcutaneously three times a week in three dose groups of 1, 3 and 6 MU (mega units).
  • a placebo serves as control, in which only the interferon - ß 1a is missing.
  • composition of an antiandrogenic tablet for oral administration is a composition of an antiandrogenic tablet for oral administration
  • the tablet is manufactured in the usual way on a tablet press. If appropriate, the active compounds according to the invention, each with half of the additives indicated above, can also be pressed separately into a two-layer tablet.
  • composition of another antiandrogenic tablet for oral administration is provided.
  • the tablet is manufactured in the usual way on a tablet press. If appropriate, the active compounds according to the invention, each with half of the additives indicated above, can also be pressed separately into a two-layer tablet.
  • cyproterone acetate For the injection of cyproterone acetate, an oily solution is made by mixing 50 mg of cyproterone acetate with 353 mg of castor oil and 618 mg of benzyl benzoate. This results in 1071 mg, which take up the volume of one milliliter.
  • composition of an interferon-ß injection cf. (i). (ii).
  • the PSA value is determined according to (i). (Iii). measured.
  • test substance cyproterone acetate is dissolved in benzyl benzoate + castor oil (compare approach 3) and the single dose of 50 mg per day s.c. or p.o. applied.
  • test substance is suspended in a carrier liquid (85 mg myrj in 100 ml 0.9% w / v NaCl solution) and the daily dose is administered.
  • carrier liquid 85 mg myrj in 100 ml 0.9% w / v NaCl solution
  • the test substance interferon-ß is in the form of (i). (Ii). sprayed.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem Interferon- beta . Das Interferon- beta ist zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Prostatakarzinoms geeignet. Das Interferon- beta wird Patienten verabreicht, deren PSA-Wert (prostata-spezifische-antigene Wert) gegenüber den vorherigen PSA-Werten erhöht ist.

Description

Verwendung von einem Interferon-ß zur Behandlung von Prostatakarzinom
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Die Erfindung geht auf die prioritätsbegründenden Anmeldungen DE 195 36 593.3 (Anmeldetag 19.9.1995) und DE 195 36 818.5 (Anmeldetag 21.09.1995) zurück, welche beim Deutschen Patentamt in Deutschland einge¬ reicht worden sind.
Stand der Technik Prostata
Bei dem Prostatakarzinom handelt es sich um ein bösartiges, metastasieren- des, inoperables Karzinom. Das Prostatakarzinom ist nur zeitweise und partiell androgenabhängig.
Ein weitgehend Prostatakarzinom-spezifischer Tumormarker ist das Prostata- Spezifische-Antigen (PSA), welches bei der Progression des Tumors nachweislich im Serum ansteigt. Dieser PSA-Wert wird in der Literatur in S. BARNETT et al. (1993) Annais of Internal Medicine, Vol 119, No. 9. (1. Nov. 1993) pp 914 und J.E. OESTERLING (1991 ) J. Ural. Vol. 145: pp 907 - 927 beschrieben. Es handelt sich um den einzigen tumorassoziierten Marker bei Prostatakrebs, welcher zuverlässig nachweisbar ist, bei fast allen Prostatatkrebs-Patienten auftritt und mit dem Krankheitsstadium korreliert. Der Marker PSA ist seit 1980 bei der Erfassung in der Klinik bekannt. Sein Bezug zum Tumorprogess ist immer bewußt gewesen. (B.C. KRAMER et al. (1993) Annais of Internal Medicine Vol. 119, 914 in Verbindung mit L.D. PAPSIDERO et al. (1980) Cancer Res. Vol. 40: 2428-2432)
Interferon
Die in Nature, Vol. 286, p 2421 (1980) verwendete Nomenklatur für die Gruppe der Interferone soll verwendet werden. Zwei Klassen von Interferonen sind bekannt. Interferone der Klasse I sind kleine, säurestabile Glykoproteine, die
Zellen resistent gegen virale Infekte machen. Die Interferone der Klasse II sind säurelabil. Drei Gruppen an Interferonen sind bekannt: Interferon-α, Interferon- ß und Interferon-γ.
Die Struktur von Interferon-ß bezüglich der DNA-Sequenz und der Aminosäure- Sequenz ist in der europäischen Patentanmeldung EP-0 028 033 beschrieben. Interferon-ß zeigt biologische Aktivität in glykosilierter oder unglykolysierter Form. (W. E. STEWART et al. (1979) Virology Vol. 97:473-476). Interferon-ß ist üblicherweise nicht in normalen oder gesunden Zellen nach¬ weisbar. Erst wenn diese Zellen Interferon-ß-lnduktoren ausgesetzt werden, wird das Interferon-ß exprimiert. Üblicherweise sind Viren gute Interferon-ß -Induktoren, jedoch sind auch nicht-virale Induktoren bekannt (S. BARON and F. DIANZANI (eds.) (1977) Texas Reports on Biology and Medicine, 35: ("Texas Report") , pp 526-540.
Neben dem humanen Interferon-ß sind Derivate bekannt, die sich durch den Austausch von Aminosäuren auszeichnen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP 0 218 825 ein rekombinantes Interferon-ß beschrieben, das in der Position 17 an Stelle eines Cysteins ein Serin besitzt. Diese Modifi¬ kation besitzt ebenfalls biologische Aktivität.
Ein weiteres, modifiziertes, humanes Interferon-ß ist bekannt, das über eine Deletion in der Position 1 , über eine Substituierung in der Position 17 durch Serin und über eine nicht vorhandene Gylcosilierung verfügt. Auch diese Sub¬ stanz ist biologisch aktiv.
Humanes Interferon wird seit langem mit Erfolg bei der Behandlung von einigen viralen Infektionen und Krebserkrankungen eingesetzt. Interferon-ß hat aber erstaunlicher Weise keine bemerkenswerte Wirkung in der Behandlung von Prostatakarzinomen gezeigt.
In M.A. BULBUL et al. (1986) J Surg Oncol Vol. 33: 231 - 233 wird die Verwen¬ dung einer Kombination aus humanem Fibroblasteninterferoπ, welches dem Interferon-ß entspricht, und aus einem Hormon zur klinischen Behandlung von Prostatakarzinom beschrieben. Dabei wurden Patienten zuerst mit Hormonen und anschließend mit Interferon-ß behandelt. Es wurde festgestellt, daß die Verabreichungen eine sehr beschränkte Wirkung entfaltet. CPA
Bereits bevor brauchbare Antiandrogene zur Verfügung standen, wurde von DORFMANN postuliert, daß systemisch wirksame Antiandrogene von großem Nutzen in der Therapie von androgenabhängigeπ Tumoren der Prostata sein könnten. Durch eine multizentrische, kontrollierte Studie Ende der 70er Jahre wurde unter Beachtung rationaler Einschlußkriterien und differenzierter Verlaufsuntersuchungen klar bestätigt, daß die Therapie mit zum Beispiel Cyproteronacetat, welches als Standardaπtiandrogeπ gilt, eine gute und vorteil- hafte Alternative zu anderen palliativen Verfahren in der Therapie des Prosta¬ takarzinoms darstellt.
Aufgabe der Erfindung
Es ist Aufgabe der Erfindung, die Verwendung von einem Interferon-ß bei der Tumortherapie anzubieten, bei der ein bestimmtes Patientenpotential behandelt wird.
Lösung der Aufgabe
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von mindestens einem Inter¬ feron-ß zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patien¬ ten mit Prostatakarzinom, wobei der Patient einen PSA-Wert (prostata-spezi- fischer-antige Wert) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert erhöht ist.
Der normale PSA - Wert kann durch einen Patienten relativ und individuell bestimmt werden oder durch einen Durchschnittswert, welcher als nichtpatho¬ logisch oder pathologisch definiert wird.
Bevorzugt ist ein PSA-Wert, welcher pathologisch erhöht ist. Mehr bevorzugt ist, einen PSA-Wert relativ bei ein und demselben Patienten zu messen. Nicht die Erhöhung gegenüber dem Durchschnitt der Population ist dabei entscheidend, sondern der Anstieg des individuellen PSA-Wertes bei einem Patienten.
Es ist bekannt, daß IFN-ß bei Menschen mit ausgedehntem Prostatakarzinom keine oder nur unwesentliche Wirkung entfaltet. (M.A. BULBUL et al. (1986) J Surg Oncol Vol. 33: 231 - 233) Bei solchen Patienten ist in der Regel ein deutlich erhöhter PSA-Wert nachzuweisen. Dennoch war die Behandlung mit IFN-ß erfolglos. Der PSA-Wert war seit 1980 bekannt, somit auch bei den Studien von BULBUL.
Dagegen zeigen jedoch in vitro Zellmodelle, daß IFN-ß sehr wohl eine thera¬ peutische Wirkung entfaltet.
Somit bestanden widersprüchliche Ergebnisse, die verschiedenartig interpretiert werden konnten. Ein zielgerechtes technisches Handeln läßt sich nicht aus den bisherigen Publikationen ableiten.
Überraschender Weise wurde gefunden, daß bei einer Behandlung eines Prostatakarzinoms mit Hilfe des Interferon-ß der Tumor nur dann effektiv behandelt werden kann, wenn der Patient vor allem zu einem Zeitpunkt thera- piert wird, zu dem der PSA-Wert relativ zunimmt. Eine weiterhin erfolgende Therapie ist sinnvoll. Dabei ist der PSA-Wert gegenüber dem Normalwert oder Basiswert erhöht. Bevorzugt wird zu einem Zeitpunkt therapiert, bei dem der PSA-Wert eine Veränderung der Zunahme aufweist. Der erste Anstieg des PSA-Werte gegenüber dem Normalwert oder Basiswert ist der bevorzugte Zeit¬ punkt zum Beginn der erfindungsgemäßen Therapie.
Aus dem Stand der Technik ist dagegen bekannt, Prostatakarzinome, welche durch klassische Diagnosemethoden identifizierbar waren, mit Interferon-ß zu behandeln. Die Methoden können dabei aus Röntgendiagnostik, CT, Ultra¬ schall und anderen bestehen. Jedoch erlaubt erst das Behandeln der "Mikrometastasen" realistische Behandlungserfolge.
Bevorzugt ist ein flächendeckender Einsatz des Interferon-ß zur Behandlung des Prostatakarzinoms, wobei Männer ab dem gefährdeten Alter routinemäßig den PSA-Wert bestimmen lassen. Eine Erhöhung des relativen PSA-Werts ist dabei leicht festzustellen, so daß eine erfindungsgemäße Therapie eingeleitet werden kann.
Mehr bevorzugt ist jedoch eine erfindungsgemäße Verwendung von IFN-ß zur Prostatakarzinombehandlung bei Patienten, deren Testosteronproduktion zuvor durch Kastration oder durch medikamentöse Behandlung reduziert worden ist. Solche Patienten zeigen nach einer zuvor erfolgreichen anti - hormonellen Prostatakarzinombehandlung nach etwa zwei bis drei Jahren ein Weiterfort¬ schreiten der Tumorerkrankung. Der PSA-Wert solcher Patienten läßt sich gut überwachen Ein Tumorprogess kundigt sich bei engmaschig überwachten Patienten in der Regel durch einen Anstieg des PSA - Wertes an
Es ist bevorzugt, das Medikament vor allem wahrend des Anstiegs des PSA- Wertes zu verabreichen Mehr bevorzugt ist, auch nach diesem Zeitraum die Behandlung mit dem Medikament fortzusetzen, indem das Medikament weiter gegeben wird
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Interferon-ß, welches das humane Inter- feron-ß oder ein Derivat davon ist
Die verschiedenen modifizierten, biologisch aktiven Interferone zeigen, daß die Veränderung von einer oder mehreren Aminosäuren nicht zwangsläufig zu einem Ausfall oder einer Änderung der Funktion fuhren muß Somit umfaßt der Begriff rekombinantes Interferon-ß sowohl die Sequenz und die Glykosylierung des humanen Interferon-ß als auch Interferon-ß -Derivate Zu den Derivaten zahlen alle allehschen Modifikationen, die zu einer Veränderung der Aminosäure-Sequenz fuhren, sofern diese Modifikationen die Substitutionen, die Deletionen und/oder die Insertionen von bis zu 15 Aminosäuren umfassen Bevorzugt sind Deletionen, Substitutionen und/oder Insertionen von bis zu 10 Aminosäuren, mehr bevorzugt von bis zu 6 Aminosäuren, am meisten bevor¬ zugt sind die Deletionen, Substitutionen und/oder Insertionen von einer, zwei, drei, vier oder fünf Aminosäuren
Bevorzugt ist eine Verwendung von einem Interferon-ß, das ein Derivat des humanen Interferon-ß ist und wobei das Derivat a) alle allehschen Modifikationen des humanen Interferon umfaßt, welche Modifikationen zu einer Veränderung der Aminosäure-Sequenz fuhren, wobei mindestens eine, höchstens 15 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon- ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen und b) alle posttranslationalen Modifikationen umfaßt, die nicht wesentlich die Aktivität des aktiven modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test- Interferon-ß beeinflussen
Mehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, bei dem höchstens 10 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen
Sehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, bei dem höchstens 6 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivi¬ tät des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesent¬ lich zu beeinflussen
Noch mehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, bei dem eine, zwei, drei, vier oder fünf Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test- Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen
Bevorzugter ist die Verwendung von einem unglykosylierten oder glykosyherten Interferon-ß
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon - ß, das glyko- syliert ist und in der EP 0 529 300 (Anmeldetag 21 7 92, Siklosi et ai ) beschrie¬
Das Test-Interferon-ß ist ein Interferon-ß, das unglykosiliert ist, eine Substituie- rung in der Position 17 mit Senn und eine Deletion in der Position 1 aufweist Dieses Interferon definiert das Test-Interferon-ß Eine Testmethode ist in T TANIGUCHI et al (1980) Vol 77: 5230 - 5233 und in D F MARK et al (1984) Vol 81 : 5662 - 5666 beschrieben
Allellsche Modifikationen
Die meisten Deletionen, Insertionen und Substitutionen scheinen keine durch- greifende Änderung in der Charakteristik des Proteins der Erfindung zur Folge zu haben Da es schwer ist, den genauen Effekt einer Substitution, einer Dele¬ tion oder einer Insertion im voraus anzugeben, muß die Funktion des veränder¬ ten Interferon-ß mit der Funktion des modifizierten Interferon-ß verglichen werden Als Standard dient das modifizierte, rekombinante Interferon-ß (Test- Interferon-ß) mit der Deletion in Position 1 , der Substituierung in der Position 17 durch Senn und der fehlenden Glykosylierung Der genetische Code ist degeneriert, das bedeutet, daß die meisten Amino¬ säuren von mehr als einem Codon aus drei Nukleotiden kodiert werden Daher fuhren einige allelische Modifikationen auf der Ebene der Nukleotide nicht zu einer Änderung der Aminosäure-Sequenz Daher ereignen sich allelische Modi- fikationen vornehmlich auf der Ebene der DNA und können sich sekundär auf die Aminosäure-Sequenz auswirken
Aminosäuren können, wie in der Tabelle 1 dargestellt, substituiert werden, ohne dabei die Funktion des Proteins wesentlich zu beeinflussen In jedem einzelnen Fall ist durch den Aktivitatstest zu entscheiden, welchen Einfluß die Verän¬ derung auf die Funktion des Proteins hat
Die Funktionen oder die immunologische Identität werden wesentlich verändert wenn Substituenten gewählt werden, die bei der Substituieruπg weniger kon¬ servativ als die in Tabelle 1 gezeigten Aminosäuren sind Derartige wesentliche Veränderungen lassen sich durch Substituierungen mit Aminosäuren erzielen, die sich mehr in ihrer Struktur und in den funktionellen Gruppen unterscheiden Wesentliche Veränderungen wirken sich dahingehend aus, daß die drei¬ dimensionale Struktur verändert wird und/oder daß zum Beispiel die Faltblatt¬ struktur oder die hehkale Struktur beeinflußt wird Auch Wechselwirkungen der Ladungen und der hydrophoben Ketten sind bei den Veränderungen zu beach¬ ten
Die Mutationen werden durch die Homologie (Similartty) zweier zum Vergleich anstehender Proteine definiert Der Ausdruck Homologie umfaßt ähnliche Aminosäuren (zum Beispiel Tabelle 1 ) und Lucken in den Sequenzen der Aminosäuren (Homologie = similanty) Die erfindungsgemaßen Proteine haben Aminosäure-Sequenzen, die eine Homologie von wenigstens 80 %, bevorzugt 90 %, mehr bevorzugt 95 % und am meisten bevorzugt 98 % der erfindungs¬ gemaßen Strukturen besitzen, wie sie durch die Sequenz des rekombinanten modifizierten Interferon-ß mit Ser17 (Test-Interferon-ß) definiert ist Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Posttranslationale Modifikationen
Unter den zuvor erwähnten posttranslationalen Modifikationen versteht man Veränderungen, die wahrend oder nach der Translation auftreten Hierzu zahlen die Glykosylierung, die Ausbildung von Disulfid-Brucken, die chemische Modifikationen der Aminosäuren, so zum Beispiel die Sulfatierung, die im Zusammenhang mit dem Hirudin beschrieben ist (J W FENTON (1989) 'Thrombin Interactions with Hirudin", Seminars in Thrombosis and Hemostasis Vol 15 265-268)
Die Glykosylierung ist eine wesentliche Funktion des endoplasrnatischen Reti- kulums und/oder des Golgi-Apparates Die Sequenzen und die Verästelungen der Oligosacchande werden in dem endoplasmatischem Retikulum gebildet und in dem Golgi-Apparat verändert Die Oligosacchande können N-verknupfte Oligosacchande (Asparagin-verknupfte) oder O-verknupfte Oligosacchande (Senn-, Threonin- oder Hydroxylysin-verknupfte) sein Die Form der Glykosy¬ lierung ist von dem produzierenden Zelltyp und von der Art abhangig, von der der entsprechende Zelltyp stammt. Das Ausmaß und die Art der Glykosylierung kann durch Substanzen beeinflußt werden, wie es in der europäischen Publika¬ tion EP 0 222 313 beschrieben ist. Die Variierung der Glykosylierung kann die Funktion des Proteins verändern.
Proteine bilden häufig kovalente Bindungen innerhalb der Ketten aus. Diese Disulfid-Brücken werden zwischen zwei Cysteinen hergestellt. Dabei wird das Protein spezifisch gefaltet. Die Disulfid-Brücken stabilisieren die dreidimensio¬ nale Struktur der Proteine.
Weiterhin können die Aminosäuren so verändert werden, wie es in der inter¬ nationalen Publikation WO 91/10684 beschrieben ist. Ebenfalls kann das Protein sulfatiert sein. Diese Veränderung ist im Zusammenhang mit Hirudin beschrieben.
Die Erfindung umfaßt weiterhin bevorzugt die Verwendung von einem Inter¬ feron-ß, das einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von triantennäreπ Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Struktu- ren von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% auf¬ weist.
Ebenfalls sehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, das gly- kosyliert ist, einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von triatennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Struktu¬ ren von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% auf¬ weist.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 60% aufweisen, mehr bevorzugt 70% und am meisten bevorzugt mindestens 75% umfasst.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an triantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15%, bevorzugt 20% und am meisten bevorzugt mindestens 25% umfaßt. Vorteilhaft ist ein Interferon-ß, wobei die tnantennären Strukturen mindestens ein N-Acetyllactosamin-Repeat aufweisen.
Die tnantennären Strukturen können 1 - 4 und/oder 1-6 verknüpft sein. Der tetraantennäre Anteil kann 0,5% bis 3% betragen.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80%, bevorzugt 85% und am meisten bevorzugt mehr als 90% aufweist. Dabei kann sich der Sialinsäureanteil aus N-Acetylneuraminsäure und N-Glykolylneuraminsäure zusammensetzen. Dabei kann die N-Acetylneuraminsäure 90 - 100% und die N-Glykolylneuramin¬ säure 0 - 10% des gesamten Sialinsäureanteils einnehmen.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an Fucosegehalt von mindestens 85%, bevorzugt 90% und am meisten bevorzugt größer als 95% aufweist.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das mindestens eine Oligosaccharid-Struktur mit einer oder mehreren der folgenden
Formel umfassen:
(i)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3
Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 |
Gal ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1 -2) Man α1 α( 1 -6) Fuc
(ü) Gal ß(1-4) GIcNAc ß( 1-2) Man α1
3 NeuAc α(2-3) Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(iii)
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc (iv)
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3
Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Gal ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1-6) (v)
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-4)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(vi) Gal ß(1-4) GIcNAc ß( 1-2) Man α1
3 NeuAc α(2-3) Man ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1 -4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß(1 -6)
(vii) Gal ß(1-4) GlcNAc ß(1 -4)
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 NeuAc α(2-3) Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(viii)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
[NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1 -2) Man α1 α(1 -6) Fuc
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-6) (ix)
Gal ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1-4)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
[NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 i
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc (x)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
I
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-6)
(xi) Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-4)
I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 |
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1 -2) Man α1 α(1 -6) Fuc
(xii) [Gal ß(1-4) GIcNAc (1-3)]-*
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1 -6) Fuc
I
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-6) (xiii)
[Gal ß(1-4) GIcNAc (1-3)]-|
Gal ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1-4)
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1 -2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]3 Man ß( 1 -4) GIcNAc ß( 1 -4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc Bei den vorherigen Formeln kann NeuAc auch für N-Glykolylneuraminsäure stehen.
Die Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung EP 0 529 300 (Anmeldetag 21. 7. 1992 mit der Anmeldenummer 92 112 427.7) beschreibt die zuvor aufgeführten Formen des glykosylierten Interferon-ß ausführlich und wird durch die Zitierung in die Beschreibung aufgenommen und dadurch Teil der Beschreibung.
Kombination von Verbindungen mit antiandrogener Wirkung und IFN-ß
Vorteilhaft ist die Verwendung einer Kombination aus (i) mindestens einer Ver¬ bindung mit antiandrogener Wirkung und (ii) mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten mit Prostatakarzinom, wobei der Patient einen PSA-Wert (Prostata-Spezifisches- Antigen) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert des Patienten erhöht ist.
Die Verwendung von sowohl Interferon - ß alleine als auch die Kombination aus Interferon - ß und einer Verbindung mit antiandrogener Wirkung ist auch bei Patienten sinnvoll, welche schon zuvor oder gleichzeitig bezüglich des Prosta¬ takarzinoms behandelt worden sind. Ein solche Behandlung kann in einer operativen Kastration und/oder einer chemischen Kastration, die gegebenen¬ falls von eine Antiandrogen - Behandlung begleitet wird, bestehen.
Folgende Fälle sind dabei sinnvoll: operative Kastration und Verwendung von Interferon - ß; chemische Kastration und Verwendung von Interferon - ß;
Verwendung von Antiandrogen und Interferon - ß; operative Kastration und Verwendung von Antiandrogen und IFN - ß; und chemische Kastration und die Verwendung von Antiandrogen und IFN - ß. Antiandrogene Verbindungen
Als Verbindung mit antiandrogener Wirkung kommen alle Verbindungen in Frage, die als kompetitive Antiandrogene wirken, d. h. solche, die ihre antian- drogenen Wirkung durch starke Affinität zum Androgenrezeptor vermitteln. Diese Verbindungen mit antiandrogener Wirkung können sowohl steroidalen Ursprungs als auch Nichtsteroide sein.
Die Erfindung umfaßt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination, wobei die Verbindungen mit androgener Wirkung die Strukturen der Formel 1 oder Formel 2 besitzen:
Figure imgf000016_0001
Formel 1
worin
R1 und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam
(i) eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Binduπg oder (ii) eine Methylengruppe bedeutet,
R3 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure bedeutet,
ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H oder OR4 mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl bedeutet,
X-i ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet und
*2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet;
Figure imgf000017_0001
worin
R5 und R6 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe, bedeuten, X2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet und
CH, CH,
A-B R3 — O — C17a— C17=O oder O = C17a— C17 — O — R3
bedeuten, wobei
R3 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellt. Dabei weist die Methylgruppe von A-B bei der linken Formel (acht Zeilen zuvor) hinter die Zeichenebene und bei der rechten Formel vor die Zeichenebene
Unter der Bezeichnung Acylrest sollen die Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Sauren verstanden werden Bevorzugt sind aliphatische Carbonsauren mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsaure, Propionsaure, Butter¬ saure, Valeπansaure, Isovalenansaure, Capronsaure, Onanthsaure usw Die Ester der Essigsaure sind besonders bevorzugt
Unter Alkyl sollen niedere Alkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist
Die Erfindung umfaßt die Verwendung einer Kombination, wobei die Verbm- düng mit antiandrogener Wirkung zur Gruppe der folgenden Substanzen gehö¬ ren
6-Chlor-17-hydroxy-1 α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon, 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon, 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-1 ,4,6-trιen-3,20-dιon, 6-Chlor-3ξ, 17-dιhydroxy-1 α,2α-methyien-pregna-4,6-dιen-20-on,
6-Chlor-3ξ-methoxy-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-20-on 6-Fluor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon, 17-Hydroxy-1 α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon und 4,6-Dιchlor-17-hydroxy-1 α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-2 ,20-dιon
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon-acetat (Cyproteronacetat) und 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dιen-3,20-dιon-acetat
(Chlormadinonacetat)
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel
6-Chlor-17αß-acetoxy-17aα-methyl-1 α,2α-methylen-D-homo-4,6- androstadιen-3,17-dιon und
6-Chlor-17α-acetoxy-17ß-methyl-1 α,2α-methylen-D-homo-4,6- androstadιen-3, 17a-dιon Ebenso kommen die in den Patentanmeldungen EP-A-0 207 375 und WO-A-92/00992 beschriebenen Steroidpyrazole und -triazole in Betracht, beispielsweise das (5α, 17α)-1 '-(Methylsulfonyl)-I Η-pregn-20-yno-(3,2-c)-pyrazol-17-ol;
4, 17α-Dimethyl-1 '-mesyl-1 Η-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; 1 '-Mesyl-17α-methyl-1 'H-androsta-4, 15-dieno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; 6,6-Ethylen-1 '-mesyl-17α-methyl-1 Η-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; 7α, 17α-Dimethyl-1 '-mesyl-1 Η-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; 2'-Mesyl-17α-methyl-2Η-triazolo [4',5':2,3]-androsta-4,15-dien-17ß-ol.
Verwendung von IFN-ß oder der Kombination aus IFN-ß und einer Verbin¬ dung mit antiandrogener Wirkung
Die Erfindung schließt die Verwendung von einem Interferon-ß alleine oder der Kombination aus IFN-ß und einer Verbindung mit antiandrogener Wirkung ein, das oder die pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe, die physiologisch ver¬ träglich sind, umfaßt. (Interferon-ß oder der Kombination aus IFN-ß und einer Verbindung mit antiandrogener Wirkung = Substanz)
Pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben. Das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Substanz kann bei der Anwen¬ dung für die beschriebene Indikation in weiten Grenzen variiert werden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von einem Substanz, wobei der Patient einen PSA-Wert (prostata-spezifischer-antige Wert) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert um mindestens 10%, bevorzugt minde¬ stens 20%, mehr bevorzugt mindestens 30% erhöht ist.
Der PSA - Wert ist wie andere Serumparameter Schwankungen ausgesetzt, die durch die Lebensweise und durch den Tagesrhythmus bedingt sind. Sowohl physische als auch psychische Gründe können eine Schwankung um einen Mittelwert und innerhalb einer Schwankungsbreite verursachen. Die Erfindung umfaßt die Verwendung von einer Substanz, wobei der PSA-Wert extrakorporal diagnostizierbar ist.
Mehr bevorzugt ist die Verwendung von einer Substanz, wobei der PSA-Wert in einer Blutprobe diagnostizierbar ist.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) ein Verfahren zur Behandlung von Prostatakarzinom, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanz¬ menge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt und der einen PSA-Wert aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert des Patienten erhöht ist;
(ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Prosta- takarzinom, welche Behandlung eine erfindungsgemäße Substanz und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt, wobei der Patient einen PSA-Wert aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert des Patienten erhöht ist.
Interferon-ß alleine
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von dem Interferon-ß, dem Wirt, der Art der Verabrei¬ chung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 104 bis 108 Einheiten Interferon-ß.
Bevorzugt sind Werte von 105 bis 4 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stun¬ den, mehr bevorzugt 8 x 105 bis 2 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden und am meisten bevorzugt 3 x 106 bis 8 x 106 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden.
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen und/oder Trägersubstanzen nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden. Für die parenterale Applikation sind ohge Losungen, wie z B Sesamol- oder Rizinusollosungen, geeignet Zur Erhöhung der Loslichkeit können Losungs¬ vermittler, wie z B Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden
Das Interferon-ß kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere Injektionslosungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung
Die Verwendung des modifizierten Interferon-ß gemäß EP 0 529 300 ist die besonders bevorzugte Kombination Sie wird beispielsweise bei größeren Saugetieren, z B Menschen, in der zuvor dargestellten Art verabreicht Die subkutane Injektion in üblichen wäßrigen Losungsmitteln, z B physiologischer Kochsalzlosung, ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabrei¬ chungsform
Kombination aus Interferon-ß und einer Verbindung mit antiadrogener
Wirkung
Im allgemeinen sind jedoch bei größeren Saugetieren, beispielsweise Menschen, zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 104 bis 108 Einheiten Interferon-ß und 1 bis 500 mg Cyproteronacetat oder einer wirkaquivalenten Menge eines anderen Antiandrogens
Bevorzugt sind Werte von 105 bis 4 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden und 50 bis 500 mg (Antiandrogen) pro Tag, mehr bevorzugt 8 x 105 bis 2 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden und 50 bis 500 mg (Antiandrogen) pro Tag und am meisten bevorzugt 3 x 106 bis 8 x 106 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden und 50 bis 500 mg (Antiandrogen) pro Tag
Die Kombination kann zeitgleich oder auch zeitlich versetzt verabreicht werden
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Tragersubstanzen und/oder Geschmackskorπgentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Apphkationsformen verarbeitet werden
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Losungen in Frage Für die parenterale Applikation sind ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungs¬ vermittler, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die Kombination kann bezüglich des Antiandrogens bei systemischer Behand¬ lung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, vorzugsweise oral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Die Kombination kann bezüglich des Interferon-ß nach EP 0 529 300 bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbe¬ sondere subkutan zu spritzende Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Die Kombination aus modifiziertem Interferon-ß nach EP 0 529 300 und dem Antiandrogen Cyproteronacetat ist die besonders bevorzugte Kombination. Sie wird beispielsweise bei größeren Säugetieren, z. B. Menschen, in der zuvor dargestellten Art verabreicht. Die Infusionslösung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, z. B. physiologischer Kochsalzlösung, ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabreichungsform.
Beispiel:
(i). IFN-ß alleine
Die erste klinische Studie wurde im Mai 1996 gestartet. Zur Zeit (3.9.1996) werden 14 Patienten therapiert, 60 Patienten werden an der Studie insgesamt teilnehmen. Die Studie erfolgt in der Bundesrepublik Deutschland.
(i).(i). Patienten
Es werden Patienten ausgewählt, welche asymptomatischen, fortschreitenden Prostatakrebs aufweisen, der hormonell allein nicht mehr kontrollierbar ist. Weiterhin zeigen die Patienten eine Zunahme der PSA-Konzentration, welche durch Blutproben bestimmt wird.
(i).(ii). IFN-ß
Als Medikament wird IFN-ß eingesetzt, welches das IFN-ß 1a ist und eine
Struktur gemäß der Publikation EP 0 529 300 (Siklosi et al., Anmeldetag am
21.07.1992) aufweist.
Die Injektionen enthalten 0 μg, 5 μg, 15 μg oder 30 μg Interferon - ß 1a, welches 0 MU, 1 MU, 3 MU oder 6 MU (Mega - Units) entspricht.
Die Formulierung sieht wie folgt aus:
Figure imgf000023_0001
Die Formulierung wird in 1 ml destilliertem Wasser aufgenommen. Das Interferon-ß wird in drei Dosisgruppen je zu 1 , 3 und 6 MU (Mega Units) dreimal pro Woche subkutan gespritzt. Als Kontrolle dient ein Plazebo, bei dem lediglich das Interferon - ß 1a fehlt.
(i)-(iü). PSA-Wert
Der PSA - Wert wird gemäß der Publikation von S. BARNETT et al. (1993) Annais of Internal Medicine, Vol. 119, No. 9: pp 914 - 922 gemessen. Dabei werden den Patienten alle vier Wochen Blutproben entnommen. Zur Messung wird bevorzugt ein Testkit der Firma Abbott eingesetzt, welcher kommerzielle erhältlich ist.
(ii). IFN-ß und Verbindung mit antiadrogener Wirkung
Die Kombination aus Interferon und einem Antiandrogen wird in dem nachfolgenden, geplanten Test beschrieben.
(ii).(i). Ansätze an CPA (ii).(i).(i). Ansatz 1
Die Zusammensetzung einer antiandrogen wirksamen Tablette zur oralen Applikation
Figure imgf000024_0001
Die Tablette wird in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichttablette gepreßt werden.
(ii)-(i)-(ü)- Ansatz 2
Zusammensetzung einer weiteren antiandrogen wirksamen Tablette zur oralen Applikation
Figure imgf000024_0002
Die Tablette wird in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichttablette gepreßt werden.
(ii).(i).(iii). Ansatz 3
Für die Injektion von Cyproteronacetat wird eine ölige Lösung hergestellt, indem 50 mg Cyproteronacetat mit 353 mg Rizinusöl und 618 mg Bezylbenzoat gemischt werden. Hierdurch ergeben sich 1071 mg, die das Volumen von einem Milliliter einnehmen.
(ii).(i).(iv). Ansatz 4
Zusammensetzung einer Interferon-ß-Injektion vgl. (i).(ii).
(ii).(ii). Patienten
vgl. (i).(i).
(ii). (iii). PSA-Wert
Der PSA - Wert wird gemäß (i).(iii). gemessen.
Die Testsubstanz Cyproteronacetat wird in Benzylbenzoat + Rizinusöl (vergleiche Ansatz 3) gelöst und die einmalige Dosis zu 50 mg pro Tag s.c. oder p.o. appliziert. Bei oraler Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj in 100 ml 0,9 % w/v NaCI-Lösung) suspendiert und die Tagesdosis verabreicht. Die Testsubstanz Interferon-ß wird in Form von (i).(ii). gespritzt.
51318AWOM1XX00-P 16.9.1996

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten mit Prostata- karzinom, wobei der Patient einen PSA-Wert (prostata-spezifischer- antige Wert) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert erhöht ist.
2. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 1 , wobei das Inter- feron-ß ein Derivat des humanen Interferon-ß ist und wobei das Derivat a) alle allehschen Modifikationen des humanen Interferon-ß umfaßt, welche Modifikationen zu einer Veränderung der Aminosäure- Sequenz führen, wobei mindestens eine, höchstens 15 Amino¬ säuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-
Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen und b) alle posttranslationalen Modifikationen umfaßt, die nicht wesent¬ lich die Aktivität des aktiven modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß beeinflussen.
3. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Interferon-ß unglykosyliert oder glykosiliert ist.
4. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 3, das unglykosyliert ist, eine Substituierung in der Position 17 mit Serin und eine Deletion in der Position 1 aufweist.
5. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 3, das einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von tnantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Strukturen von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% aufweist.
6. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Interferon-ß pharmakologische Hilfs- und Träger¬ stoffe, die physiologisch verträglich sind, umfaßt.
7. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Patient einen PSA-Wert (prostata-spezifischer- antige Wert) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert um mindestens 10% erhöht ist.
8. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der PSA-Wert extrakorporal diagnostizierbar ist.
9. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 8, wobei der PSA- Wert in einer Blutprobe diagnostizierbar ist.
10. Verwendung einer Kombination aus (i) mindestens einer Verbindung mit antiandrogener Wirkung und (ii) mindestens einem Interferon-ß gemäß einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten mit Prostatakarzinom, wobei der
Patient einen PSA-Wert (prostata-spezifischer-antige Wert) aufweist, welcher gegenüber dem normalen PSA-Wert des Patienten erhöht ist.
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