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WO1997009982A1 - Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient - Google Patents

Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient Download PDF

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Publication number
WO1997009982A1
WO1997009982A1 PCT/JP1996/002637 JP9602637W WO9709982A1 WO 1997009982 A1 WO1997009982 A1 WO 1997009982A1 JP 9602637 W JP9602637 W JP 9602637W WO 9709982 A1 WO9709982 A1 WO 9709982A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
pyridine
methyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/002637
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eiji Kawano
Masashi Nagai
Atsurou Inubushi
Keiichi Shimada
Hiroko Tobari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Priority to AU69450/96A priority Critical patent/AU6945096A/en
Publication of WO1997009982A1 publication Critical patent/WO1997009982A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a nitric oxide synthase inhibitor, and further relates to administration to a living body as an inhibitor of nitric oxide production.
  • nitroglycerin has been administered to humans as a vasodilator in the treatment of cardiovascular disease. Recently, it has been shown that such administered nitroglycerin converts in the body to nitric oxide, a pharmacologically active metabolite.
  • Nitric oxide was also found to be an important component of vascular endothelium-derived relaxing factors (EDRFs) and to be enzymatically formed from arginine as a normal metabolite.
  • EDRFs have been actively studied recently as being involved in regulating blood flow and vascular resistance.
  • macrophage and neuronal cells also produce nitric oxide in addition to vascular endothelium. It has been found that nitric oxide produced by macrophage has cytotoxicity and cell growth inhibitory effects, and that nitric oxide produced by neurons is involved in memory as an information transmitter. Was.
  • endothelial types enzymes that form nitric oxide from arginine or nitric oxide synthase have three distinct types, endothelial types, It was established that it consisted of neural type and induced type. Endothelial enzymes are constantly present in normal endothelial cells, and neural types are constantly present in neurons and the like. Nitric oxide formation by endothelial enzymes in endothelial cells is thought to play a role in normal blood pressure regulation. In addition, the formation of nitric oxide by neuronal enzymes in neurons plays a role in synaptic transmission plasticity, plays a role in memory and learning, and in cerebral ischemia due to cerebrovascular disorders, etc. May be involved in the development of the disease state.
  • the inducible enzyme is separated from activated macrophages, and endothelial cells or vascular smooth muscle cells also contain various cytokines or combinations of cytokines. It has been clarified that it is induced by In shocks induced by sepsis or site kinases, severe hypotension, often threatening to strike, is mainly due to overproduction of nitric oxide by inducible enzymes. Or all of them
  • these inhibitors of nitric oxide synthase when inhibiting inducible nitric oxide synthase, are particularly selective inhibitors of inducible nitric oxide synthase as described later.
  • diseases and symptoms such as septic shock (Lancet; 338, pp. 1555 and 1557, 1991) and arthritis (Ann. Rheum. Dis .; 51, 1219, 1992) are considered. Potential as a drug to improve.
  • neuronal nitric oxide synthase particularly when selectively inhibiting neuronal nitric oxide synthase as described later, cerebrovascular disorders (Eur. J.
  • NMMA in N 0 over main Chiru and one arginine (herein e.g., Lancet;.. 338, Vol 1555, pp, 15 57 p., 1991 .... a year), N G - d filtrated one said - abbreviated hereinafter as NNA is arginine (Honmyo Saisho e.g., Eur J. Pharmacol: 204 vol .339, pp, 1991 and neur os ci Le 11.; 147, 159, 1992).
  • NNA neuronal nitric oxide synthase inhibitor
  • nitric oxide synthase inhibitor II which belongs to a strain different from the conventional one in terms of chemical structure.
  • nitric oxide synthase inhibitors NMMA and NNA have a weaker and more potent inhibitory activity on inducible nitric oxide synthase than on endothelial nitric oxide synthase. was also unsatisfactory. For this reason, various studies have been conducted on derivatives and related compounds of NMMA and NNA, but no satisfactory results have been found. Thus, the present inventors have found that inducible nitric oxide synthase is more strongly inhibited than endothelial nitric oxide synthase, that is, nitric oxide synthase that is selective for inducible nitric oxide synthase. Investigations were conducted to find inhibitors.
  • NMMA and NNA did not provide a satisfactory balance between the inhibitory activity of neuronal nitric oxide synthase and the inhibitory activity of endothelial nitric oxide synthase. Therefore, NMMA and NNA Various studies have been conducted on derivatives and related compounds, but no satisfactory results have been found. Therefore, the present inventors conducted an investigation to find a nitric oxide synthase inhibitor that is selective for neuronal nitric oxide synthase.
  • 2-aminobinidines or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an inhibitory effect on nitric oxide synthase.
  • 2-amino pyridines or pharmaceutically acceptable salts thereof have a stronger inhibitory effect on inducible nitric oxide synthase than endothelial nitric oxide synthase. It was found that it has.
  • 2-aminobinidines or their pharmaceutically acceptable salts have a stronger inhibitory effect on neuronal nitric oxide synthase than endothelial nitric oxide synthase. It was found that it has.
  • there has been no report that a compound having a 2-amino pyridine as a skeleton has the enzyme inhibitory activity, and a new strain of the inhibitor has been pioneered by the present invention. .
  • the present invention firstly provides a nitric oxide synthase inhibitory activity having a 50% nitric oxide synthase inhibitory concentration (IC 5 ) of 10 to 2 M or less.
  • IC 5 50% nitric oxide synthase inhibitory concentration
  • the present invention relates to a nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, an aminoviridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for producing an active ingredient comprising a 2-aminophenol or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a molecular weight of 350 or less and having a nitric oxide synthase inhibitory activity. Nitric oxide synthesis inhibitor About harm
  • R ′, R 2 , R 3 and R 4 are the same or independent substituents, and each represents a hydrogen atom, a nitrogen atom, a nitro group, a straight-chain or branched-chain.
  • Carbon number! 1-7 lower alkyl group [unsubstituted or halo gain down atom, having 3 to 8 sheets click lower alkyl group having a carbon ⁇ Li Lumpur group, OR 5 group ⁇ is R 5 in here hydrogen atom, a straight Represents a chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (which may be unsubstituted or substituted with one or more hydrogen atoms by an aryl group), NR 6 R 7 group (Where R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are the same or independent substituents), unsubstituted or substituted with one or more hydrogen atoms by an amino group.
  • One or more hydrogen atoms may be substituted with any of a molybdenum or pyridyl group], a straight-chain or branched lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, carbon Having 3 to 8 sheets click Roarukiru group, ⁇ rie group, ⁇ R S group (in here!? 8 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Indicate), NR 9 R '.
  • R 9 R IG is a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a straight-chain or branched carbon number 1 Represents up to 4 lower acyl groups or aryl groups, and R 9 and R 1 ° are the same, or each is an independent substituent, or COR ′ ′ group (here, R ′ 1 represents a hydroxyl group, a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), or R ′ and R 2 , R 2 and R 3 or R 3 And R 4 together form an unsubstituted or substituted benzene ring which may be substituted with one or more halogen atoms or lower alkyl groups, or one or more unsubstituted or substituted with halogen atoms or lower alkyl groups.
  • R ′ and R 2 or R 2 and R 3 or R 3 and R 4 together do not form a ring, at least one of R ′, R 2 , R 3 and R 4 One is a hydrogen atom.
  • a nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, a 2-amino pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms [unsubstituted or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, aryl Group, ⁇ R 5 group ⁇ wherein R 5 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (unsubstituted or one or more hydrogen atoms such as aryl group) Indicates that the atom may be substituted)), NR 6 R 7 group (here, R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain low alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain carbon number!
  • One or more hydrogen atoms may be substituted with any of the pyridyl groups whose atoms may be substituted.
  • a linear or branched lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms A cycloalkyl group, an aryl group, or a 0R "group having 3 to 8 carbon atoms (where R represents a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
  • NR 9 R 10 groups (where R 9 and R 1 are a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms) group, a straight-chain or branched-chain C 1-4 lower ⁇ sill group carbon, indicates ⁇ Li one luer
  • R ′′ represents a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom; halogen atom, a linear or branched carbon atoms 1-4 lower alkyl group (unsubstituted or or one or more hydrogen atoms in the hydroxyl group may be substituted), ⁇ R 8 groups (this Where R 8 is a linear or branched C 1 -C 4 A NR 9 R 1 ° group (where R 9 and R 1 ° represent a straight-chain or branched ft′i-like lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R 9 , R 1 (1 is the same or each is an independent substituent) or C 0 R 11 (where R ′ ′′ is a hydroxyl group, a linear or branched carbon number I to R 4 represents a hydrogen atom, a nit ⁇ group, a linear or branched lower alkyl group having 1 to
  • a hydrogen atom may be substituted), a hydroxyl group, an amino group or a C 0 R ′ 1 group (where R 11 is a hydroxyl group, a linear or branched lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) shows a shows a group), or further R 1 and R 2 or R 3 and R 4 together such connexion unsubstituted or halogen atoms, one or more optionally substituted benzene ring with a lower alkyl group, also The nitric oxide synthase inhibitor as described above, which is unsubstituted or can form a pyridin ring which may be substituted with one or more halogen atoms or lower alkyl groups. About.
  • R ' is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, vinyl group, ⁇ - ⁇ - ⁇ -propyl group, isopropyl group, ⁇ -butyl group, isobutyl group, ⁇ -pentynole group, cyclobutylmethylinole group, and Lopentyl methyl group, cyclohexyl group, cyclohexylmethyl group, 5 — (6—amino pyridine 1 2 — yl) Pentyl group, 7 1 (6 — amino butyl) Lysine 1 2 — yl) heptyl group, hydroxymethyl group, 2 — hydroxy ⁇ -xethyl group, 3 — hydroxy group Propyl group, 4—hydroquinbutyl group, 3—aminopropyl group, 41-aminobutyl group, amino group, methylamino group, t-butyl
  • R 2 is a hydrogen atom, methyl
  • the present invention relates to 2-amino pyridine, 2-amino 4-black pyridine, 2-amino 3-methyl pyridine, 2-.
  • Amino 4 methinopyridine, 2 — Amino 4 — ethynoleviridine, 2 — amino 6 — methyl pyridine, 2 — amino 1 6 — Ethyl pyridine, 2 — amino 6 — n — propyl pyridin, 2 — amino 6 — n — butyl pyridine, 2 — amino — 6 — isobutyl Pyridines, 2—Amino 4, 6—Dimethyl viridine, 2—Amino 4—Methyl 1 6—Ethyno pyridine, 1, 5— Screw (6—Aminobilizin 1—2—yl) pendant, 2—Amino4, 6—Dimethylyl5—Nitropyridine, 2—Amino One 4-methyl pyridine, 2, 6—diaminobilizin
  • An inducible nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, 2-ryminopyridines or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in the above item 1, 2 or 3. About.
  • the present invention relates to a selective inducible nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, a 2-amino pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 2 or 3. there is, the selectivity is IC 5.
  • the present invention relates to a neuronal nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, a 2-aminobinidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1, 2, or 3. .
  • the present invention relates to a selective neuronal nitric oxide synthase inhibitor comprising, as an active ingredient, the 2-amino pyridine or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1, 2, or 3.
  • a is, its selectivity is ⁇ C 5.
  • IC 50 [endothelial type] / 1 C 50 [nerve type]) 1.
  • a selective neuronal nitric oxide synthase inhibitor which is 0 or more, preferably 5 or more, particularly preferably 10 or more.
  • the present invention relates to the 2—amino pyridines or pharmaceutically acceptable salts thereof according to 1, 2, or 3, which selectively inhibits inducible nitric oxide synthase.
  • IC 5 of selectivity Value ratio (IC 5 0 [endothelial] Z 1 C. 5.
  • the present invention relates to a medicament for treating septic shock, comprising [inducible] 2.0 or more as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for arthritis or arregii, comprising as an active ingredient the 2-aminopyridin or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in the above item 1, 2 or 3. Regarding treatment II.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for cerebrovascular disorders comprising a 2-aminopyridin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 1, 2 or 3 as an active ingredient. II for anti-kinson disease, analgesic or obesity treatment.
  • the present invention relates to 2 -amino-4, methylpyridin, 2-rymino 4, 6 -dimethyl which strongly showed an inducible nitric oxide synthase inhibitory activity.
  • an inducible nitric oxide synthase inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient
  • the present invention provides 2-amino-4-methylpyridin, 2-amino-4, 6-dimethyl bi, which has a strong inhibitory effect on neuronal nitric oxide synthase.
  • the present invention relates to ⁇ transformation-type nitric oxide synthase inhibitor ⁇ which is pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt active ingredient thereof.
  • the present invention relates to 2-amino 6-cyclohexylmethylpyridin, which has strongly shown a selective inducible nitric oxide synthase inhibitory action.
  • Amino 6 Cycloheptyl methyl pyridin, 2 — Amino 1 3 — Nitro pyridin, 2 — Amino — 4 — Methyl 1 3 — 2-Tropyridin, 2—Amino 1-, 4-, 6-Methyl Methanol 3 — Nitro-pyridin, 2—Amino 1-6—Cyclic mouth Bilydin, 2—Amino 6— (4—Aminobutyl) pyridin, 2—Amino 1-4-methyl—6— (4-Aminobutyl) pyri 11.
  • the present invention provides 2_amino-4-ethyl pyridine, 2-amino-6-n-, which strongly exhibited a selective inhibitory action on neuronal nitric oxide synthase.
  • R ' is a vinyl group, a cyclobutylmethyl group, an n-hexyl group, a cyclopentylmethyl group, or a cyclohexyl group.
  • 2-aminopyridines are not 2—Aminopyridines having 1 to 3 substituents at positions other than the 2-position of the aminopyridin or pyridin skeleton, When having two or three substituents, adjacent substituents may be bonded to form a ring. There is no particular limitation on the substituent on the amino pyridine skeleton, as long as it does not harm the nitric oxide synthase inhibitory Sakugawa.
  • Atom nitro group, alkyl group, halogeno anoalkyl group, cycloanolekyanoloxy group, arylanoloxy group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group, arylalkoxy group ) Alkyl group, aminoalkyl group, mono- or dialkyl-substituted aminoalkyl group, mono- or bis- (alkoxy-canoleponyl) -substituted aminoalkyl group, pyridylalkyl group, (aminovinylidyl) Alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, hydroxy group, alkoxy group, amino group, mono- or dialkyl-substituted amino group, mono or di Cycloalkyl-substituted amino group, mono- or di-substituted amino group, mono- or bis- (arylalkyl) -substituted amino group or carboxyl group, al
  • a 5- to 6-membered ring sharing one side with the pyridin ring of 2-aminophenol is used.
  • examples thereof include a quinoline ring and an isoquinoline together with the pyridine ring.
  • a ring or a naphthyridine ring may be substituted with the above substituents and the like.
  • alkyl group in the present invention a lower alkyl group is preferable.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and are preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • examples of the linear or branched lower alkyl having 1 to 7 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an ⁇ -butyl group, and an i-butyl group.
  • Examples include a sobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, an n-pentylene group, an n-hexynole group, an n-heptyl group, and a 4-heptyl group, preferably a methyl group, Ethyl group, n-butyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group or n-heptyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclo ⁇ heptyl group, Examples thereof include a cyclooctyl group and the like, preferably a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • Examples of the aryl group include an unsubstituted or benzene ring which may be substituted with one or more halogen atoms or lower alkyl groups.
  • the linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • a s-butyl group, a t-butyl group and the like preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
  • the straight-chain or branched lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms include methoxycarbonyl, ethoxyquinone, t-butoxycarbonyl and the like.
  • the group is an extended group, and is preferably a t-butoxy group.
  • Examples of the linear or branched lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms include a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, and an isobutenyl group, and a vinyl group is preferable. It is.
  • Examples of the straight-chain or branched lower acyl group having 1 to 4 carbon atoms include an acetyl group, a propionyl group, an n-butylinole group and an alkylcarbonyl group such as an isobutyl group. And the like, preferably an acetyl group or a propionyl group.
  • Examples of the aryloxy group include a benzoyl group and a benzoyl group which may have a substituent such as a 0, m or p-cyclobenzoyl group. And preferably a benzyl group.
  • Examples of the linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, and an n-butyl group.
  • Examples include a toxic group, an ethoxy group, an s-butoxy group, and a t-butoxy group, and are preferably a methoxy group and an ethoxy group.
  • Unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or lower alkyl groups As a benzene ring or pyridin ring that may be substituted, one or more methyl, methyl, propyl, chloronole, and fluorine atoms are introduced at the non-substituted, o, m, and p positions. Benzene ring and pyridin ring are obtained. Preference is given to unsubstituted or chloro, fluorine or methyl-substituted benzenes at the m- or 0- and p-positions. More preferably, there is no substitution holiday.
  • Preferred compounds in the present invention are the following compounds
  • R ′, R 2 , R 3 and R 4 are the same or independent substituents
  • R ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched having 1-7 carbon lower alkyl group [unsubstituted or carbon 3-8 shea click Roarukiru group, ⁇ rie group
  • the R 5 in ⁇ R 5 groups ⁇ here Represents a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (unsubstituted or one or more hydrogen atoms may be substituted with an aryl group) ⁇ NR 6 R 7 groups (where R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched chain carbon number having 1 to 4 carbon atoms) four lower alkoxycarbonyl two Le group indicates, R beta, R 7 are the same or, alternatively each independent substituents),
  • Up to 4 lower alkyl groups (which may be unsubstituted or one or more of which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group), an amino group or a COR 1 'group (where RI 1 is a linear Or a branched chain lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), but R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched chain carbon number of 1 to 4
  • a lower alkyl group (which may be unsubstituted or one or more hydrogen atoms may be substituted with a hydroxyl group);
  • ⁇ R 8 group (where R 8 is a straight-chain or branched-chain carbon atom having 1 to shows four lower alkyl group), NR 9 R 'groups (here in R s, R' ⁇ is shown a straight or branched carbon atoms 1-4 lower alkyl groups, R 9 , Are the same or each are independent substituents) or C ⁇ R
  • a hydroxyl group, an amino group or a COR 1 'group (here, R 1 'represents a hydroxyl group, a linear or branched carbon atoms to four lower ⁇ Rukoki shea group) is correct preferable, further R' and R 2 or R 3 and I Do to R 4 gar cord It is also preferable to form a benzene ring or a pyridin ring. However, when R ′ and R 2 or R 3 and R ′ do not form a ring, at least one of the four substituents represents a hydrogen atom.
  • R ′, R 2 , R 3 and R 4 are the same or each independently a substituent, and R ′ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, Vinyl group, n — propyl group, isopropyl group, n — butyl group, isobutyl group, n — pentyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexyl group , Cyclohexylmethyl group, 5-(6-amino viridine 1-2-yl) pentyl group, 7-1 (6-amino viridine 12-yl) heptyl group , Hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group, 3-aminopropyl group, 41-aminobutyl group, amino Group, methylamino group, t-butoxycarbonylaminomethyl Or Ca carboxy
  • 2-aminopyridines of the present invention include, for example, 2-aminopyridin, 2-amino4-pyridinyl pyridine, and 2— Amino 5 — Black mouth pyridine, 2 — Amino 5 — Bromo pyridine, 2 — Amino 6 — Bromo pyridine, 2 — Amino 1-3-methine pyridin, 2-amino 14-1 methyl pyridin, 2-amino 1-4-ethynolepyridin, 2-amino 4-n-pro Pilpyridine, 2—Amino 41-isopropylpyridine, 2—Amino 41-t-butynolepyridine, 2—Amino 5—Metylpi Lysine, 2—Amino 5—Ethyl pyridine, 2—Amino 5—n—Propyl pyridine, 2—Amino 5—Isopropyl pyridine , 2 — Mino 5 —
  • 6-Amino pyridine-2-dinole) Pen 1, 7-screw (6-aminopyridin 1-2-yl) No. 312 ⁇ -pyridin, 21 Amino 5 — Nitrogen pyridin, 2-Amino 14-methyl 1-3-2 D pyridine, 2 — Amino 1-4-methyl pyridin, 2-Amino 4-ethyl-3-1 2 D-pyridin, 2 — Amino 1-41 D-Pyridine, 2-Amino 4- ⁇ -Propyl
  • the 50% nitric oxide synthase inhibitory concentration (IC 5 ) in the present invention can be determined by the method described in the experimental method described below in Experimental Examples.
  • the nitric oxide synthase inhibitor of the present invention is used for suppressing the synthesis of nitric oxide, and is used as a therapeutic agent for patients who need to inhibit nitric oxide synthesis.
  • 2-aminopyridine forms a salt with an acid, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, paratoluene sulfo. And the like.
  • an acid for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, paratoluene sulfo.
  • they are hydrochloride and sulfate.
  • 2-aminopyridins of the present invention are known compounds (for example, described in Chemical Abstracts), and also include some novel compounds.
  • Some known compounds are e.g. Compound sold by Doritsu Co., Ltd.
  • Other known compounds and novel compounds can be obtained from readily available raw materials, for example, titibabin reaction, kultiuse transfer reaction, esterification reaction, alkylation reaction, acylation reaction, nitration reaction. It can be easily manufactured using well-known techniques such as, amination reaction, oxidation reaction, reduction reaction, and ester hydrolysis reaction.
  • the 2-aminopyridines or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be used alone or in suspension, or in the form of a solid. Injection, infusion, granules, tablets, granules, powders, capsules, inhalants, suppositories, eye drops by mixing with pharmaceutically acceptable excipients such as It can be safely orally or parenterally (systemically administered, topically administered, etc.) and administered to mammals in the form of preparations such as patches, ointments, sprays and the like.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as It can be safely orally or parenterally (systemically administered, topically administered, etc.) and administered to mammals in the form of preparations such as patches, ointments, sprays and the like.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof during production varies depending on the preparation, but is usually preferably 0.1 to 100% by weight.
  • the dosage is determined according to the age, body weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient, but the dosage is about 0.001 to 300 mg / kg / day.
  • the selective inducible nitric oxide synthase inhibitor II comprising 2-amino pyridines or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has a selectivity of 1 C5.
  • 2 - A Mi Bruno bi Li di emissions acids or selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase to a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, its selectivity is 1C 5.
  • the ratio of the values (IC 50 [endothelial] Bruno [C 5. [Neuronal]) 1. Than zero or more Monodea, favored by rather is 5 or more of, particularly preferred and rather one 0 or more of Is preferred.
  • Neuronal nitric oxide synthesis was prepared by partially modifying the method of David S. Bredt et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 87, 682, 1990).
  • the cerebellum obtained from the slaughterhouse was mixed with 5 volumes of 50 mM Tris-HCl, ImM EDTA (pH 7, 4) buffer, homogenized, and centrifuged at 1,000 X g.
  • the obtained supernatant was centrifuged at 100,000 X g for 60 minutes, and the obtained supernatant was used as a crude enzyme solution of neuronal nitric oxide synthase.
  • the activity of neuronal nitric oxide synthase was determined by the method of David S. Bred et al.
  • Endothelial nitric oxide synthase was prepared by a partial modification of the method of Jennifer S. Pollock et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 88, 10480, 1991). Endothelial cells were isolated from the slaughterhouse obtained from the slaughterhouse according to a standard method. The isolated endothelial cells were mixed with 5 volumes of 50 mM Tris-HCl, 0. ImM EDTA, 0. ImM E GTA, 0.1% 2-Mercaptoethanol buffer, homogenized, and centrifuged at 100.000 X g for 60 minutes.
  • the obtained precipitate was washed with a buffer containing 1 M KC1, and then endothelial nitric oxide synthase was extracted in a buffer containing 20 mM CHAPS.
  • the extract was centrifuged at 100,000 X g for 30 minutes, and the obtained supernatant was used as a crude enzyme solution of endothelial nitric oxide synthase.
  • the measurement of the activity of endothelial nitric oxide synthase and the evaluation of the results were performed in the same manner as in the case of neuronal nitric oxide synthase.
  • Inducible nitric oxide synthase was prepared by the following method.
  • the method of Richard G. Knowles et al. was partially modified to obtain liver fli of endotoxin-administered rats.
  • the obtained liver was purified from the inducible enzyme by a partial modification of the method of Dennis J. Stuehr et al. (Proc, Nat. And Acad. Sc USA: 88, 7773, 1991).
  • a substrate and a test drug were added to the enzyme solution thus obtained, and the mixture was incubated at 37 ° C. to measure the amount of nitric oxide produced.
  • the production of nitric oxide was measured by the method of aura Green et al. (Anal. Biochem .; 126, 131, 1982), which produced NO 2- , a metabolite of nitric oxide produced. And quantified.
  • the pressor response due to nitric oxide synthase inhibition was examined using a rat endotoxin shock model.
  • 2,6-Diaminopyridine 2.18 g of methylene chloride (160 ml) solution was cooled on ice with 0.29 ml of acetyl chloride, 0.29 ml of methylene chloride (4%). 0 ml) Add the solution dropwise (40 minutes). Raise the temperature gradually and react at room temperature for 2 hours. The reaction was stopped by adding ice water to the reaction mixture, the crude product was extracted with methylene chloride, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel chromatography. The residue is purified by chromatography to obtain 0.52 g of 6-acetylamino-21-aminopyridine.
  • 2-amino pyridines and pharmaceutically acceptable salts thereof have strong nitric oxide synthase inhibitory activity. This was found. That is, a pharmaceutical composition containing 2-amino pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be useful as a nitric oxide production inhibitor. Was found.

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Description

明 細 書
2 ーァ ミ ノ ピ リ ジン類を有効成分とする一酸化窒素合成 酵素阻害剤 技術分野
本発明は、 医薬、 特に一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す る ものであ り、 さ らに一酸化窒素產生の抑制剂と して生体 に投与する こ とに関する ものである。
背景技術
数十年間、 ニ ト ロ グリ セ リ ンが心血管疾患の処置におい て血管拡張剤と して ヒ トに投与されてきた。 最近、 このよ う に投与されたニ ト ロ グリ セ リ ンが、 体内で、 薬理学的に 活性な代謝物である一酸化窒素に変換する こ とが判った。 そ して又、 一酸化窒素は、 血管内皮由来弛緩因子類（EDRFs ) の重要な成分であり、 正常代謝物と してアルギニンから 酵素的に形成される こ とが判った。 EDRFs は血流及び血管 抵抗の調節に関係している と して、 最近盛んに研究されて いる。 又、 生体内では血管内皮の他にマ ク ロフ ァ ージゃ神 柽細胞でも一酸化窒素を生産するこ とが判明 している。 マ ク ロ フ ァ ージの産生する一酸化窒素は細胞傷害作用や細胞 増殖抑制作用を示し、 神経細胞の産生する一酸化窒素は情 報伝達物質と して記憶等に関与するこ とが判った。
さ らに最近、 アルギニンから一酸化窒素を形成する酵素 か一酸化窒素合成酵素であ り、 三つの異なる型、 内皮型、 神経型及び誘導型からなる こ とが確立された。 内皮型酵素 は正常な内皮細胞類に恒常的に存在 し、 神経型は神経細胞 類な どに恒常的に存在する。 内皮細胞類における内皮型酵 素によ る一酸化窒素の形成は、 正常な血圧調節で役割を演 じている と考え られる。 又、 神経細胞類における神経型酵 素に よ る一酸化窒素の形成は、 シナプス伝達の可塑性に関 与 し、 記憶や学習で役割を演 じ、 更に脳血管障害によ る脳 虚血等においては、 病態の発生に関与 している こ とが考え られる。 一方、 誘導型酵素は活性化マ ク ロ フ ァ ー ジ類から 分離され、 内皮絀胞類又は血管平滑筋細胞類でも種 々 のサ ィ ト カ イ ン類又はサイ ト カ イ ン類の組み合わせによ り誘導 される こ とが明 らかとな っ た。 敗血症又はサイ ト カイ ンに よ り誘導される シ ョ ッ ク において、 しばしば観察される生 叩を脅かすよ う な重篤な低血圧症は、 誘導型酵素によ る 酸化窒素の過剰生產を主と して、 又は全て負 う と考え られ る
したがって、 こ れらの一酸化窒素合成酵素の阻害剤は、 誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する場合は、 特に後述す る よ う に選択的に誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する場 合は、 敗血症性シ ョ ッ ク （Lancet ； 338 巻， 1555頁及び 15 57頁， 1991年） 及び関節炎 （Ann. Rheum. Dis. ； 51巻， 1219 頁， 1992年） 等の疾患や症状を改善する薬剤 と しての可能 性が考え られる。 ま た、 神経型一酸化窒素合成酵素を阻害 する場合は、 特に後述する よ う に選択的に神経型一酸化窒 素合成 素を阻害する場合は、 脳血管障害 （Eur. J. Pliarma col :204 巻. 339 頁， 1991年及び Neuroscに Lettj ; 147 巻 , 159 頁， 1992年及び Science ； 265 巻， 1883頁， 1994年 ) 、 パー キ ン ソ ン病 （Pro Natl. Acad. Sci. USA； 88巻， 63 68頁， 1991年） 、 痛み （ Br. J, Pharmacol. ； 102 巻， 198 頁 , 1991年） 及び肥満症（Eur. J. Pharmacol. :230 巻， 125頁， 1 993 年） 等の疾忠ゃ症状を改善する薬剤 と しての可能性が 考え られる。
上述のごと く 、 一酸化窒素の生理的及び病態生理的重要 性か ら、 体内での一酸化窒素生成を阻止する化合物につい ての研究がな されてき た。 こ の効果を有する こ とが見出 さ れた化合物は N 0 ー メ チルーし 一 アルギニ ン （本明細書で は NMMAと以下略す。 例えば、 Lancet ;338巻. 1555頁及び 15 57頁， 1991 年） と、 N G —ニ ト ロ 一し — アルギニン （本明 細書では NNA と以下略す。 例えば、 Eur. J. Pharmacol. :204 巻.339頁， 1991 年及び Neur os c i . Le 11. ； 147巻， 159頁， 1992 年） である。
Eduardo Navaらは、 敗血症性シ ョ ッ クの動物モデルであ る ラ ッ 卜のェ ン ド トキシ ンモデルにおいて、 NMMAの改善効 果を報告 している（Lancet ; 338 巻， 1555頁， 1991年） 。 そ して、 こ の効果は NMMAが誘導型一酸化窒素合成酵素を阻 害する こ とによ る と されている。 しか し、 NMMAの高用量で は、 敗血症性シ ョ ッ ク をかえって増悪させる こ と も報告さ れている。 その理由は、 高用量においては誘導型一酸化窒 素合成酵素だけでな く 内皮型一酸化窒素合成酵素を も阻害 して し ま う ためと されている。 したがって、 敗血症性シ ョ ッ ク の場合、 内皮型一酸化窒素合成酵素に対する阻害は弱 く 、 誘導型一酸化窒素合成酵素を強 く 阻害する選択的阻害 剂が望ま しいと考え られている。
一方、 J . P . Now i ck i らは、 も う一つの一酸化窒素合成 酵素 害剤である NNA が、 虚血性脳梗塞に対 して改善効果 を示すこ とを見出 した（Eu r . J . Pha rmac o l : 204巻， 339 頁， 1 991年） 。 こ の効果は、 NNA が神経型一酸化窒素合成酵素 を阻害する こ とによ る と されている。
しか しながら、 現在 fflいられている一酸化窒素合成酵素 阻害剤の NMMAと NNA は毒性が強 く 、 他の一酸化窒素合成酵 素阻害剤が望まれてきた。 そこで化学構造的に従来の もの とは異なる系統に属する一酸化窒素合成酵素阻害剂を見出 すべ く 検討を行った。
又、 現在用い られている一酸化窒素合成酵素阻害剤の NM MAと NNA は誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害活性が、 内皮 型一酸化窒素合成酵素の阻害活性よ り も弱 く 、 効力的に も 満足でき る ものではなかった。 そのため、 NMMAと NNA の誘 導体や類縁化合物の検討が種々 行われてきたが、 必ず し も 満足でき る結果は見出されていない。 そ こで本発明者らは 、 内皮型一酸化窒素合成酵素よ り も誘導型一酸化窒素合成 酵素を強 く 阻害する、 即ち、 誘導型一酸化窒素合成酵素に 選択的な一酸化窒素合成酵素阻害剤を見出すべ く 検討を行 つた。 更に、 NMMAと NNA は神経型一酸化窒素合成酵素の阻 害活性と内皮型一酸化窒素合成酵素の阻害活性のバラ ンス が満足でき る ものではなかっ た。 そのため、 NMMAと NNA の 誘導体や類縁化合物の検討が種々 行われてきたが、 必ずし も満足でき る結果は見出されていない。 そ こで本発明者ら は、 神経型一酸化窒素合成酵素に選択的な一酸化窒素合成 酵素阻害剤を見出すべ く 検討を行った。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討の結果、 新たに 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し う る塩が一酸化窒素合成酵素阻 害作用を有する こ とを見出 した。 又、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 類又はその製薬上許容 し う る塩が、 内皮型一酸化窒素合成 酵素よ り も、 誘導型一酸化窒素合成酵素に対 して、 強い阻 害作用を有する こ とを見出 した。 更に、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し う る塩が、 内皮型一酸化窒素合 成酵素よ り も、 神経型一酸化窒素合成酵素に対 して、 強い 阻害作用を有する こ とを見出 した。 従来、 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ンを骨格 とする化合物が該酵素阻害活性を有する こ とに ついては全 く 報告はな く 、 本発明によ って新しい系統の該 阻害剤が開拓された。
( 1 ) . 本発明は、 第 1 に、 5 0 %の一酸化窒素合成酵素 阻害濃度 （ I C 5。） が 1 0 — 2 M以下である、 一酸化窒素合 成酵素阻害活性を有する 2 —ア ミ ノ ビ リ ジン類又は製薬上 許容 し う るその塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻 害剤に関する ものである。
( 2 ) . 更に本発明は、 一酸化窒素合成酵素阻害活性を有 する分子量 3 5 0 以下の 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又は製薬上 許容 し う るその塩を有効成分とする一酸化窒素合成阻素阻 害剂に関する
( 3 ) . 3 には、 本発明は
一股式 〔 1 〕
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 水素原子、 ノヽロゲ ン原子、 ニ ト ロ 基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 ！ 〜 7 個の低級アルキル基 [無置換か又はハロ ゲ ン原子、 炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロア ルキル基、 ァ リ ール基、 O R 5 基 {こ こで R 5 は水素原子 、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （ 無置換か又はァ リ ール基で 1 個以上の水素原子が置換され て も よい） を示す } 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R 6 、 R 7 は 水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アル キル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数' 1 〜 4 個の低級ァルコ キ ンカ ルボ二ル基を示 し、 R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは 各々 独立した置換基である） 、 無置換か又はア ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換されていて も ょレ、 ピ リ ジル基のい ずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい] 、 直鎖 又は分枝鎖伏の炭素数 2 〜 5 個の低級アルケニル基、 炭素 数 3 〜 8 個の シ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 〇 R S 基 （ こ こで！？ 8 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R '。基 （ こ こ で R 9 、 R I Gは水素原子、 直鎖又は分枝鎖伏の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルキル基、 炭素数 3 〜 8 個の シ ク ロ アルキル基、 直 鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基、 ァ リ ー ルア ンル基を示 し、 R 9 、 R 1 °は同一か、 あるいは各々 独 立 した置換基である） 又は C O R ' '基 （ こ こ で R ' 1は水酸 基、 直鎖又は分伎鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ア ル コ キ シ 基を示す） を示す、 又は更に R ' と R 2 、 R 2 と R 3 又は R 3 と R 4 が一緒にな つて無置換か又はハロ ゲ ン原子、 低 級アルキル基で 1 個以上置換されて も よいベンゼン環、 ま たは無置換か又はハロゲン原子、 低級アルキル基で 1 個以 上置換されて も よい ピ リ ジ ン環を形成する こ とができ る。 但 し、 R ' と R 2 、 R 2 と R 3 又は R 3 と R 4 が一緒にな つて環を形成 しない場合は、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 の う ち少な く と も 1 個は水素原子である。 〕
で表わされる 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し 得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す o
( 4 ) . 更には、 本発明は前記の一般式 〔 1 〕 の化合物に おいて、
R 1 が水素原子、 ハロ ゲ ン原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素 数 1 〜 7 個の低級アルキル基 [無置換か又は炭素数 3 〜 8 個の シ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 〇 R 5 基 {こ こで R 5 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級 アルキル基 （無置換か又はァ リ ール基で 1 個以上の水素原 子が置換されて も よい） を示す） 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R 6 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低极ァルキル基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 ！ 〜 4 個 の低級ア ルコキ シカ ル ボ二ル基を示 し、 R 6 、 R 7 は同一 か、 あるいは各々 独立 した置換基である） 、 無置換か又は ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換されていて も よい ピ リ ジル基のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい ] 、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 5 個の低級アルケ ニル基、 炭素数 3〜 8 個の シ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基 、 0 R " 基 （ こ こ で R " は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R 1 0基 （こ こ で R 9 、 R 1 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個 の低极アルキル基、 炭素数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基、 ァ リ 一ルア ンル基を示 し、 R 9 、 R 1 0は同一か、 あるいは各々 Ϊ虫立 した置換基である） 又は C 〇 R 1 '基 （ こ こ で R ' 'は水 酸基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ア ルコキ シ基を示す） 、 R 2 が水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基 、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （ 無置換か又はハロゲン原子、 水酸基で 1 個以上の水素原子 が置換されて も よい） 、 ア ミ ノ 基又は C O R 1 1基 （ こ こ で R ' 'は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキ シ基を示す） 、 R 3 が水素原子、 ハロゲ ン原子、 直鎖又は 分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （無置換か又 は水酸基で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 、 〇 R 8 基 （ こ こ で R 8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個 の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R 1 °基 （こ こで R 9 、 R 1 °は直 'ί又は分枝 ft'i状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァルキル 基を示 し、 R 9 、 R 1 (1は同一か、 あるいは各々 独立 した置 換基である） 又は C 0 R 1 1基 （こ こで R ' 'は水酸基、 直鎖 又は分技鎖状の炭素数 I 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す ) 、 R 4 が水素原子、 ニ ト α基、 直鎖又は分枝鎮状の炭素 数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （無置換か又は水酸基で 1 個 以上の水素原子が置換されて も よい） 、 水酸基、 ア ミ ノ 基 又は C 0 R ' 1基 （ こ こで R 1 1は水酸基、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） を示す、 又 は更に R 1 と R 2 又は R 3 と R 4 が一緒にな つて無置換か 又はハロゲン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置換されて も よいベンゼン環、 または無置換か又はハロ ゲ ン原子、 低 极アルキル基で 1 個以上置換されて も よい ピ リ ジ ン環を形 成する こ と もでき るで表わされる前記記載の一酸化窒素合 成酵素阻害剤に関する。
( 5 ) . 更には、 本発明は前記の一般式 〔 1 〕 の化合物に おいて、
R ' が水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ビニル基、 η - プ α ピル基、 イ ソプロ ピル基、 η —ブチル基、 イ ソブチル基 、 η —ペンチノレ基、 シ ク ロプチルメ チノレ基、 シ ク ロペンチ ルメ チル基、 シ ク ロへキシル基、 シ ク ロへキシルメ チル基 、 5 — （ 6 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペンチル基、 7 一 （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ヘプチル基、 ヒ ドロ キ シ メ チル基、 2 — ヒ ド αキシェチル基、 3 — ヒ ドロキ シ プ ロ ピル基、 4 — ヒ ド ロ キ ンブチ ル基、 3 — ア ミ ノ ブロ ピ ル 基、 4 一 ア ミ ノ ブチル基、 ア ミ ノ 基、 メ チ ルァ ミ ノ 基、 t ー ブ 卜 キ シカ ルボニルァ ミ ノ メ チル基又は カ ルボキ シル 基、 R 2 が水素原子、 メ チル基、 ェチ ル基、 イ ソ プロ ピル 基、 ニ ト ロ 基又はア ミ ノ 基、 R 3 が水素原子、 フ ッ 素原子 、 塩素原子、 メ チ ル基、 ェチ ル基、 ヒ ド ロ キ ン メ チ ル基、 メ ト キ シ基、 カ ルボキ シル基又は メ ト キ シ力 ルボニル基、 R 4 が水素原子、 メ チ ル基、 ニ ト ロ 基又はア ミ ノ 基を示 し 、 又は更に R 1 と R 2 又は R 3 と R 4 か一緒にな つ てベ ン ゼ ン環を形成する こ と もでき るで表わ さ れる前記記載の一 酸化窒素合成酵素阻害剂に関する。
( 6 ) . 本発明は 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — ェチノレ ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ェチル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブチル ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ — 6 — イ ソ ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル 一 6 — ェチ ノレ ピ リ ジ ン、 1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン ダ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チルー 5 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 4 一 ク ロ ロ ー 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ チ ル 一 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ — 4 — メ チル一 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン 又は そ の製薬上許容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成 素阻害剂に関する。
( 7 ) . 本発叨は前記 1 , 2 又は 3項記載の 2 — 了 ミ ノ ピ リ ジ ン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする誘 導型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
( 8 ) . 本発明は前記 し 2 又は 3項記載の 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選 択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、 その選択 性が I C 5。値の比 U C 5 0 [ 内皮型 ] Z 1 C s o [ 誘導型 ] )で 0 . 1 以上、 好ま し く は 2 . 0以上、 特に好ま し く は 5 以上 である選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剂に閱する。
( 9 ) . 本発明は前記 1 , 2 又は 3項記載の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする神 経型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
( 1 0 ) . 本発明は 1 ， 2又は 3項記載の 2 - ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選択 的神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、 そ の選択性 が ί C 5。値の比（ I C 5 0 [ 内皮型 ] / 1 C 5 0 [ 神経型 ] )で 1 .
0 以上、 好ま し く は 5 以上、 特に好ま し く は 1 0 以上であ る選択的神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
( 1 1 ) . 更には本発明は、 1 , 2 又は 3 記載の 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はそ の製薬上許容される塩であり、 選択的 誘導型一酸化窒素合成酵素阻害の選択性が I C 5。値の比 （ I C 5 0 [ 内皮型 ] Z 1 C. 5。 [ 誘導型 ] で 2 . 0 以上の ものを有効 成分 とする敗血症シ ョ ッ ク を治療する薬剤に関する。
( 1 2 ) . 又、 本発明は前記 1 ， 2 又は 3 項記載の 2 - ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分と する関節炎治療剂又はァ レ ルギ一治療剂に関する。
( 1 3 ) . 又、 本発明は前記 1 , 2 又は 3 項記戟の 2 - ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分と する脳血管障害治療剤、 パー キ ン ソ ン病治療剤、 鎮痛剂又 は肥満症治療剂に I Iする。
( 1 ) . 更に本発明は、 誘導型一酸化窒素合成酵素阻害 活性を強 く 示 した 2 —ァ ミ ノ — 4 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — 了 ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ メ チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ー 6 — ェチル ビ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 — （ 3 —ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 6 — ( 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン又はその製薬上許容 し得る塩を 有効成分 とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する
( 1 5 ) 本発明は、 神経型一酸化窒素合成酵素阻害作用を 強 く 示した 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チル ー
6 — ェチ ル ピ リ ジ ン、 1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン
— 2 — ィ ル） ペ ン タ ン、 2， 6 — ジア ミ ノ ー 4 — メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル一 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル：） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チル ー 6 — ( 4 — ァ ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン 又はその製薬上許容 し得 る塩有効成 分 とする祌経型一酸化窒素合成酵素阻害剂に関する。
( 1 6 ) . 更に本発明は、 選択的誘導型一酸化窒素合成酵 素阻害作用 を強 く 示 した 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シル メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へプチ ル メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — 二 卜 ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ — 4 — メ チ ル 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 ー ジ メ チ ノレ ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク 口 へキ シルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チル ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン又はその製薬上許容 し得る塩を 有効成分とする前記 1 1 又は 1 2記載の薬剤に関する。
( 1 7 ) . 更に本発明は、 選択的神経型一酸化窒素合成酵 素阻害作用を強 く 示 した 2 _ア ミ ノ ー 4 ーェチル ビ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — n — ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チノレ ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ 一 6 — ェチル ピ リ ジ ン、 1 ， 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン タ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 5 — メ チル ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル ) ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チノレ ー 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソニ コ チ ン酸又 はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする前記 1 3 記載 の薬剂に関する。 ( 1 8 ) . 更には本発明は、 下記一般式 〔 2 〕
〔 〕
Figure imgf000016_0001
〔式屮、 （ 1 ) R ' が ビニル基、 シ ク ロ ブチル メ チ ル基、 n — へキ シ ル基、 シ ク ロ ペ ン チ ル メ チ ル基、 シ ク 口 へキ シ ル基、 へプタ ン 一 4 ー ィ ル基、 シ ク 口 へキ シノレ メ チ ル基、 シ ク ロ ヘプチ ル メ チ ル基、 2 — シ ク 口 へキ シルェチル基、 5 - ( 6 ' 一 ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 ' ー ィ ノレ ） ペ ン チ ル基、 7 - （ 6 ' 一 ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 ' 一 ィ ル ） ヘプチル基、 3 — ベ ン ジルォキ シプロ ピル基、 4 - ヒ ド ロ キ シブチル基 、 4 一 ベ ン ジルォキ シブチ ル基、 シ ク 口へキ シルア ミ ノ 基 、 t 一 ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ メ チ ル基、 2 — ア ミ ノ エ チ ル基、 2 一 メ チ ルア ミ ノ エチル基、 2 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ェチ ル基、 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル基、 4 一 ア ミ ノ ブチル基、 R 2 、 R 3 、 R 4 が水素原子を示すか、 （ 2 ) R 1 、 R 3 、 R 4 が水素原子、 R 2 がイ ソ プロ ピル基を示すか、 （ 3 ) R ' 力 — ァ ミ ノ プロ ピル基又は 4 一 ア ミ ノ ブチ ル基、 R 2 、 R 4 が水素原子、 R 3 が メ チ ル基を示すか又は （ 4 ) R ' が フ ェ ニル基、 R 2 、 R 3 が メ チル基、 R 4 が水素 原子を示す。 〕 で表わ さ れる 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン誘導体に 関す る。
発明を実施す る ための最良の形態
本 ¾ において、 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類 と しては、 非置 換 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン ま たは ピ リ ジ ン骨格の 2 位以外の個 所に、 1 〜 3 個の置換基を有する 2 — ア ミ ノ ピ リ ジ ン類が あげ られ、 2 〜 3 個の置換基を有する と き には、 相隣接す る置換基は結合 して環を形成 していて も よいものである。 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン骨格上の置換基と しては、 一酸化窒素 合成酵素阻害作川を害さない限 り、 どのよ う な もので も特 に制限はな く 、 ハ α ゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハ ロ ゲノ アノレキル基、 シ ク ロアノレキルァノレキル基、 ァ リ ール ァ ノレキル基、 ヒ ドロキ シアルキル基、 アルコキ シアルキル 基、 （ァ リ ールアル コキ ン） アルキル基、 ア ミ ノ 了ルキル 基、 モノ 又はジアルキル置換ア ミ ノ アルキル基、 モ ノ 又は ビス （アルコキシカ ノレポニル） 置換ア ミ ノ アルキル基、 ピ リ ジルアルキル基、 （ア ミ ノ ビ リ ジル） アルキル基、 アル ケニル基、 シ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 ヒ ドロキシ基 、 アルコキシ基、 ア ミ ノ 基、 モノ 又はジアルキル置換ア ミ ノ 基、 モ ノ 又はジ シ ク ロアルキル置換ア ミ ノ 基、 モ ノ 又は ジァ シル置換ア ミ ノ 基、 モノ 又は ビス （ァ リ 一ルア ンル） 置換ァ ミ ノ 基 も し く はカルボキシル基、 アルコキシカ ルボ ニル基、 な どがあげられる。 これらの置換基におけるアル キルは場合によ り更に上記の置換基な どで置換されていて も よい。
ま た、 相隣接する置換基が結合 して、 環を形成する場合 と しては、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ンの ピ リ ジ ン環と一辺を共有 して、 5 〜 6 員環を形成する場合があげられ、 それ らの例 と しては該 ピ リ ジ ン環 と と もに、 キノ リ ン環、 イ ソキ ノ リ ン環又はナ フチ リ ジ ン環を形成する場合な どがあげられる 。 これ らの形成された環上には、 前記の置換基な どで置換 さ れていて も よい。
本発明におけるアルキル基と しては低級ア ルキル基が好 ま しい。
本発明において、 ハロ ゲ ン原子と しては、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げられ、 好ま し く は フ ッ 素原子、 塩素原子である。 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 7 個の低級アルキル ¾と しては、 例えば メ チル基、 ェ チル基、 n — プ□ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 η — ブチル基 、 イ ソブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 n —ペン チ ノレ基、 n —へキ シノレ基、 n —ヘプチル基、 4 一へプチル 基等が挙げられ、 好ま し く はメ チル基、 ェチル基、 n — プ 口 ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n — ブチル基、 イ ソブチル基 、 n —ペンチル基又は n —へプチル基である。 炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロ ア ルキル基と しては、 例えばシ ク ロ プロ ピル 基、 シ ク ロプチノレ基、 シ ク ロペンチル基、 シ ク ロへキ シル 基、 シ ク αヘプチル基、 シ ク ロォ ク チル基等が挙げられ、 好ま し く はシ ク ロブチル基、 シ ク ロペンチル基又はシ ク ロ へキ シル基である。 ァ リ ール基と しては、 例えば無置換か 又はハロゲ ン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置換されて も よいベ ン ゼ ン環等が挙げられ、 好ま し く は無置換か 0、 m、 ρ 位に メ チノレ、 ェチル、 プロ ピル、 ク α ル、 フ ッ素原 子を 1 個以上導入 したベ ン ゼ ン環である。 よ り好ま し く は 、 無置換か m位又は o、 p 位の ク ロ ル、 フ ッ 素、 メ チル置 換ベ ン ゼ ンである。 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルキル基と しては、 例えばメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n — ブチル基、 イ ソブチ ル基、 s - ブチル基、 t 一 ブチル基等が挙げられ、 好ま し く は メ チル基、 ェチ ル基又はイ ソプロ ピル基である。 直鎖 又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ア ルコキ シカ ルボ二 ル基と しては、 例えばメ トキシカ ルボニル基、 エ トキ ン力 ルポ二ル基、 t 一 ブ ト キ シカルボニル基等が举げられ、 好 ま し く は t — ブ ト キシ力 ルポニル基である。 直鎖又は分枝 鎖状の炭素数 2 〜 5 個の低級アルケニル基と しては、 例え ばビニル基、 ァ リ ル基、 ブテニル基、 イ ソブテニル基等が 挙げられ、 好ま し く は ビニル基である。 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基と しては、 例えばァセチ ル基、 プロ ピオニル基、 n — ブチ リ ノレ基、 イ ソプチ リ ル基 等のアルキルカルボニル基等が挙げられ、 好ま し く はァセ チル基、 プロ ピオニル基である。 ァ リ ールァ シル基と して は、 例えばベン ゾィ ル基、 0 , m又は p — ク ロ 口べン ゾィ ル基等の置換基を有 していて も よいベン ゾィ ル基等が挙げ られ、 好ま し く はベン ブイ ル基である。 直鎖又は分技鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基と しては、 例えばメ ト キシ基、 エ ト キシ基、 n — プロ ボキ シ基、 イ ソプロ ポキ シ基、 n — ブ ト キシ基、 イ ッブ 卜キシ基、 s — ブ ト キシ基 、 t 一 ブ ト キン基等が挙げられ、 好ま し く は メ ト キ シ基、 ェ ト キシ基である。
無置換か又はハロ ゲ ン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置 換されて も よいベンゼン環又は ピ リ ジ ン環と しては、 無置 換カ、 o、 m、 p 位に メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ク ロノレ、 フ ッ 素原子を 1 個以上導入 したベ ンゼ ン環、 ピ リ ジ ン環が 举げられる。 好ま し く は、 無置換か m位又は 0、 p 位の ク ロ ル、 フ ッ素、 メ チル置換ベ ン ゼ ンである。 よ り好ま し く は無置換休であ る。
本願発明において好ま しい化合物は以下の化合物群であ o
上記一般式 〔 1 〕 の化合物において、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 は同一か、 あるいは各々 独立した置換基であ り、 R ' と しては水素原子、 ハロゲ ン原子、 直鎖又は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 7 個の低級アルキル基 [無置換か又は炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 〇 R 5 基 {こ こ で R 5 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低极アルキル基 （無置換か又はァ リ ール基で 1 個以上の水 素原子が置換されて も よい） を示す } 、 N R 6 R 7 基 （ こ こ で R 6 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分伎鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシカルボ二ル基を示 し、 R β 、 R 7 は 同一か、 あるいは各々 独立した置換基である） 、 無置換か 又はァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換されていて も よ い ピ リ ジル基のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換され て も よい ] 、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 5 個の低級ァ ルケニル基、 炭素数 3 〜 8 個の シ ク ロ アルキル基、 ァ リ 一 ル基、 〇 R a 基 （ こ こ で R 8 は直鎖又は分伎鎖伏の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R 1 0基 （ こ こ で R 9 、 R ' °は水素原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロアル キル 基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基、 ァ リ ー ルァ シル基を示 し、 R 9 、 R ' °は同一か、 あるいは 各々 ¾立 した置換基である） 又は C 0 R M基 （ こ こ で R 1 1 は水酸基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アル コキシ基を示す） が、 R 2 と しては水素原子、 ハロ ゲ ン原 子、 ニ ト ロ ¾、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 ！ 〜 4 個の低級 アルキル基 （無置換か又はハロゲン原子、 水酸基で 1 個以 上の水素原子が置換されて も よい） 、 ア ミ ノ 基又は C O R 1 '基 （ こ こ で R I 1は直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルコキシ基を示す） が、 R 3 と しては水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基 （無置換か又は水酸基で 1 個以上の水素原子が置 換されて も よい） 、 〇 R 8 基 （こ こで R 8 は直鎖又は分技 鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R ' 基 （ こ こ で R s 、 R ' βは直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示 し、 R 9 、 は同一か、 あ るいは各々 独立 した置換基である） 又は C 〇 R ' 1基 （ こ こ で R ' 'は水酸基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低 級アルコキシ基を示す） が、 R と しては水素原子、 ニ ト 口基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル 基 （無置換か又は水酸基で 1 個以上の水素原子が置換され て も よい） 、 水酸基、 ア ミ ノ 基又は C O R 1 '基 （ こ こ で R 1 'は水酸基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 〜 4 個の低級ァ ルコキ シ基を示す） が好ま しい、 更に R ' と R 2 又は R 3 と R 4 がー緒にな ってベ ンゼ ン環、 ま たは ピ リ ジ ン環を形 成 している こ と も好ま しい。 但 し、 R ' と R 2 又は R 3 と R ' が環を形成 しない場合は、 4 個の置換基の う ち少 く と も 1 個は水素原子を示す。
更に好ま しい範囲の化合物群は以下の通 りである。
一般式 〔 1 〕 の化合物において、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 R ' と しては水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ビニル基、 n — プ o ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 n — ブチル基、 イ ソブチル基 、 n —ペンチル基、 シ ク ロブチルメ チル基、 シ ク ロペンチ ルメ チル基、 シ ク ロへキ シル基、 シ ク ロへキシルメ チル基 、 5 — （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペンチル基、 7 一 （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 _ ィ ル） ヘプチル基、 ヒ ドロ キシ メ チル基、 2 — ヒ ドロキ シェチル基、 3 — ヒ ドロキシ プロ ピル基、 4 ー ヒ ドロキシブチル基、 3 —ア ミ ノ ブロ ピ ル基、 4 一 ア ミ ノ ブチル基、 ア ミ ノ 基、 メ チルァ ミ ノ 基、 t 一 ブ トキシカ ルボニルァ ミ ノ メ チル基又はカ ルボキシル 基が、 R 2 と しては水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソ プロ ピル基、 ニ ト ロ基又はア ミ ノ 基カ 、 R 3 と しては水素 原子、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ヒ ドロキ シ メ チル 基、 メ ト キ シ基、 カルボキシル基又は メ トキシカ ルボニル 基力；、 R 4 と しては水素原子、 メ チル基、 ニ ト ロ基又はァ ミ ノ 基が好ま しい、 更に R ' と R 2 又は R 3 と R 4 がー緒 にな っ てベ ンゼ ン環を形成 している こ と も好 ま しい。 但 し 、 R 1 と R 2 又は R 3 と R 4 が環を形成 しない場合は 4 個 の置換基の う ち少 く と も 1 個は水素原子を示す。
本発明の具体的な 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類と しては例えば 、 2 — 了 ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 5 — ブ ロ モ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ブロ モ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — ェチノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 n — プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 t ー ブチノレ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ ー 5 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — ェチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 5 — n — ブ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ェチ ル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ビニル ピ リ ジ ン、 2 ー ァ ミ ノ 一 6 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブチノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ ブチノレ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ — 6 — n — ペ ン チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ ブ チ ノレ メ チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — へキ シノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロペ ンチノレ メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 - (ヘプ夕 ン 一 4 一 ィ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク 口 へキ シル メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 一 ベ ン ジ ル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク ロ へプチ ル メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ 一 6 一 ( 2 — シ ク ロ へキ シルェチ ル） ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ 一 ， 6 — ジ メ チル ピ リ ジ ン、 2 - 了 ミ ノ 一 4 ー メ チル ー 6 -ェチル ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ 一 4 , 5 — ジ メ チ ル ー 6 一 フ エ 二ル ピ リ ジ ン、 1 ， 2 一 ビス （ 6 一 ア ミ ノ ビ リ ジ ン - 2 - ィ ノレ ） エ タ ン、 1 , 5 一 ビス （
6 - ア ミ ノ ビ リ ジ ン - 2 - ィ ノレ ） ペ ン 夕 ン、 1 , 7 - ビス ( 6 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） へプ夕 ン、 2 一 ァ ミ ノ 一 3 一 二 卜 α ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 5 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン 、 2 ー ァ ミ ノ 一 4 一 メ チル 一 3 - 二 ト D ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チル ー 5 - 二 卜 口 ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ ー 4 一 ェチ ル — 3 一 二 ト D ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 一 ェチル 一 5 一 二 ト D ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 4 - η 一 プロ ピル一
3 - ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 4 - η - プ口 ピルー 5 卜 ο ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ ー 4 一 ィ ソ プ口 ピル 一 3 — α ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 4 ー ィ ソ プ口 ピル 一 5 - 二 卜 σ ピ リ ジ ン、 2 一 ァ ミ ノ 一 5 — メ チルー 3 一 二 ト 口 ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ 一 6 一 メ チルー 3 —二 卜 α ピ リ ジ ン、 2 一 ァ ミ ノ ー 6 ー メ チルー 5 一 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 一 ァ ミ ノ 一 , 6 - ジ メ チル 一 3 一 ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ メ チルー 5 一 二 卜 口 ピ リ ジ ン、 2 一 ァ ミ ノ ー 3 一 ヒ ド 口 キ ン メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 一 ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 - ァ ミ ノ ー 5 - ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 6 一 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — べ ン ジルォキ シプロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ベ ン ジルォキ シブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — エ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 , 3 — ジア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 , 5 — ジア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 , 6 ー ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ 一 3 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 ， 6 - ジァ ミ ノ ー 4 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 4 — ク ロ 口 一 2 , 6 — ジ ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 · 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シル ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ジ メ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 6 — ァ セチルア ミ ノ ー 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 —べ ン ゾイ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ァ ミ ノ メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — t — ブ ト キ シカ ル ボニルア ミ ノ メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ァ ミ ノ ェチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — メ チルァ ミ ノ ェチ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ジ メ チル ア ミ ノ エチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチ ノレ） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ル ー 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チノレ ー 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチ ノレ） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ 一 4 — メ チ ル 一 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — ニ ト ロ 一 4 — メ チノレ 一 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — ニ ト ロ 一 4 — メ チノレ一 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — 二 ト ロ ー 4 ー メ チノレ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸、 2 — ア ミ ノ イ ツ ニ コ チ ン酸、 6 — ァ ミ ノ ピ コ リ ン酸、 2 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸 メ チル、 6 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸 メ チル、 2 — ァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸 メ チル 、 6 — ァ ミ ノ ピ コ リ ン酸 メ チル、 2 — ァ ミ ノ キ ノ リ ン、 1 ー ァ ミ ノ イ ソ キ ノ リ ン、 7 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ メ チルー 1 , 8 — ナ フチ リ ジ ン等が挙げられる。
好ま し く は、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー ク ロ ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ ー 4 ー メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ェチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — ェチノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ェチ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ビニル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ィ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ペ ン チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ プチ ル メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロペ ンチ ル メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シノレ ピ リ ジ ン、
2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シル メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ メ チ ノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ル ー 6 — ェチル ピ リ ジ ン、 1 ， 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン タ ン、 1 , 7 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ヘプタ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チ ル ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ - 4 , 6 — ジ メ チルー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー
3 — ヒ ド ロ キ シ メ チノレ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ヒ ドロ キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 , 3 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 , 5 — ジァ ミ ノ ー 4 ー メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 ， 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 4 一 ク ロ ロ ー 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 6 — t 一 ブ ト キ シカ ノレボニルァ ミ ノ メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ー 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル 一 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ イ ツ ニ コ チ ン酸、 6 — 了 ミ ノ ピ コ リ ン酸、 2 — 了 ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸 メ チル、 2 — ァ ミ ノ キ ノ リ ン、 1 一 ア ミ ノ イ ツ キ ノ リ ン等が挙げられる。
よ り 好 ま し く は、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 3 — メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — ェチル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ - 6 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ェチル ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — n — ブチ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ッ ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ ー 4 — メ チル ー 6 — ェチノレ ピ リ ジ ン、 1 ， 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン タ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル 一 3 — 二 ト 口 ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チル一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ 一 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 4 — ク 口 α — 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チルー 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チノレ 一 6 — ( 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン等が挙げ られる。
特に好ま し く は、 2 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ル ピ リ ジ ン、 2 — 了 ミ ノ ー 4 一 ェチ ル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — η — ブ チ ノ ピ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ メ チ ル ビ リ ジ ン、 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ノレ 一 6 — ェチ ノレ ピ リ ジ ン 、 1 , 5 — ビス （ 6 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） ペ ン タ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チ ル 一 3 — 二 ト o ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル一 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 、 2 , 6 — ジ ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ ー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プ ロ ピル） ピ リ ジ ン 、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 — （ 4 一ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン又は 2， 6 — ジア ミ ノ イ ツニコチ ン酸等が挙げられる。
なお、 本発明における 5 0 %の一酸化窒素合成酵素阻害 濃度 （ I C 5。） は、 後記実験例の実験方法記載の方法によ つて求める こ とができ る。
本発明の一酸化窒素合成酵素阻害剤は、 一酸化窒素の合 成を抑制するために用い られ、 一酸化窒素合成の阻止を必 要とする患者に治療剂と して用い られる。
本発明において、 製薬上許容 し得る塩と しては、 2 —ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類は酸と塩を作り、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 パラ ト ルエ ンスルホ ン酸塩等が挙げら れる。 好ま し く は塩酸塩、 硫酸塩である。
本発明の 2 —ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類のい く つかは公知化合物 (例えば、 ケ ミ カ ル · アブス ト ラ ク ト に記載） であ り、 一 部新規化合物 も含ま れる。 一部の公知化合物は例えばァル ド リ ツ チ （株） よ り 販売されている化合物である。 その他 の公知化合物及び新規化合物は入手容易な原料よ り、 例え ばチチバ ビ ン反応、 ク ルチ ユ ー ス転移反応、 エステル化反 応、 ア ルキル化反応、 ァ シル化反応、 ニ ト ロ化反応、 ア ミ ノ 化反応、 酸化反応、 還元反応、 エス テル加水分解反応等 の公知の伎術を川いて容易に製造でき る。
本発明の 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類又はそれらの製薬上許容 し得る塩が一酸化窒素合成酵素阻害剤と して用いられる場 合は、 単 ¾ま たは担休、 陚形剂、 稀釈剂、 溶解補 Oj剂等の 製薬上許容 し得る添加剤 と混合 して注射剂、 点滴剤、 顆粒 剤、 錠剤、 細拉剂、 散剤、 カ プセル剤、 吸入剤、 坐剤、 点 眼剤、 貼付剤、 軟膏剤、 スプレー剂等の製剤形態で、 経口 、 又は非経口的 （全身投与、 局所投与等） に安全に哺乳動 物に投与 し得る。
製剂中の本発明の化合物又はその製薬上許容 し得る塩の 含量は、 製剤によ り種々 異なるが、 通常 0. 1 〜 1 00 重量％ である こ とが好ま しい。 投与量は患者の年令、 体重、 症状 、 治療目的等によ り決定されるが、 投与量は一股に 0. 00 1 〜 300m g/ kg / 日程度である。
本願発明において、 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬 上許容 し得る塩を有効成分とする選択的誘導型一酸化窒素 合成酵素阻害剂は、 その選択性が 1 C 5。値の比（ ί C 5 0 [ 内皮 型 ] Z I C 5。 [ 誘導型 ] )で 0 . 1 以上の ものであ り、 好ま し く は 2 . 0 以上の もの、 特に好ま し く は 5 以上の ものが よ り 好ま しい。 本願発明において、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又はその製薬 上許容 し得る塩を有効成分 とする選択的神経型一酸化窒素 合成酵素阻害剤は、 その選択性が 1C5。値の比（IC 50 [ 内皮 型 ] ノ【 C 5。 [ 神経型 ])で 1 . 0以上の ものであ り、 好ま し く は 5以上の もの、 特に好ま し く は 1 0以上の ものが好 ま しい。
実施例
次に、 2 - ア ミ ノ ビ リ ジ ン類の一酸化窒素合成酵素の阻 害作 Π1について下記の本願化合物によ る実験例から説明す る。
被験物質 （本願化合物）
化合物 No. 1 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン
化合物 No. 2 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジ ン 化合物 No. 3 2 — ア ミ ノ ー 5 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 化合物 No. 4 2 — ア ミ ノ ー 5 — ブロ モ ピ リ ジ ン 化合物 No. 5 2 — ア ミ ノ ー 6 — ブロ モ ピ リ ジ ン 化合物 No. 6 2 — ア ミ ノ ー 3 — メ チノレ ピ リ ジ ン 化合物 No. 7 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チノレ ピ リ ジ ン 化合物 No. 8 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ェチ ル ピ リ ジ ン 化合物 No. 9 2 — ア ミ ノ ー 4 一 n — プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.10 2 — ァ ミ ノ 一 4 _ イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.11 2 — ア ミ ノ ー 4 一 t ー ブチノレ ピ リ ジ ン 化合物 No.12 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チ ル ピ リ ジ ン 化合物 No.13 2 — 了 ミ ノ 一 5 — ェチ ノレ ピ リ ジ ン 化合物 No.14 2 — ァ ミ ノ 一 5 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.15 2 — ァ ミ ノ 一 5 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.16 2 — ア ミ ノ ー 5 — n — ブチ ル ピ リ ジ ン 化合物 No.17 2 — ァ ミ ノ 一 5 _ ト リ フ ルォ ロ メ チ ノレ ピ リ ジ ン
化合物 No.18 2 — ア ミ ノ ー 6 _ メ チ ル ピ リ ジ ン 化合物 No.19 2 — ア ミ ノ ー 6 — ェチ ル ピ リ ジ ン 化合物 No.20 2 — ア ミ ノ ー 6 — ビニル ピ リ ジ ン 化合物 No.21 2 — ァ ミ ノ 一 6 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.22 2 — ァ ミ ノ 一 6 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン 化合物 No.23 2 — ァ ミ ノ 一 6 — n — ブチル ピ リ ジ ン 化合物 No.24 2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ プチノレ ピ リ ジ ン 化合物 No.25 2 — ァ ミ ノ ー 6 — n — ペ ンチノレ ピ リ ジ ン 化合物 No.26 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ ブチル メ チ ル ピ リ ジ ン
化合物 No.27 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — へキ シル ピ リ ジ ン 化合物 No.28 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ ペ ンチル メ チル ピ リ ジ ン
化合物 No.29 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シル ピ リ ジ ン
化合物 No.30 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ヘプタ ン 一 4 — ィ ル
) ピ リ ジ ン
化合物 No.31 2 — ア ミ ノ 一 6 — シ ク ロ へキ シル メ チ ル ピ リ ジ ン
化合物 No.32 2 — ァ ミ ノ 一 6 — べ ン ジル ピ リ ジ ン 化合物 No.33 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク ロ へプチ ル メ チ ル ピ リ ジ ン
化合物 No.34 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 2 — シ ク ロ へキ シル ェチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.35 2 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ メ チ ル ビ リ ジ ン 化合物 No.36 2 — ァ ミ ノ — 4 ー メ チル ー 6 — ェチ ル ビ リ ジ ン
化合物 No.37 2 — ア ミ ノ ー 4 , 5 — ジ メ チル ー 6 — フ ェ ニル ピ リ ジ ン
化合物 No.38 1 , 2 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 ー ィ ノレ） ェ 夕 ン
化合物 No.39 1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 一 ィ ル） ペ ン タ ン
化合物 No.40 1 , 7 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 ー ィ ノレ） ヘプタ ン
化合物 No.41 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 化合物 No.42 2 — ア ミ ノ ー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 化合物 No.43 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.44 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チル ー 5 —二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.45 2 — ア ミ ノ ー 4 ー ェチル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.46 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ェチ ル— 5 —二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.47 2 — ア ミ ノ ー 4 — n — プロ ピル — 3 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン
化合物 No.48 2 — ァ ミ ノ 一 4 — n — プ□ ピノレ ー 5 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン
化合物 No.49 2 — ア ミ ノ ー 4 一 イ ソ プロ ピル 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.50 2 — ァ ミ ノ 一 4 — イ ソ プロ ピル 一 5 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン
化合物 No.51 2 —ア ミ ノ ー 5 — メ チル 一 3 — 二 卜 ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.52 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.53 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チルー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.54 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ー 3 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン
化合物 No.55 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
化合物 No.56 2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン
化合物 No.57 2 — ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ メ チゾレ ピ リ ジ ン
化合物 No.58 2 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キ ン メ チ ル ピ リ ジ ン
化合物 No.59 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ヒ ドロキ シ メ チ ル ピ リ ジ ン 化合物 No.60 2 — ア ミ ノ ー 6 ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル ) ピ リ ジ ン
化合物 No.61 2 一 ァ ノ 6 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） ピ リ ジ ン
化合物 No.62 2 了 ノ 6 - ( 3 — ベ ン ジルォ キ シ プ口 ピル） ピ リ ジ ン
化合物 No.63 2 一 ァ ノ 6 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シプチ ル ) ピ リ ジ ン
化合物 No.64 2 ァ ミ ノ 一 6 — ( 4 — ベ ン ジルォキ シ プチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.65 2 ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロ キ シ ピ リ ジ ン 化合物 No.66 2 ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キ シ ピ リ ジ ン 化合物 No.67 2 ァ ミ ノ 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 化合物 No.68 2 ア ミ ノ ー 6 — エ ト キ シ ピ リ ジ ン 化合物 No.69 2 3 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン
化合物 No.70 2 5 — ジア ミ ノ ー 4 ー メ チノレ ピ リ ジ ン 化合物 No.71 2 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン
化合物 No.72 2 6 — ジア ミ ノ ー 3 — メ チル ピ リ ジ ン 化合物 No.73 2 6 — ジァ ミ ノ 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 化合物 No.74 2 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 化合物 No.75 4 ク ロ ロ ー 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン 化合物 No.76 2 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸 化合物 No.77 2 ア ミ ノ ー 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ 化合物 No.78 2 — ァ ミ ノ 一 6 — メ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン 化合物 No.79 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン
化合物 No.80 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン
化合物 No.81 6 — ァ セ チルア ミ ノ ー 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ 化合物 No.82 2 — ァ ミ ノ 一 6 —べ ン ゾイ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン
化合物 No.83 2 — ァ ミ ノ 一 6 —ア ミ ノ メ チル ビ リ ジ ン 化合物 No.84 2 — ア ミ ノ ー 6 — t 一 ブ ト キ シカ ルボ二 ルァ ミ ノ メ チル ピ リ ジ ン
化合物 No.85 2 —ァ ミ ノ — 6 — ( 2 —ア ミ ノ エチ ル） ピ リ ジ ン
化合物 No.86 2 —ァ ミ ノ 一 6 — （ 2 — メ チルア ミ ノ エ チル） ピ リ ジ ン
化合物 No.87 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 2 — ジ メ チルァ ミ ノ ェチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.88 2 —ア ミ ノ ー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル ) ピ リ ジ ン
化合物 No.89 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.90 2 —ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ル ー 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン
化合物 No.91 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル— 6 _ ( 4 —ァ ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン 化合物 No.92 2 -ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ー 4 ー メ チノレ ー 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ□ ピル） ピ リ ジ ン
化合物 No.93 2 —ア ミ ノ ー 5 — ニ ト ロ 一 4 — メ チ ノレ ー 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル） ピ リ ジ ン
化合物 No.94 2 -ァ ミ ノ 一 3 — 二 卜 ロ ー 4 — メ チ ノレ一
6 - ( 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.95 2 -ア ミ ノ ー 5 — 二 卜 ロ ー 4 ー メ チ ル ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン
化合物 No.96 2 —ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸
化合物 No.97 2 -ア ミ ノ イ ツ ニ コ チ ン酸
化合物 No.98 6 一 ァ ミ ノ ピコ リ ン酸
化合物 No, 99 2 -ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル
化合物 No.100 6 -ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル
化合物 No.101 2 —ァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸 メ チル 化合物 No.102 6 一 ァ ミ ノ ピコ リ ン酸 メ チル
化合物 No.103 2 —了 ミ ノ キ ノ リ ン
化合物 No.10 1 -ァ ミ ノ イ ソ キ ノ リ ン
化合物 No.105 7 -ア ミ ノ ー 2， 4 ー ジ メ チル 一 1 , 8 一 ナ フ チ リ ジ ン
実施例 1 .
上に示 した被験物質の抻経型一酸化窒素合成酵素、 内皮 型一酸化窒素合成酵素及び誘導型一酸化窒素合成酵素の阻 害活性を、 既存の一酸化窒素合成酵素阻害剤と比較検討 し た。
実験方法 神経型一酸化窒素合成 ^素は、 David S. Bredtらの方法 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA ； 87巻， 682 頁， 1990年） を一部変更 して調製 した。 屠殺場よ り入手 したゥ シ小脳を 5 倍量の 50mM Tris-HCl, ImM EDTA (pH 7, 4)緩衝液を加え 、 ホモ ジナイ ズ後、 1,000 X g で遠心した。 得られた上清 を、 100, 000 X g で 60分問遠心し、 得られた上清を神経型 一酸化窒素合成酵素の粗酵素液と した。 神経型一酸化窒素 合成酵素の活性则定は、 David S. Bred tらの方法（Proc. N at 1. Acad. Sci. USA ； 86巻， 9030頁， 1989年） を一部変 更 して行い、 L- [ 3 H] argi II i neの L- [ 3 H] c i t ru 11 i neへの 変換量を定量する こ とによ って求めた。 結果は、 iC50値 （ 50¾ 活性阻害に必要な濃度） で示した。
内皮型一酸化窒素合成酵素は、 Jennifer S. Pollock ら の方法（Proc. Natl. Acad. Sci. USA ； 88巻， 10480 頁， 1991年） を一部変更 して調製 した。 屠殺場よ り入手 したゥ シ大動脈から常法に従って内皮細胞を単離 した。 単離 した 内皮細胞を 5 倍量の 50mM Tris-HCl, 0. ImM EDTA, 0. ImM E GTA, 0.1% 2-Mercaptoethanol 緩衝液を加え、 ホモ ジナイ ズ後、 100.000 X g で 60分間遠心し、 得られた沈澱を 1M K C1を含む緩衝液で洗浄した後、 20mM CHAPSを含む緩衝液中 で内皮型一酸化窒素合成酵素を抽出 した。 抽出液を 100, 00 0 X g で 30分間遠心し、 得られた上清を内皮型一酸化窒素 合成酵素の粗酵素液と した。 内皮型一酸化窒素合成酵素の 活性測定及び結果の評価は、 神経型一酸化窒素合成酵素の 場合に準 じて行っ た。 誘導型一酸化窒素合成酵素は、 以下の方法で調製 した。
Richard G. Knowles らの方法（B i ochem. J .； 270 巻， 833 頁 ， 1990年） を一部変更してエ ン ド トキシ ン投与ラ ッ ト の肝 fliを得た。 得 られた肝臓は Dennis J. Stuehr らの方法（Pro c, Natし Acad. Sc USA:88巻， 7773頁， 1991年） を一部変更 して誘導型酵素の精製を行っ た。 こ う して得 られた酵素液 に基質 と被験薬を添加 して 37°Cでイ ンキ ュベー ト し、 一酸 化窒素の產生量を则定 した。 一酸化窒素の產生量の測定は 、 產生された一酸化窒素の代謝物である NO 2 - をし aura Green らの方法（Anal . Bi ochem.； 126巻， 131 頁， 1982年） に よ って定量 した。 結果は、 【C5。値 （50% 活性阻害に必要 な濃度 ； m M ) で示 した。
不ロ 木
結果を表 1 に示す。
表 1
I C 5 0 (m M ) 薬物 神経型 内皮型 誘導型
化合物 No. 1 0.0044 0.0042 0.015 化合物 No. 2 0.00023 0.0028 0.0044 化台物 No. 3 0.14 0.55 1.0
化合物 No. 4 >1.0 化合物 No. 5 0.30 0. 43 >1. , 0 化合物 No. 6 0. 00044 0. 0053 0. , 021 化合物 No. 7 0. 000062 0. 00044 0. 00045 化合物 No. 8 0. 00022 0. 0049 0. 0059 化合物 N o . 9 0. 080 0. 24 0. 72 化合物 No. 10 0. 019 0. 032 0. 44 化合物 No. 11 >1. 0 化合物 No. 12 0. 0025 0. 013 0. 024 化合物 N o . 13 0. 0075 0. 039 0. 013 化合物 No. 14 0. 53 化合物 No. 15 0. 0080 0. 089 0. 028 化台
化台
Figure imgf000040_0001
化合物 Ν ο . 18 0. 0018 0. 0044 0. 0067 化合物 No. 19 0. 00017 0. 0016 0. 0035 1'
化合物 No. 20 0. 0075 0. 015 化合物 No. 21 0. 00097 0. 0027 0. 0025 化合物 No. 22 0. 0017 0. 0061 0. 021 化合物 No. 23 0. 00036 0. 0074 0. 0051 化合物 N 0. 24 0. 0018 0. 013 0. 0094 化合物 No. 25 0. 0034 0. 043 0. 038 化合物 No. 26 0. 00095 0. 017 0. 011 化合物 No. 27 0. 32 0. 56 化合物 No. 28 0. 0046 0. 054 0. 039 化合物 No. 29 0. 0026 0. 028 0. 054 化合物 No.30 0.087 0.37 0.40 化合物 No. 31 0. 044 0. 55 0. 056 化合物 No. 32 0. 044 0. 15 0. 12 化合物 No. 33 0. 91 0. 12 化合物 No. 34 0. 46 0. 18 化合物 No. 35 0. 000023 0. 00023 0. 0010 化合物 No. 36 0. 0000049 0. 00011 0. 00026 化合物 No. 37 0. 20 化合物 No. 38 0. 37 0. 10 化合物 No. 39 0. 000068 0. 0020 0. 025 化合物 No. 40 0. 00042 0. 00051 0. 036 化合物 No. 41 0. 0085 0. 16 0. 032 化合物 No. 42 1. 0 >1. 0 >1. 0 化合物 No. 43 0. 013 0. 35 0. 050 化合物 No. 44 〉1. 0 化合物 No. 45 0. 43 化合物 No. 46 0. 97 化合物 No. 47 〉1. 0 化合物 No. 48 〉1. 0 化合物 No. 49 0. 29 化合物 No. 50 >1. 0 化合物 No. 51 0. 0078 0. 28 0. 11 化合物 No. 52 0. 13 0. 61 0. 58 化合物 No. 53 0. 41 >1. 0 0. 97 化合物 No. 54 0. 13 >1. 0 0. 031 A h n M r r
b b u， 0. 0037 0. 0071
Π Π 1 c
υ b u . UU 1 0. 025 0. 12
Figure imgf000042_0001
Λ. 4π Μ r o n
(L u ¾ϋ No. DO 0. 091 0. 29 0. 56
o r> o it u Νθ. 0. 0060 0. 029 0. 063
/レ > 4-η Μ
Figure imgf000042_0002
Π Π
1 L α 1 ¾) Ν 0. b 1 u . u. 014 0. 011 1L . fy ΜO « O
α . 1
bZ (J. 21 0.
π
bo u . Π ί"ϊ Π c u. UU4 u， U 1 b
1レ ム f½ W Π 77 n
C a 1¾ NO. U. U ( u . DO 1Lム□ 4 ^½ M IN 0. bo U， π (j πy n u n
(J . o 1
/レ ム M n 0 Ό n U Π Π n
， UUU4o U. UU o U n Π Q ， UUo Qo n n n n
1 L a l¾l IN 0. b ί U . U ooU u. U4U u. bZ 4π M Λ r» Π
化台物 No. 68 0. 069 0. 40 0. 77 化合物 No. 69 0. 0036 0. 0056 0. 046 化合物 No. 70 0. 0024 0. 014 0. 034 化合 i物Mn ΚΙ Λ つ 1 n n
No. 71 0. 0016 0. 0035 0. 0068 化合物 No. 72 0. 015 0. 022 0. 022
n a ^7
化台物 No. 73 0. 027 0. 21 0. 28 合物π Kl Λ
iL No. 74 0. 000063 0. 00044 0. 00068 化合物 No. 75 0. 00012 0. 0013 0. 0034 化合物 No. 76 0. 0076 0. 20 0. 12 化合物 No. 77 >1. 0 化合物 No. 78 0. 0095 0. 0045 0. 030 化合物 No. 79 0. 81 0. 16 化合物 No.80 0.070 0, .46 0, .30 化合物 No. 81 0. 30 >1, .0 >1, , 0 化合物 No. 82 >1. 0 >1. , 0 化合物 No. 83 0. .080 0. .12 化合物 No. 84 0. 027 0. 016 化合物 No. 85 0. 11 0. 25 化合物 No. 86 0. 19 0. 38 化合物 No. 87 0. 60 0. 66 化合物 No. 88 0. 0010 0. 063 0. 017 化合物 No. 89 0. 00085 0. 068 0. 013 化合物 No. 90 0. 000036 0. 0046 0. 0016 化合物 No. 91 0. 000029 0. 0060 0. 0011 化合物 No. 92 0. 97 化合物 No. 93 0. 52 化合物 No. 94 0. 59 化合物 No. 95 0. 55 化合物 No. 96 >1. 0 化合物 No. 97 0 • 0038 0. 017 0. 045 化合物 No. 98 0 .0059 0. 0045 0. 062 化合物 No. 99 >1 .0 >1. 0 化合物 No. 100 >1 .0 〉1. 0 化合物 No. 101 0 .0052 0. 063 0. 068 化合物 No. 102 0 .095 0. 44 0. 85 化合物 No. 103 0 .0037 0. 022 0. 016 化合物 No. 104 0 .0016 0. 025 0. 071 化合物 No.105 >1.0 >1.0 0.48
NMMA (陽性対照） 0.49 4.1 25 実施例 2
一酸化窒素合成酵素阻害によ る昇圧反応をラ ッ 卜 のェ ン ド ト キ シ ン シ ョ ッ ク モデルを用いて検討 した。
実験方法
Eduardo Navaらの方法（Lance t： 338 巻， 1555 頁.1991)を 一部改変 して各薬物の昇圧反応を検討 した。 結果の評価は 各薬物の各濃度における血圧の上昇分を求め、 その結果か ら各薬物について用量一作用曲線を作製 した。 その曲棣か ら血圧を 15mmHg上げるのに必要な用量を計算によ って求め た。
結果
結果を表 2 に示す。
表 2 薬 物 血圧を 15mmHg上げるのに必要な ffl量
( mg/kg) 化合物 No. 0.07
化合物 No. 2 0.2
化合物 No. 6 0.07
化合物 No. 7 0.01
化合物 No. 8 0.05 化合物 No.12 0.2
化合物 No.13 0.3
化合物 No.18 0.2
化合物 No.23 0.5
化合物 No.35 0.03
化合物 No.55 0.07
化合物 No.56 0.7
化合物 No.57 0.3
化合物 No.60 0.2
化合物 No.71 0.02
化合物 No.74 0.01
化合物 No.78 0.3
化合物 No.97 0.7
化合物 No.103 0.2
NMMA (陽性対照） 0.5
以下に、 製造例を挙げて本願発明の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン 誘導体の製造法を具体的に説明するが、 本願発明はこれら 製造例に限定される も のではない。
製造例 1
2 — ア ミ ノ ー 5 —ェチル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 1 3 ) の製造
( 1 ) 6 — ア ミ ノ ー 3 — ピコ リ ン 1 0 . 8 g、 ァセ ト ニル ア セ ト ン 1 2. 9 m l 、 酢酸 1 . 1 4 m l の混合物を 1 6 0 ° Cで 1 5 時間反応させる。 反応液に水酸化ナ ト リ ウム 水溶液を加えて反応を停止する。 粗生成物をエーテルで抽 出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮し 、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 更に減圧蒸留を行い、 2 — （ 2， 5 — ジ メ チ ル ピロ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ） 一 5 — メ チノレ ピ リ ジ ン 1 2 . 4 g を得る。 （ b p . 1 1 8 ° C // 4 m m H g )
( 2 ) ア ルゴ ン雰囲気下、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ン 1 . 3 1 m 1 の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 4 m l ) 溶液に氷冷下、 n — ブチル リ チウムへキサ ン溶液 （ 1 . 6 M) 6 . 2 5 m 1 を滴下 し、 同温度で 3 0 分間攪拌する。 次いで、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド 1 . 7 4 in 1 を加え、 同温度で 1 5 分間攪拌する。 こ の溶液に 2 — （ 2， 5 — ジ メ チル ピロ 一ルー 1 - ィ ル） 一 5 — メ チル ピ リ ジ ン 1 . 8 6 gの無水 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 O m l ) 溶液を滴下し、 同温度で 3 0 分間攪拌する。 更に、 ヨ ウ化メ チル 0 . 6 2 m l の無 水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 6 m l ) 溶液を滴下 した後、 室温 で 3 時間攪拌する。 反応液に氷水を加えて反応を停止する 。 粗生成物をエー テルで抽出 し、 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物を ろ過 した後、 減 E下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — （ 2 , 5 — ジ メ チ ノレ ピロ 一 ルー 1 — ィ ノレ） 一 5 — ェチ ノレ ピ リ ジ ン 0 . 5 6 gを得る。
( 3 ) 2 - ( 2 , 5 — ジ メ チル ビロ ール一 1 一 ィ ル） 一 5 ー ェチ ノレ ピ リ ジ ン 5 6 O m gをエタ ノ ー ル 9 m l と水 3 m 1 の混合溶媒に溶解 し、 塩酸ヒ ドロキシルア ミ ン 9 7 3 m gを加え、 こ の反応液.を加熱還流下 1 0 時間反応させる。 反応液に 2 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えて反応を停 止する。 粗生成物をエー テルで抽出 し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ 過 した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 5 — ェ チル ピ リ ジ ン 2 8 5 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 0 2 ( t ， 3 H ) , 2 . 5 1 ( q , 2 H ) , 4 . 2 8 ( b r ， 2 H ) , 6 . 4 6 ( d , 1 H ) , 7. 2 9 ( d d ， 1 H ) , 7. 9 1 ( d , 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 5 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N o
. 1 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 0 . 9 2 ( t , 3 H ) , 1 . 4 7 - 1 . 6 7 ( m , 2 H ) , 2. 4 4 ( t , 2 H ) , 4 . 2 7 ( b r ， 2 H ) , 6 . 4 5 ( d d , 1 H ) , 7. 2 6 ( d d , 1 H ) , 7. 8 9 ( d , 1 H )
2 —ア ミ ノ ー 5 — イ ソプロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 1 5 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 1 ( d , 6 H ) , 2. 7 3 - 2 . 8 9 (m, 1 H ) ， . 2 9 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 7 ( d d , 1 H ) , 7 . 3 2 ( d d , 1 H ) , 7 . 9 3 ( d , 1 H )
製造例 2
2 — ア ミ ノ ー 6 — n — へキ シル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 2 7 ) の製造
( 1 ) 6 — ァ ミ ノ 一 2 — ピ コ リ ン 2 9 . 0 g、 ァ セ ト ニル ア セ ト ン 3 4 . 7 m l 、 酢酸 3 . 0 7 m l 、 キ シ レ ン 1 0 0 m l の混合物を 1 7 0 ° Cで 1 2時間反応させる。 反応 液に水を加えて反応を停止する。 粗生成物をエーテルで抽 出 し、 有機層を 1 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄する。 こ の有機層を减圧下濃縮し、 得ら れた粗生成物を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精 製 し、 更に減圧蒸留を行い、 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ — ル一 1 — ィ ル） 一 6 — メ チル ビ リ ジ ン 3 5 . 9 gを得る 。 ( b p . l l s C / m m H g )
( 2 ) ア ルゴ ン雰囲気下、 リ チ ウ ム ジイ ソ プロ ピルア ミ ド 溶液 （ 2. 0 M ； ァ ノレ ド リ ツ チ社） に 8 9 m 1 の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 8 m l ) 溶液に 一 2 5 。 じ で、 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ 一 ル ー 1 一 ィ ル） 一 6 — メ チル ピ リ ジ ン 6 7 0 m gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 4 m l ) 溶液 を滴下 し、 同温度で 3 0 分問攪拌する。 次いで、 ヨ ウ化 n 一 ペ ン チノレ 7 4 9 m gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 m l ) 溶液を滴下し、 同温度で 1 5 分間攪拌した後、 昇温 し室 温で 3 0分問攪拌する。 反応液に氷水を加えて反応を停止 し、 扭生成物をエー テルで油出 し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲル力 ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — （ 2， 5 — ジ メ チ ノレ ピ □ — ノレ 一 1 — ィ ノレ） 一 6 — n — へキ シノレ ピ リ ジ ン 8 3 8 m gを得る。
( 3 ) 2 — （ 2 , 5 — ジ メ チ ル ピ ロ 一 ル ー 1 一 ィ ル） — 6 一 n — へキ シ ル ピ リ ジ ン 8 3 2 m gをエ タ ノ ー ル 1 O m l と水 3 . 7 m l の混合溶媒に溶解 し、 塩酸ヒ ドロキ シルァ ミ ン 1 1 3 3 m gを加え、 こ の反応液を加熱還流下 7 時間 反応させる。 反応液に 2 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加 えて反応を停止する。 粗生成物をエーテルで抽出 し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥す る。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 得 られた粗生成 物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製し、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — へキ シル ピ リ ジ ン 5 2 5 m gを得る。 ' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
0 . 8 8 ( t , 3 Η ) , 1 . 2 2 - 1 . 3 8 ( m , 6 Η ) ， 1 . 5 7 - 1 . 7 3 ( m , 2 Η ) , 2. 5 8 ( d d , 2 Η ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 Η ) , 6. 3 1 ( d , 1 Η ) , 6 . 5 0 ( d， 1 Η ) , 7. 3 3 ( t , 1 Η )
上記と同様の方法によ り下記の化合物 も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 6 — ェチル ビ リ ジ ン （被験物質 N o . 1 9
)
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ に 2 5 ( t ， 3 H ) , 2 . 6 4 ( q , 2 H ) , 4 . 4 0 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 2 ( d , 1 H ) ， 6 . 5 2 ( d , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , 1 H )
2 — 了 ミ ノ ー 6 — n — プロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 2 1 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
0 . 9 6 ( t , 3 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 9 ( m , 2 H ) , 2 . 5 7 ( d d , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 5 1 ( d , 1 H ) , 7. 3 4 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0
. 2 2 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 5 ( d , 6 H ) , 2. 7 8 - 2. 9 2 (m , 1 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 Η ) . 6 . 3 2 ( d . 1 Η ) . 6 . 5 3 ( d , 1 Η ) , 7. 3 6 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブチル ピ リ ジ ン （被験物質 N o .
2 3 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 0 . 9 3 ( t . 3 H ) ， 1 . 2 8 - 1 . 4 6 (m, 2 H ) , 1 . 5 8 - 1 . 7 3 ( m , 2 H ) , 2. 6 0 ( t , 2 H ) , . 3 8 ( b r , 2 H ) , 6. 3 1 ( d , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d , 1 H ) , 7. 3 3 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — イ ソ ブチル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 2 4 )
' H - N M R ( 2 0 0 N4 H Z , C D C 1 3 ) δ ϋ . 9 2 ( d , 6 H ) , 1 . 9 4 - 2 . 1 4 ( m， 1 H ) ， 2 . 4 6 ( d , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) ， 6 .
3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 4 7 ( d， 1 H ) , 7 . 3 3 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ペ ン チ ル ビ リ ジ ン （被験物質 N o . 2 5 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 0 . 8 9 ( t , 3 H ) , 1 . 2 6 - 1 . 3 9 (m, 4 H ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 2 . 5 9 ( t , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d , l H ) ， 7. 3 4 ( t ， l H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ ブチル メ チル ピ リ ジ ン （被験物 質 N o . 2 6 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 6 3 - 2. 1 (m, 6 H ) , 2. 6 4 - 2 . 7 3 ( m， 3 H ) , 4 . 3 4 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) ， 6 . 4 5 ( d , 1 H ) , 7. 3 2 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロペ ン チル メ チル ビ リ ジ ン （被験 物質 N 0. 2 8 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 1 0 - 1 . 3 0 ( m , 2 H ) , 1 . 4 2 - 1 . 8 1 ( m , 6 H ) , 2. 1 1 - 2 . 3 4 (m, 1 H ) , 2. 5 9 ( d , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) , 6 . 4 9 ( d , 1 H ) , 7. 3 3 ( d d , 1 H ) 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク ロ へキ シル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 2 9 )
' H 一 N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 1 - 1 . 5 4 ( m , 4 H ) , に 6 8 - 1 . 9 5 ( m , 6 H ) , 2 . 4 2 - 2 . 5 7 ( m , 1 H ) , 4 . 3 5
( b r , 2 H ) ， 6 . 3 2 ( d， 1 H ) , 6 . 5 1 ( d，
1 H； , 7 . 3 6 ( t ， 1 H )
2 - ア ミ ノ ー 6 一 (ヘプタ ン 一 4 一 ィ ル） ピ リ ジ ン （被 験物質 N o . 3 0 )
' H 一 N M R ( 2 Ο ϋ Μ Η ζ , C D C 1 3 ) δ ：
0 . 8 4 ( t , 6 H ) , 1 . 0 5 - 1 . 3 2 ( in , 4 Η ) ， 1 . 4 3 - 1 . 7 2 ( m , 4 Η ) , 2 . 4 5 - 2 . 6 0
( m , 1 H ) , 4 . 3 6 ( b r , 2 Η ) ， 6 . 2 9 ( d ,
1 Η ) , 6 . 4 5 ( d , 1 Η ) , 7 . 3 2 ( t , 1 H )
2 一 ア ミ ノ ー 6 一 シ ク ロへキ シル メ チル ピ リ ジ ン （被験 物質 Ν o · 3 1 )
' Η 一 N M R ( 2 0 0 H z , C D C 1 3 ) δ
0 . 8 6 - 1 . 3 2 ( m , 5 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 6 ( m， 6 H ) , 2 . 4 6 ( d , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 Η ) , 6 . 4 6 ( d , 1 H ) , 7
. 3 2 ( t , 1 H )
2 一 了 ミ ノ ー 6 一 ベ ン ジ ル ピ リ ジ ン （被験物質 Ν 0 . 3
2 )
1 Η 一 N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
3 . 9 7 ( s , 2 Η ) , 4 . 4 4 ( b r ， 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) , 6 . 4 2 ( d , 1 Η ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 5 ( m , 6 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へプチル メ チル ビ リ ジ ン （被験 物質 N 0. 3 3 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) <5 ：
1 . 1 2 - 2 . 0 5 (m, 1 3 H ) , 2 . 5 0 ( d , 2 H
) , 4 . 3 5 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) , 6
. 4 7 ( d , 1 H ) , 7. 3 2 ( t , 1 H ) 2 - ァ ミ ノ 一 6 — （ 2 — シ ク ロ へキ シルェチル） ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 3 4 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
0 . 8 2 - 1 . 0 6 (m , 2 H ) , 1 . 0 8 - 1 . 3 9 ( m， 4 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 8 0 (m, 7 H ) , 2 . 5 6 一 2. 6 4 ( m , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r ， 2 H ) , 6 .
3 0 ( d , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d , 1 H ) , 7. 3 3 ( t , 1 H ) 1 , 2 _ ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル
) ェ タ ン （被験物質 N o . 3 8 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S O ) δ
2. 7 8 ( s , 4 Η ) , 5. 7 7 ( b r , 4 Η ) , 6 . 2
4 ( d d , 2 Η ) ， 6 . 3 3 ( d d , 2 Η ) , 7 . 2 4 ( d d , 2 Η )
1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン 夕 ン （被験物質 Ν 0. 3 9 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 3 4 - 1 . 5 4 ( m， 2 H ) , 1 . 6 3 - 1 . 7 9 ( m , 4 H ) , 2 . 6 0 ( t , 4 H ) , 4 . 3 9 ( b r ， 4 H ) , 6 . 3 1 ( d , 2 H ) , 6 . 4 9 ( d , 2 H ) , 7 . 3 3 ( t , 2 H )
1 , 7 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ヘプ夕 ン （被験物質 N 0. 4 0 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 3 5 ( b r ， 6 H ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 3 ( m , 4 Η ) , 2 . 5 8 ( t , 4 Η ) , 4 . 3 7 ( b r , 4 Η ) , 6 . 3 1 ( d , 2 Η ) , 6 . 4 9 ( d , 2 Η ) , 7. 3 3 ( t , 2 Η )
2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル） ピ リ ジ ン （被 験物質 Ν ο . 8 8 )
1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 3 ( b r ， 2 H ) , 1 . 7 5 - 1 .. 9 1 ( m , 2 H ) , 2 . 6 4 ( d d , 2 H ) , 2. 7 4 ( t , 2 H ) , 4 . 4 ( b r , 2 H ) ， 6 . 3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 5 1 ( d , 1 H ) , 7 . 3 4 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチ ル） ピ リ ジ ン （被験 物質 N o . 8 9 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 2 6 ( b r , 2 H ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 9 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 8 1 (m, 2 H ) , 2 . 6 1 ( t , 2 H ) ， 2. 7 1 ( t , 2 H ) ， 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d , 1 H ) , 7 . 3 3 ( t ， 1 H ) 製造例 3
2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 — ベ ン ジルォキ シブチル） ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 6 4 ) 及び 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 — ヒ ドロキ シブチル） ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 6 3 ) の製造 ( 1 ) ア ルゴ ン雰西気下、 リ チ ウ ム ジイ ソプロ ピルア ミ ド 溶液 （ 2. 0 M ； ア ル ド リ ッ チ社） 6 . 8 0 m 1 の無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 5 m l ) 溶液に 一 3 0 ° Cで、 製造 例 2 — ( 1 ) で得られる 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ビロール — 1 ー ィ ノレ） 一 6 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン 2 . 3 3 gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 0 m l ) 溶液を滴下し、 同温度で 2 0 分間攪拌する。 次いで、 3 —ベン ジルォキシ一 1 —ブロモ プロノ、' ン 3 . 1 2 gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 0 m l ) 溶液を滴下し、 徐々 に昇温 （ 4 時間） し室温で 3 0 分間 攪拌する。 反応液に氷水を加えて反応を停止し、 粗生成物 をエー テルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マ グネ シウムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧 下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ 一 ル ー 1 — ィ ル） 一 6 — （ 4 一 ベ ン ジルォキ シブチル） ピ リ ジ ン 3 . 8 3 gを得る。
( 2 ) 2 - ( 2， 5 — ジ メ チ ノレ ピロ 一 ノレ 一 1 一 ィ ル） 一 6 一 （ 4 一ベン ジルォキシブチル） ピ リ ジ ン 2 . 5 2 gをェ 夕 ノ ール 3 0 m l と水 1 0 m l の混合溶媒に溶解 し、 塩酸 ヒ ドロキ ンルァ ミ ン 2 . 6 2 gを加え、 こ の反応液を加熱 還流下 1 1 時間反応させる。 反応液に 2 N -水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えて反応を停止する。 反応液を減圧下濃縮 し、 得 られた粗生成物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 —ベン ジルォキ シブ チル） ピ リ ジ ン 1 . 8 8 gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ に 6 0 - 1 . 8 5 ( m , 4 H ) , 2 . 6 2 ( t ， 2 H ) , 3 . 4 9 ( t , 2 Η ) , 4 . 3 5 ( b r , 2 H ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d， 1 H ) , 6 . 4 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 6 ( m, 6 H )
( 3 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 —ベン ジルォキシブチル） ピ リ ジ ン 2 0 3 m gをエタ ノ ール 5 m l と 2 N—塩酸水溶液 l m l の混合溶媒に溶解 し、 1 0 %パラ ジウム一炭素 2 0 m gを加え、 この反応液を水素雰囲気下 4 時間反応させる 。 無機物をろ過した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物 をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 4 ー ヒ ドロキ シブチル） ピ リ ジ ン 0 . 1 0 7 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 5 6 - 1 . 8 5 ( m , 4 H ) , 2. 4 3 ( b r , 1 H ) , 2 . 6 6 ( t , 2 Η ) , 3 . 6 8 ( t , 2 Η ) , 4 . 4 0 ( b r , 2 Η ) , 6 . 3 2 ( d , 1 Η ) , 6 . 5 1 ( d， 1 Η ) , 7 . 3 4 ( t , 1 Η)
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 3 —べン ジルォキシプロ ピル） ピ リ ジ ン （被験物質 Ν 0. 6 2 ) ' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 9 4 - 2. 0 8 ( m , 2 H ) , 2 . 7 0 ( d d , 2 H ) , 3 . 5 2 ( t , 2 H ) , 4 . 3 6 ( b r , 2 H ) > 4 . 5 1 ( s , 2 H ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d , 1 H ) , 7. 2 9 - 7. 3 6 (m, 6 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） ピ リ ジ ン (被験物質 N 0. 6 1 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 8 6 - 1 . 9 9 ( m， 2 H ) , 2 . 7 9 ( t , 2 H ) , 3 . 6 5 ( b r , l H ) , 3 . 7 1 ( t , 2 H ) , 4 . 4 1 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 3 ( d , 1 H ) , 6 . 5 2 ( d， 1 H ) , 7. 3 5 ( t , 1 H )
製造例 4
2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ リ ジ ン （ 被験物質 N o . 6 0 ) 及び 2 —ア ミ ノ ー 6 — （ 2 — ジ メ チ ルア ミ ノ エチル） ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 8 7 ) の製造 ( 1 ) ア ルゴ ン雰 12気下、 製造例 2 - ( 1 ) で得 られる 2 ― ( 2， 5 — ジ メ チル ピロ 一 ルー 1 一 ィ ル） 一 6 — メ チ ル ピ リ ジ ン 9 3 1 m gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 2 m l ) 溶液に 一 2 5 ° Cで、 リ チ ウ ム ジイ ソ プロ ピルア ミ ド溶 液 （ 2. 0 M ； アル ド リ ッ チ社） 2. 5 0 m 1 を滴下し、 同温度で 3 0分間攪拌する。 次いで、 パラ ホルムアルデ ヒ ド 1 5 0 0 m gを加えた後、 徐々 に昇温 し室温で 1 時間攪 拌する。 反応液に氷水を加えて反応を停止し、 粗生成物を エー テルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃 縮 し、 得られた杻生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — （ 2 ， 5 — ジ メ チル ピロール— 1 — ィ ノレ） 一 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ リ ジ ン 6 4 0 m g を得る。
( 2 ) 2 - ( 2 , 5 — ジ メ チル ビロ ール一 1 — ィ ル） 一 6 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ リ ジ ン 6 3 O m g をェ 夕 ノ —ル 9 m l と水 3 m l の混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒ ドロキ シルァ ミ ン 1 0 1 2 m g を加え、 こ の反応液を加熱還流下 9 時間反応させる。 反応液に 2 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶 液を加えて反応を停止する。 粗生成物をク ロ 口 ホルムー ィ ソプロ ピルアルコール混合溶媒 （ 3 Z 1 ) で抽出 し、 有機 層を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） ピ リ ジ ン 2 4 5 m g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
2 . 8 4 ( t , 2 Η ) , 3 . 9 5 ( t , 2 Η ) , 4 . 4 1 ( b r , 3 Η ) , 6 . 3 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 5 0 ( d , 1 Η ) , 7 . 3 6 ( d d， 1 Η )
( 3 ) 2 - ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ一ル一 1 一 ィ ル） 一 6 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ピ リ ジ ン 3 . 2 4 gの塩化メ チ レ ン （ 7 5 m l ) 溶液に ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン 6 . 3 0 g と四臭化炭素 7 . 4 6 g を加え、 室温で 4 時間反応さ せる。 反応液をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精 製 し、 2 — ( 2 ， 5 — ジ メ チ ル ピ ロ 一 ル 一 1 — ィ ル） 一 6 - ( 2 — ブロ モェチル） ピ リ ジ ン 3 . 3 4 gを得る。
( ) 2 - ( 2 , 5 — ジ メ チル ビロ ー ル 一 1 —ィ ル） 一 6 ― ( 2 — ブロ モェチル） ピ リ ジ ン 1 . 1 2 gのエタ ノ ール ( 2 0 m l ) 溶液に 5 0 % ジメ チルァ ミ ン水溶液 1 8 m l を加え、 封管中 1 0 0 ° C (外温） で 1 1 時間反応させる 。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — （ 2 , 5 — ジ メ チノレ ビロ ー ノレ一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — （ 2 — ジ メ チルア ミ ノ エ チ ル） ピ リ ジ ン 0 . 8 6 gを得る。
( 5 ) 2 — （ 2 , 5 — ジ メ チル ビロ ール 一 1 —ィ ル） 一 6 一 （ 2 — ジ メ チルア ミ ノ エチ ル） ピ リ ジ ン 8 6 0 m gをェ 夕 ノ ー ル 1 2 m l と水 4 m l の混合溶媒に溶解 し、 塩酸ヒ ドロキシルア ミ ン 1 2 2 8 m gを加え、 この反応液を加熱 還流下 8 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られ た粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 2 — ジ メ チルア ミ ノ エチル） ピ リ ジ ン 3 6 3 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2. 2 9 ( s , 6 H ) , 2. 5 8 - 2 . 6 9 ( m， 2 H ) , 2. 7 3 - 2 . 8 4 (m, 2 H ) , 4 . 4 1 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 5 4 ( d , 1 H ) , 7 . 3 4 ( d d , 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物 も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 2 —ア ミ ノ エチル） ピ リ ジ ン （被験 物質 N 0. 8 5 ) ' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 5 4 ( b r , 2 Η ) , 2. 7 3 ( t , 2 H ) , 3 . 0
5 ( t , 2 H ) , 4 . 1 ( b r ， 2 Η ) , 6 . 3 4 ( d
, 1 H ) ， 6 . 5 2 ( d， 1 H ) , 7 . 3 5 ( d d , 1 H )
2 -ア ミ ノ ー 6 一 （ 2 — メ チルア ミ ノ エチ ル） ピ リ ジ ン (被験物質 N o . 8 6 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ
1 . 6 9 ( s , 1 Η ) ， 2 . 4 5 ( s , 3 H ) , 2. 7 4 - 2 . 8 3 ( m , 2 H ) , 2. 8 8 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 0 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 3 ( d， 1 H ) , 6 . 5 3 ( d , 1 H ) , 7. 3 4 ( d d , 1 H )
2 -ア ミ ノ ー 6 ー ビニル ビ リ ジ ン （被験物質 N o . 2 0
)
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 a ) δ ： 4 . 4 3 ( b r , 2 H ) , 5 . 3 7 ( d d , 1 H ) ， 6 . 1 3 ( d d , 1 H ) , 6 . 3 9 ( d , 1 H ) , 6 . 5 6 - 6 . 7 3 ( m, 2 H ) , 7 . 3 9 ( t , 1 H )
製造例 5
2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン （被験物質 N 0. 9 0 ) の製造
( 1 ) 6 -ァ ミ ノ 一 2 , 4 — ノレチ ジ ン 1 2. 2 g、 ァ セ ト ニルアセ ト ン 1 2 . 9 m l 、 酢酸 1 . 1 4 m l の混合物を 1 6 0 ° Cで 1 5 . 5 時間反応させる。 反応液に水酸化ナ 卜 リ ゥ厶水溶液を加えて反応を停止する。 粗生成物をエー テ ル で抽出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧 下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — （ 2， 5 — ジ メ チル ピロ 一ルー 1 — ィ ル） 一 4 ， 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン 1 8 . 6 gを得る
( 2 ) アルゴン雰囲気下、 n — ブチル リ チウムへキサ ン溶 液 （ 1 . 6 M) 1 0 . 1 m l の無水エーテル （ 4 0 m l ) 溶液に室温で、 2 — （ 2， 5 — ジ メ チル ピロ 一ルー 1 ー ィ ル） 一 4 , 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン 3 . 2 4 g の無水エーテ ル （ 1 5 m l ) 溶液を滴下し、 同温度で 1 時間攪拌する。 更に、 こ の反応液を一 7 8 ° C に冷却 し、 1 — ( 2 —プロ モェチル） 一 2 , 5 — ジメ チノレ ピロ 一 ノレ 3 . 2 7 gの無水 エーテル （ 1 5 m l ) 溶液を滴下した後、 徐々 に昇温 （ 5 時間） し室温で 1 時間攪拌する。 反応液に氷水を加えて反 応を停止する。 粗生成物をエーテルで抽出 し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シウムで乾燥する。 無 機物をろ過した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チノレ ピロ一 ノレ 一 1 一 ィ ル） 一 4 — メ チルー 6 — { 3 — ( 2 , 5 — ジメ チル ピロ 一ルー 1 一 ィ ル） プロ ピル） ピ リ ジ ン 4 . 2 5 g を得る。
( 3 ) 水酸化カ リ ウム 4 . 0 0 g と塩酸ヒ ドロキシルア ミ ン 8 . 3 4 g をエタ ノ ール 4 O m l と水 2 6 m l の混合溶 媒に溶解 し、 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロール— 1 ー ィ ル ) — 4 一 メ チ ル一 6 — { 3 - ( 2 , 5 — ジ メ チル ビ ロ ー ル 一 1 ー ィ ノレ） プロ ピル） ピ リ ジ ン 4 . 1 7 gのエ タ ノ ー ル ( 2 5 m l ) 溶液を加え、 こ の反応液を加熱還流下 1 0 時 間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 残さから粗生成物 をメ タ ノ ー ル抽出 し、 得られた有機層を滅圧下濃縮する。 得られた粗生成物をァセ ト ン洗浄し、 更にシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル 一 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン 1 . 4 7 βを得る 1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 : 2塩 酸塩
2. 0 0 - 2 . 1 5 ( m , 2 H ) , 2. 3 7 ( s , 3 H ) , 2. 8 3 ( t , 2 Η ) , 2. 9 8 - 3 . 0 5 (m, 2 Η ) , 6 . 6 5 ( s , 1 Η ) , 6 . 6 7 ( b r , 1 Η )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。
2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル — 6 — ェチ ル ピ リ ジ ン （被験物 質 Ν 0. 3 6 )
' Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 4 ( t , 3 H ) , 2 . 2 0 ( s , 3 Η ) , 2. 6 0 ( q , 2 Η ) , 4 . 3 3 ( b r , 2 Η ) , 6 . 1 6 ( s , 1 Η ) , 6 . 3 7 ( s , 1 Η )
2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チノレ ー 6 — （ 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン 2塩酸塩 （被験物質 Ν 0. 9 1 )
' Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ
1 . 6 6 - 1 . 9 1 ( m , 4 H ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 2. 7 8 ( t , 2 H ) , 3 . 0 0 ( t ， 2 H ) ， 6 . 6 5 ( s , 1 H ) , 6 . 6 6 ( b r , 1 H )
製造例 6
2 — ア ミ ノ ー 4 , 5 — ジ メ チルー 6 — フ エ 二ル ビ リ ジ ン (被験物質 N o . 3 7 ) の製造
( 1 ) アルゴン雰囲気下、 3 、 4 ー ルチ ジ ン 4 8 O m gの 無水エー テル （ 5 m l ) 溶液に室温でフ ヱ ニル リ チ ウ ム シ ク ロ へキサ ン — エー テル溶液 （ 1 . 0 3 M) 4 . 3 7 m l を滴下した後、 溶媒を留去し、 無水 ト ルエ ン 1 0 m l を加 え 1 1 0 ° Cで 1 . 5 時間反応させる。 反応液に水を加え て反応を停止し、 有機層を分取後減圧下濃縮 し、 得られた 粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し 、 3 , 4 — ジ メ チル ー 2 — フ エ 二ル ビ リ ジ ン 1 8 O m gを 得る。
( 2 ) 3 , 4 一 ジ メ チルー 2 — フ エ二ル ビ リ ジ ン 1 . 8 3 gの Ν, Ν— ジ メ チルァニ リ ン （ 5 m l ) 溶液にナ ト リ ウ ムア ミ ド 0 . 5 9 gを加え、 1 7 0 ° Cで 7 時間反応させ る。 反応液に水を加えて反応を停止する。 反応液を減圧下 濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 4 ， 5 — ジ メ チル ー 6 — フ エ 二ル ビ リ ジ ン 0 . 1 5 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2 . 0 7 ( s ， 3 H ) , 2. 2 4 ( s , 3 H ) , 4 . 2 9 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 7 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 5 0 ( m , 5 H ) 上記と同様の方法によ り下記の化合物 も製造でき る。 2 - ア ミ ノ — 4 一 ェチル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 8 ) 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 0 ( t , 3 H ) , 2. 5 3 ( q , 2 H ) , 4 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 4 ( d , 1 H ) , 6 . 5 1 ( d d ， 1 H ) ， 7 . 9 6 ( d , 1 H )
2 - ァ ミ ノ — 4 一 n — プロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 9 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ
0 . 9 3 ( t , 3 H ) , 1 . 5 2 - 1 . 7 2 (m, 2 H ) , 2 . 4 6 ( t , 2 H ) ， 4 . 3 6 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 2 ( d , 1 H ) , 6 . 4 9 ( d d， 1 H ) , 7. 9 5 ( d , 1 Η )
2 - ァ ミ ノ ー 4 — イ ソ プロ ピル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 1 0 )
1 Η - Ν M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ
1 . 2 1 ( d , 6 H ) , 2. 6 5 - 2 . 8 7 (m, 1 H ) , 4 . 3 7 ( b r ， 2 H ) , 6 . 3 6 ( d d , 1 H ) , 6 . 5 4 ( d d， 1 H ) ， 7 . 9 6 ( d , 1 H )
2 — ァ ミ ノ ー 4 一 t 一ブチル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 1 1 )
1 Η - Ν M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ： 1 . 2 5 ( s , 9 H ) , 4 . 3 6 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 8 ( d d , l H ) , 6 . 6 7 ( d d , 1 H ) , 7 . 9 8 ( d , 1 Η ) 2 — ア ミ ノ ー 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （被験物質 N
0 . 7 7 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
2 . 9 5 ( s , 6 H ) ， 4 . 2 0 ( b r ， 2 H ) , 5 . 6 8 ( d , 1 H ) , 6 . 0 5 ( d d , 1 H ) , 7 . 7 8 ( d , 1 H )
製造例 7
2 , 6 — ジァ ミ ノ ー 3 — メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 Ν ο . 7 2 ) の製造
2 — ア ミ ノ ー 3 — ピ コ リ ン 2 . 1 6 gの Ν , N— ジ メ チ ルァニ リ ン （ 8 0 m l ) 溶液にナ ト リ ウ ムア ミ ド 1 . 5 6 g を加え、 2 0 0 ° Cで 8 時間反応させる。 反応液に水を 加えて反応を停止する。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた 粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し 、 2， 6 — ジア ミ ノ ー 3 — メ チル ピ リ ジ ン 0 . 2 9 g を得 る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2 . 0 0 ( s , 3 H ) , 4 . 2 6 ( b r , 4 H ) , 5 . 8 6 ( d， 1 H ) ， 7 . 0 4 ( d , 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。
2， 6 — ジァ ミ ノ — 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 7 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
2 . 1 1 ( s , 3 H ) , 4 . 1 ( b r , 4 H ) , 5 . 7 4 ( s ， 2 H ) 製造例 8
2 — ァ ミ ノ — 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 2 ) の製造
( 1 ) 2 — カ ルボキ シル一 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジ ン 3 . 5 2 g の t — ブ夕 ノ ール （ 5 0 m l ) 溶液に、 室温で ト リ ェチル ァ ミ ン 2. 7 1 g、 ア ジ化ジフ エニル リ ン酸 6 . 7 5 gを 加え、 8 0 。 Cで 4 時間、 1 0 0 ° Cで 7. 5 時問反応さ せる。 反応液に水を加えて反応を停止 し、 粗生成物をエー テルで抽出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧 下濃縮し、 得 られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — t — ブ トキシカルボニルア ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 4 . 3 4 gを得る。
( 2 ) 2 — t —ブ ト キシカ ノレボニルア ミ ノ ー 4 — ク ロ ロ ピ リ ジ ン 2 2 O m gを メ タ ノ ーノレ 3 m l に溶解 し、 4 N—塩 酸 Zジォキサ ン 2 m l を加え、 室温で 1 9 時間反応させる 。 反応液を减圧下濃縮し、 エタ ノ ール一エーテルで結晶化 し、 2 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン塩酸塩 0 . 1 3 gを 得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 〇） δ
6 . 9 3 ( d d , 1 H ) , 7 . 1 3 ( d , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d , 1 H ) , 8 . 4 0 ( b r ， 2 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 —ア ミ ノ ー 5 — n — ブチル ピ リ ジ ン塩酸塩 （被験物質 N o . 1 6 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
0 . 9 2 ( t , 3 H ) , に 2 3 - 1 . 4 3 ( m , 2 H ) ， 1 . 4 5 - 1 . 6 2 (m, 2 H ) , 2 . 4 9 ( t , 2 H ) , 7 . 2 3 ( d , 1 H ) , 7. 4 7 ( b r , 1 H ) , 7 . 6 1 ( d d , 1 H ) , 7. 7 0 ( b r , 2 H ) , 1 4 . 3 ( b r , 1 H )
4 一 ク ロ ロ ー 2， 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 7 5 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S O ) δ
5 . 9 5 ( s , 2 H ) , 7 . 6 2 ( b r , 4 H )
2 —ア ミ ノ ー 6 — t 一ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N 0. 8 4 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 4 ( s , 9 H ) , 3 . 6 1 ( s , 2 H ) , 5 . 2 1
( s ， 2 H ) , 6 . 9 5 ( d , 1 H ) , 7. 3 8 (m, 5
H ) ， 7 . 4 9 ( b r , 1 H ) , 7. 6 4 ( t , 1 H ) ,
7. 8 5 ( d , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 —ァ ミ ノ メ チル ピ リ ジ /塩酸塩 （被験物 質 N 0. 8 3 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 〇） δ
1 . 4 3 ( s ， 3 H ) , 3 . 8 3 ( s , 2 H ) , 6 . 7 7 ( d， 1 H ) , 6 . 9 3 ( d , 1 H ) , 7 . 8 5 ( d d , 1 H ) , 7 . 9 8 ( b r ， 1 H ) ， 1 5 . 0 ( b r , 1 H
)
製造例 9
2 — ア ミ ノ ー 3 —ニ ト ロ 一 4 一 メ チル一 6 — （ 3 — ア ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 9 2 ) 及び 2 —ァ ミ ノ ー 5 —ニ ト ロ 一 4 — メ チル _ 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピ ル） ピ リ ジ ン （被験物質 N 0 . 9 3 ) の製造
製造例 5 で得 られる 2 — ァ ミ ノ — 4 — メ チルー 6 — （ 3 ー ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン 2 塩酸塩 1 . 1 9 g を氷冷下 、 濃塩酸 5 m l に溶解し、 濃硝酸 0 . 3 2 m l を滴下 し、 同温度で 1 時間攪拌する。 更に、 室温で 1 時間、 6 0 ° C で 1 時間反応させる。 反応液を氷水に滴下 し 4 0 %水酸化 ナ ト リ ウ ム水溶液 2 O m l を加え中和 （ p H 〉 9 ) し、 粗 生成物を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物をろ過 した 後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 —ァ ミ ノ 一 3 —ニ ト ロ 一 4 ー メ チルー 6 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン 0 . 5 2 g 及び 2 — ア ミ ノ ー 5 —二 ト ロ ー 4 一 メ チル一 6 — （ 3 ー ァ ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン 0 . 1 1 g を得る。
2 — ァ ミ ノ 一 3 —ニ ト ロ 一 4 — メ チル一 6 — （ 3 — ア ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 1 . 7 5 — 1 . 9 0 ( m , 2 Η ) , 2 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 4 ( d d , 2 Η ) , 2 . 7 5 ( t , 2 H ) ( 6 . 3 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 4 ( s ， 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 5 — ニ ト ロ 一 4 一 メ チ ル 一 6 — （ 3 — ア ミ ノ プロ ピル） ピ リ ジ ン
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 7 7 - 1 . 9 3 ( m , 2 Η ) ， 2 . 1 4 ( b r , 2 Η ) , 2 . 2 5 ( d , 3 Η ) , 2. 6 5 - 2. 7 6 (m , 4 Η ) ， 5 . 3 7 ( b r , 2 Η ) , 6 . 2 2 ( d , 1 Η ) 上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 4 — ェチノレー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン （被験物 質 Ν ο . 4 5 )
1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ に 2 8 ( t , 3 H ) , 2 . 8 5 ( q , 2 Η ) , 6 . 0 5 ( b r ， 2 Η ) , 6 . 6 2 ( d , 1 Η ) , 8 . 1 1 ( d , 1 Η )
2 — ア ミ ノ ー 4 ー ェチルー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （被験物 質 Ν 0. 4 6 )
1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 2 5 ( t , 3 H ) , 2. 9 5 ( q , 2 Η ) , 5 . 7 8 ( b r , 2 Η ) , 6 . 3 7 ( s ， 1 Η ) , 8 . 8 6 ( s , 1 Η )
2 — ア ミ ノ ー 4 一 η — プロ ピル 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 Ν ο . 4 7 )
' Η - N R ( 2 0 0 M H z , C D C I 3 ) δ ： 1 . 0 0 ( t , 3 H ) , 1 . 5 7 - 1 . 7 6 (m, 2 H ) , 2 . 7 4 一 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 6 . 0 2 ( b r , 2 H ) ， 6 . 5 9 ( d， 1 H ) ， 8 . 0 9 ( d， 1 H )
2 _ ア ミ ノ ー 4 — n — プロ ピル 一 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 N o . 4 8 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ： 1 . 0 0 ( t , 3 Η ) , 1 . 5 5 - 1 . 7 3 (m, 2 Η ) , 2 . 8 4 - 2. 9 2 ( m， 2 Η ) , 5 . 6 1 ( b r ， 2 H ) ， 6 . 3 3 ( s , 1 Η ) , 8 . 8 6 ( s , 1 Η )
2 - ア ミ ノ 一 4 一 イ ソ プロ ピル 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 N 0. 4 9 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) <5 ： 1 . 2 7 ( d , 6 H ) , 3 . 2 1 - 3 . 4 2 ( m, 1 H ) , 5 . 6 9 ( b r , 2 H ) , 6 . 7 2 ( d , 1 H ) , 8 . 1 3 ( d , 1 H )
2 -ア ミ ノ ー 4 一 イ ソ プロ ピル一 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 N 0. 5 0 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ： 1 . 2 5 ( d , 6 H ) , 3 . 6 5 - 3 . 8 5 (m, 1 Η ) , 5 . 9 ( b r , 2 Η ) , 6 . 4 5 ( s , 1 Η ) , 8 . 7 7 ( s , 1 Η )
2 - ア ミ ノ ー 5 — メ チル — 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （被験物 質 N 0. 5 1 )
! H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2. 2 9 ( s , 3 Η ) ， 6 . 6 0 ( b r , 2 H ) , 8 . 2 0 — 8 . 2 6 ( m , 2 H ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チル — 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 2 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2. 4 6 ( s , 3 H ) , 6 . 5 9 ( d , 1 H ) , 6 . 6 4 ( b r , 2 H ) , 8 . 3 0 ( d , 1 H )
2 — ァ ミ ノ _ 6 — メ チ ル 一 5 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン （被験物 質 N 0. 5 3 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
2 . 7 2 ( s， 3 H ) , 6 . 2 3 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 2 ( d , 1 H ) ， 8 . 1 3 ( d , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ メ チルー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 N 0. 5 4 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
2. 3 7 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 3 ( s , 3 Η ) , 6 . 3 4 ( b r , 2 Η ) , 6 . 4 4 ( s , 1 Η )
2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン （ 被験物質 Ν 0. 5 5 )
' Η - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2 . 2 9 ( s , 3 H ) , 2. 4 3 ( s , 3 H ) , 5 . 4 1 ( b r , 2 H ) , 6 . 2 3 ( s , 1 H )
2， 6 — ジァ ミ ノ — 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 7 3 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z， （ C D 3 ) 2 S O ) <5 5 . 9 1 ( d , l H ) , 7. 2 6 ( b r , 2 H ) , 7 . 6 2 ( b r , 2 H ) , 7 . 9 8 ( d , 1 H )
2 — ァ ミ ノ — 3 — 二 ト ロ 一 4 — メ チノレ 一 6 — （ 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン （被験物質 N 0. 9 4 )
1 Η - N R ( 2 0 0 M H z . C D C 1 ) δ
1 . 3 5 ( b r , 2 Η ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 6 ( m, 2 Η ) , 1 . 6 5 — 1 . 8 0 ( m， 2 Η ) , 2 . 5 3 ( s , 3 H ) ， 2. 6 0 ( t ， 2 Η ) ， 2. 7 3 ( t , 2 Η ) , 6 . 3 5 ( b r ， 2 Η ) , 6 . 4 3 ( s , 1 Η )
2 -ァ ミ ノ 一 5 — 二 ト ロ ー 4 — メ チノレ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン （被験物質 Ν 0. 9 5 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ： 1 . 3 - 1 . 5 9 ( m, 2 H ) , 1 . 4 7 ( b r ， 2 Η ) , 1 . 6 7 一 1 . 8 2 ( m , 2 H ) ， 2 . 2 7 ( d , 3 H ) ， 2. 6 2 - 2. 7 5 (m, 4 H ) , 4 . 7 8 ( b r , 2 H ) , 6 • 1 8 ( d , 1 H )
製造例 1 0
2 -ァ ミ ノ 一 6 — ブロ モ ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 ) 及び 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロへキ シルア ミ ノ ビ リ ジ ン （被 験物質 N 0 . 7 9 ) の製造
( 1 ) 2 , 6 一 ジブ ロ モ ピ リ ジ ン 8 . 0 0 gに 2 8 %ア ン モニァ水溶液 2 5 m l を加え、 封管中 1 9 0 ° C (外温） で 9 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗 生成物を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク αマ ト グラ イ 一で精製 し、 2 一ア ミ ノ ー 6 一 ブ ロ モ ピ リ ジ ン 4 . 3 9 gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ 4 . 6 7 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 1 ( d， 1 H ) ， 6 . 8 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( d d， 1 H )
( 2 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ブロ モ ピ リ ジ ン 1 . 7 3 gのエ タ ノ ー ル （ 1 O m l ) に シ ク ロ へキ シルァ ミ ン に 0 9 gを 加え、 封管中 1 8 0 ° C (外温） で 1 0 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲル力 ラ 厶 ク ロ マ ト グラ イ 一で精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — シ ク ロ へキ シルア ミ ノ ビ リ ジ ン 0 . 3 9 gを得 る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 2 0 - 1 . 5 0 ( m , 5 Η ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 0 ( m , 1 Η ) ， に 7 0 - 1 . 9 0 (m， 2 Η ) , 1 . 9 0 — 2 . 1 0 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 8 ( b r , 1 Η ) , 5 . 7 1 ( b r , 2 H ) ， 5 . 8 2 ( d , 1 Η ) , 5 . 9 2 ( d , 1 Η ) , 6 . 3 0 ( b r , 1 Η ) , 7. 4 1 ( t , 1 Η )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン塩酸塩 （被験物 質 Ν 0. 7 8 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
2. 8 7 ( d , 3 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 5 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 4 9 ( b r ， 2 H ) , 7 . 5 0 ( t , 1 H ) ， 7 . 8 5 ( b r , 1 H ) ， 1 2 . 7 ( b r , 1 H
)
ァ ミ ノ 6 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （被験物質 N 0. 8 0 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
3 . 0 1 ( s ， 6 H ) , 4 . 0 7 ( b r , 2 H ) ， 5 . 7 9 ( d , 1 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7. 2 4 ( t ， 1 H )
製造例 1 1
2 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン （被験物質 N 0. 6 7 ) の製造
製造例 1 0 で得られる 2 — ア ミ ノ ー 6 — ブロ モ ピ リ ジ ン 8 6 5 m gの メ 夕 ノ 一ノレ （ 1 2 m 1 ) 溶液にナ ト リ ウ ム メ ト キシ ド 1 0 8 1 m g銅粉末 1 5 9 m gを加え、 封管中 1 5 0 ° C (外温） で 8 時間反応させる。 反応液を減圧下濃 縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ ィ 一で精製 し、 2 —ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 2 1 8 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
^πα酸
3 . 9 4 ( s , 3 Η ) , 6 . 2 7 ( d , 1 H ) , 6 . 4 5
( d , 1 Η ) , 7. 7 8 ( t , 1 Η )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。
2 — ア ミ ノ ー 6 — エ ト キ シ ピ リ ジ ン塩酸塩 （被験物質 Ν 0. 6 8 )
1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z， ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
1 . 3 7 ( t , 3 H ) ， 4 . 2 7 ( q , 2 H ) ， 6 . 2 7 ( d , 1 H ) , 6 . 4 5 ( d , 1 H ) , 7 . 7 8 ( t , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キシ ピ リ ジ ン塩酸塩 （被験物質 N
0. 6 6 )
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
3 . 9 0 ( s , 3 Η ) , 6 . 3 9 ( d , 1 H ) , 6 . 4 5 ( d d， 1 H ) ， 7 . 8 1 ( d， 1 H ) , 7 . 8 5 ( b r , 2 H ) , 1 3 . 0 ( b r ， 1 H )
製造例 1 2
6 — ァセチルァ ミ ノ — 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン （被験物質 N o . 8 1 ) の製造
2 , 6 - ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン 2. 1 8 gの塩化メ チ レ ン （ 1 6 0 m l ) 溶液に氷冷下、 塩化ァセチル 0 . 2 9 m l の 塩化メ チ レ ン （ 4 0 m l ) 溶液を滴下する （ 4 0 分間） 。 徐々 に昇温し室温で 2 時間反応させる。 反応液に氷水を加 えて反応を停止 し、 粗生成物を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 有 機層を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 6 —ァセチルア ミ ノ ー 2 一 ア ミ ノ ビ リ ジ ン 0 . 5 2 gを得る。
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2 . 1 5 ( s , 3 Η ) , 4 . 3 2 ( b r , 2 Η ) , 6 . 2 5 ( d d , 1 H ) , 7 . 4 0 - 7. 5 6 ( m , 2 H ) , 7 . 8 1 ( b r , 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物 も製造でき る。 2 — ァ ミ ノ — 6 — ベ ン ブイ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 8 2 )
' H — N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 4 . 3 4 ( b r ， 2 H ) , 6 . 2 9 ( d , 1 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 5 7 ( m , 4 H ) , 7 . 7 2 ( d , 1 H ) , 7 . 8 6 - 7 . 9 3 ( m , 2 H ) , 8 . 2 6 ( b r , 1 H ) 製造例 1 3
2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸 （被験物質 N o . 7 6 ) の製造
( 1 ) 製造例 7 で得られる 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 3 . 6 9 g と無水酢酸 8 . 4 9 m l の混合物を 8 0 ° (：で 1 時間、 1 0 0 ° C 3 時間反応させる。 反応液に 水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えて反応を停止する。 粗生成 物を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を減圧下濃縮し、 得られ た粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2， 6 — ビス （ァセチルァ ミ ノ ） 一 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン 5 . 6 0 g を得る。
( 2 ) 2， 6 — ビス （ァセチルァ ミ ノ ） 一 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 5 . 5 9 g を水 2 7 0 m l に懸濁 し、 反応液を 9 0 ° C に加熱する。 こ こ に硫酸マ グネ シウ ム 7 水和物 2 0 . 0 g と過マ ン ガ ン酸カ リ ウム 1 2 . 8 g を 1 0 回 （ 3 時間） に分けて加え、 更に同温度で 1 時間反応させる。 反応終了 後、 不溶物をろ過 し、 母液を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 得ら れた水層を 2 N -塩酸水溶液で中和 し （ p H = 4 ) 、 析出 した結晶をろ取する。 こ の結晶を 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 3 0 m 1 に溶解 し、 加熱還流下 3 時間反応させる。 反応終了後、 2 N -塩酸水溶液 3 0 m 1 で中和 し （ p H = 7 ) 、 析出 した結晶をろ取 し、 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソニコ チ ン酸 1 . 5 2 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , D 2 O - N a O D ) δ
5 . 9 6 ( s , 2 Η )
上記と同様の方法によ り下記の化合物 も製造でき る。
2 — ア ミ ノ イ ツ ニ コ チ ン酸 （被験物質 N o . 9 7 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
6 . 2 2 ( b r , 2 Η ) , 6 . 8 7 ( d d , 1 Η ) , 6 .
9 4 ( s ， 1 H ) , 8 . 0 2 ( d , 1 H )
6 — ァ ミ ノ ピコ リ ン酸 （被験物質 N o . 9 8 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S O ) δ
6 . 6 2 ( d , 1 H ) , 6 . 8 4 ( b r , 2 H ) , 7 . 1
7 ( d , 1 H ) , 7 . 5 2 ( t , 1 H )
製造例 1 4
2 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル （被験物質 N o . 9 9 ) の 製造
氷冷下、 無水メ タ ノ ール 1 0 . 1 m 1 に塩化チォニル 1 . 8 m l を滴下 し、 こ の溶液に 2 —ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸 6 9 0 m gを加え、 加熱還流下 1 0 時間反応させる。 反応液に 氷水を加えて反応を停止 した後、 飽和ア ン モニア水で中和 する。 粗生成物を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 有機層を'减圧下 濃縮 し、 得 られた粗生成物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル 4 2 2 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 3 . 8 9 ( s , 3 H ) , 6 . 4 2 ( b r ， 2 H ) , 6 . 6 2 ( d d , 1 H ) , 8 . 1 2 ( d d , 1 H ) , 8 . 2 2 ( d d， 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 6 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル （被験物質 N o . 1 0 0 ) ' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 2. 7 3 ( s ， 3 H ) , 5 . 5 3 ( b r , 2 H ) ， 6 . 5 0 ( d , 1 H ) , 7. 9 6 ( d d , 1 H ) , 8 . 6 9 ( d ， 1 H )
2 — ァ ミ ノ イ ソ ニ コ チ ン酸メ チル （被験物質 N o . 1 0 1 )
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 〇） δ
3 . 8 4 ( s , 3 Η ) , 6 . 2 3 ( b r， 2 Η ) , 6 . 8 8 ( d d , 1 Η ) , 6 . 9 7 ( s , 1 Η ) , 8 . 0 4 ( d , 1 Η )
6 — ァ ミ ノ ピ コ リ ン酸 メ チ ル （被験物質 N o . 1 0 2 ) ' H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 〇） δ
3 . 8 0 ( s ， 3 Η ) , 6 . 2 8 ( b r ， 2 Η ) ， 6 . 6 5 ( d d， 1 H ) , 7 . 1 8 ( d d , 1 H ) , 7 . 5 1 ( d d , 1 H )
製造例 1 5
2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキ シ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 6 ) の製造
水素化 リ チ ウ ムア ル ミ ニウ ム 6 . 3 8 g の無水エー テル ( 4 0 O m l ) 懸濁液に、 加熱還流下、 製造例 1 4 で得ら れる 2 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チル 2 1 . 3 g を 3 時間かけ て少量ずつ加え、 更に 3 時間反応させる。 反応液に氷冷下 、 水 1 0 m 1 と無水硫酸ナ ト リ ウ ム 1 5 . 9 g を加え、 終 夜攪拌する。 得られた残さから粗生成物をエー テル抽出 し 、 得られた有機層を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をェ — テル洗浄 し、 2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン 1 1 . 6 g を得る。 更に 0 . 4 0 g を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （塩化メ チ レ ン メ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン 0 . 3 7 g を得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
2 . 8 8 ( b r , 1 H ) , 4 . 6 0 ( s ， 2 H ) , 5 . 0 2 ( b r , 2 H ) , 6 . 5 9 ( d d , 1 H ) , 7 . 2 9 ( d d， 1 H ) , 7 . 9 2 ( d d , 1 H )
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 7 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S O ) δ 4 . 3 6 ( s ， 2 H ) , 5 . 1 9 ( b r ， 1 H ) ， 5 . 7 6 ( b r , 2 H ) , 6 . 3 9 ( d , 1 H ) , 6 . 4 3 ( s , 1 H ) , 7 . 7 9 ( d , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 8 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 〇 ） δ
4 . 2 8 ( d , 2 Η ) , 4 . 8 8 ( t , 1 Η ) , 5 . 7 6 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 1 ( d , 1 H ) , 7 . 3 2 ( d d , 1 H ) ， 7 . 8 2 ( d， 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 5 9 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ ：
4 . 3 3 ( d , 2 H ) , 5 . 0 5 ( d , 1 H ) , 5 . 7 1 ( s , 2 H ) , 6 . 2 9 ( d， 1 H ) , 6 . 5 8 ( d , 1 H ) , 7 . 3 3 ( t ， 1 H )
製造例 1 6
2 , 5 — ジァ ミ ノ — 4 — メ チル ピ リ ジ ン 2 塩酸塩 （被験 物質 Ν 0 . 7 0 ) の製造
2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 1 . 0 5 g を メ タ ノ ー ル 3 0 m l と 4 Ν—塩酸 ジォキサ ン 4 . 3 m 1 、 水 1 0 m 1 の混合溶媒に溶解 し、 1 0 %パラ ジウ ム 一炭素 5 0 m g を加え、 こ の反応液を水素雰囲気下 2 0 時 問反応させる。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮し、 水一 ァセ トニ ト リ ルで結晶化 し 2 , 5 — ジア ミ ノ ー 4 — メ チル ピ リ ジ ン 2 塩酸塩 1 . 0 6 g を得る。
' H — N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S 0 ) δ
2 . 4 0 ( s ， 3 H ) , 6 . 8 9 ( s ， 1 Η ) , 7 . 9 3 ( s ， 1 Η )
製造例 1 7
2 —ア ミ ノ ー 5 — ト リ フ ルォロ メ チル ピ リ ジ ン （被験物質 N o . 1 7 )
2 —ア ミ ノ ー 3 — ク ロ ロ ー 5 — ト リ フルォロ メ チル ピ リ ジ ン し 0 0 gの メ タ ノ ール （ 3 0 m l ) 溶液に 1 0 %パ ラ ジウム一炭素 1 0 2 m gを加え、 この反応液を水素雰囲 気下 1 9 時間反応させる。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃 縮し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト ダラ フ ィ 一で精製 し、 メ タ ノ ール一エーテルで結晶化し 2 —ァ ミ ノ ー 5 — ト リ フルォロ メ チル ビ リ ジ ン 0 . 3 0 gを得る
H - N M R ( 2 0 0 M H z , ( C D 3 ) 2 S O ) δ
7 . 1 0 ( d , 1 H ) , 8 . 0 6 ( d d , 1 H ) ， 8 . 4 7 ( b r , 1 H )
産業上の利用可能性
本発明よ り、 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類及びその製薬上許容 し得る塩が、 強力な一酸化窒素合成酵素阻害作用を有する こ とが見出された。 すなわち、 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又は その製薬上許容 し得る塩を有効成分と して含有する薬剂組 成物は、 一酸化窒素生成抑制剂と して有用である こ とが見 出 された。

Claims

請求の範囲
1 . 5 0 %の一酸化窒素合成酵素阻害濃度 （ I C 5。） が 1 0 — 2 M以下である、 一酸化窒素合成酵素阻害活性を有す る 2 —ア ミ ノ ピリ ジ ン類又は製薬上許容しう るその塩を有 効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
2 . 一酸化窒素合成酵素阻害活性を有する、 分子量 3 5 0 以下の 2 —ア ミ ノ ピ リ ジン類又は製薬上許容しう るその 塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
3 . 一般式 〔 1 〕
Figure imgf000083_0001
〔式中、 R 1 、 R 、 R 3 、 R 4 は同一か、 あるいは各々 独立した置換基であり、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ 基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 7個の低級アルキル基 〔無置換か又はハロゲン原子、 炭素数 3〜 8個のシク ロア ルキル基、 ァ リ ール基、 O R 5 基 {こ こで R 5 は水素原子 、 直鎖又は分枝鎖伏の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （ 無置換か又はァ リ ール基で 1 個以上の水素原子が置換され てもよい） を示す〕 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R 6 、 R 7 は 水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アル キル基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコ キシカルボ二ル基を示し、 R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは 各々 独立 した置換基である） 、 無置換か又はア ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換されていて も よい ピ リ ジル基のい ずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい〕 、 直鎖 又は分枝鎖状の炭素数 2〜 5 個の低級アルケニル基、 炭素 数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 O R 8 基 （ こ こ で R 8 は水素原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 9 R '。基 （ こ こ で R s 、 R ' °は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルキル基、 炭素数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 直 鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基、 ァ リ ー ルァ シル基を示 し、 R 9 、 R 1。は同一か、 あるいは各々 独 立 した置換基である） 又は C O R 1 1基 （ こ こ で R 1 1は水酸 基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ 基を示す） を示す、 又は更に R ' と R 2 、 R 2 と R 3 又は R 3 と R 4 が一緒にな つて無置換か又はハロゲン原子、 低 級アルキル基で 1 個以上置換されて も よいベ ンゼ ン環、 ま たは無置換か又はハロ ゲン原子、 低极アルキル基で 1 個以 上置換されて も よい ピ リ ジ ン環を形成する こ とができ る。 但し、 R ' と R 2 、 R 2 と R 3 又は R 3 と R 4 が一緒にな な って環を形成しない場合は、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 の う ち少な く と も 1 個は水素原子である。 〕
で表わされる 2 — ァ ミ ノ ピ リ ジ ン類又はその製薬上許容 し 得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
4 . 請求項 3 の一股式 〔 1 〕 の化合物において、
R 1 が水素原子、 ハ α ゲ ン原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 7 個の低級アルキル基 〔無置換か又は炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基、 〇 R 5 基 { こ こで R 5 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級 アルキル基 （無置換か又はァ リ ール基で 1 個以上の水素原 子が置換されて も よい） を示す〕 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R 8 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低极アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個 の低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R 6 、 R 7 は同一 力、、 あるいは各々 独立した置換基である） 、 無置換か又は ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換されていて も よい ピ リ ジル基のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい〕 、 直鎮又は分技鎖状の炭素数 2〜 5 個の低級アルケ ニル基、 炭素数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 ァ リ ール基 、 O R 8 基 （こ こで R 8 は直鎖又は分技鎖状 1 〜 4 個の低 級アルキル基を示す） 、 N R 8 R '0基 （こ こで R s 、 R 1 0 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基、 炭素数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 直鎖又は 分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シ ル基を示し、 R 9 、 R i eは同一か、 あるいは各々 独立した 置換基である） 又は C O R 1 '基 （こ こで R 1 'は水酸基、 直 鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示 す） 、 R 2 が水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 直鎖又 は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （無置換か 又はハロ ゲン原子、 水酸基で 1 個以上の水素原子が置換さ れて も よい） 、 ア ミ ノ 基又は C O R ' 1基 （こ こで R 1 'は直 鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示 す） 、 R 3 が水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （無置換か又は水酸基 で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 、 O R 8 基 （ こ こで R 8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基を示す） 、 N R 9 R '。基 （こ こで R 9 、 R '。は直 鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示 し 、 R 9 、 R ' °は同一か、 あるいは各々 浊立した置換基であ る） 又は C O R 1 1基 （こ こで R 1 'は水酸基、 直鎖又は分枝 鎖状の炭素数 ！ 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） 、 R 4 が水素原子、 ニ ト ロ基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基 （無置換か又は水酸基で 1 個以上の水 素原子が置換されて も よい） 、 水酸基、 ア ミ ノ 基又は C O R ' '基 （こ こで R 1 1は水酸基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） を示す、 又は更に R 1 と R 2 又は R 3 と R 4 が一緒になつて無置換か又はハロ ゲ ン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置換されて も よいべ ンゼン環、 または無置換か又はハロゲン原子、 低級アルキ ル基で 1 個以上置換されて も よい ピ リ ジ ン環を形成する こ と もでき るで表わされる請求項 3 記載の一酸化窒素合成酵 素阻害剤。
5 . 請求項 3 の一般式 〔 1 〕 の化合物において、
R 1 が水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ビュル基、 n — ブ 口 ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル意、 イ ソブチル基 、 n —ペ ンチル基、 シ ク ロブチル メ チル基、 シ ク ロペンチ ルメ チル基、 シ ク ロへキシル基、 シク ロへキ シルメ チル基 、 5 — ( 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン チル基、 Ί 一 （ 6 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ヘプチル基、 ヒ ドロ キシ メ チル基、 2 — ヒ ドロキシェチル基、 3 — ヒ ドロキシ プロ ピル基、 4 ー ヒ ドロキシブチル基、 3 — ァ ミ ノ プロ ピ ル基、 4 一 ア ミ ノ ブチル基、 ア ミ ノ 基、 メ チルァ ミ ノ 基、 t 一ブ トキシカルボニルァ ミ ノ メ チル基又はカ ルボキシル 基、 R 2 が水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル 基、 ニ ト ロ基又はア ミ ノ 基、 R 3 が水素原子、 フ ッ素原子 、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ヒ ドロキシ メ チル基、 メ トキシ基、 カルボキシル基又はメ トキシカルボニル基、 R 4 が水素原子、 メ チル基、 ニ ト ロ基又はア ミ ノ 基を示 し 、 又は更に R 1 と R 2 又は R 3 と R 4 が一緒になつてベン ゼン環を形成する こ と もでき るで表わされる請求項 3 記載 の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
6 . 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 —ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — メ チルピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チルピ リ ジン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一ェチル ピ リ ジ ン、 2 一ア ミ ノ ー 6 — メ チル ビ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 6 —ェチル ピ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 6 — n —プロ ピル ピ リ ジン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n —ブチル ピ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 6 — イ ソ ブチル ビ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジメ チル ビ リ ジ ン 、 2 —ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 —ェチル ピ リ ジ ン、 1 , 5 一 ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン一 2 — ィ ル） ペン タ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チルー 5 —二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 —ァ ミ ノ ー 4 ー メ トキシ ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン 、 2， 6 — ジア ミ ノ ー 4 — メ チノレ ピ リ ジ ン、 4 一 ク ロ ロ ー 2， 6 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ー 6 一 （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル） ピ リ ジ ン、 2 —ア ミ ノ ー 4 — メ チル ー 6 — （ 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン又はその製薬上 許容し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤 o
7. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又 はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする誘導型一酸化 窒素合成酵素阻害剤。
8. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類又 はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選択的誘導型 一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、 その選択性が I C 50 値の比 UC5。 [ 内皮型] / 5。[ 誘導型 ] ) で 0. 1 以上 である選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
9. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 —ア ミ ノ ビリ ジ ン類又 はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする神経型一酸化 窒素合成酵素阻害剤。
1 0. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類 又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選択的神経 型一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、 その選択性が I C 50値の比 （ iC6。 [ 内皮型] /1 。[ 神経型] ) で に 0以 上である選択的神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン類 又はその製薬上許容される塩であり、 選択的誘導型一酸化 窒素合成酵素阻害の選択性が I C 5。値の比 [IC6。 [内皮型 ] ZIC5。 [ 誘導型 ] ) で 2. 0以上の ものを有効成分とする 敗血症シ ョ ッ クを治療する薬剤。
1 2. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類 又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする関節炎治療 剤又はア レルギー洽療剤。
1 3. 請求項 1 、 2又は 3記載の 2 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン類 又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする脳血管障害 治療剤、 パーキ ン ソ ン病治療剤、 鎮痛剤又は肥満症治療剤
1 4. 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 一 ェチル ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 — ( 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル ) ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 6 — （ 4 ー ァ ミ ノ プチル） ピ リ ジン又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分 とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
1 5. 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 一 ェチル ピ リ ジ ン、 1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペンタ ン、 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル 一 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピ ル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン又はその製薬上許容 し得る塩を有効成 分 とする神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
1 6 . 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シノレ メ チ ル ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へプチル メ チル ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 一 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロ へキ シルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル ) ピ リ ジ ン又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分 とする 請求項 1 1 又は 1 2 記載の治療剤。
1 7 . 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ェチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — ブチル ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 6 — ェチル ピ リ ジ ン、 1 , 5 — ビス （ 6 — ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン タ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 5 — メ チルー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル） ピ リ ジ ン、 2 一 ア ミ ノ ー 6 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル） ピ リ ジ ン、 2 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 6 — ( 4 — ア ミ ノ ブチル） ピ リ ジ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ イ ソ ニコ チ ン酸又はその製薬上許 容 し得る有効成分とする請求項 1 3 記載の治療剤。
1 8 . 一般式 〔 2 〕
C 2 〕
Figure imgf000090_0001
〔式中、 R ' ( 1 ) が ビニル基、 シ ク ロ ブチル メ チル基 、 n —へキ シル基、 シ ク ロペ ンチノレ メ チル基、 シ ク ロへキ シル基、 ヘプタ ン 一 4 ー ィ ル基、 シ ク ロ へキ シル メ チル基 、 シ ク ロ へプチル メ チル基、 2 — シ ク ロ へキ シルェチル基 、 5 - ( 6 ' 一 ア ミ ノ ビ リ ジ ン一 2 ' — ィ ル） ペ ンチル基 、 7 - ( 6 ' 一ア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 ' — ィ ル） ヘプチル基 、 3 — ベ ン ジルォキ シプ□ ピル基、 4 ー ヒ ドロ キ シブチル 基、 4 一べ ン ジルォキ シブチル基、 シ ク ロへキ シルァ ミ ノ 基、 t 一 ブ ト キ シカ ノレボニルァ ミ ノ メ チル基、 2 — ァ ミ ノ ェチ ル基、 2 — メ チルア ミ ノ エチル基、 2 — ジ メ チルア ミ ノ エチル基、 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル基、 4 一 ア ミ ノ ブチル基 、 R 2 、 R 3 、 R 4 が水素原子を示すか、 （ 2 ) R ' 、 R 3 、 R 4 が水素原子、 R 2 がイ ソプロ ピル基を示すか、 （
3 ) R ' 力 3 — ア ミ ノ ブ口 ピル基又は 4 一ア ミ ノ ブチル基 、 R 2 、 R 4 が水素原子、 R 3 がメチル基を示すか又は （
4 ) R 1 がフ ヱ ニル基、 R 2 、 R 3 が メ チル基、 R 4 が水 素原子を示す。 〕 で表わされる 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン誘導体
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