WO1997047595A1 - Endothelin antagonist - Google Patents

Description

明細書

ェンドセリ ン拮抗剤 技術分野

この発明は、 鎖の骨格炭素数が延長されたプロスタン酸化合物のェン ドセリン拮抗剤としての新規用途に関するものである。

この発明の拮抗剤は、 ェンドセリンが関与する種々の疾患の処置剤とし て有用である。 背景技術

エンドセリンは 2 1個のアミノ酸からなる内在性の生理活性べプチドで あり、 エンドセリ ン一 1、 エンドセリ ン一 2およびェンドセリ ン一 3の 3 種類のものが知られている。

エンドセリンは直接的および間接的（種々の内因性物質の遊離を調整）に 血管性および非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる生理活性物質であり、 ェンドセリンの産生は内皮の障害によって増強される。 その過剰生産は高 血圧症、 肺血圧症、 バージャ一病、 レイノ一病、 喘息、 眼底 (網膜、 脈絡 膜等)疾患、 糖尿病、 動脈硬化症、 腎不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管攣 縮および脳梗塞等の病因の 1つであると考えられている。 また、 エンドト キシンショック等に起因する多臓器不全、 汎発性血管内凝固等の疾患、 シ クロスポリン等誘発の腎障害に対して重要なメディエーターであることが 知られている。 さらに肝移植等の臓器移植後に血中エンドセリン濃度が上 昇することも知られている。

プロスタン酸は、 天然に存在するプロスタグランジン（P G )類の一般的 構造特性をなす骨格化合物であり、 下記構造式で示される。

天然 PG類は 5員環の構造特性によって、 PGA類、 PGB類、 PGC 類、 PGD類、 PGE類、 PGF類、 PGG類、 PGH類、 PG I類およ び PG J類に分類され、 さらに鎖部分が、 不飽和および酸化の存在および 不存在によって

下付 1…… 13， 14—不飽和一 15— 0H

下付 2…… 5, 6—および 13, 14—ジ不飽和一 15— 0H

下付 3…… 5.6, 13, 14—および 17, 18—トリ不飽和— 15— 0H として、 分類される。

さらに PGF類は 9位の水酸基の配置によって α (水酸基がアルフマ一 配置である）および ? (水酸基がベータ配置である）に分類される。 また、 15位の水酸基の代わりにォキソ基を有する化合物も知られている。 プロスタン酸化合物のェンドセリンに対する作用については、 例えば、 PGE₂がラッ 卜の腎臓におけるェンドセリン誘発性の血管収縮を阻害す る、 プロスタサイクリン（PG I ₂)がィヌの腎臓におけるェンドセリン誘 発性の血管収縮を緩和する等の報告がなされている。

しかしながら、 これらプロスタン酸化合物は、 いずれもひ鎖の基本炭素 数が 7である化合物であり、 鎖の骨格炭素数が延長されたプロスタン酸 化合物に該当するものではない。

なお、 ァメリ力特許第 3.974.195号やヨーロッパ待許出願公開第 0 4 5 3 1 2 7号 (特開平 5— 5 8 9 9 2号に対応）には、 α鎖の骨格炭素 数が 2個延長された化合物が記載されているが、 いずれもエンドセリンに 対する作用に関する記載はない。 発明の開示

この発明は、 エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有用な ェンドセリン拮抗剤を提供することを目的とする。

この発明者は、 α鎖の骨格炭素数が延長されたプロスタン酸化合物の生 物活性について鋭意研究の結果、 従来知られていたな鎖の骨格炭素数が 7 のプロスタン酸化合物のェンドセリン拮抗作用に比べ、 驚くべきことに a 鎖の骨格炭素数が延長されたプロスタン酸化合物が極めて強いェンドセリ ン拮抗作用を有することを見出し、 この発明を完成したものである。

すなわち、 この発明は、 α鎖の骨格炭素数が 8以上であるプロスタン酸 化合物を有効成分とするェンドセリン拮抗剤を提供するものである。

この発明において、 「α鎖の骨格炭素数が 8以上であるプロスタン酸化 合物」とは、 5員環の構造、 α鎖、 ω鎖上の 2重結合の数、 水酸基、 ォキ ソ基の有無、 その他の置換基は存否および鎖状部分の変形にかかわりなく、 プロスタン酸の α鎖の骨格炭素数が延長され、 α鎖の骨格炭素数が 8以上 である化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含する。

この発明のプロスタン酸化合物の命名に際しては式（ A )に示したプロス 夕ン酸の番号を用いる。

前記式（A )は C一 2 0の基本骨格のものであるが、 本発明では炭素数が これによつて限定されるものではない。 即ち、 基本骨格を構成する炭素の 番号はカルボン酸を 1とし 5員環に向かって順に 2〜 7までを a鎖上の炭 素に、 8〜1 2までを 5員環の炭素に、 1 3〜2 0までを ω鎖上に付して いるが、 炭素数が α鎖上で減少する場合、 2位から順次番号を抹消し、 ひ 鎖上で増加する場合 2位にカルボキシル基（ 1位）に代わる置換基がついた ものとして命名する。 同様に、 炭素数が ω鎖上で減少する場合、 20位か ら炭素の番号を順次減じ、 ω鎖上で増加する場合、 21番目以後の炭素原 子は置換基として命名する。 また、 立体配置に関しては、 特に断りのない 限り、 上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、 例えば PGD、 PGE、 PGFは、 9位およびノまたは 1 1位に 水酸基を有する化合物をいうカ^ この発明では、 9位および または 1 1 位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。 これらの化合物を命 名する場合、 9—デヒ ドロキン一 9一置換体あるいは 1 1—デヒ ドロキシ — 11一置換体の形で命名する。 なお、 水酸基の代わりに水素を有する場 合は、 単に 9(1 1)—デヒ ドロキシ化合物と称する。

前述のように、 この発明ではプロスタン酸化合物の命名はプロスタン酸 骨格に基づいて行うが、 上記化合物がプロスタグランジンと同一の部構造 を有する場合には、 簡略化のため PGの略名をも利用することがある。 こ の場合、 α鎖の骨格炭素数が 2個延長された PG化合物、 すなわち α鎖の 骨格炭素数が 9である P G化合物は、 2—デカルボキシ— 2— ( 2—カル ボキシェチル）一 PG化合物と命名する。 同様に α鎖の骨格炭素数が 1 1 である PG化合物は、 2—デカルボキシ一 2—(4—カルボキシプチル）— PG化合物と命名する。 また、 ω鎖の骨格炭素数が 2個延長された PG化 合物、 すなわち ω鎖の骨格炭素数が 10である PG化合物;ま、 20—ェチ ルー PG化合物と命名する。 なお、 命名はこれを I UP AC命名法に基づ いて行うことも可能である。 両命名法による化合物の命名の例は実施例中 に示す。

この発明で使用するプロスタン酸化合物は、 a鎖の骨格荧素数が 8以上 であればよく、 好ましくは α鎖の骨格炭素数が 8〜1 3、 より好ましくは α鎖の骨格炭素数が 9〜1 3、 特に好ましくは α鎖の骨格炭素数が 9〜1 1であればよい。 従って、 例えば 1 3— 1 4位に 2重結合を有し、 1 5位 に水酸基を有する P G i化合物、 さらに 5— 6位に 2重結合を有する P G 2 化合物、 さらに 1 7— 1 8位に 2重結合を有する P G ₃ィ匕合物、 また、 1 5位の水酸基の代わりにォキソ基を有する 1 5—ケトー P G化合物、 1 5 位の水酸基の代わりに水素を有する 1 5—デヒ ドロキシー P G化合物、 あ るいはこれらの 1 3—1 4位の 2重結合が単結合となった 1 3. 1 4ージ ヒドロー P G化合物もしくは 1 3— 1 4位の 2重結合が 3重結合となった 1 3 , 1 4—ジデヒ ドロ一 P G化合物のいずれであってもよい。 また、 置 換体または誘導体の例としては、 上記 鎖の骨格炭素数が 8以上であるプ ロスタン酸化合物の α鎖末端の力ルボキシル基がエステル化された化合物、 生理学的に許容し得る塩、 ω鎖の炭素数が延長された化合物、 α鎖 · ω鎖 上に側鎖 (例えば炭素数 1 ~ 3 )を有する化合物、 5員環上にヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ（低級）アルキル、 ォキソ等の置換基 あるいは 2重結合を有する化合物、 鎖上にハロゲン、 ォキソ、 ァリール 等の置換基を有する化合物、 ω鎖上にハロゲン、 ォキソ、 ヒ ドロキン、 低 級アルコキン、 低級アルカノィルォキン、 シクロ（低級）アルキル、 ァリー ル、 ァリールォキシ等の置換基を有する化合物、 ω鎖が通常のプロスタン 酸より短い化合物の ω鎖末端に低級アルコキシ、 低級アル力ノィルォキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリール、 ァリールォキシ等の置換基を有する化 合物などがあげられる。

この発明に使用される好ましい化合物は、 式（I )

[式中、 Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの 少なくとも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重 結合を有していてもよい）；

Aは、 一 CH₂OH、 一 COCH₂OH、 — C 00 Hまたはその官能性誘 導体；

Bは、 一 CH₂ - CH₂ -、 —CH = CH -、 — Cョ C一、 — CH₂— C H₂— CH₂ -、 一 CH = CH - CH₂ -、 一 CH₂— CH = CH -、 一 C≡ C— CH₂—または一 CH₂— Cョ C—；

Zは

(R₄および R5は、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルまたは低級アルコキ シ、 ただし、 R₄および R₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとな ることはない）：

Riは、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 7 ~ 12の脂肪族炭化水素残基：

Raは、 非置換またはハロゲン、 ォキソ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリールまたはァリー ルォキンで置換された、 飽和または不飽和の低一中級脂肪族炭化水素残基] で表される化合物である。

上記化合物のうち、 特に好ましい化合物の一群としては、 一般式（I I )

[式中、 Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの 少なくとも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重 結合を有していてもよい）；

Aは、 一 CH₂OH、 —COCH₂OH、 一 C 00 Hまたはその官能性誘 導体；

Bは、 一 CH₂ - CH₂ -、 一 CH = CH -、 — C≡C一、 一 CH₂ - C H₂ - CH₂ -、 一 CH = CH - CH₂ -、 一 CH₂ - CH = CH -、 一 C≡ C一 CH₂—または一 CH₂— C≡C—；

Zは または

(R₄および R5は、 水素、 ヒ ドロキン、 低級アルキルまたは低級アルコキ シ、 ただし、 R₄および R₅が同時にヒ ドロキシおよび低級アルコキシとな ることはない）；

！ぉょび ：！は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン；

は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 7〜 12の脂肪族炭化水素残基；

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリールォキン]で表される化合物である。

また、 この発明は一般式（I I I):

[式中、 Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキン（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび IV [の基のうちの 少なくとも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なく とも 1つの二重 結合を有していてもよい）：

A'は、 一 COOHまたはその官能性誘導体；

B'は、 一 CH₂— CH₂—または一 CH = CH— :

Ζ'は、

X,および x₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン（ただし、 少なく とも X,および X ₂の一方はハロゲン）； R,は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和、 炭素数 8の脂肪族炭化水素残基：

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリールォキン；]で表される化合物である。

また、 この発明は一般式（IV)-·

[式中、

Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少なく とも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を 有していてもよい）；

ΑΊま、 一 C OOHまたはその官能性誘導体：

B"は、 一 CH₂— CH₂—または一 CH=CH—；

ΖΊま、

，ぉょび ₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン：

Ri "は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 8の脂肪族炭化水素残基： R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ 'ルまたはァリールォキシ]で表される化合物である。

また、 この発明は一般式（V):

[式中、

Lおよび Μは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Μの基のうちの少なく とも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を 有していてもよい）；

A"'は、 — COOHまたはその官能性誘導体；

は、 一 CH₂— CH₂—または一 CH = CH—；

Z"'は、

X,および x₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン；

R， "'は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された, -価の飽和または不飽和の炭素数 10の脂肪族炭化水素残基；

R₂は、 単結合または低級アルキレン：

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリ一ルォキシ]で表される化合物である。

上記式中、 R ,、 R 、 R 、 "'および Raにおける「不飽和」の語は、 直鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、 少なくとも 1つまたはそれ以 上の 2重結合および/または 3重結合を孤立、 分離または連続して含むこ とを意味する。

「低一中級脂肪族炭化水素」の語は、 炭素数 1 ~ 1 4の直鎖を有する炭化 水素意味し、 側鎖を有していてもよい（ただし、 側鎖は炭素数 1〜3のも のが好ましい）。 好ましくは、 炭素数 1〜9の炭化水素である。

「炭素数 7〜 1 2の脂肪族炭化水素」の語は、 炭素数 7〜 1 2の直鎖を有 する炭化水素意味し、 側鎖を有していてもよい（ただし、 側鎖は炭素数 1 〜3のものが好ましい）。 好ましくは、 炭素数 8 ~ 1 2の炭化水素であり、 特に好ましくは炭素数 8〜1 0の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、 ふつ素、 塩素、 臭素およびょう素を包含する。

「低級」の語は、 特にことわりのない限り炭素原子数 1〜 6を有する基を 包含するものである。

「低級アルキル」の語は、 炭素原子数 1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭 化水素基、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 t—プチル、 ペンチルおよびへキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、 低級ァルキルが上述と同意義である低級ァル キル一〇一を意味する。

「ヒ ドロキシ（低級）アルキル」の語は、 少なくとも 1つのヒ ドロキン基で 置換された上記のようなアルキルを意味し、 例えばヒ ドロキシメチル、 1 -ヒドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシェチルおよび 1ーメチル一 1ーヒ ド ロキシェチルである。

「低級アルカノィルォキン」の語は、 式 R C O— 0—（ここで、 R C〇一 は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるァシル、 例えばァセチル） で示される基を意味する。

「低級シク口アルキル基」の語は、 炭素原子 3個以上を含む上記のような 低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、 例えばシクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルを含む。

「ァリール」の語は、 置換されていてもよ t、芳香性炭素環または複素環基 (好ましくは単環性の基）を包含し、 例えばフヱニル、 トリル、 キシリルお よびチェニルを含む。 置換基としては、 ハロゲン、 ハロゲン置換低級アル キル基（ここで、 ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含ま れる。

「ァリールォキン」の語は、 式 A rO— (ここで、 A rは上記のようなァリ ール基）で示される基を意味する。

Aで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、 塩（好ましくは、 医薬上許容し得る塩）、 エステルおよびアミ ド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、 慣用される非毒性塩を含み、 無 機塩基との塩、 例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、 力 ゥム塩等）、 Ύ ルカリ土類金属塩（カルシウム塩、 マグネシウム塩等）、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 例えばアミ ン塩（例えばメチルァミ ン、 ジメチルァミ ン 塩、 シクロへキシルァミ ン塩、 ベンジルァミ ン塩、 ピぺリ ジン塩、 ェチレ ンジァミ ン塩、 エタノールァミン塩、 ジエタノールァミン塩、 トリエタノ ールァミ ン塩、 トリス（ヒドロキシメチルァミノ）エタン塩、 モノメチルー モノエタノールアミン塩、 リジン塩、 プロカイン塩、 カフエイン塩等）、 塩基性ァミノ酸塩（例えばアルギニン塩、 リ ジン塩等）テトラアルキルアン モニゥム塩等があげられる。 これらの塩類は、 例えば対応する酸および塩 基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。 エステルの例としては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルェ ステル、 イソプロピルエステル、 ブチルエステル、 イソブチルエステル、 t一ブチルエステル、 ペンチルエステル、 1ーシクロプロピルェチルエス テル等の低級アルキルエステル、 ビニルエステル、 ァリルエステル等の低 級アルケニルエステル、 ェチニルエステル、 プロピニルエステル等の低級 アルキニルエステル、 ヒ ドロキシェチルエステルのようなヒ ドロキシ（低 級）アルキルエステル、 メ トキシメチルエステル、 1ーメ トキシェチルェ ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステ ルおよび例えばフヱニルエステル、 トシルエステル、 t—ブチルフヱニル エステル、 サリチルエステル、 3, 4—ジメ トキシフエニルエステル、 ベ ンズァミ ドフエニルエステル等の所望により置換されたァリールエステル、 ベンジルエステル、 トリチルエステル、 ベンズヒドリルエステル等のァリ ール（低級）アルキルエステルがあげられる。 アミ ドとしては、 メチルアミ ド、 ェチルアミ ド、 ジメチルアミ ド等のモノもしくはジ低級アルキルアミ ド、 ァニリ ド、 トルィジド等のァリールァミ ド、 メチルスルホニルァミ ド、 ェチルスルホニルアミ ド、 トリルスルホニルアミ ド等のアルキルもしくは ァリールスルホニルアミ ド等があげられる。

好ましい A基の例は、 — COOH、― COOCH₃、 — COOCH₂CH₃、 一 COOCH(CH₃)₂、 一 CONHS0₂CH₃である。

上記式（I )中、 環、 および Zまたは ω鎖の配置は、 天然のプロスタグ ランジン類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。 しかしながら、 こ の発明は、 天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物 の混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物の例は、 2—デカルボキシー 2— (カルボキ シ低級アルキル）一 PG化合物、 特に 2—デカルボキシー 2—(2—カルボ キシェチル）一 p G化合物、 2—デカルボキン一 2—(4—カルボキシプチ ル）一 PG化合物、 5—フルォロ体、 6—ケト体、 11ーデヒ ドロキシ体、 16—フルォロ体、 16—メチル体、 17—フルォロ体、 17—メチル体、 18—メチル体、 19一メチル体、 20—メチル体、 20—ェチル体、 2 0—プロピル体、 18, 19, 20—トリノルー 17—フ ニル体などで ある。

この発明で用いる PG化合物において、 13. 14位が飽和し、 15位 がォキソである場合（すなわち 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケト体）に 1 1位のヒ ドロキンと 15位にケト間のへミアセタール形成により、 ケト— へミアセタール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、 両異性体の存在比率は他の部分 の構造または置換基の種類により変動し、 場合によっては一方の異性体が 圧倒的に存在することもあるが、 この発明においてはこれら両者を含むも のとし、 このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式ま たは命名法によって化合物を表わすことがあるが、 これは便宜上のもので あってへミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、 個々の互変異性体、 その混合物または光学異性体、 その混合物、 ラセミ体、 その他の立体異性体等の異性体も、 同じ目的に使 用することが可能である。

この発明の化合物は、 種々の方法で製造することができるが、 例えば次 の反応式にしたがって製造することもできる。 下記反応式中、 P,、 P₂、 P₃、 P₄、 P₅、 P₆および P₇は保護基、 X,、 X₂、 R₂および R₃は前と 同じ意味である。 95

反応式 1

COOP3

反応式 2

(6)

反応式 3

(7) (8) (9)

(6)

反応式 4

(18)

(19)

(20) 反応式 5

反応式 6

i) Cu、

O

(a)ノ n(n=1,2) ii) 1 COOP,

(b)

反応式 7

CN COOH

Br Br

(c) (d)

Br '〇'

反応式 8

(26)

反応式 9

(14) (15) (16) (6)

(33) 反応式 1において、 化合物 （1) (例えば X,および X₂が水素である化 合物は特開昭 64 -52753号第 37頁の合成チヤ一ト Iに示された化 合物 8) に、 （6—カルボキンへキンル） トリフヱニルホスホニゥムブロ ミ ドから得たイリ ドを反応させて （2) とし、 これをエステル化して （3) を得、 保護基を外すと目的化合物 （4) を得ることができる。 また、 反応 式 2において上記化合物 （3) をジヨーンズ酸化して （5) とし、 保護基 を外すと目的化合物 （6) を得ることができる。

別の例として、 反応式 3において、 化合物 （7) (市販品） を脱保護し て得た化合物 （8) をスヮーン酸化してアルデヒ ド体 （9) とし、 これに 2—ォキソヘプチルホスホネート （例えば 3, 3—ジハロ体） を反応させ て （10) を得る。 接触還元して （11) とし、 水素化ほう素ナトリウム でケトンを還元して （12) とし、 水素化ジイソブチルアルミニウムで還 元してラク トール （13) とする。 これにカルボキンへキシルホスホニゥ ムブロミ ドを反応させて （14) とし、 エステル化して （15) とし、 酸 化して （16) とし、 脱保護して化合物 （6) を得る。 所望により、 カル ボキシル基の保護基を脱離して遊離酸 （17) を得る。 また、 反応式 4に おいて、 上記化合物 （15) を接触還元して （18) とし、 スヮーン酸化 して （19) を得、 これを脱保護して目的化合物 （20) を得ることがで きる。

上記の製造法中、 化合物 （10) から （1) を得る還元を省くと、 Bが 一 C H = C H—の化合物が得られる。

なお、 一般式 （I) において Mが OH以外 （例えば低級アルキル） の化 合物を目的とする場合は、 11位を脱保護し 15位を保護した化合物 （1 2) のラク トンをラク トールに還元し、 ウィティッヒ反応により α鎖を導 入し、 11位の水酸基を例えば低級アルカンまたは単環ァリールスルホン 酸基で保護した後、 酸化 （例えばジヨーンズ） して 10—ェン一 9一オン とし、 例えば低級アルキル銅錯体を反応させて 11一低級アルキル体とす る。 PGD型化合物は、 11脱保護体を酸化して得られ、 PGA型化合物 は、 10—ェンー 9一オン体から得られる。 さらに 6—ケト化合物は、 例 えば反応式 5に示すように、 化合物 （3) に Ν—ブロムスクシンイミ ドま たはよう素を反応させて （21) とし、 これを DBUで処理すると得られ、 5.6—デヒ ドロ化合物 （すなわちアセチレン体） は、 例えば反応式 6に 示すように、 化合物 （23) に銅錯体を反応させて生じる銅エノレートに 8—アルコキシカルボ二ルー 1—ョードー 2—ォクチンを反応させて得ら れる。 飽和の α鎖導入剤は、 例えば反応式 7にしたがって製造される。 さらに別の例として、 反応式 8において、 化合物 （12) の 15位ヒ ド 口キシ基を保護 （例えばシリル系保護基） して （25) とし、 ラク トンを ラク トールに還元して （26) を得、 これにな鎖導入剤、 咧えば （6—力 ルボキンへキシル） トリフヱニルホスホニゥムブロミ ドから得たイリ ドを 反応させて （27) とする。 カルボキシル基を保護して （28) とし、 9 位のヒ ドロキシ基を保護して （29) とし、 15位を脱保護して （30) を得、 酸化して （31) とした後、 9、 11位を脱保護すると目的化合物 ( 3 2 ) が得られる。

また、 反応式 9において、 反応式 3における化合物 （1 4 ) を接触還元 で脱離できる保護基 （例えばベンジル） で保護して （1 5 ) とし、 9位の 酸化後 1 1位脱保護により （6 ) を得、 これを接触還元すると目的化合物 ( 3 3 ) が得られる。

上記 α鎖の骨格炭素数が 8以上であるプロスタン酸化合物は、 ェンドセ リン拮抗剤として有用である。

この発明で用いる化合物は動物およびヒ ト用の薬剤として使用すること ができ、 通常、 全身的あるいは局所的に点眼、 経口、 静脈注射（点滴を含 む）、 皮下注射、 直腸内投与などの方法で使用される。 特に点眼剤として の使用が有用である。 投与量は動物またはひと等のような対象の種類、 年 令、 体重、 処置されるべき症状、 所望の治療効果、 投与方法、 処置期間等 により変化するが、 通常局所投与の場合 0. 0 1〜1 眼の投与 量または 1曰 2から 4分割用量または持続形態で全身投与する場合 0. 0 0 1〜5 0 O m g Z k gの投与量で通常十分な効果がえられる。

この発明による点眼剤としては、 点眼液または眼軟膏等が含まれる。 点 眼液は、 有効成分を無菌の水溶液、 例えば生理食塩水、 緩衝液等に溶解さ せるかまたは用時溶解用に組合せて作られる。 眼軟膏は、 基剤に有効成分 を混合して作られる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 卜ローチ、 舌下錠、 カプセル、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれる。 このような固体組 成物においては 1つまたはそれ以上の活性物質が、 少なくとも 1つの不活 性な希釈剤、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 ぶどう糖、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース、 微晶性セルロース、 でんぶん、 ポリビニルピロリ ドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 滑沢剤や繊維素ダルコン酸カルシウムのような崩壌剤、 α , または 7— シクロデキストリン、 ジメチ jレー a—、 ジメチルー /9一、 トリメチル一 3 —またはヒ ドロキシプロピル一；5—シクロデキス卜リン等のエーテル化シ クロデキストリン、 グリコシルー，マルトシルーシクロデキス卜リン等の 分枝シクロデキストリン、 ホルミル化シクロデキストリン、 硫黄含有シク ロデキストリン、 ミソプロ トール、 りん脂質のような安定剤を含んでいて もよい。 上記シクロデキス卜リン類を用いた場合はシクロデキス卜リン類 と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。 また、 りん脂質を 用いたリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。 錠剤ま たは丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキンプロビルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ夕レー卜などの胃溶性あるいは腸 溶性物質のフイルムで被覆してもよいし、 また、 2以上の層で被覆しても よい。 更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。 速効性を必要とするときは、 舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、 乳糖等を用いればよい。 経口投与のための 液体組成物としては、 乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等 が例示される。 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタ ノール等を含んでいてもよい。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、 1つまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非 水性の液剤、 懸衝剤、 乳剤を包含する。 水性の液剤、 懸濁剤用媒体として は、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、 懸濁剤用媒体としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリーブ油のような植物油、 エタノールのよう なアルコール類、 ポリソルベート等がある。 このような組成物は、 さらに 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。 こ れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合、 ガス 滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組 成物を製造し、 使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す ることもできる。

別の形態は坐薬または膣坐薬である。 これらの坐薬はカカオ脂等の体温 で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、 適当な軟化温度を 有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。 実施例

以下、 この発明を合成例および試験例により、 さらに詳細な説明をする が、 これらはこの発明を限定するものではない。

合成例 1

2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチル） 一13, 14—ジヒ ドロー 15—ケト一 20—ェチル一PGF₂ イソプロピルエステル [ I UPAC名 ： （Z)_9— [(11¾， 211, 31^ 55)—3, 5—ジヒ ドロキシ 一 2—（ 3—ォキソデシル）シクロペンチル] — 7—ノネン酸イソプロピル] (4一 a)の製造

(4-a)

原料化合物の製造

(6—カルボキシへキシル）トリフェニルホスホニゥムブロミ ド（e ) 7—ブロモヘプタン二トリル（c)(l 0.0g)を 40%臭化水素酸（80 m 1)に加え、 6時間加熱還流した。 水で稀釈後、 エーテルで抽出した。 常法 処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、 7—ブロモヘプタ ン酸（d)を得た。

収量 ： 7. 60g(69%)

7—ブロモヘプタン酸（d)(7.60g)とトリフエニルホスフィン（10. 0g)とカヽら（6—カルボキンへキンル）トリフヱニルホスホニゥムブロミ ド ( e )を得た。

収量 ： 16.0g(93%)

目的化合物の製造

1 - 1) (Z)— 9— [(1 R, 2 R, 3R, 5 S)— 2—（3, 3—エチレン ジォキシデシル）一 5―ヒ ドロキシ一 3— (テトラヒ ドロビラニルォキシ） シクロペンチル] 一 7—ノネン酸（2— a)

アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウ厶（60%， 0.422g)をへキサン で洗浄し、 これにジメチルスルホキシド（DM S 0、 10011)を加ぇ60 に 3時間保った。 室温とした後、 （6—カルボキシへキシル） トリフエ二 ルホスホニゥムブロミ ド（2.49g)を加え 30分間攬拌した。 [1 S.3(R , S), 5 R, 6 R, 7 R]— 6— (3, 3—エチレンジォキシデシル） 一 Ί一 テトラヒ ドロビラニルォキシ _ 2—ォキサビシクロ [3.3.0] オクタン —3—オール（1一 3)の01^50(11ml)溶液を加え、 室温で 2時間、 4 5てで 1時間撹拌後、 氷水に注いだ。 常法処理により、 標題化合物（2— a)を得た。

収量 ： 1.68g

1-2) (Z)— 9一 [(1 R， 2R, 3R.5 S)— 2— (3, 3—エチレン ジォキシデシル）一 5—ヒ ドロキン一 3—（テトラヒ ドロビラニルォキシ） シクロペンチル] — 7—ノネン酸ィソプロピル（3— a)

化合物（2— a)(l.68g)をァセトニトリノレ（15 ml)中、 1, 8—ジァ ザビシクロ [5.4.0] — 7—ゥンデセン （DBU、 0.78 ml)及びよう 化イソプロピル（0.35 ml)とを用いて常法によりエステル化し、 標題化 合物（3— a)を得た。 生成物はシリカゲルカラムで精製した。

収量 ： 0.908g(88%)

1-3) (Z)— 9一 〔（1 R， 2R, 3R, 5 S)— 3, 5—ジヒ ドロキシー 2—（ 3—ォキソデシル）シク口ペンチル〕 一 7—ノネン酸イソプロピル（ 4 -a)

化合物（3— a )(0.305g)を、 酢酸： THF:水（2： 1： 1)混合溶媒（6 ml)に溶解し、 50°Cに 14時間保った。 常法処理により得た粗生成物を シリ力ゲル力ラムで精製し標題化合物（ 4― a )を得た。

収量 ： 0.213g(90%)

化合物（4一 a) (化合物（4)において、 X!-Xz H R₂— R₃ =へキシ ル、 P₃ =ィソプロピル）

NMR(CDC1₃)5： 0.85(t, 3H, J =6.5 Hz), 1.20(d, 6H. J =6 Hz), 1.23〜2.65(m， 34H).3.86(m， 1 H), 4.16(m, 1 H), 4.99(Hept, 1 H, J =6 Hz), 5.39 (m.2H) 合成例 2

2—デカルボキシ一 2— （2—カルボキシェチル） 一 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケ トー 20—ェチルー PG E₂ィソプロピルエステル [ I U PAC名 ： （Z)— 9— [(1R, 2R, 3R)— 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソ 一 2—（3—ォキソデシル）シクロペンチル] 一 7—ノネン酸ィソプロピル] (6— a)の製造

(6-a)

2-1) (Z)-9- [(1 R, 2R, 3R)— 2—（3, 3—エチレンジォキ シデシル）一 5—ォキソ一 3— (テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペン チル] —7—ノネン酸イソプロピル（5— a)

ジクロロメタン（5ml)を一 70°Cに冷却し、 これに 2M塩化オギザリル (0.45ml)および DMS 0(0.13ml)を加え 15分間撹拌した。 これに (Z)— 9— [(1 R.2R, 3R, 5 S)-2-(3, 3—エチレンジォキシデ シル）一 5—ヒ ドロキシ一 3— (テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペン チル] 一 7—ノネン酸イソプロピル（3— a )(0.35 Og)のジクロ口メタ ン（7ml)溶液を滴下した。 これを一 55°Cに昇温し 15分間撹拌後、 トリ ェチルアミン（0.25ml)を加え 10°Cまで 6時間で昇温した。 常温処理 して得た粗生成物を、 シリカゲルカラムで精製し、 標題化合物（5— a)を た。

収量 ： 0.31 lg(89%)

2— 2) (Z)— 9一 [(1R.2R, 3R)— 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソ 一 2— (3—ォキソデシル）シクロペンチル]一 7—ノネン酸ィソプロピノレ（6 -a)

化合物（5— a)(0.31 lg)を酢酸 ： THF:水（2:1:1)混合溶媒（5 ml)に溶解し、 50°Cに 3時間保った。 常法処理して得た粗生成物をシリ 力ゲルカラムで精製し、 標題化合物（6— a)を得た。

収量 ： 0.156g(66%)

化合物（6— a) (化合物（6)において、 Xi = X₂ = H、 R₂— R₃ =へキシ ル、 P ₃ =イソプロピル）

NMR(CDC1₃)5： 0.86( 3H, J =6.5 Hz), 1.20(d, 6H, J = 6 Hz), 1.23〜2.75(m， 33H), 4.20(m, 1H), 4.99 (Hep t, 1 H, J = 6Hz), 5.15〜 5.50(ni, 2 H)

合成例 3

2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチル） 一 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケ ト一 16.16—ジフルォロ一？。£₂ [111? じ名 ： （2 )—9— [(1 R, 2R.3R)—2— (4， 4ージフルオロー 3—ォキソォク チル）一 3—ヒ ドロキン一 5—ォキソシクロペンチル] —7—ノネン酸] (1 7— a)の製造

3— 1) (I S, 5 R, 6 R, 7R)— 6— (4, 4—ジフルオロー 3—ォキ ソォクテニル）一 7—（テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）一 2—ォキサビシク 口 [3, 3, 0] オクタン一 3—オン（10— a)

市販の（1 S, 5R, 6R, 7R)-6-(t一プチルジメチルシリルォキシ メチル）一 7— (テトラヒ ドロビラニルォキシ）一 2—ォキサビシクロ [3, 3, 0] オクタン一 3—オン（7— a)から得た（1 S.5R， 6R， 7R)— 6 ーヒ ドロキシメチルー 7—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）一 2—才キサビ シクロ [3, 3, 0] オクタン一 3—オン（8— a )(27.8g)を、 ジクロル メタン（800ml)中、 塩化オギザリル（2.0M、 109.3ml)DSMO(3 1.0 ml)及びトリエチルァミ ン（150 ml)を用いてスヮーン酸化し化合物 (9- a) (?!=テトラヒ ドロビラニル） を得た。

上記化合物（9一 a)をジメチル 3, 3—ジフルオロー 2—ォキソへプチ ルホスホネート（30.0g)と、 タリウムメ トキシド（8.23ml)の存在下 ジクロルメタン中で反応させた。 常法処理後に得た粗生成物をシリカゲル 力ラムで精製し標題化合物（ 10— a )を得た。

収量： 24.4g(58%)

3— 2) (13.5尺， 61^ 71¾)—6—（4, 4—ジフルォロー3—ォキ ソォクチル）一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3 , 3, 0] オクタン一 3—オン（11一 a)

上記化合物（10- a)(l 2.7g)を酢酸ェチル（30 中、 5%パラ ジゥム一炭素（触媒量）及び水素ガスを用いて接触還元し、 標題化合物（1 1一 a)を得た。

収量： （12.5g)(99%)

3-3) (1 S， 5R， 6R, 7R)— 6一 [ 4 , 4—ジフルオロー 3 (R, S ) 一ヒ ドロキシォクチル] ― 7— (テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）一 2—ォキ サビシクロ [3, 3, 0] オクタン一 3—オン（12— a)

上記化合物（1 l -a)(l 2.6 g)をメタノール（400ml)中 0°Cにおい て水素化ほう素ナトリウム（1.25g)で還元し、 標題化合物（12— a)を 得た。 収量 ： 1 2. lg(95. 5%)

3- 4) [1 S. 3(R, S)5 R, 6 R. 7 R] — 6— [4, 4—ジフルォ ロー 3(R, S)—ヒ ドロキシォクチル] — 7—(テトラヒ ドロビラ二ルォキ シ）一 2—ォキサビシクロ [3, 3, 0] オクタン一 3—オール（13— a) 上記化合物（1 2— a)(l 2. lg)をトルエン（500ml)中、 一 78°Cに おいて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 5M、 65. lml)で還元し、 シリカゲルカラムで精製して標題化合物（13 _ a)を得た。

収量 ： 1 1. lg(9 1 %)

3— 5) (Z)— 9— K1 R， 2 R, 3 R. 5 S)— 2— [4. 4ージフルォ ロー（3 R S)—ヒ ドロキシォクチル] — 5—ヒ ドロキシー 3—(テトラヒ ドロビラニルォキシ）シク口ペンチノレ }一 7—ノネン酸フエナシル（1 5— a)

水素化ナトリウ厶（60%, 1. 63g)をペンタンで洗い、 これに DMS 0(4 Oml)を加え 65~70°Cに 1. 5時間保った。 室温とし、 （6—カル ボキシへキシル）トリフニニルホスホニゥムブロミ ド （e) (9. 6 1 g) を加えてイリ ドとした。 これに上記化合物 （1 3— a) (2. 00 g)の DM S O(l 5ml)溶液を滴下し、 1夜室温に放置した。 常法処理により化合物 (1 4一 a)を得た。

収量 ： 3. 1 8 (粗生成物）

上記化合物（1 4 - a)(0. 795g)、 フエナシルプロミ ド（1. 0 lg)、 及びジィソプロピルェチルァミン（0. 89ml)をァセトニトリル（ 1 0ml) に溶解し、 室温に 20分間、 4 5 °Cに 30分間保った。 常法処理により得 た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、 標題化合物（1 5— a)を得た。 収量 ： 0. 604g

3 - 6) (Z)- 9— [(1 R. 2 R, 3 R)— 2— (4, 4—ジフルォロ一 3 一才キソォクチル）一 5—ォキソ一3— (テトラヒ ドロビラニルォキシ）シ クロペンチル] —7—ノネン酸フヱナシル（16_a)

塩化オギザリル（0.52 ml)のジクロロメ夕ン溶液（3 Oral)を一 78 °C に冷却し、 これに DMSO 0.92ml)を滴下した。 これに上記化合物（1 5— a)(0.609 g)のジクロロメタン溶液（15 ml)を加え、 一 30°C〜 一 20°Cで 1.5時間撹拌した。 トリエチルァミン（1.88 ml)を加え 30 分間撹拌した。 常法処理により得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムで精 製して標題化合物 （ 16— a ) を得た。

収量 ： 0.514g(85%)

3- 7) (Z)— 9一 [(1R, 2R, 3R)— 2—（4, 4ージフルオロー 3 —ォキソォクチル）一 3—ヒ ドロキシー 5—ォキソシクロペンチル] 一 7 一ノネン酸フヱナシル（ 6— b )

上記化合物（16— a)(0.514g)を酢酸：水： THF(4 :2: 1)混合 溶媒（3 Oml)に溶かし、 室温で一夜保った。 シリカゲルカラムで精製し、 標題化合物（Z)— 9— [(1R.2 R.3 R)— 2—（4.4—ジフルオロー 3 一才キソォクチル）一 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソシクロペンチル] ― Ί 一ノネン酸フエナシル（16— b)を得た。

収量 ： 0.272g(61%)

化合物 （6— b) (化合物（6)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ =プチ ル、 P ₃ =フエナシル）

画 R(CDC1₃)5 ： 0.92(t, 3H. J =7.5 Hz), 1.2 - 2.9 (m, 27H)、 4.18 On, 1 H)ゝ 5.4 (m.2H) 、 7.4— 8.0 (ra, 5H)

3-8) (Z)— 9一 [(1 R.2R, 3R)— 2—（4, 4ージフルオロー 3 —ォキソォクチル）一 3—ヒ ドロキシー 5—才キソシクロペンチル] —Ί 一ノネン酸（17— a) 上記化合物（6— b)(0.272g)を酢酸（1 Oml)に溶解し、 室温で亜鉛 (3.5g)を少量ずつ加え 2.5時間攬拌した。 常法処理により得られた粗 生成物をシリカゲルカラムで精製して標題化合物 （1 7— a) を得た。 収量 ： 0. 177g(81%)

化合物（17— a) (化合物（17)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ =ブ チル）

NMR(CDC1₃)5 ： 0.93( 3H. J =6. 5 Hz), 1. 15-2.9 5(m.28H), 4. 19 (m, 1 H), δ.36 (m, 1 H)

合成例 4

2—デカルボキシー 2 - (2—カルボキシェチル） 一 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケト一 16, 16—ジフルオロー PGE,イソプロピルエステ ノレ [ I UPAC名 ： 9— [(1尺， 21^ 31¾)—2—（4， 4ージフルォロ一 3—才キソォクチル）一 3—ヒ ドロキン一 5—才キソシクロペンチル] 一 ノナン酸イソプロピル] (20— a)の製造

4- 1) (Z)— 9— K1 R， 2R, 3R, 5 S)— 2— [4, 4—ジフルォ ロー（3RS)—ヒ ドロキシォクチル] —5—ヒ ドロキシ一 3—(テトラヒ ドロビラニルォキン）シクロペンチル}一 7—ノネン酸ィソプロピル（15 -b)

合成例 3で得た化合物（1 4一 a)(0.802g)、 DBU(0. 76 ml). 及びよう化ィソプロピル（0.51ml)をァセトニトリル（1 5ml)に溶解し, 50°Cに 1時間保った。 更に化合物（14一 a)(0.492 g)を同様にして 反応させ、 標題化合物 （15— b) を得た。

収量： 0.315 g (両反応合わせて）

4-2) 9一 KIR, 2R, 3R)—2— [4, 4—ジフルオロー（3 R S) ーヒ ドロキシォクチル] —5—ヒ ドロキシ一 3— (テトラヒ ドロビラニル ォキシ）シクロペンチル }ーノナン酸イソプロピル（18— a)

上記化合物（15— b)(0.315 g)をェタノール（2 Onl)中、 パラジゥ ムー炭素（5%)(0.08g)及び水素を用いて接触還元して標題化合物 （1 8 - a) を得た。

収量： 0.30 lg(95%)

4-3) 9— [(1 R, 2R.3R)— 2— (4, 4—ジフルオロー 3—ォキ ソォクチル）一 5—ォキソ一 3—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロべ ンチル] ーノナン酸イソプロピル（19— a)

塩化オギザリル（0.34 ml). DMSOCO.61ml)及びトリエチルァミ ン（1.22 ml)を用いジクロロメタン中で上記化合物（1 &ー a)(0.30 lg)をスヮーン酸化し標題化合物（19— a)を得た。

収量： 0.288g(96%)

4-4) 9— [(1R, 2R， 3R)— 2— (4, 4—ジフ オロー 3—ォキ ソォクチル）一 3—ヒ ドロキシー 5—才キソシクロペンチル] —ノナン酸 ィソプロピル（20 - a)

上記化合物（19一 a)(0.288g)を酢酸 ：水： TH F (4： 2： 1 )混 合溶媒（30ml)に溶解し、 45°Cに 3.5時間保った。 常法処理後に得た 粗生成物をシリカゲルカラムで精製して標題化合物 （21〕一 a) を得た。 収量： 0.184g(76%)

化合物（20— a) (化合物（20)において、 X! = X₂=F\ R₂— R₃ =ブ チル、 P 3 =イソプロピル）

NMR(CDC1₃)5： 0.94 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.24(d, 6H, J =6 Hz), 1.27-2.95(m, 31H), 4.19(m.1 H), 5.02 (Hep t, 1 H, J =6 Hz)

式 （I) において Yがー CO— CH₂—の化合物および Yが— Cョ C一 の化合物は、 次のようにして製造することができる。

合成例 5

2—デカルボキシ一2— (2—カルボキシェチル） 一 13, 14—ジヒ ドロー 6, 15—ジケトー？0?₁"ィソプロピルエステル（22— a)の製

合成例 1で得た化合物 （3— a) をテトラヒ ドロフランと塩化メチレン に溶解し、 0°Cで少過剰量の N—プロモスクシンイ ミ ドを加え 5分間撹拌 する。 常法により後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィ一で 精製して化合物 （21— a) (化合物（21)において、 X! = X₂=H、 R ₂— R₃ =プチル、 P,=テトラヒ ドロビラニル、 P₂ =エチレン、 P₃ =ィ ソプロピル） を得る。 これをトルエンに溶解し、 0811を加ぇ40 で一 夜撹拌する。 氷冷後、 1N塩酸を加えて酸性にし、 10分間撹拌後酢酸ェ チルで抽出する。 常法により後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグ ラフィ一で精製して化合物 （22— b) (記号の意味は前と同じ） を得る ₍ これを合成例 1の工程 1一 3) と同様に脱保護して標題化合物（22— a) を得る。

合成例 6

2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチル） 一5, 6—デヒドロ — 13, 14—ジヒ ドロ一 15—ケ トー PGE ₂メチルエステル（24— a) の製造

8—メ トキシー 3, 3—エチレンジォキン一 1—ョ一ドオクタン （特開 昭 64— 52753号） のエーテル溶液に— 78 °Cで第 3級プチルリチウ ムを 30分間で滴下し、 3時間撹拌する。 これに、 —78°Cに冷却したよ う化第 1鋦およびトリプチルホスフィ ンのエーテル溶液を一度に加え、 2 0分間撹拌して錯体 （a) とする。 さらに、 4R—第 3級プチルジメチル シリルォキシ一 2—シクロペンテン一 1—オン （23— a) のテトラヒ ド 口フラン溶液を 95分間で滴下し、 15分間撹拌後一 30°Cの冷却浴に移 す。 8—メ トキシカルボ二ルー 1ーョ一ドォクチン （b) の HMPA溶液 を加え、 4.5時間撹拌する。 さらに室温で 12時間撹拌後飽和塩化アン モニゥム水溶液に注ぎ有機層を分取する。 常法により後処理して得た粗生 成物をクロマトグラフィーで精製し、 化合物 （24— b) (化合物（24) において、 X, = X₂ = H、 R₂— R₃ =プチル、 P₃ =メチル、 P₅ =第 3級 プチルジメチルシリル） を得る。 これを常法により脱保護して標題化合物 (24— a)を得る。

合成例 7 2—デカルボキン一 2—（2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー PGF₂aメチルエステル） [I 11? 0名： （2)—9ー [(11^, 21^ 31 , 55)—2—（4, 4ージフル オロー 3—ォキソォクチル）一 3.5—ジヒドロキシシロクペンチル] - 7 —ノネン酸メチル] (32— a)の製造

7-1) [1 S, 3(R， S), 5R, 6R.7R]— 6— [3(R. S)— t—プチ ルジメチルシリルォキシ一 4， 4ージフルォロォクチル]一 7— (テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）一 2—ォキサビシクロ [3.3.0]オクタン一 3—ォ ール（26— a)

化合物（12— a) (化合物（12)において、 X!-Xs^F P,=テト ラヒ ドロビラニル、 R₂— R₃ =プチル） （1.26g)を、 DMF(15m 1 ) 中、 ィミダゾ一ル（2.63g)、 及び塩化 t一ブチルジメチルシラン（2.9 lg)を用いシリルエーテル（25— a)とした。

収量： 1.43g(88%)

得られたシリルエーテル（25— a)(l.43g)を、 水素化ジイソブチル アルミニウムを用い常法で還元し、 標題化合物（26— a)とした。

収量： 1.47g(l 00%)

7-2) (Z)-9-{(lR, 2R, 3R, 5S)-2-[3(R, S)— t -ブ チルジメチルシリルォキシー 4, 4―ジフルォロォクチル]— 5—ヒドロキ シ一 3— (テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル }ー 7—ノネン酸 メチル（28- a)

水素化ナトリウム（60%、 0.934g)、 DMSO(25m 1 )及び（6 一カルボキシへキシル）トリフヱニルホスホニゥムブロミ ド（5.5 Og)か ら、 常法によりイリ ドを得た。 これに上記化合物（26— a)のエーテル溶 液（8m 1 )を加え 2時間室温で攢拌した。 常法処理後に得たカルボン酸（2 7— a)をジァゾメタンで処理した。 シリカゲルカラムで精製し、 標題化 合物（28— a)を得た。

収量： 0.43g(48%)

7-3) (Z)— 9— Kl R， 2R, 3R, 5 S) - 2 - [3(R, S)— t—ブ チルジメチルシリルォキシ _ 4, 4ージフルォロォクチル]— 3, 5—（ジテ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル}— 7 _ノネン駿メチル（29 -a)

上記化合物（28— a)(0.438g)をジクロルメタン（25m 1 )中過剰 のジヒ ドロビラン及び触媒量の p— トルエンスルホン酸を用いてジテトラ ヒ ドロビラニルエーテル化し、 標題化合物 （29— a) とした。 シリカゲ ルカラムで精製した。

収量： 0.494g(99%)

7-4) (Z)-9-[(l R, 2R, 3R.5 S)— 2— (ォキシー 4, 4—ジ フルオロー 3—才キソォクチル）一 3, 5—（ジテトラヒ ドロビラ二ルォキ シ）シクロペンチル]— 7—ノネン酸メチル（31 - a)

上記化合物 （29— a)(0.494g)を THF(10 m 1 )に溶解し、 ふつ 化テトラプチルアンモニゥム（1.0M、 5.6ml )を加え、 室温で一夜放 置した。 常法処理後、 シリカゲルカラムで精製し脱保護体（30— a)を得 た。

収量： 0.284g(68%) 得られた上記化合物（30— a )(0.284g)をジクロルメタン（10m 1：)中、 塩化オギザリル（0.165ml )、 DMSOCO.3m 1 )を用いて スワン酸化した。 シリカゲルカラム精製し標題化合物（31— a)を得た。 収量： 0.251 g(89%)

7-5) (Z)-9- [(1R, 2R， 3R.5S)— 2— (4.4—ジフルォ 口一 3—ォキソォクチル）一 3, 5—ジヒ ドロキシンクロペンチル]— 7— ノネン酸メチル（32 - a)

上記化合物（31 - a)(0.251 g)を酢酸一水一 TH F (4： 2： 1 )混 合溶媒（3 Om 1 )に溶解し 45〜50°Cに 3時間保った。 常法処理して得 た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、 標題化合物（32— a)を得た。 収量： 0.137 g(76%)

化合物 （32— a) (化合物（32)において、 X Xs F R₂-R₃ = ブチル、 P₃ =メチル）

NMR(CDC1₃)<5： 0.92(t 3H, J =7.5 Hz), 1.2— 2.9 (m, 38H)、 3.67(s, 3H)、 3.70 , 1 H, J = 7.5 Hz) 、 4.25 Cm.1H) 、 5.43 (m, 2H)

合成例 8

2—デカルボキン一 2— (2—カルボキシェチル） 一 13.14—ジヒ ドロ一 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー PGE, [I UPAC名 ： 9 ー[(11¾.21^ 31^ 53)—2—（4, 4—ジフルォロー3—ォキソォクチ ル）一 3—ヒ ドロキシ一 5—才キソシクロペンチル]ノナン酸] (33— a) の製造

8-1) (Z)— 9一 KIR, 2 R, 3 R, 5 S)— 2— [4.4ージフルォロ — 3(R, S)—ヒ ドロキシォクチル]— 5—ヒ ドロキシ一 3—（テトラヒ ド 口ビラニルォキシ）シクロペンチル}— 7—ノネン酸べンジル（ 15— c ) 化合物（14— b) (化合物（14)において、

テ ト ラヒ ドロビラニル、 R ₂— R ₃ =プチル） （1.09 g)を、 ァセ トニトリノレ（2 Om 1：)に溶解し、 DBU(2.6m 1 )及びベンジルブ口ミ ド（2.2m 1 ) を加えて、 45°Cに 1時間、 60°Cに一夜保った。 常法処理後に得た粗生 成物をシリ力ゲル力ラムで精製し、 標題化合物（ 15— c )を得た。

収量： 0.213 g

8-2) (Z)— 9— [(1R， 2R, 3R, 5 S)— 2-(4.4—ジフルォロ 一 3—ォキソォクチル）一 3—（テ トラヒ ドロビラ二ルォキシ）一 5—ォキ ソシクロペンチル]一 7—ノネン酸べンジル（ 16— c )

上記化合物（15— c)(0.213g)を、 ジクロルメタン（15m 1 )中、 塩化オギザリル（0.23ml), DMSOCO.41ml )及び卜リエチルァ ミ ン（0.8 lm 1 )を用いてスワン酸化した。 シリカゲルカラムで精製し 標題化合物（16— c)を得た。

収量： 0. 181 g(86%)

8-3) (2)—9—[(1尺， 21 , 31， 58)—2—(4.4_ジフルォロ - 3—ォキソォクチル）一 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソシクロペンチル] - 7—ノネン酸べンジル（6— c) 上記化合物（1 6— c)(0. 1 8 1 g)を酢酸—水一 THF(4 :2： 1 )混 合溶媒（25m 1 )に溶解し 4 5°Cに 3. 5時間保った。 常法処理後に得た 粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、 標題化合物（6— c )を得た。

収量： 0. 1 40 g(9 1%)

化合物 （6— c) (化合物（6)において、 X, = X₂= F、 R₂— R₃ =プチ ル、 P ₃ =ベンジル）

NMRCCD Cl₃)<5 ： 0. 93 ( 3 H, J = 7. 5 Hz), 1. 2— 2. 8 (m, 27H)、 4. 200n， 1 H)、 5. 1 2 (s， 2 H) 、 5. 2— 5. 5 (m, 2 H), 7. 35 (m. 5H)

8 - 4) 9一 [(1 R. 2 R, 3 R, 5 S)— 2— (4, 4—ジフルオロー 3— ォキソォクチル）一 3—ヒ ドロキシー 5—才キソシクロペンチル]ノナン酸 (33- a)

上記化合物（6— c)(0. 1 40 g)を酢酸ェチル（1 5m 1 )に溶解し、 パラジウム—炭素（5 Omg)及び水素を用いて接触還元した。 触媒を濾別 後、 濾液を濃縮して得た生成物をローバーカラム（OD S)を用いて精製し、 標題化合物 （33— a) を得た。

収量： 0. 0 77 g(65 %)

化合物 （33— a) (化合物（33)において、 X, = X₂=F、 R₂-R₃ = プチル）

NMR(CD C1₃)<5 ： 0. 9 5( 3 H, J = 7. 5 Hz), 1. 2- 2. 8 (m, 32H)ゝ 4. 20(m, 1 H)

合成例 9

2—デカルボキシ一 2— （2—カルボキシェチル） 一 1 3, 1 4—ジヒ ドロー 1 5—ケ トー 1 6, 1 6ージフルオロー 20—ェチル一 0 £₁ィソ プロピルエステル [ I UPAC名 ： 9一 [ (1 R, 2 R. 3 R) 一 2— （4. 4—ジフルオロー 3—ォキソデシル） 一 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソンク 口ペンチル] —ノナン酸イソプロピルエステル] (20— b) の製造

(20-b) アルキルホスホネー 卜としてジメチル （3.3—ジフルオロー 2—ォキ ソノニル） ホスホネー トを用いた以外は、 合成例 4と同様にして標題化合 物 （20— b) を得た。

化合物 （20— b) (化合物（20)において、 X, = X₂=F、 R₂-R₃ = へキシル、 P ₃ =イソプロピル）

薩 R (CDC ) δ 0. 90 (t， 3H， J = 7. 5H z) 、 1. 3 2 (d.6H, 6Hz) 、 l. 25— 2. 70 (m, 34H) 、 3. 15 (s , 1H) 、 4. 20 (m, 1H) 、 5. 00 (Hept, 1 H, ^rJ . 5 H z) 合成例 10

2—デカルボキシ一 2— （2—カルボキシェチル） _ 13， 14ージヒ ドロー 15—ケトー PG E₂イソプロピルエステル [ I UPAC名 ： （Z) 一 9一 [ (1 R, 2R, 3R) — 2— （3—才キソォクチル） 一 3—ヒ ドロ キシ一 5—ォキクソシクロペンチル] 一ノナン酸ィソプロピルエステル] (6-d) の製造

アルキルホスホネー トとしてジメチル （2—ォキソヘプチル） ホスホネ ートを用いた以外は、 合成例 2と同様にして標題化合物 （6— d) を得た。 化合物 （6— d) (化合物（6)において、 Χ, = Χ₂ = Η、 R₂— R₃ =プチ ル、 P ₃ =イソプロピル）

NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 89 ( t, 3Η, J =6. 6Hz) 、 1. 1 8 (d, 6H, 6. 2Hz) 、 l. 15-3. 0 (m, 29H) 、 4. 04 (m, 1H) 、 4. 99 (Hep t. 1 H, 6. 2Hz) 、 5. 37 (m, 2H)

合成例 11

9一 [ 2 (R)— (4, 4—ジフルオロー 3—ォキソデセ一 1—二ル）一 3(R )—ヒ ドロキシー 5—ォキソンク口ペンチル]ノナン酸イソプロピル（11 -14) ; [2—デカルボキシー 2—（2—カルボキシェチル）一 15—ケト -16.16-ジフルオロー 20—ェチルー P G E！イソプロピルエステル] (11-14)の合成

( 11-14)

11— 1)

[1 S, 3(RS), 5 R, 6R， 7 R]— 6—( t—プチルジメチルシロキシ メチル）一7— (テトラヒ ドロビラニルォキン）一 2—ォキサビンクロ [3. 3.0]ォクター 3—オール（11— 2)

(11-1 ) (11-2)

(1 S, 5R, 6 R, 7 R)-( t一プチルジメチルシ口キシメチル）一 7—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ）一 2—ォキサビンクロ [3.3.0]ォクター 3 一オン（11一 l)(2.97 g)をトルエン中一 78°Cで、 ：〕 I BAL— H(l .6-M, 1.2ml )で還元した。 常法処理後、 表題化合物ラク トール（1 1一 2)を得た。

収量： 2.81 g(95%)

11-2)

7(Z)-9-C2(R)-(t—プチルジメチルシ口キシメ チル）一 5(R) ーヒ ドロキン一 3 (R)—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル] ノン一 7—ェン酸（11一 3)

(11-3)

THF(28m 1：)中（ 6—カルボキンへキシル）トリフヱニルホスホニゥ ム ブロマイ ド（10.7 g)と t—ブトキシカリウム（1— M, THF溶液, 45.2ml )とから得たィリ ドと、 ラク トール（1 l— 2)(2.81 g)の THF溶液（1 Om 1 )を加え室温で終夜撹拌した。 常法処理後、 表題化合 物（11一 3)を得た。

収量： 6.90 g

11-3)

7(Z)-9-[2(R)-(t—プチルジメチルシ口キシメチル）一 5 (R) ーヒ ドロキシー 3 (R)—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル] ノン一 7—ェン酸イソプロピル（11— 4)

H0

、COOCH(CH₃)₂

Si(CH₃)₂C(CH₃)₃

カルボン酸（11— 3)(6.90 g)をァセトニトリル（35m 1 )中で. ヨウ化ィソプロピル（2.25ml )および DBU(3.38ml )を用いてィ ソプロピルエステルとした。 常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルク口 マ卜精製（n—へキサン 酢酸ェチル =5ノ1一 3/1)し、 表題化合物ィ ソプロピルエステル（11— 4)を得た。

収量： 3.29 g(77%, 3反応工程）

11-4)

7(Z)— 9— [5(R)— (ァセ トキシ）一 2(R)—（t一プチルジメチルシ 口キシメチル）一 3 (R)— (テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル] ノ ンー 7—ェン酸イソプロピル（11一 5)

(11-5 化合物（11— 4 )(3.29 g)をジクロ口メタン中で、 ジメチルァミノ ピリ ジン（1.848)ぉょび無水酢酸（1.84 g)を用いて、 ァセチル化し た。 常法処理後、 表題化合物（11一 5)を得た。

収量： 3.79 g

11-5)

7(Z)— 9— [5(R)—（ァセトキシ）一 2(R)— (ヒ ドロキシメチル）一 3(R)—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル]ノ ンー 7—ェン 酸イソプロピル（11— 6)

(11-6) 化合物（11— 5)(3.79 g)を THF(5 Om 1 )中で、 テトラブチル アンモウニムフルオラィ ド（1.0— M, THF溶液， 7.5ml )を加え室 温で終夜撹拌した。 常法処理後、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマト 精製（n—へキサン酢酸ェチル =3Z2— 2ノ 3)し、 表題化合物（11 - 6)を得た。

収量： 2.91 g(83%)

11-6)

9一 [5 (R)—（ァセトキシ）一 2 (R)—（ヒドロキシメチル）一 3 (R)—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル]ノナン酸イソプロピル（11 -7)

(11-7) 化合物（11— 6)(2.84 g)を酢酸ェチル（2 Om 1 )中で、 5%P d — C (0.284 gおよび水素ガスを用い室温で接触還元した。 シリカゲ ルクロマト精製（n—へキサン/酢酸ェチル = 1 /1一酢酸ェチル）し、 表 題化合物（11一 7)を得た。

収量： 2.34 g(82%)

11-7)

9— [5 (R)—（ァセ トキシ）一 2 (R)—ホルミル一 3 (R)—テ トラヒ ド 口ビラニルォキン）シクロペンチル]ノナン酸ィソプロピル（11— 8)

(11-8) 化合物（11— 7 )(2.34 g)をジクロロメタン中一 78 で、 塩化ォ ギザリル（2— M, CH₂C 1₂溶液， 1.2ml )、 DMS 0(0.34ml) およびトリェチルアミ ン（2.5ml)を用いて、 スワン酸化した。 常法処 理し、 表題化合物 （11— 8) を得た。

11-8)

9-[5(1¾)—（ァセトキシ）—2(1^)—（4.4—ジフルォロ— 3—ォキ ソデセ一 1—二ル）一 3(R)—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペン チル]ノナン酸ィソプロピル（11— 9)

11-9) 0°Cで THF(4m 1 )に水素化ナトリウム（60%， 0.096 g)を懸 濁し、 ジメチル（3, 3—ジフルオロー 2—ォキソノニル）ホスホネー ト（1. 038)の丁11 溶液（411 1 )を加え 20分間撹拌した。 これに上記の化 合物（11一 8)の THF溶液（6m 1 )を滴下した後、 終夜加熱還流した。 常法処理して得た粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン酢酸 ェチル =9/1一 17Z3)し、 表題化合物（11—9)を得た。

収量： 0.51 g(69%)

11-9)

9— （R)— (ァセトキシ）一 2 (R)— [4， 4—ジフルオロー 3— (RS) —ヒ ドロキシデセ一 1—二ル]— 3 (R)—（テトラヒ ドロビラニルォキシ） シクロペンチル}ノナン酸ィソプロピル（11一 10)

エーテル（8m 1 )中でに水素化ホウ素ナトリウム（0.19 g)および塩 化亜鉛（0.34 g)とから調製した、 水素化ホウ素亜鉛で化合物（11— 9) (0.51 g) を還元した。 常法処理して得た粗生成物をシリカゲルクロマ ト精製（n—へキサンノ酢酸ェチル = 4Z1— 3Z1)し、 表題化合物（ 1 1― 10)を得た。

収量： 0.47 g (93%)

11-10)

9一 {5(R)— [4, 4ージフルオロー 3 (RS)—ヒ ドロキシデセ一 1一 ニル]一 5(R)—ヒ ドロキシ一3(R)—テトラヒ ドロビラニルォキシ）シク 口ペンチル}ノナン酸（11一 11)

(11-11 ) 化合物（11— 10)(0.47 g)をェタノール（8 m 1 )に溶解し、 1一 N苛性ソーダ溶液（7.7ml )を加え室温で終夜撹拌した。 常法処理し、 表題化合物（11一 11)を得た。

11-11)

9一 {2(R)— [4, 4—ジフルォロー3(1¾3)—ヒ ドロキシデセー1ー 二ル]— 5 (R)—ヒドロキシ一 3(R)—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）シ クロペンチル}ノナン酸イソプロピル（11一 12)

化合物（11—11)をァセトニトリル（6 m 1 )中 50°Cで、 DBU(0. 35ml )およびヨウ化ィソプロピル（0.23ml )を用いィソプロピルェ ステルとした。 常法処理して得た粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n 一へキサン Z酢酸ェチル =65Z35— 55/45)し、 表題化合物（11 一 12)を得た。

収量： 0.34g (76%、 2反応工程）

11一 12)

9一 [2 (R)—（4, 4—ジフルオロー 3—ォキソデセ一 1一二ル]一 5— ォキソ一 3 (R)— (テトラヒ ドロビラニルォキン）シクロペンチル}ノナン 酸イソプロピル（11— 13)

(11-13) 化合物（11— 12)(0.34g)をジクロロメタン（8m l)中一 78°C で、 塩化オギザリル（2— M， CH₂C 1₂溶液. 1.47m] ), DM S O(0 .42m l )およびトリェチルァミン（3.3m 1 )を用いてスワン酸化した。 シリカゲルクロマ卜精製（n—へキサン 酢酸ェチル = 85/15-75 25 )し、 表題化合物（ 11一 13 )を得た。

収量： 0.24 g (71%)

11-13)

9-[2(R)-(4, 4ージフルオロー 3—ォキソデセー 1—二ル]一 3(R )—ヒ ドロキシー 5—才キソシクロペンチル]ノナン酸イソプロピル（11 一 14)

(11-14) 化合物（11— 13 )(0.24 g)を酢酸/水 ZTHF(4/2 1)混合 溶媒（10ml )に溶解し、 40°Cに 3.5時間保った。 常法処理して得た 粗生成物をシリ力ゲルク口マト精製（ n—へキサン 酢酸ェチル = 7/3) し、 表題化合物（ 11— 14 )を得た。

収量： 0.17 g(82%)

化合物（11— 14)

N.m. r.CCDC 1₃)<5 ： 0.89C3H, t, J =7.1Hz), 1, 21(6 H. d, J =6.5H z), 1.22-2.90(31 H,m), 4.27(1H. q, J =7.6 Hz), δ.00(1 H, s e p t, J = 6.5H z), 6.73(1 H, d, J = 15H z), 7.12(lH, dd, J = 15Hz. J==8.6Hz) Ma s s. m/z 422 (M⁺), 404(M ⁺ -H₂0)

合成例 12

9一 {2(R)— [4, 4—ジフルォロ一 3 (R)—ヒ ドロキンデシル]— 3 (R )一（ヒ ドロキシ一 5—ォキソンク口ペンチル }ノナン酸イソプロピル（12 -12) ; [2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチル）一 13, 14 ージヒ ドロー 16， 16—ジフルオロー 20—ェチル一 〇£,ィソプロ ピルエステル] (12-12)の合成

(12-12)

12-1)

(1 S.5 R, 6 R, 7 R]— 6—(4, 4—ジフルオロー 3—ォキソデセー 一二ル）一 7—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ）一 2—ォキサビシクロ [3.0]ォクター 3—オン（12— 3)

-1 ) (12-2)

コーリーラク トン（12— 1)( 7. l Og)をジクロロメタン（200ml) 中一 78°Cで、 塩化オギザリル（2.0-M, CH₂C 1₂溶液， 30m 1 )、 DM S 0(8.45m 1 )およびト リェチルァミ ン（16.9 m 1：)を用い、 ス ワン酸化した。 常法処理により、 （1 S， 5R， 6R, 7R)— 6—ホルミル - 7 -(4, 4ージフルオロー 3—ォキソデセー 1—二ル）一 7—（テトラヒ ドロビラニルォキン）一 2—ォキサビンクロ [3.3.0]オクタン一 3—才 ン（12— 2) (コーリーアルデヒ ド（12— 2))を得た。 水素化ナトリウム (60%, 1.11 g)を THF(1 Om 1 )に懸濁させ、 これにジメチル（3， 3—ジフルォロ一 2—ォキソノニル）ホスホネート（7.93 g)の THF(1 Oml )溶液を加え 15分間撹拌し、 塩化亜鉛（3.77 g)を加えた後、 コ 一リーアルデヒ ド（12— 2)の THF(15ml )溶液を加え撹拌した。 常 法処理して得た粗生成物をシリカゲルクロマト精製（ n—へキサン /酢酸 ェチル =65Z35)し、 表題化合物（12— 3)を得た。

収量： 5.75 g(50%)

12-2)

(1 S, 5R， 6R, 7R]— 6— {4， 4-ジフルオロー 3(RS)—ヒ ドロ キシデセー 1一二ル）一 7— (テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）一 2—ォキサ ビシクロ [3.3.0]ォクタ一 3—オン（12— 4)

エーテル（2 Om 1 )中で、 水素化ホウ素ナトリウム（3.03 g)および 塩化亜鉛（5.45 g)から調製した水素化ホウ素亜鉛に、 化合物（12— 3) (4.15 g)の THF溶液（3 Om 1 )を加え還元した。 常法処理して得た 粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン Z酢酸ェチル = 50/ 50 )し、 表題化合物（ 12— 4 )を得た。

収率： 3.88 g(93%)

12— 3)

(1 S.5R, 6R.7R)— 6— [4, 4—ジフルォロ— 3( 3)—ヒ ドロ キシデシル]一 7— (テトラヒ ドロビラニルォキン）一 2—ォキサビシクロ [3 .3.0]ォクタ一 3—オン（12— 5)

化合物（12— 4)(2.50 g)を酢酸ェチル（30m 1 )中で、 5%P d -C(0.25 g)を用い水素雰囲気下で接触還元した。 得られた粗生成物（1 2— 5)をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン/酢酸ェチル = 1 1) し、 表題化合物（12— 5)を得た。

収率： 2.16 g(86%)

12— 4)

(1 S, 5R， 6R， 7R]— 6— [3(RS)— (t—プチルジメチルシロキ シ）一 4, 4 -ジフルォロデシル ]ー 7— (テトラヒドロビラニルォキシ）一 2—ォキサビンクロ [3.3.0]ォクタ一 3—オン（12— 6)

(12-6) 化合物（12-δ)(0.76 g)を DMF(4m 1 )中で、 ィミダゾール（0. 31 g)及び塩化 t一ブチルジメチルシラン（0.33 g)を用い、 50。Cで 15時間撹拌した。 常法処理により得た粗生成物をシリカゲルクロマト精 製（n—へキサン Z酢酸ェチル =7Z3)し、 表題化合物（12— 6)を得た c 収率： 0.81 g(83%)

更に、 化合物（12— 5)(1.05g)を DMF(7m l )中で、 ィミダゾ ール（0.43 g)及び塩化 t—プチルジメチルシラン（0.45 g)を用い、 上記と同様に反応を行い化合物（12 _ 6)を得た。

収率： 1.07 g(80%)

12 - 5)

(1 S， 3(RS), 5R， 6R, 7R]— 6— [3(RS)— (t—ブチルジメチ ルシロキシ）一 4, 4一ジフルォロデシル]一 7— (テ トラヒ ドロピラニルォ キシ）一2—ォキサビシクロ [3.3.0]ォクター 3—オール（12— 7)

( 127 ) 化合物（12— 6)(1.46 g)をトルエン（7m 1 )中一 78 で、 ジィ ソブチルアルミニウムハイ ドライ ド（D I B AL-H)(1.0 -M, トルェ ン溶液， 8.2ml)で還元した。 常法処理によりラク トール（12— 7)を

1守た

収率： 1.47 g(l 00%)

12-6)

9(Z)-{2(R)-[3(RS)-(t一プチルジメチルシ口キシ） 4, 4 - ジフルォロデシル]一 5(R)—ヒ ドロキシー 3(R)— (テトラヒ ドロビラ二 ルォキシ）シクロペンチル}ノ ン一 7—ェン酸ィソプロピル（12— 9)

(6—カルボキンへキシル）トリフヱニルホスホニゥム ブロマイ ド（3. 87 g)を THF(7m 1 )中に懸濁し、 カリウム t—ブトキシド（1.0— M, THF溶液， 16.4m 1 )を加え室温で 30分間撹拌した。 — 15°C とし、 ラク トール（12— 7)(1.47 ）の丁11?溶液（71111 )を加え、 ゆつくり室温とし一夜放置した。 常法処理により、 9(Z)— [2(R)— [3 (RS)-( t一ブチルジメチルン口キシ）一 4, 4一ジフルォロデシル]— 5 (R)—ヒ ドロキシ一 3(R)—テトラヒ ドロビラニルォキン）シクロペンチ ノレ }ノン一 7—ェン酸（12— 8)を得た。

収率： 3.15 g

得られた粗カルボン酸（12 _ 8)をァセ卜二卜リル（1 Om 1 )に溶解し、 ヨウ化イソプロピル（1.09m l )およひび DBU(1.63ml )を加え、 40°Cに一夜放置した。 常法処理により得た粗生成物をシリカゲルクロマ ト精製（n—へキサン/酢酸ェチル =8/ 2)し、 表題化合物（12— 9)を ί守た。

収量： 1.39 g(74%. 3反応工程）

12-7)

9- (2(R)-[3(R S)-( t一プチルジメチルシ口キン）一 4, 4—ジ フルォロデシル]一 5 (R)—ヒ ドロキシ一 3 (R)—(テトラヒ ドロビラニル ォキシ）シクロペンチル}ノナン酸ィソプロピル（12— 10)

(12-10) 化合物（12— 9)(1.39 g)を酢酸ェチル（15m 1 )中、 5%Pd— C(0.14 g)を用い水素雰囲気下で接触還元した。 常法処理により得ら れた粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン Z酢酸ェチル = 8 Z 2 )し、 表題化合物（ 12-10 )を得た。

収量： 1.09 g(78%)

12-8)

9-{2(R)-[3(RS)-(t—プチルジメチルシロキシ）_ 4, 4ージ フルォロデシル]一 5—ォキソ一 3 (R)—（テ トラヒ ドロビラニルォキシ） シクロペンチル}ノナン酸ィソプロピル（ 12— 11)

(12-11 ) 化合物（12— 10)(1.09 g)のジクロロメタン（2m l )溶液を、 塩 化オギザリノレ（2.0 -M. CH₂C 1₂溶液， 1.58ml)、 DMSO 0. 45m 1 )のジクロロメタン（1 Om】）溶液およびトリエチルァミ ン（0. 88ml)を用い、 スワン酸化した。 常法処理により得られた粗生成物を シリ力ゲルクロマト精製（ n—へキサン /酢酸ェチル = 8 Z 2 )し、 表題化 合物（12— 11)を得た。

収量： 0.93 g(86%)

12-9)

9— { 2 (R)— [4， 4ージフルオロー 3 (R)—ヒ ドロキシデシル]— 3 (R ：)ーヒ ドロキシ一 5—ォキソシク口ペンチル}ノナン酸ィソプロピル（12 -12)

( 12-12 ) 化合物（12— 11)(0.93 g)をァセトニトリル（3 Om 1 )中で、 4 6%フッ化水素酸（1.55m l )を用いて加水分解した。 常法処理により 得られた粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン Z酢酸ェチル = 7Z3— 1Z1)し、 得られた化合物を更に HPLC分取し、 9{2(R) — [4, 4—ジフルオロー 3 (R)—ヒ ドロキシデシル]— 3 (R)—ヒ ドロキ シ一 5—ォキソシクロペンチル}ノナン酸イソプロピル（12— 12)を得 た。

収量： 0.16 g(24%)

. m. r (CDC 1₃)5 ： 0.89(3H, t, J = 7. OH ζ)' 1.22(6 H, d, J =6.5Hz), 1.24 - 2.80(36 H.m).3.73(lH,m) , 4.16(1H, q, J=6.5Hz), 5.00C1H, s e p t, J = 6.5H z).

Ma s s. m/z ： 490 (M⁺), 472(M ⁺ -H₂0)

R f . 値 0.50(シリカゲル 60、 n—へキサン 酢酸ェチル =3/ 7) なお、 17 /3—異性体を 0.15 gを得た。

台成例 13

9— {2 (R)— [4， 4ージフルオロー 3 (R)—ヒ ドロキンデセ一 1一二 ル ]ー 3 (R)—ヒ ドロキシ一 5—才キソシクロペンチル}ノナン酸イソプロ ピル（13— 12) ; [2—デカルボキシ一 2— （2—カルボキシェチル）一 16, 16—ジフルオロー 20—ェチル一 P G E,イソプロピルエステル] (13-12)の合成

《 13~12)

13— 1)

9 - [2 (R)-[t—プチルジメチルシ口キシメチル）一 5 (R)—ヒ ドロ キシ一 3(R)—テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル]ノナン酸ィ ソプロピル（13— 2)

HO HO

V0Si(CH₃)₂C(CH₃)₃ CC OSi(CH₃)₂C(CH₃)3 ( 13-1 ) (13-2)

実施例 1の実験（ 1— 1 )力、ら（ 1一 3 )までと同様にして得た化合物（ 1 3-1)(5.89 g)を酢酸ェチル（8 Om 1 )中で、 5%Pd— C(0.6g) および水素ガスを用いて接触還元した。 常法処理により得た粗生成物をシ リカゲルクロマト精製（n—へキサン 酢酸ェチル =8/2)し、 表題化合 物（13— 2)を得た。

収量： 3.93 g(66%)

13-2)

9一 [5(R)—（ァセトキシ）一2(R)— ( tーブチルジメチルシロキシ メチル）一3 (R)—(テトラヒ ドロビラニルォキン）シクロペンチル]ノナン 酸イソプロピル（13— 3)

(13-3) 化合物（13— 2)(3.93g)をジクロルメタン（40ml )中室温で、 ピリジン（1.80m 1 )および塩化ァセチル（1.59m 1 )を用いてァセチ ル化した。 常法処理により表題化合物（13— 3)を得た。

収量： 4.05 g(95%)

13-3)

9一 [5 (R)—（ァセトキシ）一 2 (R)— （ヒ ドロキシメチル）一3 (R)— (テトラヒ ドロピラニルォキシ）シクロペンチル]ノナン酸ィソプロピル（1 3-4)

(13-4) 化合物（13-3)(4.05 g)の THF溶液（8m 1 )に室温で、 テトラ プチルアンモニゥム フルオラィ ド（1— M, THF溶液， 3, 5 lm 1 )を 加え一夜放置した。 常法処理により得た粗生成物を、 シリカゲルクロマ卜 精製（n—へキサン/酢酸ェチル =6 4)し、 表題化合物（13— 4)を得 た。

収量： 3.18 g(98%)

13-4)

9— [5(R)_ (ァセトキシ）一 2 (R)—ホルミル一 3 (R)— (テ トラヒ ド ロビラニルォキシ）シクロペンチル]ノナン酸ィソプロピル（13-5)

AcO

CHO

0、な

(13-5) 化合物（13— 4 )(3.18 g)のジクロロメタン溶液（二 Om 1 )を、 塩 化オギザリル（2— M, CH₂C 1₂溶液. 8.78ml )、 DMS0C2.49 m 1 )のジクロロメ夕ン溶液（2 Om 1 )およびトリエチルァミ ン（5.87 m 1 )を用いてスワン酸化した。 常法処理により得た粗生成物をシリカゲ ルクロマ ト精製（n—へキサン/酢酸ェチル =7 3)し、 表題化合物（1 3— 5)を得た。

収量： 3. 10 g(98%)

13-5)

9一 [5 (R)— (ァセトキシ）一 2 (R)— (4, 4—ジフルォロ一 3—ォキ ソデセ一 1一二ル）一 3 (R)—（テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロペン チル]ノナン酸イソプロピル（13— 6)

THF(2 Om 1 )に懸濁した水素化ナトリウム（60%, 0. 83 g)と ジメチル（3.3—ジフルオロー 2—ォキソノニル）ホスホネ— 卜（5.95 g)とから生じさせたジメチル（3, 3—ジフルオロー 2—ォキソノニル）ホ スホネートァニオンに、 アルデヒ ド体（13_5)(3. 10 g)の THF溶 液（2 Om 1 )を加え 70時間加熱還流した。 常法処理により得た粗生成物 をシリカゲルクロマト精製（n—へキサン/酢酸ェチル = 85/1 5)し、 表題化合物（1 3— 6)を得た。

収量： 2.96 g(71%)

13-6)

9— {5(R)一（ァセトキシ）一 2 (R)— [4， 4ジフルオロー 3(RS)— ヒ ドロキンデセ一 1一二ル]— 3 (R)—テ トラヒ ドロビラニルォキシ）シク 口ペンチル 1ノナン酸ィソプロピル（13— 7)

エーテル（4 Om 1：)中で、 水素化ホウ素ナトリウム（1.09 g)および 塩化亜鉛（1.97 g)とから調製した水素化ホウ素亜鉛に、 ひ， /?一不飽和 ケトン（13— 6 )(2.968)の丁11 溶液（1 Om 1 )を： !□え 0°Cで 1時 間撹拌した。 常法処理により得た粗生成物をシリカゲルクロマト精製（n 一へキサン Z酢酸ェチル = 8ノ 2)し、 表題化合物（13- 7)を得た。 収量： 2.62 g(89%)

13-7)

9一 {5(R)—（ァセトキシ）一 2 (R)— [4, 4—ジフルオロー 3 (RS) 一（t—ブチルジメチルシ口キシ）デセ一 1一二ル ]— 3(R)—(テトラヒ ド 口ビラニルォキシ）シクロペンチル} ノナン酸ィソプロピル（ 13— 8)

(13-8) 化合物（13— 7)(2.62 g)を DMF(16m l )に溶解し、 これにィ ミダゾ一ル（2.89 g)および塩化 t一プチルジメチルシラン（3.20 g) を加え 3昼夜撹拌した。 常法処理により得た粗生成物をンリカゲルクロマ 卜精製（n—へキサン 酢酸ェチル -85Z15)し、 表題化合物（13— 8)を得た。

収量： 3.11 g(l 00%)

13-8)

9一 （R)— [4, 4ジフルオロー 3(RS)— (t—プチルジメチルシ口 キシ）デセ一 1一二ル]一 3 (R)— (テトラヒ ドロビラニルォキシ）シクロべ ンチル } ノナン酸イソプロピル（13— 10)

(13-9) ( 13-10)

化合物（13— 8)(3.11 g)をエタノール（43m 1 )に溶解し、 1— N苛性ソーダ溶液（42.5 g)を加え室温で 34時間撹拌した。 常法処理 により、 9ー{2( ）ー[4, 4—ジフルォロー3(1^3)—(1—プチルジメ チルシ口キシ）デセ一 1—二ル]— 5(R)—ヒ ドロキン一 3 (R)— (テトラ ヒ ドロビラニルォキシ）シクロペンチル} ノナン酸（13— 9)を得た。 カルボン酸（13— 9)をァセトニト リル（16m 1 )に溶液し、 ヨウ化ィ ソプロピル（1.69m l )および DBU(2.54m〗 ）を加え 50 55°C で 2時間撹拌した。 常法処理により得られた粗生成物をシリカゲルクロマ ト精製（n—へキサン/酢酸ェチル =8Z 2)し、 表題化合物（13— 10) を得た。

収量： 2.60 g(89%, 2反応工程）

13-9)

9一 i2(R)— [4, 4ジフルオロー 3(RS)— (t—プチルジメチルシ口 キン）デセー 1—二ル]— 3 (R)— (テトラヒ ドロビラニルォキシ）一 5—ォ キソシクロペンチル} ノナン酸イソプロピル（13— 11)

13-11 ) 塩化オギザリル（2— M, CH₂C】 2溶液， 2.28m 1 )をジクロルメタ ン（15m 1 )で希釈し一 78°Cとした後、 DMS〇（0.65m l )を加え 30分間撹拌した。 これに化合物（15— 10)(1.57 g)のジクロロメ タン溶液（10 m 1 )を加え、 更に トリエチルァミ ン（1.58m 1 )を加え、 スワン酸化した。 常法処理により得た粗生成物をシリカゲルクロマト精製

(n—へキサン 酢酸ェチル =85 15)し、 表題化合物（13— 1 1)を 得た。

収量： 1.53 g(98%)

13- 10)

9— {2(R)— [4, 4—ジフルオロー 3 (R)—ヒ ドロキンデセー 1一二 ル]一 3(R)—ヒ ドロキシ一 5—ォキソシクロペンチル}ノナン酸ィソプロ ピル（13— 12)

(13-12) 化合物（13— 1 1)(0.28 g)をァセトニトリル（5.5m 1 )溶解し、 47%フッ化水素酸を加え 0°Cで 3時間、 室温で 5時間撹拌した。 常法処 理により得た粗生成物をシリ力ゲルクロマ卜精製（n—へキサン 酢酸ェ チル = 7 3— 1 / 1 )し、 表題化合物（ 13- 12 )を得た。

収量： 0.061 g(31%)

N.m. r. 5(CDC l ₃) 0.88(3 H. t, J =7. 6H z), 1.22(6 H. d, J = 6.6H z), 1.25-2.85(30 H.m) 3.48(2 H. b r), 4.07(l H, q, J = 7.5H z), 4.26(l H.m).4.99C1 H, s e p t, J =6.6H z)5. 78(2H,m).

Ma s s. m/z 470 (M⁺ - H ₂0), 451 (M⁺ - H ₂0 - F ) R f . 値 0.35(シリカゲル 60、 n—へキサン 酢酸ェチル = 3Z7) なお、 17 —異性体を 0.071 g(36%)得た。

合成例 14

2—デカルボキシー 2—（2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド 口一 15—ケト一 PGF イソプロピルエステル [ I UPAC名：（Z)— 9 一 [(1 R.2 R, 3 R, 5 S)— 3， 5—ジヒ ドロキシ一 2— (3—ォキソォク チル）シクロペンチル]— 7—ノネン酸ィソプロピル] (4一 b)の製造

化合物（3— ^？！ テトラヒ ドロビラニル、 P₂=— CH₂— CH₂—、 X, = X₂=H、 R₂— R₃ =プチル、 P₃ =イソプロピル）を用いた以外は、 合成例 1と同様にして標題化合物（ 4— b )を得た。

化合物（4一 b) (化合物（4)において、 X!-X^H R₂_R₃ =プチル、 P₃ =ィソプロピル）

NMR(CDCl₃)5:0.88(3H,t, J =7. δ Hz). 1.23(6H.d, J = 6.0 Hz). 1.23~2.50 (28 H，m)、 2.26 (2 H, t, J = 7. 5 Hz), 2.42(2H，t， J = 7.5Hz)、 2.58 ( 2 H, J = 7.5 Hz). 2.85(1 H,br,d)、 3.88(lH，br)、 4.17(l H,br)、 5.00(1 H, Sept, J = 6.0 Hz)、 5.41 (2H,m)

合成例 15

2—デカルボキン一 2—(2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー 20—ェチルー PGE₂イソプ 口ピルエステル [I 11?八じ名：（2)—9ー[(11¾, 21^， 3尺）ー2—(4, 4ージフルオロー 3—ォキソデシル）一 3—ヒ ドロキシー 5—ォキソシク 口ペンチル Ί一 7—ノネン酸ィソプロピル] (17— b)の製造

ジメチル（3.3—ジフルオロー 2—ォキソノニル）ホスホネー 卜を用い た以外は、 合成例 3と同様にして標題化合物（17— b)を得た。

化合物（17— b) (化合物（17)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ =へ キシル、 イソプロピルエステル）

NMR(CDC1₃)<5： 0.9 l(3H,t. J =7.5Hz)、 1.24 (6H.d, J = 6.0Hz)、 1.24-2.50(26H,m), 2.26 ( 1 H, dd, J = 1 7.5 Hz. J = 10.0Hz)、 2.28(2H.t J = 7.5Hz)、 2.62(1 H.dd, J = 17.5Hz、 J =6.5Hz)、 2.78(1 H.br.s). 4.22(1 H,m)、 δ.02(1 H, Sept, J =6.0Hz). 5.39(2H,m)₀

合成例 16

2—デカルボキシ一 2—（2—カルボキシェチル）一 13 , 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 20—ェチル一 PGF!。イソプロピルエステル [ I UP 八。名：9ー[(11¾, 21^ 31^ 55)—3， 5—ジヒ ドロキシー2—(3— ォキソデシル）シクロペンチル]—ノナン酸ィソプロピル K16-1 )の製

合成例 1の化合物（4一 a)を酢酸ェチル中 5%pd—炭素および水素ガス を用いて水素添加して、 シリカゲルカラム精製を行い標題化合物（16— 1)を得た。

NMR(CDC1₃)(5： 0.89(3H.t, J = 7.5 Hz), 1.23(6 H.d, J =6.0Hz), 1.27〜2.03 (29H,m)、 1.18 ( 2 H, br, s)ヽ 2. 26(2H，t, J =7.5Hz)、 2.4 l(2H,t, J = 7.5Hz), 2.56(2 H.br, t, J = 6.5Hz)、 2.66 ( 2 H' br, s)、 3.91 ( 1 H， br. s)、 4. 20(1 H，br,s)、 5.00(1 H, Sept, J =6.0 Hz)

合成例 17

2—デカルボキシー 2—（2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 15—ケト— 16, 16—ジフルォロ _ 20—ェチル— PGF₂。ィソ プロピルエステル [I UPAC名： Z— 9— [(1R, 2R, 3R， 5S)— 3, 5—ジヒ ドロキシ一 2— (4， 4ージフルオロー 3—ォキソデシル）シクロ ペンチノレ ]ー 7—ノネン酸ィソプロピル] (32— b)の製造

(32-b) 化合物（12— b) (化合物（12)において、 X!-Xz F P_{1 =}テトラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃ =へキシル）とエステル化によう化イソプロピ ルを用いた以外は、 合成例 7同様にして、 標題化合物（32— b)を得た。 化合物（32— b) (化合物（32)において、 X! Xz-F R₂— R₃ =へ キンル、 P₃ =ィソプロピル）

NMR(CDC1₃)5:0.89(3H,t, J = 5 Hz), 1.24 (6 H,d, J =6.0Hz). 1.24〜2.37(28H, iE)、 2.26 ( 2 H. t, J = 7.0 Hz)、 2.47(1 H,dt, J = 12.5Hz、 J = 7.5Hz)、 2.71(0.7 H,m)、 2.83(0.3H,m)、 3.70(0.7H,ni). 3.90(0.3H,br, s)、 4.26(lH,br,s)、 5.00(1 H. Sept, J =6.0 Hz). 5.43(2 H.m)

合成例 18

2—デカルボキン一 2—（2—カルボキシェチル）一 1 S, 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー 20—ェチル一 P GE 1 [ I U P AC名： 9— [(1 R, 2 R, 3 R)— 3—ヒ ドロキン一 5—ォキソ一 2—（4 .4ージフルオロー 3—ォキソデシル）シクロペンチル]—ノナン酸] (33 一 b)の製造

化合物（14— b) (化合物（14)において、 X, = X₂=F、 テトラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃ =へキシル）を用いた以外は、 台成例 8同様に して、 標題化合物（33— b)を得た。

化合物（33— b) (化合物（33)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ = NMR(CDC1₃)5:0.90(3H.t, J =7.5 Hz), 1.06-1.1 4(38H,ni). 2.25(1 H,dd, J = 17.5Hz， J = 11.5Hz)、 2. 35 (2 H, t, J = 7.5 Hz). 2.59 ( 1 H, dd, J = 17.5 Hz, J = 7. 5 Hz), 4.19(1 H，m)

合成例 19

2—デカルボキシ一 2—(2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド 口一 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー 20—ブチル一 PGEiィソプ 口ピルエステル [I 11?八0名：9ー[(15， 23, 33)—3—ヒ ドロキシ —5—ォキソ一 2— (4, 4—ジフルオロー 3—ォキソ ドデシル）シクロべ ンチル]—ノナン酸イソプロピル] (20— c)の製造

化合物（15— d) (化合物（15)において、 X, = X₂=F、 P,=テ トラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃ =ォクチル、 P₃ =イソプロピル）を用いた以外 は、 合成例 4同様にして、 標題化合物（20— c)を得た。

化合物（20— c) (化合物（20)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ =ォ クチル、 P ₃ =イソプロピル）

NMR(CDC1₃)(5:0.89(3H,t, J = 7.5 Hz). 1.23(6H,d. J = 6.0Hz)、 1.23〜2.15(34H'm)、 2.24 ( 1 H. dd, J = 1 7.5 Hz. J =10.0Hz)_N 2.26(2H, J = 7.5Hz). 2.58(1 H,dd, J = 17.5 Hz. J = 6.5Hz). 2.88 ( 1 H' br, s)、 4. 18(1 Η,πι)、 5.00(1 H, Sept. J =6.0Hz)

合成例 20

2—デカルボキン一 2—(2—カルボキシェチル）一 13.14—ジヒ ド ロー 15—ケ ト一 16, 16—ジフルオロー 20—イソプロピル一 P G E！ イソプロピルエステル [I ； 八じ名：9—[(1尺， 2 R, 3R)— 3—ヒ ド 口キシー 5—ォキソ一 2— (4, 4—ジフルオロー 9ーメチルー 3—ォキソ デシル）シクロペンチル]ーノナン酸ィソプロピル] (20一 d)の製造

化合物（15— d) (化合物（15)において、 X! = X₂=ド、 テトラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃= 1—メチルへキンル、 P ₃ =イソプロピル）を 用いた以外は、 合成例 4同様にして、 標題化合物（20— d)を得た。

化合物（20— d) (化合物（20)において、 X₁ = X₂=F、 R₂-R₃= 1 一メチルへキンル、 P ₃ =イソプロピル）

NMR(CDC1₃)5： 0.87 (6 H.d, J = 7.0 Hz) 1.22(6H.d, J =6.0Hz), 1.22〜2.12(29H,m)、 2.23 ( 1 H, dd, J = 1 2.5Hz， J = 10.0Hz)、 2.24(2H, J = 7.5Hz), 2.56(1 H.dd, J = 17.5 Hz, J = 7.5 Hz), 2.97(1 H,br. s), 4.17(1 H.m)、 4.99(1 H, Sept J =6.0Hz)。

合成例 21

2 -デカルボキシ一 2— ( 2—力ルボキシェチル）一 13 , 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16， 16—ジフルオロー 20—メ トキンー PGE 1ィ ソプロピルエステル [I 11?八じ名：9ー[(11^ 21¾, 31^)—3—ヒ ドロ キシー 5—ォキソ _2—（4, 4—ジフルオロー 8—メ トキシ一 3—ォキソ ォクチル）シクロペンチル]ーノナン酸ィソプロピル] (20 - e)の製造

化合物（15— e) (化合物（15)において、 X!-Xz F P,=テトラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃==メ トキシブチル、 P 3=イソプロピル）を用 いた以外は、 合成例 4同様にして、 標題化合物（20— e)を得た。

化合物（20— e) (化合物（20)において、 X, = X₂=F、 R₂— R₃ =メ トキシブチル、 P₃ =イソプロピル）

NMR(CDC1₃)5: 1.23(6H,d. J =6.0 Hz), 1.23-2. 1 5(27H,m)、 2.23(1 H,dd, J = 17.5 Hz, J = 11.5 Hz), 2. 24(2H.t, J =7.5 Hz). 2.57 ( 1 H, dd, J = 17.5 Hz, J = 7. 5 Hz), 2.98(1 H,br,s)、 3.34(3H's)、 3.40(2H,m)、 4. 18(lH.m)、 5.00(1 H, Sept, J =6.0Hz)。

合成例 22

2—デカルボキシー 2—（2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16， 16—ジフルオロー 19, 20—ビスノル一 18— フエニル一 PGE,イソプロピルエステル [I 1； 八〇名：9ー[(11^, 21^ 3R)— 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソ一 2— (4, 4—ジフルオロー 6—フエ 二ルー 3—ォキソへキンル）シクロペンチル]—ノナン酸イソプロピル] (2 0— ί )の製造 COOCH(CH₃)₂

化合物（15— ί) (化合物（15)において、 Xi-Xz-F P,=テトラ ヒ ドロビラニル、 R₂— R₃=フエニルェチル、 P₃ =イソプロピル）を用い た以外は、 合成例 4同様にして、 標題化合物（20_ f )を得た。

化合物（20— f ) (化合物（20)において、

フエ ニルェチル、 P ₃ =イソプロピル）

NMR(CD Cl₃)5： 1.22(6H,d, J =6.0 Hz), 1.22-2.5 5(22H.ni). 2.22(1 H.dd, J = 16. δΗζ, J = 12.5 Hz). 2. 24(2H,t, J =7.5 Hz). 2.55 ( 1 H, dd, J = 17. δ Hz, J = 7. 5Hz)、 2.88(2H,t, J = 7.5Hz), 3.17 ( 1 H, br, s)、 4.17(1 H,m)、 4.99(1 H, Sept, J =6.0Hz), 7.25(5H,m)

合成例 23

2—デカルボキン— 2—(2—カルボキシェチル）一 1 S.14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 16, 16—ジフルオロー 20—ェチルー PGF!。イソ プロピルエステル [I 11?八じ名：9ー[(11^.21^ 31^ 53)—3, 5— ジヒ ドロキシ一 2— (4， 4—ジフルオロー 3—ォキソデシル）シクロペン チル]ーノナン酸イソプロピル] (23— 1)の製造

(23-1 ) 合成例 17の化合物（32— b)を酢酸ェチル中 5%pd—炭素および水素 ガスを用いて水素添加して、 シリカゲルカラム精製を行い、 標題化合物（2 3— 1)を得た。 NMR(CDC1₃)<5:0.90(3H，t， J = 7.5 Hz). 1.23(6H,d, J =6.5Hz). 1.26-2.15(32H.m). 2.26(2 H,t, J = 7.5 Hz), 2.49(1 H.d J = 7.5 Hz. J =7.5 Hz), 2. 66(8H，br，s)、 2.82(0.2H,br,t, J =6.0 Hz), 3.70(0.8 H.q, J =6.8 Hz), 3.92(0.2H.m)、 4.24(lH,m)、 5.00(1 H, Sept. J =6.5Hz)

合成例 24

2—デカルボキシー 2—（2—カルボキシェチル）一 15—ケト一 16， 16—ジフルオロー 20—メ トキシー PGE,イソプロピルエステル [ I U ?八じ名：9ー[(1尺， 21^ 31¾)—3—ヒ ドロキシー5—ォキソー2— (£ -4.4-ジフルオロー 8—メ 卜キシ一 3—ォキソォク 卜一 1—ェニル）シ クロペンチル]—ノナン酸ィソプロピル] (24 - 1)の製造

( 24-1 )

台成例 11の化合物（11— 8)とジメチル（3, 3—ジフルオロー 7—メ トキシへプチル）ホスホネートを用いて反応を行った以外は、 合成例 11 同様にして標題化合物を得た。

NMR(CDCl₃)5: 1.23(6H,d, J =6.0Hz)、 1.23-1.4 4(9H,m)、 1.44〜1.80(9H,m)、 1.90〜 2.30 ( 3 H, ID)、 2. 25(2H,t, J =6.5 Hz). 2.32 ( 1 H. dd. J = 17.5 Hz, J = 7. 5 Hz), 2.60〜2.72(2H,m)、 2.82 ( 1 H, dd, J = 17.5 Hz, J = 7.5Hz)、 3.33(3H,s)、 3.39 ( 2 H, t J = 5.0 Hz)、 4. 25(1 H.q, J = 7.5Hz), 5.00(1 H, Sept, J =6.0Hz), 6.7 3(1 H.dd. J = 15.0 Hz), 7. 12 ( 1 H, dd, J = 1 δ .0 Hz. J = 7. 5 Hz)

合成例 25

2—デカルボキシー 2—(2 _カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 20—ェチルー PG F₂。ィソプロピルエステル [ I UP AC名： Z— 9 — [(1 R.2R, 3R, 5 S)—3, 5—ジヒ ドロキシー2—（ 3(S)—ヒ ドロ キシデシル）シクロペンチル]— 7一ノネン酸ィソプロピル] (25— 1 )の 製造

化合物（28— b) (化合物（28)において、 X, = X₂ = H、 P, = P₆ = テトラヒ ドロビラニル、 R₂— R₃ =へキンル、 P 3 =イソプロピル）を酢酸 一水一 THF混合溶媒中に保持し、 脱保護を行い、 シリカゲルカラム精製 し、 標題化合物を得た。 NMR(CDC1₃)(5:0.90(3H.t. J = 7.5 Hz). 1.23(6H,d, J =6.0Hz)、 1.23〜1.80(26H,m)、 1.89(2H,t. J =2. 5 Hz). 2.10(2H,m)、 2.20 ( 1 H. d， J = 5.0 Hz)、 2.27(2 H't. J =5.0Hz)、 2.30(lH,m)、 2.62 ( 1 H, d, J = 7.5 Hz)、 3.64(lH,m)、 3.98(1 H,m). 4.20(1 H,m). 5.01 (1 H, S ept, J =6.0 Hz), 5.44 (2H,m)

合成例 26

2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチル）一 13， 14—ジヒ ド ロー 15—ケト一 16， 16—ジフルオロー 20—ェチル一 A²—PG イソプロピルエステル [I UPAC名： E— 9— [(1 R， 2R.3R)— 3— ヒ ドロキシー 5—ォキソ一 2—（4, 4ージフルォロー 3—ォキソデシル） シクロペンチル]一 2—ノネン酸ィソプロピル] (26— 4)の製造

(26-4 )

26- 1)

9— [(1 R, 2 R, 3 R, 5 S)—3—テトラヒ ドロビラニルォキシ一 5— ヒ ドロキシ一 2—（4, 4一ジフルオロー 3 (R S)-ヒ ドロキシデシル）シ クロペンチル ]一 2 (R S)—フヱニルゼレニルノナン酸ィソプロピル（26 一 1)

化合物（18— b) (化合物（18)において、 X, = X₂=F、 P₁₌=テトラ ヒ ドロビラニル、 R ₂— R ₃ =へキシル、 P₃ =イソプロピル）（0.632g) を THF中、 リチウムジイソプロピルアミ ド（L DA)およびジフエニルジ ゼレニドを用い反応させ、 化合物（26— 1)とした。

収量： 0.518g(65%)

26-2)

E— 9— [(1R, 2R.3R， 5S)— 3—テトラヒ ドロビラニルォキシー 5—ヒ ドロキシ一 2 _ ( 4 , 4—ジフルオロー 3 (R S )—ヒ ドロキシデシル） シク口ペンチル]— 2—ノネン酸ィソプロピル（ 26— 2)

化合物（26— 1)を酢酸ェチル—メタノール混合溶媒 ^[コ、 31%過酸化 水素を用い反応させ、 シリカゲルカラム精製を行い、 化合物（26— 2)を

1守た

収量： 0.393g(76%) 26-3)

E— 9— [(1R.2R.3R)— 3—テトラヒ ドロビラニルォキン一 5— ォキソ一 2— (4, 4—ジフルォロー 3—ォキソデシル）シクロペンチル]一 2—ノネン酸ィソプロピル（ 26— 3)

化合物（26— 2)をスヮーン酸化したのち、 シリ力ゲルカラム精製を行 い、 化合物（26— 3)得た。

収量： 0.318g(81%)

26-4)

E— 9— [(1R, 2R.3R)— 3—ヒ ドロキン一 5—ォキソ一 2—（4， 4ージフルオロー 3—ォキソデシル）シクロペンチル]— 2—ノネン酸ィソ プロピル（26— 4)

化合物（26— 3)を酢酸一水一 THF混合溶媒中に保持し、 脱保護を行 い、 シリカゲルカラム精製し、 標題化合物（26— 4)を得た。

収量： 0.177g(65%)

NMR(CDC1₃)5:0.90(3H, J =7.5 Hz), 1.27(6H,d, J =6.0Hz)、 1.27〜2.10(27H.m)、 2. 16 ( 1 H. t, J = 6. 5 Hz). 2.20(lH,br. )、 2.24(1 H.dd. J = 17.5 Hz, J = 11. 0Hz)、 2.59(1 H.dd, J = 17.5 Hz, J = 7.5 Hz), 2.71 (1 H. br.s)、 4. 18(1 H, ID). 5.06(1 H, Sept, J =6.0Hz), 5.78(1 H.d. J = 16.0Hz)、 6.94 ( 1 H, d J = 17.5 Hz. J = 7.0 Hz) 合成例 27

2—デカルボキシ一 2— (2—カルボキシェチル）一 13, 14—ジヒ ド ロー 15—デヒ ドロキシ一 20—ェチルー PGF ₂。イソプロピルエステル [111?八じ名：2— 9—[(11^ 21^ 31^ 53)—3， 5—ジヒ ドロキシ — 2—デシルシクロペンチル ]一 7—ノネン酸ィソプロピル] ( 27— 6 )の 製造

( 27-6 )

27-1)

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R)- 7—ベンゾィルォキシ一 6— [ 3 (R S )—ィ ダゾィ一ルチオカルボニルォキシデシル]— 2—ォキサビシクロ [3.3 0] ォクタンー 3—オン（27-1)

( 27-1 )

化合物（12— c) (化合物（12)において、

Ρ₁₌=フェ- ル、 尺₂— 1¾₃ =へキシル）（0.6768 g) を 1, 2—ジクロルメタン中- 1, 1'ーチォカルボ二ルイミダゾールを用いて反応し、 シリ力ゲルカラム 精製を行い、 化合物（27— 1)を得た。

収量： 0.7959 g(92.4%)

27-2)

(1 S， 5R.6R, 7 R)— 7—ベンゾィルォキシ一 6—デシルー 2—才 キサビンクロ [3.3.0]オクタン一 3—オン（27— 2)

化合物（27— 1)をトルエン中、 水素化トリプチルスズを用いて反応し- シリカゲルカラム精製を行い、 化合物（27— 2)を得た。

収量： 0.5688 g(94.8%)

27-3)

(1 S， 5 R， 6 R, 7 R)— 6—デシルー 7—ヒ ドロキシー 2—才キサビ シクロ [3.3.0]オクタン一 3—オン（27— 3)

27-3) 化合物（27一 2)を乾燥メタノ一ル中、 炭酸力リウムを用いて反応し、 シリカゲルカラム精製を行い、 化合物（27— 3)を得た。

収量： 0.3420 g(82.3%)

27-4)

[1 S.3(RS), 5R.6R, 7 R]— 6—デシルー 7—ヒ ドロキシ一 2— ォキサビシクロ [3.3.0]オクタン一 3—オール（27-4)

(27-4)

化合物（27— 3)をトルエン中、 D I B AL— Hを用いて反応し、 化合 物（27— 4)を得た。 収量： 0.2304 g(66.9%)。 さらに 0.09 40 gの化合物（27— 3)を回収の後、 同様に反応させ、 0.0947 g の化合物（27— 4)を得た。

総収量： 0.3251 g

27-δ)

Ζ— 9— [(1 R, 2R, 3 R， 5 S)— 3, 5—ジヒ ドロキシ一 2—デシル シクロペンチル]— 7—ノネン酸（27-5)

( 27-5 ) 化合物（27— 4)を合成例 1の化合物（e)から調製したィリ ドと反応さ せ、 化合物（27— 5)を得た。 収量： 0.9246 g

27-6)

Z— 9— [(1R, 2R, 3R.5 S)—3, 5—ジヒ ドロキシ一 2—デシル シク口ペンチル]— 7—ノネン酸ィソプロピル（27-6)

化合物（27— 5)を乾燥ァセトニトリル中、 ヨウ化イソプロピルおよび DBUを用いて反応し、 シリカゲルカラム精製を行い、 標記化合物（27 一 6)を得た。

収量： 0.3860 g(77.0%)

NMR(CDCl₃)5:0.88(3H,t. J =7.5 Hz). 1.23(6H,d, J =6.5Hz), 1.25〜1.50(23H, ID)、 1.50〜 1.75 ( 3 H, m) 、 1.86(2H,m)、 2.10(2H,q, J =5.1 Hz), 2.27 (4 H.quin t, J = 7.5Hz)、 2.4 l(lH,br. )、 2.67(1 H.br.). 3.94(1 H，br. )、 4.18(lH,br)、 5.00 (1 H, Sept, J = 6.5 Hz)、 5.4 2(2H,m)

合成例 28

2—デカルボキシ一 2— ( 4—力ルボキシブチル）一 13 , 14—ジヒ ド ロー 15—ケトー 20—ェチルー PGF ₂。イソプロピルエステル [ I UP 八〇名 ： 2—11—[(11^, 21¾, 31¾， 53)—3, 5—ジヒ ドロキシー2 —(3—ォキソデシル）シクロペンチル]— 9一ゥンデセン酸ィソプロピル] (28— 4)の製造

原料化合物の製造

(8—カルボキシォクチル）トリフェニルホスホニゥ厶ブロマイ ド（h)

(f) (g)

3

、COOH

(h)

9一プロモノナンアルコール（f )(3.347 g)を四塩化炭素、 ァセト 二トリルおよび水の混合溶媒中で、 メ夕過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化 ルテニウムを用いて反応し、 9一プロモノナン酸（g)を得た。

収量： 2.632 g( 74.0%)

9—プロモノナン酸（g)( 2.6103g)をァセトニ卜リル中、 トリフエ ニルホスフィ ンを用いて反応し、 （8—カルボキシォクチル）トリフエニル ホスホニゥムブ口マイ ド（ h )を得た。

収量： 4.936 g(89.9%)

目的化合物の製造

28-1)

Z— 11一 [(1R， 2R.3R， 5S)— 3, 5—ジヒ ドロキシ _2—（3, 3—エチレンジォキシデシル）シクロペンチル]— 9—ゥンデセン酸（28 一 1)

( 28-1 ) 合成例 1の [1 S, 3(R. S), 5R.6R, 7R]— 6—（3.3—エチレン ジォキシデシルー 7—テトラヒ ドロピラニルォキシ一 2—ォキサビシクロ [3.3.0]オクタン一 3—オール（1— a)(0.5600 g)を（8—カルボ キシォクチル）トリフエニルホスホニゥムブロマイ ド（h)から調製したィ リ ドを用いて、 合成例 1の 1一 1)と同様にして、 化合物（28— 1)を得 た。

収量： 2.914 g

28-2)

2—11—[(11¾, 21^ 31¾, 55)—3, 5—ジヒ ドロキシ一2—(3， 3—エチレンジォキンデシル）シク口ペンチル]— 9ーゥンデセン酸ィソプ 口ピル（28-2)

( 28-2 ) 化合物（28—1 )(2.914 g)をァセトニトリル中、 ヨウ化イソプロ ピルおよび DBUを用いて反応させ、 シリカゲルカラム精製を行い、 化合 物（28— 2)を得た。

収量： 0.4834 g(57.6%)

28-3)

2—11—[(1尺， 21^， 31^ 55)—3, 5—ジヒ ドロキシ一2—(3— ォキソデシル）シクロペンチル]— 9—ゥンデセン酸ィソプロピル

化合物（28— 2)(0.4834 g)を酢酸一 TH F—水混合溶媒に溶解 し、 50°Cで 2時間保ち、 シリカゲルカラム精製を行い、 標題化合物（2 8— 4)を得た。

収量： 0.3593 g(81.1%)

NMR(CDC1₃)(5:0.88(3H,t, J =7.5 Hz), 1.23(6H,d, J=6.5Hz)、 1.25〜1.95(26H，m)、 1.95-2.19(3H,m) 、 2.2 T(2H. t, J =7.5Hz). 2.19〜 2.35 ( 2 H, m)、 2.4 1 (2 H, t J = 7.5 Hz), 2.57 ( 2 H, d J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz) 、 2.67(lH,d, J = 7.5Hz). 3.89(lH,m)、 4.19(lH'm)ヽ 5.00(1 H， Sept, J = 6.5 Hz), 5.42(2H,m)

試験例 1

日本白色種雄性ゥサギ（体重 2.5〜2.8kg)を使用し、 ウレタン麻酔 下で、 ェンドセリンー 1(ET— 1：ぺプチド研究所） 10—⁶ 1をゥサギ の硝子体内に投与し、 視神経乳頭循環障害を誘発した。

被験物質を 0. 006%含有する生理食塩水 35 fi 1を ET— 1投与の 15分前に 1回点眼投与した。 対照群には生理食塩水のみを同量投与した。 水素ク リアランス式組織血流計（バイオメディカルサイエンス製）にて、 経時的視神経乳頭血流量を測定し、 ET— 1投与前に視神経乳頭血流量を 100%としたときの相対的視神経乳頭血流量（％)を求めた。

視神経乳頭血流量の測定は、 次のように行った。 ウレタン麻酔下でゥサ ギ眼球をやや上転位に固定した後、 針状関電極を眼球輪部より後極側の強 膜から硝子体内中に剌入し、 ビトレク トミーレンズを用いた直視下で乳頭 中央部へ剌入した（剌入深度 0. 7π)αι)。 また、 不関電極を頭部皮下に挿入 固定した。 開放式マスク法にて自発呼吸下で 4%Η₂ 含有空気を 5分間吸 入させ、 水素ク リアランス式組織血流計 （バイオメディカルサイエンス製） を用い、 水素吸入停止後の組織水素濃度の減衰から視神経乳頭組織血流量 (ml,分ノ 100 g組織） を算出した。

結果を表 1に示す。 なお、 経時時間（分）は ET— 1投与時を 0分とした ものである。

被験物質例数 相対的視神経乳頭血流量（平均土 S. E. ： % )

(n) 30 60 120 180 240 (分) 対照 6 83.1 75.9 58.9 55.3 48.0

± 5.0 土 5.4 土 8.1 ± 6.1 ± 2.4 被験物質 3 109.0* 103.8* 89.3* 87.5* 79.5**

1 土 4.9 + 1.6 + 1.2 ± 5.1 ί 6.2

* * Ρ <0.01, * P <0.05(Student t検定による対照群との比較） 被験物質 1 ： 2—デカルボキシ— 2—(2—カルボキシェチル）一 1 3,

1 4ージヒ ドロキシ一 1 5—ケ 卜 一 20—ェチルー P G F ₂。 イ ソプロビルエステル（合成例 1 の化合物） 以上の結果より、 この発明の化合物である被験物質 1力、 エン ドセリ ン 誘発視神経乳頭循環障害を有意に抑制することから、 極めて強いェンドセ リン拮抗作用を有することが明らかとなった。

試験例 2

被験物質として下記被験物質 2を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。

結果を表 2に示す。

表 2 被联物煑 1例数 相対的視神経乳頭血流量（平均 ±S. E.： % )

(n) 60 150 240 (分)

対照 6 75.9 57.6 48.0

土 5. + 4.3 ± 2.4

被驗物質 3 96.2 75.2 72.9**

2 ± 5.6 土 6.9 ± 9.

* * P <0.01 (Student t検定による対照群との比較） 被験物質 2 : 2—デカルポ'キシー 2—（ 2—力ルポキシェチル）一 1 3,

1 4ージヒ ドロキシー 1 5—ケ卜ー 1 6, 1 6—ジフルォ □ - 2 0—ェチル一 P G E ,イソプロビルエステル（合成 例 9の化合物） 試験例 3

被験物質として下記被験物質 3を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。

結果を表 3に示す。

表 3 被 ¾物質例数 相対的視神経乳頭血流量（平均土 S. E. :%)

(n) 210 240 (分）

対照 6 54.3 48.0

+ 6.5 + 2.4

被験物質 3 80.6 74.6

3 士 8.1 ± 6.0 被験物質 3 ： 2ーデカルボキシ - 2—（ 2—力ルポキシェチル）— 1 3,

1 4ージヒ ドロキシ一 1 5—ケ 卜 ー 1 6, 1 6—ジフル才 □ - 2 0—ェチル一 P G F，イソブ口ビルエステル（合成 例 2 3の化合物） 試験例 4

被験物質として下記被験物質 4を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。

結果を表 4に示す。

表 4

被験物質例数 相対的視神経乳頭血流量（平均土 S. E. :%)

(n) 30 60 120 180 240 (分） 対照 8 81.8 75.3 60.5 55.3 49.3

+ 4.0 ± 3.8 + 6.3 ί 4.9 + 2.8 被験物質 4

4 44-

* * P <0.01, * P <0.05(Student ΐ検定による対照群との比較） 被験物質 4： 2—デカルポキシ— 2—（2—カルボキシェチル）一 1 3,

1 4ージヒ ド□— 1 5—ケ 卜 一 1 6, 1 6—ジフルオロー 2 0—ェチル一 PG F ₂。イソプロ ビルエステル（合成例 1 7の化合物） 試験例 5

被験物質として下記被験物質 5を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。 o con

4 4- 結果を表 5に示す。

表 5

* * P <0.01, * P <0.05(Student t検定による対照群との比較） 被験物質 5： 2 —デカルポキシー 2—（2 —カルボキシェチル）一 1 3, 1 4ージヒ ドロ一 1 5—デヒ ドロキシ一 2 0—ェチルー P G F ₂。ィソブ口ビルエステル（合成例 2 7の化合物） 試験例 6

被験物質として下記被験物質 6を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。

結果を表 6に示す。

表 6 被接物質例数 相対的視神経乳頭血流量（ ±S. E.：¾)

(π) 30 60 120 180 240 (分） 対照 81.8 75.3 60.5 55. 3 49.3

+ 4.6 + 3.8 ± 6.3 ± 4. 9 士 1.8 被験物質 96.6 96.9* 89.9* 83. 0** 74.8

6 土 7.1 ± 8.9 ± 7.3 ± 4. 3 ± 5.5

* * P <0.01, * Pく 0.05( Student t検定による対照群との比較） 被験物質 6： 2—デカルポ 'キジ— 2—（ 2—カルボキシェチル）一 1 3,

1 4ージヒ ドロ一 1 5—ケ ト ー P G F ₂。イ ソプロビルエス テル（合成例 1 4の化合物） 試験例 Ί

被験物質として下記被験物質 7を用いた以外は、 試験例 1と同様の試験 を行った。 結果を表 7に示す。

表 7

被験物質了 ： 2—デカルポ'キシー 2—（ 4 —カルボキシプチル）― 〗 3 ,

1 4一ジヒ ド□— 1 5—ケ 卜 ー 2 0—ェチルー P G F ₂。 イ ソプロビルエステル（合成例 2 8の化合物） 産業上の利用可能性

この発明のェン ドセリ ン拮抗剤は、 極めて強いェン ドセリ ン拮抗作用を 有するので、 ェンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有効であ る。 ここにいう処置には、 予防、 治療、 症状の軽減、 症状の減退、 進行停 止等、 あらゆる管理が含まれる。

従って、 エンドセリンが関与する種々の疾患や病態である、 例えば、 高 血圧症、 肺血圧症、 バージャ一病、 レイノ一病、 喘息、 眼底 (網膜、 脈絡 膜等)疾患、 糖尿病、 動脈硬化症、 腎不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管攣 縮および脳梗塞等、 また、 エン ドトキシンショ ック等に起因する多臓器不 全、 汎発性血管内凝固等の疾患、 シクロスポリ ン等誘発の腎障害等、 さら に肝移植等の臓器移植前後の処置に有用である。 この発明のエンドセリ ン拮抗剤は、 従来知られる通常の骨格炭素数 7の α鎖を有するプロスタン酸化合物に比較して、 極めて強いェンドセリン拮 抗作用を有するので、 ェンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に Ϊ 用であ 。

従って、 エンドセリンが関与する種々の疾患や病態である、 例えば、 高 血圧症、 肺血圧症、 バージャ一病、 レイノ一病、 喘息、 眼底（網膜、 脈絡 膜等)疾患、 糖尿病、 エンドトキシンショック等に起因する多臓器不全、 汎発性血管内凝固等の疾患、 シクロスポリン等誘発の肝障害等、 さらに肝 移植等の臓器移植前後の処置に有用である。 特にエンドセリンが関与する 血管障害に起因する眼底 (網膜、 脈絡膜等）の疾患や病態、 例えば糖尿病性 網膜症、 腎性網膜症、 網膜静脈閉塞症等の処置に有効である。

また、 この発明に使用される化合物は、 従来知られる通常の骨格炭素数 7のな鎖を有するプロスタン酸化合物に比較して、 下剤や子宮収縮等の副 作用が分離されている点からも極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1. ひ鎖の骨格炭素数が 8以上であるプロスタン酸化合物を有効成分とす る、 ェンドセリン拮抗剤。

2. プロスタン酸化合物の α鎖の骨格炭素数が 8~13である、 請求項 1 記載の剤。

3. プロスタン酸化合物の α鎖の骨格炭素数が 9である、 請求項 1記載の 剤。

4. プロスタン酸化合物が 2—デカルボキシー 2— (カルボキシ低級アル キル）一プロスタグランジン化合物である、 請求項 1記載の剤。

5. プロスタン酸化合物が 2—デカルボキシー 2— (2—カルボキシェチ ノレ）一プロスタグランジン化合物である、 請求項 1記載の剤。

6. プロスタン酸化合物が、 一般式（I )

[式中、

しおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少なく とも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を 有していてもよい）；

Aは、 一 CH₂OH、 — COCH₂OH、 — C 0 O Hまたはその官能性誘 導体； Bは、 一 CH₂— CH₂—、 一 CH=CH—、 一 C三 C一、 一 CH₂— C H2-CH2 一 CH = CH - CH₂ -、 一 CH₂— CH = CH -、 一 C≡ C-CH₂ —または一 CH₂— C≡C一；

Zは

(R₄および R₅は、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルまたは低級アルコキ シ、 ただし、 R₄および R ₅が同時にヒ ドロキシおよび低級アルコキシとな ることはない）：

は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 7〜12の脂肪族炭化水素残基；

Raは、 非置換またはハロゲン、 ォキソ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリールまたはァリー ルォキンで置換された、 飽和または不飽和の低一中級脂肪族炭化水素残基 ；]で表される化合物である、 請求項 1記載の剤。

7. プロスタン酸化合物が、 一般式（I I)

[式中、

Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少なく とも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を 有していてもよい）：

Aは、 一 CH₂〇H、 一 COCH₂OH、 — C 0〇 Hまたはその官能性誘 導体；

Bは、 一 CH₂ - CH₂—、 — CH = CH -、 — C≡C一、 一 CH₂ - C H₂ - CH₂ -、 一 CH = CH - CH₂ -、 一 CH₂— CH=CH -、 - C≡ C一 CH₂—または一 CH₂— Cョ C一；

Zは 、 / または

(R₄および R₅は、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルまたは低級アルコキ シ、 ただし、 R₄および R₅が同時にヒ ドロキシおよび低級o =アルコキシとな ることはない）；

X！および X ₂は、 それぞれ独立して水素、低級アルキルまたはハロゲン； R,は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 7~12の脂肪族炭化水素残基；

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキン、 シクロ （低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリールォキン]で表される化合物である、 請求項 1記載の剤。

8. —般式（I I I ):

[式中、

Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ （低級） アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少な くとも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合 を有していてもよい）；

A'は、 一 COOHまたはその官能性誘導体；

B'は、 一 CH₂— CH₂—または一 CH=CH—；

Z'は、

X,および X₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン（ただし、 少なく とも および X ₂の一方はハロゲン）；

R は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 8の脂肪族炭化水素残基；

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリールォキシ]で表される化合物。

9. 一般式（IV):

[式中、

Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ（低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少なく とも Iつは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも Iつの二重結合を 有していてもよい）；

ΑΊま、 — COOHまたはその官能性誘導体；

ΒΊま、 一 CH₂— CH₂—または一 CH = CH—；

Z"は、

X)および x₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン；

R> "は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 8の脂肪族炭化水素残基；

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ （低級） アルキル、 ァ リールまたはァリ一ルォキシ] で表される化合物。

I 0. —般式（V):

[式中、

Lおよび Mは、 水素、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ (低級）アルキルまたはォキソ（ただし、 Lおよび Mの基のうちの少なく とも 1つは、 水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を 有していてもよい）；

A"'は、 一 COOHまたはその官能性誘導体；

B"'は、 一 CH₂— CH₂—または一 CH = CH—；

Z"'は、

0

X,および x₂は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン；

R, "'は、 非置換またはハロゲン、 ォキソまたはァリールで置換された、 二価の飽和または不飽和の炭素数 10の脂肪族炭化水素残基：

R₂は、 単結合または低級アルキレン；

R₃は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロ（低級）アルキル、 ァリ ールまたはァリールォキシ]で表される化合物。