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WO1997047594A1 - Derives de 4-nitrosulfonanilide - Google Patents

Derives de 4-nitrosulfonanilide Download PDF

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Publication number
WO1997047594A1
WO1997047594A1 PCT/JP1997/002002 JP9702002W WO9747594A1 WO 1997047594 A1 WO1997047594 A1 WO 1997047594A1 JP 9702002 W JP9702002 W JP 9702002W WO 9747594 A1 WO9747594 A1 WO 9747594A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
derivative
antipyretic
inflammatory
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/002002
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kensei Yoshikawa
Masahiro Hasegawa
Masatoshi Suzuki
Youichi Shimazaki
Mariko Ohtani
Shiuji Saito
Masami Goi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU31056/97A priority Critical patent/AU3105697A/en
Publication of WO1997047594A1 publication Critical patent/WO1997047594A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/55—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a 4--2-torosulfonanilide derivative having an anti-inflammatory action, antipyretic action and analgesic action.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a compound having an excellent anti-inflammatory action, antipyretic action and analgesic action, and as a result, the following 41-2 trosulfonanilide derivatives represented by We have found that we can achieve this and completed the present invention.
  • the present invention provides
  • n represents an integer of 0 to 8
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′ represents an alkyl group having 5 to 5 carbon atoms
  • R 2 represents a 3 to 8 carbon atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and the like. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like, and cyclopentyl is preferred. And a cyclohexyl group or a cycloheptyl group.
  • Salts are salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, and fluoric acid It is a salt with organic acids such as, carboxylic acid, glycolic acid, lactic acid, linoleic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following reaction route.
  • n is an integer of 1 to 8.
  • E t represents an ethyl group
  • R ′ and RR 3 have the same meanings as described above.
  • n 1 in equation (1), it can also be manufactured by the following method.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms. These include, for example, tablets, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and injections, all of which can be produced by a usual method.
  • dosage forms include, for example, tablets, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and injections, all of which can be produced by a usual method.
  • the dosage When used as an anti-inflammatory, antipyretic or analgesic in humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, route of administration, number of administrations, etc. mg Z days.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects, and are useful as anti-inflammatory, antipyretic or analgesic agents because they have few side effects such as gastrointestinal disorders.
  • Example 1 Example 1
  • reaction solution is concentrated, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • organic layer is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 5% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration.
  • N- (2-cyclohexyloxy-141-trophenyl) methanesulfonamide 1 Add 0.9 g of chlorosulfonyl isocynate to a solution of 12 g of tetrahydrofuran containing 1 Og under ice-cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, 6.5 ml of acetic acid and 6.5 ml of water were added, and the mixture was further stirred for 15 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the force lagenin foot edema test is based on the method of Winter et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 11, pp. 544 (1962)]. I went. Specimens (compounds 1 and 2) suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic were orally administered to Wistar rats (6 per group) at a dose of 1 ml per 100 g body weight. . One hour later, 0.1 ml of 1% strength lagenin was subcutaneously administered to the left foot of the foot. Three hours after administration of force lagenin, paw volume was measured, and its edema inhibition rate was determined to examine anti-inflammatory effects. The dose of the sample was 1 mg / kg / kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
4 一二 ト ロスルホンァニリ ド誘導体 技術分野
本発明は、 抗炎症作用、 解熱作用および鎮痛作用を有する 4 -二 ト ロスルホンァニリ ド誘導体に関する。 背景技術
スルホンァニリ ド化合物は種々の化合物が知られており、 例えば、 米国特許第 3 , 8 5 6 , 8 5 9 号明細書に記載の化合物が抗炎症作 用、 解熱作用および鎮痛作用を有する化合物と して知られている。 しかし、 本発明の 4 一二 ト ロスルホンァニリ ド誘導体は知られてい ない。 発明の開示
本発明者らは、 優れた抗炎症作用、 解熱作用および鎮痛作用を有 する化合物を提供することを目的に鋭意検討した結果、 下記に表さ れる 4 一二 トロスルホンァニリ ド誘導体が目的を達成できる こ とを 見い出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 式
Figure imgf000003_0001
(式中、 nは 0 〜 8 の整数を示し、 Xは酸素原子または硫黄原子を 示し、 R 'は炭素数 】 〜 5 のアルキル基を示し、 R 2は炭素数 3 〜 8 のシク ロアルキル基を示し、 R 3は水素原子または炭素数 1 〜 5 の アルキル基を示す。 ） で表される化合物またはその薬学的に許容さ れる塩である。
本発明において、 炭素数 1 〜 5 のアルキル基とはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イ ソプロピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基などであり、 好ましいものと してメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基またはイソプロピル基をあげる ことができる。 炭素数 3 〜 8 のシク ロアルキル基とはシク ロプロ ピル基、 シク ロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク ロォクチル基などであ り、 好ましいものと してシク ロペンチル 基、 シク ロへキシル基またはシクロへプチル基をあげることができ る。
塩とは、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などの無機酸と の塩、 あるいは酢酸、 プロ ピオン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 安息香酸、 フ夕ル酸、 ケィ ヒ酸、 グリ コール酸、 乳酸、 リ ン ゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタ ンスルホン酸、 p — トルエンスルホ ン酸などの有機酸との塩である。
本発明の化合物は、 例えば、 以下に示す反応経路によ り製造する ことができる。
式 （ 1 ) において n = 0 のとき
Figure imgf000004_0001
(式中、 R '、 R 2は前述と同意義である。 ）
式 （ 1 ) において nが 1 〜 8 の整数のとき
Figure imgf000005_0001
ル基を示し、 E t はェチル基を示し、 R '、 R R 3は前述と同意義 である。 ）
式 （ 1 ) において n = 1 のときは以下の方法でも製造できる。
R1S02一— N'
Figure imgf000005_0002
COCH2NHR、
HCI
(式中、 E t、 R '、 R R 3は前述と同意義である。 ）
本発明の化合物は、 経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与 することができる。 これらは、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カブ セル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などであり、 いずれも通常の 方法により製造することができる。 人に対して抗炎症剤、 解熱剤ま たは鎮痛剤として用いる場合、 その投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回数などによって異なるが、 通常成人に対して 5〜 1 0 0 O m g Z日である。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた抗炎症作用、 解熱作用および鎮痛作用 を示し、 消化管障害などの副作用が少ないため抗炎症剤、 解熱剤ま たは鎮痛剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例および試験例をあげ本発明を更に詳細に説明する。 実施例 1
N - (アミ ノ アセチル） 一 N— ( 2 — シク ロへキシルォキシ一 4 一二 トロフエニル） メタンスルホンアミ ド 塩酸塩 （化合物 1 )
1 ) 塩化メチレン 1 0 0 m 1 に t —ブ トキシカルポニルグリ シン 3. 9 gを溶解した溶液中に、 氷冷下 ト リ エチルァミ ン 2. 3 g、 塩化ベンゾィル 3. 2 g を順次加え 3 0分間撹拌した。 特開 平 2 — 2 6 8号公報記載の方法で別途合成した N— （ 2 —シク ロへ キシルォキシ一 4 —ニ トロフエニル） メ タンスルホ ンアミ ド 6. 3 gおよびト リ ェチルァミ ン 2. 3 gの塩化メチレン 5 0 m l 溶 液を適下し、 氷冷で 2時間、 室温で 1 2時間撹拌した。
反応液を濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 5 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後濃縮した。 シリカゲルク ロマ トグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製し、 黄色 固体の N— （ t —ブトキシカルボニルアミ ノアセチル） — N— ( 2 —シク ロへキシルォキシ一 4 —二 ト ロ フエニル） メタンスルホンァ ミ ド 5. 8 g ( 6 2 ) を得た。
NMR(200MHz, CDC13 ) δ : 1.25 (10Η, m) , 1.41 (9H, s), 3.50(3H, s), 3.6 9(2H, br), 4.50(1H, m), 5. 16 (1H, br t, J = 6Hz), 7. 52 (1H, d, 8Hz)， 7.80 〜7.92 (2H, m)o
2 ) N - ( t —ブ トキシカルボニルアミ ノ アセチル） 一 N— ( 2 ーシク ロへキシルォキシ一 4 一二 トロフエニル） メ タンスルホンァ ミ ド 6. 7 g に氷冷下 4規定 H C 1 —酢酸ェチルを 2 0 m l 加え 3 0分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルから再結晶して標 題化合物を得た。
m. p. 1 9 2〜 1 9 3 ：。 実施例 1 と同様の方法により以下の化合物を得た
Figure imgf000007_0001
m. p.225. 1〜 228· 0°C m. p.222.7〜 224. 1。C 化合物 2
Figure imgf000007_0002
m. p.191.0〜 197.2。C m. p. 183.0〜 185.0°C
Figure imgf000007_0003
m. p.85.3〜 103.5°C m. p.124.4〜 139.6°C 実施例 2
N—力ルバモイルー N— ( 2 ーシク口へキシルォキシ一 4 一二 ト 口フエニル） メタンスルホンアミ ド
N - ( 2 —シク ロへキシルォキシ一 4 一二 トロフエニル） メタン スルホンアミ ド 1. O gを含むテ トラヒ ドロフラ ン 1 2 m l 溶液 中に氷冷下、 ク ロロスルホニルイ ソシァネー ト 0. 9 gを加え、 室 温で 4時間撹拌後、 酢酸 6. 5 m l および水 6. 5 m l を加え、 更 に 1 5時間撹拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を洗浄 （飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順） 、 乾燥 （無水硫酸ナ ト リ ウム） 、 濃縮後、 残査をシリ カゲルク ロマ ト グラフィ一 （展開溶媒 ； n —へキサン/齚酸ェチル: = 5 ： 1 ) で精 製することにより、 淡黄色結晶の標題化合物を 0. 5 0 g ( 4 5 %) 得た。
m. p . 1 5 1. 1〜 1 6 8. 2 ：。 試験例 力ラゲニン足浮腫試験
力ラゲニン足浮腫試験はウイ ンターらの方法 [ P r o c . S o c . E x p. B i o l . M e d . 、 第 1 1 1巻、 第 5 4 4頁 （ 1 9 6 2 年） ] に準拠して行った。 ウィ スター系ラッ ト （ 1群 6匹） を用い、 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁した検体 （化合物 1 および化合物 2 ) を、 体重 1 0 0 g当 り 1 m 1 の投与量で経口投与した。 1 時間後、 1 %力ラゲニンを左肢足躕に 0. 1 m l 皮下投与した。 力ラゲニン 投与 3時間後、 足容積を測定し、 その浮腫抑制率を求めて抗炎症作 用を調べた。 なお、 検体の投与用量は 1 m gノ k g と した。
その結果、 化合物 1 は 2 4. 9 %、 化合物 2は 1 :5. 2 %の抑制 率を示した。

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 nは 0 〜 8の整数を示し、 Xは酸素原子または硫黄原子を 示し、 R 'は炭素数 1 〜 5 のアルキル基を示し、 R 2は炭素数 3 〜 8 のシク ロアルキル基を示し、 R 3は水素原子または炭素数 1 〜 5 の アルキル基を示す。 ） で表される化合物およびその薬学的に許容さ れる塩。
2 . 請求の範囲第 1項記載の 4 —ニ ト ロスルホンァニリ ド誘導体ま たはその薬学的に許容される塩を有効成分と し、 これに薬学的に許 容される担体を配合してなる抗炎症、 鎮痛および解熱のための医薬 組成物。
3 . 抗炎症、 鎮痛または解熱のための医薬組成物を製造するための 請求の範囲 1 項記載の 4 一二 ト ロスルホンァニリ ド誘導体またはそ の薬学的に許容される塩の使用。
4 . 医薬組成物の活性成分と して使用するための請求の範囲第 1 項 記載の 4 一二 ト ロスルホンァニリ ド誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
5 - 薬理学的に有効量の請求の範囲第 1 項記載の 4 一二 ト ロスルホ ンァニリ ド誘導体またはその薬学的に許容される塩を温血動物に投 与することを特徴とする抗炎症、 鎮痛または解熱方法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4942640A (ja) * 1972-07-03 1974-04-22
JPH0495057A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ―置換スルホンアニリド化合物

Patent Citations (2)

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