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WO1997043265A1 - Processes for the preparation of pyrimidine compound - Google Patents

Processes for the preparation of pyrimidine compound Download PDF

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WO1997043265A1
WO1997043265A1 PCT/JP1997/001534 JP9701534W WO9743265A1 WO 1997043265 A1 WO1997043265 A1 WO 1997043265A1 JP 9701534 W JP9701534 W JP 9701534W WO 9743265 A1 WO9743265 A1 WO 9743265A1
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WO
WIPO (PCT)
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amino
methoxide
alkaline earth
alkali metal
earth metal
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Ceased
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PCT/JP1997/001534
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kenzo Fukuda
Masakata Hatanaka
TAkAHIRO MAKABE
Kenichi Ishii
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Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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Publication date
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    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine, which is useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, particularly as an intermediate for herbicides, and 2-amino-5-chloro-4-
  • the present invention relates to a process for producing 2,6-dimethoxypyrimidine and its intermediate, 2-amino-4,5-dimethoxy-6-methoxypyrimidine.
  • 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidine and derivatives thereof have been disclosed in Japanese Unexamined Patent Publications Nos. 59-122488, 61-210084 and 60-208977.
  • it is a group of useful compounds used as various fine chemical intermediates including physiologically active substances such as pharmaceuticals and agrochemicals.
  • 2-Amino-4,5-dichro-6-methoxypyrimidine is a phenylaminopyrimidine compound disclosed in, for example, JP-A-60-51177 and JP-A-61-15877. Can be used for manufacturing.
  • Japanese Patent Publication No. 21141/1991 discloses a production method by reacting bisimide obtained from malononitrile with cyanogen chloride.
  • JP-A-64-16770 discloses that 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidine is reacted with phosphorus oxychloride in the presence of an organic base to produce 2-amino-4,6-dichloropyrimidine. (J. Amer. Cem. Soc., Vol. 73, p. 3011 (1951)), followed by metal hydroxide and methanol.
  • a method for the production of 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine has been disclosed.
  • the present invention provides 2-amino-5-chloro-4,6-dimethoxypyrimidine (hereinafter, referred to as compound (II)) using a metal catalyst selected from a nickel catalyst, a palladium catalyst, and a platinum catalyst.
  • a method for producing 2-amino-3,6-dimethoxypyrimidine (hereinafter, referred to as compound (I)) characterized by reacting with a hydrogen donor in the presence of a base, if necessary.
  • Production method A 1,1,1,2,2,3,3-heptachloropropane, 1,1,1,2,3,3,3-heptapropane or hexacpropene Using guanidine or a salt thereof in the presence of an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal oxide, an alkali metal methoxide or an alkaline earth metal methoxide; , Compound (I) production method (hereinafter , Production Method A1), 2-Amino-4,5-dichloro-6-methoxypyrimidine (hereinafter, referred to as compound (111)) and methanol, as alkali metal hydroxides and alkaline earths.
  • compound (111) 2-Amino-4,5-dichloro-6-methoxypyrimidine
  • methanol as alkali metal hydroxides and alkaline earths.
  • Production method A2 A method for producing compound (I) using compound (II) produced by reacting in the presence of a class of metal hydroxide, alkali metal methoxide or alkaline earth metal methoxide (hereinafter, referred to as “ Production method A2), 2-amino-3,5,6-trichloropyrimidine
  • compound (IV) and methanol are referred to as alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkaline earth metal carbonate or alkaline earth metal bicarbonate.
  • 1,1,1,3,3,3-hexachloropropane or 1,1,3,3,3-pentachloropropene and guanidine or a salt thereof are converted to an alkali metal Hydroxide, alkaline earth metal water Reacting in the presence of a compound, an alkali metal methoxide or an alkaline earth metal methoxide, the compound (I) production method (hereinafter referred to as the production method), 1, 1, 1,2,2,3,3-heptachloropropane, 1,1,1,2,3,3,3-heptachloropropane or hexaclopropene and guanidine or a salt thereof are treated with alkali gold
  • a method for producing a compound (II) characterized in that the reaction is carried out in the presence of a metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal methoxide or an alkali earth metal methoxide (hereinafter, referred to as “method”).
  • Production method C compound (III) and methanol in the presence of an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal methoxide or an alkaline earth metal methoxide.
  • the compound (IV) and methanol are reacted with an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, The reaction is carried out in the presence of an alkali metal methoxide or an alkaline earth metal methoxide.
  • methanol in the presence of an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, an alkaline earth metal carbonate or an alkaline earth metal bicarbonate,
  • a method for producing compound (II) (hereinafter, referred to as production method F).
  • Compound (III) is a novel compound.
  • the hydrocracking of the production method ⁇ can be performed using a nickel catalyst, a palladium catalyst and a platinum catalyst. Further, the reaction can be carried out in the presence of an organic base or an inorganic base as a dehydrochlorinating agent.
  • organic or inorganic bases examples include ammonia, triethylamine, pyridin, ammonium formate, sodium formate, potassium formate, sodium acetate, acetic acid rim, sodium hydroxide, hydroxylating lime, sodium carbonate, and the like. Carbonated rims are preferred.
  • the amount of the organic base or the inorganic base to be used is preferably 1 mol to 10 mol, more preferably 1 mol to a slight excess, per 1 mol of 2-amino-5-chloro-4,6-dimethoxypyrimidine.
  • hydrogen gas hydrogen gas, sodium borohydride and sodium formate are preferable, and hydrogen gas is particularly preferable.
  • the reaction pressure is preferably from reduced pressure to 100 atm, more preferably from normal pressure to 0 atm.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 300, more preferably from 20 to 150.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 50 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • water or tetrahydrofuran, dimethyl ether, diethylene glycol Ethers such as ethyl ether and 1,4-dioxane
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane and decane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and tetrahydronaphthalene
  • cellosolves such as formic acid, dicarboxylic acid, propionic acid and the like, and mixed solvents thereof.
  • the reaction product can be purified and isolated by extraction, distillation, recrystallization, chromatographic separation, or the like, after removing the solvent as necessary.
  • 1,1,1,3,3,3-Hexachloropropane or 1,1,3,3,3-pentachloropropene used as a raw material in production method B is easily produced by a known method. can do.
  • 1,1,1,3,3,3-hexaclo-propane can be prepared by the method described in Journal of Mol. Catal., Vol. 77, page 51 (1992).
  • 1,1,3,3,3-pentachloropropene can be produced by the method described in Chem. Ber. Vol. 100, p. 3716 (1967). Can be.
  • hydroxide hydroxide sodium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and particularly preferred is sodium hydroxide. preferable.
  • alkali metal methoxide or earth metal methoxide examples include lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, magnesium methoxide, calcium methoxide, valium methoxide, and strontium methoxide. Is preferable, and sodium methoxide is particularly preferable. They may be used alone or in a methanol solution.
  • the amount of methoxide used is 1,1,1,3,3,3-hexaclopropane, and 2 to 15 moles per mole of 1,1,3,3,3-pentachloropropene. Preferably, 4-10 moles are more preferred.
  • the reaction temperature is preferably from -70 to 200, more preferably from 0 to 100.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • water or tetrahydrofuran getyl ether, diethylene glycol dimethyl Ethers, ethers such as 1, -1-dioxane, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane, decane, benzene, toluene, xylene, benzene, dichlorobenzene, tetrahydronaphthalene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as acetonitrile, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide,
  • polar solvents such as dimethyl sulfoxide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, methanol, and a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out under normal pressure or under pressure.
  • guanidine salt is reacted with methoxide in the presence of a solvent to release guanidine, and then 1,1,1,3,3,3-hexachloropropane or 1,1,3,3,3- Bentac Oral propene adding power
  • a mixture of guanidine salt and 1,1,1,3,3,3-hexahexene propane or 1,1,3,3,3-pentachloropropene in the presence of a solvent Compound (I) can be obtained by adding methoxide to react, then adding water and extracting the reaction product with an organic solvent, followed by crystallization, washing and the like.
  • alkali metal hydroxide and the earth metal hydroxide used in the production method C potassium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide are preferable.
  • Sodium oxide is particularly preferred.
  • Lithium metal methoxide or alkaline earth metal methoxide include lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, magnesium methoxide, calcium methoxide, barium methoxide, and sodium methoxide.
  • sodium methoxide is particularly preferred. They may be used alone or in the form of a methanol solution.
  • Alkali metal methoxide or alkaline earth metal methoxide is prepared by adding sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, sodium metal, lithium metal, lithium metal, butyllithium, lithium diisopropylamide, etc. in methanol. Can be manufactured.
  • the amount of methoxide used is 1,1,1,2,2,3,3-heptachloropropane, 1,1,1,2,3,3,3-heptachlorobutane.
  • the amount of the pen is preferably from 2 to 10 mols, more preferably from 4.0 to 7.0 mols, per mol of the pen.
  • Guanidine salts include inorganic salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate and carbonate. Besides, salts of organic acids can also be used. The amount used is usually preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, per mol of heptachloropropane or hexaclopropyl proben.
  • the reaction temperature is preferably from -10 to 200 ° C, more preferably from 20 to 150 ° C.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include water or ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, diethylene glycol monodimethyl ether, and 1,4-dioxane; Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane, and decane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, benzene, dichlorobenzene, and tetrahydronaphthalene; and nitriles such as acetonitrile , Ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, methanol And a mixed solvent thereof.
  • water or ethers such as t
  • This reaction can be carried out under normal pressure or under pressure.
  • guanidine salt is reacted with methoxide in the presence of a solvent to release guanidine, and then 1,1,1,2,2,3,3-heptachloropropane, 1,1,1,2,3 , 3,3-heptachloropropane or hexachloropropene addition force, or guanidine salt and 1,1,1,2,2,3,3-heptaclopronone, 1,1,1,2,2 3,3,3-Heptaclo-pronone or hexaclo-pron is reacted with methoxide in the presence of a solvent, water is added, and the reaction product is extracted with an organic solvent.
  • Compound (11) can be obtained in a good yield.
  • alkali metal hydroxide alkaline earth metal hydroxide, alkali metal methoxide or alkaline earth metal methoxide used in the production method D
  • sodium methoxide, hydroxide hydroxide, hydroxide Sodium, barium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred in terms of reactivity and economy.
  • the amount of the base which can be used as a mixed base of two or more kinds is preferably not added to 10 mol, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (111).
  • the reaction pressure is preferably from reduced pressure to 100 atm, more preferably from normal pressure to 10 atm.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 300, and more preferably from 20 to 150. C is more preferred,
  • the reaction time is preferably from 10 minutes to 50 hours, more preferably from 30 minutes to 10 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples include water or ethers such as tetrahydrofuran, geethylether, diethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, and hexane.
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane, octane, nonane and decane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and tetrahydronaphthalene; methanol; and mixed solvents thereof.
  • the reaction solution As a treatment method of the reaction solution, after removing the solvent by distillation or the like as necessary, water is added to precipitate crystals, and the desired product can be obtained by washing and filtration. Alternatively, after distilling off the solvent, the reaction product may be extracted, recrystallized, or chromatographically separated to purify and isolate 2-amino-5-chloro-4,6-dimethoxypyrimidine. it can.
  • the alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkaline metal methoxide or alkaline earth metal methoxide used in the production method E include sodium methoxide, hydroxide hydroxide, and hydroxide hydroxide.
  • sodium, barium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred in terms of reactivity and economics. It can also be used as a mixed base of two or more.
  • the amount of the base to be used is preferably no addition to 10 mol, more preferably a slight excess to 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction pressure is preferably from reduced pressure to 100 atm, more preferably from normal pressure to 10 atm.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 300. Hi to hi are more preferred.
  • the reaction time is preferably from 10 minutes to 50 hours, more preferably from 30 minutes to 10 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • water or ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane, hexane
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as heptane, octane, nonane, and decane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and tetrahydronaphthalene; methanol; and mixed solvents thereof.
  • compound (II) can be purified and isolated by removing the solvent by distillation or the like, if necessary, and then extracting, recrystallizing, or chromatographically separating the reaction product.
  • Compound (IV) which is a starting material for this reaction, is a known compound. Methods [eg, Journal of the American Chemical Society
  • alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate used in the production method F include sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and carbon dioxide. Sodium is particularly preferred in terms of reactivity and economy.
  • alkaline earth metal carbonate or alkaline earth metal bicarbonate are magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, magnesium hydrogen carbonate and calcium hydrogen carbonate. Also, two or more bases can be used as a mixture.
  • the operating conditions for Manufacturing Method F are based on the operating conditions for Manufacturing Method E.
  • these manufacturing methods can be carried out in combination like the manufacturing methods A1, ⁇ 2, A3 and A4.
  • an intermediate such as a medicament or a medicinal agent, particularly an intermediate between herbicides (described in JP-A-59-122488, JP-A-61-210084 and JP-A-60-208977).
  • 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine useful as a body 2-amino-5-chloro Mouth-4,6-dimethoxypyrimidine and its intermediate 2-amino-4,5-dichloro-6-methoxypyrimidine can be easily synthesized, and the usefulness of the present invention is extremely high. .

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Description

7/01534
1
明細書
ピリ ミジン化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 医薬および農薬等の中間体、 特に除草剤の中間体と して有用な 2-ァ ミノ- 4，6-ジメ トキシピリ ミジン、 その原料となる 2-ァミノ- 5-クロ口- 4， 6-ジメ ト キシピリ ミジンおよびその中間体である 2-ァミノ -4， 5-ジク口ロ- 6-メ トキシピリ ミジンの製造方法に関するものである。
背景技術
2-ァミノ- 4， 6-ジメ トキシピリ ミジン及びその誘導体は、 特開昭 59-122488号公 報、 特開昭 61 - 210084号公報および特開昭 60- 208977号公報に示されるようなスル ホニルゥレア系除草剤の重要中間体であるほかに、 医農薬等の生理活性物質をは じめとする種々のファインケミカル中間体と して用いられる有用な化合物群であ る。
2-ァミノ- 4, 5 -ジクロ口- 6-メ トキシピリ ミジンは、 例えば特開昭 60-51 177号公 報および特開昭 61- 15877号公報に示されるフエニルァミノピリ ミジン系化合物の 製造に利用することができる。
2 -ァミノ- 4, 6-ジメ 卜キシピリ ミジンの製造方法と しては、 従来種々の方法が知 られている。 例えば特公平 1 -21 141号公報には、 マロノ二トリルから得られるビス ィミデ一卜と塩化シアンとの反応による製造方法が開示されている。 また特開昭 64- 16770号公報には、 2-アミノ- 4, 6 -ジヒ ドロキシピリ ミジンを有機塩基存在下ォ キシ塩化リンと反応させて 2-アミノ- 4, 6 -ジクロ口ピリ ミジンを製造 （ジャーナル 'ォブ ·ディ .アメリカン ' ケミカル ' ソサイエティ （J. Amer. C em. Soc. ) 、 第 73卷、 3011頁 （1951年） ） し、 続いて金属水酸化物とメタノールでメ 卜キシ化 して 2-アミノ -4， 6 -ジメ トキシピリ ミジンを製造する方法が開示されている。
—方、 2 -ァミノ- 5 -クロ口 _4， 6-ジメ トキシピリ ミジンの製造方法と しては、 ジ ヤーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル · ソサイエティ ·パーキントランザクション 1 (J. Chem. Soc. Perk in Trans. 1)、 375頁（1975年）に記載の、 2 -ァミノ- 4， 6 -ジメ 卜 キシピリ ミジンを塩素化する方法が知られている。
しかしながら、 従来の製造方法では、 いずれも多くの種類の副生成物が多量に 生成することより、 改善が求められている。 また、 2-ァミノ- 4, 5 -ジクロ口- 6 -メ 卜キシピリ ミジンおよびその製造方法は従来まつたく知られていない。
発明の開示
本発明者らは、 上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、 本発明を完成させ た。 すなわち本発明は、 2-ァミノ- 5 -クロ口- 4, 6 -ジメ トキシピリ ミジン （以下、 化合物（Π)と称する） をニッケル触媒、 パラジウム触媒及び白金触媒から選択さ れる金属触媒を用いて、 必要であれば塩基の存在下、 水素供与体と反応させるこ とを特徴とする、 2-ァミノ- 4， 6-ジメ トキシピリ ミジン （以下、 化合物（I)と称す る） の製造方法 （以下、 製造方法 Aと称する） 、 1, 1, 1, 2, 2, 3, 3-ヘプタクロロプ 口パン、 1， 1， 1, 2, 3， 3, 3-ヘプタク口口プロパンまたはへキサク口口プロペンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアルカリ土類金属のメ トキシドの存在下で反応 させることにより製造する化合物（u )を用いる、 化合物（I)の製造方法 （以下、 製 造方法 A 1 と称する） 、 2 -ァミノ- 4, 5 -ジクロ口- 6 -メ トキシピリ ミジン （以下、 化合物（111〉と称する〉 と、 メタノールとを、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土. 類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアルカリ土類金属のメ 卜キシ ドの存在下で反応させることにより製造する化合物（I I)を用いる、 化合物（I)の製 造方法 （以下、 製造方法 A 2と称する） 、 2-ァミノ- 4, 5, 6 -トリクロ口ピリ ミジン
(以下、 化合物（IV)と称する） と、 メタノールとを、 アルカリ金属の炭酸塩、 ァ ルカリ金属の炭酸水素塩、 アル力リ土類金属の炭酸塩またはアル力リ土類金属の 炭酸水素塩の存在下で反応させることにより製造する化合物 απ)を用いる化合物 (I I)の製造方法 （以下、 製造方法 A 3と称する） 、 化合物（IV)と、 メタノールと を、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ 卜キ シドまたはアル力リ土類金属のメ 卜キシドの存在下で反応させることにより製造 する化合物（I I)を用いる、 化合物（I)の製造方法 （以下、 製造方法 Α 4と称する） . 1， 1， 1, 3, 3， 3 -へキサクロロプロパンまたは 1， 1, 3, 3, 3 ^ンタクロロプロペンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化 物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアルカリ土類金属のメ トキシドの存在下で 反応させることを特徴とする、 化合物（I)の製造方法 （以下、 製造方法 Βと称す る） 、 1, 1 , 1， 2，2， 3, 3-ヘプタクロロプロパン、 1， 1, 1， 2， 3, 3， 3-ヘプタクロロプロ パンまたはへキサクロ口プロベンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金 属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアル カリ土類金属のメ 卜キシドの存在下で反応させることを特徴とする、 化合物（Π) の製造方法 （以下、 製造方法 Cと称する） 、 化合物（III)とメタノールとを、 アル' カリ金属水酸化物、 アルカ リ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまた はアルカリ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることを特徴とする、 化合 物（Π)の製造方法 （以下、 製造方法 Dと称する） 、 化合物（IV)とメタノールとを、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシド またはアル力リ土類金属のメ 卜キシドの存在下で反応させることを特徴とする、 化合物（Π)の製造方法 （以下、 製造方法 Εと称する） ならびに化合物（IV)とメタ ノールとを、 アルカリ金属の炭酸塩、 アルカリ金属の炭酸水素塩、 アルカリ土類 金属の炭酸塩またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩の存在下で反応させることを 特徴とする、 化合物（II)の製造方法 （以下、 製造方法 Fと称する） である。 また、 化合物（I I I)は新規化合物である。
発明を実施するための最良の形態
製造方法 Λの水素化分解は、 ニッケル触媒、 パラジウム触媒及び白金触媒を使 用して行うことができる。 さらに脱塩酸剤として有機塩基あるいは無機塩基を共 存させて反応させることもできる。
有機塩基あるいは無機塩基としては、 アンモニア、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸ナトリウム、 ギ酸カリ ウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸 力リゥム、 水酸化ナ卜リ ゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナ卜リゥムおよび炭酸力リ ゥムが好ましい。 有機塩基あるいは無機塩基の使用量としては、 2 -ァミノ- 5 -クロ ロ- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジン 1モルに対して 1モル〜 10モルが好ましく、 1モル〜 若干過剰量が更に好ましい。
水素供与体と しては水素ガス、 水素化ホウ素ナ卜リゥムおよびギ酸ナトリ ゥム が好ましく、 特に水素ガスが好ましい。
反応圧力は減圧〜 100気圧が好ましく、 常圧〜】 0気圧が更に好ましい。
反応温度は 0〜300 が好ましく、 20〜150 が更に好ましい。
反応時間は 1分〜 50時間が好ましく、 30分〜 10時間が更に好ましい。
本反応で使用する溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 例え ば水あるいはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジエチレングリコールジ ェチルエーテル、 1， 4-ジォキサン等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 ォクタ ン、 ノナン、 デカン等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テ トラヒ ドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノーノレ、 エチレングリコ一 レ等のァノレコーノレ類、 メ トキシェタノ一ノレ、 エトキシ エタノール等のセロソルブ類、 ギ酸、 齚酸、 プロピオン酸等の脂肪酸類および、 それらの混合溶媒があげられる。
反応液の処理方法と しては、 必要に応じて溶媒を蒸留等で除去した後に、 反応生成物を抽出、 蒸留、 再結晶あるいはクロマトグラフィー分離等により精製、 単離することができる。
製造方法 Bにおいて原料と して使用する 1, 1 , 1, 3, 3， 3-へキサクロロプロパンま たは 1， 1 , 3, 3, 3 -ペンタクロロプロペンは、 既知の方法で容易に製造することがで きる。 たとえば、 1, 1, 1 , 3, 3, 3-へキサクロ口プロパンは、 ジャーナル ·ォブ .モ レキユラ— .力タリシス Mol. Catal. ) 第 77卷、 51頁 （1992年） 記載の方法 により製造することができ、 1 , 1， 3, 3, 3-ペンタクロロプロペンは、 ケミシェ 'ベ . リ ヒテ （Chem. Ber. ) 第 100卷、 3716頁 （1967年） 記載の方法により製造すること ができる。
アル力リ金属水酸化物またはアル力リ土類金属酸化物としては、 水酸化力リゥ ム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化バリウム、 水酸化マグネシウムおよび水酸化カル シゥムが好ましく、 水酸化ナトリゥムが特に好ましい。
アル力リ金属のメ トキシドまたはアル力リ土類金属のメ 卜キシドと しては、 リ チウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 マグネシウム メ 卜キシド、 カルシウムメ トキシド、 バリゥムメ トキシドおよびス トロンチウム メ トキシドが好ましく、 特にナトリ ウムメ 卜キシドが好ましい。 また、 それらは 単体でもメタノール溶液の状態でもよい。
メ トキシドの使用量は、 1， 1， 1 , 3, 3, 3 -へキサクロ口プロパンあるレ、は 1， 1 , 3, 3， 3-ペンタクロロプロペン 1モルに対して 2~ 15モルが好ましく、 4〜 10モルが更に好 ましい。
反応温度は、 -70〜200 が好ましく、 0〜100 が更に好ましい。
溶媒としては、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 たとえば水あ るいはテ卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジエチレングリコールジメチル エーテル、 1， -1-ジォキサンなどのェ一テル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 ノナン、 デカン等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 テトラヒ ドロナフタレンなどの芳香族炭化水素類、 ァセトニ卜リルなどの二卜リル類、 アセ トン、 メチルイソブチルケ卜ンなどのケ トン類、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 1，3 -ジメチル- 2-イミダゾリジノンなどの極性溶媒類、 メタノールお よびこれらの混合溶媒があげられる。
本反応は、 常圧でも加圧下でも行うことができる。
本反応では、 グァニジン塩を溶媒の存在下メ トキシドと反応させてグァニジン を遊離させた後、 1 , 1 , 1, 3, 3， 3 -へキサクロロプロパンまたは 1， 1， 3, 3, 3 -ベンタク 口口プロペンを添加する力 グァニジン塩と 1， 1， 1, 3, 3, 3 -へキサク口口プロパン または 1, 1 , 3, 3, 3 -ペンタクロロプロペンの混合物を溶媒の存在下、 メ 卜キシドを 添加して反応させ、 次いで水を加えて反応生成物を有機溶媒で抽出した後、 結晶 化、 洗浄等を行うことにより、 化合物（I)を得ることができる。
製造方法 Cに用いるアル力リ金属水酸化物、 アル力リ土類金属水酸化物として は、 水酸化カリ ウム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化バリウム、 水酸化マグネシウム および水酸化カルシウムが好ましく、 水酸化ナトリ ウムが特に好ましい。 アル力 リ金属のメ トキシドまたはアル力リ土類金属のメ トキシドとしては、 リチウムメ トキシド、 ナトリ ウムメ トキシド、 カリ ウムメ トキシド、 マグネシゥムメ トキシ ド、 カルシウムメ トキシド、 バリウムメ トキシドおよびス ト口ンチゥムメ 卜キシ ドが好ましく、 ナトリウムメ トキシドが特に好ましい。 それらは単体でもメタノ ール溶液の状態で用いてもよい。
アルカリ金属のメ トキシドまたはアルカリ土類金属メ トキシドはメタノール中、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リチウム、 金属ナトリウム、 金属力 リウム、 金属リチウム、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどを 加えることによって製造できる。
メ トキシドの使用量は、 1, 1， 1, 2, 2, 3, 3-ヘプタクロロプロパン、 1 , 1, 1，2，3，3, 3-ヘプタク口ロブ'口パンまたはへキサク口ロブ口ペン 1モノレに対して、 2〜10モノレ が好ましいが、 4. 0〜7. 0モルが更に好ましい。
グァニジンの塩としては、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩および炭酸塩等の無機酸塩 の他、 有機酸の塩も使用できる。 その使用量は、 ヘプタクロロプロパンあるいは へキサクロ口プロベン 1モルに対して、 通常 0. 5〜10モルが好ましいが、 0. 8〜2モ ルが更に好ましい。
反応温度は、 -10〜200°Cが好ましく、 20〜150°Cがさらに好ましい。
溶媒と しては、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 たとえば水あ るいはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジエチレングリコ一ノレジメチル エーテル、 1、4-ジォキサンなどのェ一テル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 ノナン、 デカン等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 テ卜ラヒ ドロナフタレンなどの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二卜リル類、 アセ トン、 メチルイソブチルケトンなどのケ トン類、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 1, 3 -ジメチル- 2-ィミダゾリジノンなどの極性溶媒類、 メタノ一ルぉ よびこれらの混合溶媒があげられる。
本反応は、 常圧でも加圧下でも行うことができる。
本反応では、 グァニジン塩を溶媒の存在下メ トキシドと反応させてグァニジン を遊離させた後、 1, 1, 1, 2, 2, 3， 3-ヘプタクロロプロパン、 1, 1, 1，2， 3， 3， 3-へプタ クロロプロパンまたはへキサクロロプロペンを添加する力 、 またはグァニジン塩 と 1, 1 , 1, 2, 2, 3， 3—ヘプタクロ口プロノくン、 1， 1， 1 , 2, 3, 3, 3—ヘプタクロ口プロ ノ ン またはへキサクロ口プロベンを溶媒の存在下メ トキシドと反応させ、 次いで水を 加え、 反応生成物を有機溶媒で抽出した後、 結晶化、 洗浄等により、 化合物（11〉 を良好な収率で得ることができる。
製造方法 Dに用いるアルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アル カリ金属のメ トキシドまたはアル力リ土類金属のメ 卜キシドとしては、 ナトリウ ムメ トキシド、 水酸化力リゥム、 水酸化ナ卜リ ゥム、 水酸化バリ ゥム、 水酸化マ グネシゥムおよび水酸化カルシウムが好ましく、 特に水酸化ナトリゥムが反応性、 経済性の面から好ましい。 また、 2種以上の混合塩基として用いることもできる 塩基の使用量としては、 化合物（111) 1モルに対して無添加〜 10モルが好ましく、 1〜3モルが更に好ましい。
反応圧力は減圧〜 100気圧が好ましく、 常圧〜 10気圧が更に好ましい。
反応温度は 0〜300 が好ましく、 20〜150。Cが更に好ましレ、 反応時間は 10分〜 50時間が好ましく、 30分〜 10時間が更に好ましい。
本反応で使用する溶媒は反応に不活性な物であれば特に制限はないが、 例えば 水あるいはテ卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジエチレングリコールジメ チルエーテル、 1, 4-ジォキサン等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン, ノナン、 デカン等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロナフタレン等の芳香族炭化水素類、 メタノールおよびこれらの混合溶媒が あげられる。
反応液の処理方法としては、 必要に応じて溶媒を蒸留等で除去した後に、 水を 加えて結晶を析出させ、 洗浄、 ろ過によって目的物を得ることができる。 あるい は、 溶媒留去後反応生成物を抽出、 再結晶またはクロマ トグラフィー分離等によ り 2-ァミノ- 5-ク口ロ- 4, 6 -ジメ トキシピリ ミジンを精製、 単離することができる。 製造方法 Eに用いるアルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アル 力リ金属のメ トキシドまたはアル力リ土類金属のメ トキシドとしては、 ナトリウ ムメ トキシド、 水酸化力リゥム、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化バリゥム、 水酸化マ グネシゥムおよび水酸化カルシウムが好ましく、 水酸化ナトリウムが反応性、 経 済性の面から特に好ましい。 また、 2種以上の混合塩基と して用いる亊もできる。 塩基の使用量としては、 化合物（IV) 1モルに対して無添加〜 10モルが好ましく、 若干過剰量〜 2モルが更に好ましい。
反応圧力は減圧〜 100気圧が好ましく、 常圧〜 10気圧が更に好ましい。
反応温度は 0〜300 が好ましく、 ？ひ〜 ひ が更に好ましい。
反応時間は、 10分〜 50時間が好ましく、 30分〜 10時間が更に好ましレ、。
本反応で使用する溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 例え ば水あるいはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジエチレングリコールジ ェチルエーテル、 1、4-ジォキサン等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 ォクタ ン、 ノナン、 デカン等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テ トラヒ ドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、 メタノールおよびこれらの混合溶 媒があげられる。
反応液の処理方法としては、 必要に応じて溶媒を蒸留等で除去した後に、 反応生成物を抽出、 再結晶あるいはクロマトグラフィー分離等により、 化合物（I I)を精製、 単離することができる。 本反応の出発物質である化合物（IV)は既知の 方法 [例えば、 ジャーナル ォブ ディ アメリカン ケミカル ソサイエティ
(J. Araer. Chem. Soc. )、 第 72卷、 4271頁 （1950年）]で製造することができる。 製造方法 Fに用いるアル力リ金属の炭酸塩またはアル力リ金属の炭酸水素塩と しては炭酸水素ナ卜リ ゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリゥムおよび炭酸力リ ゥムが好ましく、 炭酸ナトリ ウムが反応性、 経済性の面から特に好ましい。 アル 力リ土類金属の炭酸塩またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩としては炭酸マグネ シゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸バリウム、 炭酸水素マグネシウムおよび炭酸水素 カルシウムが好ましい。 また 2種以上の塩基を混合して用いることもできる。 製造方法 Fの実施条件は、 製造方法 Eの実施条件に準拠する。
また、 これらの製造方法は、 製造方法 A 1 、 Λ 2、 A 3および A 4のように組 み合わせて実施することもできる。
〔実施例〕
以下、 本発明について実施例をあげて説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
〔製造方法 A〕
実施例 A— 1
窒素で置換した反 ^フラスコに化合物（Π) 3. 03g (16mmol) , 活性炭担持 10%パラ ジゥム [ N Eケムキヤッ ト社製 （50%含水品）] 0. 5g、 酢酸カリウム 9. 8g、 酢酸 3 OOgを入れ、 水素ガスを常圧で導入し、 lOOtで 6時間反応させた。 液体クロマトグ ラフィ一で 2-ァミノ- 5-クロ口- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジンの消失を確認し、 反^ 混合物から酢酸を留去し、 メチルイソプチルケトン 20gを加えて水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して化合物（I) 2. 38g (15. 4讓 ol) (収率 96%)を得た。 実施例 A— 2
窒素で置換した反応フラスコに化合物（Π) 3. 03g (16mraol) ¾ 活性炭担持 10%パラ ジゥム [ N Eケムキャッ ト社製 （50%含水品〉] 0. 5g、 齚酸カリ ウム 9. 8g、 酢酸 300 gを入れ、 温度 25¾：で良く撹拌している中へ水素ガスを常圧で導入し 24時間反応さ せた。 液体クロマ 卜グラフィ一で 31%の化合物（I)の生成を確認した。 実施例 A— 3
窒素で置換した反応フラスコに化合物（Π) 3.03g(16mmol)、 活性炭担持 10%パラ ジゥム [N Eケムキヤッ ト社製 （50%含水品）] 0.5g、 酢酸カリ ゥム 9.8g、 メ 卜キシ エタノール 300gを入れ、 水素ガスを常圧で導入し、 120°Cで 24時間反応させた。 液 体クロマ トグラフィ一により化合物（1)75%の生成を確認した。
〔製造方法 B〕
95%ナトリウムメ トキシド 3.58g (63. Ommol) とジェチレングリコ一ルジメチル エーテル 1ϋ.0gの混合物にグァニジン塩酸塩 1· OOg (10. ommol) を加えて、 60°Cで 1時間反応させた,， この中に、 I, 1， 3, 3， 3-ペンタクロロプロペン 2.25g (10.5tnol) を 10°C以下で滴下し、 そのまま 1時間反応させた。 その後、 メチルイソプチルケ トン 20gと水 20gを加えて有機層を分離した。 有機層を水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリ ウムで乾燥し、 溶媒を留去すると結晶が析出した。 これをヘプタンで洗浄 したところ化合物 a)0.34g (収率 17%) を得た。
〔製造条件 C〕
実施例 C一 1
グァニジン塩酸塩 1.00g(10. 5mmol)、 1， 1， 1， 2， 2, 3， 3-ヘプタクロロプロパン 2. 99g(10. 5mmol)、 メタノール 3.0gの混合物に、 還流条件下、 28%ナトリ ウムメ ト キシド （メタノール溶液〉 14. lg(73.3mmol)を i時間かけて滴下した。 そのまま 1時 間反応させた後、 メタノールを留去し、 メチルイソブチルケトン 20gと水 20gを加 えて有機層を分離した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し析 出した結晶をへプタンで洗浄して化合物（Π)0· 44g (収率 22%)を得た。 実施例 C一 2
グァニジン塩酸塩 1.00g(10. 5隨 oi〉、 l， l, i,2,3，3， 3-ヘプタクロロプロパン 2. 99g(10. 5mmol), メタノール 3.0gの混合物に、 還流条件下、 28%ナトリウムメ ト キシド （メタノール溶液） 14. ig (73.3画 oi)を 1時間かけて滴下した。 そのまま I時 間反応させた後、 メタノールを留去し、 メチルイソブチルケトン 20gと水 20gを加 えて有機層を分離した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し析 出した結晶をへプタンで洗浄して化合物（Π)0.50g (収率 25%)を得た。 実施例 C一 3
グァニジン塩酸塩 1· 00g(10. Smraol) , へキサクロ口プロペン 2.60g(10. 5mmol) , メタノール 3.0gの混合物に、 還流条件下、 28%ナトリ ウムメ トキシド （メタノ一 ル溶液） 12. lg(62.8mmol)を 1時間かけて滴下した。 そのまま 1時間反応させた後、 メタノールを留去し、 メチルイソブチルケトン 20gと水 20gを加えて有機層を分離 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し折出した結晶をヘプ タンで洗浄して化合物（11)0.60g (収率 30%)を得た。 実施例 C一 4
グァニジン塩酸塩 3.00g(3L4mraol)を 28%ナトリウムメ トキシド （メタノール溶 液） 6.06g(31.4mmol)に添加した後、 還流条件下、 へキサクロ口プロペン 2.60g (1 . 0. 5mmol〉を 1時間かけて滴下した。 1時間後、 28%ナトリウムメ 卜キシド- （メタ ノール溶液） 10. lg(52.3 ol)を 1時間かけて滴下した。 そのまま 1時間反応させた 後、 メタノールを留去し、 メチルイソブチルケトン 20gと水 20gを加えて有機層を 分離した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し析出した結晶を ヘプタンで洗浄して化合物（U)0.64g (収率 32%)を得た c 実施例 C一 5
グァニジン塩酸塩 6.02g(63.0mmol)を 28%ナトリ ウムメ 卜キシド （メタノ一ル溶 液） 12.2g(63. Ommol)に添加した後、 還流条件下、 へキサクロ口プロベン 2.60g(l 0. δπΗηοΙ)を 1時間かけて滴下した。 そのまま 1時間反応させた後、 メタノールを留 去し、 メチルイソプチルケトン 20gと水 20gを加えて有機層を分離した。 有機層を 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を留去し析出した結晶をヘプタンで洗浄して 化合物（11)0.66g (収率 33%)を得た。 実施例 C一 6
グァニジン塩酸塩 1.00g(10. 5 ol)、 へキサクロ口プロベン 2.60g (10. 5 ol 、 メタノール 3. 0gの混合物に、 還流条件下、 水酸化ナトリウム 2. 52g (63. 0瞧 ol)をメ タノ一ル 12. 6gに溶解した溶液を 1時間かけて滴下した。 そのまま 1時間反応させた 後、 メタノールを留去し、 メチルイソプチルケトン 20gと水 20gを加えて有機層を 分離した。 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 溶媒を留去すると結晶が析出 したのでこれをヘプタンで洗浄したところ化合物（ Π) 0. 56g (収率 28%)を得た。 実施例 C一 7
95%ナトリウムメ トキシド 3. 70g、 ジェチレングリコールジメチルエーテル 10. 0gにグァニジン塩酸塩 1. 20g (12. 6mraol)を加えて 60°Cで 1時間加熱した。 反応液を - 10 に冷却後、 へキサクロロプロペン 2. 60gとジエチレングリコールジメチルェ 一テル 5 gの混合溶液を 0 以下で滴下してそのまま 1時間反応させた, この反応溶 液中には内標定量で目的とする化合物（ Π ) 0. 80g (収率 40% )が存在することがわか つた。 実施例 C— 8
95%ナ卜リゥムメ トキシド 3. 70g、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル 20. 0gにグァニジン塩酸塩 1. 20g (12. 6mmol)を加えて 60°Cで 1時間加熱した後、 ジェチ レングリコ一ルジメチルエーテル 5gを留去した。 反応液を- 10UCに冷却後、 へキ サク口口プロペン 2. 60gとジェチレングリコールジメチルエーテル 5gの混合溶液を 0'lC以下で滴下してそのまま 1時間反応させた。 この反応溶液中には内標定量で目 的とする化合物（11) 1. 00g (収率 50%)が存在することがわかった。 実施例 C一 9
95%ナトリウムメ 卜キシド 3. 70g (65. lramol)、 1 -メチノレ— 2—ピロリジノン 10. 0g にグァニジン塩酸塩 1. 20g (12. 6ramo] )を加えて 60°Cで 1時間加熱した。 反応液を- 1 0 に冷却後、 へキサクロ口プロペン 2. 60g (10. 5mtnol)と 1 -メチル -2-ピロリジノ ン 5 gの混合溶液を 0°C以下で滴下してそのまま 1時間反応させた。 この反応溶液 中には内標定量で目的とする化合物（Π) 0. 80g (収率 40%〉が存在することがわかつ た。 実施例 C一 1 0
グァニジン塩酸塩 1.20g(12.6imnol)をメタノール 10. Ogに溶解し、 99%水酸化ナ 卜リゥム 2.63g(65.1 ol)を加えて 1時間反応させた。 40 でメタノ一ルを留去し た後、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル 20. Ogを加えて、 その内ジエチレン グリコールジメチルェ—テル 5.0gを留去した。 その後、 一 10。Cに冷却してへキサ クロロプロペン 2.60g(10.5mmol)を 30分かけて滴下し、 そのまま 1時間反応させた; この反応液中には内標定量で目的とする化合物 （Π) 0.40g (収率 20%) が存在す ることがわかった。 実施例 C一 1 1
グァニジン塩酸塩 1.00g(10.5mmol)、 へキサクロロプロペン 2.60g(10.5 ol)、 メタノール 10.0gの混合物に 50°Cで 99%水酸化ナ卜リゥム 2.63g(65. lmmol)を 30分 かけて添加した。 そのまま 1時間反応させた後メタノールを留去し、 トルエン 20 gと水 20gを加えて有機層を分離した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を留去し析出した結晶をヘプタンで洗浄して化合物 （Π) 0.16g (収率 8%) を 得た。
〔製造方法 D〕
実施例 D— 1
化合物（ΙΠ〉1.00g (5.15mraol) 、 28%ナトリウムメ トキシド （メタノール溶液） 1.98g(10.3ramol)¾ メタノール 6 gの混合物を 3時間還流した。 反応後、 メタノー ルを留去し、 水 1 0 gを加えて結晶を析出させた。 この結晶をろ過、 水洗浄、 乾 燥することで、 化合物（11)0.88g (収率 90%)を得た。 実施例 D— 2
化合物（111)1.00g (5.15mmol) 、 水酸化ナトリウム 0.42g (10.3ramol) 、 メタノ ール 9 gの混合物を 3時間還流した。 反応後メタノールを留去し、 水 1 0 gを加え て結晶を析出させた。 この結晶をろ過、 水洗浄、 乾燥することで、 化合物（Π〉0. 93g (収率 95%)を得た。 〔製造方法 E〕
実施例 E— 1
化合物（IV)3.97g(20imnol〉、 水酸化ナトリ ウム 2.40g (60mraol)、 メタノール 40ml を、 2時間加熱還流した。 反応後、 メタノールを留去し、 水 50gを加え、 メチルイ ソブチルケトン 50gで抽出をし、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留 去して、 化合物（11)3.60g(19mmol) (収率 95%)を得た。 実施例 E— 2
化合物（IV)3.97g(20議 ol)、 水酸化ナトリウム 1.60g(40mmol)、 メタノール 40gを ォ一トクレーブに仕込み、 120°Cで 3時間加熱した。 内圧は 4.2kg/cm2を示した。 冷 却後、 反応液をナスフラスコに移し、 メタノールを減圧下で留去し、 水 50gを加え、 酢酸ェチル 100gで抽出をした。 有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 さらに、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 化合物（Π)3.41g(18mk ol) (収率 90%)を得た。 他に化合物（III)が 6.5%生成した。 実施例 E— 3
化合物（IV)3.97g(20隨 ol)、 メタノール 50mlを室温で攬拌しながら、 ナトリウム メ トキシド 3.24g(60mnKl)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応後、 メタノールを 留去し、 水 50gを加え、 メチルイソプチルケトン 20gで抽出をし、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 化合物（11)3.52g(i8.6mmol) (収率 93 %) を得た。 実施例 E— 4
化合物（IV)3.97g(20mmol)、 水酸化カリウム 3.37g (60mmol)、 メタノール 40π»1を、 2時間加熱還流した。 反応後、 メタノールを留去し、 水 50gを加え、 メチルイソブ チルケトン 20gで抽出をし、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し て、 化合物（II)3.60g(19隨 ol) (収率 95%)を得た。 実施例 E— 5
化合物（IV)3.97g(20mmol)、 水酸化バリ ウム · 8水和物 1.60g (40mraol)、 メタノー ル 40gをォ一卜クレーブに仕込み、 120 で 3時間加熱した。 内圧は 4.2kg/cm2を示 した。 冷却後、 反応液をナスフラスコに移し、 メタノールを減圧下で留去し、 水 50gを加え、 更に、 酢酸で酸性にした後、 メチルイソプチルケトン 100gで抽出をし た。 有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 さらに水洗後、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥し、 溶媒を留去して、 化合物（II)3.41g(18隨 ol) (収率 90%)を得た。 他に、 化合物（III)が 6.5%生成した。
〔製造方法 F]
実施例 F— 1
化合物（IV)3.97g(20imnoi)、 炭酸ナトリウム 3.17g (30mmol)、 メタノール 40mlを、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下、 乾固し、 50mlの水を加え良く攪拌し、 結晶 を口過したい さらに、 結晶を トルエンで洗浄した後、 乾燥し、 化合物（III)3.61g (収率 93%) を得た。 融点： 198.3°C〜203.3°C
' H-NMRスぺク 卜ル (DMSO-d s, δ ) :3.95 (3Η, s), 7.20 (2H, bs) 実施例 F— 2
化合物（IV)3.97g(20nunol)、 炭酸カリウム 1.60g (40mmol)、 メタノール 40gをォ一 トクレーブに仕込、 100°C、 2時間加熱した。 冷却後、 実施例 1 と同様の処理をし て、 化合物（III)の粗物 3.00gを得た。
分析の結果、 生成物は化合物（ΙΠ)を 80%、 化合物（II)を 20% (液体クロマトグラ フィ一相対面積） 含有していることが確認された。 実施例 F— 3
化合物（IV)3.97g(20醜 ol)、 炭酸水素カリ ウム 8.00g(80nnnol)、 メタノール 40ml を、 3時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、 相対面積で化合物（ΠΙ)が 82%生成していることを確認した。
産業上の利用可能性
本発明の方法に従えば、 医薬および袅薬等の中間体、 特に除草剤 （特開昭 59 - 1 22488、 特開昭 61 - 210084号公報および特開昭 60 - 208977号公報記載） の中間体とし て有用な 2 -ァミノ- 4， 6-ジメ トキシピリ ミジン、 その原料となる 2 -ァミノ- 5-クロ 口- 4， 6-ジメ 卜キシピリ ミジンおよびその中間体である 2-ァミノ- 4, 5 -ジクロロ- 6 -メ トキシピリ ミジンを容易に合成することができ、 本願発明の有用性は極めて高 レ、。

Claims

請求の範囲
1 . 2-ァミノ- 5 -クロ口- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジンをニッケル触媒、 パラジゥ ム触媒及び白金触媒から選択された金属触媒を用いて、 必要であれば塩基の存在 下、 水素供与体と反応させることを特徴とする、 2 -ァミノ- 4， 6-ジメ トキシピリ ミ ジンの製造方法。
2 . 1, 1, 1， 2， 2, 3, 3-ヘプタクロロプロパン、 1 , 1 , 1, 2， 3, 3, 3 -ヘプタクロロプロ パンまたはへキサクロ口プロペンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金 厲水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアル 力リ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることにより製造する 2-ァミノ- 5 -クロ口- 4， 6-ジメ トキシピリ ミジンを用いる、 請求項 1記載の製造方法、
3 . 2-ァミノ- 4， 5-ジクロロ- 6-メ トキシピリ ミジンと、 メタノールとを、 アル カリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ 卜キシドまた はアル力リ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることにより製造する 2 -ァ ミノ- 5-クロ口- 4, 6-ジメ 卜キシピリ ミジンを用いる、 請求項 1記載の製造方法。
4 . 2 -ァミノ- 4， 5， 6-トリクロ口ピリ ミジンと、 メタノールとを、 アルカリ金属 の炭酸塩、 アルカ リ金属の炭酸水素塩、 アルカ リ土類金属の炭酸塩またはアル力 リ土類金属の炭酸水素塩の存在下で反応させることにより製造する 2-ァミノ -4, 5 -ジクロロ- 6 -メ トキシピリ ミジンを用いる請求項 3記載の製造方法。
5 . 2—ァミノ- 4, 5, 6-トリクロ口ピリ ミジンと、 メタノールとを、 アル力リ金属 水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアル力 リ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることにより製造する 2 -ァミノ -5-ク ロロ- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジンを用いる、 請求項 1記載の製造方法。
6 . 1, 1, 1, 3, 3, 3-へキサクロロプロパンまたは 1, 1， 3, 3， 3-ペンタクロロプロべ ンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属 水酸化物、 アルカリ金属のメ 卜キシドまたはアルカリ土類金属のメ トキシドの存 在下で反応させることを特徴とする、 2 -ァミノ- 4， 6 -ジメ トキシピリミジンの製造 方法。
7 . 1, 1, 1, 2, 2, 3, 3-ヘプタクロロプロパン、 1, 1， 1, 2, 3, 3, 3 -ヘプタクロロプロ パンまたはへキサクロ口プロペンと、 グァニジンまたはその塩とを、 アルカリ金 属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアル カリ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることを特徴とする、 2-ァミノ- 5 -クロ口- 4， 6-ジメ トキシピリ ミジンの製造方法。
8 . 2-ァミノ- 4， 5 -ジクロ口- 6 -メ 卜キシピリ ミジンとメタノールとを、 アル力 リ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ 卜キシドまたは アルカリ土類金属のメ トキシドの存在下で反応させることを特徴とする、 2-アミ ノ- 5-ク口口- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジンの製造方法。
9 . 2-ァミノ- 4, 5, 6-トリクロ口ピリ ミジンと、 メタノールとを、 アルカリ金属 水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属のメ トキシドまたはアル力 リ土類金属のメ トキシドの存在下反応させることを特徴とする、 2-ァミノ- 5-クロ ロ- 4, 6-ジメ トキシピリ ミジンの製造方法。
1 0 . 2-ァミノ- 4, 5, 6-トリクロ口ピリ ミジンとメタノールとを、 アルカリ金属の 炭酸塩、 アルカリ金属の炭酸水素塩、 アルカリ土類金属の炭酸塩またはアルカリ 土類金属の炭酸水素塩の存在下反応させることを特徴とする、 2-アミノ- 4, 5 -ジク ロロ -6-メ トキシピリ ミジンの製造方法。
1 1 . 請求項 1 0記載の 2-ァミノ -4, 5-ジクロ口- 6 -メ トキシピリ ミジン。
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