WO1996033983A1 - Dibenzoxazepine n-oxide derivatives and drug containing the same as the active ingredient - Google Patents

Description

明 細 害 ジペ ン ゾォキサゼ ビ ン 一 N —オキサイ ド誘導体お よ びこ れ を 有効成分 と す る 医菜

技術分野

本発明は、 新規なォキサゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド 誘導体に関 し、 更 に 詳細 に は、 生体内 フ リ ーラ ジカ ル を捕捉す る こ と がで き 、 生体内 フ リ ー ラ ジ カルに よ る 各種の疾患の予防及び治瘃剤 と して、 あ る いは E S R ( Electron Spin Resonance, 電子ス ピ ン共 ) 等磁気共鳴法に よ る生 体画像を得 る ため の検出菜 と して も 有用 なォキサゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導体に 関す る 。 背景技術

フ リ ーラ ジカル と は、 1 個又はそれ以上の不対電子を有する 原子あ る いは分子 と定義で き る 。 寿命の長い安定な フ リ ーラ ジカ ル と し て の発見 は、 1 9 0 0 年に M . G o m b e r g が、 ト リ フ エ 二ルメ チルラ ジ力 ル [ ( C ,H «) ₃ C · ] を見い だ し た こ と に始ま る。

ラ ジカルは一般的に不安定であ る が、 中には比較的安定な も の も あ る , その寿命は、 気相 中のベ ン ジルラ ジカルは 1 0 — ⁵〜 1 0 - -秒、 常圧気相 中の簡単な メ チル ラ ジ カ ル、 ヒ ド ロ キ シ ラ ジカ ルな どは 1 o -^s〜 i 0 ー' 秒で あ る。

フ リ ーラ ジカルは生体内で も 生成さ れ、 それを一般的に、 生体内 フ リ —ラ ジカル と総称 さ れ、 近年、 生物学、 医学及び菜学の分野で 注 目 さ れ . 研究が進め ら れて い る。 フ リ ーラ ジカ ルが生体内で生成する原因 と し ては、 紫外線、 放射線、 大気汚染、 酸素、 脂質過酸化、 金属イ オ ン 、 虚血 ' 再港流な どが挙げ ら れる 。 そ して 、 その結果発生 した生体内 フ リ ーラ ジ カルは、 脂質 を過 酸化 し、 蛋 白 を 変性 し、 核酸を分解す る な ど各種の生体内反応 を引 き 起 こ し 、 脳虚血、 心疾患、 消化器疾患、 癌、 老化 、 炎症な どの疾患の原 因 に な る と 考 え ら れて い る 。

— 方、 こ の よ う に数々 の疾患に 関係す る 生体内 フ リ ー ラ ジ カ ルを体外 よ り 非侵！！的に検出で き れば、 数々 の疾患の原 因究明がで き 、 医学上有 用 な情報 と な り う る。

従来、 フ リ ーラ ジ カルの検出方法 と しては、 反応系に反応試藥を い れ そ の結果起 こ る反応系の吸光度の変化や発光 を検出する 間接法 と フ リ ー ラ ジ カルの不対電子を直接検出す る E S R法 と があ る 。

こ の う ち 、 E S R法での試料は溶液、 固体の何れで も 測定で き 、 不透 明の も ので も 、 不均一系で も 測定対象に な り 、 生体内 フ リ ーラ ジ カ ルの 検出 に は き わめて 有利 と な る が、 生体内 の フ リ ーラ ジカ ルは一般に 不安 定で短寿命のため、 E S R法で直接測定す る こ と は困難で あ る 。

E S R法のかか る欠点を 克服す る ため に ス ピ ン ト ラ ッ プ法が開発さ れ て い る 。 こ の方法は下式に示 す よ う に、 ト ラ ッ プ剤 （ T ) が短寿命の フ リ ーラ ジ カル （ R .) と すばや く 反応 し、 E S Rで検出す る こ と ので き、 安定で長寿命のス ピ ン ァダク ト （ R T ') を生成す る こ と を利用 し て い る。

R · + T → R T ·

( フ リ ーラ ジカル） （ ス ピ ン ト ラ ッ プ剤） （ ス ピ ン ァダク ト ） すなわち、 速やかに フ リ ーラ ジ カル と 反応 し 、 E S R測定す る のに 十 分安定で あ る ス ピ ンァダク ト を生成する 化合物 を ス ピ ン ト ラ ッ プ剤 と し て測定系内 に加え る こ と に よ り 、 E S R法に よ り ラ ジ カ ルの測定が可能 と な る ので あ る 。

従 っ て、 ス ビ ン ト ラ ッ プ剤 と し て使用 さ れ る 化合物は、 前記の ① フ リ ー ラ ジ カ ル と速やかに反応す る こ と 、 ② 十分安定な ス ピ ン ァ ダク ト を生成す る こ と の他、 ③ 取 り 扱いの点で そ れ 自 身が化学的 に 安定であ る こ と及び④ 毒性が低い こ と な どの条件を満た す こ と が必要 と さ れて いた 。

従来、 生体内 フ リ ーラ ジ カ ルの研究に 主に使用 さ れて き た ト ラ ッ プ剤 と し ては二 ト 口 ン 系では環状二 ト 口 ン の D M P 0 ( 5,5-Dimethyl-l- pyrrol ine-1-oxide) と 直鎖系 の P B N ( N-tert-But 1 - α - phenylnitrone) 、 ニ ト ロ ソ 系 て ' l D B N B S ( Sodium 3, 5-dibromo-4- nitrosobenzenesulfonate) に す ぎず、 何れ 上言己の条件を十分満足す る と は言 え なかっ た [例え ばフ ァ ノレ マ シ ア 、 2 8、 1 3 4 7 〜 1 3 5 2 ( 1 9 9 2 ) 参照 ] 。

現在、 脳虚血、 心疾患、 消化器疾患、 癌等の成人病や炎症の予防 · 治 療ゃ、 老化の防止等が強 く 求め ら れて い る が、 こ れ ら の原因で あ る フ リ 一ラ ジカルを有効に捕捉す る菜剤 を見出 し、 上記疾患を有効に 予防 . 治 «す る こ と が求め ら れて い る。

ま た、 前記 し た よ う に、 生体内 フ リ ー ラ ジカ ル と速やかに結合 し、 十 分な 安定性 を有す る化合物があれば、 非侵！ I的測定法で あ る E S R法の ス ビ ン ト ラ ッ プ剤 と して利用 す る こ と がで き、 生体内 フ リ ーラ ジカ ルの 生体スペク ト ルや生体画像か ら 、 癌、 虚血、 炎症な ど生体内 フ リ ーラ ジ カルが関与す る病態の診断 に有用であ り 、 その よ う な化合物の提供が求 め ら れて い る 。 発明の開示

本発明者 ら は、 上記課題 を解決すべ く 、 生体内において フ リ ーラ ジ カ ル と 速やかに結合 し、 安定 で、 し か も 生体に 対す る 安全性が保証さ れ る 化合物に つ いて鋭意検索を 行っ た 。

そ して そ の結果、 ォキサ ゼ ビ ン骨格の 窒素原 子 を酸化 し た ジ ベ ン ゾ ォ キサ ゼ ビ ン 一 N — ォ キサ イ ド誘導体は上記条件 を満足 し 、 フ リ ー ラ ジ カ ル捕捉剤 と して 、 脳虚血、 心疾患、 消化器疾患、 癌、 老化、 炎症な どの 疾患の予防 · 治療剤や、 ス ピ ン ト ラ ッ プ剤等の診断用剤 と し て 利用 で き る こ と を見出 し、 本発明 を 完成 し た。

す なわち 本発明の 目 的は 、 次の式 （ I ) 、

(式 中、 R ,は、 水素原子、 力 ルポキ シ ル基 ま た は低級アル コ キ シ カ ル ポニ ル基を 、 R ,は低級アルキル基又は フ エ 二ル基 を示 し、 R ₃お よ び R «は、 そ れそ れ水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 シァ ノ 基、 カ ノレポキ シ ル基、 低級アルコ キ シ カ ルポ ニル基、 低級ア ルコ キ シ 基、 ヒ ド ロ キ シ基、 低級アルキル基又は フ エ 二 ル基を 示す）

で表 さ れる ジベ ン ゾォキサ ゼ ビ ン 一 N — オキサ イ ド 誘導体を提供す る こ と で あ る 。

ま た、 本発明の別の 目 的は、 上記化合物 （ I ) の製造法お よびこ れを 有効成分と する フ リ ーラ ジ カ ル捕捉剤等の医菜 を提供す る こ と であ る 。 図面 の簡単な説明

図 1 は、 検体 と して実施例 1 で得た 1 1 ー メ チルジペ ン ゾ [ b , f ]

[ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサイ ド が存在す る フ リ ーラ ジ カル 発生系で のス ピ ン ァダク ト E S R スぺ ク ト ルを 示す図面で あ る 。

図 2 は、 検体 と して実施例 2 で得た 1 1 ーェチルジペ ン ゾ [ b , f ]

[ 1 , 4 ] ォキサゼ ピ ン 一 1 0 —ォキサイ ド が存在す る フ リ ーラ ジ カ ル 発生系でのス ピ ン ァダク ト E S R スぺク ト ルを 示す図面で あ る 。

図 3 は、 検体 と して実施例 3 で得た 1 1 一 n — プロ ピ ルジベ ン ゾ [ b

， f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン 一 1 0 — ォ キサイ ドが存在す る フ リ ーラ ジ カル発生系 で のス ピ ン ァダク ト E S R ス ぺク ト ルを示す図面で あ る 。 図 4 は、 検体 と して実施例 4 で得た 1 1 — フ エ ニルジペ ン ゾ [ b , f ]

[ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 —ォキサイ ド が存在 す る フ リ ーラ ジ カ ル 発生系で の ス ピ ン ァ ダク ト E S R スぺク ト ルを 示す図面で あ る 。

図 5 は、 本発明化合物が存在 しない フ リ ーラ ジ カ ル発生系で の E S R ス ぺ ク ト ノレを 示す 図面で あ る。 発明 を実施する た めの最良の形態

本発明の ジペ ン ゾォキサゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導体 （ I) に おい て、 R ,の う ち 好 ま し い も の と して は、 水素原子お よび力 ルポキ シル基 が挙げ ら れ る 。 ま た、 R ,の う ち好 ま し い も の と しては、 メ チル基が挙 げ ら れる。 更 に、 R ₃お よ び R ₄の好 ま しい組合せ と しては、 R ,が 2 位 の水素で、 R ,が 4位のメ ト キ シ基で あ る組合せが挙げら れ る。

本発明の ジベ ン ゾォキサ ゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導体 （ I) は、 例 えば次の様に して製造す る こ とがで き る 。

すなわ ち 、 次の反応式に従い、 式 （ II) で表さ れる ジペ ン ゾ ォキサ ゼ ビ ン誘導体を水素化 し、 次いで酸化す る こ と に よ り 得 ら れる。

(ID ( III )

(式 中、 R ，、 R ₂、 R _sお よび R ,は前記 し た意味を有す る ）

こ の反応は、 ジベ ン ゾォ キサゼ ビ ン誘導体 （ Π) を 、 好 ま し く は、 メ 夕 ノ ール等の溶媒に溶解さ せた後、 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ゥ ム等 の通元剤 でそ の二重結合を 水素化 し て化合物 （ III) と し、 次いで、 こ れを触媒 と し て二酸化セ レ ン を用 い 、 過酸化水素等で酸化す る こ と に よ り 行 う こ と がで き る [ S .Murahashi , T. Shiota, Tetrahedron Letters , Vol.28, No.21, p2383-2386 , 1987参照：！ _β

こ の う ち 水素化反応は、 0 〜 3 0 °C程度の温度で、 0 .5 〜 2 4 時間 程度行え ば良 く 、 ま た酸化反応は、 0 ~ 3 0 °C程度の温度で 、 3 〜 2 4 時間程度行えば良 い。

なお、 ジベ ン ゾ ォキサゼ ビ ン誘導体 （ II) の S換基が水素化 あ る い は 酸化 に よ り 変化す る基であ る場合は、 常法に し たが つ て こ れを 保護 し た 後反応を行 う 必要があ り 、 例えば、 化合物 （ II) の置換基がカ ルポキ シ ル基であ る場合は、 例えば こ の基 を アル コ キ シ 力 ルポニル基等の公知 の 保護 力ルポキシル基 と すれば良い。 上記反応の出発原料で あ る 、 ジベ ン ゾ ォ キサ ゼ ビ ン誘導体 （ II) の一 部は 、 例 え ば特開昭 5 6 - 1 6 6 1 8 0 号公報等に 開示 さ れた 公知化合 物で あ る が、 公知 でな い化合物 も 、 例 え ば次の反応式 に 従い、 ハ ロ ゲ ン 化ニ ト ロ ベ ンゼ ン 誘導体 （ IV) と フ ヱ ノ ール誘導体 （ V) か ら 容易 に 合 成す る こ と がで き る化合物で あ る 。

通 兀

縮 合

(ID (式中、 R ,、 R _aお よび R ,は前記 し た意味を有 し、 Xはハ ロ ゲ ン 原子 を、 Yは脱 «基を示す） 化合物 （ IV) と 化合物 （ V) の反応は、 化合物 （ IV) に強アルカ リ を 作用 さ せて そ の フ エ ノ キ シ レ ー ト と し た後、 こ れを キ シ レ ン等 の溶媒中 で加熱す る こ と に よ り 行われる 。 ィ匕合物 （ IV) を フ エ ノ キ シ レ ー ト と す る ため に 用 い る 強アルカ リ と し て は、 水酸化 カ リ ウ ム 、 水酸化ナ ト リ ゥ ム 等が挙げ ら れ る 。

ま た、 化合物 （VI) の通元は、 パ ラ ジ ウ ム 一炭素等の水添触媒ま たは エ タ ノ ール中塩化第一ス ズ を用 い て行え ば良 く 、 得 ら れた化合物 （VII) のァ シル化 も 、 常法に し た がっ て 、 ァ シ ル化ノヽ ラ イ ド等のァ シ ル化剤 を 用 い る こ と に よ り 行われる 。

更 に、 化合物 （ VIII) の閉琿は、 キ シ レ ン、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン等 の 溶媒中、 ォキ シ塩化 り ん、 ポ リ り ん酸、 五酸化 り ん、 塩化亜鉛等の脱水 剤の存在下で加熱すれば良 い。

なお、 上記反応 にお いて も 、 各化合物の置換基が運元反応や脱水閉琿 反応に よ り 変化す る も ので あ る場合や、 ァ シル化剤 と反応す る 基であ る 場合は、 こ れを常法に よ り 保護 してお く 必要があ る 。

そ して、 所望の置換基を 有す る ジペ ン ゾォキサゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導体 （ I) は、 フ エ ノ ール誘導体 （V) と し て、 化合物 （ I) の基 R _a お よ び R ,に対応す る 置換基を 有す る も のを選択 し 、 ま た、 ニ ト ロ基を 通元す る こ と に よ り 得 ら れた化合物 （VII) を ァ シ ル化す る 降のァ シル ィ匕剤 を基 R ,に 対応す る も の を 選択す る こ と に よ り 得る こ と がで き る 。 以上の如 く して得 ら れ る ジペ ン ゾォキサゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導 体 （ I ) は、 必要に よ り 更に精製 し た後、 常法に よ り 製剤化 し、 医菜 と して利用 す る こ と がで き る 。

よ り 具体的には、 経口あ る いは非経口投与に よ り フ リ ーラ ジ カル捕捉 剤等 と して利用す る こ と がで き 、 脳虚血、 心疾患、 消化器疾患、 癌、 老 化、 炎症な どの疾患の予防 ' 治瘃剤 と し てあ る いは E S R法の ス ピ ン ト ラ ッ プ剤等の診断用剤 と し て用 い る こ と がで き る。

本発明の化合物が、 生体内 フ リ ー ラ ジ カ ル と 結合 し、 十分な 安定性 を 有す る理由 につ い ては、 未 だ 明 ら かで な い部分 も あ る が、 次の式で 表 さ れ る よ う に 、 ォキ サゼ ピ ン の N原子の二重結合 と ォキサ イ ド が共同 し て フ リ ー ラ ジ カ ノレ を 捕捉す る た め と 推測さ れ る 。

(i ) 本発明化合物は 、 上記 し た よ う に生体内 フ リ ーラ ジ カ ル と結合 し、 こ れを 安定に保持す る ので 、 こ れ ら に起因 す る疾患の予防 · 治療剤の他、 有用性が期待さ れて い る の は E S R法に よ り 生体内 フ リ ー ラ ジ カ ル を 画 像化 す る た めの検出菜で あ る 。

すなわ ち 、 E S R法は磁気共 法の一 つで、 原子や分子の不対電子 を 対象 に して い る が 、 活性酸素な どの フ リ ー ラ ジ カ ルや遷移元素 は不対電 子を 有 し、 い ずれ も E S R の測定対象で あ る 。 そ して最近、 活性酸素 と 生理機能の関連性が明 ら かに な る に つれ、 活性酸素の 同定や そ の酸化 通元反応の解析に E S Rが盛んに利用 さ れて い る。

と こ ろ が、 こ れ ま で E S Rでは、 X — ノ、' ン ド （約 9 .5 G H z ) のマ イ ク 口 波が用 い ら れて き た が、 水に よ る 誘電損失が大き く 、 生体等の大 容量の試料の計測は不可能であ っ た。 しか し最近、 L ー ノ ン ド （ 1 G H z 以下） と 呼ばれる マ イ. ク ロ 波 を用 い る E S R装置が開発さ れ、 水分 の多 い試料や生体試料中の フ リ ー ラ ジ カ ルの非侵 B的測定が可能に な つ て き てお り [例え ば フ アルマ シア、 2 7 、 7 1 0 - 7 1 5 ( 1 9 9 1 ) 参照 ] 、 人の よ う な極めて 大容量の生体試料の測定が行え る 可能性が開 けて来た。

本発明化合物は、 人体等 を対象 と す る E S R装 Bを 用 い る E S R法 に お い て、 検出菜 と して 人体の フ リ ーラ ジ カ ルを 非侵襲的に測定 し、 フ リ ー ラ ジ カ ルに起因 す る疾患又は症状の有用な情報を提供で き る と期待 さ れ る 。 以下に実施例を 挙げて本発明を更に具体的に 説明す る が、 本発明は こ れ ら の実施例に な ん ら 制約 さ れる も ので はな い 。 実 施 例 1

メ チルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサ イ ド の合成 ：

( 1 ) o — 二 ト ロ ジ フ エ ニルエーテル （ 2 — 二 ト ロ フ エ ノ キ シ ベ ンゼ ン ） の合成

フ エ ノ ーノレ 4 0 g ( 0 .4 2 5 モル） に、 水酸化カ リ ウ ム 2 0 g

( 0 .3 5 6 モ ル） を 1 3 0 〜 1 4 0 °Cに加熱 しな が ら 溶か し、 温度が 1 0 0 ~ 1 1 0 °Cに下が っ てか ら 銅触媒 を加え た。 こ の溶液を 1 5 0 ~ 1 6 0 で加熱運流 し、 0 — 二 ト ロ ク ロ 口ベ ンゼ ン 1 9 .7 g

( 0 .1 2 5 モル） を加え、 加熱を停止 して も こ の温度を維持する こ と を確認 して か ら 、 残 り の 0 — 二 ト ロ ク ロ 口 ベ ン ゼ ン 1 9 .7 g を加え た。 そ の後加熱邋流を 3 0 分間耪け、 1 2 . 5 gの水酸化ナ ト リ ウ ム を含む 氷水に反応液を加 え た。

水溶液をエーテルで抽出 し、 水洗、 溶媒溜去後、 減圧蒸留 （ 1 4 2 — 1 4 4 *C/ 2 m m H g ) し 、 褐色の液体 3 9 .0 6 g ( M W . 2 1 5 、 0 . 1 8 2 モル、 7 2 .7 % ) を得た。 ( 2 ) o _ ア ミ ノ ジ フ エ 二 ノレエーテル （ 2 — ァ ミ ノ フ エ ノ キ シベ ンゼ ン ） の合成

塩化第一ス ズ 1 7 0 g を エ タ ノ ール 1 4 0 m l に溶か し、 こ れに 濃 硫酸 （ 1 4 0 m l ) のエタ ノ ール溶液 2 1 0 m l を加え た 。 更に、 ( 1 ) で得 た o — 二 ト ロ ジ フ エ ニルエー テル 3 4 .0 6 g ( 0 . 1 5 8 モル ） を 3 0 以下の温度で滴下 し、 室温で 3 時間攬拌、 反応 さ せた 。 エタ ノ ールを 溜去後、 水を加 え て更 に塩酸を減圧溜去 した 。 水溶液が 塩基性に な る ま で 、 水酸化ナ ト リ ウム を 加え、 こ れをエーテル抽出、 水 洗後、 溶媒溜去 し て 白 色の結晶 2 5 .0 7 g ( M W . 1 8 5 、 0 . 1 3 6 モル、 8 5 .5 % ) を得た。

( 3 ) o — ァセ ト ア ミ ド ジ フ エ ニルエーテル （ 2 — ァセ ト ア ミ ド フ エ ノ キ シベ ンゼ ン ） の合成

上記 （ 2 ) で得た o — ア ミ ノ ジ フ エ ニルエーテル 4 .2 6 g ( 1 9 . 5 ミ リ モル） に 5 当 量の無水醉酸 9 .9 2 g ( 9 7 .3 ミ リ モル） を加え、 撹拌 しなが ら 濃硫酸を数滴加え た。 3 0 分間攪拌 し た後、 エーテルで 抽出 し、 水洗後、 溶媒溜去 し、 固体を ト ルエ ン よ り 再結晶 （ 4 .2 l g、 1 8 .5 ミ リ モノレ、 M W .2 2 7 、 9 5 . 1 % ) した。 ( 4 ) 1 1 — メ チルジベ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン の合成 上記 （ 3 ) で得た θ — ァセ ト ア ミ ド ジ フ エ ニルエーテル 6 .5 2 g ( 2 8 .7 ミ リ モル） に 5 当量のポ リ り ん酸 4 8 .6 g ( M W .

3 3 7 .9 3 , 1 4 3 .8 ミ リ モル） を加 え、 1 6 0 〜 1 8 0 °Cの範囲で 加熱 した。 4 時間加熱 した後、 氷浴中で大量の水にあけ、 炭酸力 リ ウ ムで 中和 し、 活性炭を加え て処理 した後、 水層 をエーテル抽出 した。

水洗後、 溶媒溜去 し、 固体をエーテル一 石油エーテルに よ り 再結晶 ( 4 .3 0 g、 MW .2 0 9 、 2 0 .6 ミ リ モ ノレ 、 7 1 .6 % ) し た。

( 5 ) 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ー 1 1 ー メ チル ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ンの合成

上記 （ 4 ) で得た 1 1 ー メ チル ジベ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン 4 .3 0 g ( 2 0 .6 ミ リ モル） をエタ ノ ール 2 0 m l に 溶か し 、 7 当 量の水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム 5 .4 5 g ( MW .3 7 .8 3 、 1 4 4 ミ リ モ ル ） を加え 、 室温で 1 時間撹拌 し た。 大量の水を加 え て、 エ ー テル抽出、 水洗後、 溶媒溜去 し、 油状の粗 1 1 ー メ チルジベ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 3 .8 6 g ( MW .2 1 1 、 1 8 .3 ミ リ モ ル、 8 8 .9 % ) を得た。

シ リ カ ゲルカ ラ ム （ W a k o g e l C— 2 0 0 、 7 5〜 1 5 0 /i m ) に移動相 と してへ キサ ン 一齚酸ェチル混液（ 5 ： 1 )を流 し、 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 1 ー メ チル ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン を 得た。

( 6 ) 1 1 — メ チノレジべ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサイ ド の合成

上記 （ 5 ) で得た 1 0 ， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 1 ー メ チルジペン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン を メ タ ノ ールに 溶か し 、 十分な窒素気流を 通 して空気を追い 出 した。 触媒量の二酸化セ レ ン （ 0 .0 5 当量、 MW . 1 1 0 .9 6 ) を遮光 しなが ら 加え、 氷浴中で 3 当 量の 3 0 %過酸化水 素を滴下 し た。 携拌を統けな が ら 室温に戻 し、 遮光 した ま ま 3時間 « 拌 し た。 以降の操作は全て、 遮光、 室温以下で行 っ た。 反応液にチォ 硫酸ナ ト リ ウ ム を加えて余分な過酸化水素を消去 し、 反応を停止さ せ た《 滅圧濃縮 し、 水層 を エーテルで抽出 、 溶媒溜去 し、 カ ラ ム に よ り 精製 した 。

融 点 ： 5 8 . 5 〜 6 0 . 5 °C

元素分析 （ C ^ H H N O Z * 0 . 2 H ₂ O と して ： 吸湿性があ る ので水 を含んだ形 と した ） ：

計 算 値 ： C 7 3 .4 8 、 H 5 . 0 2 、 N 6 . 1 2 %

測 定 値 ： C 7 3 . 6 3 、 H 4 . 9 2 、 N 6 .2 2 %

マ ス スペク ト ル ： 2 2 5 ( M + ) 実 施 例 2

1 1 ー ェ チルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ォ キサゼ ビ ン 一 1 0 — ォ キサイ ドの合成 ：

( 1 ) o — ェチルア ミ ド ジ フ エ 二ルェ一テル （ 2 — ェチルア ミ ド フ エ ノ キシベ ンゼ ン ） の合成

o — ア ミ ノ ジ フ エ ニルエーテル 1 .7 g ( 9 . 1 1 ミ リ モル） に ピ リ ジ ン 0 . 5 m l 、 ベ ンゼ ン 5 m l を加え、 氷水中 で冷却 し 、 塩化プロ ピオ ニル 1 . 0 m l ( d 1 . 0 6 5 , 1 . 0 2 g , Μ W 9 2 . 5 2 , 1 1 .0 3 ミ リ モル） を滴下 し、 徐々 に室温に戻 し た。 室温で 3 時間 « 抻 し た後、 減圧 *縮 し、 水 を加え た後、 炭酸水素ナ ト リ ウ ムで 中和 し ェ 一テル抽出 した。 抽出液を水洗後、 溶媒溜去 し、 粗 ο — ェチルア ミ ド ジ フ エ ニルエーテル 2 . 2 1 g ( 9 . 1 1 ミ リ モル， M W 2 4 1 , 1 0 0 % ) を得た。

( 2 ) 1 1 ー ェチルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン の合成 ο — ェチルア ミ ド ジ フ エ ニルエーテル 1 2 .5 2 g ( 5 2 . 0 ミ リ モ ル） に 5 当量のポ リ り ん酸 8 7 .8 g ( M W 3 3 7 . 9 3 , 0 . 2 6 モ ル） を加え、 1 6 0 — 1 8 0 ^eCの範囲で加熱 し た。 5 時間加熱 した後、 氷浴中で大量の水に あ け、 炭酸カ リ ウ ム で 中和 し、 活性炭を加 えて処理 し た後、 水層 をエーテル抽 出 し た 。 水洗後、 溶媒溜去 し、 粗 1 1 ー ェ チ ルジ ベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン （ 9 .6 2 g , M W 2 2 3 , 4 4 . 2 ミ リ モル ， 8 5 . 1 % ) を得た。

N M R ： CH₃； 1.29 〗·30 】-31ppm t； 3 Η , CH₂ ; 2.92 2.93 2.94 2.95ppm q; 2Η, Aromatic;7.12~ 7.44ppm m; 8H, Solvent ; CDC1₃

( 3 ) 1 1 ー ェチルジベ ン ゾ [ b，f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォキサゼ ビ ン の合成

1 1 ー ェチノレジ べ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン 9 .8 6 g ( 4 2 .9 ミ リ モル） を無水エーテル 5 0 m l に 溶か し、 1 .2 当量の 水素化 リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム 1 .9 5 g ( M W 3 7 .9 5 , 5 1 .5 ミ リ モル ） を氷浴にて 加え、 徐々 に 4 0 て ま で加熱 して 2 4 時間授拌 した 。 大量の水を加えて 、 エーテ ル抽出 した。 抽出液 を水洗後、 溶媒溜去 し て 油状の粗 1 1 ーェ チルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサゼ ビ ン 9 .0 2 g ( M W 2 2 5 , 4 0 . 1 ミ リ モル， 9 3 .5 % ) を得た。 こ れ を シ リ カ ゲルカ ラ ム （ W a k o g e l C — 2 0 0 , 7 5 〜 ； 1 5 0 〃 m ) に移動相 と してへ キサ ン ：醉酸ェチル = 1 0 : 1 を用 いて精製 し、 1 1 一 ェチルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサゼ ビ ン を得た。

N M R ： CH 1.00 1.01 1.02ppm t;3H, CH ,； 2.01 ~ 2.13ppu m;2H,

NH; 3.97ρρΒ broad s; 1H, CH; 4.31 4.32 4.33ppm t ; 1H,

Aroma tic;6.55~ 7.24 pm D; 8H

( 4 ) 1 1 ーェチルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 — ォキサイ ド の合成

1 1 —ェチルジペン ゾ [ b，f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサゼ ビ ン 1 g ( 4 .4 4 ミ リ モル） をメ タ ノ ール 3 0 m l に溶か し、 十分な窒索気 流を通 して空気を 追い出 し た。 触媒量の二酸化 セ レ ン 2 5 m g ( M W 1 1 0 . 9 6 ) を加え 、 氷浴中 で 3 当 量の 3 0 %過酸化水素 1 .6 m l を遮光 しなが ら 滴下 し た。 撹拌を続けな が ら 室温に戻 し、 室温以上に な ら な い よ う 注意 し なが ら 4 時間反応を継続さ せ た。 反応液に亜硫酸ナ ト リ ウ ム 7 水和物 （ M W 2 5 2 . 1 5 , 3 .0 g / 1 5 m l 水溶液） を加 え て反応を停止さ せ、 3 O 'C以下で減圧濃縮 し、 水層 を塩化メ チ レ ンで抽 出後、 溶媒溜去 し 、 粗 1 1 ーェチルジベ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン一 1 0 — オ キサイ ド を得た。 こ れ を シ リ カ ゲルカ ラ ム （ W a k o e l C一 2 0 0 , 7 5 〜 ： I 5 0 z m ) に移動相 と して齚酸ェチルを 用 い て精製 し、 1 1 ーェチルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン - 1 0 —オキサイ ド 2 0 0 m g (油状、 M W 2 3 9 , 0 .8 4 ミ リ モ ル， 1 8 .8 % ) を得た。

N M R ： CH₃； 1.35 1.37 1.38ppm t ;3H, CH₂； 3.15 3.16 3.18 3.19ρρο q; 2Η, Aromatic ;7.19~ 8.02ppm m; 8H, Solvent； CD ₃0D 実 施 例 3

1 1 一 n—ブロ ビル ジペ ン ゾ [ b , f 〕 [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 — オキサイ ド の合成 ：

( 1 〉 o—プロ ビルア ミ ド ジ フ エ ニルエ ーテル （ 2 — ブロ ビルア ミ ド フ エ ノ キシベ ンゼ ン ） の合成

o —ア ミ ノ ジ フ エ 二ノレエーテル l . O g ( 5 .4 1 ミ リ モ ノレ） に ビ リ ジ ン 0 .5 m l 、 ベン ゼ ン 5 m l を加え 、 氷水中で冷却 し、 塩化ブチ リ ル 0 .7 m l ( d 1 .0 3 , 6 9 1 m g , M W 1 0 6 .5 5 , 6 .4 9 ミ リ モル） を滴下 し、 徐々 に室温に戻 し た。 室温で 1 時間 «t拌 した後、 減圧濃縮 し、 水を加え た後、 炭酸水素ナ ト リ ウ ムで 中和 しエーテル抽 出 した 。 抽出液を水洗後、 溶媒溜去 し、 粗 o —プ ロ ビルア ミ ド ジ フ エ ニ ル エーテル 1 . 3 8 g ( 5 . 4 1 ミ リ モ ル， M W 2 5 5 , 1 0 0 % ) を得 た。

( 2 ) 1 1 一 n—プロ ビル ジベ ン ゾ [ b ，： f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン の 合成

o —プロ ビノレア ミ ド ジ フ エ 二ノレエーテ ル 9 .6 2 g ( 3 7 . 7 ミ リ モ ル） に 5 当 量のポ リ り ん酸 6 3 . 8 g ( M W 3 3 7 . 9 3 , 1 8 9 ミ リ モル） を加え、 1 6 0〜 1 8 0 °Cの範囲で加熱 し た。 6 時間加熱 し た 後、 氷浴中で大量の水に あ け、 炭酸カ リ ウ ムで 中和 し、 活性炭 を加え て 処理 し た後、 水層 をエーテ ル抽出 した。 水洗後、 溶媒溜去 し、 耝 1 1 一 n _ プロ ビルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン （ 7 . 6 1 , M W 2 3 7 , 3 2 . 1 ミ リ モル， 8 5 . 1 % ) を得た。

N M R ： CH₃； 0.98 1.00 1.OOppm t; 3H, CH₂ ; 1.70~ 1.79ppm m;2H,

CH ₂； 2.90 2.91 2.92ppm t； 2H， Aromatic ; 6.65~ 7.47ppm m; 8H, Solvent ; CDC1₅

( 3 ) 1 1 — n - プロ ビル ジペン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド πι ォキサ ゼ ビ ンの合成

1 1 一 n—プロ ビルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン

7 . 6 1 g ( 3 2 . 1 ミ リ モ ル） を無水エーテル 5 0 m l に溶か し、

1 . 2 当 量の水素化 リ チ ウ ムアル ミ ニ ウ ム 1 .4 6 g ( M W 3 7 . 9 5 , 3 8 .5 ミ リ モル） を氷浴にて加え、 徐々 に 4 0 °C ま で加熱 して 2 4 時 間搜拌 し た。 次に 、 大量の水を加えてエーテル抽出 し、 水洗後、 溶媒溜 去 し て油状の粗 1 1 一 n—プロ ビルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド CJ ォ キサゼ ビ ン 7 .3 3 g ( M W 2 3 9 , 3 0 .7 ミ リ モノレ ， 9 5 . 5 % ) を得た。 こ れを シ リ カ ゲルカ ラ ム （ W a k o g e l C - 2 0 0 , 7 5 〜 1 5 0 τη ) に移動相 と してへキサ ン ：酢酸ェチ ル = 1 0 : 1 を 用 い て精製 し、 1 1 — η — プロ ビルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサ ゼ ビ ン を得た 。

N M R ： CH₃ ; 0.95 0.96 0.97ppm t ;3H, CH₂； 1.33~ 1.52ppm m; 2H,

CH₂ ; 1.97~ 2.07ppm m; 2H, NH;3.94ppm broad s ; 1H, CH;4.43

4.44 4.45ppn t ; 1 H, Aromatic; 6.53~ 7.24ppni m ;8H

( 4 ) 1 1 一 n — プロ ピノレ ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサイ ド の合成

1 1 一 n — プロ ピノレジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサゼ ビ ン 9 2 0 m g ( 3 . 8 5 ミ リ モル） を メ タ ノ ーノレ 3 0 m l に溶か し、 十分な窒素気流を 通 して空気を追 い出 し た。 触媒量の二酸化セ レ ン 2 0 m g ( M W 1 1 0 . 9 6 ) を加え 、 氷浴中で 3 当量の 3 0 %過酸化 水素 1 . 4 m l を 遮光 しなが ら 滴下 した 。 攬拌 を繞けなが ら 室温に戻 し、 室温以上に な ら な い よ う 注意 しな が ら 1 時間反応を継続 さ せた 。 反応液 に亜硫酸ナ ドリ ウ ム 7 水和物 （ M W 2 5 2 . 1 5 , 2 . 8 g / 1 5 m l 水溶液） を加えて 、 反応を停止さ せ、 3 O 'C以下で減圧濃糖 し た。 水層 を塩化メ チ レ ンで抽出、 溶媒溜去 し、 粗 1 1 一 n —プロ ビルジベン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 —ォキサイ ド を得た。 こ れを シ リ カ ゲノレカ ラ ム （ W a k o g e l C — 2 0 0 , 7 5 〜 1 5 0 111 ) に 移動相 と して酢酸ェチルを 用 いて精製 し 、 1 1 一 n — プロ ビル ジベン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ォ,キサゼ ビ ン 一 1 0 —オキサイ ド 2 0 0 m g (油 状、 M W 2 5 3 , 0 . 7 9 ミ リ モル， 2 0 . 5 % ) を得た。

N M R ： CH, ; 1.03 1.04 1.05ppm t； 3H , CH ,； 1.82〜 1.86ppa m;2H,

CH₂ ;3.15ppm broad s; 1H, Aromatic ;7.18~ 8.01ppm n ; 8H ,

Solvent; CD₃0D] マ ス ス ぺ ク ト ル （ Positive FAB 法 ） ： 2 5 4 m / e ( M + 1 ) 元素分析 （ C , ,Η "0 ₂ N 1/4H ₂0 と して ） ：

計算値 ； C : 7 4 .5 4 % , H ： 6 .0 6 % , Ν ： 5 .4 3 %

実測値 ； C : 7 4 .3 7 % , H ： 6 .0 7 % , Ν ： 5 .3 3 % 実 施 例 4

1 1 一 フ エ ニ ル ジ ベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キ サ ゼ ビ ン 一 1 0 ー ォキサ イ ド の合成 ：

( 1 ) o —ペ ン ゾ ィ ル ア ミ ド ジ フ エ ニ ル エ ーテ ル （ 2 — ペ ン ゾ ィ ル ア ミ ド フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン ） の合成

o — ア ミ ノ ジ フ エ ニ ルエ ーテ ル 4 .2 6 g ( 2 3 .0 ミ リ モ ル ） に ビ リ ジ ン 0 .5 m l 、 ベ ンゼ ン 5 m l を加え、 氷水中で 冷却 し、 塩化べ ン ゾ ィ ル 2 . 5 m l ( d 1 .4 5 , 3 . 5 6 g , M W 1 4 0 . 5 7 , 2 5 .3 ミ リ モ ル ） を滴下 し、 徐々 に 室温に戻 した。 室温で 1 時間揀拌 した後、 減圧濃縮 し、 水を加え た後、 炭酸水素ナ ト リ ウ ムで 中和 しエ ー テ ル抽出 し た。 抽 出液を水洗後、 溶媒溜去 し、 固体を ト ルエ ン よ り 再結 晶 し て θ —ベ ン ゾ ィ ル ア ミ ド ジ フ エ ニル エ ー テ ル 6 .4 2 g ( 2 2 . ミ リ モ ル ， M W 2 8 7 , 9 7 .3 % ) を得た。 ( 2 ) 1 1 一 フ エ ニル ジ ペ ン ゾ [ b， f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン の合成 ο — フ エ ニ ル ア ミ ド ジ フ エ ニル エーテ ル 2 .2 5 g ( 7 .7 9 ミ リ モ ル） に 5 当量のポ リ り ん酸 1 3 .2 g ( M W 3 3 7 .9 3 , 3 8 .9 ミ リ モ ル） を加え、 1 8 0 てで加熱 し た。 2 時間加熱 した後、 氷浴中で 大 量の水にあ け、 炭酸カ リ ウ ムで中和 し、 活性炭 を加えて処理 し た後、 水 層 を エーテル抽出 し た。 水洗後、 溶媒溜去 し、 油状の粗 1 1 ー フ ヱ ニル ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン （ 1 .4 2 g , M W 2 7 1 , 5 .2 4 ミ リ モ ノレ ， 6 7 .3 % ) を得た。

N M R ： Aromatic;7.10~ 7.82ppm m; 13H, So 1 vent； CDC1₃

( 3 ) 1 1 —フ エ ニル ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォ キサゼ ビ ンの合成

1 1 一フ エ ニル ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 1 .0 3 g ( 3 .8 0 ミ リ モノレ） を無水エーテル 1 0 m l に溶か し、 1 .2 当量の 水素化 リ チ ウ ム アル ミ ニ ウ ム 1 7 3 m g ( M W 3 7 .9 5 , 4 .5 6 ミ リ モ ル） を氷浴に て加え、 徐々 に 4 0 て ま で加熱 して 2 4 時間視拌 し た 大量の水を加えて 、 エーテ ル抽出 し、 水洗後、 溶媒溜去 して 1 1 一フ エ ニノレ ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ジ ヒ ド ロ ォキサゼ ビ ン 3 .8 6 g ( M W 2 7 1 , 1 8 .3 ミ リ モ ノレ ， 8 8 .9 % ) を得た。

N M R ： NH; 4.81ppm broad s; 1H,CH; 1.60ppm s ; 1H, Aromat i c ; 6.58 ~

7.39ppm ni ; 13H

( 4 ) 1 1 一フ エ ニルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 ー ォ キサイ ド の合成

1 1 一フ エ ニル ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ジ ヒ ド ロ ォキサゼ ビ ン 3 0 0 m g ( 1 . 1 1 ミ リ モル） を メ タ ノ ール 1 5 m l に溶か し、 十分 な窒素気流を通 し て空気を 追い出 した。 触媒量の二酸化セ レ ン 1 O m g ( M W 1 1 0 . 9 6 ) を加え、 氷浴中で 3 当量の 3 0 %過酸化水素

0 .4 m l を遮光 しなが ら 滴下 し た。 «拌を続けな が ら 室温に戻 し、 室 温以上に な ら な い よ う 注意 しなが ら 3 時間反応 を継統さ せた。 反応液に 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 7 水和物 （ M W 2 5 2 . 1 5 , 2 2 9 m g / 5 m l 水 溶液） を加えて、 反応を停止させ、 3 0 °C以下で減圧濃縮 し、 水層 を塩 化メ チ レ ン で抽出後、 溶媒溜去 し、 粗 1 1 一フ エ ニルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 — ォキサイ ド を得た 。 こ れを シ リ カ ゲル カ ラ ム （ W a k o g e l C — 2 0 0 , 7 5 〜 ： L 5 0 〃 m ) に移動相 と して へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 を 用 いて精製 し 、 1 1 一 フ エ ニルジ ペ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 —ォキサ イ ド 1 5 0 m g ( M W 2 8 7 , 0 .5 2 ミ リ モル， 4 7 . 6 % ) を得た。

N M R ： Aromatic； 7.10~ 8.04ppm n; 13H, So lvent； CD ₃0D マ ス ス ぺ ク ト ノレ （ Positive FAB 法 ） ： 2 8 7 m / e ( M + 1 ) 元素分析 （ C ,,H ₁₃0 ,N 1/6H , 0 と して ） ：

計算値 ； C : 7 8 .6 1 % , H ： 4 .6 3 % , N ： 4 .8 2 %

実測値 ； C : 7 8 .7 1 % , H ： 4 .7 5 % , N ： 4 .9 2 %

融点 ： 5 3 〜 5 4 て 実 施 例 5

実施例 1 ( 1 ) の o —ク ロ ロ ニ ト ロベ ンゼ ン を 4 —ク ロ ロ ー 3 —二 ト 口 安息香酸に代え 、 フ エ ノ ールを それぞれ ο—メ ト キ シ フ エ ノ ー ル、 m ー メ ト キ シ フ エ ノ ール、 p — メ ト キシ フ エ ノ ールお よ び 2 , 4 — ジ メ チ ル フ ェ ノ ー ル に代え る 以外は実施例 1 に 準 じて 次の化合物を得 る 。

• 1 1 一メ チル一 4 ー メ ト キ シ ジペ ン ゾ [ , f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン一 8 —力ルポ ン酸ー 1 0 — ォキサ イ ド

· 1 1 — メ チルー 3 — メ ト キシ ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン一 8 —力ルポ ン酸ー 1 0 — ォキサ イ ド

- 1 1 ー メ チノレー 2 — メ ト キシ ジベン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサ ゼ ビ ン一 8 —力 ルポ ン酸ー 1 0 — ォキサ イ ド

• 2 , 4 , 1 1 — ト リ メ チノレ ジべ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン ー 8 —力 ルポ ン酸ー 1 0 —オキサイ ド 実 施 例 6

実施例 1 ( 1 ) の o — ク ロ ロ ニ ト ロ ベ ンゼ ン をェチル 4 一 ク ロ 口 一 3 — 二 ト ロ 安息香酸ェチル に、 フ エ ノ ー ルを そ れぞれ表 1 の化合物 （ V) に代え、 実施例 1 ( 3 ) の無水酢酸を表 1 のァ シ ル化剤 に代え る以外は 実施例 1 に 準 じて 表 1 の右檷に示す置換基を有 す る 本発明化合物 （ I) を得 る。

原料化合物 本発明化合物 (I )

化合物 (V) ァシル化剤 R , R ₂ R ₄ o-メトキシフエノ- ft 無水舴酸 8-C00C₂H₅ CH₃ H 4-OCH3

111_メ卜キシフエノール 8-C00C₂H₆ CH₃ 3- OCH₃ H

D— 卜キシフユノ一ル 8-COOC2H 5 CH₃ 2-OCHj H

2 4一シ、'メチルフエノール 8-C00C₂H₅ CH₃ 2-CH3 4-CH3 m—メトキシフエノール 塩化 7° Π オニル 8-C00C₂H₅ C 2 H5 3-OCH3 H

0—メトキシフエノール 塩化へ'ンゾ'ィル 8-C00C₂H₆ C Ηίί H 4-OCHj m—メトキシフエノー ¾ 8-COOCJH- C.H₅ 3-0 CH H p-^卜キシフエノール 8-C00C₂H₅ eHs 2-OCHj H

0_メ卜キシフエノール m-メチ Wン、尸ィ 卩リド 8-COOCjHs ID - CHaCeH* H 4-OCH3 m-メトキシフエトル 8-C00C₂H₅ ID - CHaC»H₄ 3-0CH₃ H

2,4-シ"メトキシフエノ-ル 塩化 7 ϋ ォニ ft 8-C00C₂H_s C2H5 2-0CH₃ 4-0CH₃

2,4-シ"メトキシフエノ-ル 塩化 ンリ*ィル 8-C00C₂H₅ CeHs 2-OCHj 4-OCH3 m- 工ノ-ル 無水醉酸 8-C00C₂H₅ CH₃ 3-CHj H m-メチルフエトル 塩化フ ' Π オニル 8-C00C₂H₆ C 2H5 3-CH3 H

。-膚 -ル 8-COOCH5 C:H_S H 4-CH, m-メチルフエトル 塩化 η-フ'チリル 8-COOC2H5 n-C₃H₇ 3-CH₃ H

P-メチルフエトル 塩化へ"ンリ'ィル 8-C00C₂H₅ CeHs 2-CH₃ H m-メチルフエトル 8-C00C₂H₅ CeHs 3-CH₃ H

0-メチルフ -A 8-COOCH5 CeHs H 4-CH₃

P チルフ -ft m-メチ Wンリ'イルク Πリド 8-C00C₂H₅ 111-CH3C 2- CH₃ H 参 考 例 1

3 — ァセ チルア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ ） 一安息香酸ェ チル 8 .3 g にォ キ シ塩化 リ ン 1 5 .4 g を力 D え、 乾燥 ト ノレェ ン 5 0 m l 中で 3 時間通流後、 冷却 し た。 析出 した結晶を ろ過 して酢酸ェチル で洗浄 し、 1 1 - メ チル一 3 — メ ト キシ ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キサ ゼ ビ ン 一 8 — 力 ルポ ン酸ェチル塩酸塩 8 . 2 g を得た。 こ れを ア ン モ ニ ァ水で 中和 し 、 酢酸ェ チルで抽出 し て抽出液を滇縮後、 残 さ に ェ 夕 ノ ールを加え、 析出 した結晶 を更にエタ ノ ール に よ り 再結晶 し 、 1 1 一 メ チルー 3 — メ ト キ シ ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 8 — 力 ルポ ン酸ェチルの無色針状結晶 6 . 9 g (収率 8 8 % ) を得た。

元素分析 （ σ , , Η , , Ν Ο *と して ）

計算値 ； C : 6 9 .4 4 % , H : 5 . 5 0 % , N : 4 . 5 0 %

実測値 ； C : 6 9 .4 8 % , H ： 5 . 5 6 % , N ： 4 .4 3 %

融点 ： 1 1 7 〜 ： L 1 8 'C 参 考 例 2

参考例 1 で得た 1 1 ー メ チルー 3 - メ ト キ シ ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 8 —カ ルポ ン酸ェチル l g を メ タ ノ ーノレ 1 0 m l に溶か し、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム 1 0 m l を加 え、 1 時間通流 した。 冷 却後希塩酸で 中和 し、 析出 した結晶を ろ 取 して メ タ ノ ールよ り 再結晶 し , 1 1 ー メ チルー 3 — メ ト キ シ ジベ ン ゾ [ , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 8 —カルポ ン酸 0 .8 4 g (収率 9 2 % ) を得た。

元素分析 （ C , , Η _{Ι 3}Ν 0 <と して）

計算値 ； C : 6 7 . 8 4 % , H : 4 . 6 3 %，N : 4 . 9 4 %

実測値 ； C : 6 7 .8 2 %，H : 4 . 6 1 % , N : 4 . 9 0 %

融点 ： 2 4 7 (分解） 実 施 例 Ί

参考例 1 で得た 1 1 ー メ チルー 3 — メ ト キ シ ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ォ キサゼ ビ ン 一 8 — 力 ルポ ン酸ェチルを、 実施例 1 の （ 5 ) お よ び （ 6 ) と 同様に 処理 し、 1 1 ー メ チル ー 3 — メ ト キ シ ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 8 — 力 ルポ ン酸ェチル ー 1 0 — ォキサ イ ド を 得る。 実 施 例 8

参考例 2 で得た 1 1 ー メ チルー 3 — メ ト キシ ジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ォ キサゼ ビ ン — 8 - カ ルポ ン酸 を、 実施例 1 の （ 5 ) お よび （ 6 ) と 同様に処理 し、 1 1 ー メ チルー 3 — メ ト キシ ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 ， 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 8 — 力 ルポ ン酸ー 1 0 —ォ キサイ ド を得る 。 実 施 例 9

フ リ ー ラ ジ カ ル の捕捉試驗 ：

フ リ ーラ ジカ ル発生系 と して知 ら れる 、 フ ェ ン ト ン反応を用 い、 本発 明化合物の フ リ ー ラ ジ カ ル捕捉能を調べた。 すなわち、 二価の鉄ィ ォ ン と 過酸化水素を 用 い、 メ タ ノ ールを溶媒に し た フ ェ ン ト ン反応系で は 下記式に示 さ れる よ う に メ タ ノ ールラ ジ カル （ ' C H ,O H ) が生成す る こ と が知 ら れて い る [例え ば Tetrahedron Lett .. 7 7 5 - 7 7 8

( 1 9 7 9 ) 参照 ] が、 こ のメ タ ノ ールラ ジカ ルは寿命が短 く 、 E S R 法で 直接測定す る こ と はで き ない。

F e ₂ + + H , 0 ² → F e ₅ ⁺ + 0 H " + ·Ο Η

C Η , 0 Η + - 0 Η → · C Η ₂0 Η + Η : 0 し か し、 ス ピ ン ト ラ ッ プ剤 と し て作用 す る化合物が系 内 に存在すれば こ れがメ タ ノ ール ラ ジ カ ル を捕捉 し、 ス ピ ン ァ ダク ト が形成さ れて E S R法で測定す る こ と が可能 に な る 。

こ の原理 を利用 し て 、 本発明化合物が ス ピ ン ト ラ ッ プ能、 ひ いては ラ ジカ ル捕捉能を有 す る か ど う かを、 フ ェ ン ト ン反応 を ラ ジカ ル発生源 と し、 X —ノ、' ン ド E S R を用 い、 下記の よ う に し て調べた。

[ 試 薬 の 調 製 ]

( 1 ) 試 菜 ①

9 .8 M 過酸化水素水 （市販の 3 0 %過酸化水素水を そ の ま ま 用 い る ）

( 2 ) 試 菜 ②

6 .8 m M 塩化第一鉄溶液 （塩化第一鉄 4 水和物 6 .8 m g を メ タ ノ ール 5 m l に溶解 し た も の を用 い る ）

( 3 ) 検体液

実施例 1 で得た 1 1 ー メ チルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン ー 1 0 — ォキサ イ ド の 3 8 m M と な る 量を メ タ ノ ール 5 m l に溶解 し、 検体液 a と す る。

実施例 2 で得た 1 1 ー ェチルジベン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン ー 1 0 — ォキサ イ ド の 3 8 m M と な る 量を メ タ ノ ール 5 m l に溶解 し、 検体液 b と す る。

実施例 3 で得た 1 1 - n — プロ ビルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キ サゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサイ ド の 3 8 m M と な る 量を メ タ ノ ール 5 m l に 溶解 し、 検体液 c と する。

実施例 4 で得た 1 1 — フ エ ニルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン 一 1 0 — ォキサイ ド の 3 8 m Mと な る 量を メ タ ノ ール 5 m l に溶解 し、 検体液 d と す る 。 [ 検体の E S R スペク ト ルの測定 ]

試薬 ① 1 0 1 、 検体液 a 7 4 0 1 及び試菜 ② 2 5 0 1 を、 こ の順に ガ ラ ス管 に加え、 揀拌 し、 反応液 A と す る 。

試菜 ① 1 0 1 、 検体掖 b 7 4 0 1 及び試菜 ② 2 5 0 〃 1 を、 こ の顧に ガ ラ ス管 に加え 、 揀拌 し、 反応液 B と す る 。

試菜 ① 1 0 〃 1 、 検体液 c 7 4 0 〃 1 及び試薬 ② 2 5 0 1 を、 こ の順に ガ ラ ス管に加え、 攬拌 し 、 反応液 C と す る 。

試薬 ① 1 0 〃 1 、 検体液 d 7 4 0 ^ 1 及び試薬 ② 2 5 0 1 を、 こ の順に ガ ラ ス管 に加え、 攬拌 し、 反応液 D と す る

反応液 A、 B、 C及び D を、 そ れぞれ別の フ ラ ト セ ル （ ラ ボテ ッ ク 製） に吸弓 I し、 E S R スペ ク ト ル を測定 し た。

[ 対照の E S Rスペ ク ト ルの測定 ]

試菜 ① 1 0 〃 1 及び試薬 ② 2 5 0 // 1 を 、 こ の順に ガラ ス管に加 え、 揀拌 し、 対照液 と した 。 こ の溶液を フ ラ ッ ト セル （ラ ポテ ッ ク 製） に吸弓 I し、 E S R ス ぺク ト ルを測定 した。

[ E S Rスペ ク ト ルの測定条件 ]

E S Rは以下の条件で測定 した。

測 定 装 置 ： 電子ス ピ ン共 装置 [ J E S - R E I X ( 日 本電 子製） ]

外 部 磁 場 3 3 4 . 5 ± 5 m T

磁 場 変 親 1 0 0 k H z

磁場変調幅 ： 0 .0 1 m T

時 定 数 ： 0 . 1 秒

マイ ク ロ 波出 力 ： 5 mW

掃 引 時 間 ： 2 分

測 定 温 度 ： 室 温 [ 結 果 ]

反応液 A、 B 、 C及び D に つ い て の E S R ス ペク ト ルを 図 1 、 図 2 、 図 3 及び図 4 に 示 す。 対照液に つ いて の E S R スぺク ト ルを 図 5 に 示 す。 こ の結果か ら 明 ら かな よ う に 、 検体 と して 本発明化合物の 1 1 ー メ チ ルジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 —オキサ イ ド、

1 1 ーェチル ジペ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン一 1 0 — ォ キ サイ ド、 1 1 一 n —プロ ピノレジべ ン ゾ [ b ， f ] [ 1 , 4 ] ォ キサゼ ビ ン一 1 0 —オキサ イ ド及び 1 1 一フ エ ニルジベ ン ゾ [ b , f ] [ 1 , 4 ] ォキサゼ ビ ン一 1 0 — ォキサイ ド を用 い た場合は、 E S Rの強 い シ グナ ルが得 ら れたが、 対照では シ グナルが得 ら れな か っ た。

以上の こ と よ り 、 本発明化合物は、 有効に フ リ ー ラ ジ カ ル （ メ タ ノ ー ルラ ジカル、 - C H ₂ O H ) を捕捉す る こ と が確認で き た。 産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 生体内 フ リ ーラ ジ カルを捕捉 し、 生成 し たス ピ ン ァ ダク ト は十分な 安定性 を 有す る も ので あ る 。

そ して、 生体内 で発生す る フ リ ーラ ジ カルが脳虚血、 心疾患、 消化器 疾患、 癌、 老化、 炎症な どの疾患の原因 と さ れて い る ので、 本発明化合 物は、 こ れ ら疾患の予防 · 治療剤に利用 で き る も のであ る 。

ま た、 本発明化合物を利 用 す る こ と に よ り 、 生体内 フ リ ーラ ジ カル を 非侵！ I的測定法で あ る E S R法で 画像化す る こ と がで き 、 生体内 フ リ ー ラ ジ カ ルの生体内 スペク ト ルや生体画像か ら 、 癌、 虚血、 炎症な ど生体 内 フ リ ーラ ジ カ ルが関与す る病態の診断等に使用す る こ と がで き 医学上 有用 な情報が得 ら れ る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 次の式 （ I) 、

(式 中、 R ,は 、 水素原子、 力 ルポキ シル基 ま たは低級アル コ キ シ カ ル ポニ ル基を 、 R ,は低級アルキ ル基又は フ エ 二ル基 を 示 し、 R ₃お よ び R ,は、 そ れぞ れ水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 シ ァ ノ 基、 力 ルポ キ シ ル基、 低級アルコ キ シ カ ルボ ニル基、 低級ア ルコ キ シ 基、 ヒ ド ロ キ シ基、 低級ア ルキル基又は フ エ 二 ル基を 示す）

で 表 さ れ る ジベ ン ゾ ォキサ ゼ ビ ン 一 N — ォキサ イ ド誘導体。

2 . 次の式 （ II ) 、

( II )

(式中、 R ,、 R ₂、 R ₃お よび R ,は前記 し た意味を有す る ）

で表 さ れる ジベ ン ゾ ォキサ ゼ ビ ン誘導体 を通元 し、 次いで酸化 す る こ と を特徴 と す る 、 次の式 （ I) R， N:

、〇ノ

(i)

(式 中、 R ,、 R ₂、 R ₃お よび R <は前記 し た意味を 有 す る ）

で 表 さ れ る ジ ベ ン ゾ ォ キサ ゼ ビ ン 一 N — オ キサ イ ド誘導体の製造法 次の式 （ I)

(式 中、 R ,、 R ₂、 R ₃お よび R ,は前記 し た意味を 有す る ）

で 表 さ れ る ジベ ン ゾ ォキサ ゼ ビ ン 一 N — オ キサ イ ド誘導体を有効成分 と して 含有す る 医薬。

4 . フ リ ー ラ ジ カ ル捕捉剤で あ る 請求項第 3 項記載の医薬

5 . 脳虚血、 心疾患、 消化器疾患、 癌、 老化 ま た は炎症の予防若 し く は治療剤で あ る請求項第 3 項 ま た は第 4 項記載の医薬。

6 . フ リ ーラ ジ カ ル検出用剤であ る 請求項第 3項 ま たは第 4 項記載の 医薬。