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WO1996032941A1 - Pranoprofen eyedrops containing organic amine - Google Patents

Pranoprofen eyedrops containing organic amine Download PDF

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WO1996032941A1
WO1996032941A1 PCT/JP1996/001035 JP9601035W WO9632941A1 WO 1996032941 A1 WO1996032941 A1 WO 1996032941A1 JP 9601035 W JP9601035 W JP 9601035W WO 9632941 A1 WO9632941 A1 WO 9632941A1
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WO
WIPO (PCT)
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ophthalmic solution
organic amine
formulation
solution according
tromethamine
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/001035
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shogo Miyagi
Yoshihide Horibe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AT96909378T priority patent/ATE196846T1/de
Priority to DK96909378T priority patent/DK0824916T3/da
Priority to US08/945,198 priority patent/US6281224B1/en
Priority to DE69610622T priority patent/DE69610622T2/de
Publication of WO1996032941A1 publication Critical patent/WO1996032941A1/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
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    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Definitions

  • the present invention relates to a planoprofen ophthalmic solution containing an organic amine, and the ophthalmic solution does not cause a change in the formulation, is excellent in stability, and has little irritation. It is a feature. Background art
  • Blanobrophene is an acidic non-steroid anti-inflammatory compound based on propionic acid.It is useful for ophthalmic use in inflammatory diseases such as keratoconjunctivitis in the extraocular and anterior eye regions. It is practically used in the form. Blanobrofen is irritating to the eye, and various attempts have been made to reduce irritation when formulating eye drops. For example, a method of blending boric acid (Japanese Patent Publication No. Sho 60-18413), a method of blending carbonate (Japanese Patent Publication No. 5-i86349), and a method of mixing ion acetate A blending method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-17863) has been proposed.
  • ophthalmic solutions containing organic amines and silk fluids from the intraocular port.
  • the solubilization of a sulfa drug can be achieved by blending an ophthalmic solution containing a sulfa drug with an alminolamine such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • an alminolamine such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • a method of making it possible and increasing the antiseptic power is disclosed (Japanese Patent Publication No. 11-19070, Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-89616, Japanese Patent Publication No. Sho 61-126) No. 17 publication).
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic solution containing blanobrophene as an active ingredient, which is an ophthalmic solution that does not cause a change in formulation, has excellent stability, and has little irritation to eyes.
  • the present inventors have carried out various prescription studies in order to find Blanobroff X ophthalmic solution having excellent stability and little irritation to the eyes. As a result, it has been found that by blending organic amines such as tromethamine and HEPES, it is possible to produce an ophthalmic solution that is stable and has little eye irritation without changing the formulation.
  • the present invention relates to an ophthalmic solution containing pranoprofen containing an organic amine as a main agent (hereinafter, referred to as the present ophthalmic solution).
  • the organic amine used in the ophthalmic solution of the present invention includes tromethamine, Alkanolamines such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc .; HEPES, 1,4-vis (2-sulfoethyl) virazine (hereinafter referred to as PIPES) Sulfoalkyls such as 1,4-bis (3-sulfopropyl) virazine (hereinafter referred to as PIPPS) and 1,4-bis (4-sulfoptyl) virazine (hereinafter referred to as PIPBS) Pirazine; sulfoalkylalkylenediamines such as N, N'-bis (3-sulfopropyl) ethylenediamine (hereinafter referred to as EDPS) are preferred; Romemin and HEPES are preferred.
  • PIPES 1,4-vis (2-sulfoethyl) virazine
  • Sulfoalkyls such as 1,4-bis
  • the concentration of organic amine used can be selected as appropriate, but in the case of tromethamine or HEPES, it is 0.1 to 5.0%, among which 0.5 to 2.5%, especially 2.0% Is preferred.
  • the use concentration of the Blanov phen which is the main softener of the ophthalmic solution of the present invention, can be appropriately selected according to the symptoms, but is preferably from 0.01 to 0.5%, particularly preferably 0.1%.
  • a preservative may be added to the ophthalmic solution of the present invention, if necessary.
  • the preservative those commonly used in ophthalmic solutions can be used, but benzalkonium chloride is particularly preferred, and the concentration of the preservative is 0.0002 to 0.01%, particularly 0%. .005% is preferred.
  • the pH of the ophthalmic solution of the present invention may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 6.5 to 8.5, particularly 7.6 to 8 from the viewpoint of eye irritation. A range of 0 is preferred.
  • concentration of each component in the present invention indicates% by weight (w / V).
  • Blanoblophene is useful for ophthalmic use against inflammatory diseases such as keratoconjunctivitis in the extraocular and anterior ocular regions, and is practically used in the form of eye drops.
  • Blanov's mouth fen It has an eye pain effect due to its sexuality, and various attempts have been made to suppress irritation (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-184130, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-18663) No. 9 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-17863 (published in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-17863), the development of eye drops with less irritation is desired.
  • an ophthalmic solution containing a sulfur agent containing an organic amine Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-89616, Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-122) JP-A-6-17
  • Jik cj Fenak Natrium Ophthalmic Solution Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-224,17, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-224,61
  • intraocular harbor fluid containing chondroitin sulfate International Patent Publication WO 87/07533, U.S. Pat. No. 4,725,586) are disclosed. There is no report of blanobrophene ophthalmic solution containing min.
  • the ophthalmic solution of the present invention does not cause any change in formulation, has a good residual ratio of Blanoblofin, and has a high pH. This is an ophthalmic solution with no fluctuation of eye irritation and has little eye irritation, and was found to be useful as an ophthalmic solution containing blanobrophene as the main drug.
  • the general methods for preparing the ophthalmic solution of the present invention include the following. Add organic amine to sterile purified water, and add planoprofen with stirring to dissolve completely. Thereto, a preservative is added and dissolved, and the pH is adjusted with hydrochloric acid or sodium hydroxide. Finally, the ophthalmic solution of the present invention is obtained by sterile filtration.
  • tonicity agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, polyoxyethylene sorbitan monoolate (hereinafter referred to as polysorbate 80), polyoxyl stearate 40, and polyoxy
  • nonionic surfactants such as ethylene-hardened castor oil, stabilizers such as sodium edetate and sodium citrate, etc., together with the organic amine as required. Can be done.
  • blano bropene concentration of blano bropene was fixed at 0.1%, and boric acid, sodium borate, sodium carbonate, citrus acid, potassium dihydrogen phosphate and dihydrogen phosphate were used.
  • boric acid sodium borate, sodium carbonate, citrus acid, potassium dihydrogen phosphate and dihydrogen phosphate were used.
  • sodium hydrogen dihydrate sodium hydrogen phosphate monohydrate, sodium chloride, polysorbate 80, sodium edetate and benzalkonium
  • Each concentration was set to the values shown in Table 1, and Reference Formulations 2 to 5 were prepared in the same manner as above.
  • Stability test I Effect on the residual ratio of blanoprofen
  • Table 3 shows, as an example of the experimental results, the formulation containing tromethamine (Formulation 1, Formulation 2, Formulation 3, Formulation 4) and the formulation containing boric acid (Reference formulation). The residual rate of blano bronze in 1) is shown.
  • the ophthalmic solution was filled in a polyethylene ophthalmic container and stored at a temperature of 60 for 2 weeks, and then the pH of the solution was measured.
  • Table 4 shows, as an example of the experimental results, the formulations containing tromethamine (Formulation 1, Formulation 2, Formulation 3, Formulation 4, Formulation 5), sodium carbonate and phosphorus.
  • Fig. 9 shows the variation in pH of a formulation containing a dihydrogen oxydioxide sphere (Reference formulation 3).
  • the ophthalmic solution was applied to 5 to 10 healthy boys, and the degree of irritation was evaluated according to the criteria shown in Table 5. The average value of the scores was used as an index of irritation as the irritation degree. Table 5 M3 ⁇ 4 score of stimulus No stimulus 0
  • Table 6 shows, as an example of the experimental results, the formulations containing to- ⁇ -methamine (Formulation 1, Formulation 2, Formulation 3, Formulation 5, Formulation 9), acetic acid and nina hydrogen phosphate.
  • Formulations containing pres- ium trihydrate (Reference Formulation 4), sodium dihydrogen phosphate dihydrate and sodium dihydrogen phosphate monohydrate 6 shows the degree of irritation of a formulation containing a substance (Reference formulation 5).
  • tromethamine or HEPES In the formulation containing the formula, the degree of irritation was 1 or less, and almost no eye irritation was observed, indicating that the ophthalmic solution of the present invention was an ophthalmic solution with low eye irritation.
  • the ophthalmic solution of the present invention does not cause a change in the formulation, is excellent in stability, and is a non-irritating ophthalmic solution. It was found to be useful as a liquid. Industrial applicability
  • an ophthalmic solution which is a stable ophthalmic solution which does not cause a change in the composition and which is less irritating to the eye, and which is mainly composed of blanobrofen.

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Description

明 細 書 有機ア ミ ンを配合したブラノ ブロフ ン点眼液 技術分野
本発明は有機ア ミ ンを配合したプラノ プロフ ェ ン点眼液に 関する ものであって、 その点眼液は配合変化を起さないこと、 安定性に優れているこ とおよび刺激が少ないこ とを特徴と し ている。 背景技術
ブラノ ブロフヱ ンはプロ ピオン酸系の酸性非ステロイ ド系 抗炎症化合物であり、 眼科用と しては外眼部および前眼部に おける角結膜炎等の炎症疾患に対して有用で、 点眼液の形態 で実用に供されている。 ブラノ ブロフ ンは眼に対する刺激 性があり、 点眼液を処方する上で刺激性を抑えるため種々の 試みがなされている。 例えば、 ホウ酸を配合する方法 （特関 昭 6 0— 1 8 4 0 1 3号公報） 、 炭酸塩を配合する方法 （特 開平 5— i 8 6 3 4 9号公報） および酢酸イオ ンを配合する 方法 （特開平 7— 1 7 8 6 3号公報） 等が提案されている。
—方、 有機ア ミ ンを含む点眼液や眼内港流液の綢製も試み られている。 例えば、 サルファ剤を含有した点眼液にモノェ タ ノ ールァ ミ ン、 ジエタノ ールァ ミ ン、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン等のアル力ノ ールア ミ ンを配合する こ とで、 サルフ ァ剤の 可溶化を可能に し、 防腐力を高める方法が開示されている (特公平 1一 2 9 1 7 0号公報、 特開昭 5 9— 8 9 6 1 6号 公報、 特関昭 6 1 — 1 2 6 1 7号公報） 。 また、 防腐剤およ び安定化剤と して ト ロメ タ ミ ンまたは炭素原子が 1 0個以下 の同族体を配合し た ジ ク ロ フ ヱナッ ク ナ ト リ ウ ム点眼液
6 2 — 2 4 2 6 1 7号公報、 特開昭 6 2 — 2 4 2 6 1 8号公報） 、 および 4 一 （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 1一 ( 2 —スルホェチル） ピぺラジン （以下、 H E P E Sとする） を配合したコ ン ドロ イ チ ン硫酸含有の眼内港流液 （国際特許 W O 8 7 / 0 0 7 5 3号公開公報、 米国特許 4 7 2 5 5 8 6 号公報） も開示されている。
しかしながら、 ブラノ ブロフ ンを主薬と した点眼液にお いて、 有機ァ ミ ンを配合した製剤の報告はない。 優れた安定性を有し、 眼に対する刺激性のより少ない、 プ ラノ プロフユ ンを主薬と した点眼液を見いだすこ とは非常に 興味ある課通である。
本発明の目的は、 配合変化を起さず、 安定性に優れ、 かつ、 眼に対しての刺激性の少ない点眼液であり、 ブラノブロフェ ンを主薬とする点眼液を提供することにある。 本発明者等は、 安定性に優れ、 眼に対する刺激性が少ない ブラノ ブロフ X ン点眼液を見いだすために、 種々処方検討を 行った。 その桔果、 トロメ タ ミ ンや H E P E S等の有機ア ミ ンを配合する ことで、 配合変化を起さず安定性に優れた、 か つ、 眼刺激性の少ない点眼液を镅製できることを見いだした。 発明の開示
本発明は、 有機ア ミ ンを配合したプラ ノ プロフ ンを主薬 とする点眼液 （以下、 本発明点眼 ¾とする） に関する もので ある。
本発明点眼液に用いられる有機ァミ ンとは、 トロメタ ミ ン、 モノエタ ノ ールァ ミ ン、 ジエタ ノ ールァ ミ ン、 ト リエタノ ー ルァ ミ ン等のアルカノ ールァ ミ ン ； H E P E S、 1， 4ー ビ ス （2—スルホェチル） ビぺラ ジン （以下、 P I P E S とす る） 、 1， 4一ビス （ 3—スルホプロ ビル） ビぺラ ジン （以 下、 P I P P Sとする） 、 1, 4一ビス （4—スルホプチル） ビぺラ ジン （以下、 P I P B Sとする） 等のスルホアルキル ピぺラ ジン ； N， N ' 一 ビス （ 3—スルホプロ ピル） ェチ レ ン ジァ ミ ン （以下、 E D P Sとする） 等のスルホアルキルァ ルキレン ジァ ミ ンなどが好ま し く 、 特に ト ロ メ タ ミ ンや H E P E Sが好ま しい。
有機ァ ミ ンの使用濃度は適宜選択でき るが、 ト ロメ タ ミ ン や H E P E Sであれば、 0. 1〜 5. 0 %、 その中でも 0. 5〜 2. 5 %、 特に 2. 0 %が好ま しい。
本発明点眼液の主柔であるブラ ノ ブ口 フ ェ ンの使用濃度は 症状に応じて適宜選択でき るが、 0. 0 1〜 0. 5 %、 特に 0. 1 %が好ま しい。
また、 本発明点眼液には必要に応じて防腐剤が配合される。 防腐剤と しては、 点眼液に汎用される ものを用いる こ とがで きるが、 特に塩化ベンザルコニゥムが好ま し く 、 その使用濃 度は 0. 0 0 2〜0. 0 1 %、 特に 0. 005 %が好ま しい。
本発明点眼液の p Hは、 眼科製剤に許容される範囲内にあ ればよいが、 6. 5〜 8. 5の範囲が好ま し く 、 特に眼刺激 性の点から 7. 6〜 8. 0の範囲が好ま しい。
なお、 本発明における各成分の濃度は重量％ (w/ V ) を 示す。
ブラ ノ ブロ フヱ ンは眼科用と しては外眼部および前眼部に おける角結膜炎等の炎症疾患に対して有用で、 点眼液の形態 で実用に供されている。 ブラノ ブ口フ ェ ンは眼に対する刺救 性のため眼痛作用を有しており、 刺激性を抑えるために種々 の試みがなされている （特開昭 6 0 - 1 8 4 0 1 3号公報、 特開平 5 — 1 8 6 3 4 9号公報、 特開平 7— 1 7 8 6 3号公 報） が、 より刺激の少ない点眼液の開発が望まれている。
—方、 有機ア ミ ンを含むサルフ ァ剤含有点眼液 （特公平 1 一 2 9 1 7 0号公報、 特開昭 5 9 — 8 9 6 1 6号公報、 特開 昭 6 1 — 1 2 6 1 7号公報） 、 ジク cjフ エナッ ク ナ ト リ ウ ム点眼液 （特開昭 6 2 — 2 4 2 6 1 7号公報、 特開昭 6 2 — 2 4 2 6 1 8号公報） およびコ ン ドロイチン硫酸含有の眼内 港流液 （国際特許 W O 8 7 / 0 0 7 5 3号公開公報、 米国特 許 4 7 2 5 5 8 6号公報） が開示されているが、 有機ア ミ ン を配合したブラノ ブロフヱ ン点眼液の報告はない。
そこで、 本発明者等は、 安定性に優れ、 眼に対する刺激性 のより少ないプラノ プロフ ェ ン点眼液を見いだすために、 有 機ァ ミ ンを配合した処方の製剤で種々検討を行った。
その結果、 詳粧なデータについては実施例および発明の効 果の項で述べるが、 本発明点眼液は配合変化を起さず、 ブラ ノ ブロフ i ンの残存率もよく、 さ らに p Hの変動のない、 か つ、 眼刺激性の少ない点眼液であり、 ブラノ ブロフ ンを主 薬とする点眼液と して有用であることが認められた。
本発明点眼液の一般的な調製法と しては次のものが挙げら れる。 滅菌精製水に有機ア ミ ンを加え、 撹拌しながらプラノ プロフ ンを加え完全に溶解する。 そこへ、 防腐剤を加え溶 解し、 塩酸あるいは水酸化ナ ト リ ゥムで p Hを調整した後、 最後に據過滅菌して本発明点眼液を得る。
また、 塩化ナ ト リ ウム、 濃グリセリ ン等の等張化剤、 ポ リ ォキシエチ レ ンソルビタ ンモノォ レー ト （以下、 ポ リ ソベー ト 8 0 とする） 、 ステア リ ン酸ポリオキシル 4 0、 ポ リオキ シエチレン硬化ヒマシ油等の非ィォン性界面活性剤、 ェデ ト 酸ナ ト リ ウム、 クェン酸ナ ト リ ウム等の安定化剤などを必要 に応じて有機ァ ミ ンと ともに必要量加えるこ とができ る。
以下に、 本発明点眼液の製剤処方例を示すが、 これらの例 は本発明をより よ く 理解するためのものであり、 本発明の範 囲を限定するものではない。 発明を実施するための最良の形態
[製剤例]
参考例
滅菌精製水 （8 0 m l ) にホウ酸 （1. 6 g) 、 ホウ酸ナ ト リ ウム （ 0. 8 g ) 、 ポ リ ソルベー ト 8 0 ( 0. 1 g ) お よびェデ ト酸ナ ト リ ウム （ 0. 0 1 g) を加え、 撹拌しなが らプラノ ブロフヱ ン （ l O O m g) を加え完全に溶解する。 そ こへ塩化ベンザルコニゥム （ 5 m g) を加え溶解し、 塩酸 あるいは水酸化ナト リゥムを適量加えて p H 7. 6と した後、 滅菌精製水を加えて全量を 1 0 0 m 1 と し、 この無色澄明な 溶液を最後に濾過滅菌して、 0. 1 %ブラノブロフ ン点眼 液を調製し、 参考製剤 1 と した。
次に、 ブラノ ブロフヱンの瀵度を 0. 1 %に固定し、 ホウ 酸、 ホウ酸ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 胙酸、 リ ン酸二水 素カ リ ウム、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム 2水和物、 リ ン酸水素 ニナ ト リ ウム 1 2水和物、 塩化ナ ト リ ウム、 ポ リ ソルベー ト 8 0、 ェデ ト酸ナ ト リ ウムおよび埴化ベンザルコニゥムの各 濃度を表 1に示す値になるように設定し、 上記と同様の方法 にて参考製剤 2〜参考製剤 5を調製した。
なお、 表 1中、 参考例の各成分の数字は重量％ (w/ V ) を示し、 製剤の外観は濾過滅菌前の溶液の状態について下記 1035 の基準で示す
《外観》 + 白濁、 一 ： 無色澄明
表 % ( /v) 参考 麥考 考 翻 1 製剤 2 製剤 3 製剤 4 ホウ酸 1.6 1.6
"""
ホウ酸ナトリウム 0.8 0.8
炭酸ナトリウム 0.36
酢酸 0.035
リン酸二水素カリウム 0.72
リ ゥム' 0, 31 謹 一
:ナト1 Jゥム'誦 一
2.5 0, 72 塩ィ匕ナトリウム 0.18 Q.59 ポリソルベート 80 0.1 0.1 0.1 0.1 ェデト酸ナトリウム 0.01 0.01 0.01 0.01 ブラノブロフユン 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
ィ匕へ'ンサ*ルコニゥム 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 外観 +
PH 7.6 7.6 7.6 7.6 7.6
表 1から明らかなように、 ホウ酸、 ホウ酸ナ ト リ ウムおよ び塩化ベンザルコニゥムを含んだ処方の製剤では、 ポリ ソル ペー ト 8 0およびェデト酸ナ 卜 リ ウムが配合されていないと 配合変化が生じて白濁が認められた。 また、 この白衝液を « 過滅菌するとプラノ プロフ ユ ンの含有量が減少した。
実施例
滅菌精製水 （8 0 m l ) に ト ロメ タ ミ ン （2 g) を加え、 撹拌しながらブラノ ブ D フヱ ン （ l O O m g) を加え完全に 溶解する。 そこへ塩化ベンザルコニゥム （5 m g) を加え溶 解し、 塩酸あるいは水酸化ナ ト リ ゥムを適量加えて p H 7. 6と した後、 滅菌精製水を加えて全量を 1 0 0 m l と し、 こ の無色澄明な溶液を最後に據過滅菌して、 0. 1 %ブラノ ブ 口フ ェ ン点眼液を調製し、 製剤 1 と した。
次に、 ブラノ ブロフユ ンおよび塩化ベンザルコニゥムの濃 度をそれぞれ 0. 1 %および 0. 0 0 5 %に固定し、 ト ロメ 夕 ミ ン、 H E P E S、 塩化ナ ト リ ウム、 ポ リ ソルベー ト 8 0 およびェデ ト酸ナ ト リ ウムの各濃度を表 2に示す値になるよ うに設定し、 上記と同様の方法にて製剤 2〜製剤 9を調製し た。
なお、 表 2中、 実施例の各成分の数字は重量％ (wZv) を示し、 製剤の外観は S過滅菌前の溶液の状態について下記 の基準で示す。
《外観》 十 ： 白濁、 一 ： 無色澄明 表 2 % (w/ v )
Figure imgf000010_0001
表 2から明らかなように、 ト ロメ タ ミ ンおよび塩化ベンザ ルコニゥムを含んだ処方の製剤では、 ボリ ソルベー ト 8 0お よびェデ ト酸ナ ト リ ゥムの配合の有無に関係なく 白濁は認め られず無色澄明の溶液であり、 本発明点眼液は配合変化を起 さないこ とが判つた。
【発明の効果】
[製剤特性試験]
1 ) 安定性試験 I (ブラノ プロフ ェ ンの残存率への影響） 本発明点眼液の安定性を検討するため、 主薬であるプラノ プロフ ンの残存率を以下に示す方法で検討した。
(実験方法）
点眼液をポ リ エチ レ ン製点眼容器に充填し、 温度 4 0 、 湿度 7 5 %の下で 2 ヶ月保存した後、 溶液中のブラノ ブロフ
X ン量を高速液体ク ロマ トグラフィ 一にて定量した。 (結果）
表 3に、 実験結果の一例と して、 ト ロメ タ ミ ンを含んだ処 方の製剤 （製剤 1、 製剤 2、 製剤 3、 製剤 4) 、 ホウ酸を含 んだ処方の製剤 （参考製剤 1 ) におけるブラノ ブロフ ンの 残存率を示す。
表 3
Figure imgf000011_0001
表 3から明らかなように、 ト oメ タ ミ ンを含んだ処方の製 剤では上記条件下において残存率は 9 8 %以上であって、 プ ラノ ブロフヱ ンの残存率への影轡は認められなかった。
2) 安定性試験 II (保存時の p Hへの影響）
本発明点眼液の安定性を検討するため、 保存時の p H変動 を以下に示す方法で検討した。
(実験方法）
点眼液をポ リ エチ レン製点眼容器に充填し、 温度 6 0 で 2週間保存した後、 溶液の p Hを測定した。
(結果）
表 4に、 実験結果の一例と して、 ト ロメ タ ミ ンを含んだ処 方の製剤 （製剤 1、 製剤 2、 製剤 3、 製剤 4、 製剤 5 ) 、 炭 酸ナ ト リ ウムおよびリ ン酸ニ水素力 リ ゥムを含んだ処方の製 剤 （参考製剤 3 ) における p Hの変動を示す。 表 4
H 保仔刖 -* 保存 « m 1 7. 6 → 7. 6
翻 2 8. 0 → 8. 0
翻 3 7. 6 -* 7. 6
製剤 4 8， 0 → 8. 0
m\ 5 7. 6 → 7. 6
参 剤 3 7. 6 — 9. 0
表 4から明らかなように、 ト ロメ タ ミ ンを含んだ処方の製 剤では上記条件下において P Hの変動は認められなかつた。
1 ) および 2 ) の結果より、 本発明点眼液が優れた安定性 を有している こ とが明らかになった。
3 ) 眼刺激性試験
本発明点眼液の安全性を検討するため、 ヒ ト の眼における 刺激性について以下に示す方法で検討した。
(実験方法）
点眼液を健康男子 5〜 1 0名に点眼し、 刺激の程度を表 5 に示す判定基準で評価し、 その点数の平均値を刺激度と して 刺激の指標と した。 表 5 刺激の M¾ 点数 刺激を感じない 0
少し刺激を感じる 1
刺激を感じる 2
強い刺激を感じる 3
(結果）
表 6に、 実験結果の一例と して、 ト αメ タ ミ ンを含んだ処 方の製剤 （製剤 1、 製剤 2、 製剤 3、 製剤 5、 製剤 9) 、 酢 酸およびリ ン酸水素ニナ ト リ ウム 1 2水和物を含んだ処方の 製剤 （参考製剤 4) 、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム 2水和物およ びリ ン酸水素ニナ ト リ ゥム 1 2水和物を含んだ処方の製剤 (参考製剤 5 ) における刺激度を示す。 表 6
Figure imgf000013_0001
表 6から明らかなように、 ト ロメ タ ミ ンまたは H E P E S を含んだ処方の製剤では剌教度は 1以下であつて眼刺激はほ とんど認められず、 本発明点眼液が眼刺激性の少ない点眼液 であることが明らかになった。
以上のこ とから、 本発明点眼液は配合変化を起さず、 安定 性に優れ、 かつ、 眼に対しての刺激性の少ない点眼液であり、 ブラノ ブ α フ ェ ンを主薬とする点眼液と して有用であるこ と が認められた。 産業上の利用可能性
本発明によって、 配合変化を起さず、 安定性に優れ、 かつ、 眼に対しての刺激性の少ない点眼液であり、 ブラノ ブロフ j ンを主薬とする点眼液が提供される。
2 一

Claims

請求の範囲
(1) 有機ア ミ ンを配合したブラノ ブロフ ユ ン点眼液。
(2) 0. 1 ~ 5. 0 %の有機ア ミ ンを配合した 0. 0 1〜 0. 5 %ブラノ ブロフ ユ ン点眼液。
(3) 有機ァ ミ ンの濃度が 0. 5〜 2. 5 %である請求 項 2によるブラノ ブロフ ヱ ン点眼液。
(4) 有機ァ ミ ンの濃度が 2. 0 %である請求項 2によ るブラ ノ プロ フ エ ン点眼液。
(5) 有機ァ ミ ンが ト ロ メ タ ミ ンまたは 4一 （2—ヒ ド 口キシェチル） ー 1 一 （2—スルホェチル） ピべラ ジ ンであ る請求項 2によるブラノ ブロフ ン点眼液。
(6) 有機ァ ミ ンが ト ロメ タ ミ ンである請求項 2による ブラ ノ ブ D フ ヱ ン点眼液。
(7) 有機ァ ミ ンが ト ロ メ タ ミ ンで、 その濃度が 0. 5 〜 2. 5 %である請求項 2によるブラノ ブロフヱ ン点眼液。
(8) 有機ァ ミ ンが ト ロメ タ ミ ンで、 その濃度が 2. 0 %である請求項 2によるブラノ ブロフヱ ン点眼液。
(9) ブラノ ブロフ ンの濃度が 0. 1 %である請求項 2によるプラ ノ プロ フ ェ ン点眼瘐。
(10) 防腐剤と して 0. 0 0 2〜 0. 0 1 %の塩化ベン ザルコニゥムを配合した請求項 2によるプラ ノ プロ フ ェ ン点 眼液。
(11) 防腐剤と して 0. 0 0 5 %の塩化ベンザルコユウ ムを配合した請求項 2によるブラ ノ ブロ フ ：! ン点眼液。
(12) p Hが 6. 5〜 8. 5である請求項 2によるブラ ノ ブロ フ ェ ン点眼液。
(13) p Hが 7. 6〜 8. 0である請求項 2によるブラ ノ ブロ フ X ン点眼液。
3 一 〔14) 有機ァ ミ ンと して 0. 1 〜 5. 0 %の ト ロメ タ ミ ン、 防腐剤と して 0. 0 0 2〜 0. 0 1 %,の塩化ベンザルコ 二ゥムを配合し、 p Hが 6. 5〜 8. 5である 0. 0 1〜 0. 5 %ブラ ノ ブロ フ ヱ ン点眼液。
(15) 有機ァ ミ ン と して 2. 0 %の ト ロメ タ ミ ン、 防腐 剤と して 0. 0 0 5 %の塩化ベンザルコニゥムを配合し、 P H力、' 7. 6〜 8. 0である 0. 1 %ブラノ ブロフヱン点眼液。
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