WO1996030367A1 - Piperidine derivatives - Google Patents

Description

明 細 害

ビ ペ リ ジ ン 誘 導 体

技術分野

本発明は、 ベプチ ド性神経伝達物質であるサブスタ ンス P (Substance P)の拮抗作用を有する新規なビペリ ジン誘導体またはその製薬学的に 許容され得る酸付加塩類に関する。 本発明のビぺリ ジン誘導体またはそ の製薬学的に許容され得る酸付加塩類は、 呼吸気系疾患、 中枢神経系疾 患、 消化器系疾患、 循環器系疾患及び各種の炎症や疼痛等の予防， 治療 剤として有用である。

背景技術

サブスタンス Pは、 特に哺乳動物において見い出されるタキキニン系 ゥンデ力ペプチ ドであり、 ニュー ロキニン A及びニュ ーロキニン B等と ともにニュー ロキニンと称されている。 サブスタンス Pが、 喘息等の呼 吸器系疾患、 不安や精神分裂症等の中枢神経系疾患、 潰瘍性大腸炎等の 消化器系疾患、 高血圧症等の循環器系疾患及び各種の炎症や疼痛等の種 々の病理学的分野に関与することはよく知られている （例えば、 ジャー ナノレ · オフ ' · メ ディ シナルケ ミ ス 卜 リ ー (Journal of Medicinal Chemi stry, 5, 1009, (1982)) 、 ト レンズ ' イ ン · ク ラスター ' へッ ドエイ ク (Trends in Cluster Headache , 85-97 , ( 1987) .ELSEVIER) 等） 。

また、 これまでに、 非ペプチド性サブスタ ンス P拮抗剤と して、 キヌ クリ ジン骨格を有する化合物 （特表平 3— 5 0 3 7 6 8号） 、 ビベリ ジ ン骨格を有する化合物 （特開平 4一 1 0 3 5 7 0号） 、 イ ソイ ン ドロ ン 骨格を有する化合物 （特開平 3 - 1 7 6 46 9号） 、 ァリールアルキル ァミ ン骨格を有する化合物 （特開平 3— 2 0 6 0 8 6号） 等が知られて いる。

尚、 ベンゾフラン環、 ベンゾビラン環を有する化合物と して、 国際公 開 WO 93 /091 1 6号に記載された化合物が知られている。 また、 アミ ノメチレン基で置換された非芳香族脂環式化合物が国際公開 WO 9 4Z1 36 6 3号に、 喁吐の治療薬が特開平 7— 53 36 2号に開示さ れている。 本発明の化合物は、 これら国際公開 WO 94 1 3 66 3号 および特開平 7 - 53362号に記載された化合物に、 下位概念と して 包含されるものであるが、 いずれの公報にも本発明の化合物やその類似 化合物は具体的に開示されていない。

発明の開示

本発明は、 非ペプチド性サブスタンス P拮抗作用を有するビべリ ジン 誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩類を提供することを 目的とする。

本発明は、 一般式 （ I )

[式中、 nは、 0または 1の整数を示し ； Xは、 C H ₂、 0または C H-CH₃を示し ； Rは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ア ミ ノスルホニル基または二 トロ基を示し ； 及び R₂は、 同一でも異なつていてもよく、 それぞれ、 水素原子または低級アルキル基を示す] で表されるビペリ ジン誘導体ま たはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である

本発明はまた、 一般式 （ l a )

[式中.、 n、 X、 R、 及び R ₂は、 上記定義の通りである] で表さ れる cis-ビべリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩 である。

本発明はまた、 一般式 （ l b )

[式中、 R、 及び R₂は、 上記定義の通りである] で表される cis- ビべリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。 本発明はまた、 サブスタンス P (Substance P) 拮抗作用を有する前 記ビべリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である _c 本発明はまた、 有効量の前記ビペリ ジン誘導体またはその製薬学的に 許容され得る酸付加塩と、 製薬学的に許容され得る担体からなる医薬組 成物である。

本発明はまた、 前記ビベリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され 得る酸付加塩を有効成分として含有する喘息の予防 · 治療剤である。 本発明はまた、 前記ビベリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され 得る酸付加塩を有効成分として含有する嘔吐の予防 · 治療剤である。 本発明はまた、 前記ビベリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され 得る酸付加塩を有効成分として含有する経口投与製剤、 注射剤、 直腸内 投与製剤または経皮投与製剤である。

以下、 本発明について詳しく説明する。

本発明の一般式 （ I ) 、 （ I a ) 及び （ I b ) で表わされる化合物の について、 具体的に説明する。

上記一般式 （ I ) 、 （ I a ) 及び （ I b ) 中、 nは 0または 1の整数 を示し、 n = 0の場合はベンゼン環との 5員環縮合を、 n = 1の場合は 6員環縮合の形態を表わす。

また、 は、 C H ₂、 0または環内メチレン基からメチル基で置換さ れた C H - C H ₃を示す。

また、 Rは、 無置換状態も含めた縮合環内のフニニル基上の置換基を 示し、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル基、 低級アル キルスルホニル基、 置換ァミ ノスルホ二ル基または二 卜口基を示す。

ここで、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素原子を 意味する。

低級アルキル基とは、 環状または非環状の炭素数 1〜 6のアルキル基 (任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を 1〜 5個含み得る） を意 味し、 メチル、 ェチル、 n-ブロビル、 iso-ブロビノレ、 n-ブチル、 iso-ブ チル、 tert -ブチル、 n-ベンチル、 n-へキシル、 シクロベンチル、 シク 口へキシル、 モノフルォ口メチル、 ジフルォ口メチル、 ト リフルォ口メ チル、 ト リ フルォロェチル、 パーフルォロェチルを例示することができ る。

低級アルコキシ基とは、 環状または非環状の炭素数 1 〜 6のアルコキ シ基 （任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を 1 〜 5個含み得る） を意味し、 メ トキシ、 エ トキシ、 n—プロボキシ、 iso-ブロボキシ、 n- ブトキシ、 iso-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、 n-へキ シルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ、 モノ フル ォロメ 卜キシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リフルォロメ トキシ、 ト リ フル ォロェ 卜キシ、 パーフルォロエ トキシを例示することができる。

低級アルキルチオ基とは、 環伏または非環状の炭素数 1 〜 6のアルキ ルチオ基 （任意の位置にフッ素原子等のハ口ゲン原子を 1 〜 5個含み得 る） を意味し、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロ ビルチオ、 iso-ブロビ ルチオ、 n-ブチルチオ、 iso-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 n-ベンチ ルチオ、 n-へキシルチオ、 シクロベンチルチオ、 シク ロへキシルチオ、 モノフルォロメ チルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 ト リ フルォロメ チル チォ、 ト リ フルォロェチルチオ、 パーフルォロェチルチオを例示するこ とができる。

低級アルキルスルフィニル基とは、 環状または非環状の炭素数 1 ~ 6 のアルキルスルフィニル基 （任意の位置にフッ素原子等のハロ ゲ ン原子 を 1〜 5個含み得る） を意味し、 メチルスルフィ ニル、 ェチルスルフィ 二ノレ、 n-ブロ ビノレスノレフ ィ ニル、 iso-プロビノレス ノレフ ィ ニノレ、 n-ブチル スルフィニル、 iso-ブチルスルフィニル、 tert-ブチルスルフィニル、 n- ペンチルスルフィニル、 n-へキシルスルフィ ニル、 シクロベンチルスル フィニル、 シクロへキシルスルフィニル、 モノフルォロメチルスルフィ ニル、 ジフノレオロメ チルスルフィ ニル、 ト リ フルォロメチルスルフィ二 ル、 ト リ フノレォロェチノレスルフィ ニル、 パ一フルォロェチルスノレフィニ ルを例示することができる。

低級アルキルスルホニル基とは、 環状または非環状の炭素数 1 〜 6の アルキルスルホニル基 （任意の位置にフ ッ素原子等のハロゲン原子を 1 〜 5個含み得る） を意味し、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n- ブロビルスルホニル、 iso-ブロビルスルホニル、 n-ブチルスルホニル、 iso-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニル、 n-ペンチルスルホニ ノレ、 n-へキシルスルホニル、 シク ロペンチルスルホニル、 シクロへキシ ルスルホニル、 モノフルォロメチルスルホニル、 ジフルォロメ チルスル ホニル、 ト リ フルォロメチルスルホニル、 ト リ フルォロェチルスルホニ ル、 パーフルォロェチルスルホニルを例示するこ とができる。

さ らに、 置換ァ ミ ノスルホニル基とは、 環状または非環状の炭素数 1 〜 6のアルキルァ ミ ノスルホニル基 （任意の位置にフ ッ素原子等のハロ ゲン原子を 1 〜 5個含み得る） およびァ ミ ノ基が環状化合物の一部を成 すア ミ ノスルホニル基を意味し、 メチルア ミ ノスルホニル、 ェチルア ミ ノスルホニル、 n-ブロビルア ミ ノスルホニル、 iso-プ口ビルァ ミ ノスル ホニル、 n-ブチルァ ミ ノスルホニル、 iso-ブチルァ ミ ノスルホニル、 te rt -ブチルア ミ ノスルホニル、 n-ベンチルァ ミ ノスルホニル、 n-へキシ ルア ミ ノスルホニル、 ジメチルア ミ ノスルホニル、 ジェチルア ミ ノスル ホニル、 ジ -n-ブロビルア ミ ノスルホニル、 ジイソプロビルア ミ ノスル ホニル、 ジ -n-ブチルア ミ ノスルホニル、 ジイ ソブチルア ミ ノスルホニ ノレ、 シクロペンチルア ミ ノスルホニル、 シクロへキシルア ミ ノスルホニ ル、 モノフルォロメ チルア ミ ノスルホニル、 ジフルォロメ チルア ミ ノス ルホニル、 ト リ フルォロメチルア ミ ノスルホニル、 ト リ フルォロェチル ァ ミ ノスルホニル、 パーフルォロェチルァ ミ ノスルホニル、 1 一ピロ リ ジニルスルホニル、 1 ー ビベリ ジニルスルホニル、 1 ージヒ ドロビロリ ルスルホニル、 1 ージヒ ドロピリ ジニルスルホニルを例示することがで さる ₀

また、 1^ ₁及び1¾ ₂は、 同一でも異なっていてもよく 、 それぞれ、 水素 原子または低級アルキル基を示し、 低級アルキル基の例と しては、 メチ ル、 ェチル、 η-プロ ビル、 イ ソプロビル、 η-ブチル、 イソブチルを例示 するこ とができる。 R i及び R ₂の組み合わせにより、 無置換、 モノアル キル、 ジアルキルの形態を取り得る。

尚、 本発明は、 モノアルキルで生じる立体異性体およびジァステレオ 異性体またはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。 また、 本発明 は、 化合物 （ I ) のシス異性体およびトランス異性体のいずれも包含す るものであるが、 特に、 化合物 （ I a ) で表わされるシス異性体は好ま しい。

製薬学的に許容されるその酸付加塩の例と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の無機酸 ； または酢酸、 ブロビオン酸、 グリ コー ル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 マ レイ ン 酸、 シユウ酸、 フマル酸、 コハク酸、 マロン酸、 メ タ ンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる が、 これらに限定されるものではない。

—般式 （ I ) で示される化合物またはその酸付加塩の好ま しいものの 例と しては、

( 2 S， 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 2 —ジメチル一 2， 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 —ィル） メチル] ア ミ ノー 2 —フエ二ルビべリ ジン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2 —メチルー 2， 3 —ジヒ ドロベンゾフラ ンー 7 —ィル） メチル] ア ミ ノー 2 —フヱニルビべリ ジン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 2—ジメ チルー 5—二 ト ロ一 2， 3— ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2， 2—ジメ チルー 5—メ チルチオ一 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フエニル ビべリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 2 , 2—ジメ チルー 5—メ チルスルホニル 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ ェニルビベリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2, 2—ジメ チルー 5— ジメ チルア ミ ノ ス ルホニル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フヱニルビべリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—ジメ チルア ミ ノ スルホニル一 2—メ チ ルー 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2— フヱニルビべリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— （ 3， 4ーメ チ レ ン ジォキシベン ジル） ァ ミ ノ 一 2— フユ二ルビペ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 , 4ー ジ ヒ ドロ一 1 , 2—べンゾビラ ン 一 8 -ィル ） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ エ二ルビペリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 - [ ( 5—ク ロロー 2 , 2—ジメ チルー 2 , 3 - ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ エ二ルビべ リ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2, 2—ジメ チル一 5—メ トキシ一 2， 3 ー ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビ ベリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビべリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—ク ロロー 2 —メ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ エ二ルビべリ ジン

^ΠΛ、

( 2 S , 3 S ) — 3 - [ ( 5—メ トキシー 2—メ チルー 2 , 3— ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フヱニルビベ リ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 2 , 4— ト リ メ チルー 2， 3 — ジヒ ド 口べンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビべリ ジン 塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2 , 2 , 5 — ト リ メ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビべリ ジン 酸 ίπι、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 4一ク ロロー 2 , 2 — ジメ チルー 2 , 3— ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビべ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— （ 3 , 4 —エチ レン ジォキシベン ジル） ァ ミ ノ 一 2 — フヱニルビベリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 3— ジメ チルー 2， 3 — ジ ヒ ドロベン ゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 3. 4 — ト リ メ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン

¾m ¾ς ·4η、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 2 , 5— ジメ チルー 2 , 3 - ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7—ィル） メ チル〗 ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—イ ソプロ ビル一 2 , 3— ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビベリ ジ ン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—ターシャルプチルー 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩 酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—シク ロベンチル一 2 , 3 —ジ ヒ ドロべ ンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 -フエ二ルビべリ ジン塩酸

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—シク ロへキシルー 2 , 3 —ジ ヒ ドロべ ンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ ヱニルビペリ ジ ン塩酸 塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—ェチルチオ一 2， 3 —ジ ヒ ドロべンゾ フラ ン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビペリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—イ ソブロ ビルチオ一 2 , 3 — ジ ヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩 酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—シク ロへキシルチオ一 2 , 3 —ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビべリ ジ ン

¾α、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5— ト リ フルォロメ チルチオ一 2 , 3 —ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビペ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— ( 2 , 2， 2— ト リ フルォロ） ェチル チォ一 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 一フュニルビぺリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—メ チルスルフィ 二ルー 2 , 3 —ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 -フ エ二ルビべリ ジ ン 、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—イ ソプロ ビルスルホ二ルー 2， 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビペリ ノ ^sn ¾iL 、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5 —イ ソブロ ビルスルホニルー 2 —メ チル 一 2 , 3— ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ ェニルビぺリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— シク ロベンチルスルホニルー 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2—メ チルー 5 —メ チルア ミ ノ スルホニル 一 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ ェニルビべリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5 —メ トキシ一 2 , 3— ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2， 2 — ジメ チルー 5—フルオロー 2 , 3 ー ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビ ベリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル一 2， 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2 —フ エ二ルビペリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5 —フルオロー 2—メ チルー 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビベ リ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 - [ ( 5 -ニ ト ロ一 2， 3 — ジ ヒ ドロベンゾフラ ンー 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フヱニルビべリ ジン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 2—メ チルー 5 —メ チルスルホニルー 2 , 3— ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2 —フエニル ビぺリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2—メ チルー 5 —メ チルチオ一 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビペリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 — ジメ チルア ミ ノ スルホニルー 2 , 3 - ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ リ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 —メ チルスルホニルー 2 , 3 — ジ ヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル〗 ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩 酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5—メ チルチオ一 2， 3 — ジ ヒ ドロべンゾ フラ ン一 7 —ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フ エ二ルビペリ ジ ン塩酸塩、 ( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5 —メ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ドロベンゾフラ ンー 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ エ二ルビべリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 5— ク ロ口一 2 , 3 — ジ ヒ ドロベンゾフラ ンー 7 —ィ ル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2 —フ エ二ルビべリ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 5 ) — 3— [ ( 5—ェ トキシ一 2 — メ チル一 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビベ リ ジ ン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 5— シク ロベンチルォキシ一 2—メ チル一 2 , 3 - ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2 —フエ 二ルビべリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 4ー ジメ チル一 5 — ジメ チルア ミ ノ ス ルホニルー 2 , 3— ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フヱニルビベリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 2—メチルー 5— （ 1 一ピロリ ジニル） ス ルホニルア ミ ノ ー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メチル] アミ ノ ー 2 —フヱニルビベリ ジン塩酸塩、

( 2 S , 3 S ) 一 3— [ ( 5— ト リフルォロメ 卜キシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノー 2 —フエ二ルビベリ ジ ン塩酸塩等を挙げることができる。

本発明のビべリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加 塩類は、 呼吸気系疾患、 中枢神経系疾患、 消化器系疾患、 循環器系疾患 及び各種の炎症や疼痛等の予防 · 治療剤として有用である。 これらの疾 患および炎症の具体例と しては、 慢性気管支閉塞症、 喘息、 偏頭痛、 P區 吐、 不安、 病、 憂礞症、 アルツハイマー病、 痴呆症、 ス ト レスに伴う 口腔疾患、 過敏症、 大腸炎、 高血圧症、 血管痙攣性疾患、 強皮症、 関節 炎、 乾癬、 リゥマチ性疾患、 多発性硬化症、 全身性エリテマ トーデス、 線維組織炎、 薬物中毒による疾患等を挙げることができる。

—般式 （ I ) 、 （ I a ) もしく は （ I b ) で示される化合物またはそ の製薬学的に許容され得る酸付加塩を医薬と して用いる場合は、 そのま ま投与することもできるが、 公知の担体とともに、 経口投与製剤、 注射 剤、 直腸内投与製剤、 経皮投与製剤等の任意の形態の製剤とすることも できる。

経口投与製剤としては、 これらに限定されないが、 固形または液状の 製剤、 例えば、 末剤、 散剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 錠剤、 シロップ剤、 エリキシル剤または懸濁剤等が挙げられる。

末剤は、 有効成分を適当な細かさにすることにより製造することがで きる。 散剤は、 有効成分を適当な細かさとし、 次いで同様に細かく した 製薬的に許容され得る担体、 例えば澱粉、 マンニ トール等の可食性炭水 化物その他の賦形剤と混合するこ とにより製造することができる。 末剤、 散剤は、 必要に応じて、 嬌味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料等を含 有するものであつてもよい。

カブセル剤は、 上記のような末剤、 散剤または顆粒剤を、 例えばゼラ チンカブセルのようなカプセル外皮内へ充填することにより製造するこ とができる。 充填前に、 末剤、 散剤、 顆粒剤を、 滑沢剤や流動化剤、 例 えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のボリエチレングリ コール等と混合しておいて もよい。 また、 これらに崩壊剤や可溶化剤、 例えば、 カルボキシメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロ キシブ口ビルセルロース、 クロスカノレメ ロースナ ト リ ウム、 カルボキシ スターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム等を添加するこ ともできる。

顆粒剤は、 粉末状にした有効成分と、 上記のような賦形剤や崩壊剤を 混合したものに、 必要に応じて結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセル ロースナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシブ口ビルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ビルメ チルセルロース、 ゼラチン、 ポリ ビニルビロ リ ド ン、 ポ リ ビニルアルコール等） 、 及び、 湿潤剤 （例えば、 シロ ップ、 緞 粉糊、 アラ ビアゴム、 セルロース溶液または高分子物質溶液等） を加え て練合し、 次いで篩を強制通過させて製造するこ とができる。 または、 このように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけた後、 得られ る不完全な形態のスラグを粉砕して顆粒にするこ と もできる。 尚、 予め 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィ ン、 ワックス、 硬化ヒマシ油等） 、 再 吸収剤 （例えば、 四級塩等） または吸着剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 力 ォリ ン、 リ ン酸ジカルシウム等） 等を混合しておいてもよい。

錠剤は、 このようにして得られる顆粒剤に、 滑沢剤と してステアリ ン 酸、 ステアリ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイル等を添加して打錠するこ とにより製造することができる。 また、 このようにして製造される素錠 に、 さらに糖や高分子材料のコーティ ング、 シヱラックの密閉被膜から なる透明または半透明の保護コーティ ング、 またヮックスよりなる磨上 コーティ ング等を施してもよい。 尚、 有効成分は、 上記のような顆粒化 ゃスラグ化の工程を経ることなく、 流動性の不活性担体と混合した後に 直接打錠することもできる。

シロッブ剤は、 有効成分を適当な香味水溶液に溶解して製造すること ができ、 エリキシル剤は、 非毒性のアルコール性担体中に溶解して製造 するこ とができ、 懸濁剤は、 非毒性担体中に分散させるこ とにより製造 することができる。 これらシロッブ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤には、 懸 濁化剤、 乳化剤 （例えば、 ェ トキシ化されたィソステアリルアルコール 類、 ポリオキシエチレンソルビトールエステル類） 、 保存剤、 嬌味剤 (例えば、 ペパーミ ン ト油、 サッカリ ン） 等を任意に添加することがで きる。

また、 注射剤は、 皮下、 筋肉内、 動脈内、 静脈内投与用のものがあり、 溶液や懸濁液の形態とすることができる。 注射剤は、 有効成分の一定量 を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の溶剤 に溶解または懸濁し、 次いで、 その溶液または懸濁液を滅菌処理するこ とにより製造することができる。 また、 粉末や凍結乾燥した本発明の化 合物の一定量を、 バイアルにとり、 その後バイアルとその内容物を滅菌 し密閉しておき、 投与直前に担体に溶解または混合して調製するように してもよい。 尚、 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加 することもでき、 さらに安定化剤、 保存剤、 懸濁化剤および乳化剤等を 併用することもできる。

直腸内投与製剤は、 疎水性または親水性の坐剤基剤、 例えばカカオ脂、 水素添加ラ ッカセィ油、 水素添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、 ボリェチ レングリ コール、 モノ レン、 ッウィ ン、 ブルロニック等の水溶性基剤、 高級エステル類 （例えばパルミ チン酸ミ リスチルエステル等） に、 有効 成分を練合することによって製造することができる。

経皮投与製剤と しては、 硬膏剤、 湿布剤、 钦膏剤、 ゲル剤、 ク リ 一ム 剤、 ゲル状ク リーム剤、 リニメ ン ト剤等を挙げることができる。

硬膏剤は、 伸縮性または非伸縮性の支持体に、 硬膏剤用基剤、 有効成 分およびその他の添加剤等を配合したものを展延塗布した後、 その上に 剥離被覆物を貼付することにより製造するこ とができる。 伸縮性または 非伸縮性の支持体と しては、 例えば、 ポ リプロピレン、 ポ リエステル、 ポリ塩化ビニリデン、 ボリアク リル、 ポリ ウ レタン、 レーヨン、 木綿、 エチレン一酢酸ビニル共重合体、 不織布、 不織紙を挙げることができる。 硬膏剤用基剤と しては、 公知の高分子基剤 （例えば、 メ タアタ リル酸ェ ステル類、 アク リ ロニ ト リル、 酢酸ビニル、 プロピオン酸ビニル等のビ ニルモノマーとの共重合物であるァク リ ル系組成物 ； シリ コーン樹脂 ； ポリイ ソプレンゴム ； ポリイ ソブチレンゴム ； 天然ゴム ； ァク リ ルゴム ； スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ッ ク共重合体等） 、 油脂または 高級脂肪酸 （例えば、 アーモン ド油、 ォリーブ油、 ツバキ油、 バーシッ ク油、 ラ ッカセィ油、 ォレイ ン酸、 流動パラフィ ン、 ポ リ ブテン等） 、 粘着付与剤 （例えば、 ロジン、 口ジン変性マレイ ン酸、 水添口 ジンエス テル等） 、 かぶれ防止剤等から適宜選択して用いられる。 その他の添加 剤と しては、 d fi —カンフル、 β —メ ン トール、 チモール、 ノニル酸ヮ 二リルア ミ ド、 トウガラシチンキ、 ハツ力油、 ペパー ミ ン ト油、 紫外線 吸収剤、 抗酸化剤等を挙げることができる。 また、 硬膏剤は、 リザーバ 一型のものであってもよい。

湿布剤は、 湿布基剤、 有効成分およびその他の添加物等を適宜配合処 方して製造することができる。 湿布基剤と しては、 例えば、 粘着剤 （例 えば、 ポリアク リル酸ソーダ、 ボリアク リル酸、 ボバール、 ポリ ビニル ビロリ ドン、 ポリエチレンオキサイ ド、 ポリ ビニルメ タァク リ レー ト等 の合成水溶性高分子 ； ァラビアゴム、 澱粉、 ゼラチン等の天然物 ； メチ ルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ビルセルロース、 アルギン酸、 アルギン 酸ナ ト リ ウム、 アルギン酸アンモニゥム、 カルボキシメチルセ レロース ナ 卜 リ ゥム等） 、 湿潤剤 （例えば、 尿素、 グリセリ ン、 プロビレングリ コール、 ブチレングリ コール、 ソルビトール等） 、 充填剤 （例えば、 力 ォリ ン、 酸化亜鉛、 タルク、 チタ ン、 ベン トナイ 卜、 エポキシ樹脂類、 有機酸 （クェン酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 コハク酸等） 、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等） 、 水から適宜選択される。 また、 その 他の添加物と しては、 例えば、 β —メ ン トール、 カンフル、 チモール、 ハツ力油や、 紫外線吸収剤、 抗酸化剤等が挙げられ、 これらを適宜配合 するこ とができる。

钦膏剤は、 軟膏基剤、 有効成分、 その他の添加物等を適宜配合処方す ることにより製造することができる。 钦膏基剤と しては、 公知のものを 使用するこ とができるが、 例えば、 高級脂肪酸またはそのエステル類

(例えば、 アジビン酸、 ミ リスチン酸、 パルミ チン酸、 ステア リ ン酸、 ォレイ ン酸、 アジビン酸エステル、 ミ リスチン酸エステル、 パルミ チン 酸エステル、 セバシン酸ジェチル、 ラウ リ ン酸へキシル、 イ ソオク タン 酸セチル等） 、 ロウ類 （例えば、 鲸ロウ、 ミ ツロウ、 セレシン等） 、 界 面活性剤 （例えば、 ボリォキシエチレンアルキルエーテルリ ン酸エステ ル等） 、 高級アルコール （例えば、 セタノール、 ステア リルアルコール、 セ トステア リルアルコール等） 、 シリ コ ン油 （例えば、 ジメチルポリ シ ロキサン、 メチルフヱニルポリ シロキサン、 グリ コールメチルポリ シ口 キサン、 シリ コーングリ コールコポリマー等） 、 炭化水素類 （例えば、 親水ヮセリ ン、 白色ワセリ ン、 精製ラノ リ ン、 流動パラフィ ン等） 、 水、 保湿剤 （例えば、 グリセリ ン、 プロピレングリ コール、 ブチレングリ コ ール、 ソルビトール等） 、 かぶれ防止剤等から適宜選択して用いること ができる。 その他の添加剤と しては、 β —メ ン トール、 カ ンフル、 ノヽ ッ 力油等を挙げることができる。

ゲル剤は、 ゲル基剤、 有効成分、 その他の添加物を適宜配合処方して 製造するこ とができる。 ゲル基剤は、 公知のものを使用するこ とができ、 例えば、 低級アルコール （例えば、 エタノール、 イ ソブロ ビルアルコー ル等） 、 水、 ゲル化剤 （例えば、 カルボキシビニル重合体、 ヒ ドロキシ ェチルセルロース、 ェチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 アルギン酸プロピレングリ コールエステル等） 、 中和剤 （例えば、 ト リ エタノールアミ ン、 ジイ ソブロパノールア ミ ン、 水酸化ナ ト リ ゥム等） 、 界面活性剤 （例えば、 セスキォレイ ン酸ソルビタン、 ト リオレイ ン酸ソ ノレビタ ン、 モノォレイ ン酸ソルビタン、 モノステアリ ン酸ソルビタ ン、 モノラウ リ ン酸ソルビタン、 モノステアリ ン酸ポリエチレングリ コール、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレンラウ リルエーテル等） 、 かぶれ防止剤等を挙げることができ、 これらを適宜 ¾択することができる。 その他の添加剤と しては、 β —メ ン トール、 力 ンフル、 ハツ力油等を挙げることができる。

ク リ ーム剤は、 ク リーム基剤、 有効成分およびその他の添加物を適宜 配合処理して製造することができる。 ク リ一ム基剤は、 公知のものを使 用することができ、 例えば、 高級脂肪酸エステル類 （例えば、 ミ リ スチ ン酸エステル、 パルミ チン酸エステル、 セバシン酸ジェチル、 ラウ リ ン 酸へキシル、 イ ソオクタン酸セチル等） 、 低級アルコール （例えば、 ェ タノール、 イソブロパノール等） 、 炭水化物 （例えば、 流動パラフィ ン、 スクヮラン等） 、 多価アルコール （例えば、 プロ ピレングリ コール、 1 , 3—ブチレ ングリ コール等） 、 高級アルコール （例えば、 2—へキシル デカノール、 セタノール、 2—才クチルドデカノール等） 乳化剤 （例 えば、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類、 ポ リエチレングリ コール脂肪酸エステル等） 防腐剤 （例えば、 パラォキ シ安息香酸エステル等） 、 かぶれ防止剤等を挙げることができ、 これら を適宜選択することができる。 その他の添加剤と しては、 β—メ ン トー ル、 カ ンフル、 ハツ力油等を挙げることができる。

また、 ク リ一ム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状ク リ ーム剤は、 ク リーム剤にゲル化剤 （例えば、 カルボキシビニル重合体、 ヒ ドロキシ ェチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロビルセルロース、 ェチノレセノレロース、 カルボキシメチルセルロース等） 、 および中和剤 （例えば、 ジイ ソプロ パノールァ ミ ン、 ト リエタノールァ ミ ン、 水酸化ナ ト リ ウム等） を添加 し、 ΡΗ値 4 ~ 8、 好ま しく は 5 6 . 5に調整することにより製造する こ とができる。

リニメ ン ト剤は、 アルコール類 （例えば、 エタノール、 ブロパノール、 イ ソブ 'ノール等の 1価のァノレコール、 ポリエチレングリ コール、 ブ ロビレングリ コール、 ブチレングリ コール等の多価アルコール等） 、 水、 脂肪酸エステル （例えば、 アジビン酸、 セバシン酸、 ミ リスチン酸の各 種エステル等） 、 界面活性剤 （例えば、 ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル等） に、 有効成分、 紫外線吸収剤、 および必要に応じて、 抗酸化 剤、 ρΗ調整のための中和剤、 粘性付与剤 （例えば、 メ チルセルロース、 カルボキシ ビ二ルポ リ マー、 ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース等） 、 かぶ- れ防止剤、 およびその他の添加剤 （例えば、 £一メ ン トール、 カンフル、 力油、 チモール、 クロタ ミ ト ン、 炭酸プロピレン、 ジイ ソプロ ビル アジペー ト） 等を配合することにより得ることができる。

本発明の化合物 （ 1 ) 、 （ l a ) も しく は （ l b ) またはそれらの製 薬学的に許容され得る酸付加塩の投与量は、 投与対象の症状、 年齢、 性 別、 体重等に応じて適宜決定されるが、 成人に対して経口投与する場合 には、 通常、 1回量 1 0 〜 5 0 O mg程度として、 1 日約 1〜数回程度投 与することが好ま しい。

次に、 本発明の化合物及びその酸付加塩の製造法について、 製造例を 挙げて説明するが、 本発明の化合物及びその酸付加塩の製造方法はこれ に限定されるものではない。

(Step 1)

(Step 3)

(Step 4)

〔V〕

_m

(但し、 式中、 Y iは、 ハロゲン原子、 メ シル基または ト シル基を示 し、 Y ₂は、 ハロゲン原子を示し、 R、 R R ₂、 X及び nは、 前記定 義の通りである。 ）

上記に示されるように、 まず最初に、 3—ア ミ ノ ー 2—置換ビリ ジン とホルミル体 （II) とを、 低級アルコール （例えば、 メ タノール、 エタ ノール） や酢酸等の不活性溶媒中で、 20~— 50てにて、 シァノ水素 化硼素ナ ト リ ウム、 ト リァセ トキシ水素化硼素ナ ト リ ウム、 蟻酸等の還 元剤の存在下で反応させて、 中間体のィ ミ ンを単離するこ となく化合物 (III) を得る。 （尚、 ホルミル体 （II) は、 薬学雑誌 81巻（3) 453-457 (1961)、 Chem.Pharm.Bull. ,38 (6) 1609-1615 ( 1990)及び Chem.Pharm. Bull. 42 (1) 95-100 (1994)等に記載された方法により得ることができる。 ） 次に、 このようにして得られた化合物 （III) とグリニャール試薬と を、 テ トラ ヒ ドロフラン （以下、 「TH F」 と略記する） 、 エーテル等 の不活性溶媒中で、 0〜 70。Cにて、 {1, 2—ビス （ジフ ニルホス フイ ノ） プロパン } ニッケル （II) クロ リ ド （以下、 「NiCl₂(dppp)」 と略記する） 、 {1， 2—ビス （ジフヱニルホスフイ ノ） エタ ン} ニッ ゲル （II) クロ リ ド （以下、 「NiCl₂(dppe)」 と略記する） のような遷 移金属触媒の存在下で、 クロスカ ップリ ング反応を行い、 化合物 （IV) を得る。

次に、 このようにして得られた化合物 （IV) を、 低級アルコール （例 えばメ タノール、 エタノール） や酢酸等の不活性溶媒中で、 パラジウム カーボン、 酸化白金、 ラネーニッケル等の金属触媒の存在下で、 1〜5 気圧下にて水素化反応を行い、 化合物 （V) を得る。

最後に、 ラセ ミ混合物 （V) を、 光学分割して、 本発明の一般式 （ I) の化合物を得る。

また、 遊離塩基から任意の酸付加塩を形成すること も可能である。 即 ち、 メ タノール、 エタノールまたはイ ソプロパノ一ル等の不活性溶媒中 において、 化合物 （V) と （R) - (一） —マンデル酸とを混合し、 生 成するマンデル酸塩を再結晶することにより、 光学純度の高い （+ ) 異 性体のジァステレオマー塩を製造するこ とができる。 更に、 この塩をェ —テル、 ク ロ口ホルム、 ジク ロロメ タン等の有機溶媒と、 炭酸水素ナ 卜 リ ウ厶、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ゥム等の水性無機塩基との間に 分配し、 遊離塩基と して （+ ) ェナンチォマーである化合物 （ I ) を得 る。 更に、 遊離塩基に、 例えば塩化水素含有エーテルを添加するこ とに より、 塩酸塩を得ることができる。

実施例

以下に実施例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本 発明はこれらの実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。 参考例 1

3—ア ミ ノー 2—クロロビリ ジン 5 gを酢酸 8 Oralに溶解し、 室温に て 2 , 2—ジメチルー 7—ホルミ ノレー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン 7. 1 gを徐々に加えた。 次いで、 この混合物を室温で約 3 0分擾拌し、 ト リアセ トキシ水素化硼素ナ ト リ ウム 1 6 .5 gを、 氷冷下で徐々に加え た。 得られた反応混合物を室温で約 4時間攪拌した後、 溶媒を濃縮した。 残查に氷水を加え、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性にした後、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥した後濃縮し、 -；/リ カゲ ルを用いたショー 卜カラム （ジクロロメ タン Zメ タノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 油状の 3— [ ( 2， 2 —ジメチル - 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾ フラン一 7—ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2 —クロロビリ ジン 1 2 .2 gを 得た。

M S 119, 161(base) ,288 (M+)

N M R (CDCla) 1.48(6H,s) ,3.00 (2H,s) ,4.32 (2H,bs) ,5.06 (lH.br)

6.78(lH,t, J=7.5Hz) ,6.93-7.07(4H,ra) , 7.68 (1H , dd , J=4.6Hz, J=1.7Hz)

参考例 2

3— [ ( 2 , 2—ジメ チルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —クロロ ビリ ジン 1 2 gを、 無水 T H F約 4 0 Omlに溶解し、 NiCl₂ (dppe) 7 .8 gを添加した。 これに、 窒素気流下、 室温で攪拌しながら、 フヱニルマグネシウムブロ ミ ドの 3 Mエーテル溶 液 3 Oralを滴下し、 7時間反応させた。 さ らに、 フエニルマグネシウム ブロ ミ ドの 3 Mエーテル溶液 2 Omlを添加し、 1 5時間攪拌を続けた。 反応終了後、 反応混合物を、 濃 H C 1 6 0 Oml及び氷水約 4 0 0 ralの 混液中に注ぎ、 酢酸ェチル約 5 0 Oralで洗净した。 酸性水層を、 冷却し ながら、 5 0 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性と した後、 酢酸ェ チル約 1 0 0 Omlを加え、 擾拌しながらセライ トを加えた。 沈澱物を濾 別し、 酢酸ェチル 5 0 Omlで 2回洗净した。 有機層を分取し、 水層をさ らに酢酸ェチルで抽出して、 合せて硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶 媒を留去して得た残查を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （イソ ブロビルエーテル Zへキサン = 1 ： 1→イソプロビルエーテル—イ ソブ 口ビルエーテルノ酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 油状の 3 — [ ( 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノー 2—フエ二ルビリ ジン 9 .4 gを得た。

M S 119, 161(base) ,330(M+)

N M R (CDCla) 1.38(6H.s) ,2.96 (2H,s) ,4.23 (2H,d,J=5.9Hz) ,4.76 ( lH.br) ,6.75 (lH,t,J=7.5Hz) ,7.01-7.09 (4H,m) ,7.32- 7.47(3H,m) ,7.63-7.67(2H,m) ,8.02(lH,dd,J=4.4Hz,J

=1.8Hz)

参考例 3

7—エ トキシカルボ二ルー 2—メチルー 2 , 3 —ジヒ ドロベンゾフラ ン 2 4 gから、 下記の条件にて 2位メチル基に由来する光学異性体を、 前成分 1 1 .8 g ( 9 9 .5 % e.e.) 、 後成分 1 1 .6 g ( 9 9 .7 % e. e.) 分取した。

カラム ： キラルセル 0 J (ダイセル）

移動相 ： へキサンノ 2—ブロパノール Z詐酸 = 9 0 ： 1 0 ：

0 .3

各々のエステル体 1 1 gを、 リ チウムアルミニウムハイ ドライ ド 2 . 2 gを含む無水 T H F 1 0 0 ml中に、 窒素気流下にて、 0てで滴下した 後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応終了後、 氷片を注意深く加えて、 過 剰の還元剤を分解した後、 過剰の硫酸マグネシゥムを加えて固形分を濾 別した。 溶媒を減圧濃縮した残渣を、 シリカゲルカラム （イ ソプロ ビル エーテル へキサン = 1 : 2 ) にて精製し、 各々相当する 7— ヒ ドロキ シメチルー 2—メチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ンを 8 .4 g (前 成分由来） 、 8 .5 g (後成分由来） 得た。

塩化メチレン 3 0 mlにォキザリルクロ リ ド 8 .3 gを溶解して得られ た溶液中に、 窒素気流下一 7 8 °Cにて、 塩化メチレン 5 mlにジメチルス ルホキシ ド 8 .7 gを溶解して得られた溶液を滴下した。 さらに、 同温 度にて 1時間撹拌した後、 卜 リエチルァミ ン 2 5 gを添加し、 自然に室 温に戻した。 反応液に冷水を添加して、 有機相を分取し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラム （へキサン→へキサン イソプロビルエーテル = 2 ： 1 ) にて精製するこ とにより、 各々相当す る 7—ホルミ ル一 2 —メ チルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ンを 7 .9 g (前成分） 及び 7 .8 g (後成分） 得た。

ェナンチォマー A (前成分） m . p . 47-48.5°C

NMR(CDC1₃) 1.53(3H,d. J=6.23Hz) ェナンチォマー B (後成分） m . p . 47.5-49°C

NMR(CDC1₃) 1.53(3H,d, J=6.23Hz) 参考例 3に準じて、 下記参考例 4〜 6のェナンチォマ一を合成した。 参考例 4

5—クロロ ー 2—メチル一 7—ホルミ ノレー 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフ ェナンチォマ一 A (前成分） m . p . 54-55°C

NMR(CDC1₃) 1.53 (3H , d , J=6.22Hz) ェナンチォマ一 B (後成分） m . p . 54.5-56°C

NMR(CDC1₃) 1.53(3H,d, J=6.23Hz) 参考例 5

5ーメ トキシー 2 —メチルー 7—ホルミ ル一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾ フラン

ェナンチォマー A (前成分） m . p . 86-87.5°C NMR(CDC1₃) 1.51(3H,d. J=6.22Hz) ェナンチォマー B (後成分） m . p . 87-88.5°C

NMR(CDC1₃) 1.52(3H,d, J=6.22Hz) 参考例 6

2， 5—ジメ チルー 7—ホルミ ル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン ェナンチォマー Α (前成分） 油状物

NMR(CDC1₃) 1.52(3H,d, J=6.23Hz) ェナンチォマー B (後成分） 油伏物

NMR(CDC1₃) 1.53(3H,d, J=6.23Hz) 実施例 1

3— [ ( 2 , 2 -ジメ チルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビリ ジン 9.2 gを舴酸 1 2 Oralに 溶解し、 酸化白金 1 gを加えて、 3気圧で 8 .5時間水素化反応を行つ た。 反応終了後、 触媒を ϋ別し、 溶媒を濃縮した。 残査に氷片を加え、 5 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性と した後、 ジクロルメ タン で 3回抽出した。 抽出液は、 乾燥後、 留去して、 シリ 力ゲルク ロマ トグ ラフィ ー （ジクロルメ タン Ζメ タノール 3 0 ： 1— 1 0 ： 1— 3 ： 1) て精製し、 油状の 3— [ ( 2 , 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ フラン一 7—ィル） メチル] ア ミ ノー 2—フエ二ルビべリ ジン 3 .7 g を得た。

M S 161(base) , 176 , 217 , 336 (M+)

実施例 2

実施例 1で合成した 3— [ ( 2， 2—ジメ チルー 2 , 3—ジヒ ドロべ ンゾフラ ン一 7—ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべリ ジン 3 . 6 3 gをメ タノール 1 5 mlに溶解し、 1 .6 4 gの （R) — （一） 一マ ンデル酸を含むメ タノール溶液約 1 5 m 1 を加え、 室温で 1 0分撹拌し た。 メ タノールを濃縮乾固した残査をエーテルで結晶化させて濾取した _c 結晶を少量のイ ソブロバノール、 さらにエーテルで洗净し、 3 .2 gの 粗結晶を得た。 得られたジァステレオマー塩をイ ソブロパノ一ルで再結 晶して [a] D= + 6. 8 (メ タノール， C = 0. 4 9 ) を示す塩を 2. 5 g得た。 さらに、 イソプロパノ一ルで再結晶して、 [ a ] D= + 7 .1 (メ タノール， C = 0.4 8 ) を示す塩を得た。 得られたジァステレオ マー塩を 1 M水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液と ジクロルメ タ ン中に分配し、 ァ ルカ リ条件下でジクロルメ タ ン 1 O m 1 で 3回抽出した。 有機層を乾燥 した後、 濃縮乾固して、 油状の遊離塩基を得た。 これにジクロルメ タン 1 mlを加えた後、 塩化水素含有のエーテルを滴下して得られた結晶を濾 取し、 エタノールで再結晶させて、 （ 2 S , 3 S ) 一 3 — [ ( 2 , 2 - ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フヱニルビペリ ジン塩酸塩 1 .9 gを得た。

m . p . 231-235°C (dec.)

M S 70,161(base),176,217,336(M+)

N M R (DMSO-de) 1.38(3H,s) ,1.39(3H,s) ,1.79-1.84 (lH.m) ,2.11- 2.28(2H,m) , 2.35-2.40 ( 1H , m) ,2.97(2H,s) .3.13- 3.21(lH,m)，3.42(lH.d, J =l 3.6Hz) ,3.43- 3.49 (lH.m) 3.67(lH,d, J =l 3.6Hz) .3.97 (lH.bs) , 4 · 99 ( 1H , bs) , 6.76(lH,t, J=7.5Hz) ,7.13-7.2K2H.ra) ,7.43-7.55 (3H.m) ,7.74-7.76 (2H，m) ,9-10 (2H.br) , 10.59 (2H, br)

元素分析値 ( C ₂₂H ₂₈N 20 · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 64.54 H ： 7.39 N ： 6.84

実測値 C ： 64.38 H ： 7.31 ： 6.86

参考例 1—参考例 2—実施例 1—実施例 2の工程に準じて下記の化合 物を合成した。 尚、 実施例 3、 1 4、 1 5及び 2 2に関しては参考例 3 に従って合成した 7—ホルミ ル一 2—メチルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾ フラン類のェナンチォマ一類 （参考例 3、 4、 5及び 6 ) を、 それぞれ 2位のモノメチル基に由来するェビマーの合成原料と して上記工程に準 じて合成した。

実施例 3

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 2 -メチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 一 7—ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン塩酸塩

m . p . 228-23 TC (dec.)

M S 70,147(base) ,162.203,322(M+)

N M R (DMSO-de) 1.33-1.38(3H.ra) ,1.78-1.84(lH,m) ,2.11-2.44(3H, m) ,2.69-2.78(lH,m) ,3.13-3.48(4H,m) ,3.69-3.76 (IH.m) ,3.93-3.99, (IH.m), 4.81-4.91 (IH.m) .4.98 (lH.bs) ,6.76(lH,t, J=7.5Hz) ,7.14-7.25(2H,m) , 7.42-7.53(3H,m) ,7.72-7.77(2H,m) , 9-10(2H,br) , 10.69(2H,br)

元素分析値 C C 2i H ₂₆N ₂0 2 H C I と して）

計算値 C ： 63.80 H 7.14 N ： 7.09

実測値 C ： 63.54 H 7.19 N : 6.95

実施例 3 A

(参考例 3のェナンチォマー Aを原料とするェビマー 3 Aの合成）

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 2 —メチルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン — 7—ィル） メチル] ァ ミ ノ 一 2 —フエ二ルビべリ ジン塩酸塩

m . p . 245-258°C (dec.)

M S 70,147 (base) ,162.203,322 (M+)

N M R (DMSO-de) 1.33 (3H , d , J = 5.86Hz) 元素分析値 （C ₂₁H₂₆N₂0 ' 2 H C 1 として）

計算値 C ： 63.80 H ： 7.14 N ： 7.09

実測値 C ： 63.84 H ： 7.20 N ： 7.14

実施例 3 B

(参考例 3のェナンチォマー Bを原料とするェビマ一 3 Bの合成）

( 2 S , 3 S ) — 3— [ ( 2—メ チルー 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラ ン — 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フヱニルビべリ ジン塩酸塩

m . p . 250-263°C (dec.)

M S 70,147(base),162,203,322 (M+)

N M R (DMSO-de) 1.36 (3H , d , J=6.22Hz)

元素分析値 （C ₂₁H₂₆N ₂0 · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 63.80 H ： 7.14 N ： 7.09

実測値 C ： 63.86 H ： 7.13 N ： 7.07

実施例 4

( 2 S , 3 S ) 一 3 — [ ( 2 , 2 -ジメ チルー 5 —二 ト ロ一 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビベリ ジン塩酸塩

m . p . 239-256°C (dec.)

M S 70 (base) ,206, 245, 262, 364, 382 (M+1)

NN MM RR ((DDMMSSOO--ddee)) 1.44(3H,s) ,1.47 (3H,s) ,1.80-1.85 (IH.m) , 2.04- 2.26(2H,m) ,2.37-2.41(lH.m) ,3.09(2H,s) ,3.12- 3.20(lH,ιn) ,3.44(lH,d, J=13.8Hz) ,3.43-3.47(lH,m) 3.77(lH,d，J = l 3.8Hz) .3.88 (lH.br) , 4 · 92 ( IH . bs) , 7.47(3H,m) ,7.70(2H,m) , 8.05 (IH ,d , J=2.4Hz) ,8.24 (lH,d,J=2.4Hz) .9-10 (2H,br) ,10.29 (2H.br) 元素分析値 （ C ₂₂H ₂₇N ₃0₃ ' 2 H C 1 と して）

【 ζ 1 V /へ^ Y, r Λ Λ D 1 - I- V H

9i 6一

t-

9S

^f ^ ^^ ^— ^ c - z - ; [ — 一ぺ ^ /、ベ： a .H q /：- - ε — ー S— 一 S) ] — S— （ S S ' S 2 )

V f T OZ

19 9 ： N IS'9 ： H SS'8S ： 0

25'9 - N SS'9 ： H 89'8S ： 0

(ュ っ マ 【 つ H S · 0^ZN [ つ" H^{T Z} つ ）

' (Jq'HZ)8 6-Z '8' (m'HZ 9' 9· ' （ 'Ηε) '丄 91 - (m'H^SZ -SH ( 'ΗΖ 6 '卜 98 Γ ( 'ΗΙ)

'ε-69·ε' (ω'Η5)8Γε-80'ε' (<u'HI)6i"2-0i 2' (<n

'HE)E£ Z-frOT (ω'Ηΐ)28'ΐ-ΑΑ'Γ («¹Ήε)5Γΐ-ΖΓΐ (⁹p-oswa) H W N

(1卜/ 'IS'0 = 3) iT95+ =α [" ] 01 (·09 ) · d · ui

m

乙/ > ：

LQ L Ν SO'i ： Η i9'69 ： D

N Π "i ： H ： 3

? O^z H 9 S · T I O H Z · OH ^0Z 3 )

(jq'HZ)96'6' (ュ

96Z.00/96dr/XDd L9£0£/96 OM ― 9ε

(-iq'HZ)zror (jq'Hz)oi- 6' q'HZ)o

(ω'Ηε)55 ,-ε^ Α' (ω'Η ί'δ ^-ϋ'θ' (sq'HI)T6 T (ω

'HI)S8 '卜 ' (ω'Ηΐ 6·ε- ( 'Ηΐ)5 ε- ·ε

'(s'HS 9 S' ( 'Η 6Γε-ΖΙ ·ε' (tn'HI)S Z- 99'Z' (m

'Ηε)κ·ζ-90· r («Ι'ΗΙ)Ζ8· i- 'ΐ ' ( 'Ηε) · ι-οε' ΐ (⁹P-0SW(1) H IM N

(+w)zse'eer z6r(9SBq),,roi S PM

( · 39ρ) aszz-Hz • d · tu oz ί ； [ （ 一 ん ..A V o

Λ ^ ^ - £ ' S— ^ 2 - ^ + Η ^ - 9 ) ] — S ( s ε 's s)

s τ關

8 9 ·· N ΑΓ9 ·· H 2i'85 ： D rn m 9l C5'9 ： N SS'9 ： H 89 85 ： D

(i1 ? I 3 H S - 0^zN l D^szH^TZ 0 )

((ZH98 5 = f 'P"HS)Zri (⁹P-0SWd) H W N

( + W)95e'LSr (9SBq)i8I'0i S W

mm

^ペ 3 s— , [ ( - L - ^

α .Η ^ ί· - 2 '3 -1^ ^ - ^ - α π ^ - 9) ] - - ( S S ' S S )

(¾&·^α? 9 Τ -^-. τ ^ Η一 [ii )

09·9 ： N 6Γ9 ： H S9 8S ： D 股 '

ZS'9 ： N SS'9 ： H 89"8S ： 0 M

(J- Ί ? I 0 H Z · 0^ZN I D^SZH^TZ3) Μ^^ ^

((ZHSZ'9=f 'ΡΉ9)^ΓΙ (⁹P-0SWa) H

96L0W96dr/IDd 9 θ /96 OM 元素分析値 （ C ₂₂H ₂₈N ₂0₂ * 2 H C 1 として） 計算値 C ： 62.12 H ： 7.11 N ： 6.59

実測値 C ： 62.27 H ： 7.09 N ： 6.76

実施例 1 5 A

(参考例 5のェナンチォマー Aを原料とするェビマー 1 5 Aの合成）

( 2 S , 3 S ) — 3 - [ (5—メ トキシー 2 —メ チルー 2， 3 —ジヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン

^ΏΛ ^mi

m . p . 208-216°C (dec.)

M S 70, 177 (base) , 192 ,233,352 (M+)

N M R (DMSO-de) 1.31 (3H , d , J=6.23Hz)

元素分析値 （C ₂₂H ₂₈N ₂0₂ * 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 62.12 H ： 7.11 N ： 6.59

実測値 C ： 62.09 H ： 7.13 N ： 6.64

実施例 1 5 B

(参考例 5のェナンチォマ一 Bを原料とするェビマー 1 5 Bの合成） ( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 —メ トキシー 2 —メ チルー 2， 3 —ジヒ ド 口べンゾフラ ン一 7 —ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン

¾m ¾. *m

m . p . 217-226°C (dec.)

M S 70, 177 (base) , 192,233,352 (M+)

N M R (DMSO-de) 1.34 (3H , d , J = 5.86Hz)

元素分析値 （C ₂₂H ₂₈N ₂0₂ ' 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 62.12 H ： 7.11 N ： 6.59

実測値 C ： 62.08 H ： 7.16 N ： 6.52

実施例 1 6

計算値 C ： 65.24 H ： 7.62 N ： 6.62

実測値 C ： 65.20 H ： 7.81 N ： 6.64

実施例 1 8

( 2 S , 3 S ) _ 3— [ (4一ク ロロー 2, 2— ジメ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビペリ ジン塩酸塩

m . p . 216-225°C (dec.)

M S 195(base) ,370(M+)

N M R (D SO-de) 1.42(6H,s) , 1.78-1.83 (lH,m) , 2.03-2.37 (3H , m) .

3.01(2H,s) ,3.12-3.48 (3H,m) ,3.65 (lH,d,J= 13.6Hz) 3.89(lH.bs) ,4.92(lH,bs) , 6.83 ( 1H , d , J = 8.1Hz) , 7.23(lH,d, J=8.1Hz) ,7.43-7.54(3H,m) ,7.71(2H,d, J=6.6Hz) ,9-10(2H,br) , 10.25 (2H , br)

元素分析値 ( C ₂₂H 27 C 1 N ₂0 · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 59.54 H ： 6.59 N ： 6.31

実測値 C ： 59.72 H ： 6.60 N 6.46

実施例 1 9

( 2 S , 3 S ) — 3— ( 3 , 4—エチレ ンジォキシベン ジル） ア ミ ノ ー 2—フヱニルビベリ ジン塩酸塩

m . p . 231-244°C (dec. )

M S 149(base) ,324(M+)

N M R (DMSO-ds) 1.79-1.84(lH,m) ,2.03-2.28(2H,ra) ,2.38-2.43(1Η, m) ,3.13-3.60(4H,m) ,3.88(lH,bs) ,4.20(4H,s) , 4.95(lH,bs) ,6.67-6.86(3H,m) ,7.45-7.56(3H.ra) , 7.76(2H,d, J=7.0Hz) ,9-10(2H,br) , 10.43 (2H , br) 元素分析値 ( C ₂。H ₂₄N ₂0₂ · 2 H C 1 と して） ― 0

'PP'HDiO'i' («"' (ZHO' 8 = f 'P'HI)09'9 ' (sq'HI)S6 fr

' (ω'Ηΐ)ς/ -Ζ9· (jq'Hi)68's' (ω'Ηΐ) 'ε-^'ε SZ

'( 'Ηί 8 ε-ΐ0·ε' (s'HS) 'Z' ( 'Ηε)8ε·Ζ- 86·Γ (^ω

'Ηΐ)ε8' ΐ- ' r ( 'Ηε ε'ι-εε· ΐ ' (DI'HS)66'O-96'O (⁹Ρ- oswa) Η w Ν

m oz

^ベ . ^T乙一 S— , ミ [ ( ^— ム 一ぺ ^乙/、 Ο

- ε 'z -^^ d - 'ε ' 3 ) ] - ε - ( s ε ' s ζ )

τ z mmrn

Ε6'9 ·· Ν 8TL ： Η 09Ή ： 3 mmrn

fr8'9 ： Ν 6ε"Α ： Η Wfr9 ： 0 si ? I H Z · 0^Ζ Ν^8Ζ Η^εζ 0 )

(jq'H2)6r Οΐ ' (Jq'HZ)OI- 6' (ZHZ '9 = f'P'HZ)U'r (>"

'HE)S5 i-St'"i' («ι'ΗΖ ΐ ' - ΖΓ ( 'ΗΙ)ε8'9-9 9

' (sq'HI)26 fr' (m'HI r卜 SZ't' (WHI) 8·ε'

'Hi)8i s- ε ε' (ω'ΗΖ ε- εε·ε'(«ι'Ηΐ)ΐζ'ε- 'ε οι

-8Γ ΐ ' (ΖΗ6"9=Γ 'ΡΉε)9ε ΐ' (ΖΗ9 ' 9=f ' Ρ Ήε) Κ " I (⁹p-oswa) y w N

(+W)9SS' (3SBq)i9I S PM

^翘 ^く ·3 τ 一 S— , [ (-ίτ {Λ( - L - ^

/. a ,H q /- - ε — 一 S ' 3 ) ] - 2 - ( S S 'S 3)

o z

0Γ , ： N 29'9 ： H 9^'09 ： 0 MM

SO'i ： N 09'9 ： H 9Γ09： 0 M

96.00/96df/X3d J=8.0Hz,J=1.7Hz) ,7.43-7.54(3H,m) .7.72-7.74C2H, m) ,8.7-9.7(2H,br) , 10.29(2H.br)

元素分析値 （ C ₂₃H ₃₀N ₂0 ' 2 H C 1 として）

計算値 C ： 65.24 H ： 7.62 N ： 6.62

実測値 C ： 65.32 H ： 7.49 N ： 6.66

実施例 2 2 A

(参考例 6のェナンチォマー Aを原料とするェビマー 2 2 Aの合成） ( 2 S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 , 5 -ジメ チルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ フラン一 7 —ィル） メチル〗 ア ミ ノー 2—フエ二ルビべリ ジン塩酸塩

m . p . 228-245°C (dec. )

M S 70, 161(base) ,336 (M+)

N M R (DMSO-de) 1.32 (3H , d , J=6.23Hz)

元素分析値 （C ₂₂H ₂₈N ₂0 * 2 H C 1 として）

計算値 C ： 64.54 H ： 7.39 N ： 6.84

実測値 C ： 64.51 H ： 7.38 N ： 6.91

実施例 2 2 B

(参考例 6のェナンチォマ一 Bを原料とするェビマ一 2 2 Bの合成） ( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 2 , , 5—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7—ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべリ ジン塩酸塩 m . p . 230-248°C (dec . )

M S 70, 161(base) ,336 (M+)

N R (DMSO-de) 1.30 (3H ,d , J=6.23Hz)

元素分析値 （ C ₂₂H ₂₈N ₂0 * 2 H C 1 として）

計算値 C ： 64.54 H ： 7.39 N ： 6.84

実測値 C ： 64.51 H ： 7.31 N ： 6.94

実施例 2 3 ( 2 S , 3 S ) 一 3 — [ ( 5 —イ ソプロ ビル一 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾ フラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビべリ ジン塩酸塩 m . p . 204-220°C (dec. )

N M R (DMSO-de) 1.16 (6H , d , J=6.96Hz , -CH3- ( i-Pr) ) , 2.72-2 , 82 ( 1H, m,-CH=) ,7.07 (2H,s,Ar-H) ,7.42- 7.54 (3H,m，Ar-H), 7.72-7.74(2H₍m,Ar-H)

元素分析値 （ C ₂₃H₃₀N₂0 ' 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 65.24 H ： 7.62 N ： 6.62

実測値 C ： 65· 17 H ： 7.58 N ： 6.61

実施例 2 4

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 —ターシャルプチルー 2， 3 — ジ ヒ ドロべ ンゾフラ ン一 7 _ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビべリ ジン塩酸 m . p . 190-205°C (dec.)

N M R (DMS0-d₆) 1.24 (9H , s , t-Bu) , 7.23 (2H , s , Ar-H) , 7.42-7.54 (3H, ra,Ar-H) ,7.73-7.75(2H,m,Ar-H)

元素分析値 ( C ₂₄H ₃₂N ₂0 · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 65.90 H ： 7.83 N : 6.40

実測値 C ： 65.64 H ： 7.92 N ： 6.36

実施例 2 5

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 — シク ロベンチルー 2， 3— ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルビべ リ ジ ン塩酸塩 m . p . 194-201°C (dec.)

NMR (DMSO-de) 1.45-1.97 (8H,m,-CH2-(cyclo-pentyl)) , .79-2.92

(lH，m,-CH=) ,7.07-7.09 (2H，m, Ar-H) .7.42- 7.53 (3H， m.Ar-H) ,7.72-7.75(2H,ra,Ar-H) 900¾I6/9e/3d O ,9S

H〕

HH HHrJJs---- 0 H S ： i-

,，) (,, H)曰ΑHΓΗlsArH--

7.71C2H,m.Ar-H)

元素分析値 （C ₂₁H ₂₃F ₃N ₂O S · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 52.40 H ： 5.23 N ： 5.82

実測値 C ： 52.55 H ： 5.22 N ： 5.78

実施例 3 1

( 2 S , 3 S ) 一 3 — [ ( 5 — （ 2， 2 , 2 — ト リフルォロェチル） チ ォ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） メチル] ア ミ ノ ー 2 — フエ二ルビベリ ジン塩酸塩

m . p . 197-205°C (dec.)

N M R (DMSO-de) 3.83 (2H ,q , J=l 0.26Hz , -CH2CF3-) , 7.35-7.36 ( 1H , m,

Ar-H) ,7.42-7.53(4H,m,Ar-H) , 7.71-7.74 (2H , m , Ar- H)

元素分析値 （C ₂₂H ₂₅ F ₃N ₂O S ' 2 H C l と して）

計算値 C ： 53.34 H ： 5.49 N ： 5.65

実測値 C ： 53.35 H ： 5.52 N ： 5.57

実施例 3 2

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—メチルスルフィ二ルー 2， 3 — ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—ィル） メチル] ア ミ ノー 2 —フエ二ルビべリ ジン塩 酸塩

m . p . 221- 244。C (dec.)

N M R (DMSO-de) 2.69 (3H , s , CH3-) , 7.42-7.72 (7H , m , Ar-H)

元素分析値 （ C ₂₁H ₂₆N ₂0 S ' 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 59.01 H ： 6.60 N ： 6.55

実測値 C ： 59.12 H ： 6.31 N ： 6.64

実施例 3 3

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5—イソブロビルスルホニル一 2 , 3— ジヒ

二 J) K T f 7772 Vl、 Hロいス/ー . I I I I-* 7.65-7.77(4H,m, Ar-H)

元素分析値 （ C ₂₅H ₃₂N₂0₃ S · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 58.47 H ： 6.67 N ： 5.46

実測値 C ： 58.10 H ： 6.65 N ： 5.34

実施例 3 6

( 2 S , 3 S ) 一 3 — [ ( 2—メ チル一 5—メ チルア ミ ノ スルホニルー 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ 二ルビべリ ジン塩酸塩

m . ρ . 253-275°C (dec. )

N M R (DMSO-de) 1.40-1.42 (3H . m , CH3-) , 2.40 (3H , s , CH3-) , 7.43-

7.75(7H,m)

元素分析値 （ C ₂₂H ₂₉N ₃0₃ S · 2 H C 1 として）

計算値 C ： 54.10 H ： 6.40 N ： 8.60

実測値 C ： 54.31 H ： 6.31 N ： 8.84

実施例 3 7

( 2 S , 3 S ) — 3 - [ ( 5—メ トキシ一 2 , 3 -ジ ヒ ドロベンゾフラ ンー 7—ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべリ ジン塩酸塩

m . p . 260°C (dec.)

N M R (DMSO-de) 3.68 (3H , s . -0CH3) , 6.81-6.85 (2H ,m . Ar-H) ,7.42-

7 · 55 (3H,m, Ar-H) ,7.71- 7.73 (2H，m， Ar-H)

元素分析値 ( C 2 i H ₂₆N ₂02 - 2 H C 1 · 0.5Η ₂Οと して）

計算値 C ： 60.00 H ： 6.95 N ： 6.66

実測値 C ： 60.23 H ： 6.98 N ： 6.56

実施例 3 8

( 2 S， 3 S ) — 3 — [ ( 2， 2—ジメ チル一 5—フルオロー 2， 3— ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フエ二ルビべ

.. HmArH- ( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 2 —メ チルー 5—メ チルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルビベリ ジ ン塩酸塩

m . p . 225-240°C (dec.)

N M R (DMSO-de) 1.31-1.35 (3H,m,CH3-) , 2.50 (3H , s , CH3-) ,7.13-

7.68(7H,m,Ar-H)

元素分析値 （C ₂₂H₂₈N ₂O S · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 59.86 H ： 6.85 N ： 6.35

実測値 C ： 59.60 H ： 7.00 N : 6.06

実施例 4 4

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5— ジメ チルア ミ ノ スルホニル一 2， 3 -ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビベリ ジン塩酸塩

m . p . 236-250°C (dec. )

N M R (DMSO-de) 2.60(6H,s, CCH3)₂) , 7. 2-7.72 (7H , ra , Ar-H) 元素分析値 （C ₂₂H ₂₉N ₃0₃ S · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 54.10 H ： 6.40 N ： 8.60

実測値 C ： 53.85 H ： 6.40 N ： 8.44

実施例 4 5

( 2 S , 3 S ) — 3 — [ ( 5 —メ チルスルホニルー 2， 3 —ジ ヒ ドロべ ンゾフラ ン一 7 —ィ ル） メ チル] ア ミ ノ ー 2 —フ エ二ルビべリ ジ ン塩酸 m . p . 240-250°C (dec.)

N M R (DMSO-de) 3.12 (3H , s , CH3-) , 7.42-7.54 (3H , ra, Ar-H) ,7.68- 7.80(4H,m,Ar-H)

元素分析値 （ C ₂₁H ₂₆N ₂0₃ S · 2 H C 1 と して） o 〇

7.69-7.71(2H,m,Ar-H)

元素分析値 ( C 2oH ₂₃N ₂0 C 1 · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 57.77 H ： 6.06 N ： 6.74

実測値 C ： 57.92 H ： 6.14 N ： 6.56

実施例 4 9

( 2 S , 3 S ) - 3 - [ (5—エ トキシ一 2—メ チルー 2， 3— ジ ヒ ド 口べンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ア ミ ノ ー 2—フ エ二ルビべリ ジン

^mi ^im

m . p . 190-194°C (dec.)

N M R (DMS0-d₆) 1.19-1.35(6H,m,-CH3) .3.89-3.97 (2H , q . -CH2-) ,

4.75-4.85(lH,m,-CH=) , 6.75-6.87 (2Η , m , Ar-H) , 7.42-7.54(3H,m,Ar-H) , 7.71-7.74 (2Η , m , Ar-H) 元素分析値 ( C ₂₃Η 3 ο Ν ₂02 · 2 Η C 1 と して）

計算値 C ： 62.87 Η ： 7.34 Ν ： 6.38

実測値 C ： 62.46 H ： 7.37 N ： 6.23

実施例 5 0

( 2 S , 3 S ) 一 3 - [ (5— シク ロベンチルォキシ一 2—メ チル一 2, 3— ジ ヒ ドロベンゾフラ ン一 7—ィル） メ チル] ァ ミ ノ 一 2— フ エニル ビべリ ジ ン塩酸塩

m . p . 182-188。C (dec. )

N M R (DMSO-de) 1.30-1.35 (3H,m,-CH3) , 1.53-1.86 (8H,m,-CH2-(cyc lo-pentyl)) ,4.63-4.84 (2H,m.-CH=*2) .6.72-6.82 (2H,m,Ar-H) , 7.42-7.53 (3H , m , Ar-H) , 7.70-7.73 (2H, m,Ar-H)

元素分析値 ( C ₂₆H ₃₄N ₂0₂ ' 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 65.13 H ： 7.57 N ： 5.84 — es — ベ A ^ -で乙一 s— , [ ( 一 一ぺ ^ /、 ο α

.H - S —く' 乙 — S ) ] — S - ( S S ' S S ) 92 ε s

89' A ： N 6i '9 ： H '95 ： 0 mmrn

S6"i ： N A9'9 ： H I8"95 · 0

( ? I 3 H 3 · S ^ε 0^ε Ν^εε H^sz 0 )

(H-JV'm'He)ei'i-Oi'i 02 ' (H-iV^,«i'Ht')iS i-9i' i' (=HD-^,u'HI)iO'S-96'{'

' (-ZH -'«i'Ht 69 I- T (SHD-'m'HS) ΐ-6ε·ΐ (⁹P- OSWd) H W N

( 9p)つ。 fr -su · d · ui

¾P翘^ぺ (^ ^Ά Λ(—^τ - z - ^

[ { ( y - L - ： ^ Λ ^ - ' z ~ ^Λ(— SI {Λ( - n ^ - ι ) - q - ₍ ^ - _Z ) ] - g - ( S ' S S )

z mrn

Z0"8 ： N 98'9 ■ ' H 8i'SS · 0 mmrn

H '8 ： N ε8'9 ： H I8'SS ： 0

( っ マ I O U Z · ²0^Z '^ε H^9Z 0 ) 01 (Η-·ΐν'ιπ'Ηε)0ί ϋ9· (H-JV'ui'HS)ZS'

- Γ (=Η3-'α^ιΉΐ)80·5-86'Γ (ΐ^Μ^ιιιτρ-N' 's

'H9 9 T (EH3-'s'H£)irZ' (εΗ3-'ω'Ηε)ΕΓ Ι-6Γ I (⁹P-0SWd) H ίΜ N

¾F¾B¾F ^ n . ^ - ^T - s

一 , [ （ ^一 一ぺ ^ /、ベ： α 3 ^— S ' Ζ -Λ(—

( r ι.Λ( - ^ - ( - ^ - ' z ) ] 一 ε— ( s s ' s z )

ZS'9 ： N I8'i ： H S8 9 ： 0 IKfi?牽

9600/96df/X3d .9€0£/96 ΟΛλ m . p . 240-270°C (dec.)

NM R (D SO-de) 7.2K1H.S, Ar-H) ,7.26(lH,s, Ar-H) , 7.42-7.68 (3H, m,Ar-H),7.70-7.71(2H,m,Ar-H)

元素分折値 （C ₂₁H₂₃N ₂0₂ F ₃ · 2 H C 1 と して）

計算値 C ： 54.20 H ： 5.41 N ： 6.02

実測値 C ： 54.20 H ： 5.52 N ： 5.89

処方例

以下、 本発明の化合物の処方例を示す。

処方例 1 (錠剤）

①実施例 4 6の化合物 5

②乳糖 5 5

③結晶セル口ース 1 8

④トウモロコシ澱粉 1 8

⑤ヒ ドロキシブ口ビルセルロース 3

⑥ステアリ ン酸マグネシウム 1

1 0 0 (重量％)

上記①〜⑤を充分に混合し、 水を添加して造粒する。 次に、 それを乾 燥させ、 得られた顆粒を整粒した後、 ⑥を加えて混合し、 これを圧縮成 型して、 1錠当たり有効成分を 1 0 0 rag含有する錠剤を調製した。

処方例 2 (錠剤）

①実施例 3 7の化合物 2 0

②フマル酸 1 0

③リ ン酸水素カルシウム 4 5

④乳糖 2 4 ⑤タルク

1 0 0 (重量％)

上記①〜⑤を用いて、 処方例 1 と同様の方法で調製した錠剤に、 ェチ ルセルロース、 ボリ ビニルビロ リ ドン K 3 0、 タルクおよびェチルアル コールからなるコーティ ング液を常法に従ってスプレーコーティ ングを 施して徐放型製剤を調製した。

処方例 3 (カブセル剤）

①実施例 2 3の化合物 8

②乳糖 6 6

③ト ウモロコ シ澱粉 2 1

④ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース 3 . 5

⑤軽質無水ゲイ酸 0 . 5

⑥ステア リ ン酸マグネシウム 1

1 0 0 (重量％)

常法に従って、 上記①〜⑥の各成分を混和して顆粒と した後、 これを カブセルに充填し、 本発明の化合物を 1 0 O rag含有するカブセル剤を調 製した。

処方例 4 (注射剤）

①実施例 3 0の化合物 3 . 0 g

②日局大豆油 2 0 . 0 g

③精製大豆リ ン脂質 2 . 5 g

④グリセリ ン 5 . 0 g

⑤蒸留水 7 5 ml 上記①を④および⑤に均一に溶解しておき、 ②および③を混和した油 成分を加えて充分に混合し、 脂肪乳剤の注射剤を調製した。

処方例 5 (注射剤）

①実施例 3 1の化合物 2.0 _g

②グリ セ リ ン 4 0.0 g

③蒸留水 1 0 Oml 上記①を②および③に加えて充分に混和し、 水性の注射剤を調製した _c 処方例 6 (钦膏剤）

①実施例 3の化合物 3 .0重量％

②プロピレングリ コール 6 .5重量％

③ミ リ スチン酸イ ソプロビル 5 .5重量％

④白色ワセ リ ン 85 .0重量％

1 00 (重量％)

上記①〜④の成分を用い、 常法に従い、 钦膏剤を調製した。

処方例 Ί ( リニメ ン 卜剤）

①実施例 5の化合物 1 .0重量％

②ェ夕 ノ ール 3 8 .0重量％

③ 2— ヒ ドロキシ一 4 -メ トキシ

ベンゾフユ ノ ン 0.5重量％

④プロピレングリ コ一ル 1 3.0重量％

⑤メ チルセルロース 0.8重量％

⑥セバシ ン酸ェチル 3.0重量％

⑦精製水 適量

⑧水酸化ナ ト リ ウム 0.0 7重量％ 1 0 0 (重量％)

上記①〜⑧の成分を用い、 常法に従い、 リニメ ン ト剤を調製した 処方例 8 (钦膏剤）

①実施例 1 4の化合物 1 . 0重量％

②白色ヮセリ ン 7 8 . 0重量％

③ミ リスチン酸イソブロビル 1 2 . 0重量％

④鲸口ゥ 6 . 0重量％

⑤ポリオキシエチレンラウ リル

エーテルリ ン酸ナ ト リウム 3 . 0重量％

1 0 0 (重量％)

上記①〜⑤の成分を用い、 常法に従い、 硬耷剤を調製した

処方例 9 (ゲル剤）

①実施例 1 7の化合物 3 . 0重量％

②ジイソブロビルアジべ一 ト 3 . 0重量％

③エタノール 3 8 . 5重量％

④カルボキシビニルポリマー 2 . 0重量％

⑤精製水 適量

⑥ヒ ドロキシブロビルセルロース 2 . 0重量％

⑦プロピレングリ コール 1 7 . 0重量％

⑧ジイソブロノくノールアミ ン 2 . 5重量％

1 0 0 (重量％)

上記①〜⑧の成分を用い、 常法に従い、 ゲル剤を調製した 処方例 1 0 (ゲル状ク リーム剤） ①実施例 25の化合物 1 .0重量％

②イ ソプロビルミ リステー ト 1 .0重量％

③ェタノール 6.0重量％

④力ルボキシビニルポ リマ一 1 .5重量％

⑤精製水 適量

⑥ポリオキシエチレン （55)

モノステアレー 卜 1 .0重量％

⑦ャシ油脂肪酸ジェタノールァ ト" 4.0重量％

1 00 (重量％)

上記①〜⑦の成分を用い、 常法に従 L 、 ゲル状ク リ ム剤を調製した _c 処方例 1 1 (坐剤）

①実施例 23の化合物 3.0重量％

②ポ リエチレングリ コール 6.0重量％

③さ ら し ミ ツロウ 1 0.0重量％

④ソルビタンセスキォレエ一ト 4.4 9重量％

⑤中鎖脂肪酸卜 リグリセリ ド 76.5重量％

⑥ジブチルヒ ドロキシ トルエン 0.01重量％

1 00 (重量％)

上記①〜⑥の成分を用い、 常法に従い、 坐剤を調製した

処方例 1 2 (湿布剤）

①実施例 24の化合物 3.0重量％

②ゼラチン 9.0重量％

③ケィ酸アルミニゥム 1 1.0重量％

④ボリ ビニルアルコール 4.5重量％ ⑤精製水 適量

⑥グリセリ ン 2 8.0重量％

⑦カルボキシメ チルセルロース 3.0重量％ 1 00 (重量％)

上記①〜⑦の成分を用い、 常法に従い、 湿布剤を調製した。

処方例 1 3 (硬膏剤）

①実施例 46の化合物 3.0重量％

②スチレン一イ ソブレン一スチレン

ブロック共重合体 （カ リ フ レ ッ クス

T R 1 1 07 ; シヱル化学社製） 24.5重量％

③流動バラフ イ ン 43.5重量％

④水添ロ ジンエステル 29.0重量％ 1 00 (重量％)

上記①〜④の成分を用い、 常法に従い、 硬膏剤を調製した。

試験例

以下、 本発明の化合物の受容体結合試験 （A) 及びモルモ ッ ト腸管を 使用したバイオアツセィ試験 （ B) 、 サブスタ ンス P誘発気道炎症に対 する拮抗作用試験 （C) 、 シスブラチン誘発喁吐に対する制吐作用試験 (D) および毒性試験 （ E) について示す。

A .受容体結合試験

本試験は、 下東らの方法 (Y.Shimohigashi .H.Matsumoto.Y.Takano et al, Biochem.Biophys.Res.Commun. , 193 (No .2) , 624-630 ( 1993) ) に準じ て行った。

即ち、 モルモッ トを放血致死させた後、 回腸を摘出し、 氷冷したク レ ブス溶液 （127mM NaCl、 2.2mM KC1、 I.801M CaCl₂、 25mM NaHC0₃及び 10m

Mグルコース） 中で縦走筋を剥離した。 剥離した縦走筋に、 湿重量の 2 0倍の緩衝液 （ 1 ) (2mM MgCl₂及び 0. lmM フエ二ルメチルスルホニル ' フルオリ ドを含む 5 0mM tris'HCl緩衝液 ρΗ7·4) を加えた。 この混合 物を、 氷冷下で均質化し、 48,000xgで 1 5分間遠心分離した。 上清を取 り除いた後、 沈査を緩衝液 （ 1 ) に再懸濁し、 48,000xgで 1 5分間遠心 分離した。 この沈査に、 緩衝液 （ 2 ) (lOmM エチレンジア ミ ン 4酢酸及 び 300mM KClを含む 50mM tris'HCl緩衝液 pH7.4)を加えて懸濁し、 氷冷 下で 6 0分間反応させた。 次いで、 得られた反応物を 48, 000 X gで 1 5 分間遠心分離した。 沈查を緩衝液 （ 1 ) に懸濁し、 これを分注した後、

48,000xgで 1 5分間遠心分離し、 沈査を受容体サンブルと して使用する まで一 8 0てで保存した。

このようにして得られた受容体サンブルを 5 OmM tris'HCl緩衝液に 懸濁して使用した。 緩衝液と しては、 結合緩衝液 （0.02% 牛血清アルブ ミ ン、 40ug/ml ノく シ トラ シン、 4ug/ml キモス夕チン、 4ug/ml リ ューべ ブチン及び 3mM MnCl₂を含む 50mM tris'HCl緩衝液 pH7.4) を用いた。 反 応条件は、 リガン ドとして、 [¹²⁵I]SP5 OpMを用い、 2 2てで 2 0分間 反応させた。 結果を下記表 1 に示す。

Bノくィオアッセィ試験

本試験は、 モリモ 卜 らの方法 (Hiroshi Morimoto , Masako Murai , Yasu e Maeda et al, J . Pharmacol . Exp . Ther . , 262 (No .1 ), 398-402 ( 1992 ) ) に 準じて行った。

即ち、 モルモッ 卜 （体重 500〜 600g) を放血致死させた後、 回腸を摘 出して 2 cmの回腸標本を作成した。 空気を通じた 5.2 / Mア トロビン及 び 4.1 Mイン ドメ タシンを含む夕イロ一 ド液 （10ml、 37°C) 中に、 0. 5 gの負荷を加えて懸垂し、 筋の収縮をアイソ トニック トラ ンスデュー サー （TB-612T、 日本光電製） を介して、 記録装置 （RTA-1200、 日本光 電製） に記録した。 1群 3標本と して用い、 10—^βΜのサブスタ ンス Pに よる筋収縮作用に対する被験薬物の影響を調べた。 サブスタンス Ρによ る筋の収縮を 1 00 %とし、 10— ⁷Μの薬剤による阻害％を求めた。 結果 を下記表 1に示す。

被験化合物 結合阻害 （％) 収縮阻害 （％) (実施例 No.) (10"^βΜ) (10"⁷Μ)

2 74.8 47.0

3 96.0 93.2

4 89.7 60.2

5 91.8 80.5

6 74.7 50.9

7 54.0 15.0

8 92.0 85.0

9 36.6 5.5

0 86.2 61.8

85.8 58.2

2 82.2 43.0

3 84.7 47.4

4 93.5 92.3

5 88.1 75.2

6 82.5 78.3

7 94.2 94.6 1 8 89.9 81.2

1 9 48.7 22.1

2 0 65.0 38.9

2 1 53.1 13.4

2 3 83.2 80.3

2 4 50.3 69.5

2 5 89.2 85.1

2 6 56.4 62.1

4 6 65.3 72.3

5 3 53.5 69.3 表 1 に示される結果から明らかであるように、 本発明のビペリ ジン誘 導体は、 受容体結合試験及びバイオアツセィ試験において、 極めて強い サブスタンス P拮抗作用を有することが判明した。

C .サブスタ ンス P誘発気道炎症に対する拮抗作用試験

ハー ト レイ系雄性モルモッ トに、 2 0 mg/kgのエバンスブルーおよび 2 0 01.U. /kgのへパリ ンを含む 1 nm/kgのサブスタンス Pを静脈内投与 して気道炎症を誘発した。 1 0分後にモルモッ 卜を放血致死させ、 気管 および気管支に漏出した色素量を測定した。 被験化合物を誘発 3 0分前 に 1 mg/kgを経口投与した。 結果を、 コン トロール群に対する抑制率と して表 2に示す。 また、 比較のために、 下記化合物 Aおよび Bを用いた。

化合物 A ： ( 2 S , 3 S ) — 3— （ 2—メ トキシベンジル） ァ ミ ノ

— 2—フヱニルビベリ ジン塩酸塩

化合物 B : ( 2 S , 3 S ) — 3— ( 2—メ トキシー 5 — ト リ フルォ ロメ トキシベンジル） ア ミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン 表 2 被験化合物 抑制率 （％)

(実施例 No.)

2 3 8 9

2 4 6 4

2 5 9 0

2 6 6 1

4 6 7 2

5 3 6 9 化合物 A 2

(lOmg/kg)

化合物 B 4 4

(lmg/kg) 表 2に示される結果から、 本発明の化合物は、 サブスタ ンス Pに対す る拮抗作用が極めて強いことが判明した。

D .シスブラチン誘発嘔吐に対する制吐作用

雄性フエツ レッ ト （ 1 .5 kg前後） を用いて試験を行った。 哐吐は、 シスブラチン （ 1 Omg/kg) を腹腔内投与するこ とにより誘発した。 被 験化合物を、 シスブラチン投与直後に l mg/kgを経口投与した。 結果を、 嘔吐反応回数を指標とし、 コン トロール群に対する抑制率と して表 3に 示す。 また、 比較のために、 下記化合物 Aおよび Cを用いた。

化合物 A ： ( 2 S , 3 S ) — 3— （ 2—メ トキシベン ジル） ァ ミ ノ 一 2—フヱニルビベリ ジン塩酸塩

化合物 C ： ( 2 S , 3 S ) — N— （ 5—イ ソプロ ビル一 2—メ トキ シフ エ二ル） メ チルー 1 ーァザビシク ロ [ 2 , 2, 2 ] オク タ ン一 3—ア ミ ン塩酸塩

表 3 被験化合物 抑制率 （％)

(実施例 No.)

2 3 7 0

2 5 7 3

46 6 0

5 3 6 5 化合物 A 9

(10mg/kg)

化合物 C 0

(lmg/kg) 表 3に示される結果から、 本発明の化合物は、 制吐作用が極めて強い ことが判明した。

E .毒性試験

雄性 S D系ラッ トを 1群 5匹として用い、 実施例 4 6の化合物 3、 1 0および 3 Omg/kgを 7日間経口投与したところ、 体重の增加、 臓器重 量、 赤血球数、 白血球数に対して影響は認められなかった。

産業 _上の SL用の可皿 本発明のビべリ ジン誘導体は、 顕著なサブスタンス P拮抗作用を有す る。 従って、 本発明のビベリ ジン誘導体は、 サブスタ ンス Pに仲介され る種々の疾患に対する予防 · 治療剤としての使用が期待され、 医薬産業 上有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

—般式 （ I )

[式中、 nは、 0または 1の整数を示し ； Xは、 C H ₂、 0または C H-C H ₃を示し ； Rは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル フィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ァ ミ ノスルホニル基ま たはニ トロ基を示し ； R i及び R ₂は、 同一でも異なっていてもよく 、 それぞれ、 水素原子または低級アルキル基を示す] で表される ビペリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。

2. —般式 （ l a )

[式中、 nは、 0または 1の整数を示し ； Xは、 C H ₂、 0または C H-C H ₃を示し ； Rは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低扱アルキルチオ基、 低級アルキルスル フィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換アミ ノスルホニル基ま たはニトロ基を示し ； R i及び R ₂は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子または低扱アルキル基を示す] で表される cis-ビ ベリ ジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。

3. —般式 （ l b )

[式中、 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 置換アミ ノスルホニル基またはニト 口基を示し ； 及び R ₂は、 同一でも異なつていてもよく、 それぞれ、 水素原子または低級アルキル基を示す] で表される cis-ビベリ ジン誘 導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。

4. サブスタンス P (Substance P ) 拮抗作用を有する請求の範囲第

1 - 3項のいずれかに記載のビべリ ジン誘導体またはその製薬学的に 許容され得る酸付加塩。

5. 有効量の請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載のビべリ ジン誘 導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩と、 製薬学的に許容 され得る担体からなる医薬組成物。

. 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載のビベリ ジン誘導体また はその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する喘 息の予防 ·治療剤。

. 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載のビベリ ジン誘導体また はその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する嘔 吐の予防 ·治療剤。

. 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載のビベリ ジン誘導体また はその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する経 口投与製剤、 注射剤、 直腸内投与製剤または経皮投与製剤。