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WO1996023775A1 - Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agent containing the same as active ingredient - Google Patents

Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agent containing the same as active ingredient Download PDF

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Publication number
WO1996023775A1
WO1996023775A1 PCT/JP1996/000152 JP9600152W WO9623775A1 WO 1996023775 A1 WO1996023775 A1 WO 1996023775A1 JP 9600152 W JP9600152 W JP 9600152W WO 9623775 A1 WO9623775 A1 WO 9623775A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
group
dihydro
title compound
properties
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/000152
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Yazaki
Jiro Yoshida
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Norihiro Hayashi
Hirotaka Amano
Yuzo Hirao
Yasuhiro Kuramoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CA002211681A priority Critical patent/CA2211681C/en
Priority to AU52600/96A priority patent/AU5260096A/en
Publication of WO1996023775A1 publication Critical patent/WO1996023775A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof having excellent antibacterial activity and oral absorption, and an antibacterial agent containing the same.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and is a novel pyridone carbonyl that satisfies antibacterial activity, intestinal absorption, metabolic stability and side effects, particularly phototoxicity and cytotoxicity. Acid derivatives or And an antibacterial agent containing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound that can be a clinically excellent synthetic antibacterial agent.
  • the compound represented by the following general formula (1) was converted to a compound represented by the following formula:
  • the present inventors have found that they have excellent antibacterial properties against negative bacteria and Gram-positive bacteria, are extremely low-toxic and are useful as synthetic antibacterial agents, and have accomplished the present invention. It is a thing.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a nitro group or a substituted or unsubstituted amino group
  • R 3 represents a halogen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z represents a halogen atom or It represents a saturated cyclic amino group which may have a substituent.
  • the present invention also provides an antibacterial agent containing the pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the term “lower” in the substituent of the pyridone carboxylic acid derivative represented by the above general formula (1) of the present invention means that when the substituent is a chain, it has 1 carbon atom.
  • the compounds having 1 to 7 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 5 carbon atoms are particularly preferable. When they are cyclic, those having 3 to 7 carbon atoms are meant.
  • the carboxyl protecting group represented by R ′ is an ester residue of a carboxylate ester, which is relatively easily cleaved to give a corresponding free radical.
  • Examples are those which generate a carboxyl group, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and an n-butyl group.
  • Groups i — butynole group, t — lower alkyl group such as butynole group, pentyl group, hexyl group, heptyl group; vinyl group, aryl group, 1-propyl group, butenyl group, phenyl group Lower alkenyl groups such as phenyl, hexeninole and heptenyl; aralkyl having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl; and 6 to 1 carbons such as phenyl and naphthyl.
  • By treating under mild conditions such as hydrolysis and catalytic reduction of aryl groups, etc.
  • Examples of the substituent in the substituted amino group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butynole group, and i- Butynole group, t-butynole group, pentyl group, hexyl group, heptyl group and other lower alkyl groups; vinyl group, aryl group, 1-propeninole group, butenyl group, phenyl group Lower alkenyl groups such as benzyl, hexenyl and heptenyl; alkenyl having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl and 1-phenylethyl; phenyl A C6-C14 aryl group such as a naphthyl group or a naphthyl group; a honoleminole group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an
  • Lower alkanol groups lower alkyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups; Xylonolebonyl group; Benzoyl group, naphthoyl, etc. C7-C15 aryl group; Glycinole, Mouth Ixinole, Noxinolole, Alara Families such as ginore, feninore alaninore, araninore araranil, glycirl varinole, grisill glycirl Acid residues or oligopeptide residues and their Amino acid residue or oligopeptide residue whose functional group is protected by a commonly used protecting group in peptide chemistry such as acyl group or lower aralkyl, or cyclic amino group Group.
  • These substituents can be arbitrarily selected from one or two same or different substituents. Compounds protected with such amino acid residues or peptide residues are expected to have improved water solubility
  • R 2 is an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoinorea amino group, an amino acid-substituted amino group, and an oligo group. Gopeptide-substituted amino groups. More preferred examples of R 2 include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a holinoamino group, Glycine amino group, loycin amino group, norino amino group, aranyl amino group, aranyl alanyl amino group, and the like. Of these, amino groups are particularly preferred.
  • Examples of the halogen atom represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and R 7 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferred, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 4 , R 5 , R 6 and X include a methylenol group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, t A monobutyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and the like, with a methyl group being preferred.
  • Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, a t-butoxy group and the like.
  • R 4 and R 5 are a halogen atom and a hydrogen atom, and more preferably, R 4 is a fluorine atom or a chlorine atom and R 5 is a hydrogen atom. It is particularly preferred that R 4 is a fluorine atom and R 5 is a hydrogen atom. Note that this R 4 is the same as R 2 . It is particularly preferable to substitute at position l.
  • halogen atom represented by X and Z examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are particularly preferred.
  • the saturated cyclic amino group which may have a substituent represented by Z further contains one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, an thio atom and a carbonyl carbon atom in the ring. And may be monocyclic or bicyclic or tricyclic. Preferred is a 4- to 7-membered ring for a monocyclic ring, a 7 to 11-membered ring for a bicyclic ring, and a 9 to 15-membered ring for a tricyclic ring.
  • Examples of such cyclic amino groups include, for example, aziridin-1—yl, azetidin-11-inole, pyrrolidine-11-inole, and pyridinone.
  • the atoms constituting the ring of these saturated cyclic amino groups may be substituted with an appropriate substituent.
  • substitutable group include, for example, hydrogen.
  • the lower alkyl group which can be substituted for the saturated cyclic amino group includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group.
  • a group having 1 to 7 carbon atoms, such as a group is a lower alkoxy group.
  • C 1 to C 7, such as a group, an ethoxy group, and an n-propoxy group include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. .
  • the substituents on the saturated cyclic amino group are the same as those represented by R 2.
  • Particularly preferred examples of the substituted amino group and the substituted or unsubstituted amino lower alkyl group include a methylamino group and an ethylamino group.
  • Group dimethylamino group, aminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2—aminoethyl group, 1-amino-1—ethyl group, methylamino Methyl group, methyl amino group, methyl amino group, methyl group, amino group, mouth amino group, valley
  • Examples include a non-amino group, an aranil-amino group, an aranyl-a-nitro-amino group, and the like.
  • saturated cyclic amino groups preferred groups include those represented by the following formulas (a) and (b).
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 8 (where R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and e represents 3 to 5 Shows the number, f is indicates the number of 1 ⁇ 3, g is indicates the number of 0 ⁇ 2, J l, J 2 and J 3 is rather good be the same or different Ttei, hydrogen atom, arsenic (Indicates droxyl group, lower alkyl group, amino lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, lower alkoxy group, and halogen atom.)
  • the lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkylamino group, lower alkoxy group, and halogen atom are those represented by R 2 to those similar to the groups shown by R 5 is exemplified.
  • Examples of the cyclic amino group represented by the formula (a) include azetidin-11-yl group, pyrrolidine-11-yl group, and piberidine-1
  • the cyclic amino group represented by the formula (b) includes, for example, a pyrazine-11-inole group, a morpholin-14-inole group, Thiomolephosphorin-14-inole group, homopirazine-1-1-inole group, N-thiazolidinyl group, N-oxazolidinyl group, etc. .
  • a cyclic amino group represented by the formula (a) is more preferred, and an azetidin-1-yl group or a pyrrolidine-11-yl group is particularly preferred.
  • 3 Aminoazetidine-1 1 — Inole group, 3 — Methylaminoazetidine 1 — Inole group, 3 — Dimethylaminoazetidine -1-ethyl group, 3-aminomethylazetidine 1-amino group, 3-amino 2-methylazetidine 1-1-inole group, 3 — Amino 1 3 — Methyl azetidin 1 1 — Inole group, 3 — Alaninole 1-amino-azetidine- 1-yl group, 3-phenol- 1-amino-azetidine 1-yl group, pyrrolidine- 1-yl group, 3 -Hydroxypyrrolidine-1 -yl group, 3,4 -Hydroxypyrrolidine-1 1 -Inole group, 3 -Methoxypropyl Gen 1 -yl group, 3-Methyl phenol pyrrolidine 1-1-Inole group, 3 -Hydrogen
  • R ' is a hydrogen atom
  • R 2 Gaa Mi R 3 a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower aminophenol amino group, an amino acid-substituted amino group or an oligopeptide-substituted amino group
  • R 3 Is a halogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a fluorine atom
  • A is a nitrogen atom
  • Pyridonic carboxylic acid derivatives or their salts (1) are acid addition salts Alternatively, both base addition salts can be formed. In addition, this salt also includes those which form a chelate salt with a boron compound.
  • the acid addition salts include (A) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and (B) formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and fumaric acid.
  • Salts with organic acids such as acids and maleic acids, such as (C) methansulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-trinorenence norephonic acid
  • Examples of salts with sulfonic acids such as mesitylenesorenoic acid and naphthalenesulfonate
  • examples of the base addition salts include, for example, (A ') sodium Salt with an alkaline metal such as limestone, salt with an alkaline earth metal such as (B ') canolemium, magnesium, and (C') aluminum.
  • Ammonium salt (D ') trimethylamine, triethylamine, tributinoreamin, pyridin, N, N—dimethinorea Lin, N — Methyl oleperidine, N — Methyl mono olein, Jethylamine, Cyclohexamine, Proline, J Benzenoremin, N — Benzenore 1/3 — phenamine, 1 — phenamine, N, N '— diphenylamine Salts with nitrogen-containing organic bases such as amines can be mentioned.
  • examples of the boron compound include boron halide such as boron fluoride, and lower alkoxyboron such as acetate boron.
  • the pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof (1) can exist not only in an unsolvated form but also as a hydrate or solvate. Accordingly, the compounds of the present invention include all of their crystal forms and hydrates or solvates.
  • the pyridone carboxylic acid derivative or its salt (1) can be present as an optically active substance. These optically active substances are also included in the compound of the present invention. Further, the compound (1) may exist as different stereoisomers (cis type, trans type). These stereoisomers are also included in the compounds of the present invention.
  • the pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof (1) is produced by an arbitrary method corresponding to the type of the substituent and the like, and examples thereof include the following. That's it.
  • Step 1 Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Z is a halogen atom can be produced, for example, by the following reaction formula It is manufactured by a series of process 1 represented by
  • R'a represents a lower alkyl group
  • R 9 represents a lower alkoxy group or a group _NR 12 R 13 (where R 12 and R ' 3 each represent a lower alkyl group. )
  • R indicates a lower alkyl group, respectively
  • L 1 is shows the C b gain down atom
  • Z 'is indicates Ha B gain down atom
  • R 2a is shows the substitution A Mi amino group
  • R 2, R 3 , R 4 , R s , R 6 , R 7 and A have the same meaning as described above.
  • the compounds (1a) and (1d) of the present invention are obtained by reacting the compound (A) with an orthoformate ester (H) such as ethyl orthoformate or methyl orthoformate.
  • H orthoformate ester
  • (J) is reacted, then cyclized, and the resulting compound (C) is converted into a compound (la) by dibolation, and reduced to give a compound (lb)
  • the compound (1c) is obtained by alkylating or acylating the compound, and the compound (1d) is obtained by hydrolyzing it.
  • compound (Id) can be obtained by hydrolyzing compound (lb).
  • the reaction between the compound (A) and the orthoformate ester (H) is usually carried out at 0 to 160 ° C., preferably at 50 to 150 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes. ⁇ 48 hours, preferably 1-10 hours.
  • the amount of the orthoformate used is preferably at least equimolar to the compound (A), especially about 1 to 10 moles per mole of the compound (A).
  • the reaction with the compound (J) is carried out without a solvent or in a suitable solvent. It is also desirable to add a carboxylic anhydride such as acetic anhydride as a reaction aid.
  • the solvent used herein may be any solvent that does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; pentane, hexane, heptane And aliphatic hydrocarbons such as ligroin; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; dimethylformamide And non-protonic polar solvents such as dimethinoresolelefoxide; methanol, ethanol, and prono. Examples of alcohols such as knoll.
  • This reaction is usually performed at 0 to 150 ° C, preferably at 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (J) The amount of the compound to be used is at least equimolar to the compound (A), preferably from equimolar to 2 times mol.
  • compound (A) may be added to compound (A) such as N, N—dimethylformamide dimethinoreacetanol, and N—dimethylinoformolamide, etc.
  • compound (J) can be reacted to lead to compound (B).
  • the solvent used for the reaction with the acetals any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include those described above. This reaction is usually performed at 0 to 150 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours. is there.
  • Compound (B) is subjected to a cyclization reaction to give compound (C).
  • This reaction is performed in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a suitable solvent such as benzene, toluene and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon: methanol, ethanol, prono.
  • Examples include alcohols such as phenol and butanol; and non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfonamide and dimethyl sulfoxide.
  • Alkali metals such as sodium metal, potassium metal, etc .; hydrogenated sodium, hydrogenated calcium;
  • metal water Inorganic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate; sodium methoxide, sodium Any phanolexide, such as trimuet or calcium, t-butoxy; sodium fluoride, calcium fluoride, etc.
  • the reaction temperature of this reaction is usually 0 to 200 ° C, preferably room temperature to 180 ° C, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the amount of the basic compound to be used is 1 mol or more, preferably 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (B).
  • the compound (1a) of the present invention can be produced by subjecting the compound (C) to a nitration reaction. Nitrogenation is performed by a general method used for dinitrogenation of aromatic compounds. As the nitrifying agent, nitric acid or a mixed acid obtained by combining nitrate and sulfuric acid is used. And acetyl nitrate. The amount of the mixed acid used for the reaction is 1 equivalent to a large excess of sulfuric acid and 1 equivalent to a large excess of nitric acid with respect to 1 equivalent of the compound (C). This is done by adding (C). The reaction temperature is 110 ° C to 80 ° C. C ⁇ The reaction time is preferably 5 minutes to 5 hours.
  • Compound (1b) can be obtained by reducing compound (1a).
  • a commonly used method can be used.
  • a solution using zinc, iron, soot, soot (II) chloride or the like in an acidic solution can be used.
  • the compound (1d) in which R 1 is a hydrogen atom is obtained by hydrolyzing the compound (1b) or, if desired, alkylating or acylating the compound (lb). It can be obtained by disassembly.
  • the hydrolysis can be performed under any of the reaction conditions used in ordinary hydrolysis reactions. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • Basic compounds such as minerals: mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; or
  • the alkylation reaction for obtaining the compound (1C) of the present invention is carried out by using an anoalkylating agent such as dialkyl sulfate, alkyl chloride, alkyl bromide or the like, preferably sodium carbonate, corresponding to a desired alkyl group.
  • anoalkylating agent such as dialkyl sulfate, alkyl chloride, alkyl bromide or the like, preferably sodium carbonate, corresponding to a desired alkyl group.
  • a base such as lithium or potassium carbonate
  • a solution such as N, N-dimethylformamide, N-methizolepyrrolidone
  • This alkylation reaction is carried out in the presence of a carbonyl compound corresponding to the desired alkyl group, followed by a catalytic reduction method using platinum, Raney nickel, platinum black, and palladium carbon. You can also do this.
  • the acylation reaction can be carried out by any of the reactions commonly used for acylation of amino groups, such as acyl chloride corresponding to the desired acyl group.
  • an acid anhydride and a compound (lb) are converted into halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophonolem, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or acetate trinoles, N, N—dimethinolehonolemamide Pyridin, picolin, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholin, dimethinoreamin at 0 ° C to room temperature in nonprotonic polar solvents such as In the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium carbonate, carbonated rim, etc.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophonolem, carbon tetrachloride, and chlorobenzene
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ethers such
  • compound is a medium
  • R 6 Gaa Mi amino group is in the child that is the reaction using and R 6 Gaha b compound is gain down atom (A) as a starting material
  • the halogen atom is preferably obtained by subjecting the halogen atom to amino elimination.
  • the compound (1 b) is Ru can this and the force "5 also be synthesized in Tsu by the following methods. Condensation and cyclization
  • R 14 represents an amino protecting group
  • R ′ a , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R s , L ′, Z ′ and A are as defined above. That is, acrylate esters (D) obtained by reacting the above-mentioned compound (A) with orthoformates (H) and phenyl. The compound (L) is obtained by condensing and cyclizing a range amine (K), and then the compound (lb) is obtained by removing the amino-protecting group. ) Can be obtained.
  • reaction for obtaining the compound (L) from the compound (A) can be carried out under the same conditions as the above-mentioned reaction for obtaining the compound (C) from the compound (A).
  • Elimination of amino protecting groups (mainly acyl and carbamoyl) Is carried out by hydrolysis with an acid or an anolyte. This condition is the same as that described for the hydrolysis to compounds (lb) and (lc) above.
  • Step 2 Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which Z is a saturated cyclic amino group optionally having a substituent is represented by, for example, the following reaction formula Manufactured by Step 2.
  • Z 2 represents a saturated cyclic amino group which may have a substituent
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z 1 And A have the same meaning as above.
  • the compound (0) can be obtained by aminating the compound (N) with a compound represented by the formula Z 2 —H.
  • This reaction is carried out using any aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; any phenols such as methanol, ethanol, etc .; Any ethers such as transhydran, dioxane, monoglyme; such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons; non-protonic, such as dimethyl alcohol, dimethyl alcohol, dimethyl alcohol, N-methyl pyrrolidone Polar solvent; In a solvent that does not affect the reaction, such as toluene and pyridin, a deoxidizing agent, if necessary, such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate Um, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] This is carried out at room temperature to 160 ° C in the presence of dendecene (DBU).
  • DBU dendecene
  • the reaction time is a few minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the amount of compound Z 2 —H to be used is preferably equimolar or more, preferably equimolar to 5 times mol, relative to compound (N).
  • R 1 is a carboxyl protecting group, it can be converted to a hydrogen atom by hydrolysis as desired.
  • Step 3 Among the compounds represented by the general formula (1), the compound in which R 1 is a carboxyl protecting group is produced, for example, by Step 3 shown in the following reaction formula.
  • R ′ b represents a carboxyl protecting group
  • L 2 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A and Z Has the same meaning as above.
  • This reaction is performed with tri-tinoleamine, diisopropinoletinoleamine, dicyclohexylamine, DBU, sodium carbonate, potassium carbonate, It is preferable to carry out the reaction in the presence of a basic compound such as sodium hydroxide.
  • an amino group, imino group, hydroxy group, melcapto group, carboxyl group, etc. which are not involved in this reaction, are present in the starting compounds used in the above steps 1 to 3
  • these groups may be used in a protected form, and after completion of the reaction, the protecting group may be removed by a conventional method.
  • the protecting group may be any one that can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction, and may be a peptide, an amino group, or the like. Groups commonly used in the field of sugar and nucleic acid chemistry are used.
  • the starting compound (A) is produced by the method described in the following literature or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention thus obtained is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, it can be obtained in the form of a salt, free carboxylic acid or free amide, which can be converted into each other as desired to obtain the desired form.
  • the compound of the present invention is produced.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is a pharmaceutically acceptable carrier as an antibacterial agent for parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration and the like, or oral administration in solid or liquid form.
  • a composition can be formulated with it.
  • Examples of the form of the antibacterial composition of the present invention for injection include pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, suspension and emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene, and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants, such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents.
  • compositions may be sterile solid compositions that can be dissolved, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or immediately before use, in a sterilizing agent or some other sterile injectable medium.
  • Bacteria can be sterilized by incorporating a sterilizing agent in the form described above.
  • Formulations for ophthalmic administration may preferably contain, in addition to the present compound, a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickening agent and the like.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compounds of the invention are generally mixed with at least one inert diluent, for example, sucrose, lactose or starch.
  • This preparation may also use an additional substance other than the inert diluent, such as Hitoshi Nisawa (eg, magnesium stearate) in the usual formulation.
  • a buffer may be used. Tablets and pills may be provided with an enteric coating.
  • Liquid dosage forms for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and emulsions, including water. Xylants.
  • the compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, and sweetening, flavoring, and flavoring agents. Flavors can also be included.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain, in addition to the present compounds, excipients such as cocoa butter or a suppository box.
  • the dose of the compound (1) of the present invention depends on the properties of the compound to be administered, the administration route, the desired treatment period and other factors, but is generally about 0.1 l / day for an adult. ⁇ 100 mg Z kg, especially about 0.5 ⁇ : LOO mg Z kg is preferred. The daily dose can be divided into 2 to 4 divided doses, if desired.
  • the compound (1) of the present invention and its salt have extremely high antibacterial effects and low phototoxicity and cytotoxicity, so that they can be used as pharmaceuticals for humans and animals, as fish disease drugs, agricultural chemicals, food preservatives, etc. Can be widely used. Further, the compound of the present invention can be expected to have an antiviral activity, particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) activity, and is considered to be effective in preventing or treating AIDS.
  • an antiviral activity particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) activity
  • Echinole 7 Black mouth 6 — Fnoreo mouth 1, 4, 4-dihydro-1-41 (2, 4, 6 — Trifluorophenyl) 1-1, 8 — Naphthyridine 1 — Carboxylate:
  • Echinore 11 (2—Chloro 4-Frönöröfönönöre) 1 6,7—Gifnoreo Mouth 1, 1—4—Jhidro 41 Line 3 — Power Box Rate:
  • Etinole 2 — (2, 4, 5 — Trifnoreo benzol) 13 Ethoxy acrylate 2.46 g of a solution of chlorophonolem 13 Under ice-cooling, 5 ml of a solution of 1.2 ml of 2-chloro-4-anilineline was added dropwise to the ml under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent is distilled off, ethanol is added, and the crystals are collected by filtration, washed with ethyl ether, and then washed with ethyl alcohol 2 — (2, 4, 5 — trifluorobenzoyl).
  • the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to complete the nitration, and then the reaction solution was poured into 150 ml of a clog form and 100 ml of ice water while stirring. After stirring for minutes, liquid separation was performed, and the mouth layer layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals are dispersed in ethanol and collected by filtration.Then, ethanol and diisopropyl ether are washed in this order. Thus, 2.08 g of the title compound was obtained.
  • Echinore 11 (2, 4 — diphenyl) 5 — 2-nitrophenyl 16 — 7, 7 — diphenyl 1, 4, 4 — dihydro 4 — oxo 1 quinolin 1 3 — card box rate:
  • Echinore 1 (2, 4 — Difluoro 1 5 — Nitrophenyl) 1 6, 7, 8 — Trif Norre 1 1, 4 — Dihydro 4 — OKI LINE LINE 3 — Power box:
  • Echinore 7 Krollo 6 — Phonore 1, 4 — Dihydro 1 4 1oxo 1 1 — (2, 3, 4 1 Trifnore 1 5 — 2 Tro 1, 8 — naphthyridine 1 3 — carboxylate:
  • Echinore 7 Black mouth 1 6 — Fenoole 1, 4 — Dihydro 1 4 — Oxo 1 1 — (2, 4, 6 — Trifnoreo mouth 13 — 2 Mouth fermentation)-1, 8-Naphthyridine 1-3-Carboxylate:
  • Echinore 7 Black mouth 1 6 — Phenorero 1, 4 — Dihydro 1 4 — Oxo 1 1 1 (2, 4, 6 — Trifluorene) 1 1
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that naphthyridine-13-potassium oleate was used.
  • 1 1 (3-Amino 4, 6-Difluorene) 1 7-Black 1-6-1-4-1-4 Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Power No. Revolving: Etino 7 — Black 1 6 — Noro 1 1 ((2,4) ⁇ 5 ⁇ ⁇ ⁇ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1. 1. Of 0 g with 280 mg of 10% palladium carbon, 50 ml of dichloromethane, 30 ml of ethanol and 2 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was added and hydrogenated at room temperature overnight. Pyridine 2 ml was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Echinore 11 (3—Amino 1, 4, 6—Difluorophenyl) 1 7—Black mouth 6—Funoleo mouth 1, 4, 4-Dihydro 4
  • oxo-1,8-naphthyridine-13-potassium oxylate was added 4 ml of a mixture of 3N hydrochloric acid / monoacetic acid, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After adding 3 ml of distilled water and refluxing for 5 minutes, the precipitate was collected and washed with ethanol to obtain 0.54 g of the title compound.
  • Echinore 11 (2, 4 — diphenyl phenol 5 — nitric oxide phenol) 1 6, 7 — diphenyl phenol 1, 4 — dihydro 1 4 — oxo 3.7 g of quinolin-3-carboxylate was dissolved in 60 ml of acetic acid, and 400 mg of 10% paradium carbon was added. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 days. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with getyl ether. 2.
  • Echinore 11 (3—Amino 4, 6—Diphenylolenophenyl) 1,6,7,8—Trif Noreo Mouth 1,4—Dihydro 1 4—O KIRO KI LIN LINE 1 3 — Power BOX:
  • Echinore 11 (2, 4 — diphenyleol 5 — dinitrophenyl) 1, 6, 7, 8 — Trifolenorex 1, 4 — dihydro 41 Kiso-kinolin 3-Power box box 2.2 g It was dissolved in evening water (20 ml), acetic acid (50 ml) and dichloroethane (10 ml), and 100% palladium carbon (200 mg) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with getyl ether. 1.12 g of the title compound were obtained.
  • Echinore 11 (3—Amino 1-4, 6—Difluorophenyl) 1, 6, 7, 8—Trif Noreo Mouth 1, 4—Dihydro 1 41
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 19, except that quinoline-3—carboxylate was used.
  • No. 1 (3—Amino 4,5,6—Tri-no-re-open mouth) 1 7—Kuro-no-one 6—Fonore-ro 1,4—Dihydro ⁇ 4 1 oxo 1, 8 — naphthyridine 1 3 — carboxylate:
  • Echinore 7 Black mouth 6 — Phenole 1, 4 — Dihydro 1 — 1oxo 1 1 — (2, 3, 4 — Trif nore 5 — 2 Tro 1,8-Naphthyridine 13-Dissolve 80 mg of carboxylic acid in 80 ml of methanol and 1 ml of acetic acid. % Palladium carbon 8 O mg was added. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. 200 mg of the title compound were obtained.
  • Echinore 11 (3—Amino 4, 5, 6—Triphenylamine mouth phenyl) 1-6, 7—Diphenyle 1,4—Dihydro 1 41 Okisokinori 3-Power box rate:
  • Echinore 1 (3—Amino 1, 2, 4, 6 — Tri-Fenole mouth, phenyl) 1-Cro mouth 16 — Fenoole 1, 4, 4 — 'Low 4 1-1, 1-8-Naphthyridine 1-3-
  • Echinore 1 1 (6—Chloro 4—Funoleo 1—3—Nitro 2 1) 7—Kuro 1 6—Fonole 1 1 4—Jihdro 4 —Oxo-1,8—Naphthyridine-13—The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that carboxylate was used.
  • No. 1 (3 — Amino 4 — Black 1 6 — Black 1 6 7 — Black 6 — Black 6, 1 — 4 Mouth 4 1 oxo 1, 8 — naphthyridine 1 3 — force box rate: 1-(4-Black mouth 1-6-Fluoro 1-3-Nitro feninole) 1-7-Black mouth 1-6-Fluoro 1, 4-Dihydro 1 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Power The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that oleboxylate was used.
  • Echinole 11 (3—Amino 14—Fonole 1) 2—Methylfour 2 1 7—Chloro 6—Fenole 1 1,4 1 ⁇ 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Carboxylate:
  • Echinole 11 (3-Amino 14-Fenole 1-7-Methyl phenol 2) 1 7-Chloro 6-Fenole 1-4-Dihydro 4-oxo-11,8-naphthyridine-13-force
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 17 except that oleboxylate was used.
  • Ethyl 7 Chlorine 11 (2, 4 — Diphnoreo mouth 1 5 — Holmylmethine) Aminophane 2 1) 6 — Phenole mouth 1, 1, 4 Hydro 1 4 1 oxo 1, 8 — naphthyridine 1 3 — force boxyrate:
  • Echizore 1 (3 — t — Butoxyl carbylamino 1, 2,4-difluorobenzene) 1 7 —Kuro 1-6 — oriole 1,4 Draw 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Carboxyrate:
  • No. 1 (3 — t — Butoksika Norreboninolea Min. 1, 4 — Jif Norelo Lenil) 1 7 — Chloro 6 — Flou mouth 1, 4 — J Hydro 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Forced boxylate 50 Omg was added to 8 ml of a mixture of 3N hydrochloric acid and acetic acid. The mixture was stirred and refluxed for 5 hours. 16 ml of distilled water was added, the mixture was heated under reflux for 10 minutes, and then allowed to cool.
  • Echinole 11 (2,4-Diphenyle 5-Methylamine) 1 6, 7 — diphnole 1, 4 — dihydro 1 4 1 oxo 1 quinoline 3 — carboxylate:
  • Echinore 1 (3—Amino I, 4,6—Gifnolelo Feninore) 1 6,7—Difnoleo Mouth 1,4, Jihidro 1 4—Oxo 1
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 except that quinoline 13-canolexylate was used.
  • Echinore 11 (2, 4 — Gifnoré Mouth 1 5 — Metnole Aminofen 2) _ 6, 7 — Gifnoreo Mouth 1, 4 — Jihydro 41
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 43, except for using oxo-quinoline 13-potassium chloride.
  • 1-1 (3-Amino 1, 4-6-diphenyle-phenyl) 1-7-Chloro 6-1-octane 4-Oxo 1-1, 4-Jihi Draw 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Forced boxyrate 500 mg with 500 mg of 37% formalin and 1 Oml of 1 , 2—Dichloroethane, 5 ml of methanol, 0.5 ml of acetic acid and hydrogenated with 0.08 g of 10% paradium carbon (64 hours). After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 76 7 — [(3 S, 4 S) 1 3 — Amino 4 — Methyl pyrroline 1 1 ⁇ 1 1 — (2, 4 — Difnoreo 1-5 — Hole 1 6 — Fusoleol 1, 4 — Dihydro 1 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Power oleic acid : 7 — Chlorine 1 — (2, 4 — Diphnoreoroll 5 — Honoremilamiminofe 2) 1 6 — Phonore mouth 1, 4 — Dihydro 1 4 —Oxo-1,8—Naphthyridine-13—force The title compound was obtained in the same manner as in Example 54 except that oleic acid was used.
  • the mixture was allowed to stand at room temperature overnight, 50 ml of black-mouthed form and 10 ml of distilled water were added, the layers were separated, dried over magnesium sulfate anhydride, and concentrated under reduced pressure.
  • One-third of the foamed residue was dissolved in 6 ml of acetonitrile, and 1.5 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution was added, followed by stirring at room temperature. .
  • a precipitate was formed in about 1 minute.
  • the mixture was stirred overnight, and the precipitate was collected by filtration.
  • the precipitate was dissolved in about 4 ml of distilled water, and a 10% aqueous solution of sodium hydroxide was added little by little to pH 8. To form a precipitate.
  • the mixture was heated under reflux for 1 hour, allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed with distilled water, ethanol and diisopropyl ether in that order to obtain 19.3 mg of the title compound as a
  • N — B oc — L Valine 220 mg, N — Methylene morpholin 106 mg in 5 ml of dichloromethane, bring to 120 ° C. With stirring, the mixture was added with isoforminol chloroformate 1401 and stirred for 20 minutes.
  • Ethanol 3 chloro-2,4,5 — Trifnoreo benzoyl acetate 5 g 3.9 g of orthoformic acid ethyl acetate, acetic anhydride 5 In addition to 5 g, the mixture was heated under reflux for 3 hours. After standing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure, and 20 ml of black hole foam was added to the residue. Under ice cooling, 2.3 ml of 2,4-difluoroaniline was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 6, except that ethenore 2, 3, 4, 5, 5 and 6-pentafeno benzoyl acetate were used.
  • 2,4, -Diphnoleo 1-5 Addition of 20.3 g of nitrobenzoic acid to 60 ml of dichloromethane, ogizarinolechloride 10 ml, N, N — dimethylol After adding 15 drops of muamide and stirring overnight, the solvent and excess reagent were distilled off under reduced pressure. The residue
  • Ethyl 8 Black mouth 6, 7 — Diphnoreolor 11 (2,4-Diphnoreo mouth 5 — 2 Trofene 2) 1 1,4 1 Jihide mouth 4 1 ⁇ ⁇ — 3 3 3 ⁇ ⁇ 3 3 : ::
  • Echinore 8 Black mouth 6, 7 — Giffnole 1 — (2, 4 — Giffnolero 1) 1 1, 4 — Jidro 4 — Oxo 2.5 g of quinoline 13-carboxylate was added to 15 ml of sulfuric acid, and under ice-cooling, 95 mg of nitric acid rim was added little by little, followed by stirring at room temperature overnight. Pour the reaction mixture into ice water and stir at room temperature. Stirred. The precipitate was collected by filtration and washed with water, ethanol, and getyl ether. 2.4 g of the title compound were obtained.
  • Ethyl 8 Black mouth 6, 7 — Diffusion 1 — (2,4 1 Diffusion 5 — Honore Minore a Minofue 1 1, 4 ⁇ 4 ⁇ 4 4 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 3 — 8 ⁇ — — — — ⁇ — 8 Diphenyl chloro-5-Nitrophenyl) 1 1, 4 1 Dihydrochloride 1 4 1 oxoquinoline 1 3 — Power ureboki rate 2 g, 10% , 0 La di U beam di click carbon 2 0 O mg b b E data down 2 0 m 1, in addition to formic acid 1 0 ml, hydrogen stream under stirring for 3 hours at room temperature, the is added acetic anhydride al Stirred overnight.
  • the catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added ethyl ether, and the solid was collected by filtration and washed with ethanol and getyl ether to obtain 1.9 g of the title compound.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 63 mg of potassium carbonate and 5 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was heated with stirring at 90 ° C for 1 hour. . After allowing to cool, the reaction solution was added to ice water, the precipitated solid was collected by filtration, and this solid was dissolved in a clog port. The organic layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Ethanol and getyl ether were added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. 1.2 g of the title compound were obtained.
  • Ethyl 5 Penzinoleone 1 1 1 (3—Ethoxyboninole Amino 4,6—Diphenyleole) 1 6,7—Diphneole Oro 1,4-dihydro-1-41-oxo quinoline 1-3-force norboxylate 50 O mg to 48% hydrobromic acid 5 ml, acetic acid 5 ml The mixture was heated under reflux overnight. After allowing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with getyl ether. 130 mg of the title compound were obtained.
  • Ethyl 1 (3—Penzinole Okino Poninore Amino 4 and 6—Difluorene) 1 6 and 7—Difluoro 1 5— Memories 1, 4-1-1-4-1- Canole box:
  • Ethanol 2 Methylenol 1,3,4,6 — Trifnoreo benzobenzoyl acetate 2.6 g Orthoethyl formate 2.2 mg, Acetic anhydride 3
  • the mixture was heated and stirred for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 20 ml of a black hole mouth, and under ice-cooling, N-benzyloxy 2-4 of Reference Example 9 was added. A solution of 2.78 g of dimethylamine in 1 O ml of chloroform was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and to the residue were added 1.65 g of carbonated lithium and 10 ml of N, N-dimethyl honoleum amide, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 1 hour. did. After cooling, the reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. This solid was dissolved in chloroform, the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Ethanol and ethyl ether were added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with getyl ether to obtain 2.4 g of the title compound.
  • Nozzle 1 [3 — (Penzinoreokibonboninoreamimino 1-4, 6 — Difnoreo Lofenizore)] — 6,7 — Difnoreo mouth — 5 — Memories 1, 4 ⁇ 4 4 4 4 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Echinore 1 (3—Penzinoleoxycarbonyl bonamino-4,6—Diphenylephenyl) 1—7—Cross mouth 1,4—Hydrogen ⁇ 4 1 oxo 1, 8 — naphthyridine 1 3 — carboxylate:
  • Echinole 2,6—Dichloronicotinoacetate 11.8 g was added to 8.8 ml of orthoformate and 13 ml of acetic anhydride, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. To 3.2 g of this compound was added 20 ml of toluene, and the N-benzyloxynanoboninole of Reference Example 9 was added to 2,4-diphenyleno-m-phenylene. Diamine 3. A solution of 10 ml of lg in toluene and 10 ml of ethanol was added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Ethyl 11 (3—Penzinolekishonoronboniramino 1-4, 6—Gifnole Orofeninor) 1 7 _Chlor 1,4—Jihid
  • B 4-oxo-1,8-naphthyridine-13-canolepoxilate
  • the solid precipitated in the reaction solution was collected by filtration, and washed with ethanol, then with a cross-section film, and then with ethyl ether, to obtain 550 mg of the title compound.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • To the residue were added 2.1 g of anhydrous sodium carbonate and 4 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 90 ° C for 15 minutes. After allowing the mixture to cool, 50 ml of black hole holme and 300 ml of distilled water were added thereto, and the mixture was separated.Then, the black hole form layer was washed twice with 300 ml of distilled water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to obtain 647 mg of the title compound.

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Description

明 細 書
新規 ピ リ ド ン カルボ ン酸誘導体又はその塩並びに該物質を 有効成分とする抗菌剤 技術分野
本発明は優れた抗菌作用 と経口吸収性を有する新規な ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はその塩及びこ れを含有する抗 菌剤に関する。
背景技術
ピ リ ド ン カルボ ン酸を基本骨格とする化合物の中に は、 優れた抗菌力と幅広い抗菌スぺク ト ルとを有する こ とから、 合成抗菌剤と して有用な ものが数多 く 知 られている。 その 中で も 、 ノ ノレ フ ロ キサ シ ン （特開昭 5 3 — 1 4 1 2 8 6 号 公報） 、 エ ノ キサシ ン （特開昭 5 5 — 3 1 0 4 2号公報） 、 オ フ ロ キサ シ ン （特開昭 5 7 — 4 6 9 8 6 号公報） 、 シ プ ロ フ ロ キサ シ ン （特開昭 5 8 - 7 6 6 6 7 号公報） 、 ト ス フ ロ キサキ ン （特開昭 6 0 — 2 2 8 4 7 9 号公報） 等は感 染症治療剤と して、 臨床において広 く 使用 さ れている。
しか しなが ら、 こ れ ら の化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性等の点で未 だ不充分な も のであ っ た。
発明の開示
本発明は、 上記事情に鑑みな さ れた も ので、 抗菌力、 腸 管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性 等の点を満足する新規な ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩、 及びこ れを含有する抗菌剤を提供する こ と を 目 的と する。
本発明者ら は、 かかる実情に鑑み、 臨床上優れた合成抗 菌剤と な り得る化合物を得るべ く 鋭意検討 した結果、 下記 一般式 （ 1 ) で表わ さ れる化合物が、 グ ラ ム陰性菌及びグ ラ ム陽性菌に対 し優れた抗菌性を有する と共に極めて低毒 性であ っ て合成抗菌剤と して有用であ る こ と を見い出 し、 本発明をなすに至っ た も のであ る。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1は水素原子又はカルボキ シ保護基を示 し、 R 2は ニ ト ロ基又は置換若 し く は無置換のア ミ ノ 基を示 し、 R 3は ハロ ゲ ン原子を示 し、 R 4及び R 5は同一又は異な っ ていて も よ い水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級アルキル基又は低級ァ ルコ キ シ基を示 し、 R 6は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ヒ ド ロ キ シ基、 低級アルキル基又はア ミ ノ 基を示 し、 R 7は水素原 子又はハ ロ ゲ ン原子を示し、 Aは窒素原子又は— C X = ( こ こ で、 X は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級ア ルキル基又は 低級アルコ キ シ基を示す） を示 し、 Z はハ ロ ゲ ン原子又は 置換基を.有 していて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基を示す。 〕 で表わ さ れる ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩を提供 する。
ま た、 本発明は当該ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の 塩を有効成分とする抗菌剤を提供する。
発明を実施する ための最良の形態
以下、 本発明について更に詳 し く 説明する。 なお、 本発 明の上記一般式 （ 1 ) で表わ さ れる ピ リ ド ン カルボ ン酸誘 導体の置換基において 「低級」 と は、 該置換基が鎖状であ る場合、 炭素数 1 〜 7 の ものを示すが、 特に炭素数 1 〜 5 の も のが好ま し く 、 環状であ る場合、 炭素数 3 〜 7 の も の を意味する。
上記一般式 （ 1 ) 中、 R 'で示される カルボキ シ保護基と は、 カ ルボ ン酸エ ス テルのエス テル残基をいい、 比較的容 易に解裂 して、 対応す る遊離のカ ルボキ シ ル基を生 じ る任 意の も のが挙げ られ、 こ の具体例と しては、 メ チル基、 ェ チル基、 n — プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n — ブチル基、 i — ブチノレ基、 t — ブチノレ基、 ペ ンチル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル基等の低級アルキル基 ； ビニル基、 ァ リ ル基、 1 一 プ ロ ぺニル基、 ブテニル基、 ペ ン テニル基、 へキセニノレ 基、 ヘプテニル基等の低級アルケニル基 ； ベ ン ジル基等の 炭素数 7 〜 1 1 の ァ ラ ルキル基 ； フ ヱ ニル基、 ナ フ チル基 等の炭素数 6 〜 1 4 のァ リ ール基等の加水分解や接触還元 等の穏和な条件で処理する こ と に よ り 脱離する もの、 又は ァセ 卜 キ シ メ チル基、 ビバロ イ ルォキ シ メ チル基等の低級 アルカ ノ ィ ルォ キ シ低級アルキル基 ； メ 卜 キ シ カ ノレボニル ォキ シ メ チル基、 1 — ェ ト キ シ カ ルボニルォ キ シ ェチル基 等の低級アル コ キ シ カ ルボニルォキ シ低級アルキル基 ； メ ト キ シ メ チル基等の低級ア ルコ キ シ低級アルキル基 ； フ タ リ ジ ル基等の ラ ク 卜 ニル基 ； 1 — ジ メ チルァ ミ ノ エチル基 等の ジ低級アルキルア ミ ノ 低級アルキル基 ； （ 5 _ メ チル — 2 — ォキ ソ 一 1 , 3 — ジォキ ソ ー ノレ 一 4 — ィ ノレ ） メ チル 基等の生体内で容易に脱離する もの等が挙げられる。 なお、 R 1 と し て は水素原子が特に好ま し い。
R 2で示さ れる置換ァ ミ ノ 基にお け る 置換基と して は、 例 えばメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 i — プ ロ ピル 基、 n — ブチノレ基、 i ー ブチノレ基、 t — ブチノレ基、 ペ ン チ ル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル基等の低級ア ルキル基 ； ビニ ル基、 ァ リ ル基、 1 — プ ロ ぺニノレ基、 ブテニル基、 ペ ン テ ニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基等の低級ア ルケニル 基 ； ベ ン ジ ル基、 1 — フ ヱ ニ ルェ チ ル基等の炭素数 7 〜 1 1 の ァ ラ ルキル基 ； フ ヱ ニル基、 ナ フ チル基等の炭素数 6 〜 1 4 のァ リ ー ル基 ； ホノレ ミ ノレ基、 ァ セ チ ル基、 プ ロ ピ ォニル基、 ブチ リ ル基、 イ ソ ブチ リ ノレ基等の低級ア ルカ ノ ィ ル基 ； メ 卜 キ シ カ ルボニル基、 エ ト キ シ カ ルボ二ル基等 の低級アル コ キ シ 力 ノレボニル基 ； ベ ン ゾィ ル基、 ナ フ ト イ ル等の炭素数 7 〜 1 5 の ァ ロ イ ル基 ； グ リ シ ノレ 、 口 イ シ ノレ 、 ノく リ ノレ 、 ァ ラ ニ ノレ 、 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ノレ 、 ァ ラ ニ ノレ 一 ァ ラ ニ ル 、 グ リ シ ル 一 バ リ ノレ 、 グ リ シ ル 一 グ リ シ ル ― ノく リ ルな ど の ァ ミ ノ 酸残基あ る いはオ リ ゴぺプチ ド残基及び こ れ ら の 官能基がァ シル基や低級ァ ラルキル等のぺプチ ド化学で慣 用の保護基で保護されたァ ミ ノ 酸残基あ る いはォ リ ゴぺプ チ ド残基、 又は環状ア ミ ノ 基な どが挙げ られる。 こ れ ら の 置換基は 1 〜 2 個の同種も し く は異種の も のか ら任意に選 ぶこ とができ る。 かかる ア ミ ノ 酸残基あ る いはペプチ ド残 基で保護さ れた化合物は水溶性が向上する こ とが期待さ れ る o
よ り好ま しい R 2 と しては、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ジ低級アルキルア ミ ノ 基、 低級アルカ ノ イ ノレア ミ ノ 基、 ア ミ ノ 酸置換ア ミ ノ 基及びオ リ ゴペプチ ド置換ア ミ ノ 基が挙げられる。 更に好ま しい R 2の例と しては、 ア ミ ノ基、 メ チ ノレア ミ ノ 基、 ェ チ ル ァ ミ ノ 基、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 基、 ホ ル ミ ノレ ア ミ ノ 基、 グ リ シ ノレ ー ア ミ ノ 基、 ロ イ シ ノレ ー ア ミ ノ 基、 ノ リ ノレー ア ミ ノ 基、 ァ ラニルー ア ミ ノ 基、 ァ ラニル一 ァ ラ ニルー ア ミ ノ 基等が挙げられ、 こ の う ちァ ミ ノ 基が特 に好ま しい。
R 3、 R 4、 R 5、 R 6及び R 7で示されるハ ロ ゲン原子と して は、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げ られる が、 就中フ ッ素原子又は塩素原子が好ま し く 、 フ ッ 素原子が特に好ま しい。
R 4、 R 5、 R 6及び Xで示される低級アルキル基と しては、 メ チノレ基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 i - プロ ピル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 t 一 ブチル基、 ペンチル基、 へキ シ ル基、 ヘプチ ル基等が挙げ られ、 就中メ チ ル基が好 ま しい。 R 4、 R 5及び Xで示される低級アルコ キ シ基と して は、 例えばメ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 n — プロ ポキ シ基、 n — ブ ト キ シ基、 t 一 ブ ト キ シ基等が挙げ られる。
好ま しい R 4及び R 5の組み合わせはハ ロ ゲ ン原子及び水素 原子であ り 、 R 4がフ ッ素原子又は塩素原子であ り R 5が水素 原子である場合がよ り好ま し く 、 R 4がフ ッ素原子であ り R 5 が水素原子である場合が特に好ま しい。 なお、 こ の R 4は R 2 のノ、。ラ位に置換 してい る のが特に好ま しい。
X及び Zで示されるハロ ゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げ られる が、 特に フ ッ素原子、 塩素原子が好ま しい。
ま た、 式 （ 1 ) の化合物は Aが窒素原子を示す場合には ナ フ チ リ ジ ン骨格を有 し、 Aが— C X = を示す場合にはキ ノ リ ン骨格を有する こ と とな る が、 Aが窒素原子を示す場 合及び— C C 1 = であ る場合が特に好ま しい。
Z で示さ れる置換基を有 していて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基は、 当該環内に更に一又は二以上の窒素原子、 酸素原子、 ィ ォ ゥ原子等の異種原子及びカ ルボニル炭素を含んでいて も よ く 、 更に単環であ っ て も 2 〜 3 環性であ っ て も よ い。 単環式の場合は 4 〜 7員環、 2環式の場合は 7 〜 1 1 員環、 3 環式の場合は 9 〜 1 5 員環が好ま しい。 かかる環状ァ ミ ノ 基と しては、 例えば、 ア ジ リ ジ ン 一 1 — ィ ル、 ァゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ、 ピぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル等の窒素原子 1 個を有する飽和単環式 3 〜 7 員の環状 ア ミ ノ 基 ； 例えば、 ピぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ、 ホ モ ピペ ラ ジ ン — 1 — ィ ル等の窒素原子 2 個を有する飽和の単環式 3 〜 7員の環状ア ミ ノ 基 ； 例えば、 ォキサゾ リ ジ ン 一 3 — ィ ル、 モノレホ リ ン 一 4 ー ィ ノレ、 チ ア ゾ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ、 チォモ ルホ リ ン - 4 ー ィ ル等の窒素原子以外に酸素原子及び硫黄 原子か ら選ばれるヘテ ロ原子を有する飽和の単環式 3 〜 7 員の環状ア ミ ノ 基 ； 例えば、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 1 — ィ ル等の飽和の 2 〜 3 環性の環状ア ミ ノ 基 ； 例えば 2 , 8 ー ジ ァザス ピ ロ 〔 4 . 4 〕 ノ ナ ン 一 2 — ィ ノレ、 5 — ァザス ピロ 〔 2. 4〕 ヘプタ ン一 5 _ィル、 7 —ァザビシ ク ロ 〔 2. 2. 1 〕 ヘプタ ン一 7 —ィノレ、 2， 8 — ジァザビシ ク ロ 〔 4. 3 . 0 〕 ノ ナ ン 一 8 — ィ ノレ、 5 — メ チノレ ー 2 , 5 — ジ ァザ ビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘ プタ ン 一 2 — ィ ノレ 、 2 , 5 — ジ ァザ ビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプタ ン 一 2 — ィ ノレ、 3 ， 8 — ジ ァザ ビ シ ク ロ 〔 3 . 2 . 1 〕 オ ク タ ン 一 3 — ィ ル等の ス ピロ式及び架橋式の飽和の 5 〜 1 2 員の環状ァ ミ ノ 基な どが挙げ られる。
こ れ ら の飽和環状ァ ミ ノ 基の環を構成する原子は適当な 置換基で置換さ れて いて も よ く 、 そ の よ う な置換 し得る基 と し て は、 例え ば ヒ ド ロ キ シル基、 低級ア ルキル基、 置換 又は無置換のァ ミ ノ 基、 置換又は無置換のァ ミ ノ 低級アル キル基、 低級アル コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子な どが挙げ ら れ ο
こ こ で飽和環状ァ ミ ノ 基に置換 し得る低級アルキル基と して は、 例え ばメ チル基、 ェチル基、 プ ロ ピル基、 ブチル 基、 ペ ン チル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル基な ど炭素数 1 〜 7 の も のが、 低級アル コ キ シ基 と し て は、 例えば メ ト キ シ 基、 エ ト キ シ基、 n — プロ ポキ シ基な どの炭素数 1 〜 7 の ものが、 ハ ロ ゲ ン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子な どが挙げ られる。 ま た、 上記の飽和環状ァ ミ ノ 基上の置換基の う ち、 置換ァ ミ ノ 基、 置換ァ ミ ノ 低級アル キル基における置換基と しては、 R2で示 した も の と 同様の ものが挙げ られ、 こ れ ら置換ァ ミ ノ 基及び置換又は無置換 のァ ミ ノ 低級アルキル基の特に好ま しい例 と して は、 メ チ ル ァ ミ ノ 基、 ェチ ノレ ア ミ ノ 基、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 基、 ァ ミ ノ メ チル基、 1 一 ア ミ ノ エチル基、 2 — ア ミ ノ エチノレ基、 1 一 ア ミ ノ ー 1 — ェチル基、 メ チル ァ ミ ノ メ チ ル基、 ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ル基、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ基、 グ リ シ ノレ 一 ァ ミ ノ 基、 口 イ シ ル ー ア ミ ノ 基、 バ リ ノレ 一 ア ミ ノ 基、 ァ ラ ニ ル ー ア ミ ノ 基、 ァ ラ ニ ル ー ァ ラ 二ルー ァ ミ ノ 基等が挙げ ら れる。
こ れ ら飽和環状ァ ミ ノ 基の う ち、 好ま しい基と して下記 の式 （ a ) 及び （ b ) で示さ れる も のが挙げ られる。
Figure imgf000010_0001
(a) (b)
〔式中、 Yは酸素原子、 硫黄原子又は N R8 ( こ こ で R8は水 素原子又は低級アルキル基を示す） を示 し、 e は 3 〜 5 の 数を示 し、 f は 1 〜 3 の数を示 し、 g は 0 ~ 2 の数を示 し、 J l、 J 2及び J 3は同一又は異な っていて も よ く 、 水素原子、 ヒ ドロキ シ ル基、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級ア ルキル基、 ア ミ ノ 基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 低級アルコ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子を示す〕
式 （ a ) 及び （ b ) にお け る低級アルキル基、 ア ミ ノ 低 級アルキル基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 低級アルコ キ シ基 及びハ ロ ゲ ン原子と しては、 上記 R 2〜 R 5で示 した基と同様 な ものが例示さ れる。
式 （ a ) で示さ れる環状ア ミ ノ 基と して は、 例えばァゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 ピベ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル基が挙げ られ、 式 （ b ) で示さ れる環状ア ミ ノ 基 と し て は 、 例え ば ピぺ ラ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 モ ル ホ リ ン 一 4 - イ ノレ基、 チ オ モ ル ホ リ ン 一 4 — イ ノレ基、 ホ モ ピぺ ラ ジ ン 一 1 - イ ノレ基、 N — チア ゾ リ ジニル基、 N — ォキサ ゾ リ ジ ニ ル基な どが挙げ られる。 こ の う ち 、 式 （ a ) で示 さ れる環状ア ミ ノ 基がよ り 好ま し く 、 ァゼチ ジ ン — 1 —ィ ル基又は ピロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基が特に好ま しい。
式 （ a ) 及び （ b ) で示さ れる基の特に好ま し い具体例 を示せば次の と お り であ る。
3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 3 — メ チ ル ァ ミ ノ ァ ゼチ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン ― 1 — ィ ル基、 3 —ア ミ ノ メ チルァ ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 - ア ミ ノ ー 2 - メ チ ノレ ア ゼチ ジ ン 一 1 - イ ノレ基、 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 3 — ァ ラ ニ ノレ 一 ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ノく リ ル 一 ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基 、 3 - ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — メ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル基、 3 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 ー ヒ ド D キ シ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 - ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ ビ □ リ ン ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン — 1 — ィ ル基、 3 - ジ ェ チ ノレ ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ メ チ ノレ ピ 口 リ ジ ン — 1 ー ィ ル基、 3 - ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ — 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ 一 5 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 - ィ ル基、 3 — メ チ ル ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ジ メ チルア ミ ノ ー 4 -— メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ジ ェ チ ノレア ミ ノ 一 3 - - メ チノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ジェチノレア ミ ノ 一 4 - - メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 - ィ ル基、 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 一 メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 ィ ル基、 3 — メ チ ノレア ミ ノ メ チ ル 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ル ー 4 ー メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ェ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル 一 4 一 メ チ ゾレ ピ ロ リ ジ ン — 1 ー ィ ル基、 3 一 （ 1 — ア ミ ノ エ チ ル） 一 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 - （ 2 — ァ ミ ノ ェ チ ル） 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン— 1 — ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ ー 4 一 ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 - メ チ ノレ ア ミ ノ ー 4 — ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 3 — ジ メ チ ルア ミ ノ ー 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 ー ェ チ ノレア ミ ノ 一 4 — ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ジ ェ チ ルァ ミ ノ 一 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 — ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 - ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 4 — ェ チ ノレ ピ 口 リ ジ ン - 1 - ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — メ チ ノレ ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ ノレ基、 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 一 ー ィ ル基、 3 — ア ミ ノ ー 3 , 4 — ジ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 一 一 ィ ル基 3 — ア ミ ノ ー 4 , 4 ー ジ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 一 ー ィ ル 3 - ア ミ ノ ー 4 , 5 — ジ メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン 一 一 ィ ル基 3 - ア ミ ノ ー 2 ， 4 — ジ メ チ ノレ ビ D リ ジ ン 一 一 ィ ル基 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ー 3 , 4 — ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン ー 1 — ィ ル基、 2 ー メ チ ノレ ー 3 — ア ミ ノ ビ D リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 2 — メ チ ル ー 3 — ジ メ チ ゾレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 - ァ ミ ノ ー 4 — メ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — ァ ラ ニ ノレ 一 ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ノく リ ノレ ー ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 ヒ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 4 — メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 — メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 2 — メ チ ル ヒ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 ， 4 ー ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 , 5 — ジ メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 , 3 — ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 ， 4 , 5 — 卜 リ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ 基、 ピぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ゾレ基、 4 - ア ミ ノ ビペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ ピペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 モ ノレ ホ リ ン ー 4 ー ィ ル基、 2 — ァ ミ ノ メ チ ル モ ノレ ホ リ ン 一 4 — イ ノレ基、 2 ー メ チ ル ァ ミ ノ モ ノレ ホ リ ン ー 4 — イ ノレ基、 2 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ モ ノレ ホ リ ン 一 4 ー ィ ノレ基、 チ オ モ ル ホ リ ン 一 4 — ィ ル 基、 ホ モ ピぺ ラ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 4 — メ チ ル ホ モ ピペ ラ ジ ン 一 1 - イ ノレ基、 N — チ ア ゾ リ ジ ニ ル基、 N — ォ キ サ ゾ リ ジ ニ ノレ基。
一般式 （ 1 ) における、 よ り好ま しい R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 A及び Zの組み合わせは、 R'が水素原子 ； R2 がァ ミ ノ 基、 低級ア ルキルァ ミ ノ 基、 ジ低級ア ルキ ルァ ミ ノ 基、 低級ァノレカ ノ ィ ルァ ミ ノ 基、 ア ミ ノ 酸置換ア ミ ノ 基又はオ リ ゴペプチ ド置換ア ミ ノ 基 ； R3がハ ロ ゲ ン原子 ； R4がハ ロ ゲ ン原子 ； R5が水素原子 ； R6が水素原子 ； R7が フ ッ素原子 ； Aが窒素原子、 — C H =又は — C C 1 = ； Z が式 （ a ) で示される基の場合である。 更に好ま しい R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 A及び Zの組み合わせは、 R 1が水素原子 ； R2がァ ミ ノ 基 ； R3力 フ ッ 素原子又は塩素 原子 ： R4がフ ッ素原子又は塩素原子 （R2のパラ位に置換） ； R5が水素原子 ； R6が水素原子 ； R7力 フ ッ 素原子 ； Aが窒 素原子又は一 C C 1 = ； Zが式 （ a ) で示さ れる基 （ e = 3又は 4 ) の場合であ る。
ピ リ ド ン カ ル ボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は酸付加塩 又は塩基付加塩の両方を形成する こ と がで き る 。 なお、 こ の塩にはホ ウ素化合物と のキ レー 卜塩を形成 した もの も含 ま れる。 酸付加塩と しては、 例えば （ A ) 塩酸、 硫酸な ど の鉱酸と の塩、 （ B ) ギ酸、 ク ェ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢酸、 ト リ フ ルォ ロ酢酸、 フ マール酸、 マ レイ ン酸な どの有機力 ル ボ ン 酸 と の塩、 （ C ) メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸、 p — 卜 ノレエ ン ス ノレホ ン酸、 メ シ チ レ ン ス ノレホ ン酸、 ナ フ タ レ ン スルホ ン酸な どのスルホ ン酸と の塩を、 ま た塩 基付加塩と しては、 例えば、 （ A ' ) ナ ト リ ウ ム、 力 リ ウ ム な どの ア ル カ リ 金属 と の塩、 （ B ' ) カ ノレ シ ゥ 厶 、 マ グ ネ シ ゥ ム な どの ア ル カ リ 土類金属と の塩、 （ C ' ) ア ン モ ニ ゥ ム塩、 （ D ' ) 卜 リ メ チルァ ミ ン 、 卜 リ エチ ルァ ミ ン、 ト リ ブチノレア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N , N — ジ メ チ ノレア 二 リ ン 、 N — メ チ ノレ ビペ リ ジ ン 、 N — メ チ ル モ ノレホ リ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 、 シ ク ロ へ キ シ ノレ ア ミ ン 、 プ ロ 力 イ ン 、 ジ ベ ン ジ ノレ ア ミ ン 、 N — べ ン ジ ノレ 一 /3 — フ エ ネ チ ル ア ミ ン 、 1 — エ フ ェ ナ ミ ン 、 N， N ' — ジ ペ ン ジ ノレエ チ レ ン ジ ァ ミ ン な どの 含窒素有機塩基と の塩を挙げる こ と がで き る 。 ま た、 ホ ウ 素化合物と しては、 フ ッ化ホウ素な どのハロゲ ン化ホウ素、 ァセ ト キ シホ ウ素な どの低級ァ シルォキ シ ホ ウ素が挙げ ら れる。
ピ リ ド ン カ ル ボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は、 未溶媒 和型のみな らず、 水和物又は溶媒和物と して も存在する こ とができ る。 従っ て、 本発明の化合物は、 そのすベ て の結 晶型及び水和若 し く は溶媒和物を含むも の で あ る 。 ピ リ ド ン カルボ ン酸誘導体又はその塩 （ 1 ) は、 光学活 性体と して存在 し得る。 こ れ ら の光学活性体 も本発明の化 合物に包含さ れる。 更に、 化合物 （ 1 ) は、 異な る立体異 性体 （ シ ス型、 卜 ラ ン ス型） と して存在 し得る。 こ れ ら の 立体異性体 も ま た本発明の化合物に包含さ れる。
ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は、 置換基 の種類等によ っ て、 それにあ っ た任意の方法に よ っ て製造 さ れる が、 その一例を挙げれば次の と お り であ る。
(工程 1 ) 一般式 （ 1 ) で表わ される化合物の う ち、 R 1 が水素原子又は低級アルキル基で、 Z がハ ロ ゲ ン原子であ る化合物の製造は、 例えば以下の反応式に表さ れる一連の 工程 1 に よ っ て製造さ れる。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(B ) COOR 二卜□化
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R 'aは低級アルキル基を示 し、 R9は低級アル コ キ シ基又は基 _ N R12 R13 ( こ こ で、 R 12及び R'3はそれぞれ低 級アルキル基を示す） を示 し、 R '。及び R はそれぞれ低級 アルキル基を示 し、 L1はハ ロ ゲ ン原子を示 し、 Z'はハ ロ ゲ ン原子を示 し、 R2aは置換ア ミ ノ基を示 し、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R7及び Aは前記と 同 じ意味を有する〕
すなわち、 本発明化合物 （ 1 a ) （ 1 d ) は化合物 （A) にオル ト ギ酸ェチル又はオル 卜 ギ酸メ チルな どのオル 卜 ギ 酸エ ス テル類 （ H ) を反応さ せた後、 化合物 （ J ) を反応 さ せ、 次いで環化反応さ せ、 得 られた化合物 （ C ) を二 卜 口化して化合物 （ l a ) と し、 これを還元すれば化合物 （ l b ) が得られ、 これをアルキル化又はァシル化すれば化合物 （ 1 c ) が得 られ、 こ れを加水分解すれば化合物 （ 1 d ) が得 られ る。 ま た化合物 （ l b ) を加水分解 して も化合物 （ I d ) を得る こ とができ る。
化合物 （ A ) と オル ト ギ酸エス テル類 （ H ) と の反応は 通常 0 〜 1 6 0 て、 好ま し く は 5 0 〜 1 5 0 °Cで行なわれ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8 時間、 好ま し く は、 1 ~ 1 0 時間であ る。 ま たオル ト ギ酸エス テル類の使用量は、 化合 物 （ A ) に対 して等モル以上、 と り わけ約 1 〜 1 0 倍モル が好ま しい。
上記化合物 （ J ) と の反応は無溶媒又は適当な溶媒中で 行なわれる。 ま た、 反応補助剤と して、 無水酢酸等の カ ル ボ ン酸無水物を加え る こ とが望ま しい。 こ こ で使用 さ れる 溶媒と しては、 該反応に影響 しない も のであればいずれで も よ く 、 例えばベ ンゼ ン 、 卜 ノレェ ン 、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭化水素類 ； ジ ェチルエー テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォキサ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム、 ジ グラ イ ム な どの よ う なエー テル類 ； ペ ン タ ン 、 へキサ ン、 ヘプタ ン 、 リ グロ イ ン な どの よ う な脂肪族炭化水素類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素な どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チノレスノレホキ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ ノ、。ノ ールな どの よ う な アル コ ー ル類等が挙げ られる。 本反 応は通常 0 〜 1 5 0 °C , 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °Cで行なわ れ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間である。 化合物 （ J ) の使用量は化合物 （ A ) に対 して、 等モル以上、 好ま し く は等モル〜 2 倍モ ルであ る 。
ま た別法と して、 化合物 （ A ) に N ， N — ジ メ チルホル ム ア ミ ド ジメ チノレアセ タ ーノレ、 N — ジ メ チノレホノレム ア ミ ド ジェチ ルァ セ タ ー ルな どの ァ セ タ ー ル類を反応 さ せた後、 化合物 （ J ) を反応さ せて化合物 （ B ) へ導 く こ と も でき る。 ァセタ ール類と の反応に使用 さ れる溶媒と しては、 本 反応に影響しない ものな らいずれを用いて も よ く 、 例えば、 前述 した も のが挙げ られる。 本反応は通常 0 〜 1 5 0 °C , 好ま し く は室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通常 1 0 分〜 4 8 時間、 好ま し く は 1 〜 1 0 時間であ る。
化合物 （ B ) を環化反応に付 して化合物 （ C ) を得る。 本反応は、 塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒 中で行われる。 本反応に使用 さ れる溶媒と しては、 反応に 影響を与えない も のであればいずれ も使用でき 、 例えば、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭化水 素類 ； ジ ェチノレエ ー テノレ、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサ ン、 モノ グラ イ ムな どのよ う なエーテル類 ； 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホ ルム、 四塩化炭素な どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水 素類 ： メ タ ノ ーノレ、 エ タ ノ ール、 プ ロ ノ、。ノ 一 ノレ、 ブタ ノ ー ルな どの よ う な ア ル コ ー ル類 ； ジ メ チルホノレム ァ ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒が 挙げ られる。 ま た使用 さ れる塩基性化合物と しては、 金属 ナ ト リ ウ ム、 金属カ リ ウ ム な どの よ う な ア ルカ リ 金属類 ； 水素化ナ 卜 リ ゥ 厶 、 水素化カ ル シ ウ ムな どの よ う な金属水 素化物 ； 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ 卜 リ ゥ ム 、 炭酸カ リ ウ ムな どの よ う な無機塩類 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム 一 t 一 ブ 卜 キ シ ドな どの よ う な ァノレ コ キ シ ド類 ； フ ッ 化ナ ト リ ウ ム 、 フ ッ 化カ リ ウ ム な どの よ う な金属フ ッ 化物 ； 卜 リ エチルア ミ ン、 1 , 8—ジァザビシク ロ [5. 4. 0] ゥ ンデセン （D B U) な どの よ う な有機塩類が挙げ られる。 本反応の反応温度は 通常 0 〜 2 0 0 °C , 好ま し く は室温〜 1 8 0 °Cがよ く 、 反 応は通常 5分〜 2 4 時間で終了する。 塩基性化合物の使用 量は化合物 （ B ) に対 して等モル以上、 好ま し く は等モル 〜 2倍モルがよ い。
化合物 （ C ) をニ ト ロ化反応に付す こ と に よ っ て本発明 化合物 （ 1 a ) を製造する こ と がで き る 。 ニ ト ロ化は、 芳 香族化合物の二 卜 口化に用い られる一般的方法が適用され、 ニ ト ロ化剤と しては硝酸若 し く は硝酸塩と硫酸と を組み合 わせた混酸や、 硝酸ァセチル等が挙げ られる 。 反応に供さ れる混酸の使用量は化合物 （ C ) 1 当量に対 して硫酸は 1 当量か ら大過剰量、 硝酸は 1 当量か ら大過剰量であ り 、 反 応は例えば混酸に化合物 （ C ) を添加する こ と に よ っ て行 われる。 ま た、 反応温度は 一 1 0 °C〜 8 0 。Cヽ 反応時間は 5分〜 5 時間が好ま しい。
化合物 （ 1 a ) を還元する こ と に よ り 化合物 （ 1 b ) を 得る こ とができ る。
還元は、 一般に用い られる方法が適用でき 、 例えば酸性 溶液中、 亜鉛、 鉄、 ス ズ、 塩化ス ズ （ I I ) 等を用い る溶 解金属還元、 硫化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム ヒ ド ロ スル フ ィ ド、 亜ニチオ ン酸ナ ト リ ゥ ム等の硫化物を用いた還元及び 白金、 ラ ネ ーニ ッ ケル、 白金一黒 （ P t — C ) 、 パラ ジ ゥ ム ー炭素 （ P d — C ) 等を用いた接触還元法が挙げられる。
R 1が水素原子であ る化合物 （ 1 d ) は、 化合物 （ 1 b ) を加水分解する こ とによ り 、 又は所望によ り化合物 （ l b ) をアルキル化又はァ シル化等 した後加水分解する こ と に よ り 得る こ とができ る。
加水分解は、 通常の加水分解反応に用い られる反応条件 のいずれ も適用でき る が、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ムな どの塩基 性化合物 ： 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸な どの鉱酸 ； あ る いは
P - ト ルエ ン ス ルホ ン酸な どの有機酸等の存在下、 水、 メ タ ノ 一ノレ、 エタ ノ ーノレ、 プロパノ ールな どのよ う なァノレコ ー ノレ類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン な どの よ う な エ ー テル類、 ア セ ト ン、 メ チルェチ ルケ ト ン な どの よ う な ケ ト ン類、 酢酸等の溶媒又は こ れ らの混合溶媒中で行われる。 本反応は、 通常室温〜 1 8 0 。C、 好ま し く は室温〜 1 4 0 °Cで行われ、 反応時間は通常 1 〜 2 4 時間であ る。
本発明化合物 （ 1 C ) を得る ための ア ルキル化反応は、 所望のアルキル基に対応する ジアルキル硫酸、 アルキルョ ー ジ ド、 アルキルブロ ミ ド等のァノレキル化剤を、 好ま し く は 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム等の塩基の存在下、 N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド、 N— メ チゾレ ピ ロ リ ド ン 等の溶液 中、 室温〜 1 5 0 °C程度の温度で化合物 （ 1 b ) と反応さ せる こ と に行う こ と がで き る 。 ま た、 こ の アルキル化反応 は所望のアルキル基に対応する カルボニル化合物を共存さ せた上で、 白金、 ラ ネ ーニ ッ ケル、 白金一黒、 パラ ジ ウ ム 炭素を用いた接触還元法に よ っ て行う こ と も でき る。 ァ シ ル化反応は、 通常のァ ミ ノ 基のァ シ ル化に用い られる任意 の反応に よ り 行う こ と がで き 、 例えば所望のァ シル基に対 応ずる ァ シ ル ク ロ リ ド又は酸無水物と化合物 （ l b ) を塩 化メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレム、 四塩化炭素、 ク ロ 口 ベ ン ゼ ン 等のハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン等の芳香 族炭化水素類 ； テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジォキサ ン等のエ ー テル類又は ァ セ 卜 二 ト リ ノレ、 N , N — ジ メ チ ノレホ ノレム ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒中、 0 °C〜室温において ピ リ ジ ン 、 ピ コ リ ン、 N， N — ジ メ チルァニ リ ン、 N — メ チル モルホ リ ン 、 ジ メ チノレア ミ ン、 卜 リ エチルァ ミ ン 、 炭酸ナ 卜 リ ゥ ム、 炭酸力 リ ゥ ム等の塩基の存在下又は非存在下に
- 7 0 〜 1 0 0 °Cで反応させる こ と によ り 、 あ る いはギ酸、 酢酸等の酸又はそれ ら の酸無水物を室温〜 1 5 0 °Cで反応 さ せ る こ と に よ り 行う こ と も で き る 。
なお、 一般式 （ 1 ) 中 R6がァ ミ ノ基である化合物は、 R6 がハ ロ ゲ ン原子である化合物 （ A ) を出発原料と して用い て前記反応を行う こ と に よ り 化合物 （ l a ) 、 ( l b ) , ( 1 c ) 又は （ I d ) と し た後、 当該ハ ロ ゲ ン原子を ア ミ ノ ィ匕する こ と に よ っ て得る のが好ま しい。
ま た、 化合物 （ 1 b ) は以下の方法に よ っ て も合成する こ と 力"5でき る 。 縮合 ·環化
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
〔式中、 R14はァ ミ ノ 保護基を示 し、 R'a、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 L'、 Z'及び Aは前記と同 じ意味を有する〕 即ち、 前記の化合物 （ A ) にオル トギ酸エステル類 （ H ) を反応さ せる こ と に よ っ て得 られる ァ ク リ ル酸エ ス テ ル類 ( D ) と フ ヱ ニ レ ン ジ ア ミ ン類 （ K ) と を縮合、 環化さ せ る こ と に よ っ て化合物 （ L ) と し、 次いでァ ミ ノ 保護基を 脱離する こ と に よ り 化合物 （ l b ) を得る こ と がで き る 。
化合物 （ A ) か ら化合物 （ L ) を得る反応は、 前述の化 合物 （ A ) か ら化合物 （ C ) を得る反応と 同様の条件に よ つ て行う こ と 力、'でき る 。
ァ ミ ノ 保護基 （主に ァ シル基、 力 ルバモ イ ル基） の脱離 は酸又はァノレ力 リ で加水分解する こ と に よ つ て行われる。 こ の条件は前述の化合物 （ l b ) 、 （ l c ) への加水分解 で記述 したの と 同様であ る。
(工程 2 ) —般式 （ 1 ) で示さ れる化合物の う ち、 Zが置 換基を有していて もよい飽和環状ァ ミ ノ基である化合物は、 例えば以下の反応式に表される工程 2 によ っ て製造される。
Figure imgf000024_0001
(N) (0)
〔式中、 Z2は置換基を有 していて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基 を示 し、 R'、 R2 、 R3、 R4 , R5、 R6、 R7、 Z1及び Aは前 記と 同 じ意味を有する〕
すなわち、 化合物 （ N ) を、 式 Z2— Hで表さ れる化合物 を用いてァ ミ ノ 化する こ と に よ り化合物 （ 0 ) が得られる。
本反応は 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン な どの よ う な 芳香族炭化水素類 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ルな どの よ う な ァノレコ ー ル類 ； テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 モ ノ グ ラ イ ムな どのよ う なエーテル類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ル 厶 、 四塩化炭素な どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド、 N— メ チ ノレ ピロ リ ド ンな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒 ； ァセ 卜 二 ト リ ル、 ピ リ ジ ン等の、 反応に影響を与えな い溶媒中、 必 要に応 じて脱酸剤、 例えば炭酸ナ 卜 リ ゥ ム 、 炭酸カ ルシ ゥ ム 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン 、 1 ， 8 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 5. 4 . 0 ] ゥ ン デセ ン （ D B U ) な どの 存在下室温〜 1 6 0 °Cにおいて行われる。 反応時間は数分 〜 4 8 時間、 好ま し く は 1 0分〜 2 4 時間であ る。 化合物 Z2 — Hの使用量は化合物 （N ) に対 して等モル以上、 好ま し く は等モル〜 5倍モル とす る のがよ い。 なお、 R 1 がカ ル ボキ シ保護基であ る場合、 所望に よ り 加水分解する こ と に よ り 水素原子に変換する こ とができ る。
(工程 3 ) —般式 （ 1 ) で表わさ れる化合物の う ち、 R1 がカルボキ シ保護基であ る化合物は、 例えば以下の反応式 に示さ れる工程 3 に よ っ て製造さ れる。
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R'bはカルボキ シ保護基を示 し、 L2はハ ロ ゲ ン原 子を示 し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 A及び Z は前記 と 同 じ意味を有する〕
すなわ ち、 化合物 （ Q ) は化合物 （ P ) に ハ ロ ゲ ン化合 物 R'b— L2を反応させる こ と に よ っ て得 られる 。 こ こ で使 用 さ れる溶媒と しては、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ンな どの よ う な 芳香族炭化水素類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム な ど の よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チル スルホキ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒類 ； ァ セ 卜 二 卜 リ ルな どの不活性溶媒を挙げ る こ と がで き る 。 反応温度は通常室温〜 1 0 o °c付近であ る。 本反応は ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ジ イ ソ プ ロ ピノレエ チ ノレア ミ ン 、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン 、 D B U、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ム 、 水酸化ナ ト リ ゥ ムな どの よ う な塩基性化合物の存在下に行 う こ と が好ま しい。
上記の工程 1 〜 3 で使用 さ れる原料化合物中本反応に関 与 しないア ミ ノ 基、 イ ミ ノ 基、 ヒ ド ロ キ シ基、 メ ルカ プ ト 基又は カルボキ シル基等が存在する場合、 こ れ ら の基を保 護 した形で用い、 反応完了後、 常法に よ っ て そ の保護基を 除去 して も よ い。 保護基と しては、 反応に よ っ て形成さ れ る本発明の化合物の構造を破壊する こ と な く 除去 し う る も のであればいかな る も ので も よ く 、 ペプチ ド、 ア ミ ノ 糖、 核酸の化学の分野で通常用い られている基が使用 さ れる。
原料化合物 （ A ) は以下の文献に記載の方法或いは、 こ れに準 じた方法で製造 し う る。
1 ) J . H e t e r o c y c l i c C h e m . 2 2 ， 1 0 3 3 ( 1 9 8 5 )
2 ) L i e b i g s A n n . C h e m. 2 9 ( 1 9 8 7 )
3 ) J . M e d . C h e m. 3 1 , 9 9 1 ( 1 9 8 8 )
4 ) J . O r g . C h e m . 3 5 , 9 3 0 ( 1 9 7 0 ) 5 ) 特開昭 6 2 - 2 4 6 5 4 1 号公報
6 ) 特開昭 6 2 - 2 6 2 7 2号公報
7 ) 特開昭 6 3 - 1 4 5 2 6 8号公報
8 ) J . M e d . C h e m . 2 9， 2 3 6 3 ( 1 9 8 6 ) 9 ) J . F 1 u o r i n C h e m. 2 8, 3 6 1 ( 1 9 8 5)
1 0 ) 特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号公報
1 1 ) 特開昭 6 3 - 2 6 4 4 6 1 号公報
1 2 ) 特開昭 6 3 — 1 0 4 9 7 4号公報
1 3 ) 欧州特許出願第 2 3 0 9 4 8号公報
1 4 ) 特開平 2 — 2 8 2 3 8 4号公報
1 5 ) 特表平 3 - 5 0 2 4 5 2号公報
1 6 ) J . H e t . C h e m. 2 7 , 1 6 0 9 ( 1 9 9 0 ) こ のよ う に して得 られた本発明の化合物は常法に従い単 離、 精製さ れる。 単離、 精製条件に よ っ て、 塩の形、 遊離 カルボ ン酸や遊離ァ ミ ン の形で得 られる が、 こ れ ら は所望 に よ り 相互に変換さ れ、 目 的とする形の本発明の化合物が 製造さ れる。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 抗菌剤と して、 注射、 経直腸、 点眼等の非経口投与、 固形若 し く は液体形態での 経口投与等のための製薬上許容 し得る担体と と も に組成物 を処方する こ と ができ る。
注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態と しては製薬 上許容 し得る無菌水若 し く は非水溶液、 懸濁液若 し く は乳 濁液が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又は ビ ヒ ク ノレ の例と しては、 プロ ピ レ ン グ リ コ ーノレ 、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 植物油、 例えばォ リ ーブ油及び注射可能な 有機エス テル、 例えばォ レ イ ン酸ェチルが挙げ られる。 こ のよ う な組成物は補助剤、 例えば防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤 及び分散剤を も含有する こ と がで き る 。 こ れ ら組成物は例 えば細菌保持フ ィ ルタ ー に よ る濾過に よ り 、 又は使用直前 に減菌剤ある いは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解 し 得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入する こ と に よ り 減菌す る こ と がで き る 。
点眼投与のための製剤は、 好ま し ぐは本発明化合物に加 えて 、 溶解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び増粘剤等を加え る こ と ができ る。
経口投与のための固形製剤にはカ プセル剤、 锭剤、 丸剤、 散剤及び顆粒剤等が挙げ られる。 こ の固形製剤の調製にあ た っ ては一般に本発明化合物を少な く と も 1 種の不活性希 釈剤、 例えばス ク ロ ー ス 、 乳糖又はでんぷん と混和する。 こ の製剤はま た通常の製剤化において不活性希釈剤以外の 追加の物質例えば滑沢斉 ij (例えばス テア リ ン酸マ グネ シ ゥ ム等） を用いて も よ い。 カ プセル剤、 錠剤及び丸剤の場合 には、 更に、 緩衝剤を用いて も よ い。 錠剤及び丸剤には腸 溶性被膜を施 して も よい。
経口投与のための液体製剤には、 当業者間で普通に使用 さ れる不活性希釈剤、 例えば水を含む製薬上許容 し得る乳 剤、 溶液、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤及びエ リ キ シ ール剤が挙げ られる。 かかる不活性希釈剤に加えて、 組成物に は補助剤 例えば湿潤剤、 乳化、 懸濁剤、 な ら びに甘味、 調味及び香 味剤も配合する こ とができ る。 経直腸投与のための製剤は、 好ま し く は本発明化合物に加えて賦形剤例えばカ カ オ脂若 し く は坐剤ヮ ッ ク ス を含有 して いて も よ い。
本発明化合物 （ 1 ) の投与量は投与される化合物の性状、 投与経路、 所望の処置期間及びそ の他の要因に よ っ て左右 さ れる が、 一般に成人で一 日 当 り 約 0. l 〜 1 0 0 0 m g Z k g、 特に約 0. 5 〜 ： L O O m g Z k gが好ま しい。 ま た、 所望によ り こ の一日量を 2 〜 4回に分割 して投与する こ と も で き る 。
本発明化合物 （ 1 ) 及びその塩は極めて抗菌効果が高く 、 光毒性、 細胞毒性が低いため、 人体及び動物用の医薬品 と して、 ま た魚病薬、 農薬、 食品保存剤等と して広 く 使用す る こ と ができ る。 更に本発明の化合物は抗ウ ィ ルス作用、 特に抗 H I V ( ヒ ト免疫不全ウ ィ ルス） 作用を有する こ と が期待でき 、 エ イ ズの予防又は治療に効果を有する と考え ら れ る 。
以下、 実施例及び参考例に よ り 本発明を更に詳細に説明 す る が、 本発明は こ れ ら に限定さ れる も のではな い。
〔参考例 1 〕
ェチノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 1 一 （ 2， 4 , 6 — ト リ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト ：
ェチル 2 — （ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ノレオ ロ ニ コ チ ノ ィ ノレ） 一 3 — エ ト キ シ ァ ク リ レ ー ト 6. 4 0 gの ト ノレエ ン溶液 1 0 m l へ氷冷下、 2 , 4， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ ア二 リ ン 1 . 3 9 m l の ト ルエ ン溶液 5 m l を滴下 し、 室温で 一晩撹拌 した。 溶媒を留去 し、 エ タ ノ ー ルを加え結晶を濾 取 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗い 、 ェ チ ル 2 ， 6 — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ノレオ 口 ニ コ チ ノ イ ノレ ー 3 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ルア ミ ノ ア ク リ レ ー ト を得た 。 こ の ェ チ ル 2 ， 6 — ジ ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ニ コ チ ノ イ ノレ ー 3 — ( 2 , 4 ， 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 2 . 0 g の N , N — ジ メ チルホ ルム ア ミ ド （ 9 m l ) 溶液へ炭酸カ リ ウ ム 0 . 6 3 g を加え室温で 9 0 分間撹拌 した。 反応液を氷水に注 入 し析出 した固体を濾取 し、 エタ ノ ール、 ジェチルエーテ ルで洗い 1 . 3 8 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 5 8 — 1 6 0
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z ， 3 H ) , 4 . 4 2 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) ， 6. 9 2 - 7. 0 6 (m, 2 Η ) , 8. 4 8 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 9 ( s , 1 Η )
〔参考例 2 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — ク ロ ロ 一 4 — フ ノレオ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末 融点 ： 1 7 7 — 1 7 8 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 4. 4 1 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 2 3 ( d d , J = 3 H z , 8 H z , 1 H) , 7. 3 6 - 7. 5 1 (m, 2 H) ,
8. 4 9 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 8. 4 9 ( s , 1 H )
〔参考例 3〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 2 — （ 2， 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ル） 一 3 — エ ト キ シ ァ ク リ レ ー ト 2. 4 6 g の ク ロ ロ ホ ノレム 溶液 1 3 m l へ氷冷下、 2 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ ア ニ リ ン 1 . 2 m l の ク ロ 口 ホ ル ム溶液 5 m l を滴下 し、 室温で 一晩撹拌 した。 溶媒を留去 し、 エ タ ノ ー ルを加え結晶を濾 取 し， ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗い 、 ェ チ ノレ 2 — （ 2 , 4 , 5 — 卜 リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ノレ） 一 3 — ( 2 - ク ロ ロ ー 4 一 フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 を得 た。 こ の ェ チ ノレ 2 — ( 2 , 4 , 5 — 卜 リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ） 一 3 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 3. 0 0 gの N， N— ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド溶液 1 5 m l へ炭酸カ リ ウ ム 1 . 0 3 gを加え室温で 9 0分間撹拌 した。 反応液を氷水に注入 し析出 した固体を濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルェ — テ ルで洗い 2 . 7 4 g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色鱗片状結晶
融点 ： 2 2 0 °C (分解）
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 3 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6. 5 4 ( d d , J = 6 Η ζ ,
1 1 Η ζ , 1 Η ) , 7. 4 6 ( d d , J = 3 Η ζ ,
7 Η ζ , 1 Η) ， 7. 5 6 ( d d , J = 5 H z， 9 Η ζ ,
1 Η ) , 7. 5 0 — 7. 6 4 (m， 2 Η ) , 8. 2 5 一 8. 3 8 (m， 1 Η ) , 8 . 3 4 ( s , 1 Η ) 〔参考例 4〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 4 — ク ロ 口 一 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
4 — ク ロ ロ 一 2 — フ ノレオ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 6 — 2 1 8 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1. 4 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 4. 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 Η) , 7. 3 4 - 7. 4 5 (m， 3 H )
8. 4 7 ( d， J = 9 Η ζ , 1 Η ) 8. 5 5 ( s , 1 Η )
〔参考例 5〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 — ( 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ チ ノレ フ エ ニ ル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
4 — フルオ ロ ー 2 — メ チノレアニ リ ンを用いたほかは参考 例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 9 9 — 2 0 0
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 2. 0 6 ( s , 3 Η ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7. 0 5 - 7. 1 7 ( m , 2 Η ) , 7 . 2 3 ( d , J = 5 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 8 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 5 1 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カルボキ シ レー 卜 2. 0 0 gを 8 m 1 の濃硫酸に加え、 氷冷下撹拌 しなが ら 6 0 0 m g の硝酸力 リ ウ ムを少量ずつ加えた。 室温で 3 0分間撹拌 してニ ト ロ 化を完了させ、 ついで 1 5 0 m l のク ロ 口ホルムと 1 0 0 m l の氷水を撹拌している中に反応液をそそぎ込み、 室温で 1 5 分間撹拌後分液 し、 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 析出晶をエタ ノ ールに分散 して濾取、 エタ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗 つ て 、 2 . 0 8 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色針状結晶
融点 ： 2 5 6 — 2 5 7 °C
' H N M R ( C D C 13) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 Η ζ 3 H ) , 4. 4 2 ( d， J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 7 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) , 8. 3 5 ( t , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 9 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 4 ( s , 1 Η) 〔実施例 2〕
7 — ク ロ 口 _ 6 — フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
7 - ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — 力 ノレ ボ ン酸 6 . 0 gを 2 5 m l の濃硫酸 に加え、 氷冷下撹拌 しなが ら 5 . 0 gの硝酸力 リ ゥ ムを少 量ずつ加えた。 徐々 に温度を上げ 8 0 °Cで 2時間撹拌 した。 放冷 し、 2 0 0 gの氷水に加え一晩放置 した。 析出物を濾 取、 蒸留水、 エ タ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルで洗 つ たの ち風乾 し、 6 . 4 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 2 - 2 6 5 °C (分解）
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
8. 1 5 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 7 9 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 8 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 9 . 1 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 3〕
1 - ( 2， 4 — ジ フ ルォ ロ 一 5 —二 卜 口 フ エ 二ノレ） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 4 gを濃硫酸 4 0 m l に加え、 硝酸カ リ ウ ム 3 . 6 m gを少 しずつ加え、 室温で 1 時間撹拌 した。 反応液を 氷水に注ぎ一晩撹拌 した。 析出 した固体を濾取 し、 水、 ェ 夕 ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗浄 した。 4 . 2 g の標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
7. 7 0 ( d d， J = 6 H z , 1 2 H z , 1 H ) ,
8. 2 1 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 3 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 9 3 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 9 . 1 0 ( s , 1 H )
〔実施例 4 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
1 — ( 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ ー 5 —二 ト ロ フ ヱ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 4 . 2 g を ジ ク ロ ロ ェ タ ン 4 0 m l に加え、 氷冷下、 塩化ォキサ リ ル 7 gを滴下 した。 滴下終 了後、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液にエタノ ール 1 5 m l を滴下 し、 室温で一晩撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残 渣にエ タ ノ ー ルを加え、 固体を濾取 し、 ジェ チ ルエー テ ル で固体を洗浄 した。 3 . 7 gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 6 5 — 1 7 3
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 7 4 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 3 7 ( q ,
J = 7 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 1 0 H z , 1 1 H z , 1 H) ， 8. 1 1 - 8. 2 4 (m, 2 H ) , 8. 7 2 ( s， 1 H) ， 8. 9 3 ( t , J = 9 H z , 1 H )
〔実施例 5 〕
1 一 （ 2， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 6， 7 , 8 — ト リ フ ル ォ ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 1 . 7 gを濃硫酸 1 0 m l に加え、 硝酸力 リ ウ ム 1 . 5 gを少 しづつ加え、 6 0 °Cで一晚加熱撹拌 し た。 放冷後、 氷水に注ぎ一晩撹拌 した。 析出 した固体を濾 取 し、 水、 エ タ ノ ー ル、 ジェチルエ ー テルで洗浄 した。 1 . 7 g の標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 4 5 — 2 5 5 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
8. 1 7 ( t， J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 2 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 9 7 ( s , 1 H ) , 9 .
0 0 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 6 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ル ォ ロ 一 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ル） 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ才 ロ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
1 — ( 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ ヱ ニル） 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — 力 ル ボ ン酸を用 い た ほ か は実施例 4 と 同様 に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 0 - 2 1 7
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η) ， 4. 2 6 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) ， 8. 0 7 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 1 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η) , 8.
6 4 ( s , 1 H ) , 9. 0 0 ( t , J = 8 H z , 1 H ) 〔実施例 7〕
7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 一 （ 2 , 3 ， 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ゾレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 — ( 2 , 3 ， 4 一 ト リ フ ルオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 , 8 -ナフチリ ジ ン— 3— カルボ ン酸 8 9 0 m gを濃硫酸 1 0 m l に加え、 硝酸カ リ ウ ム 7 3 0 m gを少 しづつ加え、 室温で 2 日 間撹拌 した。 放冷後、 氷水に注ぎ一晩撹拌 した。 析出 し た固体を濾取 し、 水、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで 洗浄 した。 8 6 O m gの標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
ί点 ： 2 1 6 - 2 2 1 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
8 . 7 2 - 8 . 8 4 (m， 2 H ) , 9 . 1 1 ( s ， 1 H )
〔実施例 8〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 — ( 2 ， 3 ， 4 一 ト リ フ ノレオ 口 一 5 — 二 ト ロ フ ユ ニ ル） 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 一 （ 2 , 3 ， 4 一 ト リ フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル） ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸を 用 い た ほかは実施例 4 と 同様に して標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 4 2 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 8. 1 8 - 8. 2 6 (m， 1 Η) , 8. 5 9 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 4 ( s , 1 H )
〔実施例 9 〕
6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 - ( 2 , 3 , 4 — ト リ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） — キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 ， 3 ， 4 一 ト リ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力ルボ ン酸 8 3 O m gを濃硫酸 1 O m 1 に加え、 硝酸 カ リ ウ ム 7 1 0 m gを少 しづつ加え、 1 0 0 °Cで 3 日 間撹 拌 した。 放冷後、 氷水に注ぎ一晩撹拌 した。 析出 した固体 を濾取 し、 水、 エタ ノ ール、 ジェチルエーテルで洗浄 した。 7 0 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 1 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 7 6 ( d d， J = 6 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 8. 3 7 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 8 5 ( t , J = 6 H z , 1 H ) , 9 . 0 7 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 0 〕
ェ チ ノレ 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 — ト リ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 卜 ロ フ ェ ニ ル） 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 — ト リ フ ノレ オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル） 一 キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ 力、 は実施例 4 と 同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 0 6 — 1 1 5 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 2 4 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7. 5 3 ( d d , J = 6 H z , 1 1 H z , 1 H ) ， 8. 1 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 6 9 ( s , 1 H ) , 8 . 8 3 ( t , J = 8 H z ， 1 H )
〔実施例 1 1 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 — ( 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキ ソ 一 1 一 （ 2， 4， 6 — ト リ フ ルオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 7 7 - 1 8 4 °C
• H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 2 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 3 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 2 4 ( t , J = 1 1 H z , 2 H ) ， 8 . 4 9 ( s , 1 H ) , 8 . 5 0 ( d， J = 1 0 H z , 1 H ) 〔実施例 1 2 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 2 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ 口
- 5 — 二 ト ロ フ エ 二ノレ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 一 フ ルォ ロ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い たほかは実施例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色針状結晶
融点 ： 2 3 7 — 2 4 2 °C (分解）
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z ， 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) ， 7. 6 2 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 9 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8 .
5 0 ( d， J = 8 H z , 1 H ) , 8. 5 5 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 〕
ェ チ ル 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 1 と 同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色針状結晶 融点 ： 2 1 6 — 2 1 9 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 4. 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H) ， 6. 5 3 ( d d， J = 6 H z , 1 2 H z , 1 H ) , 7. 7 7 ( d , J = l l H z ,
1 H ) , 8. 3 2 ( s , 1 H ) , 8. 2 6 - 8. 3 5 (m, 1 H ) , 8 . 4 0 ( d , J = 7 H z , 1 H ) 〔実施例 1 4 〕
ェ チ ノレ 7 _ ク ロ 口 一 1 一 （ 4 — ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 — 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を 用 い たほかは実施例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色針状結晶
融点 ： 2 1 9 - 2 2 1 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 4 0 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7. 6 2 ( d， J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 1 9 ( d , J = 8 H z , 1 H ) ， 8 . 5 0 ( d， J = 8 H z , 1 H) ， 8. 5 5 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 5〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 — ( 4 — フ ノレオ 口 一 2 — メ チ ノレ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 — ( 4 ー フ ノレオ ロ ー 2 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ 一 ト を用い たほかは実施例 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 5 - 2 1 6 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2. 1 9 ( s , 1 Η ) , 4 . 4 3 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) ， 7. 4 1 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 1 ( d , J = 7 Η ζ， 1 Η ) , 8. 5 0 ( s , 1 Η ) ， 8. 5 2 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 1 6 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 3 . 0 gを 2 8 0 m gの 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素と と も に 、 5 0 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 3 0 m l のエ タ ノ ー ル、 2 m l の濃塩酸の混液に加え室温で一晩水素添加 した。 ピ リ ジ ン 2 m 1 を加えて減圧下に濃縮 した。 残渣に 8 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 0 m l の蒸留水を加えて分液 し、 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し残渣 に 8 m 1 のエタ ノ ールを加えて室温に放置 し、 析出物を濾 取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレエ一テ ル の順 に 洗 っ て 、 1 . 9 5 gの標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
ί点 ： 2 0 8 — 2 1 0 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 2 4 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) ， 7. 1 1 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 5 3 (d , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 7 1 ( s , 1 H) 〔実施例 1 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 0. 6 g に 3規定塩酸一酢酸混液 4 m I を加え、 2 時間加 熱還流 した。 3 m 1 の蒸留水を加えて 5 分間還流 した後、 析出物を滤取 し、 エ タ ノ ー ルで洗っ て、 0 . 5 4 gの標記 化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末 融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
5. 4 6 ( s， 2 H) ， 7. 0 0 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 4 3 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 7 6 ( d , J = 8 H z , 1 H) ， 8. 9 7 ( s , 1 H)
〔実施例 1 8〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー キノ リ ン一 3 —カ ルボキ シ レ ー ト 3. 7 gを酢酸 6 0 m l に溶解 し、 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 4 0 0 m g を加えた。 水 素雰囲気下、 室温で 2 日間撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣にエ タ ノ ー ル を加え、 固体を濾取 し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 2.
9 g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 9 8 — 2 0 5 °C
] H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 8 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) ， 4. 2 3 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 5 2 ( s ， 2 H ) ， 7. 0 1 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 1 9 ( d d， J = 6 H z , 1 0 H z ， 1 H ) , 8 . 1 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 5 4 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 9 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 1 g を酢酸 8 m l 、 塩酸 2 m 1 に加え、 一晩加熱還流 した。 放冷後、 反応液を 減圧濃縮 し、 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェチルエーテルで洗浄 した。 8 3 O m g の標記化合物を得 た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
' H N M R ( d - D M S 0 ) δ ；
7. 1 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 4 7 ( d d , J = 6 H z , 1 0 H z , 1 H ) ， 7 . 5 4 ( t , J = 1 0 H z， 1 H ) , 8. 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 8 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ル） 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 2 . 2 gを メ 夕 ノ ー ル 2 0 m l 、 酢酸 5 0 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 1 0 m l に溶解 し、 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素 2 0 0 m g を加えた。 水 素雰囲気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣にエタ ノ ール を加え、 固体を濾取 し、 ジェチルエ ー テルで洗浄 した。 1 . 1 2 gの標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 8 7 - 1 9 6 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 2 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5 . 4 9 ( s ， 2 Η ) , 7. 1 1 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 4 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 5 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 1
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 , 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 - 力 ノレボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ 力、 は実施例 1 9 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 6 - 2 6 1 °C
' H N M R ( d D M S O ) δ ； 7. 1 5 - 7 . 3 0 (m , 1 H ) , 7 . 4 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 2 5 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 7 7 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 ]
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 一 ォ キ ソ 一 1 — ( 2 ， 3 ， 4 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 7 8 0 m g をメ タ ノ ー ル 5 m l 、 酢酸 1 O m l に溶 解 し、 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 8 O m gを加えた。 水素雰囲 気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒 を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗浄 した。 2 0 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 6 5 — 1 7 4 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 6 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5 . 8 2 ( s , 2 Η ) , 8 . 5 5 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 5 ( s， 1 Η) 〔実施例 2 3 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 5 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル ォ ロ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト 6 0 0 m g を メ タ ノ ー ノレ 3 0 m l 、 酢酸 1 0 m l 、 ジ ク ロ ロェタ ン 3 0 m l に溶解し、 1 0 %パラ ジ ゥム炭素 1 0 0 m g を加えた。 水素雰囲気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣 に酢酸 4 m 1 、 塩酸 1 m 1 を加え、 1 0 0 °Cでー晚加熱撹 拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に ジェチルエー テ ルを 加え、 固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 1 6 O m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 2 °C (分解）
1 H N M R ( ds - D M S O ) δ ；
6. 8 7 ( t , J = 5 H z , 1 H ) , 7. 7 6 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 9 . 0 2 ( s 1 H ) 〔実施例 2 4 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 5， 6 — ト リ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 — ト リ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ ェ ニ ノレ） 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 2 8 O m g を エ タ ノ ー ノレ 1 0 m l 、 酢酸 5 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 5 m l に溶解 し、 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素 3 0 m g を加えた。 水素 雰囲気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で 触媒を濾去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣にエ タ ノ ー ルを 加え、 固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 2 0 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 1 6 - 1 2 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 2 2 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 8 5 ( s 2 H ) , 6 .
8 3 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 4 2 ( d d ,
J = 6 H z , 1 2 H z , 1 H ) , 8 1 3 ( t , J
= 1 0 H z , 1 H ) , 8. 6 0 ( s 1 H ) 〔実施例 2 5 〕
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4， 5 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ヱ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ才 ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ — キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 5 , 6 — ト リ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 2 3 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 1 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ； 5. 9 1 (b r s , 2 H) , 6. 8 6 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 7. 6 8 ( d d， J = 7 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 9 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 6〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 2， 4 ， 6 — ト リ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル） 一 ァ 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ 卜' ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ゾレ ボ キ シ レー 卜 ：
ェ チ ル 1 — ( 2， 4 ， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ才 ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー ト を用いた ほかは実施例 1 6 と 同様に して標記化合物 を得た。
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 4 0 ( q， J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 3 — 7 . 0 4 ( b r , 2 Η ) , 7. 2 2 - 7. 3 5 ( m , 1 Η) , 8. 4 8 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 5 0 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 7〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー ト を用いた ほかは実施例 1 7 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 2 - 2 2 8 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7. 4 4 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) , 8. 7 7 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 9 . 2 1 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 8 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 7 _ ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェチノレ 1 一 （ 6 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレオ 口 一 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用いた ほかは実施例 1 6 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 6 — 2 0 8 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 6 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 2 6 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 8 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 4 9 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 9 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ 口 フ エ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 を用いたほかは実施例 1 7 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 6 5 — 2 6 7 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
5. 8 1 ( s , 2 Η ) , 7. 0 7 ( d， J = 8 H z , 1 H ) ， 7. 5 2 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 7 6 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 9 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 3 0 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カルボキ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 6 — ク ロ 口 一 4 一 フ ルオ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力ノレボキ シ レ ー 卜 を用いた ほ力、 は実施例 1 6 と同様に して標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 3 8 ( o , J = 7 H z , 2 H ) , 6. 6 5 ( d d , J = 5 H z , 1 2 H z , 1 H) , 6. 9 1 (d， J = 9 H z , 1 H) , 7. 3 1 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 2 8 ( q , J = 9 H z , 1 6 H z , 1 H ) , 8. 3 5 ( s， 1 H ) 〔実施例 3 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 - ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 9 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
5. 9 1 (b r s , 1 H) ， 7. 0 8 (d, J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 3 4 ( d d， J = 7 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 7. 5 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 3 5 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 8 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 3 2 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 1 — ( 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ルォ ロ 一 3 — ニ ト ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキ ソ 一 1， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト を用いたほかは実施例 1 6 と 同様に して標記化合物を得 た 0
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 0 - 2 0 2 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 Η ) , 6 . 8 2 ( d , J = 7 H z ,
1 Η ) , 7. 2 9 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 7 ( d， J = 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 5 ( s , 1 Η) 〔実施例 3 3 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー ト 1 . 0 0 gを酢酸 1 0 m l 、 メ タ ノ ーノレ 1 0 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 m 1 に溶解 し、 酢酸 2 0 m 1 に懸濁さ せた 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 1 3 2 m gを加え、 水素気流下、 一晩撹拌 した。 パ ラ ジ ウ ム炭素を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で 濾過 し ろ液に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウ ムを加え、 ク ロ 口 ホル ム で抽出 した。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去 し、 固体を濾 取 し 0 . 3 8 O gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
5. 7 6 ( b r， 2 H) ， 7. 0 3 ( d , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 5 7 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 7 8 ( d , J = 8 H z , 1 H) , 9. 0 0 ( s , 1 H ) 〔実施例 3 4 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレオ 口 一 2 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ チ ノレ 一 3 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 を用いた ほかは実施例 1 6 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 1 2 — 2 1 3 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 9 1 ( s ,
3 Η ) , 3 . 7 9 — 3 . 9 6 ( b r 2 Η ) , 4 .
4 0 ( q , J = 7 H z ， 2 Η ) , 6 7 0 ( d， J
= 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 2 ( d , J = 1 1 Η ζ ,
1 Η ) , 8. 5 0 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 0 ( s , 1 H )
〔実施例 3 5〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 フ ルオ ロ ー 2 — メ チノレ フ エ ニル） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレオ 口 一 2 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を用いたほかは実施例 1 7 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 4 - 2 7 9 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 4 ( s , 3 Η ) , 6. 9 5 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 1 9 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 5 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 7 9 ( s , 1 Η) 〔実施例 3 6 ]
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 - ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー ト ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — 二 ト ロ フ ヱ ニ ノレ） _ 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 3 . 5 g を 2 8 O m gの 1 0 %ノ、0 ラ ジ ウ ム炭素と と も に 、 2 0 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 1 0 m l の蟻酸、 0 . 3 m 】 の濃塩酸の混液に加え室温で 5時間水素添加した。 1. 2 m I の無水酢酸を加えて室温に 1 時間放置 し、 触媒を濾別 した の ち、 減圧下に濃縮 し、 析出物をエタ ノ ールに分散 して濾 取、 ェ タ ノ 一 ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ノレの順に 洗 っ て 、
2 . 6 5 gの標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 て
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 8 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 2 5 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7. 7 7 ( d d , J = 1 0 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 8. 3 5 ( s , 1 H) ， 8. 4 5 ( t， J = 8 H z , 1 H) , 8. 5 4 (d, J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 7 7 ( s , 1 H )
〔実施例 3 7 〕
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） _ 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 4 6 5 m gを l m l の蟻酸に溶か し、 0 . 2 g の無水酢酸を加えて 6 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 減圧下に濃縮 し残渣に 2 m 1 のエタ ノ ー ル を加えて 6 0 °Cで 2時間撹拌した。 析出物を濾取、 エタ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレエ ー テ ノレの順 に 洗 っ て 、 4 5 0 m gの 標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
3 . 4 6 ( b r s , 1 H ) , 7 7 8 ( d d , J =
1 0 H z , 1 1 Η ζ， 1 H ) , 8 3 5 ( s， 1 H ) ， 8. 5 0 ( t , J = 8 H z， 1 H ) , 8. 7 6 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 9 . 0 8 ( s 1 H ) 〔実施例 3 8 〕
ェ チ ル 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ル ミ ル メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ル ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 _ カ ノレ ボ キ シ レ ー ト 5 0 0 m gを 5 0 0 m gの炭酸カ リ ウ ム 、 1 . 5 g の ヨ ウ 化 メ チ ノレ と と も に 2 . 5 m l の N， N— ジ メ チ ノレ ホ ノレム ア ミ ドに加え 5 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 4 0 m 1 の ク ロ ロ ホ ル ム 、 1 5 0 m l の蒸留水を加えて分液 し有機層を 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し、 析出物を エ タ ノ ー ルに分散 して濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テルの順に洗っ て、 4 5 5 m gの標記化合物を得た。 性状 ： 無色結晶
融点 ： 2 6 4 - 2 6 7 °C 1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 3 . 3 4 ( s , 3 H ) , 4 . 4 2 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 2 7 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 3 5 ( s ， 1 H ) , 8 . 4 9 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 8. 5 6 ( s , 1 H) 〔実施例 3 9 〕
ェチゾレ 1 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ルボニルァ ミ ノ 一 2 ， 4 ー ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー ト ：
N — ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ノレ） 一 2 , 6 — ジ フ ルォ ロ — 3 —二 ト ロア二 リ ン 2 . O g を 2 0 m l のメ タ ノ ー ノレ中、 0 . 2 g の 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素を用いて室温で 3 日 間水 素添加した。 触媒を濾別したのち、 濾液をそのまま 0. 5 mm o 1 Z m l の ェ チ ノレ 2 — ( 2 ' 6 ' ー ジ ク ロ 口 一 5 — フ ノレ オ 口 ニ コ チ ノ イ ノレ） 一 3 — ェ ト キ シ ー ア ク リ レ ー ト を溶力、 し た ジ ク ロ ロ メ タ ンの溶液 2 0 m 1 に加えた。 こ の溶液を減圧 下に濃縮 し残渣に、 2 . 5 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 1 0 m 1 の N , N — ジ メ チルホルム ア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 3 0 分 撹拌した。 これを放冷し、 1 0 0111 1 のク ロ ロホルム と 4 0 0111 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホルム層を、 4 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮 し、 1 m l のエタ ノ ー ルを加えて放置 した。 残渣を 1 5 0 g の シ リ カ ゲルを用いて ク ロ マ 卜 に付 し （溶 出液、 ク ロ 口 ホ ルム 一 ク ロ 口 ホ ルム ： メ タ ノ ー ノレ = 7. 5 ： 1 ) 主生成物に対応する フ ラ ク シ ョ ン よ り の析出物をエタ ノ ー ルに分散 して濾取 し、 5 7 5 m gの標記化合物を得た。 性状 ： 無色結晶
融点 ： 1 2 8 — 1 3 1 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z， 3 Η ) , 1 . 5 1 ( s , 9 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 1 1 ( s , 1 Η ) , 7. 1 6 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 0 ( t , J = 7 H z , 1 Η ) , 8 .
4 8 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 8. 5 4 ( s， 1 H ) 〔実施例 4 0〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 - ジ フ ゾレオ 口 フ エ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレボニノレア ミ ノ 一 2， 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 5 0 O m gを 8 m 1 の 3規定塩酸 と 酢酸の混液に加えて、 3. 5時間撹拌加熱還流した。 1 6 m l の蒸留水を加えて 1 0分間加熱還流したのち放冷した。 8 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 0 m l の蒸留水を加えて分液 し、 ク ロ 口 ホルム層を減圧下に濃縮 した。 析出物をエタ ノ ールに分 散 し て 濾取 し 、 エ タ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの 順 に洗っ て 2 9 5 m gの標記化合物を得た。 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 4 4 - 2 4 8 °C (分解）
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
4. 0 4 ( s , 1 Η ) , 6. 6 4 ( d t , J = 5 H z , 8 H z , 1 H ) , 7 . 0 2 ( d d d , J = 2 H z ,
8 H z , 1 0 H z , 1 H) , 8. 5 2 (d， J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 8 7 ( s , 1 H )
〔実施例 4 1 〕
1 一 （ 3 — ベ ン ゾイ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1， 8—ナフチ リ ジ ン一 3—力ルボン酸 3 1 O mgを 2 2 0 m g の無水安息香酸と と も に 9 2 0 m gの N， N — ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ドに加え、 7 0 °Cで 2 時間、 1 0 0 °Cで 2 時間半 撹拌 した。 5 O m l の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 5 O m l の蒸留水 を加えて分液 し、 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し、 残渣に 6 m I のエ タ ノ ールを加 えて放置 し析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テルの順に洗っ て、 1 8 4 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 0 - 2 6 3 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
7 . 5 3 - 7. 6 8 (m , 3 H ) , 7. 8 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 9 8 ( d， J = 8 H z , 2 H ) , 8 . 1 1 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 9 . 0 9 ( s ， 1 H ) ， 1 0 . 4 0 ( s , 1 H ) 〔実施例 4 2 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 5 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー ト 5 0 0 m gを 1 O O m gの 3 7 %ホルマ リ ン と と もに、 1 0 m l の 1 , 2 — ジ ク ロ ロェタ ン、 5 m l のメ タ ノ ーノレ、 0. 5 m l の酢酸の 混液 に加え 、 0 . 0 8 g の 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 を用いて水素添加 した （ 1 6 時間） 。 触媒を濾別 したのち、 濾液を減圧下 に濃縮 し、 残渣を 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム に 溶か して 5 0 96炭酸ナ 卜 リ ゥ ム水溶液で洗っ た後、 無水硫 酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 残渣を 2 0 g の シ リ カ ゲルを用いて ク ロ マ 卜 に付 し （溶出液、 ク ロ ロ ホ ル ム ） 、 標記化合物を 1 5 0 m g を得た。
性状 ： 淡黄色針状晶
融点 ： 2 2 6 - 2 3 1 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H ) ， 2 . 8 9 ( s ， 3 H ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 6 4 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 2 ( d d , J = 9 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 7 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 5 9 ( s ， 1 H )
〔実施例 4 3〕
7 - ク ロ 口 一 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ ー 5 — メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ ー フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 1 5 0 m gを l m l の 3規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ， V / V ) に加えて、 2 時間撹拌加熱還流 した。 5 m l の蒸留水を加えて さ ら に 1 0分間加熱還流 し、 ついで放冷 して析出物をエ タ ノ ー ル に分散 して濾取 し、 エタ ノ ール、 ジ ィ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順 に 洗 っ て 7 0 m g の標記化合 物を得た。
性状 ： 黄色結 曰
BB
I虫点 ： 2 5 0 - 2 5 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 6 9 ( d , J = 5 H z， 3 Η) , 5. 9 0 ( b r s , 1 H ) , 7 . 0 1 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) , 7.
4 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 8 . 7 6 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 9 9 ( s ， 1 H ) 〔実施例 4 4〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォ キ ソ 一キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 4 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 8 — 2 1 6 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2. 7 2 ( d , J = 4 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 2 3 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5. 9 4 - 6. 0 4 (m， 1 Η ) , 7. 0 4 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 1 9 ( d d， J =
4 Η ζ , Ι Ο Η ζ , 1 Η) , 7. 5 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) ， 8. 1 4 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8.
5 5 ( s ， 1 Η )
〔実施例 4 5 〕
1 - ( 2， 4 — ジ フ ゾレオ 口 一 5 — メ チノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） _ 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ 一 ト を用 いた ほカヽ は実施例 4 3 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末 融点 ： 〉 1 6 4 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 7 1 ( s， 3 H ) , 6. 0 1 ( b r s， 1 H) ， 7. 0 5 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 3 9 — 7. 5 1 (m, 1 H ) , 7 . 5 3 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8. 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 9 0 ( s , 1 H )
〔実施例 4 6 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 - フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 5 0 0 m gを 5 0 0 m gの 3 7 %ホルマ リ ン と と も に、 1 O m l の 1 , 2 — ジ ク ロ ロェタ ン、 5 m l の メ タ ノ ール、 0. 5 m l の酢酸の混液に加え、 0 . 0 8 gの 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 を用いて水素添加 した （ 6 4時間） 。 触媒を濾別 したの ち 、 濾液を減圧下に濃縮 し、 標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 5 8 - 1 6 3 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t ， J = 7 H z , 3 H) ， 2. 8 8 ( s， 6 H ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 8 5 ( t , J = 7 H z ， 1 H ) , 7 . 0 4 ( d d ， J = 9 H z , 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 4 7 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 5 7 ( s , 1 H )
〔実施例 4 7 〕
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ ー フ エ 二 ノレ） 一 6 - フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 実施例 4 6 で得たェチル 7 — ク ロ 口 — 1 一 （ 3 — ジ メ チ ノレア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ 工 ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト の全量を、 4 m l の 3 規定塩酸 と酢酸の混液 （ 1 ： 1 , V Z V ) に加えて、 2 時間撹拌加 熱還流 した。 放冷 して減圧下に濃縮 し、 析出物をエ タ ノ ー ルに分散 して濾取 し、 エタ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピノレエー テ ルの順に洗っ て 2 9 5 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 4 4 — 2 4 7 0 。C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 7 9 ( s ， 6 H ) , 7 . 4 1 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 5 7 ( d d , J = 1 0 H z , 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 7 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 9 . 0 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 4 8 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル ） — Ί - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] - 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン酸 1 3 0 0 m g、 ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 6 0 0 m g、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン l O O O m gを 6 5 0 0 m gの N， N — ジ メ チ ノレ ホ ル厶ァ ミ ドに加え、 9 0 で 1時間撹拌した。 放冷後、 2 5 m l のエタ ノ ールを加えて 5 分間加熱還流 した。 放冷 し析出物 を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ノレの順 に 洗 つ て、 1 4 1 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 0 — 2 6 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 1 (m, 1 H ) , 2. 0 6 (m 1 H ) , 5.
3 6 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 7 ( t J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 5 ( t ， J = 1 0 H z 1 H ) , 8. 0 6 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 6 9 ( s 1 H )
〔実施例 4 9 〕
1 - ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン塩 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1， 8—ナフチ リ ジ ン — 3—カルボン酸 2 2 0 m g、 ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン ' 二塩酸塩 2 1 0 m g 、 及 び ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 4 0 0 m g を l O O O m g の N， N — ジ メ チ ルホルムア ミ ドに加え、 9 0。Cで 1 時間 3 0 分撹拌 した。 放冷後、 1 O m 1 の エ タ ノ ー ルを加えて 5 分間加熱還流 し た。 放冷 し析出物を濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て、 2 2 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 5 - 2 4 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 0 6 ( t , J = 7 Η ζ , 9 Η ) , 1 . 6 6 ( m , 1 Η ) , 1 . 9 2 ( m , 1 Η ) , 3 . 4 4 ( q , J = 7 Η ζ， 6 Η ) , 5. 3 5 ( s ， 2 Η ) , 6. 9 6
( t， J = 8 Η ζ , 1 Η) 7. 3 5 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 2 ( d， J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 6 ( s ， 1 Η )
〔実施例 5 0〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ルボ ン酸 二塩酸塩 ：
1 一 （ 3 - ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 l O O m gを 2 . 5 m l の 6規 定塩酸にとか し、 ついで減圧下に濃縮した。 残渣にエタ ノ ー ルを加えて析出物を砕き濾取 し、 エタ ノ ール、 ジイ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て標記化合物 9 7 m gを得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 6 - 2 5 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 0 9 (m， 1 H ) , 2. 2 2 (m, 1 H) ， 7.
0 3 ( b r t , 1 H) , 7. 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 1 2 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8.
3 0 ( b r s ， 2 H ) , 8 . 7 2 ( s ， 1 H ) 〔実施例 5 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ルボ ン酸蟻酸塩 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ヱ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 2 0 0 m g、 蟻酸 2 0 0 m gを 1 分程度撹拌した後、 エタ ノ ール 2 0 O m gを加えて、 9 0 °Cで一分間撹拌 した。 2 m 1 のエ タ ノ ールを加えて同温で さ ら に 2 分撹拌後静置 し、 析出物を濾取、 エタ ノ ール、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に 洗 っ て 、 1 5 4 m g の標記化 合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 2 3 - 2 2 6 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 5 (m, 1 H ) , 2. 0 0 ( m , 1 H) ， 5. 3 6 ( s , 2 H) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H) ,
7. 3 5 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 8. 0 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8. 2 6 ( s , 1 H ) , 9. 6 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 2 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 P - ト ルエ ン ス ルホ ン酸塩 ： 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] 一 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 0 0 m g、 p - ト ルエ ン ス ル ホ ン酸水和物 5 5 m gを 3 0 O m gの N、 N— ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドに加え、 5 分程度撹拌 した。 均一化 した溶液に 8 m 1 の ジ イ ソ プ ロ ピルエー テルを加え て撹拌後静置 し、 上澄をデカ ンテー シ ョ ンで除いた。 ついで l m 1 のエタ ノ ー ルを加えて 2分間加熱還流 した後放冷 し、 析出物を濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗って、 1 2 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末 融点 ： 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 0 2 (m, 1 H ) , 2. 2 4 (m, 1 H ) ， 2. 2 8 ( s， 3 H ) , 3. 8 9 (m， 1 H ) , 5. 3 7 (b r s , 2 H) , 6. 9 6 ( t , J = 7 H z , 1 H) ,
7. 1 1 ( d， J = 8 H z , 2 H) ， 7. 3 5 ( d t , J = 2 H z , 1 2 H z , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d， J = 8 H z , 2 H ) , 7. 9 5 ( b r s , 2 H ) , 8. 1 3 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 7 2 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 3 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ゾレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 5 0 m g、 3 — ヒ ドロキシ ピロ リ ジ ン 1 0 0 mg、 卜 リ エチルア ミ ン 1 0 O m g を 5 5 0 m gの N , N— ジ メ チルホ ルム ア ミ ド に加え、 7 0 。(： で 3 0分間撹拌 した。 8 m 1 の ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ル を加えて撹拌後静置 し、 上澄をデカ ン テ ー シ ヨ ン で除いた。 ついで 2 m 1 のエタ ノ ールを加えて析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレエ一テ ルの 順 に 洗 っ て 、 1 5 6 m gの 標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 1 - 2 5 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 6 ( m , 1 Η ) , 1 . 7 0 - 1 . 9 5 ( m, 3 Η) , 2. 5 8 - 2. 9 6 (m, 4 Η) , 4. 1 6
(m, 1 H ) , 4. 3 0 ( b r s , 1 H ) , 5. 3 5 ( s , 2 H ) , 6. 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 0 1 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8. 5 9 ( s ， 1 H ) 〔実施例 5 4 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 一 [ ( 3 S , 4 S ) 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S , 4 S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン . 二 塩酸塩を用いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0. 9 3 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 2. 1 7 (m,
1 H ) , 5 . 3 5 ( s ， 2 H ) ， 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 9 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8. 6 5 ( s , 1 H )
〔実施例 5 5 〕 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 R , 4 R ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン — 1 ー ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
( 3 R , 4 R ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン . 二 塩酸塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物 を得た
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 1 4 - 2 1 7 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0. 9 3 ( d， J = 7 H z ( 3 H ) ， 2. 1 7 (m, 1 H ) , 5 . 3 6 ( s ， 2 H ) , 6 . 9 6 ( t ， J
= 8 H z ， 1 H ) , 7 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 9 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 6 5 ( s , 1 H )
〔実施例 5 6 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S , 4 R ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S , 4 R ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン · 二 塩酸塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 3 4 — 2 4 0 °C 1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0. 9 8 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 9 3 (m, 1 H) , 3. 0 3 (m, 1 H) ， 5. 3 6 ( s , 2 H) , 6. 9 7 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 0 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 6 8 ( s , 1 H )
〔実施例 5 7 〕
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 [ ( 3 R , 4 S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン — 1 ー ィ ノレ] - 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 R , 4 S ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン . 二 塩酸塩を用いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 3 7 — 2 4 1 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0. 9 8 ( d , J = 6 H z , 3 H ) , 1 . 9 3 ( m， 1 H) , 3. 0 2 (m， 1 H) , 5. 3 7 ( s , 2 H) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8 . 6 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 8〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 ― ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 4 一 ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 一 ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — ァ ミ ノ 一 4 , 4 — ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン ♦ 二塩酸塩を 用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 7 - 2 6 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0. 8 6 ( s , 3 Η ) , 0 9 5 ( s， 3 H ) , 2. 8 8 - 3. 0 5 (m, 1 H ) ， 5. 3 6 ( s , 2 H ) , 6. 9 7 ( t ， J = 8 H z 1 H ) , 7. 3 8 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 9 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - [ 3 — （ N — ェ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] — 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 - ( N— ェ チ ルア ミ ノ メ チ ル） ピロ リ ジ ン . 二塩酸塩 を用いたほかは実施例 4 8 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 3 5 - 2 4 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 0 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 6 1 ( m , 1 Η) , 1. 9 8 (m, 1 Η) , 2. 3 2 (m, 1 Η) , 2. 5 4 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5. 3 4 ( s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 6 7 ( s , 1 H ) 〔実施例 6 0 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - [ ( 3 S ) - 3 — ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 ：
3 S - (― ) ー ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン 2 9 m g 、 卜 リ エチル ァ ミ ン 6 8 m g を ジ メ チノレスノレホ キ シ ド 1 m 1 に加え、 1 0 分撹拌 し、 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ — 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 - 力 ノレボ ン酸 8 0 m g を加え、 1 0 0 。C で 2 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 反応液に ジェチルエ ーテ ルを加え、 上澄みを除いた。 残渣にエタ ノ ールを加え、 固 体を濾取 し、 ジェチルエーテルで洗浄 した。 7 6 m g の標 記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 3 - 2 2 1 て （分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 6 2 - 1 . 7 6 ( m , 1 H ) , 1 . 8 8 — 2 .
0 6 ( m , 1 Η ) , 3 . 0 8 ( b r s , 1 Η ) , 5 .
5 3 ( s , 2 Η) , 5. 9 2 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η) ,
7 . 0 3 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 5 0 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 7. 8 5 ( d， J = 1 4 Η ζ , 1 H ) , 8 . 6 1 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S , 4 S ) 一 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
( 3 S , 4 S ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チノレ ピ ロ リ ジ ンを用 いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 9 6 — 2 0 2 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0. 9 5 (d， J = 7 H z , 3 H) , 2 2 0 ( b r s , 1 H ) , 5 . 5 3 ( s ， 2 H ) , 5 8 8 ( d , J
= 5 H z， 1 H ) , 7 , 0 2 (m， 1 H ) , 7. 5 0 ( t , J = 9 H z , 1 H) 7. 8 5 (d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 6 0 ( s 1 H )
〔実施例 6 2 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 7 — ( D リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ピロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 4 — 2 6 8 °C (分解）
' H N M R ( dに D M S O ) δ ； 1 . 8 9 ( b r s ， 4 H ) ， 5 . 5 2 ( s ， 2 H ) , 5 . 9 7 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 0 3 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7 . 8 5 ( d ， J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 6 2 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 3 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） — Ί 一 [ ( 1 S , 6 S ) — 2 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] ノ ナ 一 8 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ゾレ ボ ン酸 ：
( 1 S , 6 S ) 一 2 ， 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] ノ ナ ンを用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 6 - 2 3 3 °C (分解）
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
1 . 5 3 - 1 . 8 1 (m, 4 H ) , 2 . 6 3 ( b r s ,
1 Η ) ， 2 . 8 8 ( b r s ， 1 Η ) , 3 . 5 1 ( m ,
2 Η ) , 3 . 8 3 ( b r s , 2 Η ) ， 5 . 5 7 ( s ，
2 Η ) , 5 . 9 7 ( d ， J = 8 Η ζ 1 H ) , 7 .
0 5 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 7 5 1 ( t , J
= 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 2 ( d ， J = 1 4 Η ζ ,
1 Η ) , 8 . 6 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 6 4 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 ， 8 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6， 7 , 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン 酸を用 い た ほ か は実施例 6 0 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 0 4 — 2 1 0 °C (分解）
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
1 . 6 7 (m, 1 H ) , 1 . 9 5 (m, 1 Η ) , 5. 4 2 ( s , 2 Η) , 7. 0 8 (m, 1 Η) ， 7. 3 7 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 7 8 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 6 5〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 , 8 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ 力、 は実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 4 一 1 5 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 1 (m, 2 H) , 3. 7 9 (m, 1 H) , 4. 2 9 ( b r s , 1 H) ， 5. 0 0 ( s , 1 H) ， 5. 4 4 ( s， 2 H) , 7. 0 9 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 0 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 7 ( s ， 1 H ) 〔実施例 6 6 〕
1 — [ 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル ] — 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 [ 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ] — 7 — ク ロ ロ ー 6 - フ ルォ ロ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ― 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ か は 実施例 4 8 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 8 - 2 7 2 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 9 (m, 1 H) , 2. 0 5 (m, 1 Η ) , 5. 5 8 ( s , 2 Η ) , 6. 8 4 (m， 1 Η ) , 7. 1 1 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 7 ( d， J = 1 3 H z , 1 Η ) , 8. 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 6 7 〕
1 一 [ 3 — ア ミ ノ ー 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ] 一 7 一 [ ( 3 S , 4 S ) 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 1 — [ 3 -ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル ] — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ か は 実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0. 9 1 ( b r d , 1 H ) , 2. 1 4 (m， 1 Η ) , 5. 5 8 ( s , 2 Η ) , 6. 8 3 (m， 1 Η) ， 7. 1 0 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 2 ( d , J = 1 2 H z , 1 Η ) , 8 . 6 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 6 8〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ヱ ニル） 一 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 5 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 8 - 1 . 8 4 (m , 1 H ) , 1 . 8 4 - 2 . 2 3 (m, 1 H ) , 5. 7 4 ( s , 2 H ) , 6. 8 1 ( t , J = 5 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 7 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 9 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 5 , 6 — ト リ フ ルオ ロ フ ヱ ニル） - 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸を用いた ほかは実施例 6 0 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 6 1 - 1 . 8 1 ( m , 1 H ) 1 . 8 9 - 2 . 1 5 ( m , 1 H ) , 5 . 8 8 ( s , 2 Η ) , 6 . 8 8
( b r s , 1 Η ) , 7 . 8 5 ( d , J = 1 5 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 0 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 2 ， 4 ， 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 ， 6 - 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 7 O m ff を ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド 1 m 1 に溶解 し、 3 ( S ) — 3 — ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン 0. 0 1 8 m l 卜 リ エチノレア ミ ン 0. 0 4 m l を加え、 1 時間 8 0 °Cで撹拌 した。 反応液に ジ ェ チ ルエ ー テルを加え、 デカ ンテー シ ヨ ンを 2 回繰 り 返 した。 残渣に 少量のエタ ノ ールを加えて、 1 0分間還流後、 析出 した固 体を濾取 し ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗い 5 1 m g の標記化合物 を得た。
性状 ： 淡茶色粉末
i虫点 ： 2 7 3 — 2 7 7 °C
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
1 . 7 5 - 1 . 7 8 (m, 1 H ) , 2 0 0 - 2 . 1 8 ( m , 1 Η) ， 5. 4 6 ( b r s , 1 H ) ， 7. 3 9 ( t ， J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 0 8 ( d， J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8. 9 7 ( s 1 H ) 〔実施例 7 1 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 7 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄褐色粉末
融点 ： 2 4 9 — 2 5 2 °C 1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 4 - 1 . 9 5 (m， 1 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 1 6 (m， 1 H ) , 5. 6 9 ( b r s , 2 H) ， 7. 0 0 ( d， J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d , J = l l H z , 1 H ) , 8. 0 2 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 1 ( s ， 1 H )
〔実施例 7 2〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キソ ーキノ リ ン — 3 — 力ルボ ン酸を用いたほかは実施例 7 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 1 7 7 - 1 8 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 9 - 1 . 7 5 (m , 1 H ) ， 1 . 8 6 - 2 . 0 7 (m, 1 H) , 5. 7 8 ( d， J = 7 H z , 1 H) , 5. 8 9 (b r s , 2 H) , 7. 0 6 (d， J = 9 H z , 1 H ) , 7. 6 0 ( d， J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 8 6 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 5 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 7 3〕 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） - 7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] ― 6 - フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 _ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸を用いたほ かは実施例 7 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 茶色粉末
融点 ： > 2 5 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 5 3 — 1 . 8 0 (m, 1 H ) , 1 . 8 3 - 2 . 0 6 (m, 1 Η ) , 5. 5 6 ( b r s , 2 Η ) , 6. 9 9 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) ， 7 . 4 8 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ ,
1 Η ) ， 8 . 6 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 4〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ルオ ロ ー 2 — メ チル フ エ ニル） - 7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレオ ロ ー 2 — メ チノレ フ エ ニル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 7 0 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡茶色粉末
融点 ： 〉 1 6 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 3 - 1 . 7 3 (m , 1 H ) , 1 . 7 4 — 1 . 9 8 ( m , 1 Η ) , 1 . 8 3 ( s , 3 Η) ， 5. 2 5 (b r， 2 Η) ， 6. 7 5 ( d , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 9 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 8 ( s ， 1 Η ) 〔実施例 7 5 〕
7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] 一 1 — ( 2， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸を用 い たほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 1 8 - 2 2 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 6 2 (m, 1 H ) , 1 9 0 ( m， 1 Η ) , 7. 7 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 1 ( d， J = 1 3 Η ζ , 1 Η) ， 8 3 4 ( s， 1 Η ) , 8.
3 8 ( t , J = 8 Η ζ , Η) ， 8. 7 1 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 6 〕 7 — [ ( 3 S , 4 S ) 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ】 一 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ル ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ゾレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い たほかは実施例 5 4 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 5 - 2 1 6 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0. 9 2 ( b r d， 3 H ) , 2. 1 5 (m， 1 Η ) , 7. 7 1 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 0 1 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8. 3 4 ( s , 1 Η ) , 8. 3 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 7 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 7 〕
7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] ― 1 — ( 3 — べ ン ゾイ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ゾレオ 口 フ エ 二 ル） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ベ ン ゾ イ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末 融点 ： 1 9 7 - 2 0 0 °C
1 H N M R ( de— D M S O ) δ ；
1 . 6 5 (m， 3 H) ， 1 . 9 2 (m, 1 H) ， 7. 5 1 - 7 . 6 3 (m , 3 H ) , 7 . 7 2 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H) , 7. 9 4 — 8. 0 7 (m, 4 H) ,
8. 7 8 ( s , 1 H )
〔実施例 7 8〕
7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル） — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 一 ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ル ォ ロ 一 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ゾレ ボ ン酸を用いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 5 6 — 2 5 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) <5 ；
1 - 6 3 (m, 1 H) ， 1 . 9 1 (m, 1 H) , 2. 7 0 ( d , J = 5 H z , 3 H ) , 5. 7 9 ( b r s ,
1 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8. 6 8 ( s ， 1 H ) 〔実施例 7 9 〕
7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ゾレ ア ミ ノ フ エ ニ ル） — 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸を用 い た ほ か は実施例 6 0 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 1 9 — 2 2 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 9 - 1 . 7 8 (m , 1 H ) , 1 . 9 1 - 2 . 0 7 (m， 1 Η) , 2. 7 0 (d, J = 5 Η ζ , 3 Η) , 5 . 9 1 - 6 . 0 4 ( m , 1 Η ) , 7 . 0 4 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 5 4 ( t , J = 1 1 Η ζ , l H) , 7. 8 6 ( d , J = 1 4 H z， l H ) ， 8.
6 3 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 0 〕
7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] - 1 — ( 3 — ジ メ チ ノレア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 - ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルォ 口 一 フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を用 いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 8 — 2 5 1 （分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 6 3 (m, 1 H) ， 1 . 9 1 (m , 1 Η) ， 2. 7 7 ( s , 6 Η) ， 7. 3 6 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) ,
7. 4 9 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 4 ( s ， 1 Η ) 〔実施例 8 1 〕
7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] ― 1 — [ 2 , 4 ー ジ フ ルォ ロ 一 5 — （ L ー グ リ シ ノレ ア ミ ノ ） 一 フ エ ニ ル ] 一 6 — フ ルォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ - 1， 8—ナフチ リ ジ ン 一 3— 力ルボン酸 7 0 0 m g、 ( 3 S ) — 3— ( t —ブ トキシカノレボニルァ ミ ノ ） ピロ リ ジン 4 5 0 m g、 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン 4 0 0 m gを 2 m l の N , N — ジ メ チ ル ホ ルムア ミ ドに加え、 7 0。Cで 3 0分間撹拌 した。 3 0 m l の ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルを加えて撹拌後静置 し、 上澄を デカ ン テー シ ヨ ンで除いた。 こ れをそのま ま次の反応に用 いた。
N — B o c — グ リ シ ン 3 5 0 m g、 N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 2 1 O m gを 1 O m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に加え、 一 2 0 °Cに して撹拌 しな力 ら ク ロ 口蟻酸イ ソ プチノレ 2 7 0 1 を 加えて 2 0分撹拌 した。 こ の液を — 6 0 に冷却 し、 上記 の 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレポニルァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ニル] — 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 1 , 8—ナフチ リ ジ ン- 3—カルボン酸の全量を 1 0 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に溶解 して加えた。 ゆ っ く り と室温に戻 し、 ついで 2時間加熱還流した。 室温に一晩放置し、 5 0 m l の ク ロ 口 ホルム と 1 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 泡状に固ま つ た残渣の 3分の 1 量を 6 m 1 の ァ セ 卜 二 ト リ ルに溶か し、 1 . 5 m l の 4 N塩化水素ジォキサ ン溶液を加えて室温で 撹拌した。 約 1 分で析出物を生 じた。 そのま ま一晩撹拌 し、 析出物を濾取 した後、 約 4 m I の蒸留水に と か し、 1 0 % 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム水溶液を少量ずつ加えて p H 8 程度に中 和 し、 析出物を生成さ せた。 1 時間加熱還流 し、 放冷、 析 出物を濾取 し、 蒸留水、 エタ ノ ール、 ジイ ソ プロ ピルエー テルの順に洗っ て 1 9 3 m gの無色粉末と し て標記化合物 を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 6 5 (m， 1 H) ， 1 9 2 (m， 1 H ) ， 7. 7 3 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 4 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 3 8 (m, 1 H ) ， 8. 7 8 ( s , 1 H )
〔実施例 8 2 〕 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 一 フ ルオ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ( L — ノ リ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
N — B o c — L — バ リ ン 2 2 0 m g、 N — メ チ ノレ モ ル ホ リ ン 1 0 6 m gを 5 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に加え、 一 2 0 °Cに して撹拌 しな力 ら ク ロ 口蟻酸イ ソ プチノレ 1 4 0 1 を 加えて 2 0分撹拌 した。 こ の液を — 6 0 °Cに冷却 し、 ェチ ル ー 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ] — 1 — ( 2， 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ル） 一 6 — フ ノレオ 口 一 4 - ォ キ ソ 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8—ナフチ リ ジ ン一 3— カルボキシ レー ト 4 7 5 m gを 1 O m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に分散 して加えた。 ゆ っ く り と室温に戻 し 、 つ い で 4 0 °Cで 3 0分間撹拌 した。 2 0 m 1 の ク ロ 口 ホルム と 1 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮 した。 泡状に固ま っ た残渣の の半量を 3 m 1 の 1 規定塩酸 3 m 1 の エ タ ノ ー ルの混液 に 加え、 1 0 0 °Cで 1 時間半撹拌 した。 減圧下に濃縮 し、 残 渣に 3 m 1 の 1 規定塩酸を加え 1 0 0 °Cで 4 0分撹拌した。 減圧下に濃縮 し、 残渣を 2 m 1 の蒸留水に溶解 した。 1 0 %水酸化ナ 卜 リ ゥ ム水溶液を少量ずつ加えて p H 8 程度に 中和 し、 析出物を生成さ せた。 エタ ノ ール 2 m l を加えて 3 0分加熱還流 し、 放冷、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジイ ソ プロ ピルエーテルの順に洗っ て 1 4 1 m gの標記化 合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 6 2 - 1 6 7 °C
1 H N M R ( de - D M S O ) δ ；
0. 7 8 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 0. 8 0 ( d J = 7 H z , 3 H) , 1. 7 1 - 1. 9 2 (m, 2 H)
1 . 9 5 — 2 . 1 0 (m 1 H ) , 2 . 8 8 ( d J = 6 H z , 1 H ) , 4 . 3 2 ( b r s , 1 H ) 5. 3 5 ( s 2 H ) , 6. 9 5 ( t , J = 8 H z 1 H ) , 7. 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s ,
1 H )
〔実施例 8 3 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ( L — リ ノレア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸モ ノ メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 6 ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ( L リ ノレ ア ミ ノ ） ピ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ〕 一 1 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 8— ナフチ リ ジ ン 一 3— カルボ ン酸 2 1 5 m gを、 2 4 m g の メ 夕 ン ス ノレ ホ ン酸と と も に 4 m 1 の エ タ ノ ー ル に加 え 、 3 0分加熱還流撹拌した。 放冷し、 析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗っ て風乾 し、 2 1 1 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0. 8 7 ( d , J = 7 Η ζ , 6 Η ) , 1 . 8 4 — 2. 1 8 (m, 3 Η) , 2. 3 1 ( s , 3 Η) , 3. 4 5
( b r s， 1 Η) ， 4. 3 6 ( b r s , 1 Η) ， 5. 3 6 ( s， 2 Η) ， 6. 9 6 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 2 (m， 1 Η ) , 8. 0 6 ( b r s , 2 Η ) , 8. 0 9 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 4 ( d , J = 7 H z , 1 Η ) , 8 . 7 1 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレオ 口 一 7 — [ ( 3 S ) - 3 - ( L — 口 イ シ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
N - B 0 c — L — ロ イ シ ンを用いたほ力、は実施例 8 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 4 9 一 1 5 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0 . 7 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 0 . 8 2 ( d， J = 7 H z , 3 H) , 1. 1 4 - 1. 3 7 (m, 2 H) , 1 . 5 4 - 1 . 6 5 (m， 1 H ) , 1 . 7 9 — 1 . 9 4 (m , 1 H ) , 1. 9 5 - 2. 1 0 (m, 2 H ) , 3. 1 0 ( t , J = 7 H z , 1 H) , 4. 2 8 ( b r d , 1 H ) , 5 . 3 5 ( s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 5 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 8 5〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピペ リ ジ ノ ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 _ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 - メ チルア ミ ノ ピペ リ ジ ン ' 二塩酸塩を用いたほかは 実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 0 - 2 4 2 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 3 - 1 . 4 6 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 8 7 (m, 2 H) , 2. 1 1 (d， J = 9 Η ζ , 3 Η ) , 3 . 8 2 - 4 . 1 8 ( m , 2 Η ) , 5 . 3 6 ( s ,
2 Η ) , 6 . 9 8 ( t , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 7.
3 9 ( m , 1 Η ) , 8. 0 9 ( d， J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 1 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 6 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） ― 7 - ( 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ： 3 — メ チルア ミ ノ ピペ リ ジ ン ' 二塩酸塩を用 い た ほかは 実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 4 — 2 5 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 6 2 (m. 2 H ) , 1 . 8 5 (m， 1 Η ) , 1 . 9 9 (m， 1 Η ) , 2. 5 5 ( s , 3 Η ) , 2. 9 1 (m， 1 Η) , 5. 5 8 ( s , 2 Η) , 6. 5 2 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 5 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) ， 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 7〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ピペ ラ ジ ノ 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ピぺラ ジ ンを用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 7 4 - 1 8 4 （分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 6 9 (m, 4 H) ， 3. 5 6 (m, 4 H ) , 5. 3 7 ( s , 2 H) , 6. 9 8 ( t , J = 7 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 1 1 ( d， J = 1 3 H z ， 1 H ) , 8 . 7 3 ( s ， 1 H ) 〔実施例 8 8〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 3 , 5 — ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ノ ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ピペラ ジ ンを用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 5 1 - 2 5 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0. 9 6 ( b r s , 6 H) , 2 , 5 7 - 2. 9 0 (m， 4 Η) ， 4. 0 8 (m, 2 Η ) 5. 3 9 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7. 4 1 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 6 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 9〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ピペ ラ ジ ノ 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 -ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ピぺラ ジ ン を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 2 - 2 0 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
3. 1 4 (m, 4 H) , 3. 2 5 (m, 4 H ) , 5. 5 8 ( b r s， 2 H ) , 6. 4 8 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 8 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 5 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8 . 7 5 ( s ， 1 H ) 〔実施例 9 0〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） - Ί 一 （ 3 — メ チ ノレ ビペ ラ ジ ノ ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 2塩酸 3— メ チルビペラ ジ ン 3 5 m g、 卜 リ エチルァ ミ ン 1 2 0 m g を ジ メ チ ノレ ス ノレホキ シ ド 1 m I に加え、 1 0分撹拌 し、 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — 力 ル ボ ン酸 8 0 m gを加え、 1 0 0 。Cで 2 時間加熱 撹拌 した。 放冷後、 反応液に ジェチルエーテルを加え、 上 澄みを除いた。 残渣にエタ ノ ール、 塩酸を加え、 室温で 3 0 分撹拌 した。 溶液を減圧濃縮 し、 残渣に ジェ チ ルエー テ ル を加え、 固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 3 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 6 — 2 1 3 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 6 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2. 8 5 - 3. 0 2 (m， 1 Η) , 6. 5 1 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 8 ( t , J = 8 H z , 1 Η ) , 7. 5 2 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 0 4 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 9 1 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 3 , 5 — ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ノ ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 ， 5 — ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 2 — 2 1 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 1 7 ( b r s , 6 H ) 2 7 4 ( m , 1 Η ) , 3. 5 4 (m， 2 H ) , 5 5 7 ( s ， 2 Η ) , 6.
5 0 ( d , J = 7 Η ζ 1 Η ) , 7. 0 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7 5 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) ， 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η) ， 8. 7 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 9 2 )
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — ピペ ラ ジ ノ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 0 O m g をジ メ チルスルホキシ ド 8 m 1 に溶解し、 ピぺラ ジ ン 1 2 O m を加え、 1 時間 3 0分 8 0 °Cで撹拌 した。 反応液に ジェチ ルエー テ ルを加え、 デ カ ン テ 一 シ ヨ ンを 2 回繰 り 返 した。 残渣に少量のエタ ノ ールを加えて、 1 0分間還流後、 析出 し た固体を濾取 し ジェチ ルエ ー テ ルで洗い 1 9 m gの標記 化合物を得た。
性状 ： 茶褐色粉末
融点 ： 1 9 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 8 8 ( s , 4 Η ) , 3. 6 5 ( s , 4 H ) , 5. 7 2 ( s , 2 H) , 7. 0 1 (d， J = 5 H z , 1 H) ,
7. 4 6 ( d , J = 1 1 H z , 1 H) ， 8. 1 7 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 1 ( s , 1 H ) 〔実施例 9 3 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 - ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — ピペ ラ ジ ノ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン - 3 — カ ルボ ン酸を用い た ほかは実施例 9 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 8 - 2 3 7 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 8 1 ( s , 4 H) ， 5. 9 1 ( b r s , 2 H ) , 6. 3 0 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7. 1 0 ( d , J = 1 0 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 9 7 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 9 4 ]
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 6 — フ ノレオ 口 一 7 — ピペ ラ ジ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 9 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄褐色粉末
i虫点 ： 2 7 0 。C
' H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
2. 8 7 (b r s， 4 H) , 5. 5 9 (b r s , 2 H) , 7. 0 0 ( d , J = 7 H z , 1 H) ， 7. 5 5 ( d， J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 1 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 5 ( s , 1 H )
〔実施例 9 5 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 フ ルオ ロ ー 6 — メ チノレ フ ヱ ニル） — 6 — フ ノレオ 口 一 7 — ピペ ラ ジ ノ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ _ 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ 口 一 6 — メ チノレ フ エ 二ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 9 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄褐色粉末
融点 ： 2 3 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 0 8 ( s , 3 H) , 2. 6 8 ( b r s , 4 H) ， 3. 4 8 ( b r s , 4 H) , 5. 2 8 ( b r s , 2 H) , 6. 7 7 ( d， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 0 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) ， 8. 1 1 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8. 5 5 ( s , 1 H )
〔実施例 9 6 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — （ ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ フ ヱ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 6 — フ ル ォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チリ ジン一 3—力ルポン酸 2 1 0 m g、 蟻酸 4 0 mgを 6 0 0mg の N , Ν — ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド に 加え 、 1 2 0 °Cで一時 間撹拌 した。 8 m I の ジイ ソ プロ ピルエーテルを加えて撹 拌後静置し、 上澄をデカ ンテー シ ヨ ンで除いた。 ついで 2 m l の エ タ ノ ールを加えて 2 0 分間加熱還流 した後放冷 し、 析 出物を濾取、 ェタ ノ 一ノレ、 ジイ ソ プロ ピルエーテルの順に 洗っ て、 1 8 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末 融点 ： 2 1 4 - 2 1 6
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 8 3 (m , 1 Η ) , 2. 0 9 (m， 1 Η) , 4. 3 6 (m, 1 Η ) , 5. 3 6 ( s , 1 Η) ， 6. 9 6 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7. 9 6 ( d , J = 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 7 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 3 8 ( m， 1 Η ) , 8 . 7 0 ( s , 1 Η )
〔参考例 6〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ル ァ セ テ ー ト 5 gを オ ル ト ぎ酸ェ チ ル 3 . 9 g、 無水酢 酸 5 . 5 g に加え、 3 時間加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃 縮 し、 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 2 0 m l 加え、 氷冷下、 2 ， 4 — ジ フ ルォ ロ ア二 リ ン 2 . 3 m l を滴下 し、 滴下終了後、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣にへキ サ ン を加え、 固体を濾取 し、 ェ チ ル 2 — ( 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5， 6 — テ ト ラ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ） 一 3 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー ト を得た 。 こ の ェ チ ノレ
2 — （ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 ， 6 — テ ト ラ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ） 一 3 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 6 . 3 g に炭酸カ リ ウ ム 2. 5 g、 N， N — ジ メ チ ル ホ ルムア ミ ド 2 0 m 1 を加え、 9 0 °Cで 1 時間加熱撹拌した。 放冷後、 氷水に反応液を注ぎ析出物を濾取 し、 水で洗浄 し た。 析出物を ク ロ 口 ホ ル ム に溶解さ せ、 水で洗浄 した。 硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣に ジェチルエ ー テルを加え固体を濾取 し、 エタ ノ ール、 ジェチルエー テル で洗い、 5 . l g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 1 — 2 1 2 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η) ， 4. 4 0 ( q , J = 7 H z， 2 Η) ， 7. 0 2 - 7. 1 2 (m, 2 Η) , 7 . 4 4 ( m , 1 Η ) , 8 . 3 1 - 8 . 3 7 ( m , 1 Η ) , 8 . 3 3 ( s , 1 Η )
〔参考例 7〕
ェ チ ノレ 5 ， 6 , 7， 8 — テ 卜 ラ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 2 , 4 ー ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 2 ， 3， 4 , 5 ， 6 — ペ ン タ フ ノレォ 口 べ ン ゾ ィ ルァセ テ ー 卜 を用いた ほかは参考例 6 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 7 2 — 1 7 3 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η) ， 4. 3 7 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 0 8 ( m , 2 Η ) , 7 . 5 0 ( m , 1 Η ) , 8. 1 8 ( s , 1 Η ) 〔参考例 8 〕
N — エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ ー m — フ ェ ニ レ ン ジ ァ ミ ン メ タ ン ス ノレ ホ ン酸塩 ：
濃硫酸 5 0 0 m l に 2， 4 ー ジ フ ルォ ロ安息香酸 1 5 1 g を加え氷冷撹拌 しながら硝酸力 リ ゥ ム の粉末 1 1 4 gを 3 0 分かけて少量ずつ加えた。 そ の ま ま 1 時間撹拌を続け る と シ ヤ ー べ ッ 卜状に析出物を生 じた。 こ れを 1 . 5 1 の氷水 に加えて 3 0 分間撹拌 した後析出物を濾取、 1 1 の蒸留水 で洗った後、 風乾ついで五酸化りん上で減圧下に乾燥し 1 6 4. 5 g の 2 ， 4 ー ジ フ ルオ ロ ー 5 — ニ ト ロ安息香酸を無色結
B曰 と して得た
2 , 4 — ジフルォロ— 5 —ニ ト ロ安息香酸 6. 1 を 2 0111 1 の ジク ロ ロ メ タ ンに加え、 オギザ リ ノレク ロ リ ド 3 m 1 、 N , N — ジ メ チルホ ル ムア ミ ド 4 滴を加えて、 2 時間撹拌 した のち溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。 残渣を 6 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に溶力、 し、 ソ ジ ゥ ムア ジ ド 2. 1 gを 5 m 1 の N , N — ジ メ チルホルムア ミ ドに加えて氷冷下撹拌 して いる 中に滴下 した。 そ のま ま 1 0 分間、 ついで室温に戻 し て 5分間撹拌したのち、 4 5 m l のェチルエーテル、 1 5 m l の n —へキサ ン 、 1 0 0 m l の蒸留水を加えて振と う 後分 液 した。 有機層を 1 0 0 m 1 の蒸留水で洗っ たの ち 、 無水 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮 した。 残渣の 3 分 の 2 を分け取 っ てエ タ ノ ー ル 6 m 1 を加え 8 0 °Cの湯浴中 で 2 時間加熱 して、 粗製の N — エ ト キ ン カ ル ボ二 ル ー 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ ア ニ リ ン の エ タ ノ ー ノレ溶液を 得た。
上記溶液に 1 4 m l のエタ ノ ールを追加 し、 2 . O gの メ タ ン ス ル ホ ン酸、 0 . 2 gの 1 0 %ノ、。 ラ ジ ウ ム炭素を加 えて一晩 （ 1 5 時間） 室温で水素添加 した。 析出物があ つ たので 2 0 m 1 の メ タ ノ ールを加えて と力、 し触媒を濾別 し た。 濾液を減圧下に濃縮 し析出 した鱗片状晶を濾取、 エタ ノ ーノレと ジイ ソ プロ ピルェ一テノレ の混液で洗っ て 4 . 0 g の微赤色結晶 と して標記化合物を得た。
〔参考例 9 〕
N — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン ：
2 , 4 - ジ フ ノレオ 口 一 5 — ニ ト ロ安息香酸 2 0 . 3 g を 6 0 m 1 のジクロロメ タンに加え、 オギザリノレクロ リ ド 1 0 m 1、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ムア ミ ド 1 5 滴を加えて、 一晩撹拌 したの ち溶媒およ び過剰の試薬を減圧下留去 した。 残渣を
3 0 m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン に溶力、 し 1 5 m l の N , N — ジ メ チ ルホルム ア ミ ドに加えて氷冷下撹拌 している 中に、 ソ ジ ゥ 厶 ア ジ ド 7 . 5 g を少量ずつ加えた。 そのま ま 1 0分 間、 ついで室温に戻 して 1 0分間撹拌 したのち、 1 0 0 m 1 のェチルエーテル、 5 0 m l の n — へキサ ン、 4 0 0 m l の蒸留水を加えて振と う 後分液 した。 有機層を 4 0 0 m 1 の蒸留水で 2 回洗っ たの ち、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 後減圧下に濃縮 した。 ベ ン ジルアルコ ール 1 2 . 0 g を加 え、 減圧下に濃縮 し 1 5 0 m 1 の ト ルエ ン を加えて 4 0 °C の湯浴中で 2 時間加熱、 6 0 °Cの湯浴中で 2 5 時間加熱、 1 0 0 °Cの湯浴中で 1 時間加熱 したのち減圧下に濃縮 し、 ゆ つ く り と固形化する残渣と して粗製の N —べ ン ジルォキ シ カ ノレ ポ二ノレ 一 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 卜 ロ ア ニ リ ン 得た。
鉄粉 8 4 gを 3 0 0 m l の蒸留水、 2 0 0 m l のエ タ ノ ー ルの混液に加え、 8 0 °Cで撹拌 している 中に 7 m I の濃塩 酸を少量ずつ加えたの ち 5 分間撹拌 した。 ついで上記の N — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー 2 ， 4 - ジ フ ノレオ 口 一 5 - 二 ト ロ アニ リ ン の全量を 1 0 0 m 1 のエタ ノ ーノレ に溶力、 し ておだやかに還流する程度に少量ずつ加えたの ち、 8 0 。C 1 5 分間撹拌 した。 5 0 0 m 1 の ベ ン ゼ ンを加え 5 分間撹 拌した。 鉄粉を濾別 し、 エ タ ノ ー ルで洗ったのち 2 0 0 m 1 の蒸留水を加え、 振と う 分液 した。 有機層を無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 短い シ リ カ ゲル粉末の層を通 して減圧 下に濃縮 した。 析出 した無色の鱗片状晶を ジイ ソ プロ ピル エー テルに分散 して濾取 し、 標記化合物を 1 8. 2 g得た。 〔実施例 9 7 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 - ジ フ ノレオ 口 一 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 2. 5 gを硫酸 1 5 m l に加え、 氷冷下、 硝酸力 リ ゥ ム 9 5 O m gを少しずつ加え、 室温で一晩撹拌 した。 氷水に反応液を注ぎ、 室温でー晚撹 拌 した。 析出物を濾取 し、 水、 エタ ノ ール、 ジェチルエー テ ルで洗浄 した。 2. 4 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 9 — 2 1 0 °C
' H N M R ( C D C 13) δ ；
1. 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7. 4 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 3 0 ( s， 1 Η) , 8. 3 6 (m, 2 Η ) 〔実施例 9 8〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ ニ ル） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 2 g、 1 0 %ノ、0 ラ ジ ウ ム炭素 2 0 O m gを ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 m 1 、 ぎ酸 1 0 m l に加え、 水素気流下、 室温で 3 時間撹拌 し、 無水酢酸を加え さ ら に一晩撹拌 した。 メ ン ブラ ン フ ィ ルタ ー で触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に ジェチ ルエー テルを加え、 固体を濾取 し、 エタ ノ ーノレ、 ジェチルエーテ ルで洗浄 し、 1 . 9 gの標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 2 3 - 2 2 9 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 2 3 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 7 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 2 3 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 3 ( s , 1 H) , 8. 4 7 - 8. 6 0 (m， 1 H) ， 8 . 5 1 ( S , 1 H )
〔実施例 9 9〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 1 . 8 gを塩酸 5 m l 、 酢酸 2 0 m l に加え、 3 時間加熱 還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣にエ タ ノ ー ルを加え 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗浄 した。 1 . 4 gの 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 5 — 2 2 6 . 5 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
7. 0 9 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 4 3 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 0 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 0 0 〕
ェ チ ノレ 5 — ペ ン ジ ノレオ キ シ 一 1 — ( 3 — エ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ゾレオ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 2 — ペ ン ジ ノレオ キ シ ー 3 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口ベンゾィルァセテ一卜 1. 3 5 gをオル ト ぎ酸ェチル 8 6 0 mg、 無水酢酸 1 . 2 g に加え 4 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 反 応液を減圧濃縮した。 残渣に ク ロ 口 ホ ルム 2 0 m 1 を加え、 氷冷下、 参考例 8 の N — エ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン メ タ ン ス ノレ ホ ン酸塩 1. 2 g、 卜 リ エチルァ ミ ン 0. 5 1 m l のメ タ ノ ール 2 0 m l 溶液を滴下 した。 滴下終了後、 室温で 2 時間撹拌 した。 反 応液を減圧濃縮 し、 残渣に炭酸カ リ ウ ム 6 3 0 m g、 N , N— ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 m 1 を加え、 9 0 °Cで 1 時間 加熱撹拌 した。 放冷後、 反応液を氷水に加え、 析出 した固 体を濾取 し、 こ の固体を ク ロ 口 ホ ル ム に溶か し、 有機層を 分取 した。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣にエタ ノ ール、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエー テ ルで洗浄 した。 1 . 2 g の標記化合物を得 た
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 3 0 - 1 3 4 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 3 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 3 8 ( t ,
J = 7 Η ζ , 3 Η ) ， 4 . 2 6 ( q , J = 7 Η ζ ,
2 Η ) , 4 . 3 8 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5 .
3 2 ( s ， 2 Η ) , 6. 4 1 (m， 1 Η ) , 6. 9 7 ( d， J = 3 H z , l H ) , 7. 1 9 ( d d， J = 9 H z , 1 0 H z , 1 H) , 7， 2 6 - 7. 4 2 (m， 3 H) , 7. 6 4 (m, 2 H) , 8. 2 5 ( s , 1 H) , 8 . 3 8 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 1 〕
1 - ( 3 - ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 5 — ペ ン ジ ノレオ キ シ 一 1 一 （ 3 — エ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ヱ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レー 卜 5 0 O m gを 4 8 %臭化水素酸 5 m 1 、 酢酸 5 m 1 に加え、 一晩加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジェチルエ ー テ ル で洗浄 した。 1 3 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 6 4 ( d d， J = 6 H z , 1 2 H z 1 H ) ， 6. 9 9 ( d d , 8 H z , 9 H z , 1 H ) , 7. 4 9 ( d d, 1 0 H z , 1 1 H z , 1 H) , 8. 7 7 ( s ,
1 H )
〔実施例 1 0 2 〕
ェ チ ル 1 — ( 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ 一 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 ト ：
ェ チ ノレ 2 — メ チ ノレ 一 3 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ノレア セ テ ー ト 2 . 6 gを オ ル 卜 ぎ酸ェ チ ル 2 . 2 m g、 無水酢酸 3. 1 g に加え 2 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 反 応液を減圧濃縮 した。 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 2 0 m 1 加え、 氷冷下、 参考例 9 の N — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ポ二ル ー 2 ， 4 — ジ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン 2 . 7 8 g の ク ロ ロ ホ ル ム 1 O m l 溶液を滴下 した。 滴下終了後、 室温で 1 時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に炭酸力 リ ウ ム 1 . 6 5 g、 N， N — ジ メ チ ル ホ ノレ 厶 ア ミ ド 1 0 m 1 を 加え、 9 0 °Cで 1 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 反応液を氷 水に加え、 析出 した固体を濾取 した。 こ の固体を ク ロ ロ ホ ルム に溶か し、 有機層を分取 し、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後、 溶媒を留去 し た。 残渣 に エ タ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルを加え固体を濾取 し、 ジェチルエー テ ルで洗浄 し、 2 . 4 gの標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 2 - 2 0 4 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 2. 9 2 ( d ,
J = 3 H z ， 3 H ) , 4 . 3 8 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 2 H ) , 6 . 5 0 ( t , J = 9 H z， 1 H ) , 7. 0 8 ( b r s , 1 H ) , 7. 1 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( b r s , 5 H ) , 8 . 2 7 ( s , 1 H ) , 8 . 3 8 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 3 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — [ 3 — （ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ゾレ） ] — 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 — 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一
3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 2 g を塩酸 1 O m l 、 酢酸 2 0 m l に加え、 3 時間加熱還流 し た。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣 に エ タ ノ ー ルを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエー テ ルで 洗浄 した。 9 4 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 8 6 (b r s， 3 H) , 7. 0 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 2 0 (m， 1 H ) , 7 . 5 2 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 8 1 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 0 4 〕
ェ チ ノレ 5 , 6 , 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 ，
4 — ジ フ ルオ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 5 ， 6 ， 7 , 8 — テ ト ラ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 3 5 - 2 3 8 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 6 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 2 3 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 8. 1 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 5 4 ( s , 1 H ) , 8 . 9 5 ( t , J = 8 H z ， 1 H )
〔実施例 1 0 5 〕
ェ チ ノレ 5 ， 6 ， 7 ， 8 — テ ト ラ フ ル オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 5 ， 6 ， 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — 二 ト ロ フ エ ニ ル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 9 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 7 9 — 1 8 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 5 ( t , J = 7 H z , 3 H) , 4. 2 2 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7. 7 8 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 3 4 ( s , 1 H) , 8. 4 4 ( s， 1 H) ， 8 . 5 5 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 6 〕
ェチル 5 — べ ン ジ ノレ ア ミ ノ 一 6 , 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ キ シ レ 一 卜 ：
ェ チ ノレ 5 , 6， 7 , 8 — テ ト ラ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2， 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン _ 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 8 0 0 m g、 ベ ン ジ ル ァ ミ ン 0 . 2 1 m l 、 無水炭酸カ リ ゥ ム 2 4 O m g を ト ルエ ン 3 0 m 1 に加え、 ー晚加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣に ク ロ 口 ホルムを加え、 水で洗浄した。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣に ジェチルエ ー テ ルを加え、 固体を濾取 し、 ジェチル エ ー テ ル で洗浄 した。 6 0 0 m gの標記化合物を得た。 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 5 1 — 1 5 6 °C
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 1 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 6 6 ( m , 2 Η ) ， 7. 2 9 (m， 2 Η ) , 7. 3 6 ( s , 3 Η ) , 7. 7 3 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η) ， 8. 3 3 ( s , 2 Η) , 8. 5 0 ( t , J = 8 H z , 1 Η )
〔実施例 1 0 7 〕
ェ チ ノレ 5 — ァ ミ ノ 一 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 _ ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 5 — ペ ン ジ ノレ ア ミ ノ 一 6 ， 7 ， 8 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ルォ ロ 一 5 — ホ ノレ ミ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルポキ シ レー ト 6 0 0 m g、 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素 l O O m g をエ タ ノ ー ル 2 0 m l 、 酢酸 1 0 m l に加え、 水素気流下、 室温で 2 日 間撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾 去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣に ジェチルエ ー テ ルを加 え、 固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 4 2 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： > 2 3 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 5 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 2 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 7 3 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 8 8 ( b r s , 2 H) , 8. 3 0 ( s ，
1 H ) , 8 . 3 4 ( s , 1 H ) , 8 4 9 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 8 〕
5 — ァ ミ ノ 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 5 — ァ ミ ノ 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ルオ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ル ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 を用いた ほかは実施例 9 9 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 > 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7. 1 4 ( t , J = 8 H z , 1 H) ( 7. 4 2 ( t ,
J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 0 9 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェチノレ 2， 6 — ジ ク ロ ロ ニ コ チ ノ イ ノレア セ テ ー ト 1 1 . 8 gをオ ル 卜 ぎ酸ェ チ ル 8 . 8 m l 、 無水酢酸 1 3 m l に 加え、 2 時間加熱還流 した。 反応液を減圧濃縮 した。 こ の 化合物 3 . 2 g に ト ルエ ン 2 0 m l を加え、 参考例 9 の N 一 べ ン ジ ルォ キ シ カ ノレ ボニ ノレ 一 2， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 3. l gの ト ルエ ン 1 0 m l 、 エ タ ノ ー ル 1 0 m 1 溶液を滴下 し、 滴下終了後、 室温で一晩撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し、 ェチル 2 — （ 2 ， 6 — ジ ク ロ 口 ニ コ チ ノ ィ ノレ） 一 3 — ( 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ル ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜を得た。 その全量を N， N— ジ メ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1 に溶解さ せ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 3 9 gを加え、 室温で一晩 攬拌した。 反応液を氷水中に注入 し固体を濾取 し、 エタ ノ ー ル、 ジェチルェ一テルの順に洗い、 3 . 4 gの標記化合物 を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 2 — 2 4 3 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1. 4 1 ( t , J = 7 H z 3 H ) ， 4. 4 1 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 2 ( s , 2 H ) , 7 . 0 1 ( b r s , 1 H ) 7 1 3 ( t , J = 9 H z , 1 H) ， 7. 3 7 ( s , 2 H) , 7. 4 0 ( s , 3 H) ， 7. 5 0 ( m， 1 H ) , 8. 3 5 (m， 1 H ) ， 8. 5 4 ( s， 1 H ) ， 8 7 2 ( d， J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 1 o 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ル ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 _ ク ロ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 _ カ ノレ ポ キ シ レ ー 卜 1 . 0 g に 1 2規定塩酸 4 m l 、 酢酸 8 m l を 加え、 3 時間加熱還流 し、 室温で一晩撹拌 した。 反応液中 に析出 した固体を濾取 し て 、 エ タ ノ ー ノレ、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルの順 に 洗い、 5 5 0 m g の標記化合物を 得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ； 7. 0 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 0 ( d， J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 7 8 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 9 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 1 1 〕
7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 — ( 4 — フ ノレオ 口 一 3 — ニ ト ロ フ ヱ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 — ( 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 1 . 5 g を濃硫酸 1 0 m 1 に力 Dえ 、 硝酸カ リ ウ ム 1 . 4 gを少 しづつ加え、 8 0 °Cで 2 時間加 熱撹拌 した。 放冷後、 氷水に注ぎ一晩撹拌 した。 析出 した 固体を濾取 し、 水、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗浄 した。 1 . 1 g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
7. 8 9 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 9 - 8 . 1 7 ( m , 1 Η ) , 8 . 5 9 - 8 . 6 6 ( m ,
1 Η ) , 8 . 8 0 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) ， 9 .
0 8 ( s ， 1 Η )
〔実施例 1 1 2 〕
メ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ノレオ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： メ 夕 ノ ーノレ 2 5 m 1 に塩化チォニル 1 gを滴下 し、 こ の 溶液に 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ノレオ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 . l g を加え、 一晩加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣に ジェ チ ル エ ー テ ルを加え、 固体を濾取 した。 1 . 4 g の標記化合物 を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 7 — 2 1 2 °C
] H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
3. 7 8 ( s , 3 H ) , 7. 8 7 ( d , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 1 0 - 8. 1 7 ( m , 1 H ) , 8. 5 4 一 8 . 6 2 (m , 2 H ) ， 8 . 7 8 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 1 3 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
メ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ノレオ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ エ ニ ル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カルボキ シ レー ト 6 0 0 m g をメ タ ノ ール 3 0 m l 、 酢酸 1 0 m l 、 ジ ク ロロェタ ン 3 0 m l に溶解 し 、 1 0 % パ ラ ジ ウ ム炭素 1 0 0 m gを加え た 。 水 素雰囲気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸 4 m 1 、 塩酸 1 m 1 を加え、 1 0 0 °Cで一晩加熱撹拌 した。 反応液 を減圧濃縮 し、 残渣に ジェ チ ルエー テルを加え、 固体を濾 取 し、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗浄 した。 1 6 0 m g の標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6. 7 4 - 6. 8 3 (m， 1 H ) , 6. 9 6 ( d d ,
J = 3 H z , 8 H z , 1 H ) , 7 2 3 ( d d， J
= 9 H z ， 1 1 H z , 1 H ) , 8 7 6 ( d， J =
8 H z , 1 H ) 8 . 7 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 1 4 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボニ ゾレ ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ルォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
1 . 2 5 g の 2， 6 — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ノレ オ 口 ニ コ チ ノ ィ ル酢酸 ェ チ ルエ ス テ ルか ら 常法に よ っ て 作成 し た 3 — エ ト キ シ 一 2 — （ 2， 6 ' — ジ ク ロ ロ ー 5 ' — フ ノレオ ロ ニ コ チ ノ ィ ル） ァ ク リ ル酸ェ チ ルエ ス テルを溶か し た メ 夕 ノ ー ル溶液 1 0 m 1 に 、 参考例 8 の N — エ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー 2 , 4 ー ジ フ ルオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン * メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 1 . 3 0 gを、 5 0 0 m gの ト リ エ チ ノレア ミ ン と と も に加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 した。 こ れ に 、 5 0 m 1 の ク ロ ロ ホ ノレ ム 5 0 m 1 の蒸留水を加えて振と う 後分液 した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧 下に濃縮した。 残渣に 2. 1 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 4 m 1 の N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド を加え て 9 0 °Cで 1 5 分 撹拌 した。 放冷 し、 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム と 3 0 0 m l の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホルム層を、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮 した。 析出物をエタ ノ ールに分散 して濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗っ て、 6 4 7 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 0 9 — 2 1 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 2 8 ( t ,
J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 1 3 ( q， J = 7 H z ,
2 H ) , 4 . 2 4 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 .
7 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 0 3 ( t ,
J = 8 H z , 1 H ) , 8. 5 4 ( d， = 8 Η ζ ,
1 H )· , 8 . 7 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 1 5 〕
7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 — ェ 卜 キ シ カ ノレボニルァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー ト 2 0 0 m g を 1 . 5 m l の 3規定塩酸 と l m l の酢酸の混液に加えて、 3 時間 4 0 分撹拌加熱還 流 した。 放冷 し、 析出物を濾取 し、 エタ ノ ール、 ジイ ソ プ 口 ピルエー テ ルの順に洗っ て 1 4 9 m gの標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 3 - 2 3 5 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 1 3 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7. 7 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 8 ( t , J = 8 H z 1 H ) , 8 . 7 7 (d， J = 7 H z , 1 H) ， 9. 0 6 ( s , 1 H) , 9 . 6 5 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 1 6 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ - 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — 力 ノレ ボ ン酸の別途合成 ： ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 3 — エ ト キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 - ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 - カルボキ シ レ ー ト 2 0 O m gを 2 m l の 6規定塩酸と 2 m 1 の酢酸の混液に加えて、 4 日間撹拌加熱還流した。 放冷 し、 析出物を濾取 し、 濾液を減圧下に濃縮 し、 残渣に 6 m 1 の 6規定塩酸を加えて、 1 8 時間撹拌加熱還流 した。 減圧下 に濃縮 し、 1 m l のエタ ノ ールを加えて放置 して生 じた析 出物を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ル の順 に洗っ て 2 9 m gの淡黄色粉末と し て標記化合物を得た。 〔実施例 1 1 7〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 3 . 7 g と 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 二塩酸塩 2 . 1 8 g と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 6 . 0 6 gをァセ ト ニ ト リ ノレ 2 0 0 m l に加えた。 8 0 °C で 1 5時間撹拌した。 冷後生 じた固体をろ取 した。 エタ ノ ー ル、 イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルで洗浄 して、 3 . 7 g の標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 6 8 . 5 - 1 7 0 . 5 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 6 0 - 4. 6 0 (m, 5 H ) , 5. 3 5 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 5 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) ， 7. 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 0 3 ( d，
J = 1 1 . 5 H z , 1 H ) , 8. 6 8 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 1 8 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ル） 一 6 ー フ ノレオ ロ ー 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ルボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ヒ ド ロ キ シァゼチ ジ ン塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 5 3 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 6 0 - 4. 6 5 (m, 5 H) , 5 3 5 ( b r s , 2 Η ) , 5. 8 2 ( b r s , 1 Η ) , 6. 9 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η) , 8. 0 3 ( d , J = l l . 5 H z , 1 Η ) ,
8 . 6 8 ( s , 1 H )
〔実施例 1 1 9 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ヱ ニ ル） 一 6 ー フ ノレオ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ァゼチ ジ ン二塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 3 5 . 5 - 1 4 0 . 5 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2 . 5 3 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 9 0 ( m , 5 H ) , 5. 3 8 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8. 1 1 ( d , J = 1 0. 7 H z , 1 H) ， 8. 7 0 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 0 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 ― ( 3 — ェ チ ノレア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ゾレボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 2 2 . 5 - 1 2 4 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0 . 9 8 ( t , J = 7 H z , 3 H ) 2 . 4 5 ( q , J = 7 H z , 2 H) , 3. 2 0 - 4. 8 0 (m, 5 H) , 5. 3 4 (b r s , 2 H) , 6. 9 4 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 5 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8.
0 1 ( d， J = 1 0. 7 H z , 1 H) , 8. 6 7 ( s，
1 H )
〔実施例 1 2 1 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ルォ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ _ 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ン を用いた他 は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物の フ リ ー体を得 た。 こ の固体 1 1 O m gを ク ロ ロ ホ ノレ ム 5 m l に溶解 し、 4規定塩酸 / 1 ， 4 一 ジ ォ キサ ン 2 m l を加えた。 溶媒を 留去 して、 残渣にエタ ノ ール 2 m 1 を加えた。 生 じた固体 をろ取 して標記化合物を 6 O m g得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2 . 7 2 ( s , 6 Η ) , 3 . 9 0 - 4 . 8 0 ( m ,
5 H ) , 5 . 2 0 - 6 7 0 ( b r , 2 Η ) , 7 . 1 8 ( t , J = 8 Η ζ 1 Η ) , 7. 4 5 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 1 3 ( d , J = 1 1. 1 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 7 3 ( s 1 Η ) 〔実施例 1 2 2 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレオ 口 一 7 — （ ト ラ ン ス 一 2 — メ チ ノレ ー 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と ト ラ ン ス 一 2 — メ チ ノレ 一 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩と ト リ ェ チ ル ァ ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 3 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0 . 9 0 - 1 . 3 5 ( m , 3 H ) , 3 . 2 0 - 3 .
5 5 (m , 2 Η ) , 3. 8 0 - 4. 6 0 (m, 2 Η) ， 5. 3 7 ( b r s， 2 Η ) , 6. 8 5 - 7. 0 5 (m， 1 Η ) , 7. 2 5 - 7. 5 0 (m, 1 Η) ， 8. 0 9 ( d , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 7 2 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 2 3 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ρ — ト ルエ ン ス ノレ ホ ン酸塩 ：
化合物 1 1 7 を用いた ほかは実施例 5 2 と 同様に して、 標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 1 7 9 — 1 8 4 て
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 2 8 ( s , 3 H ) , 3 . 5 0 - 4 . 8 0 (m ,
5 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 1 1 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d， J = 8 H z , 1 H ) , 8. 1 2 ( d , J = 1 1 . l H z， 1 H ) , 8 . 3 0 ( b r s , 3 H ) , 8 . 7 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 4 〕
7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 メ タ ン ス ルホ ン酸塩 ：
化合物 1 1 7 と メ タ ン ス ル ホ ン酸を用 い た ほかは実施例 5 2 と 同様に して、 標記化合物を得た。 性状 ： 淡赤色粉末 融点 ： > 2 1 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 . 8 0 (m ,
5 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 4 ( d， J = 1 1. 2 H z , 1 H) ， 8. 3 1 (b r s , 3 H) ， 8 . 7 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 2 5 〕 7 — （ 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ア ゼチ ジ ン 一 1 -ィ ノレ） - 1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ルォ ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ルァ ゼ チ ジ ン二塩酸塩と 卜 リ エチ ルア ミ ン を用い たほかは、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 4 — 2 4 6 . 5 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 2 0 - 4 . 5 5 ( m, 4 H ) , 5. 3 7 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8. 0 7 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 8 . 7 1 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 6 〕
7 - ( 3 — L ー ァ ラ ニ ノレ ア ミ ノ ァ ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） — 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — L — ァ ラ ニル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩と 卜 リ エ チ ル ア ミ ン を 用 い た ほ か は 、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 8 . 5 - 2 I 4 V
1 H N M R ( d6 - - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 ( d , J = 6 . 8 H z , 3 H ) , 3 . 5 5 一 3 . 7 5 (m， 1 H ) , 3 . 7 0 - 4 . 8 0 ( m , 5 H ) , 5 . 3 8 ( b r s ， 2 H ) , 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 0 7 ( d， J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) ,
8 . 7 0 ( s , 1 H ) ， 9 . 0 7 ( b r s , 1 H ) 〔実施例 1 2 7 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ルォ ロ 一 7 — ( 3 — L — ノ リ ノレ ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — L — ノく リ ノレ ア ミ ノ ア ゼチ ジ ンニ塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ンを用いた 他は 、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 2 . 5 — 2 6 4 . 5 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0 . 7 8 ( d， J = 7 H z , 3 H ) , 0 . 8 5 ( d . J = 7 H z , 3 H) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 1 H) , 2 . 9 1 ( d， J = 5 . 5 H z , 1 H ) , 3 . 7 0 - 4. 8 0 (m, 5 H ) , 5. 3 5 ( b r s , 2 H) , 6. 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 6 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 8 . 5 2 ( b r s , 1 H ) ， 8 . 6 9 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 2 8〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ 口 一 7 — ( 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — メ チルァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩を用いた ほかは実 施例 4 8 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 3 - 2 7 6 °C (分解）
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 7 9 (m, 1 Η) , 1 . 9 3 (m 1 H ) ， 2. 2 4 ( s , 3 H ) , 5. 3 5 ( b r s 2 H ) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z ， 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 3 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 6 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 2 9 〕
1 — ( 3 - ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ 口 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ( メ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S ) 一 3 — （メ チルァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩を用 いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 6 - 2 4 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) <5 ；
1 . 7 9 (m， 1 H ) , 1 . 9 2 (m， 1 H ) , 2. 2 3 ( s , 3 Η ) , 3. 1 8 (m, 2 Η ) , 5. 3 5 (b r s , 2 Η ) , 6. 9 7 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 6 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 8 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 3 0 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレオ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — （ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ] - 4 —ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S ) - 3 - (ェチ ル ァ ミ ノ ） ピロ リ ジ ン二塩酸塩を用 いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 8 - 2 5 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0. 9 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1. 7 5 (m, 1 Η ) , 1 . 9 5 ( m , 1 Η ) , 5. 3 5 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 8 . 0 1 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 7 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 3 1 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チノレ ピロ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほ かは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 3 - 2 2 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
1 . 2 0 ( d , J = 3 H z , 3 H ) , 1 . 6 0 ( m , 1 Η ) ， 1 . 7 1 ( m， 1 Η ) , 5 . 3 5 ( b r s ， 2 Η ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 .
3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7 . 9 9 ( d ， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 3 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 3 2 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 ― ( 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 ー ァ ミ ノ メ チル ピロ リ ジ ン二塩酸塩を用いた ほかは実 施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末 融点 ： 2 0 5 — 2 1 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 4 2 - 1 . 9 8 (m , 2 H ) , 2 . 6 0 ( d， J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 3 4 ( s ， 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 1 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 3 3 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 （ 4 — ア ミ ノ ビペ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
4 — 了 ミ ノ ピペ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 2 — 2 1 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 (m, 2 H ) , 1 . 7 4 (m, 2 H ) , 2. 9 5 (m , 1 H ) , 3. 1 0 (m, 2 H ) , 4. 0 6 (m, 2 H) ， 5. 3 9 ( s， 2 H ) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 0 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 6 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 3 4 〕
1 一 （ 3 -ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 ― ( シ ス 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 - ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
シ ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ン を用 い た ほ かは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 6 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 1 3 ( s ， 3 H ) , 3. 7 3 (m， 2 Η ) , 3. 9 3 (m, 1 Η ) , 5. 3 8 ( b r s , 2 Η ) , 6.
9 7 (m, 1 Η ) , 7. 3 7 ( m , 1 Η ) , 8. 1 0 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 1 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 3 5 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 二塩酸 塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得 た 0
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 6 5 - 2. 1 3 ( m , 2 Η ) , 2 . 5 2 - 2 . 7 0 (m, 2 Η ) , 3. 4 2 — 3. 5 8 (m， 2 Η ) , 4. 5 5 - 4. 7 3 (m， 1 H) ， 5. 3 6 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 4 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 3 6 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 ― ( 7 — ァ ミ ノ 一 5 — ァ ザ ス ピ ロ [ 2 . 4 ] ヘ プ タ ン 一 5 — ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 - ォ キ ソ - 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
7 - t e r t ー ブチ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ ー 5 — ァ ザ ス ピ ロ [ 2 . 4 ] ヘ プ タ ン B体 1 7 3 m g、 ト リ ェ チ ル ア ミ ン 1 6 4 m gを ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 2 m 1 に加え 、 8 0 °Cで加熱撹拌 しな力 ら 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 2 0 O m gを加え、 その ま ま一晩撹拌 した。 放冷 後、 反応液に ジェチルエーテルを加え、 ジェチルエー テル 層を減圧濃縮 した。 残渣に ク ロ 口 ホ ル ムを加え、 水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣に ジェチルエーテルを加え、 固体を濾取 した。 こ の固体に ク ロ ロ ホ ル ム 3 0 m l 、 4規定塩酸一 ジ ォ キ サ ン 5 m l を加 え、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に ジ ェ チ ルエ ー テ ルを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗浄 した。 1 2 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末 融点 ： 〉 2 2 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0 . 7 8 ( m , 4 H ) , 3 . 2 6 - 4 . 4 4 ( m , 6 H) , 7. 0 9 (m， 1 H) ， 7. 4 1 (m, 1 H) , 8. 1 2 (d, J = 1 3 H z , 1 H) , 8. 3 5 (b r s , 3 H ) , 8 . 7 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 3 7〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 - 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ァ ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩酸塩と ト リ ェチルア ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2 . 6 9 ( d， J = 4 . 3 H z ， 3 H ) , 3 . 8 0 一 4. 8 0 (m, 5 H ) , 5. 8 3 ( b r s , 1 H ) ,
6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H) , 8. 1 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 2 0 - 8 . 6 0 ( b r ， 2 H ) , 8 .
7 6 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 8〕
7 - [ ( 3 S ) - 3 —ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] ― 1 — ( 3 — エ ト キ シ カ ノレ ポニノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルォ 口 フ エ ニ ル） 一 6 — フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 - ( 3 — エ ト キ シ カ ノレボニ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ポ ン酸 6 8 m g、 ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 7 0 m g を 3 5 0 1 の N， N— ジ メ チルホ ルム ア ミ ド に加え、 8 0 °Cで 2 0分間撹拌 した。 ついで 0 . 5 m 1 の エ タ ノ ー ルを 加えて放冷 し析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピル エー テ ル の順に洗っ て、 7 3 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 8 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 3 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 3 4 ( m , 1 Η ) , 1. 5 3 - 1 . 9 5 (m, 3 Η ) , 2. 4 2 (m) , 2. 7 4 (m) , 4. 1 2 ( q , J = 7 H z， 2 Η ) , 7. 6 3 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7.
9 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 H ) , Ί . 9 9 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 3 9 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力ノレボ ン酸 ： 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩酸塩 6 l m g、 N— メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 1 1 9 m gの ァセ ト ニ ト リ ノレ 3 m l 溶液を 8 0 °C で撹拌 して い る 中 に 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ 口 フ エ 二ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 0 O m gを 加え、 8 0 °Cで 2時間 5 0分間撹拌 した。 反応液を放冷後、 ジェチルエ ー テノレでデカ ン テー シ ョ ン を行い、 少量の エ タ ノ ー ルを加えて固体を分散さ せ濾取 した。 固体をエタ ノ ー ル、 ジ ェ チルエー テルの順に洗い、 6 3 m gの標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
3. 5 0 - 4. 4 8 (b r , 5 H) , 5 3 5 ( b r s，
2 H ) , 6 . 7 3 ( d , J = 9 H z 1 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 2 ( d J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 4 0 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
( 3 S ) — 3 —ァ ミ ノ ピロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 1 3 9 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤褐色粉末
融点 ： 〉 2 6 1 °C (分解）
1 H N M R ( de — D M S O ) δ ；
1 . 5 3 - 1 . 8 4 ( m , 1 H ) , 1 8 4 - 2 . 1 5 ( m , 1 Η ) ， 5 . 3 3 ( b r s , 2 H ) ， 6 . 8 2 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 6 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8 . 2 8 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 6 5 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 1 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） - 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 1 3 9 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 0 - 2 0 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 0 - 4. 4 8 ( b r , 3 H) , 5. 6 9 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 0 4 ( d , J = 1 2 H z , H ) , 8. 6 2 ( s ， H ) 〔実施例 1 4 2〕
1 — ( 3 _ア ミ ノ ー 6 — メ チル ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） - 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 6 - フ ルォ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — メ チノレ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 3 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 8 2 ( s , 3 Η ) , 2 9 4 - 4. 2 8 ( b r， 5 Η) , 5. 2 7 ( b r s 3 H ) , 6. 7 4 ( d ,
J = 9 H z， 1 H ) , 7. 0 9 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 0 9 ( d , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 5 2 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 3 〕
1 — ( 3—ァ ミ ノ 一 4— フルオロ フ ェニル） 一 7— [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一ィ ル ] - 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 6 2 - 2 6 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 6 - 1 . 8 3 (m， 1 H ) ， 1 . 8 6 - 2 . 0 9 (m, 1 H ) , 5. 5 0 ( b r s， 2 H ) , 6. 6 7 - 6 . 7 8 (m， 1 H ) , 6 . 9 2 ( d， J = 9 H z , 1 H) , 7. 1 7 ( t , J = 1 2 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8. 5 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 4 〕
1 一 （ 3— ア ミ ノ ー 4 — フルオロ フ ヱニル） 一 7— [ ( 3 S ,
4 S ) 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ]
— 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8
— ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ,
8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力ノレ ボ ン酸、 （ 3 S , 4 S ) 一 3 一 ア ミ ノ ー 4 一 メ チルピロ リ ジ ンを用いたほ力、は実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
' H N M R ( dに D M S O ) δ ； 0. 9 6 (d, J = 7 H z , 3 H) ， 2. 1 2 (b r s， 1 H) , 5. 5 0 ( s， 2 H ) , 6. 6 8 - 6. 7 6 (m， 1 H ) , 6 . 8 9 - 7 . 0 1 ( m , 1 H ) , 7. 1 9 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8. 5 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 5〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ シ ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 シ ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 4 ー メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ンを用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 7 4 - 1 8 0 °C
1 H N M R ( dB - D M S 0 ) δ ；
0. 9 4 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 2. 1 1 (m， 1 H ) , 2. 8 6 - 3. 8 1 (m, 4 H ) , 3. 8 6
(m, 1 H) , 5. 1 8 ( b r s， 2 H ) , 5. 9 3 (d， J = 6 H z , 1 H) ， 7. 0 4 ( t , J = 8 H z，
1 H ) , 7. 5 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 7. 8 6 ( d , J = 1 3 H z , 1 H) ， 8. 6 2 ( s 1 H ) 〔実施例 1 4 6 〕 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 （ ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ノレボ ン酸、 ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 6 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 0 9 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 2. 2 8 (m， 1 Η ) ， 2. 9 7 - 3. 9 1 (m, 5 Η ) , 5. 5 8 (b r s , 2 Η) , 5. 9 6 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η) ,
7. 0 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) ， 7. 5 2 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) ， 7. 9 2 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 6 ( s 1 Η )
〔実施例 1 4 7 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 一 フ ルオ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) — 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 ：
1 — ( 3 - ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 — 力 ノレボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 8 - 1 9 9 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1. 8 6 ( b r s , 1 H) , 2 0 0 ( b r s， 1 H) , 2 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 1 1 - 3 . 6 6 ( m， 5 H ) , 5 , 5 4 ( b r s , 2 H ) , 5. 9 5 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 4 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 5 0 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 8 6 ( d , J = 1 4 , 1 H) ， 8. 6 3 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 4 8〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ： 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用い たほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： > 1 8 3 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 6 ( b r s , 2 H) ， 3. 9 1 (m， 1 H ) ,
4. 2 4 (b r s , 2 H) , 5. 5 5 (b r s， 2 H ) , 5. 7 7 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 7. 0 2 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 5 0 ( t , J = 1 0 , 1 H) , 7. 8 8 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( s， 1 H )
〔実施例 1 4 9 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 6 , 8 — ジ フ ル才 ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7， 8 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - カ ゾレ ボ ン酸、 卜 ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピロ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： > 1 4 5 °C (分解）
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 9 2 - 4. 2 6 (m， 4 H) ， 5. 4 6 (b r s , 2 H ) ， 7. 1 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 7 . 4 0 ( t , J = l l H z , 1 H ) , 7 . 8 6 ( d ,
J = 1 4 H z ， 1 H ) , 8 . 5 2 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 5 0 〕
7 — （ 3 —ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン一 1 ー ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 8 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 _ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 を用いたほかは実施例 6 0 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 0 3 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 9 0 (m， 1 H ) , 4. 1 0 (m , 1 H) , 4. 4 9 (m， 2 H ) , 5. 4 6 ( b r s , 2 H ) , 7. 0 8 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 1 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8 . 4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 1 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ヱ ニル） 一 6， 8 — ジ フ ルォ ロ 一 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7， 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン塩酸 塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 8 - 2 2 5 °C 1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
4. 1 3 (b r s , 2 H) , 4. 5 0 (b r s , 3 H) , 5. 4 4 (b r s , 2 H) ， 5. 7 2 (b r s , 1 H) ， 7. 0 8 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 7 9 ( d , J = 1 3 H z ,
1 H ) , 8 . 4 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 2 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ー フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 二塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 7 5 (m, 1 H) , 4. 1 0 (m 2 H ) , 4.
6 6 (m, 2 H ) , 5. 4 3 ( b r s 2 H ) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = l l H z , 1 H ) , 7. 8 7 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 3 〕 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ル ] 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 0 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1. 1 7 (m， 1 H ) , 2. 0 9 (m， 1 H) ， 3. 0 2 - 3 . 8 1 (m , 5 H ) , 5 . 4 1 ( b r s ， 2 H ) ， 6 . 9 7 ( m , 1 H ) , 7 . 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 9 4 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 4 ]
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン ー 1 — ィ ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン塩酸塩を用 い たほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 5 - 1 5 0
' H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
4. 1 8 (b r s , 2 H) , 4 4 7 ( b r s , 1 H) ，
4. 7 1 (b r s , 2 H) , 5 4 1 ( b r s , 2 H) , 5. 7 1 ( d , J = 5 Η ζ , 1 Η ) 6. 9 6 ( t ， J = 8 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 7 ( t J = 1 0 H z , 1 Η) , 7. 8 8 ( d , J = 1 4 H z , 1 Η) , 8.
4 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 5 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 7 - ピペ ラ ジ ノ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 ピぺ ラ ジ ン を 用 い た ほ かは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 8 7 (b r s , 4 H) , 3 1 9 (b r s , 4 Η) ，
5. 4 3 (b r s , 2 H) , 6 9 7 ( t， J = 8 H z ,
H) ， 7. 3 7 ( t , J = l l H z， 1 H ) , 8 0 7 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 5 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 6 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ルァゼチ ジ ンを用いたほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標 記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 5 2 — 2 5 7
' H N M R ( ds - D M S O ) δ ；
1 . 3 5 ( s , 3 Η ) , 4. 1 7 ( b r s , 2 H ) , 4. 3 0 (b r s , 2 H) , 5. 4 2 (b r s， 2 H) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 7 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8. 4 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 7〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 7 — （ 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ル才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ンを用いたほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
点 ： 2 2 0 - 2 2 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 2 0 ( s , 3 H ) , 3. 4 5 ( b r s , 1 H ) , 4. 1 2 (b r s , 2 H) ， 4. 6 3 (b r s , 2 H) ,
5. 4 2 (b r s , 2 H) ， 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 7. 8 6 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 8〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 7 — ( 3 , 5 — ジ メ チ ノレ ビペラ ジ ノ ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 2， 6 — ジ メ チ ノレ ピぺ ラ ジ ンを用いたほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0. 9 6 ( d , J = 6 H z， 6 H ) , 2. 8 0 (m, 2 H) , 2. 9 1 (m, 2 H) , 3. 0 8 (m, 2 H) ， 5. 4 3 ( b r s , 2 H) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z ,
1 H ) , 7. 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 8. 0 7 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 5 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ンニ塩酸塩を用 い たほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 6 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 5 — 4. 0 2 (m, 3 H ) , 4. 2 4 ( b r s , 2 Η ) , 5 . 2 5 ( d , J = 7 Η ζ 1 H ) ， 5 . 5 4 ( b r s , 2 Η ) , 6. 9 8 ( t J = 8 H z , 1 Η) , 7. 4 9 ( t , J = 1 0 H z 1 H ) , 8. 4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 6 0〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ] — 6 — フ ノレオ 口 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピロ リ ジ ンを用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 7 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 0 1 (m, 1 H) , 2. 2 1 (m, 1 H ) , 3.
3 4 - 4 . 9 7 (m , 5 H ) , 5 . 4 6 ( d ， J = 7 H z , 1 H) , 6. 9 8 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 5 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 1 〕
7 — ( 3 - ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 5 — メ チ ノレ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド π? — 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸、 3 — ァ ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 二 塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 7 5 (b r s . 3 H) , 3 9 0 ( b r s , 2 H) , 4. 0 1 (b r s , 1 Η) , 4 2 6 ( b r s , 2 Η) , 5. 5 5 (b r s , 2 Η) , 5 6 5 ( d J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 6 . 9 9 ( t , = 8 H z ， 1 Η ) ， 7.
4 9 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 5 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 2 ]
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ル ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ二ノレ） 一 6， 7 — ジ フ ソレオ 口 一 5 — メ チ ノレ ー 1 、 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 6 0 と 同様に し て標記化合 物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 〉 1 9 7 °C (分解） 1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 6 8 (m， 1 H) , 1 . 9 6 (m, 1 H ) , 3. 0 1 - 3. 6 5 ( m , 5 H ) ， 5 . 5 3 ( b r s , 2 H ) , 5 . 8 1 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 6 . 9 9 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 9 ( t , J
= 1 1 H z , 1 H ) ， 8 . 5 5 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 6 3〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ] — 6， 8 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7， 8 — ト リ フ ルォ ロ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 6 2 (m, 1 H ) , 1 . 8 9 (m， 1 H) ， 3.
2 2 (m, 1 H) , 3. 3 9 - 3. 7 8 (m, 4 H) ， 5. 3 8 (b r s , 2 H) , 7. 0 2 ( t， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 2 3 ( b r s , 2 H ) , 7 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 2 3 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 6 4 〕 5 — ア ミ ノ ー 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） — 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 8 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7， 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ - 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標 記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 7 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
4. 0 4 ( b r s， 1 H) , 4 2 8 ( b r s， 2 H) , 4. 4 8 (b r s， 2 H) , 5 4 1 ( b r s , 2 H) , 7. 0 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 0 ( m , 1 Η ) , 8 . 2 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 6 5 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン酸を用いたほかは実施例 1 3 9 と 同 様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 0 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 8 8 - 4. 5 8 ( b r , 5 H) ， 5. 6 9 ( d， J = 8 H z , 1 H ) , 5 . 9 2 ( b r s , 2 H ) ,
7. 0 8 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 5 9 ( d , J = 1 0 H z , 1 H) , 7. 9 3 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8 . 6 1 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 6 〕
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 一 ジ フ ノレオ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト の別途合成 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 3 0 5 m gを 4 0 0 m g の鉄粉と と も に 1 . 5 m l の ぎ酸 に加え 8 0 °Cで 3 時間撹拌 した。 セ ラ イ 卜 を通 して不溶物 を濾別 したの ち、 減圧下に濃縮 し、 析出物をエ タ ノ ー ル に 分散 し て濾取、 エ タ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ノレの順 に洗っ て、 2 9 5 m gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得
〔参考例 1 0〕
N - ( t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） 一 2 , 4 — ジ フ ルォ ロ — m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン ： エ タ ノ ー ルの代わ り に t — ブタ ノ ー ルを用 いた ほかは参 考例 8 と 同様に し て、 N — ( t — ブ ト キ シ カ ノレポニル） - 2 ， 4 一 ジ フ ノレオ 口 一 5 —二 卜 ロ ア二 リ ンを無色結晶 と し て得た。
こ の 3 , 8 g を、 3 6 0 m g の 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素と と も に 5 0 m 1 の メ タ ノ 一ノレに力 tlえ、 室温で 4 日 間水素添加 した。 触媒を濾別 したの ち溶媒等を減圧下留去 し、 析出物 を ジィ ソプロ ピルエーテルに分散 して濾取 し標記化合物 3 . 2 g を淡褐色の結晶 と して得た。
〔参考例 1 1 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレオ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 ：
2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ ア ニ リ ン を用 い た ほかは参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 8 — 2 1 2 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 4 0 ( q J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 1 6 - 7. 2 3 (m, 1 Η)
7 . 3 4 ( d d ， J = 3 Η ζ , J = 8 Η ζ , 1 Η )
7 . 4 8 ( d d , J = 5 Η ζ , J = 9 Η ζ , 1 Η )
8 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 5 ( t , J = 9 Η ζ 1 Η )
〔参考例 1 2 〕 ェ チ ノレ 8 - ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
4 一 フ ルォ ロ ア二 リ ンを用いたほかは参考例 6 と 同様に
5 して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 6 — 2 3 1 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) ， 4. 3 9 ( q , ιο J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 2 0— 7. 2 4 (m, 2 Η) ,
7 . 3 4 — 7. 3 5 ( m , 2 Η ) , 8. 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) , 8 . 4 2 ( s , 1 Η ) 〔参考例 1 3〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 4 — フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ノレ フ エ 二ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — メ チ ノレ 一 4 - フ ノレ オ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
20 融点 ： 1 8 0 - 1 8 2 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 2. 1 0 ( s ， 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 0 2 — 7 . 1 0 ( m , 2 H ) , 7. 2 2 - 7. 3 6
25 (m, 1 H) , 8. 3 1 ( s , 1 H) , 8. 3 7 ( t , J = 9 H z , 1 H )
〔参考例 1 4 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ブ ロ モ ー 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
2 — プ ロ モ ー 4 - フ ノレオ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 3 — 1 8 8 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 1 8 - 7. 3 2 (m, 1 Η) , 7. 4 8 - 7. 5 5 ( m , 2 Η ) ， 8 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 6 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) 〔参考例 1 5 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 2 — メ ト キ シ 一 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — メ 卜 キ シ 一 4 一 フ ル ォ ロ ア ニ リ ン を用 い た ほ か は参 考例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 0 — 2 4 6 （分解）
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1. 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 3. 7 7 ( s , 3 H ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 7 2 - 6 . 8 9 (m， 2 H ) , 7. 3 1 ( d d， J = 6 H z , J = 9 H z , 1 H) , 8. 3 0 ( s , 1 H) , 8. 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H )
〔参考例 1 6〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 一 （ 4 — ク ロ 口 一 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
4 — ク ロ ロ ー 2 — フ ノレオ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ 力、 は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 5 9 - 1 6 0 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 4. 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H) , 7. 3 1 — 7. 4 7 (m, 2 H) , 8 . 3 2 - 8. 4 0 (m， 2 H )
〔参考例 1 7〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 , 4 ， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ 力、 は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 3 5 - 1 4 9 °C (分解）
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 H z ， 2 H ) , 6 9 3 ( t , J = 7 H z ，
1 H ) , 8 . 2 5 ( s , H ) , 8 . 3 4 ( t , J
= 1 0 H z , 1 H )
〔参考例 1 8〕
8 — ク □ D — 6 7 — ジ フ ノレ才 ロ 一 1 一 （ 2 , 4 ， 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 - ジ フ ル才 ロ ー 1 — ( 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 1 . 2 g を濃塩 酸 5 m l 、 酢酸 l m l を加え、 3 時間加熱還流 した。 放冷 後、 析出 した固体を濾取 し、 エタ ノ ー ノレ、 ジ ェ チ ノレエ ー テ ルで洗浄 した。 標記化合物を 7 5 0 m g得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 〉 1 5 8 °C (分解）
' H N M R ( d6— D M S O ) <5
7. 6 0 - 7 . 7 2 ( m , 2 H ) ， 8 . 4 1 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 9 . 0 1 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 6 7〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 卜 ラ ン ス 一 3 — ァ ミ ノ 一 2 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 ト ラ ン ス 一 3 — ァ ミ ノ — 2 — メ チルァゼチ ジ ンを用いたほ力、は実施例 1 1 7 と同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： > 2 1 1 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1. 3 8 ( b r s， 3 H ) , 3. 7 3 - 3. 9 0 (m， 1 H ) , 4. 6 9 - 4. 8 2 (m， 1 Η ) , 4. 8 2 — 4. 9 7 ( m , 1 Η) ， 5. 3 2 - 5. 4 8 (m, 1 Η) , 5. 4 9 ( s , 1 Η) , 6. 7 0 - 7. 5 9
(m, 2 H ) , 7. 9 4 ( d， J = 1 4 H z , 1 H) , 8 · 4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 6 8〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 4 ー メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ヱ ニ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 4 — メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン を用いた ほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 9 8 - 2 0 5 °C (分解）
! H N M R ( de - D M S O ) δ ； 2. 5 4 ( s , 3 H ) , 2. 8 1 ( b r s , 4 H ) , 3. 4 2 (b r s , 4 H) , 7. 0 1 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 7. 4 0 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 1 5 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 2 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 9〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S , 4 R ) 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ] — 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸、 （ 3 S， 4 R ) 3 — ァ ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を用 い た ほ 力、 は実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 7 0 - 1 7 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0 . 9 5 - 1 . 1 1 (m , 3 H ) , 1 . 8 8 - 2 . 0 9 (m， 1 Η ) , 2. 6 0 - 3. 7 2 (m, 5 Η) , 5. 3 8 ( s , 1 Η ) , 5. 4 6 ( s , 1 Η ) , 6. 8 2 - 7 . 5 2 ( m , 2 Η ) ， 7 . 9 6 ( d， J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 0 ( b r s , 1 Η ) 〔実施例 1 7 0 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 [ ( 3 R ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] — 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 R ) — 3 — ァ ミ ノ ピロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 6 9 - 1 7 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 5 2 - 1 . 8 0 (m， 1 H ) , 1 . 8 4 - 2 . 0 7 (m， 1 Η) , 2. 7 1 - 3. 8 2 (m， 5 Η) , 5. 4 0 ( b r s， 2 Η ) ， 6. 9 3 (m， 1 Η) ， 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η) , 7. 8 8 ( d ,
J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 4 0 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 Ί 1 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 ― ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ー フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 p — 卜 ノレエ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ゾレ オ 口 フ エ ニ ル） 一 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 4 4 0 m gを N , N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 0 . 5 m 1 に加え、 p — 卜 ノレエ ン ス ノレ ホ ン酸 一水和物 1 9 1 m g を加え室温で撹袢 した。 反応液に ジ ェチルエ ー テルを加え、 上澄みを除いた。 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ルエー テ ルで洗浄 し、 3 4 0 m g の 標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 1 1 _ 2 2 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 2 8 ( s , 3 Η ) , 4 . 0 4 ( b r s ， 1 H ) , 4. 4 2 ( b r s , 2 Η) , 4. 7 6 ( b r s , 2 H) ,
6 . 9 9 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 1 1 ( d , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 7 . 4 8 ( d , J = 8 H z , 2 H ) , 7 . 9 4 ( d , J = 1 5 H z , 1 H ) , 8. 3 3 ( b r s , 3 H ) , 8 . 4 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 Ί 2 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 ― ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸塩 ：
メ タ ン ス ルホ ン酸を用いたほかは実施例 1 7 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 0 - 1 9 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ； 2. 3 5 ( s , 3 H ) , 4. 0 4 ( b r s , 1 H) ， 4. 4 3 (b r s , 2 H) , 4. 7 5 (b r s , 2 H) , 6. 9 9 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 9 5 ( d， J = 1 4 H z , 1 H) , 8. 3 6 ( b r s , 3 H ) , 8. 4 8 ( s ,
1 H )
〔実施例 1 7 3 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ 口 一 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 9 7 - 2 0 1 °C
' H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 5 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 8. 2 3 - 8. 3 2 (m， 2 Η) ， 8. 5 5 ( s , 1 H ) , 8. 9 4 ( d , J = 7 H z ,
1 Η )
〔実施例 1 7 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 1 .
5 g、 鉄 2 gを ぎ酸 5 m 1 に加え、 6 0 で 2 時間加熱撹 拌 した。 不溶物をセ ラ イ 卜 で濾去 し、 ぎ酸、 ク ロ 口 ホルム で洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジェチルエー テ ルで洗浄 し た。 こ の固体に 濃塩酸 4 m 1 、 酢酸 4 m 1 を加え、 1 時間加熱還流 した。 放冷後、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェチルエー テル で洗浄 し標記化合物を 9 7 0 m g得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 7 — 2 4 2 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
7. 1 2 ( d , J = 8 H z 1 Η ) , 7. 5 0 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 4 1 ( t , J = 9 H z，
1 H ) , 8 . 6 0 ( s , ： H )
〔実施例 1 Ί 5 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 - ク ロ ロ ー 4 ー ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー
6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレ才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ か は実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 6 5 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 0 (b r s， 1 H) , 4. 0 6 (b r s , 2 H) ， 4. 6 7 ( b r s , 2 H) , 5. 7 6 ( s , 2 H ) ,
6. 9 9 ( d， J = 8 H z， 1 H ) , 7. 4 6 ( d , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 8 8 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 ( s , 1 H )
〔実施例 1 7 6 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ゾレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 _ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 一 フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 1 7 と 同様 に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 9 5 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 2 - 1 . 7 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 1 - 2 . 1 5 (m, 1 H ) , 2. 7 1 — 3. 8 0 (m， 5 Η ) , 5. 7 5 (b r s , 2 Η) , 6. 9 9 ( t , J = 8 Η ζ , 1 H ) , 7. 4 6 ( t , J = l l H z , 1 H ) , 7. 9 2 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 3 5 ( s , 1 H )
〔実施例 1 Ί 7 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ノレオ 口 一 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ゾレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 - 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 9 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 9 — 2 5 6 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 6 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 3 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) ， 7. 8 4 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 1 4 - 8. 1 9 ( m , 1 Η ) , 8. 2 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 6 5 - 8 . 6 8 (m , 1 Η )
〔実施例 1 Ί 8 〕
8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 5 ， 6 , 7 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 4 — フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 3 8 - 2 4 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 7 4 - 6 . 8 9 (m , 1 H ) , 6 . 9 5 - 7.
0 7 (m, 1 H) ， 7. 2 1 ( t , J = 8 H z， 1 H) , 8. 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 5 6 ( s， 1 H )
〔実施例 1 Ί 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 3 6 - 2 4 6 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 7 7 (b r s , 1 H) , 4. 1 2 (b r s， 2 Η) ,
4. 6 6 ( b r s , 2 Η ) , 5. 5 8 ( s , 2 Η ) , 6 . 6 0 - 6 . 7 2 ( m , 1 Η ) , 6 . 8 7 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 6 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) , 7. 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 Η) , 8. 3 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 0〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 4 - フ ノレオ 口 一 2 — メ チ ノレ 一 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 — ( 2 — メ チ ノレ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 赤色粉末
融点 ： 1 8 7 - 1 9 1 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2. 2 5 ( s , 3 Η ) , 4 . 2 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 3 6 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 1 ( d , J = 7 H z , 1 Η ) 8. 2 6 ( s ， 1 Η ) , 8. 3 8 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 1 8 1 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ ー 6 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 — ( 4 — フ ノレオ 口 一 2 — メ チ ノレ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用いたほかは実施例 1 7 4 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 5 — 2 3 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 8 9 ( s， 3 H) ， 7. 0 0 ( d , J = 8 H z , 1 H) , 7. 1 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8.
4 2 ( t , J = 9 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( s， 1 H) 〔実施例 1 8 2 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ノレオ ロ ー 6 — メ チ ル フ エ ニ ル） — 7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 — 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ル ォ ロ _ 6 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン酸を用 いた ほかは実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 5 1 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 8 8 ( s , 3 Η ) , 3. 7 1 ( b r s , 1 H ) , 4. 0 6 (b r s , 2 Η) , 4. 6 5 (b r s , 2 Η) ，
5. 3 8 ( s , 2 Η ) , 6. 7 9 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 6 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 7. 9 1 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 2 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 8 3 〕 ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ブ ロ モ ー 4 — フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 1 _ ( 2 — ブ ロ モ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ヱ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 0 5 - 2 1 4 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 5 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 8 . 2 7 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) ， 8. 4 1 ( d , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 3 ( s , 1 Η) , 8. 9 1 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η) 〔実施例 1 8 4 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ ー 4 ー フ ゾレオ 口 フ エ ニ ル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 2 — ブ ロ モ 一 4 一 フ ルオ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い たほかは実施例 1 1 7 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 1 - 2 3 9 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ； 7. 1 4 ( d , J = 9 H z , 1 H) ， 7. 5 8 ( d， J = 1 1 H z , 1 H) ， 8. 4 3 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 5 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 8 5〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ブ ロ モ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ ー 4 — フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 - カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 0 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 8 9 ( b r s , 1 H) , 4. 2 7 ( b r s , 2 H ) ,
4. 7 1 ( b r s , 2 H ) , 5. 8 1 ( s , 2 H ) ， 7. 0 3 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 5 5 ( d , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 9 3 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 3 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 6 〕
ェチル 1 一 （ 2 — メ ト キ シ ー 4 ー フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト 口 フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — メ 卜 キ シ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フノレ才 ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン — 3 — カルボキ シ レ ー ト を用いた ほか は実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 0 — 2 2 5 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t ， J = 7 H z， 3 H ) , 3. 9 2 ( s , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 9 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 2 1 - 8. 3 0 (m, 1 H) , 8. 2 6 ( s , 1 H) , 8. 3 4
( t , J = 9 H z , 1 H )
〔実施例 1 8 7〕
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 2 — メ ト キ シ 一 4 — フ ルオ ロ ー 5 — 二 ト 口 フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用いたほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 3 - 1 5 1 °C
' H M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3 . 7 0 ( s ， 3 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 7 (m， 2 H ) , 8 . 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 5 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 8〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ ー 4 一 フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 _ 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — メ 卜 キ シ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 6 8 (b r s , 4 H) ， 4. 0 5 ( b r s , 2 H) , 4. 6 5 ( b r s , 2 H ) , 5. 0 1 ( s , 2 H ) ,
6. 87 (b r s , 1 H) , 7. 0 9 (d, J = 1 2 H z , 1 H) ， 7. 8 6 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8. 2 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 9 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 , 5 — 卜 リ フ ルオ ロ ー 6 — 二 ト ロ べ ン ゾ イ ノレ ア セ テ ー ト を 用 い た ほ か は実施例 1 0 2 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 3 3 - 2 4 1 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 3 8 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 2 H ) , 7 . 0 1 - 7 . 1 5 (m, 2 H ) , 7 . 4 0 ( s， 5 H ) , 8 . 3 2 - 8 . 4 0 ( m， 1 H ) ， 8 . 3 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 0 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カルボキシ レー ト を用いたほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： > 2 7 0 。C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 0 2 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 9 1 〕
5 — ァ ミ ノ 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニル） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 _ ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸を用 い た ほ かは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 2 9 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 9 8 (b r s， 1 H) , 4. 3 8 (b r s , 2 Η) , 4. 6 7 ( b r s , 2 Η ) , 5. 3 9 ( s， 2 Η ) , 6. 9 0 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 4 ( t , J = l l H z , 、 l H ) , 8 . 2 9 ( s ， 1 Η ) 〔実施例 1 9 2 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ベ ン ジ ルォ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレ才 ロ フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー ； I , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ノレア セ テ ー ト 、 Ν— ペ ン ジ ノレオキ シ カ ノレボニノレ ー 4 , 5， 6 一 卜 リ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン を用いたほ カヽ は実施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 4 2 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 2 H ) , 7
0 5 ( b r s ， 1 H ) , 7. 3 9 ( s , 5 H ) , 8
1 9 ( b r s， 1 H ) , 8. 3 1 ( s , 1 H ) , 8
3 4 ( t ， J = 8 H z 1 H )
〔実施例 1 9 3 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 5 ， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 — カ ルボキ シ レー ト を用いたほかは実施例 1 0 3 と 同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 3 2 - 2 3 8 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
6. 8 8 ( d d , J = 4 H z , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 4 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ゾレ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4， 5， 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） — 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソキノ リ ン ー 3 — カルボ ン酸を用いたほかは実施 例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 2 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 7 3 (b r s , 1 H) , 4. 0 8 (b r s， 2 Η) ,
4. 6 8 ( b r s , 2 Η ) , 5. 7 8 ( s , 2 Η ) , 6. 7 8 ( t , J = 6 Η ζ , 1 Η ) , 7. 8 7 ( d , J - 1 4 H z , 1 Η ) , 8 . 5 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 9 5 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — t e r t ー ブ チ ノレ オ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 一 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ブ ロ モ ー 6， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ _ 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — ブ ロ モ ー 2 , 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレ オ 口 べ ン ゾ ィ ノレ ア セ テ ー ト 、 参考例 1 0 の N— （ t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ） 一 2， 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン を 用いたほかは実施例 1 0 2 と同様に して標記化合物を得た。
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s， 9 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 1 (b r s , 1 Η) , 7. 0 7 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 5 - 8. 4 8 (m, 2 Η ) , 8. 3 8 ( S , 1 Η ) 〔実施例 1 9 6〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 ー ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ブ ロ モ 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — t e r t — ブチ ノレオ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 8 — ブ ロ モ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 0 3 と 同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 2 8 — 2 3 2 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
7. 0 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 4 3 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 9 7 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ブ ロ モ 一 6 ー フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 ー ブ ロ モ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソ キ ノ リ ン - 3 — 力 ルボ ン酸を用いた ほかは実施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 融点 ： > 2 0 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 6 (b r s , 1 H) , 4. 0 7 (b r s， 2 H) ,
4. 6 8 ( b r s , 2 H ) , 5. 4 1 ( s ， 2 H ) , 6. 9 2 ( t , J = 8 H z , 1 H) ， 7. 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 9 0 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 8〕
ェ チ ノレ 1 一 [ 3 — ( N — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ノレ 一 N ー メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ] — 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレ ボキ シ レ 一 卜 ：
1 . 4 0 gの 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 , 5 — 卜 リ フ ル ォ 口 べ ン ゾィ ル酢酸ェチルエステルか ら常法に よ つ て作成 した 3 — エ ト キ シ 一 2 - ( 3 ， 一 ク ロ ロ ー 2 ' ， 4 * ， 5 ' — 卜 リ フ ルォ 口 べ ン ゾ ィ ノレ） ァ ク リ ノレ酸ェ チ ノレエ ス テ ノレを溶か し た ク ロ ロ ホ ノレ ム溶液 1 0 m 1 に 、 N — ( t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ） 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ンを T L Cで反応の終点を追いなが ら加えた。 こ の溶液を 減圧下に濃縮 した。 こ れに、 1 . 4 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 6 m 1 の N、 N — ジ メ チ ノレホ ノレ ム ア ミ ド を加 え て 9 0 °C で 1 0 分撹拌 した。 放冷 したのち、 さ ら に 1 . 4 g の無水 炭酸カ リ ウ ム と 5 . 0 g の ヨ ウ化メ チルを加えて 6 0 。Cで 2 時間撹拌 した。 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム と 5 0 0 m l の 蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口 ホ ルム層を、 5 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮し、 3 m 1 のエタ ノ ールを加えて放置 した。 析出物を濾取、 エタ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プロ ピ ルエー テ ル の順 に洗っ て、 1 . 3 8 gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 2 _ 1 9 4 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 3 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) ， 1 . 4 4 ( s , 9 Η ) , 3 . 2 2 ( s , 3 Η ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 1 0 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ,
7. 3 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 3 4 ( d d， J = 8 Η ζ , 1 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 8 ( s , 1 Η) 〔実施例 1 9 9 〕
1 — ( 3 — メ チノレア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 — [ 3 — （ Ν — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー Ν ー メ チ ノレア ミ ノ ） 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ] — 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 1 . 2 6 gを 4 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 , v / v ) に加えて、 1 時間半撹拌加熱還流 した。 5 m 1 の蒸留水を加えた後放 冷 し、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ル， ジ イ ソ プロ ピ ルエ ー テ ル の順に洗っ て 8 9 0 m gの標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 融点 ： 2 1 7 — 2 2 0 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 6 7 (d, J = 5 H z , 3 H) , 5. 9 5 ( b s 1 H ) , 7. 0 6 ( t , J = 8 H z 1 H ) ， 7 4 5 ( d d , J = 1 0 H z , 1 2 H z 1 H) , 8
4 1 ( d d , J = 9 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8 7 2 ( S， 1 H )
〔実施例 2 0 0〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ 二 ゾレ） 一 1 — ( 3 — メ チ ルァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — メ チノレア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 5 0 m g、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン二塩酸塩 1 1 0 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 2 5 O m g を 6 5 O m gの N、 N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ァ ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌 した。 0 . 5 m 1 のエタ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ル の順 に洗 っ て 、 1 3 0 m g の標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 9 - 2 1 2 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 6 8 ( d , J = 5 H z , 3 H ) ， 3. 6 9 (m, 1 H) , 4. 0 2 (m, 2 H) , 4. 6 5 (m, 2 H) ， 5. 8 9 (b r s， 1 H) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 7. 8 8 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 ( S , 1 H )
〔実施例 2 0 1 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 2 , 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 3 — メ 卜 キ シ ベ ン ゾィ ノレ ア セ テ ー ト 4 . 1 g に無水酢酸 8 . 6 m l , オ ノレ ト 蟻酸 ト リ ェ チ ル 3 . 2 m l を加え 2 時間加熱還流後、 溶媒 を留去 し、 残渣に ト ルエ ンを加え共沸さ せた。 残渣に ク ロ ロ ホ ノレ ム 1 0 m 1 を力 Πえ、 0 。Cで 、 N— ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 2 , 4 — ジ フ ルオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 1 . 8 l gの ク ロ 口 ホルム 1 0 m l 溶液を滴下 し、 室温で 3 日 間撹拌 した。 反応液の溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し （溶出溶媒 ； 酢酸ェ チ ル ： へ キサン = 1 ： 8 ) より精製し得た油状物 2. 4 gのう ち 5 8 0 m g の N , N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 4 m 1 溶液へ、 炭酸カ リ ゥ ム 1 3 8 m gを加え、 1 0 0 °Cで 2 5 分間撹拌 した。 反 応液を氷水中に注入 し、 反応液に氷水、 酢酸ェ チ ルを加え 有機層を分取 し、 水で洗い、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付し （溶出溶媒 ： ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 : 1 ) 、 得た固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗い標記化合物 2 5 0 m g を得た 。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 5 9 — 1 6 2 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 3. 5 7 ( s , 3 Η ) ， 4 . 3 7 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 4 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 0 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) , 8. 0 8 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) ， 8. 2 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 0 2 〕
1 一 （ 3 - ァ ミ ノ 一 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 8 — メ ト キ シ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト を 用 い たほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 7 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3. 1 2 ( s , 3 Η ) , 6. 7 1 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 0 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 7 3 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 2 0 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 0 3 〕 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ルボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ゾレオ 口 一 8 — メ 卜 キ シ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 1 Ί O m gを ジ ェチルエー テル 4 m 1 に懸濁させ、 氷冷下三フ ッ化ホウ素ジェチルエ ー テ ル錯体 9 m 1 を加え、 室温で 1 . 5 時間撹拌 した。 反応 液に ジ ェチルエー テルを加え析出 した固体を濾取 し、 エタ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエー テ ルの順に洗い淡黄色粉末を得た。
3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン · 2塩酸塩 7 0 m g、 卜 リ エ チ ノレ ァ ミ ン 0 . 1 7 m 1 の ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド 1 m 】 溶液を 7 0 °Cで撹拌 し、 上記の化合物 1 0 0 m g を加え、 同温で 2 時間撹拌 した。 反応液に ジ ェチルエ ー テ ルを加えデカ ン 卜 を行い、 残渣に 8 0 %メ タ ノ ーノレ 5 m l 、 卜 リ エチルァ ミ ン 5 m 1 を加え一晩還流 し、 反応液にエタ ノ ールを加え 固体を濾取 し、 黄褐色粉末の標記化合物 3 4 m g を得た。 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 〉 2 9 0 °C
1 H N M R ( d6— D M S 〇） δ ；
3 . 1 1 ( s , 3 H ) ， 3 . 7 4 - 3 . 8 9 (m , 2 H ) , 3. 9 0 - 4. 0 2 (m, 1 H ) , 4. 3 8 一 4. 4 8 (m， 2 H ) , 5. 3 6 ( b r s， 2 H ) , 7. 1 4 ( t , J = 9 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 7 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8. 3 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0 4 〕
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 , 6 - ト リ フ ルオ ロ ー 3 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 — ( 2 , 4 ， 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸を用いた ほかは実施例 9 と 同様 に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 5 7 - 1 5 9 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
8. 1 6 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η) , 8. 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 9 . 0 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 0 5 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ 一 1 一 （ 2 ， 4 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 一 3 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 （ 8 3 0 m g ) に 塩化チォニル 2 m 1 を加え 8 0 °Cで一晩撹拌 した。 反応液 に氷冷下エタ ノ ール 4 m 1 をゆ つ く り と滴下 したの ち、 反 応液の溶媒を留去し析出した固体を濾取し標記化合物 3 1 0 m g を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 6 7 — 1 6 9 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z 3 H ) , 4. 4 1 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 1 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 2 2 ( s , 1 H ) , 8 . 3 5 ( t , J = 9 H z , 1 H )
〔実施例 2 0 6 )
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 3 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 ， 6 — ト リ フ ノレ オ 口 一 3 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を 用いたほかは実施例 1 6 6 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 9 7 - 1 9 9 °C
〔実施例 2 0 7〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 2， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 , 6 — ト リ フ ノレ オ 口 一 3 — ホ ノレ ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 を用いたほかは実施例 1 9 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
5. 5 7 (b r s, 2 H) ， 7. 4 2 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 9 1 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0 8 〕
7 - ( 3 -ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 2， 4， 6 - 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実施 例 1 1 7 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 〉 2 9 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3 . 7 7 - 3 . 8 6 (m， 1 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 7 (m, 2 H ) , 4. 6 4 - 4. 7 5 (m， 1 H) , 5. 5 2 (b r s, 2 H) , 7. 38 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) ， 7. 9 1 ( d， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8. 6 6 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 0 9〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — ク ロ 口 一 7 , 8 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 5 — ク ロ 口 一 2 , 3 , 4 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ノレ ア セ テ ー ト 、 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 2 ， 4 ー ジ フ ノレオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン を用 い た ほ か は実 施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 4 — 2 0 5 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 3 8 ( q , J - 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 0 2 ( b r s ， 1 Η ) , 7. 1 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η) , 7. 3 9 ( s ,
5 H ) , 8. 2 8 ( s , 1 H) ， 8. 3 5 — 8. 5 0 ( m， 2 H )
〔実施例 2 1 0 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 一 ク ロ 口 一 7 ， 8 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボニノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — ク ロ 口 一 7 ， 8 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 を用いたほかは実施例 1 0 3 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 6 — 2 7 8 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 1 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 5 ( t ,
J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 3 8 ( d ， J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 7 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 1 1 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — ク ロ 口 一 8 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 一 ク ロ ロ ー 7 , 8 — ジ フ ル才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸を用 いた ほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 1 - 1 . 6 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 8 - 2 .
0 4 ( m， 1 H ) , 5 . 4 4 ( b r s ， 2 H ) , 7 . 0 9 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 3 9 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 5 ( s ， 1 H ) , 8 . 4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 1 2 〕 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — ク ロ 口 一 8 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — ク ロ ロ ー 7 , 8 — ジ フ ル才 ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
i虫点 ： 1 9 0 - 1 9 3 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3 . 6 5 - 3. 7 7 (m , 1 H ) , 3 . 9 7 - 4 . 1 0 (m, 2 H ) , 4. 5 2 - 4. 6 8 (m, 2 H ) , 5. 4 4 (b r s， 2 H) , 7. 0 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 7. 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 9 6 ( s , 1 H ) , 8. 4 5 ( s , 1 H )
〔実施例 2 1 3 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレオ 口 一 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 — ( 4 一 ク ロ 口 一 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 6 — 2 0 8 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η) , 4. 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 5 7 ( d , J = 9 Η ζ ,
1 Η ) ， 8. 1 6 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 3 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 4 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 2 1 4 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 — ( 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 — 3 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ ニル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 1 — ( 4 一 ク ロ 口 一 2 — フ ルォ ロ — 5 — 二 ト ロ フ エ 二ノレ） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 いたほかは実施例 1 6 6 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 1 _ 2 4 4 °C
〔実施例 2 1 5 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 - ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル才 ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 3 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー 卜 を用いたほかは実施例 1 9 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 5 5 - 2 5 8 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
7 . 0 8 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 5 5 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) . 8 . 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 1 6 〕
7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） — 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ _ 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 - ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 9 0 °C
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3 . 6 6 - 3 . 7 9 ( m , 1 Η ) , 4 . 0 0 - 4 . 1 5 (m， 2 Η ) , 4 . 6 0 - 4 . 7 4 ( τη , 2 Η ) , 5. 6 1 ( b r s , 2 Η) , 7. 0 0 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 H ) , 7 . 5 0 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H )
〔実施例 2 1 7 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレオ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾ ィ ル ァ セ テ ー ト 、 3 - t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ノレ ア ミ ノ ー 4 一 フ ルオ ロ ー 2 — メ ト キ シ ァ ニ リ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 4 - 1 8 9 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s ,
3 H ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 0 5 ( b r s ， 1 H ) , 7 . 0 6 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 2 1 - 7 . 2 9 ( m , 1 H ) ， 8 . 3 1 一 8 . 4 0 ( m , 2 H )
〔実施例 2 1 8 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ 卜 キ シ フ エ 二 ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ア ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ エ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 _ カ ノレ ポ キ シ レ ー ト を用いたほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 3 - 2 1 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3 . 4 3 ( s , 3 Η ) . 6 . 7 8 — 6 . 9 0 ( m， 1 H ) , 7 . 0 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8 · 4 2 ( t , J = 7 Η ζ , 1 Η) , 8. 6 1 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 1 9 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレオ 口 一 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ 卜 キ シ フ エ 二 ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン二塩 酸塩、 Ν — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 1 7 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 4 2 ( s ， 3 H ) , 3 . 9 6 - 4 . 1 3 ( m , 2 Η ) , 4 . 5 5 - 4 . 7 2 ( m , 2 Η ) ， 5 . 4 0 ( b r s ， 2 Η ) , 6. 7 1 - 6. 8 3 (m, 1 Η ) , 7. 0 3 ( t , = 7 H z , 1 H) ， 7. 8 8 ( d , J = 1 4 H z , H ) , 8 . 3 9 ( s ， 1 H ) 〔実施例 2 2 0 〕
ェ チ ノレ 6 ， 7 , 8 — ト リ ク ロ 口 一 1 — ( 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ルボニ ルア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 2 , 3 ， 4 , 5 — テ ト ラ ク ロ 口 べ ン ゾ イ ノレ ア セ テ ー ト と 、 3 — ベ ン ジ ゾレオ キ シ カ ノレ ポ二 ル ー 2 ， 4 — ジ フ ルオ ロ ー m— フ エ 二 レ ン ジア ミ ン を用いた ほかは実施例 1 0 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 2 8 — 1 2 9 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 0 3 - 7. 1 4 (m， 2 Η ) ,
7. 4 0 ( s ， 5 Η ) 8 2 7 ( s , 1 Η ) , 8 6 0 ( s ， 1 Η )
〔実施例 2 2 1 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7 , 8 - 卜 リ ク ロ ロ ー 1 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 6 ， 7， 8 — ト リ ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレボニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を用いたほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 1 - 2 5 2
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7. 0 1 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 5 2 ( s， 1 H ) , 8. 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 2 〕
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ヱ 二 ル） 一 6 , 7 — ジ フ ゾレオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 2 , 4 , 5 — ト リ フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ノレべ ン ゾ ィ ル ァセテー 卜 を用いたほかは実施例 2 0 1 と 同様に して 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 1 — 2 2 3 。C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 8 ( t ， J = 7 H z ， 3 H ) , 1 . 8 5 ( s , 3 H ) , 3. 9 8 ( b r s ， 2 H ) , 4. 3 7 ( q , J = 7 H z ， 2 H ) , 6 . 8 1 ( t , J = 8 H z ， 1 H ) , 7. 0 2 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8.
1 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) 8 . 3 2 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 2 3〕 1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 6 4 — 2 6 7 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1. 8 6 ( d , J = 3 Η ζ , 1 Η ) , 7. 1 2 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 , 4 7 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 5 ( t , J = 9 H z ， 1 Η ) ， 8 . 6 9 ( s ， 1 Η )
〔実施例 2 2 4 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 3 ー ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 と ト リ ェ チ ル ア ミ ン を用 いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ； 淡黄色粉末 融点 ： 〉 2 0 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 8 3 (b r s , 2 H) , 4. 2 1 (b r s， 2 H) , 4. 5 2 (b r s , 2 H) , 5. 4 2 (b r s , 2 H) , 6 . 9 0 - 7 . 1 0 (m , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t ,
1 H ) , 7. 8 5 ( d， J = 1 4. 5 H z , 1 H ) ， 8 . 3 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 5 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） _ 7 - ( 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ゾレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） _ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 と 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン二塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 1 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O + d - T F A ) δ ；
2. 8 9 (b r s , 1 H) , 3. 1 1 (b r s , 2 Η) , 4. 2 9 (b r s , 2 Η) ， 4. 5 8 (b r s , 2 Η) ， 6 . 9 0 - 7. 0 5 (m， 1 Η ) , 7 . 3 6 ( t , 1 Η ) , 7. 9 0 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) ， 8. 4 6 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 2 6 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 7 — ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸と 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 二塩酸塩 と 卜 リ エ チ ル ア ミ ン を 用 い た ほ か は 、 実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 〉 2 5 6 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 0 7 ( s , 6 Η ) , 3. 0 3 ( b r s ， 1 H ) ,
4. 2 3 ( b r s , 2 H) ， 4. 5 4 ( b r s , 2 H ) ,
5. 4 1 (b r s , 2 H) ， 6. 9 8 ( t， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 8 7 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 7 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 ― ( 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ゾレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 - 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 1 8 3 . 0 - 1 8 5 . 5 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
1 . 5 0 - 1 . 8 0 ( b r， 1 H ) , 1 . 8 5 - 2. 1 0 ( b r , 1 H) , 2. 3 5 - 2. 6 0 (m, 1 H) ， 2. 8 0 ( b r s , 2 H) , 3. 0 0 — 3. 6 5 ( m ,
4 H ) , 5. 4 5 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 0 - 7.
0 5 (m, 1 H ) , 7. 3 5 ( t , 1 H) , 7. 9 6 d ( d , J = 1 2 H z , 1 H) ， 8. 5 5 ( s， 1 H )
〔実施例 2 2 8〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ カ ル ボニ ル ァ ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と ァ ゼ チ ジ ン 一 3 — カ ル ボン酸塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 7 . 0 - 2 3 1 . 0 °C 1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
3. 2 5 - 3. 6 0 (m, 1 H ) , 4. 5 0 ( b r s， 2 H) , 4. 6 6 ( b r s , 2 H) ， 5. 4 2 ( b r s , 2 H ) , 6 - 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 8 9 ( d ,
J = 1 3 . 7 H z , 1 H ) , 8. 4 6 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 2 9 〕
7 — （ 3 — ァ セ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 と 3 — ァ セ チ ル ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 塩酸塩 と 卜 リ エ チ ルア ミ ン を 用 い た ほ か は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 淡褐色粉末
融点 ： 2 8 9 . 0 - 2 9 5 . 0て
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 1 ( s , 3 Η ) , 3 . 6 0 - 4 9 0 ( m ,
5 Η ) , 5. 3 5 ( b r s ， 2 H) ， 6 9 4 ( t , 1 H ) , 7. 3 5 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8.
0 6 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 4 (b r s， 1 Η ) ， 8 . 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 3 0 〕 1 - ( 3 -ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 （ （ 1 R , 4 R ) — 2 ， 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 · 2 . 1 ] ヘ プ タ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸と （ 1 R , 4 R ) 一 2 , 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタ ン 二塩酸 塩と 卜 リ エチルア ミ ンを用いたほかは、 実施例 1 1 7 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 8 4 °C (分解）
' H N M R ( d6— D M S O + d - T F A ) δ ；
1. 9 0 ( d , J = l l H z , 1 H) , 2. 1 1 ( d ,
J = 1 1 H z , 1 H ) , 3 . 1 5 - 3 . 9 0 ( m, 5 H ) , 4. 4 5 ( s， 1 H) ， 5. 2 0 - 6. 1 0 ( b r , 2 H ) , 6 . 9 8 ( t , 1 H ) ， 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 1 8 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8. 7 6 ( s , 1 H) , 9. 1 5 一 9 . 3 0 ( b r ， 2 H )
〔実施例 2 3 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 7 — （ 3 , 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン 一 3 — ィ ル） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 塩酸塩 ：
1 - ( 4 ー ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 l O O m g と 3 — t — ブ ト キ シ カルボニル一 3， 7 — ジァザ ビシ ク ロ [ 3. 3. 0 ] オ ク タ ン 1 0 4 m g、 卜 リ エチノレア ミ ン 1 5 O m g を ァ セ 卜 二 ト リ ノレ 3 m 1 に溶解 し、 8 0 °Cで 3 時間撹拌 した。 溶 媒を減圧下に留去 した。 ク ロ 口 ホルム 3 0 m 1 で抽出 した。 有機層を 3 %ク ェ ン酸水溶液 2 0 m 1 で洗浄 した。 乾燥後 に留去 し た。 こ れを ジ ク ロ ロ メ タ ン 2 O m l に溶解 し た。 4 N塩酸ノ ジォキサ ン 5 m 1 を加えて室温で 2 時間撹拌 し た。 溶媒を減圧下に留去 し た。 残渣を イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルで固化させてろ取した。 淡黄色粉末の標記化合物を 1 2 0 m g 得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 9 . 5 - 2 0 4 . 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2 . 8 5 — 3 . 1 0 (m , 4 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 7 0 (m, 6 Η) , 7. 0 2 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η) , 8. 0 8 ( d ,
J = 1 2. 5 H z , 1 H ) , 8. 5 9 ( s , 1 H ) , 9. 1 3 (b r s , 1 H) , 9. 2 6 ( b r s， 1 H ) 〔実施例 2 3 2 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 - ( 3 , 7 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン 一 3 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — 力 ノレ ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ル 一 3 ， 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ンを用い る他は、 実施例 2 3 1 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 3 . 0 - 2 0 8 . 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 0 6 (b r s， 4 H) ， 3. 3 6 ( b r s , 2 H) , 3 . 4 0 - 3 . 9 0 ( m , 4 H ) , 7 . 1 2 ( t ， 1 H ) , 7. 4 2 ( t , J = 1 1 z , 1 H ) ， 8 . 0 9 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 2 ( s ,
1 H ) , 9 . 4 6 ( b r s ， 2 H )
〔実施例 2 3 3 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 3 , 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン 一 3 — ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 と 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ー 3 , 7 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 3. 3. 0 ] オ ク タ ン を用 い る ほかは、 実施例 2 3 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 2 2 1 - 2 2 4 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 9 5 - 3 . 2 0 ( m , 4 Η ) , 3 . 2 5 - 3. 6 5 ( m , 6 Η ) , 6. 0 6 ( d , 1 Η ) , 7. 1 2 ( t , 1 Η) ， 7. 5 3 ( t , 1 Η) ， 7. 9 1 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) ， 8. 6 7 ( s , 1 Η ) , 9. 3 0 - 9 . 7 0 ( b r ， 2 Η )
〔実施例 2 3 4 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ エ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ エ チ ル ァ ゼ チ ジ ン と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン を用 い た他は、 実施例 2 3 1 と 同様に反応させた。 脱保護は 4 N 塩酸 Zジォキサ ンではな く ト リ フ ルォ ロ酢酸を使用 して標 記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 1 4 0 . 0 - 1 4 1 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 0 - 1 . 9 5 (m , 2 H ) , 2. 6 0 — 2 . 8 5 (m， 3 H ) , 4. 1 4 ( b r s , 2 H ) , 4. 5 7 (b r s , 2 H) ， 6. 9 5 (d d， J = 7 H z , J = 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 7 0 ( b r s , 3 H ) , 7. 8 7 ( d , J = 1 3. 5 H z ， l H ) ， 8. 4 5 ( s ， l H)
〔実施例 2 3 5〕
5 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ ー 1 ― ( 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ヱ 二 ノレ） 一 6 , 7 , 8 一 ト リ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸ェチノレ エ ス テ ノレ ：
ェ チ ノレ 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2， 3， 4 , 5 — テ 卜 ラ フ ノレ オ 口 べ ン ゾィ ノレ ア セ テ ー ト 1 . 1 1 g , オ ル ト ギ酸ェ チノレ 0. 7 5 m l , 無水酢酸 0. 8 5 m l を 1 3 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 減圧下に留去 した。 残渣に ジ ク ロ ロ メ タ ン 1 0 m 1 を加えた。 こ こ に N— ベ ン ジルォキ シ カノレボニル 一 2， 4 — ジ フ ノレ オ 一 m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 0. 8 gを 加えて、 室温で 2時間撹拌 した。 溶媒を減圧下に留去した。 こ れを N、 N— ジ メ チノレホノレム ア ミ ド 3 m 1 に溶解 した。 炭酸カ リ ウ ム 0. 4 1 gを加えて 1 0 0 °Cで 1 0分撹拌 し た。 反応液に 5 %ク ェ ン酸 5 0 m l を加えた。 ク ロ 口 ホル ム 5 0 m l で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫 酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 した。 減圧下に留去 した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲ ノレ， ク ロ ロ ホ ノレ ム Z 酸 ェ チ ノレ = 2 0 Z 1 ) に付 した。 赤色油状物の上記化合物を 1 . 4 g 得た 0 性状 ； 赤色油状物
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 7 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 3 8 ( t , J = 7 Η ζ , 2 Η ) ， 5 . 2 1 ( s , 1 Η ) , 5 .
2 6 ( s ， 1 Η ) , 7 0 1 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 8 ( t ， J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 2 5 - 7 . 5 5 ( b r s , 8 Η ) , 7. 5 5 - 7. 6 5 (m, 2 Η ) ， 8 . 1 4 ( s , 1 Η ) 8 . 4 0 ( b r s , 1 Η ) 〔実施例 2 3 6 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 5 ー ヒ ド ロ キ シ 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
実施例 2 3 5 で合成 し た化合物 1 . 3 g を酢酸 8 m l ， 6 N —塩酸 1 0 m 1 に加えて、 1 0 0 °Cで 4 時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去 した。 残渣に水を加えた。 固体を ろ取 した。 水、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ ピルエーテルで洗浄 した。 黄色固体の上記化合物を 0 . 5 5 g得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 8 . 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
5 . 4 7 ( b r s ， 2 H ) , 7 . 0 8 ( d d ， J = 8 H z , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 1 ( d d ， J = 1 0 H z , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 5 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 3 7 〕 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 ， 8 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ルォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ ァゼチ ジ ン二塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 〉 2 6 1 °C (分解）
1 H N M R ( de - D M S O + d - T F A ) δ ；
3. 9 3 (b r s , 1 H) , 4. 1 4 ( b r s , 2 H) ,
4. 4 8 (b r s , 2 H) , 5. 4 3 (b r s , 2 H) , 7. 0 4 ( t , 1 H) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) ， 8 . 3 6 ( s ， 1 H )
〔試験例 1 〕
抗菌作用 ：
日本化学療法学会標準法 （ C H E M O T H E R A P Y , 2 9 ( 1 ) ， 7 6 . 1 9 8 1 ) に準 じ、 最小発育阻止濃度 (M I C ： g / \ ) を測定 した。 結果を表 1 に示す。 ¾ 1
Figure imgf000216_0001
〔試験例 2〕
細胞毒性試験 ：
9 6 ゥ ヱ ル組織培養プ レ ー 卜 の各ゥ ヱ ルに 1 0 %牛胎児 血清、 0 . 1 m M非必須ア ミ ノ 酸加イ ー グル M E M培地に 懸濁 した H e 1 a S 3細胞およ び I M R 3 2細胞 （各々 5 X 1 03個ノウ ヱル、 4 x 1 04個 Zゥ ヱル） を接種した。 種々 の濃度の薬剤を加え、 5 % C 02存在下で 3 7 6時間培養 し、 培養終了後 5 %グルタ ルアルデ ヒ ドで固定、 0 . 0 5 % メ チ レ ンブルーで染色 した。 さ ら に 0 . 3 N H C 1 で 染色色素を抽出、 6 5 0 n mの波長で吸光度を測定し、 I C5。 値を算出 した。 結果を表 2 に示す。 表 2
Figure imgf000217_0001
〔試験例 3 〕
光毒性試験 ：
雌 I C R マ ウ ス （ 5 〜 6 週齢） に被験化合物を静脈内投 与 （ 4 0 m g / k gノ 1 0 m l ) した後、 紫外線 （ 3 2 0 〜 4 0 0 n m， 1 . 8 mWZ c m2 Z s e c ) を 4 時間照 射 した。 照射直後を 0 時間 と し、 2 4 , 4 8 時間後の耳の 異常を観察 した。 耳の異常については、 異常な し （ 0点） 、 軽度の紅斑 （ 1 点） 、 中等度の紅斑 （ 2 点） 、 重度の紅斑 ま たは浮腫 （ 3 点） と して評価 した。 結果を表 3 に示す。
表 3
Figure imgf000217_0002
〔試験例 4 〕
染色体異常試験 ：
6 0 m m シ ャ ー レ に 1 0 %牛胎児血清加イ ー グル M E M 培地に懸濁した C H L細胞 （ 0 . 2 〜 2 x l 05個ノウ ヱル） を接種 した。 5 % (： 02存在下で 3 7 て 4 〜 7 2 時間前培養 し、 種々 の濃度の薬剤を含んだ培地に交換、 引 き続き 同一 条件下で培養を行っ た。 代謝活性化法 （ S 9 添加培地） の 場合は、 6 時間培養後、 薬剤、 S 9 無添加培地に交換 して さ ら に 1 8 時間培養を行っ た。 直接法の場合は、 2 4 時間 およ び 4 8 時間の 2 通 り の培養を行っ た。 培養後、 日本環 境変異原学会の定法に基づき染色体標本を作成 し、 検鏡に よ り 1 0 0 個の分裂中期像を観察後、 構造異常の割合を算 出 した o
そ の結果、 実施例 4 8 及び実施例 1 1 7 の化合物は、 0 か ら 2 0 0 β g / m 1 ま で陰性であ っ た。

Claims

請求の範囲
1 . 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000219_0001
〔式中、 R 'は水素原子又はカルボキ シ保護基を示 し、 R 2は ニ ト ロ基又は置換若 し く は無置換のア ミ ノ 基を示 し、 R 3は ハ ロ ゲン原子を示 し、 R 4及び R 5は同一又は異な っ ていて も よい水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級アルキル基又は低級ァ ルコキ シ基を示 し、 R 6は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ヒ ドロ キ シ基、 低級アルキル基又はア ミ ノ 基を示 し、 R 7は水素原 子又はハロゲン原子を示し、 Aは窒素原子又は— C X = (こ こ で、 X は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級アルキル基又は 低級アルコ キ シ基を示す） を示 し、 Z はハ ロ ゲ ン原子又は 置換基を有 していて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基を示す。 〕 で表わ さ れる ピ リ ド ン カルボ ン酸誘導体又はその塩。
2 . 請求項 1 記載の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の 塩を有効成分とする抗菌剤。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011068A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial agent comprising the same as the active ingredient
WO1997038971A1 (fr) * 1996-04-16 1997-10-23 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelles phenylenediamines et leur procede de preparation
WO1997040036A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
US6723734B2 (en) 1997-03-21 2004-04-20 Lg Life Sciences, Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
WO2006123792A1 (ja) * 2005-05-19 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体
US7700617B2 (en) 1997-03-21 2010-04-20 Lg Life Sciences, Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
WO2017217441A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
CN116606279A (zh) * 2023-03-13 2023-08-18 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62135458A (ja) * 1985-10-07 1987-06-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン化合物およびその製造法
JPH0348682A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリドンカルボン酸化合物
JPH0366688A (ja) * 1989-08-03 1991-03-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物
JPH03133960A (ja) * 1989-10-12 1991-06-07 Bayer Ag キノロンカルボン酸誘導体、それらを調製する方法および抗ウイルス剤としてのそれらの使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62135458A (ja) * 1985-10-07 1987-06-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン化合物およびその製造法
JPH0348682A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリドンカルボン酸化合物
JPH0366688A (ja) * 1989-08-03 1991-03-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物
JPH03133960A (ja) * 1989-10-12 1991-06-07 Bayer Ag キノロンカルボン酸誘導体、それらを調製する方法および抗ウイルス剤としてのそれらの使用

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011068A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial agent comprising the same as the active ingredient
US5998436A (en) * 1995-09-22 1999-12-07 Wakunaga Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial agent comprising the same as the active ingredient
US6133284A (en) * 1995-09-22 2000-10-17 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts, and antibacterial agents containing the same as their effective components
US6156903A (en) * 1995-09-22 2000-12-05 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts, and antibacterial agents containing the same as their effective components
WO1997038971A1 (fr) * 1996-04-16 1997-10-23 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelles phenylenediamines et leur procede de preparation
US5994575A (en) * 1996-04-16 1999-11-30 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylenediamines and process for preparing the same
WO1997040036A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
US6211375B1 (en) 1996-04-19 2001-04-03 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
US6723734B2 (en) 1997-03-21 2004-04-20 Lg Life Sciences, Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US7700617B2 (en) 1997-03-21 2010-04-20 Lg Life Sciences, Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2006123792A1 (ja) * 2005-05-19 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体
US8211910B2 (en) 2005-05-19 2012-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5087394B2 (ja) * 2005-05-19 2012-12-05 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US8476429B2 (en) 2005-05-19 2013-07-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
KR101307717B1 (ko) 2005-05-19 2013-09-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 트리―, 테트라― 치환―3―아미노피롤리딘 유도체
WO2017217441A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
JP6322772B1 (ja) * 2016-06-15 2018-05-09 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
CN109311818A (zh) * 2016-06-15 2019-02-05 湧永制药株式会社 新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐
KR20190016962A (ko) 2016-06-15 2019-02-19 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염
US10532984B2 (en) 2016-06-15 2020-01-14 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
AU2017285689B2 (en) * 2016-06-15 2021-01-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
CN116606279A (zh) * 2023-03-13 2023-08-18 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

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