WO1996019470A1

WO1996019470A1 - Process for the preparation of pyrazole derivative

Info

Publication number: WO1996019470A1
Application number: PCT/JP1995/002581
Authority: WO
Inventors: Masashi Sakamoto; Ichiro Nasuno
Original assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd
Current assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1996-06-27
Anticipated expiration: 1997-06-19
Also published as: JPH08176146A; AU4189096A; AR000385A1

Description

明糸田ビラゾール誘導体の製造法

技術分野

本発明は、除草剤として有用なビラゾール誘導体の新規製造法およびその中体に関する。背景枝術

従来、トウモロコシなどの栽培時には、トリァシ'ン系除草剤であるアトラジンや、酸ァニリド系除草剤であるァラクロ一ルおよびメトラクロールが用いられてきたが、アトラジンはイネ科雑草に対する活性が低く、ァラクロール、メトラクロールは逆に広 ^維に対する活性が低い。したがって現在のところ、単一の薬剤でイネ科および広葉の雑草を一度に防除することは困難である。さらに、これらの除草剤は高薬量を必要とし、環境問題上好ましくない。

一方、除草剤活性を有するビラゾ一ル誘導体としては、国際公開 WO 94/0 143 1号公報にトウモロコシ、小麦、大麦等の有用作物に対しては薬害を与えず、ィネ科雑草および広葉雑草の両者を低薬量で防除可能な選択性の極めて優れた新規ビラゾール誘導体が報告されている。

IHJ公報に記戟の新規ピラゾール誘 ¾体の ¾ ^法では、巾 i]体としてグリニヤ一ル反応によるカルボン酸の合成が必要であり、さらにジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) を用いた縮合反応、塩基を用いた転移反応などの多くの工程を必要としていた。

さらに、同公報によれば、中間体のカルボン酸の原料であるチォクロマン— 4 一オン誘導体を、特開昭 58 - 198483号公報、国際公開 W088/06 1 55公報および C an. J. Chem. 、 51巻、 839頁（ 1973年）記載の方法で調 ¾する必' があるが、 R的物のチォクロマン一 4—オン誘導体によつては異性体の分離工程を必要とし、低収率となってしまう。本発明が解决すべき課題

そこで、本発明は、除草剤として有用なビラゾール誘導体を製造するに当たり、上記のように低収率をもたらす異性体の分離工程や、煩雑な力ルボン酸の合成ェ程を必要としない、工業的に有利なビラゾール誘導体の製造法を提供することを最終目的とする。

すなわち、木允 II刀の'; の I的は、除草剤としてィ /川なビラゾ一ル誘体の新規な製造法を提供することである。

さらに、本発明の第二の目的は、新規ビラゾール誘導体を製造するための製造中間体であり、かつ新規化合物であるジァゾ二ゥムまたはハ口ゲン化合物の製造法を提供することである。

本発明の第三の目的は、上記ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物を製造するための製造中間体であり、かつ新規化合物であるアミノ化合物の製造法を提供することである。

本発明の第四の目的は、上記アミノ化合物を製造するための中問体であり、かつ新規化合物である核ハロゲン化ァミノ化合物の製造法を提供することである。本発明の第五の目的は、上記核ハロゲン化ァミノ化合物またはァミノ化合物を製造するための中間体であり、かつ新規化合物であるニトロ化合物を提供するものである。

本^叨者らは、上記目的を) 成するべく鋭^検討を重ねた結果、下記に示す」：程からなり、異性体の分離工程およびカルポン酸の合成土程を含まない、工業的に有利なビラゾール誘導体の製造法及びその中間体を見出し、本発明を完成させるに到った。

すなわち、本発明の第一の目的は、一般式（IV)

(式中、 R¹および X'はそれそれ独立に Ci〜C₄アルキル基を示し、 X³はジァゾ二ゥム塩またはハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（以下、「ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV)」という。）と、一般式（V)

(式中、 R²は ( ，〜。アルキル基を示し、 R³は水素原子または C,〜C₄アルキル基を示す。）で表されるビラゾール化合物（以下、「ビラゾ一ル化合物（V) 」という。）を、触媒およびの卜'、一酸化^ と応させることを特徴とする、一般（VI)

(式中、 R'、 R²、 X¹および nは上記定義のとおりである。）で表されるビラゾ一ル誘導体（以下、「ビラ 'ノール誘体（VI) 」という。）の製造法によつて達成される。本発明の第二の目的は、一般式（III)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C，〜C₄アルキル基を示し、 nは 0、 1 または 2の整数を示す。）で表されるァミノ化合物（以下、「ァミノ化合物（II I) 」という。）をジァゾ化し、テ卜ラフルォロホウ酸またはハロゲン化第一銅と反応させることを特徴とする、一般式（IV)

(式屮、 R'、 X'および nはし ΰ定のとおりであり、 X³はジァゾ二ゥム塩またはハロゲン原子を示す。）で- されるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（後 d するように、「ジァゾニゥム化合物（IVa) 」および「ハロゲン化合物（IVb) を含む。）の製造法により達成される。

本発明の第三の目的は、一般式（Π)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に。〜 C アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表される核ハロゲン化ァミノ化合物（以下、「核ハロゲン化ァミノ化合物（II) 」という。）を、還元することを特徴とする、一般式（III)

(式中、 R'、 X¹及び nは上記定義のとおりである。）で表されるァミノ化合物の製造法によって；また、一般式（I)

(式巾、 R¹および)（'はそれそれ独立に〜^アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるニトロ化合物 (以下、「ニトロ化合物（I) 」という。 ) を、 il元することを特徴とする一般式 (III)

(式中、 R'、 X'および nは上記定義のとおりである。）で表されるァミノ化合物の製造法によっても達成される。本発明の第四の目的は、一般式（I)

(式中、 R¹および X'はそれそれ独立に。〜 C₄アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるニトロ化合物を、 ^元することを特徴とする、 -般 (II)

(式屮、 R¹, X'、 X²および nは上記定¾のとおりである。）で ¾される核ハロゲン化ァミノ化合物の製造法によって達成される。図面の簡単な説明

図 1は、本発明のビラゾール誘導体（VI) の製造工程を示す図である。発明を実施するための最良の形態

本允 lljjの ^解を' ή' にするため、 1に^した反応:に ff:rlを参 Π しながらビラゾール誘 ¾休（VI) 、ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV) 、ァミノ化合物 (III) 、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) およびニトロ化合物（I) の製造法を順次説明する。

上記化合物における R'、 R²、 R³、 X ¹において ^〜アルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基、 i—プロビル基などのプロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基などのブチル基が挙げられる。

X²および X³においてハロゲン原子の具体例としては、臭素、塩素が挙げられる。

X³のジァゾニゥム塩の具体例としては、一 N₂ ⁺ B F が挙げられる。本発明の第一の目的であるビラゾ一ル誘導体（VI) の製造法は、反応式

(式中、 R'、 R R³、 X¹、 X³および nは上記定義のとおりである。）で示され、ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV) とビラゾ一ル化合物（V) を金属触媒および塩 ¾の ^在下、 - -酸化^尜と反応させてビラゾ一ル^ 体（VI) を得るものであり、図 1において工程 Dによって示される。

本反応で用いることができる金属触媒としてはパラジウム、ロジウム、ルテニゥム、白金等の遷移金厲触媒が挙げられるが、好ましくはパラジウム触媒である。触媒の量は、ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV) に対して一般に 0. 0 1 〜 1. 0当量であるが. 好ましくは 0. 05〜0. 5当量である。触媒金属に対して用いられる配位子には特に制限はないが、トリフエニルホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィン^のオルガノホスフィン系化合物が好ましい。配位子の^ は、金厲触媒に対して 2. 0〜 1 0. 0当¾、好ましくは 2. 0〜4. 0当還である。

反応系に共存させる塩基としてはピリジン、卜リエチルァミン、 N, N—ジメチルァ二リン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。塩基の量は、ジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV) に対して 1. 0〜20. 0当量、好ましくは 1. 0〜10. 0、』i である。また、さらにこれらの塩 ¾と共に突化テトラー n 一プチルァミン等の相間移動触媒を用いることが、反応性の向上の面から効果的である。

本反応は一酸化炭素雰囲気下に行うが、一酸化炭素の圧力は、一般に常圧〜 2 00 kg/cm²であるが、通常は 50〜150 k g/c m²程度が好ましい。反応温度は、一般に室温〜 200°C、好ましくは 50〜180°Cである。反応時間は、一般に 30分〜 200時間であるが、通常は 1〜100時間で完了する。反応^媒は、反応を妨しないものであれば特に制限はないが、通常 1, 4一ジォキサン、ァセトニトリルなどを用いるのが好ましい。

反応に用いるビラゾ一ル化合物（V) の量は、ジァゾニゥムまたはハロゲン化物（IV) に対して一般には 1. 0〜： I 0. 0当量、好ましくは 1. 0〜5. 0当里し-める。

本反応で得られた目的物であるビラゾール誘導体（VI) は、反応終了後、常法に従い、不溶分を濾去した後、溶媒を留去し、得られた残を酢酸ェチル等の適な ^媒と W酸力リゥム水液^の適、'' Iな水系' 媒で分液し、水 ^中からの析出物を乾燥することにより単離できる。ここで得られたビラゾ一ル誘導体（VI) の粗結晶を、さらにカラムクロマトグラフィ一等の手段により精製して同定データ用サンブルとすることができる。

本発明の第二の目的であるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物（IV) の製造法のうち、 X³がジァゾニゥム塩であるジァゾニゥム化合物（IVa) の製造法は、反応式

トラフルォ。木ゥ SS

(IVa) (式中、 R'、 X¹、 X³および nは上記定義のとおりである。）によって示され、ァミノ化合物（III) をジァゾ化し、次いでテトラフルォロホウ酸と反応させてジァゾニゥム塩とし、ジァゾニゥム化合物（IVa) を得る反応であり、図 1において工程 C-aによって示される。

本反応で用いることができる溶媒としては、酢酸、塩酸水溶液等が挙げられ、好ましくは酢酸である。

前段のジァゾ化反応は、通常の方法によって行うことができ、好ましくは酢酸等の溶媒中にアミノ化合物（III) とハロゲン化水素酸を存在させた溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶^を滴ドすることによって行う。

このジァゾ化反応において用いることができるハロゲン化水素酸としては、臭化水素酸、塩酸等が挙げられる。ハロゲン化水素酸は、ァミノ化合物（III) に対して一般に 1. 0〜5. 0当量、好ましくは 1. 0〜2. 0当量用いる。亜硝酸ナトリウムは、ァミノ化合物（III) に対して一般に 1. 0〜1. 5当量、好ましくは 1. 0〜1. 2当量用いる。

ジァゾ化反応の反応温度は、一般に一 20°C〜20°Cの範囲であるが、好ましくは 0°C以下である。

ジァゾニゥム塩を得るための後段の反応は、前段のジァゾ化反応後の溶液（以下、「ジァゾニゥム溶液 j という。）をテトラフルォロホウ酸の溶液に徐々に滴下することにより行われ、ジァゾニゥム化合物（IVa) を得ることができる。本反応で用いるテトラフルォロホウ酸とはテトラフルォロホウ酸の塩をも含む概念であり、その具体例としては、テトラフルォロホウ酸、ホウフッ化ナトリウム、ホゥフッ化アンモニゥム等が挙げられ、テトラフルォロホウ酸が好ましい。

テトラフルォロホウ酸の使川: は、ァミノ化合物（III) に対して一般に 2. 0 〜5. 0、¹ ,甲(、好ましくは 2. 0〜3. 0、である。

ジァゾ二ゥム塩を得る反応の反応温度は、一般に一 20〜 100°Cの範囲であり、好ましくは 0°C〜室温である。反応時間は、一般に 30分〜 2時間である。このようにして得られたジァゾニゥム化合物（IVa) は新規化合物であり、ビラゾール誘導体（VI) の製造中間体として有用である。

また、本発明の第二の目的であるジァソ '二ゥムまたはハロゲン化合物（IV) のうち、 X³がハロゲン原子であるハロゲン化合物（IVb) の製造法は、反応式 '

(式中、 R'、 X'、 X^:iおよび nは上記定義のとおりである。）によって示されァミノ化合物（III) をジァゾ化し、次いでハロゲン化第一銅と反応させて、ハロゲン化合物（IVb) を得る反応であり、図 1において工程 C-bによって示される。本法における前段のジァゾ化反応については、上記ジァゾニゥム化合物（IVa) の製造法において説明したとおりである。

ハロゲン化合物（IVb) を得るための後段の反応は、前段のジァゾ化反応により得られたジァゾニゥム溶液をハロゲン化第一銅を含む臭化水素酸、塩酸等のハロゲン化水^酸 ¾液に徐々に淌ドすることにより行われ、的とするハロゲン化 r 物（IVb) を得ることができる。この時、反応液の発泡をおさえるために少量の酢酸ェチルを加えることも有効である。

この反応で用いることができるハロゲン化第一銅としては、塩化第一銅、臭化第一銅等が挙げられる。ハロゲン化第一銅は、ァミノ化合物（III) に対して一般に 1. 0〜3. 0当量、好ましくは 1. 0〜2. 0当量用いる。

ハロゲン化水素酸は、ァミノ化合物（III) に対して一般に 1. 0〜5. 0当^、好ましくは 1. 0〜2. 0当 I: いる。

反応温度は、一般に 0° (：〜 80。好ましくは 35° (：〜 45°Cである。反応時間は、通常 1 0分〜 1時間である。

さらにより活性の高いハロゲン化第一銅溶液を調製するためには硫酸銅とハロゲン化ナトリゥムを反応させて予め調製された溶液を用いてもよい。より活性の高いハロゲン化第一銅溶液を得るには、 50°C〜60°Cの温水に硫酸銅を溶解させて、 1. 0〜： L . 2当 mのハコゲン化ナトリウムを加え、 0. 5〜 1. 0当の亜硫酸水素ナトリウム、及び 0. 5~2. 0当量の水酸化ナトリウムを反応させることにより、ハロゲン化第一銅の白色沈殿が得られ、これにハロゲン化水素酸を加えることにより、目的の溶液を得ることができる。この溶液にジァゾニゥム溶液を滴下することによつても目的とするハロゲン化合物（IVb) を得ることができる。反応液の発泡を抑えるために少量の酢酸ェチルを加えることも有効であ本反応で得られたハロゲン化合物（IVb) は、反応終了後、常法に従い、酢酸ェチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機層を洗浄 ·乾燥後、溶媒を留去することにより単離できる。

このようにして得られたハロゲン化合物（IVb)は新規化合物であり、ビラゾール誘導体（VI) の製造中間体として有用である。

なお、化合物（IVa) を得るための工程 C一 aと化合物（IVb) を得るためのェ程 C一 bとは、（i) 同一出発化合物（III) を使用する、（ii) ジァゾ化反応を含む、（iii)得られた化合物（IVa) および（IVb) は、 X¹の種類が相違する以外は構造が同一であり，後続の工程 Dにおいて化合物（V) と反応したとき、いずれも基 X³が脱離して同一の化合物（VI) を与える、などの共通点がある。従って、これら工程 C一 aと工程 C一 bは互いに均等な工程として位置付けられる。

本発明の第三の目的であるアミノ化合物（III) の製造法のうち、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) を出発原料とするアミノ化合物（III) の製造法は、反応式

(式中、 R"、 X'、 X²および nは上記定義のとおりである。 ) によって示され、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) を、還元脱ハロゲン化させてァミノ化合物（II I) を得る反応であり、図 1において工程 B1によって示される。

木反応において^儿は、水^添加（水添）触媒を川いることによって ί」·うのが好ましく、用いることができる水添触媒としては、パラジウム、白金等が例示できるが、パラジウムが好ましい。触媒の量は、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) に対して一般に 0. 01〜1. 0倍重量、好ましくは 0. 05〜0. 5倍重量である。

本反応では、水添触媒とともに塩基を用いるのが好ましい。用いることができる塩基には特に制限はないが、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム等の無機塩基、トリェチルァミン、ビリジン等の有機塩基を用いることができ、特にピリジンが好ましい。用いる塩基の量は、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) に対して一般に 1. 0〜5. 0当量であるが、好ましくは 1. 0〜3. 0当量で 3b -s o

本反応で用いる溶媒は、反応を妨害しないものであれば特に制限はないが、メ夕ノール、エタノール等が好ましい。

水素の反応圧力は、常圧〜 100 kg/cm²まで特に制限はないが、 3〜30 k g/cm²が好ましい。

反応温度は、通常室温〜 60° (：、特に室温が好ましい。—反応時間は、一般に 3 0分〜 60時間であるが、 2〜30時間が好ましい。

本反応で得られたァミノ化合物（III) は、反応終了後、常法に従い、反応混合物より触媒を除去後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチル等の適当な有機溶媒に溶解し、有機層を洗浄 ·乾燥後、溶媒を留去することにより単離できる。このようにして得られたァミノ化合物（III) は新規化合物であり、前記ジァゾ二ゥム化物（IVa) およびハロゲン化 r物（IVb) の¾造中^体として冇用であ上記のァミノ化合物（III) の製造法は、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) を還元処理するものであり、原料の核ハロゲン化ァミノ化合物（II) は、後記する二トロ化合物（I) の還元反応によって別途得られるが、原料としてニトロ化合物 (I) を用い、これを還元処理して生成した核ハロゲン化ァミノ化合物（Π) を単離することなく、連続してニトロ化合物（I) から目的のァミノ化合物（III) を得ることも可能である。

すなわち、本究の第三の HI的であるアミノ化合物（ΠΙ) の製造法のうち、二トロ化合物（I) から 1ポットでァミノ化合物（III) を製造する方法は、反応式

(式中、 R'、 X¹、 X²および nは上記定義のとおりである。）によって示され、 2つの還元処理工程を連続的に行うことによって、核ハロゲン化ァミノ化合物

(II) の^処理等を省略して目的物であるアミノ化合物（III) を得る反応であり闵 1において丁-稈 B2によって示される。

本反応の 1¼段の ^元反応は、ニトロ化物（I) を元して核ハロゲン化ァミノ化合物（II) を得る反応であり . 後述する本発明の第四の目的である核ハロゲン化ァミノ化合物（II) の製造法に相当し、この反応は図 1において工程 Aによつても示される。

前段の還元反応は、水添触媒の存在下、ニトロ化合物（I) を水素添加反応させることによって達成される。ここで用いることができる触媒としては特に制限はないが、パラジウム、白金等を用いることができ、好ましくはパラジウムである。

う ί の^媒としては、 ' をしないものであればに制限はないが、メタノール、エタノール等が好ましい。

水素の反応圧力は、常圧〜 1 00 k g/cm²まで特に制限はないが、 3〜30 k g/ c m²が子ましい。

反応温度は、通常室温〜 1 00°C、特に室温〜 60°Cが好ましい。反応時間は、 1時間〜 24時間までであるが、通常は 8時間程度である。

次いで、前段の還元反応で得られた核ハロゲン化ァミノ化合物（II) を - 離することなく、後段の元反応を行う。後段の il元反応は、上述した核ハロゲン化ァミノ化合物（II) からァミノ化合物（III) をる反応であり、図 1において丄程 B lによっても示される反応である。反応の詳細および目的物であるアミノ化合物（II I) の後処理方法等は、上述したとおりである。

本発明の第四の目的である核ハロゲン化ァミノ化合物（II) の製造法は、反応式

(式中、 II ¹、 X ¹、 X ²および nは上記定義のとおりである。）によって示され、ニトロ化合物（I ) を iS元して核ハロゲン化ァミノ化物（II) を ί る反応であり図 1において l¾Aでされる。

本反応の詳細は、前段の還元反応の還元の方法には特に制限はないが、鉄、スズ等の還元剤を用いる方法が簡便である。還元方法の一例として、鉱酸の存在下、鉄で還元する等の手段が挙げられる。ここで用いる鉱酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。還元剤の量は、例えば鉄であれば、ニトロ化合物（I) に対して一般に 2〜5当量、好ましくは 2 . 5〜4当量である。

¾'段の) H元反応で用いることができる溶媒は、反応を妨 ¾しないものであれば特に制限はないが、エタノール、水が好ましく、後段の ill元反応を考慮すると特にエタノールが好ましい。

前段の還元反応の反応温度は、室温〜溶媒の還流温度まで特に制限はないが、溶媒の還流温度が好ましい。反応時間は通常 3 0分〜 2 4時間であるが、 4時問程度が好ましい。

本反応で得られた核ハロゲン化ァミノ化合物（I I ) は、反応終了後、常法に従い、反応混物を酢酸ェチルの適な冇機溶媒で洗^し、不^物を除去した後、水 Wを水酸化ナトリゥム^でアル力リ性とし、酢酸ェチル等で抽出する。

を洗净 ·乾燥後、溶媒を留去することにより単離できる。このようにして得られた核ハロゲン化ァミノ化合物（II) は新規化合物であり前記アミノ化合物（III) の製造中間体として有用である。

本発明の第五の目的である、核ハロゲン化ァミノ化合物（II) の製造中間体であり、かつ新規化合物であるニトロ化合物（I) は、反応式

- 1

5

(式中、 R'、 X¹、 X²および nは上記定義のとおりである。）で示される反応によって製造できる。この反応は、において、上程 Xで示される。すなわち、ニトロ化合物（I) は、チォクロマン— 4—オン化合物（VII) を、アルコキシァミン（NH₂0R') でォキシム化することにより得られ、またチォクロマン一 4 一オン化合物（VII) において nが 0または 1の場合、すなわちスルフィドまたはスルホキシドの場合、必要により、これをさらに酸化して一般式（I) において n = 1または 2のニトロ化合物（I) 、すなわちスルホキシドまたはスルホンを得ることができる。このォキシム化反応と酸化反応は 1ポットで連続的に行うことも I である。

ニトロ化台物（I) は、チォクロマン一 4一オン化合物（VII) とアルコキシァミン（NH₂〇R') を、水または有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸等）中、酸触媒（例えば、塩酸等）または塩基触媒（例えば、ピリジン、ァ二リン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、 0。C〜溶媒の還流温度で反応させることにより得られる。好ましくは、エタノール中、ピリジン存在下、溶媒の還流温度で反応を行う。

反応は、 30分〜 8 IK'fl'Jとすることができるが、 M' 1時間〜 4 li ^. 度で; 7U;S 9 。

次に、上記反応の出発原料であるチォクロマン一 4一オン化合物（VII) が、 n =0 (スルフィド）または n=l (スルホキシド）である場合において、上記ォキシム化反応において得られるニトロ化合物（I) を、さらに酸化して n= l (スルホキシド）または n=2 (スルホン）であるニトロ化合物（I) を得る方法について説明する。

上記ォキシム化反応で得られた n=0または 1であるニトロ化合物（I) に適当な酸化剤を作用させることにより、 n= lまたは 2であるニトロ化合物（I) をそれそれ得ることができる。

本酸化反応で用いる酸化剤には特に制限はないが、例えば、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは過酸化水素水である。用いる溶媒は、反応を妨害しないものであれば特に制限はないが、例えば、酢酸、水、メタノール等が挙げられ、好ましくは酢酸である。

得られたニトロ化合物（I) は、反応終了後、常法に従い、反応混合物に水を加えて析出した結晶を集め、洗浄 ·乾燥することにより単離できる。 m

次に、本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない 0

(実施例 1 )

6—二トロ一 8—クロロー 5—メチルー 4ーメトキシイミノチォクロマン一 1， 1ージォキシド（出発物質であるニトロ化合物（I) において R' = CH₃、 X'= CH₃、 X² = C1、 n=2の化合物）の合成

( 1 - a) 3, 4ージクロロー 6—ニトロトルエンの合成

1リットルフラスコ中の無水酢酸 205mlを撹拌しながら、食塩水一氷浴中にて 0^eC以下で発煙硝酸（硝酸 94%含有） 22. 5mlを滴下した。 10分間撹拌後、濃硫酸 10滴を加え、次いで 3， 4ージクロ口トルエン 29. 0 g (0. 18 mm o 1 ) を卜で淌卜した。さらに 30分後、 0〜； 10。Cで 30分投拌し、二ト口化反応を完結させた。反応混合物を 0°C以下に冷却後、 2リットルビーカー中の氷 500 g上へ激しく撹拌しながら注き、この混合物の液温が低いうちに、そこへ水酸化ナトリウム 180 gと水 1. 2リットルとの水溶液（予め 0^eCに冷却したもの）を徐々に注いだ。さらに 30分撹拌し、浮遊している淡黄色固体を吸引濾過により集め、風乾し、目的物 35. 7 g (収率 96%) を得た。 N. M. R. (ppm、内部標準：テトラメチルシラン、溶媒： CDC 1₃) : 2 59 (3H, s) 、 7. 46 ( 1 H, s) 、 8. 12 (1H， s)

( 1一 b) 3— （2—クロロー 5—メチルー 4一二トロフエ二ルチオ）プロピオン酸の合成

500mlフラスコ中に N, N—ジメチルホルムアミド 300m 1を入れ、上記（ 1 - a) で得た 3， 4—ジクロロー 6—ニトロトルエン 35. 7 g (0. 1 73mmo l) 、 3—メルカブ卜プロピオン酸 20. 2 g (0. 26mmo 1 ) および炭酸カリウム 36. 0 gを順次加え、室温にて 20時間撹拌後、 70〜8 0°Cにて 10時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、水 1. 5リットルを加え、不溶の固体を吸引濾過により除去した。滤液を冷却しながら、ここに 1 2 N塩酸水溶液を加えて pHを 2〜3に調整した。析出した淡黄色固体を吸引濾過により集め、水洗後減圧乾燥し、目的物 43. 5g (収率 91%) を得た。

N. M. R. (ppm. 内部標準：テトラメチルシラン、溶媒：重アセトン）： 2. 63 (3 H, s) 、 2. 82 ( 2 H, t) 、 3. 42 (2H, t) 、 7. δ 2 ( 1 H， s) 、 8. 07 ( 1 H, s)

( 1一 c) 8—クロロー 5—メチルー 6一二トロチォクロマン一 4一オンの合成

1リットルビーカ一中のポリりん酸（20%P₂O₅含有） 300 gに、上記 ( 1一 b) で得た 2—クロロー 5—メチルー 4一二トロフエ二ルチオプロビオン酸 43. 5gを加え、 50〜7 CTCで撹拌して反応系を均一にした。さらに反応液を 120°Cまで昇温させ、 3時間反応させた。放冷後、氷 500 gを加えて内容物を 1リットルフラスコに移し、さらにビーカーの器壁を酢酸 100mlで洗浄して、フラスコに一緒に加えた。 1時間還流後放冷し、析出した黒色固体を吸引濾過により集め、水洗後酢酸ェチルを用いて、ソックスレ一抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して目的物 34. 2 g (収率 84%) を得た。

N. M. R. (ppm、内部標準：テトラメチルシラン、溶媒： ^アセトン）： 2. 50 (3H， s) 、 3. 0-3. 2 (2H, m) 、 3. 3-3. 6 (2H， m) 、 8. 02 ( 1 H， s)

( 1 -d) 6—二トロ一 8—クロロー 5—メチルー 4ーメトキシイミノチォクロマンの合成

0ゥ

500mlナスフラスコに、上記（ 1一 c) で得た 8—クロ口一 5—メチルー 6—二トロチォクロマン一 4—オン 30. 0g (1 17 mm o l) 、塩酸〇ーメチルヒドロキシァミン（アルコキシァミン） 10. 7g (128mmo l、 1. 1当量）、ピリジン 23. 0 g (291mmo l、 2. 5当量）、エタノール 3 00mlを入れ、 2. 5時 WJiS流した。放冷後、反応混合物に水 15 Omlを加え、析出した結晶を濾取し、エタノール：水 =1 ： 1の溶液 10 Omlで洗浄後、減圧乾燥し、目的物（ニトロ化合物（1、 n=0) ) 31. 9 g (収率 95%) を得た。

N. M. R. (ppm、内部標準：テトラメチルシラン、溶媒： CDC 1₃) ： 2. 60 (3H, t) 、 2. 8-3. 4 (4H， m) 、 4. 01 (3H， s) 、 7. 79 ( 1 H, s)

( 1 - e) 6—二トロー 8—クロロー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1 , 1一ジォキシドの ¾

Oク

1リットルナスフラスコに、上記（ 1一 d) で得た 8—クロロー 5—メチルー 6—二トロー 4ーメトキシィミノチォクロマン（二トロ化合物（1、 n = 0 ) ) 3 1. 9g (l l lmmo l) 、 30%H₂O, (酸化剤） 29. 0 g ( 255mm

01、 2. 5当量）、酢酸 12 Omlを入れ、 90°Cで 2. 5時間反応させた。放冷後、反応混合物に水 700mlを加え、結晶を滤取し、水 100mlで洗浄後、滅 /Ι·:½^して 11的物（ニトロ化 iVTク J (1、 n=2) ) 34. 3 g (収率 97%) を得た。

N. M. R. (ρρπκ 内部標準：テトラメチルシラン、溶媒：重アセトン）：

2. 55 (3H， t) 、 3. 2-3. δ (4H, m) 、 4. 00 (3H, s) 、 5. 5-5. 7 (2H， m) 、 7. 76 (lH, s) (実施例 2)

6—アミノー 8—クロロー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1 , 1ージォキシド（下記表 1中の化合物 1) の合成 (図 1中の工程 A)

50 Omlナスフラスコに、上記実施例 1で得た 6—二トロー 8—クロロー 5 ーメチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1， 1ージォキシド（ニトロ化合物（1、 n=2) ) 12. 0 g (37. 7mmo 1 ) 、鉄粉（還元剤） 7. 4 g (13 lmmo 1、 3. 5当量）、エタノール 9 Oml、水 6 Omlを入れて撹拌しながら、ここに 12 N塩酸（鉱酸） 2. Omlを加えた。 3. 5時間還流後、反応混合物を放冷し、ここに酢酸ェチル 20 Omlを加えて不溶固体を濾去した。不溶固体を、さらに酢酸ェチル 10 Omlで 2回洗浄した洗液を濾液（有機層）と合わせた。この有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより目的物（核ハロゲン化ァミノ化合物（II) ) 10. 4 g (収率 96%) を得た。得られた目的物（化合物 1) の構造式および N. M. R. データを表 1に示す。

(実施例 3)

6—アミノー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1 , 1ージォキシド（¾1屮の化合物 2) の合成 (図 1中の工程 B1)

300 m 1ォ一トクレーブに、上記実施例 2で得た 6-アミノー 8—クロロー 5—メチルー 4—メトキシィミノチォクロマン一 1 , 1—ジォキシド（核ハロゲン化ァミノ化合物（II) ) (化合物 1) 1 g (3. 5mmo 1) 、ビリジン 0. 28 g (3. 5mmo l、 1当量）、 5%パラジウム/活性炭（水添触媒） 0. 4 g、エタノール 15m 1を入れ、水素圧 30 k g/cm²下、室温で 15時間反応させた。反応後、触媒を濾去し、エタノールを留去した。られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して目的物（ァミノ化合物（ΙΠ) ) 0. 8 δ g (収率 96%) を得た c 得られた目的物（化合物 2) の構造式および N. M. R. データを表 1に示す。 (実施例 4)

6—アミノー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1, 1ージォキシド（表 1中の化合物 2) の合成（1ポット法） (図 1中の工程 B2)

300 m 1オートクレーブに、上記実施例 1で得た 6—二トロー 8—クロロー

5ーメチルー 4ーメトキシイミノチォクロマン一 1， 1ージォキシド（二ト口化合物（I) ) 3. 2 g ( 1. Ommo 1) 、ビリジン 0. 8 g ( 1. Ommo 1、

1当量）、 5%パラジウム/活性炭（水添触媒） 1. 6g、エタノール 15ml を入れ、水素圧 30 kg/ cm²下、室温で 30時間反応させて 6位のニトロ基の還元アミノ化および 8位の塩素原子の還元脱離を行った。反応後、触媒を濾去し、エタノールを留去した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して目的物（ァミノ化合物（III) ) 2. 1 (収率 81%) を得た。得られた目的物（化合物 2) の構造式および N. M. R. データを表 1に示す。

(実施例 5)

6—プロモー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1, 1ージォキシド（表 1中の化合物 3 ) の合成 (図 1中の工程 C-b)

( 5 - a) ジァゾ化

10 Oml三ッロフラスコに、上記実施例 4で得た 6-アミノー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1， 1ージォキシド（ァミノ化合物（III) ) (化合物 2) 1. 12 g (4. 4mmo 1 )、 16 %H B r (ハロゲン化水素） 9ml (48%HB r 3ml +水 6ml ) 、酢酸 5mlを入れ、 5 °C以下に氷冷した。 NaNO^ 0. 33 g (4. 8mmo l、 1. 1当 S) を水 4 mlに溶解したものを 5°C以下で加え、 15分撹袢した後、さらに室温で 30分撹拌し、目的のジァゾニゥム化合物の ¾濁液を調製した。

(5-b) CuB r溶沌の調製

100ml三ヅロフラスコに CuSC^ * 5H 20 1. 25 g ( 5. Ommo 1 ) および NaBr 0. 57 g (5. 5mmo l、 1. 1当量）を入れ、 50〜60 °Cの温水 5 mlに溶解させた。この溶液に、 NaHS0₃ 0. 27 g (2. 6 m mo 1、 0. 52当量）、 NaOH 0. 18 g (4. 5mmo l、 0. 9当量）を水 3mlに溶解させたものを加え、撹拌しながら放冷させた。このとき CuB rの白色沈殿が生じた。ここに 48%HB r 2mlを加え、 CuBr (5mmo 1) H Br水溶液を得た。

(5-c) ブロモ化

上記（5— b) で調製した CuBr溶液に、酢酸ェチル 15mlを加え、上記 (5— a) で調 ¾したジァゾニゥム化物の^ 液を、 35〜45°Cで^泡を^ ながら徐々に添加した。なお、器壁に付着したジァゾニゥム化合物は少量の酢酸に溶解させて添加した。さらに 15分撹拌し、放冷後、酢酸ェチル 100mlを加えて抽出を行った。有機層を希塩酸、水、飽和 NaHC0₃水（数回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより目的物 1. 32g (収率 95%) を得た。得られた目的物（ハロゲン化合物（IVb) ) (化合物 3) の構造式および N. M. R. データを表 1に示す。

(実施例 6)

4ーメトキシィミノー 5—メチルー 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル）チォクロマン一 1， 1ージォキシド（表 1中の化合物 4) の合成 (図 1中の工程 D)

150mlオートクレーブに、上記実施例 5で得た 6—プロモー 5—メチルー 4ーメトキシィミノチォクロマン一 1 , 1ージォキシド（ハロゲン化合物（IVb) ) 3. 0 g ( 9. 4mmo l) 、 1—ェチルー 5—ヒドロキシピラゾール（ビラゾ —ル化合物（V) ) 4. 24 g (37. 9mmo 1、 4当量）、 K₂C0₃ (無機塩基） 3. 9g (28mmo l、 3当量）、卜リエチルァミン（有機塩基） 3. 8 g (38mmo 1、 4当量）、（n— Bu) NBr (相間移動触媒） 1. 2g (3. 7mmo l、 0. 4当量）、 PdCl₂ (PPh₃) ₂ (金属触媒） 0. 6 7 g (0. 9mmo l、 0. 1当量）、 1 , 4—ジォキサン 100mlを入れ、一酸化炭素圧力 7 Okg/cm² (初圧）下、 150°Cで 15時間反応させた。反応終了後、不溶分を濾去し、濾液のジォキサンを留去した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび 5 %K ₂ C0₃水溶液を加えて分液した。水層を 5%塩酸で中和し、析出した結晶を濾取し、風乾して目的物 2. 5 g (収率 70%) を得た。

さらに得られた結晶をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム）にて精製し、黄色結晶状の目的物（ビラゾール誘導体（VI) ) 1. 6g (収率 4 6%) を得た。得られた目的物（化合物 4) の構造式および N. M. R. データを表 1に示す。

2 (以下余白）

3

産業上の利用可能件

本発明によって、除草剤として有用なビラゾ一ル誘導体を製造するに当たり、低収率をもたらす異性体の分離工程や、煩雑なカルボン酸の合成工程を必要としない、工業的に有利なビラゾール誘導体の製造法が提供された。

さらに、本発明によって、ビラゾール誘導体を製造するために有用な製造中間体およびその製造法が提供された。

(以下余白）

2

5

Claims

特言午言青求の範囲

1 · —般式 (IV)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C,〜C₄アルキル基を示し、 X³はジァゾ二ゥム塩またはハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物と、一般式（V)

(式中、 R²は C,〜C₄アルキル基を示し、： R³は水素原子または C,〜C₄アルキル基を示す。）で表されるビラゾール化合物を、金属触媒および塩基の存在下、一酸化炭素と反応させることを特徴とする、一般式（VI)

(式中、 R'、 R²、 R\ X¹および nは上; ¾定¾のとおりである。）で表されるビラゾール誘導体の製造法。

2. 一般式 (III)

(式中、 R'および X¹はそれそれ独立に。，〜（^アルキル基を示し、 nは 0、 1 または 2の整数を示す。）で^されるァミノ化合物をジァゾ化し、テトラフルォ口ホウ酸またはハロゲン化第一銅と反応させることを特徴とする、一般式（IV)

(式中、 I ¹、 X¹および nは上記定義のとおりであ'り、 X³はジァゾ二ゥム塩またはハロゲン原子を示す。）で表されるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物の製造法。

3. —般式（II)

(式屮、 R'および X¹はそれそれ独立に C,〜。アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表される核ハロゲン化ァノ化合物を、還元することを特徴とする、一般式（III)

(式中、 R'、 X¹及び nは上記定義のとおりである。）で表されるァミノ化合物の製造法。

4. 一般式（I)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C,〜C₄アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるニトロ化合物を、元することを特徴とする、 -般式（Π)

(式屮、 R X¹、 X²および nはヒ記定！ ¾のとおりである。）で ¾される核ハロゲン化ァミノ化合物の製造法。

5. 一般式（I)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C,〜C₄アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。 ) で表されるニトロ化合物を、還元することを特徴とする一般式（III)

(式中、 R'、 X'および rは上記定義のとおりである。）で表されるァミノ化合物の製造法。

6. 一般式 (IV)

(式屮、 R'および X'はそれぞれ独立に C アルキル^をし、 X ³はジァゾ二ゥム塩またはハロゲン原子を示し、 mは 1または 2の整数を示す。）で表されるジァゾニゥムまたはハロゲン化合物。

7. 一般式 (III)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に 0^〜( ₄アルキル基を示し、 nは 0、 1 または 2の整数を示す。）で表されるァミノ化合物。

8. 一般式 (II)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C,~C₄アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の ¾数を示す。）で表される核ハロゲン化ァミノ化合物。

9. 一般式（I)

(式中、 R¹および X¹はそれそれ独立に C,〜。アルキル基を示し、 X²はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1または 2の整数を示す。）で表されるニトロ化合物。