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WO1996017623A1 - Medicament contre le sida - Google Patents

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WO1996017623A1
WO1996017623A1 PCT/JP1995/002489 JP9502489W WO9617623A1 WO 1996017623 A1 WO1996017623 A1 WO 1996017623A1 JP 9502489 W JP9502489 W JP 9502489W WO 9617623 A1 WO9617623 A1 WO 9617623A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
lower alkyl
alkyl group
hydrogen atom
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/002489
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naomi Wakasugi
Yoshiaki Monden
Yoshikazu Iwasawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
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    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the present invention relates to a novel anti-HIV
  • PFT protein-farnesyltransferase
  • Anti-AIDS drugs actually used in AIDS patients so far include the reverse transcriptase inhibitors AZT, ddl and ddC. These drugs have problems such as being highly toxic, acquiring resistance to the drugs, and having no effect of suppressing the growth of HIV already integrated into host genes.
  • soluble CD4 and low-molecular-weight dextran sulfate that inhibit the binding and entry of HIV into cells, and various HIV protease inhibitors that inhibit the formation of viral constituent proteins after transcription of HIV have been studied. It has entered clinical trials but is not yet in a practical stage.
  • protein-farnesyltransferase inhibitor suppresses cell carcinogenesis by Ras and is useful as an antitumor agent.
  • An object of the present invention is to provide a novel anti-HIV agent which suppresses the expression of mature Ras and thereby inhibits the process of virus reactivation from an asymptomatic stage to provide an anti-AIDS effect.
  • the present inventors have found that various protein-farnesyltransferase inhibitors suppress the expression of mature Ras, and as a result, have found that they are useful as anti-HIV agents, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to an anti-HIV agent containing a protein-farnesyltransferase inhibitor as an active ingredient.
  • the protein-farnesyltransferase inhibitor is not particularly limited as long as it has the action and is a pharmaceutically acceptable drug.
  • the general formula [I-a] is not particularly limited as long as it has the action and is a pharmaceutically acceptable drug.
  • the general formula [I-a] is a pharmaceutically acceptable drug.
  • R ′ a is a hydrogen atom, a lower alkyl group, An aralkyl group, an acyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group:
  • R 2a is a lower alkyl group: "is a lower alkyl group or an aralkyl group:
  • R ' 3 is a mercapto lower alkyl group
  • R 5a represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5a is a hydrogen atom or
  • Cys represents a cystinel group
  • X ′ b represents methionine, serine or leucine which is bonded to an adjacent carbonyl group on a nitrogen atom, wherein the carboxyl group of methionine, serine and leucine is a lower alkyl group
  • FT represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may form an ester with the group or a lipoxamide with the amino group
  • a Ariru group or a heteroaromatic ring group consisting Alpha 'epsilon is a lower alkyl group, a hydroxyl group, human Dorokin lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, carboxy lower alkyl group, a Ariru group and Ararukiru group A saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms which may have a substituent selected from the group: Q ′ c is — (CH 2 ) contend-(where n Represents an integer of 1 to 6) or one (CH 2 ) p -W ' c- (CH 2 ) q- (where W "represents an oxygen atom, a sulfur atom, a vinylene group or an ethynylene group: P and q represents the same or different and represents an integer of 0 to 3): R "represents a hydrogen atom, haloke A hydrogen atom, haloke
  • X ' is d and Y ia the same or different, an oxygen atom, a sulfur atom, a force Lupo alkenyl group, - CHR 1M - (wherein, R' M Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or one NR ′ ′′.
  • R represents a hydrogen atom or a lower Al Kill group
  • Y and Y 'd are the vinylene Motowaka properly is Echiniren groups become Ichi ⁇ :
  • R la , R 2 R M , IT and R M are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group:
  • R ′ ′ One o one o one
  • R 53 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, and a hydroxy group.
  • lower alkyl group, a Furuoro lower alkyl group or a lower alkoxy group R M is a lower alkyl group: means a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X "and ⁇ ' is an oxygen atom, a sulfur atom or -NR".
  • R ′ ld has the above-mentioned meaning
  • the other group is a carbonyl group or a group represented by one CHR ′ ° d — (where R ′ M has the above-mentioned meaning)
  • a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • the aryl group means a fuunyl group, a naphthyl group or an anthryl group, and a phenyl group and a naphthyl group are preferable.
  • a heteroaromatic group is a group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a condensed cyclic aromatic heterocyclic group in which the different monocyclic aromatic heterocyclic groups are fused to each other for example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrita 'group.
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and phenyl.
  • the aralkyl group means the lower alkyl group having the aryl group, for example, benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 11-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 1- (2-naphthyl) And a benzyl group, a phenethyl group, a 2-naphthylmethyl group and the like.
  • the acyl group means an alkanoyl group having the lower alkyl group, an aracil group having the aralkyl group or an aroyl group having the aryl group, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group.
  • alkanoyl groups such as pivaloyl groups: aracil groups such as benzylcarbonyl group and phenethylcarbonyl group: aroyl groups such as benzoyl group, 11-naphthyl group and 2-naphthyl group, among which acetyl group and benzoyl group. Groups and the like are preferred.
  • the lower alkylsulfonyl group means an alkylsulfonyl group having the lower alkyl group, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a pyrsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and the like.
  • a tylsulfonyl group and the like are preferred.
  • the aralkylsulfonyl group means an aralkylsulfonyl group having the aralkyl group, for example, a benzylsulfonyl group, a phenylsulfonyl group, a phenylpropylsulfonyl group, a 1-naphthylmethylsulfonyl group, a 2-naphthyl group. And a benzylsulfonyl group. Among them, a benzylsulfonyl group and the like are preferable.
  • the arylsulfonyl group means an arylsulfonyl group having the aryl group, and examples thereof include a fuynylsulfonyl group, a 1-naphthylsulfonyl group, and a 2-naphthylsulfonyl group.
  • a phenylsulfonyl group is preferred.
  • the mercapto lower alkyl group means the lower alkyl group having a mercapto group, for example, a mercaptomethyl group, a mercaptoethyl group, a mercaptopropyl group, a mercaptobutyl group, etc., among which a mercaptomethyl group, a mercaptoethyl group And a mercaptopropyl group.
  • the lower alkylthio lower alkyl group means the lower alkyl group substituted by the alkylthio group having the lower alkyl group, such as a methylthiomethyl group, a methylthioethyl group, a methylthiopropyl group, a methylthiobutyl group, and an ethylthiomethyl group. And ethylthioethyl group, ethylthiopropyl group and the like. Among them, methylthiomethyl group, methylthioethyl group, methylthiopropyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylsulfinyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted by the alkylsulfinyl group having the lower alkyl group, for example, methylsulfinylmethyl group, methylsulfinylethyl group, methylsulfinylpropyl group, methyl Examples include a sulfinylbutyl group, an ethylsulfinyl'methyl group, an ethylsulfinylethyl group, an ethylsulfinylpropyl group and the like, and among them, a methylsulfinylmethyl group, a methylsulfinylethyl group, a methylsulfinylpropyl group and the like are preferable. .
  • the lower alkylsulfonyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted by the alkylsulfonyl group having the lower alkyl group, for example, a methylsulfonylmethyl group, a methylsulfonylethyl group, a methylsulfonyl group.
  • Pill group methylsulfonylbutyl group, ethylsulfonylmethyl group, ethylsulfonylethyl group, ethylsulfonylpropyl group, etc., among which methylsulfonylmethyl group, methylsulfonylethyl group, methylsulfonylpropyl group, etc. Is preferred.
  • the hydroxy lower alkyl group means the above lower alkyl group having a hydroxyl group, that is, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyxethyl group, a hydroxyquinpropyl group, and the like.
  • a hydroquinyl butyl group and the like are mentioned, and among them, a hydroxymethyl group, a hydroquinethyl group, a hydroxypropyl group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkylene dioxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, and a methylene dioxy group.
  • An ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group and the like, and among them, a methoxy group, an ethoxy group, a methylenedioxy group and the like are preferable.
  • the carboxy lower alkyl group means the lower alkyl group having a carboxyl group, that is, a carboxyalkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group, and a carboxybutyl group. Among them, a carboxymethyl group, a carboquinethyl group and the like are preferable.
  • saturated aliphatic hydrocarbon group examples include an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, and an octamethylene group.
  • a trimethylene group, a tetramethylene group, a pen Tamethylene groups and the like are preferred.
  • An unsaturated aliphatic hydrocarbon group refers to an unsaturated aliphatic hydrocarbon group having one or more, preferably: one or two double bonds at any position on the carbon chain.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • a lower alkoxyl propyl group is an alkoxycarbonyl group having 1 to 7 carbon atoms.
  • lower alkyl group refers to a mono- or di-substituted group formed by the lower alkyl group, such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a getylcarbamoyl group.
  • fluoro lower alkyl group means a lower alkyl group having a fluorine atom, that is, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2 —Fluoroethyl group, 2,2,2— Trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • the salt of the compound represented by the general formula [I-a], [I-b], [I-c] or [I-d] means a conventional pharmaceutically acceptable salt. Examples thereof include salts of a base addition salt at a carboxy group or an acid addition salt at a basic nitrogen atom.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt: for example, ammonium salt: such as trimethylamine salt, triethylamine salt, and disium salt.
  • Organic amine salts such as chlorhexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, N .'- dibenzylethylenediamine salt and the like can be mentioned.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate: for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, and the like.
  • Organic acid salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the ester of the compound represented by the general formula [I-c] or [I-d] means a conventional pharmaceutically acceptable ester such as a methyl group, an ethyl group, or a methyl group.
  • Esters with lower alkyl groups such as pill group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropyl group and cyclopentyl group; esters with aralkyl groups such as benzyl group and phenyl group; Esters with lower alkoxy lower alkyl groups such as esters with alkenyl groups, 2-butenyl groups and other lower alkenyl groups, methoxymethyl groups, 2-methoxyethyl groups, 2-ethoxyhexyl groups, etc., acetoxmethyl groups, vivaloyl Esters with lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as methoxymethyl group and 1-bivaloyloxyethyl group; est
  • a hydroxyl group is present at the 7-position or 5-position of the carboxyl group.
  • an intramolecular ester that is, a 5- or 6-membered lactone ring may be formed between the hydroxyl group and the carboxyl group.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituents. And mixtures thereof.
  • R 3a for example, benzyl group
  • R 4a for example, 2-methylsulfonylethyl group
  • R 53 for example, hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group
  • Etc. are preferred.
  • the compound represented by the general formula [I-b] is, for example, a compound described in Science (SCIENCE), vol. 260, p. 1937 (1993), and the compound is described in the above-mentioned publication. It can be manufactured and obtained by a method or an equivalent method.
  • the compound represented by the general formula [I-c] or [I-d] exists in a stereoisomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, and a geometric isomer depending on the form of the substituent.
  • the present invention also includes all of these stereoisomers and mixtures thereof.
  • a 'QRRRR ", R 5 ⁇ RR 7c and R 8c have the above-mentioned meanings, or a general formula [ ⁇ -1 d-1]
  • a '",X' ⁇ Y 'd, R'., R 2d, R M, R 'R 5d, R M, R 7d, compound R 8d and R 9d are represented by have the meanings of the can preferable.
  • W ′ e represents a vinylene group
  • a force E isomer in which an E isomer (trans isomer) and a Z isomer (cis isomer) exist is more preferable.
  • X ′ d and Y ia are the same or different and each represent an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, —CHR ′. .
  • a group represented by one here, R ′ ° represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or one NR ′′ d ⁇ (here, R ′′ d represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), Or X ld and ⁇ ⁇ - It means a len group or an ethynylene group.
  • a ' c A lower alkyl group represented by A 'a, hydroxyl group, human Dorokin lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a carboxy lower alkyl group, optionally having a substituent selected Ri by the group consisting of Ariru group and Ararukiru group
  • the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms may be the unsubstituted saturated aliphatic hydrocarbon group or the unsaturated aliphatic hydrocarbon group or any substitutable position.
  • the substituent means the saturated aliphatic hydrocarbon group or the unsaturated aliphatic hydrocarbon group having a substituent, and the substituent is a lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, a sulfoxyl group, a carboxy lower group.
  • One or two or more, preferably one to three, identical or different groups can be selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group and an aralkyl group. You.
  • a ' c or A' a is the formula [a]
  • R ' is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group or a carboxyl group:
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group or a carboxine lower alkyl group:
  • R '2 is a hydrogen atom, a human Dorokin lower alkyl group or a carboxyl group:
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a carboxyl certain; t and u are the same or different, it means an integer of 0 to 2
  • the compound represented by the formula and Ale or Ald are represented by the formula [b]
  • R '2 is a hydrogen atom, a human Dorokin lower alkyl group or a carboxyl group: R' 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a carboxyl group; V is 0 or 1: w ⁇ beauty X are the same or different And an integer of 0 to 2).
  • a or A ' d is represented by the formula [a], represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group and the like, and R 1 ′′ represents a carboxy lower alkyl group such as a carboxyl group and a carboxymethyl group.
  • R 12 and R 13 a hydrogen atom, a carboxyl group and the like are preferable, and t and u are the same or different, and 0 or 1 is preferable.
  • R' 2 is a hydroxy lower alkyl group such as a hydroquinmethyl group, a carboxyl group, etc.
  • R 13 is a hydrogen atom
  • v, w and X is preferably 0.
  • Ar - ⁇ - is a naphthyl group, a benzofuranyl group or a benzozoenyl group.
  • R ′ c represents an aryl group or a heteroaromatic group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group; Means the unsubstituted aryl group or the heteroaromatic ring group, or the aryl group or the heteroaromatic ring group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is a halogen atom, One or two or more same or different groups may be selected from the group consisting of lower alkyl group and lower alkoxy group. Among them, the unsubstituted aryl group or heteroaromatic ring group is preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • a naphthyl group Benzofuranyl group, benzochenyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group and benzoimidazolyl group, and more specifically, phenyl group, 2-benzo [b] furanyl group, 2 —Benzo [b] thenyl, 2-naphthyl, 2-benzoxazolyl, etc. are preferred.
  • a naphthyl group and a pyridyl group, a furyl group or a phenyl group having R 3C on the ring and more specifically, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3-chloro-4-methylphenyl group, 4-chloro-3-methylphenyl group , 3,4-dichlorophenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4 dimethoxyphenyl group, 212-trophenyl group, 4-aminophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4l-lubamoylphenyl Group, 4-methylcarbamoylphenyl group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group 4-Cyanophenyl group
  • R 3c or R 6d a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable, and a methyl group, an ethyl group and the like are particularly preferable.
  • R “or R 7d, a hydrogen atom, a methyl group, Echiru group, an a propyl group virtuous suitable, especially hydrogen, methyl group is preferred.
  • R 7 "and R e " are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group), a naphthyl group, a quinolyl group, a benzoxazolyl And benzofuranyl group and benzothienyl group, and more specifically, 3.4-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 2-naphthyl group, and 2-benzyl group.
  • Zoxazolyl, 2-benzo [b] furanyl, 2-benzo [b] thenyl, 5-benzo [b] thenyl and the like are preferred.
  • the protein-phenylsulfonyltransferase inhibitor of the present invention includes, for example,
  • the protein-farnesyl transfusylase (PFT) inhibitor according to the present invention suppresses the expression of mature Ras and inhibits the reactivation of HIV genes integrated into host cells. Since it can be suppressed without cytotoxicity, it is useful as an anti-HIV agent.
  • PFT protein-farnesyl transfusylase
  • the protein-Pharnesyltransferase (PFT) inhibitor according to the present invention can be classified into two types according to the mode of inhibition of the enzyme. One antagonizes the Ras protein, a substrate, and the other antagonizes pharmacophoric acid, another substrate.
  • PFT protein-phenylsulfuryltransferase
  • a PFT inhibitor that antagonizes the Ras protein and a PFT inhibitor that antagonizes phenylnesyl pyrophosphate can be used in combination.
  • a PFT inhibitor that antagonizes funesyl pyrophosphate when used as an anti-HIV agent, a compound that can reduce the concentration of funesyl pyrophosphate in cells, such as simvastatin, lovastatin, pravastatin, or fluvastatin An HMG-CoA reductase inhibitor such as vastatin can be used in combination.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and can be provided as an anti-HIV agent by being formulated into a form suitable for such administration. When the compound according to the present invention is used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • additives various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn starch.
  • Microcrystalline wax Microcrystalline wax, White petrolatum, Magnesium aluminate metasilicate, Calcium phosphate anhydrous, Cuenoic acid, Trisodium citrate, Hydroquinine propyl cellulose, Sorbitol, Sorbitan fatty acid ester, Polysorbate, Sucrose fatty acid ester, Polyoxyethylene ethylene hydrogenated castor oil, polyvinyl virion, magnesium stearate, light gay anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol Le, polyethylene alkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropyl professional building cycloalkyl de Kiss Bok phosphorus, and the like.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories: or liquid preparations such as syrups, elixirs and injections, etc. These can be prepared according to a usual method in the pharmaceutical field. In the case of liquid preparations, they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium before use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffer or a preservative may be added.
  • the compounds according to the present invention all the drug from 1.0 to 100 wt%, preferably be in a proportion of 1.0 to 60 weight 0/0. These preparations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended therapeutic effect of the patient, but generally,
  • 0.1 to 100 mg kg is divided into 1 to several doses per adult, and for parenteral administration, 0.01 to 100 mgZ It is preferred to administer the kg in one or several divided doses.
  • FIG. 1 is a graph showing the degree of viable cell survival and luciferase activity at each concentration of compound 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the degree of survival of living cells and luciferase activity at each concentration of compound 2.
  • a vector in which luciferase is linked to the long terminal repeat (LTR) of the HIV gene is introduced into PC12Zras, 24 hours later, a PFT inhibitor is added, and the cells are solubilized 24 hours later, and the luciferase activity is measured.
  • the luciferase activity reflects the activity of the HIV gene, and when dexamethasone was added to cells to express ras in PC12 / ras, luciferase activity increased 4 to 5 times compared to when dexamethasone was not added. I do.
  • the PFT inhibitor of the present invention suppressed the ras-dependent increase in HIV luciferase activity in a dose-dependent manner.
  • microscopic examination at a concentration that suppressed HIV activity revealed no cytotoxicity, but prevented neurite outgrowth of cells due to ras expression. Further measurement of the extent to which the number of remaining viable cells reduced Alamar Blue did not show a decrease.
  • the protein-farnesyltransferase (PFT) inhibitory ij according to the present invention is useful as an anti-HIV agent because it inhibits the activation of the HIV gene by ras.

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Description

抗エイズ薬
技 術 分 野 明
本発明は医薬の分野で有用である。 更に詳しくは、 本発明は蛋白質 -ファ ルネシル卜ランスフヱラーゼ （PFT)田阻害剤を有効成分とする新規な抗 HIV 斉 ||に関する。
冃 ： fe: 技 Ϊ
これまで実際にエイズ患者に用いられている抗エイズ薬として逆転写酵素 阻害剤の AZT、 ddl及び ddC等がある。 これらの薬剤は、強い毒性を有する 上に薬剤に対する耐性が獲得されることや既に宿主遺伝子に組み込まれてし まった HIVの増殖抑制効果がない等の問題点を有する。
また、 HIVの細胞への結合と侵入を阻害する可溶性 CD4及び低分子デキス トラン硫酸等、 又は HIVの転写後のウィルス構成蛋白の形成を阻止する種々 の HIVプロテァーゼ阻害剤等が検討され、一部臨床治験に入つているが未だ 実用段階にはない。
—方、 蛋白質ーフアルネシル卜ランスフヱラ一ゼ阻害剤は Ras蛋白の成熟 に必須である蛋白質ーフアルネシル卜ランスフヱラーゼを阻害することによ り、 Rasによる細胞の癌化を抑制し、抗腫瘍剤として有用なことが知られて〔、 る [セル （Cell)、 第 57卷、 1167 - 1177頁 （1989年）；プロシーデイング' ナショナル 'アカデミー 'ォブ 'サイエンス （Proc.Natl.Acad.Sci.)、 第 86 卷、 8323— 8327頁 （1989年） ：同第 90卷、 2281 - 2285頁 （1993年） ：サ ィエンス （Science) ,第 245卷、 379— 385頁 （1989年）；同第 260巻、 1934 - 1937頁 （1993年）；同第 260卷、 1937 - 1942頁 （1993年）； ジャーナル' ォブ .バイオロジカル 'ケミストリー （J.Biol.Chem.)、 第 266卷、 15575— 15578頁 （1991年） ； ジャーナル · ォブ ' アンティバイオティ クス U . Antibiotics)、 第 46巻、 222 - 227頁 （1993年） ；特開平 5— 201869号公 報：同 5 - 213992号公報等]。 しかしながら、 当該阻害剤が抗エイズ薬とし て有用であることは全く知られていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 成熟型 Rasの発現を抑制することにより、 無症候期から ウィルスが再活性化する過程を阻害して抗エイズ効果をもたらす新規な抗 HI V剤を提供することである。
本発明者らは、 種々の蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤が 成熟型 Rasの発現を抑制し、 その結果、抗 HIV剤として有用であることを見 出し本発明を完成した。
本発明は、 蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を有効成分と する抗 HIV剤に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
蛋白質—フアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤としては、 当該作用を有 し、 医薬として許容されうる薬剤であれば何ら限定されることはないが、 例 えば一般式 [I - a]
[ I - a l
Figure imgf000004_0001
[式中、 X'aは一 0—、 — S (0)„,— （ここにおいて、 mは 0ないし 2の整数を 意味する）、 - R6a - (ここにおいて、 R6aはァリール基又は複素芳香環基に より置換されていてもよ L、低級ァルキル基を意味する）、 一 C¾CH;一又は一 CH = CH—で表される基を； R'aは水素原子、低級アルキル基、ァラルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基又はァリー ルスルホニル基を： R2aは低級アルキル基を： "は低級アルキル基又はァラル キル基を： R'3はメルカプ卜低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル 基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低 級アルキル基又はヒ ドロキシ低級アルキル基を： R5aは水素原子又は低級アル キル基を；又は R"及び R5aが一緒になつて、 炭素数 2ないし 4のアルキレン 基を意味する] で表される化合物若しくはその医薬として許容されうる塩、 -般式 [I - b]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Cysはシスティ二ル基を； X'bは窒素原子上で隣接するカルボニル基 と結合する、 メチォニン、 セリン又はロイシンであって、 該メチォニン、 セ リン及びロイシンのカルボキシル基は低級アルキル基とのエステル又はァ-ミ ノ基との力ルポキサミ ドを形成していてもよい基を； FTは水素原子又は低級 アルキル基を意味する] で表される化合物若しくはその医薬として許容され うる塩、 一般式 [I一 c]
[ I一 c ]
Figure imgf000005_0002
[式中、
Figure imgf000005_0003
は同一又は異なって、 ァリール基又は複素芳香環基を： Α'εは低級アルキル 基、 水酸基、 ヒ ドロキン低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂 肪族炭化水素基を： Q'cは— (CH2)„- (ここにおいて、 nは 1ないし 6の整数 を意味する） 又は一 （CH2)p - W'c - (CH2)q - (ここにおいて、 W "は酸素 原子、硫黄原子、 ビニレン基又はェチニレン基を： P及び qは同一又は異なつ て、 0ないし 3の整数を意味する） で表される基を： R "は水素原子、 ハロケ ン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低 級ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよいァリール基若しくは複素芳香環基を： R2c、 R 及び R8Cは同一又は 異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基又は低級アル コキシ基を： R3t及び は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキ シ基を： Ι¾5Ίま低級アルキル基を： ま水素原子又は低級アルキル基を意味す る] で表される化合物、 その医薬として許容されうる塩若しくはエステル-又 は一般式 [I一 d]
Figure imgf000006_0001
[式中、
Figure imgf000006_0002
は同一又は異なって、 ァリール基又は複素芳香環基を； A'。は低級アルキル 基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ 、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂 肪族炭化水素基を； X'd及び Yiaは同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、 力 ルポ二ル基、 — CHR1M - (ここにおいて、 R'Mは水素原子又は低級アルキル 基を示す） 若しくは一 NR' '。一 （ここにおいて、 R"。は水素原子又は低級アル キル基を示す） で表される基、 又は Χ|ΰ及び Y'dが一緖になってビニレン基若 しくはェチニレン基を： Rla、 R2 RM、 IT及び RMは同一又は異なって、 水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を： R' ' 一 o一
及び R53は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低 級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を： RMは低級 アルキル基を： は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 ただし、 X"及 び γ'。のいずれか—方が酸素原子、 硫黄原子又は— NR"。一 （ここにおいて、
R'ldは前記の意味を有する）で表される基を意味する場合、他方はカルボニル 基又は一 CHR'°d— （ここにおいて、 R'Mは前記の意味を有する） で表される 基を意味する] で表される化合物、 その医薬として許容されうる塩若しくは エステル等が挙げられる。
ァリール基とは、 フユニル基、 ナフチル基又はアントリル基を意味し、 フ ヱニル基、 ナフチル基が好適である。
複素芳香環基とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同
—若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基 が縮台した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに 縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリタ' ジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 チ ァゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ィンドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソキ サゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾィソチアゾリル基、 ィンダゾリル 基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリ ジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジ ニル基等が挙げられ、 中でもフリル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ピリ ミ ジ ニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 ベンゾフラ二 ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベ ンゾチアゾリル基、 キノリル基等が好適である。
低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のァルキル基を 意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 フチル 基、 sec -ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 中でもメチル基、 ェチル基等が好適である。
ァラルキル基とは、前記ァリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 フヱネチル基、 3—フヱニルプロピル基、 1一ナフチルメ チル基、 2—ナフチルメチル基、 1— (2—ナフチル） ェチル基等が挙げられ、 中でもべンジル基、 フヱネチル基、 2 -ナフチルメチル基等が好適である。 ァシル基とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 前記ァラル キル基を有するァラシル基又は前記ァリ一ル基を有するァロイル基を意味 し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 ピ バロィル基等のアルカノィル基 ： ベンジルカルボニル基、 フヱネチルカルボ ニル基等のァラシル基：ベンゾィル基、 1一ナフ トイル基、 2 -ナフ 卜ィル基 等のァロイル基が挙げられ、 中でもァセチル基、 ベンゾィル基等が好適であ る。
低級アルキルスルホニル基とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルス ルホニル基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プ 口ピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基等が挙げられ、 中でもメチルスル ホニル基、 ェチルスルホニル基等が好適である。
ァラルキルスルホニル基とは、 前記ァラルキル基を有するァラルキルスル ホニル基を意味し、 例えばべンジルスルホニル基、 フヱネチルスルホニル基、 フエニルプロピルスルホニル基、 1一ナフチルメチルスルホニル基、 2—ナフ チルメチルスルホニル基等が挙げられ、 中でもべンジルスルホニル基等が好 適である。
ァリ一ルスルホニル基とは、 前記ァリ一ル基を有するァリ一ルスルホニル 基を意味し、 例えばフユニルスルホニル基、 1一ナフチルスルホニル基、 2— ナフチルスルホニル基等が挙げられ、 中でもフヱニルスルホニル基等が好適 での
メルカプト低級アルキル基とは、 メルカプト基を有する前記低級アルキル 基を意味し、 例えばメルカプトメチル基、 メルカプトェチル基、 メルカプト プロピル基、 メルカプトブチル基等が挙げられ、 中でもメルカプトメチル基、 メルカプトェチル基、 メルカプ卜プロピル基等が好適である。 低級アルキルチオ低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基を有するアル キルチオ基が置換する前記低級アルキル基を意味し、 例えばメチルチオメチ ル基、 メチルチオェチル基、 メチルチオプロピル基、 メチルチオブチル基、ェ チルチオメチル基、 ェチルチオェチル基、 ェチルチオプロピル基等が挙げら れ、 中でもメチルチオメチル基、 メチルチオェチル基、 メチルチオプロピル 基等が好適である。
低級アルキルスルフィニル低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基を有 するアルキルスルフィニル基が置換する前記低級アルキル基を意味し、 例え ばメチルスルフィニルメチル基、 メチルスルフィニルェチル基、 メチルスル フィニルプロピル基、 メチルスルフィニルブチル基、 ェチルスルフィニル'メ チル基、 ェチルスルフィニルェチル基、 ェチルスルフィニルプロピル基等が 挙げられ、 中でもメチルスルフィニルメチル基、 メチルスルフィニルェチル 基、 メチルスルフィニルプロピル基等が好適である。
低級アルキルスルホ二ル低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基を有す るアルキルスルホニル基が置換する前記低級アルキル基を意味し、 例えばメ チルスルホニルメチル基、 メチルスルホニルェチル基、 メチルスルホニルプ 口ピル基、 メチルスルホニルブチル基、 ェチルスルホニルメチル基、 ェチル スルホニルェチル基、 ェチルスルホニルプロピル基等が挙げられ、 中でもメ チルスルホニルメチル基、 メチルスルホニルェチル基、 メチルスルホニルプ 口ピル基等が好適である。
ヒ ドロキシ低級アルキル基とは、 水酸基を有する前記低級アルキル基、 即 ち、炭素数 1ないし 6のヒ ドロキンアルキル基を意味し、例えばヒ ドロキシメ チル基、 ヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロキンプロピル基、 ヒ ドロキンブチル基 等が挙げられ、 中でもヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキンェチル基、 ヒ ドロキ シプロピル基等が好適である。
低級アルコキシ基とは、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基又はアルキレンジ ォキシ基を意味し、 例えばメ 卜キン基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 ブトキシ基、 tert —ブトキシ基、 メチレンジォキシ基、 ェチレ ンジォキシ基、 トリメチレンジォキシ基等が挙げられ、中でもメ トキシ基、 ェ トキシ基、 メチレンジォキシ基等が好適である。 カルボキシ低級アルキル基とは、 カルボキシル基を有する前記低級アルキ ル基、 即ち、 炭素数 1ないし 7のカルボキンアルキル基を意味し、 例えばカル ボキシメチル基、 カルボキシェチル基、 カルボキシプロピル基、 カルボキシ ブチル基等が挙げられ、 中でもカルボキシメチル基、 カルボキンェチル基等 が好適である。
飽和脂肪族炭化水素基としては、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメ チレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォク タメチレン基が挙げられ、 例えば卜 リメチレン基、 テ 卜ラメチレン基、 ペン タメチレン基等が好適である。
不飽和脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上任意の位置に 1又は 2以上、好ま:し くは 1又は 2の二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばビ 二レン基、 プロぺニレン基、 1一ブテニレン基、 2—ブテニレン基、 1, 3—ブ タジェ二レン基、 1 -ペンテ二レン基、 2 -ペンテ二レン基、 1, 3 -ペンタジ ェニレン基、 1, 4一ペンタジェ二レン基、 1—へキセニレン基、 2—へキセニ レン基、 3—へキセニレン基、 1, 3—へキサジェニレン基、 1. 4一へキサジェ 二レン基、 1 , 5—へキサジェニレン基、 1, 3, 5—へキサトリエ二レン基、 1 一へプテニレン基、 2—へプテニレン基、 3—ヘプテニレン基、 1, 3—ヘプタ ジェニレン基、 1, 4一ヘプタジェ二レン基、 1, 5—ヘプタジェ二レン基、 1. 6—ヘプ夕ジェニレン基、 1. 3, 5—へプタ トリエ二レン基、 1—ォクテ二レン 基、 2—ォクテニレン基、 3—ォクテニレン基、 4ーォクテニレン基、 1, 3— ォクタジェニレン基、 1. 4ーォクタジェニレン基、 1. 5—ォクタジェニレン 基、 1, 6—才クタジェニレン基、 1. 7—ォクタジェニレン基、 2, 4—ォクタ ジェニレン基、 2, 5—ォクタジェニレン基、 2. 6—ォク夕ジェニレン基、 3. 5—ォクタジェニレン基、 1, 3, 5—才クタ トリェニレン基、 2, 4, 6—才クタ 卜リエ二レン基、 1, 3, 5, 7—才クタテトラェニレン基等が挙げられ、 中でも プロぺニレン基、 1一ブテニレン基、 1, 3—ブタジェニレン基、 1一ペンテ二 レン基等が好適である。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられ、 例えばフッ素原子、 塩素原子が好適である。
低級アルコキシ力ルポニル基とは、炭素数 1ないし 7のアルコキシカルボ二 ル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロ ポキシ力ルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基 等が挙げられ、 中でもメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基等が好 適である。
低級アルキル力ルバモイル基とは、 前記低級アルキル基により、 モノ置換 又はジ置換された力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基 等が挙げられる。
フルォロ低級アルキル基とは、 フッ素原子を有する前記低級アルキル基、 即ち、炭素数 1ないし 6のフルォロアルキル基を意味し、例えばフルォロメチ ル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 1一フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2, 2— トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロェ チル基等が挙げられる。
—般式 [I一 a]、 [I— b]、 [I - c] 又は [I一 d] で表される化合物の塩と しては、 医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、 例えばカルボキシ ル基における塩基付加塩、 又は塩基性窒素原子における酸付加塩の塩類を挙 げることができる。
該塩基付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金 属塩；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩：例え ばアンモニゥム塩：例えば卜リメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシ クロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリ エタノールァミン塩、 プロカイン塩、 N. ' ージベンジルエチレンジァミン 塩等の有機ァミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素 酸塩等の無機酸塩：例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん 酸塩、 ァスコルビン酸塩、 卜リフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタン スルホン酸塩、 イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
—般式 [I一 c] 又は [I - d] で表される化合物のエステルとしては、 医薬 として許容されうる慣用的なものを意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 sec—ブチル基、 tert -ブチル基、 シ クロプロピル基、 シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、 ベン ジル基、 フヱネチル基等のァラルキル基とのエステル、 ァリル基、 2—ブテニ ル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メ 卜キシメチル基、 2 -メ トキシェ チル基、 2—ェトキシェチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステ ノレ、 ァセトキシメチル基、 ビバロイルォキンメチル基、 1—ビバロイルォキシ ェチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基とのエステル、 メ トキ シカルボニルメチル基、 ィソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基とのエステル、 力ルボキシメチル基等の力ル ボキシ低級アルキル基とのエステル、 1一 （エトキンカルボニルォキシ） ェチ ル基、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキン）ェチル基等の低級アル コキシカルボニルォキン低級アルキル基とのエステル、 力ルバモイルォキシ メチル基等の力ルバモイルォキシ低級アルキル基とのエステル、 フタリジル 基とのエステル、 （5—メチルー 2 -ォキソ一 1, 3—ジォキソール—4一ィル） メチル基等の （5 -置換一 2—才キソ— 1， 3—ジォキソール - 4一ィル） メチ ル基とのエステル等が挙げられる。
更に末端のカルボキシル基又は式中 Aで表される飽和若しくは不飽和脂肪 族炭化水素基上にカルボキシル基若しくはカルボキン低級アルキル基を有す る場合の当該カルボキシル基の 7位又は 5位に水酸基が存在するとき、 当該 水酸基とカルボキシル基の間で分子内エステル、即ち、 5員又は 6員のラク 卜 ン環を形成してもよい。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、 ジ ァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本 発明はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
—般式 [I - a] で表される化合物は、例えば国際公開 9409766号公報、 同
9410137号公報、 同 9410138号公報、米国特許 5326773号公報、 プロシーデ ィング'ナショナル'アカデミー'ォブ'サイエンス （Prc :.Natl.Acad.Sci,)、 第 91巻、 第 9141頁 （1994年） 等に記載の化合物であり、 当該化合物は上記 刊行物に記載の方法、 又はそれに準ずる方法により、 製造 '入手することが できる。 一般式 [I一 a] で表される化合物のうち、 Xlaとしては、例えば一 0—で表 される基等力、 Rlaとしては、例えば水素原子等が、 R2aとしては、例えば sec —プチル基等が、 R3aとしては、例えばベンジル基等カ^ R4aとしては、例えば 2—メチルスルホニルェチル基等が、 R53としては、 例えば水素原子、 メチル 基、 ェチル基、 イソプロピル基等が好適である。
—般式 [I一 b] で表される化合物は、 例えばサイエンス （SCIENCE)、 第 260巻、第 1937頁 (1993年)等に記載の化合物であり、当該化合物は上記刊 行物に記載の方法、 又はそれに準ずる方法により、 製造 '入手することがで きる。
一般式 [I— b] で表される化合物のうち、 X'6としては、例えば窒素原子上 で隣接するカルボニル基と結合する、 メチォニン、 セリン又はロイシン等力 \ R'bとしては、 例えばメチル基等が好適である。
また、一般式 [I - c] 又は [I一 d] で表される化合物は、 その置換基の態 様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体 力く存在する場合があるが、 本発明はこれら全ての立体異性体及びそれらの混 合物をも包含する。 中でも、 一般式 [Γ 一 c一 1]
Ι ' 一 c— 1 ]
Figure imgf000013_0001
若しくは一般式 [Γ - c - 2]
Figure imgf000013_0002
[式中、 Ar Ar2i_ Ar3
A' Q R R R R"、 R5\ R R7c及び R8cは前記の意味を有する] で表される化合物、 又は一般式 [Γ 一 d— 1 ]
J ]
Figure imgf000014_0001
若しくは一般式 [Γ 一 d— 2]
2 ]
Figure imgf000014_0002
[式中、
Figure imgf000014_0003
A'"、 X'\ Y'd、 R'。、 R2d、 RM、 R' R5d、 RM、 R7d、 R8d及び R9dは前記の意味 を有する] で表される化合物が好ましい。
また Q'cにおける— （CH2)n - Wlc— (CH2)P - (ここにおいて、 n及 び Pは前記の意味を有する）で表される基において、 W'eがビニレン基の場合、 該基に基づく幾何異性体として、 E異性体 （トランス異性体） 及び Z異性体 (シス異性体） が存在する力 E異性体がより好適である。
一般式 [I一 d] の式中、 X'd及び Yiaは同一又は異なって、 酸素原子、 硫黄 原子、 カルボ二ル基、 —CHR '。。一 （ここにおいて、 R'°。は水素原子又は低級 アルキル基を示す） 若しくは一 NR''d - （ここにおいて、 R''dは水素原子又は 低級アルキル基を示す） で表される基、 又は Xld及び ΥΊ<—緒になつてビニ レン基若しくはェチニレン基を意味する。 ただし、 Xla及び Y'aのいずれか一 方が酸素原子、硫黄原子又は - NR'ld - (ここにおいて、 R"aは前記の意味を 有する） で表される基を意味する場合、 他方はカルボニル基又は - CHR'M— (ここにおいて、 R'Mは前記の意味を有する） で表される基を意味する。 一般式 [I一 d] の式中、 X"が- NR'ia— (ここにおいて、 R"。は前記の意 味を有する）で表される基であり、かつ Yiaがカルボニル基である化合物、 X'd が酸素原子であり、かつ Yldが- CHR'°d—（ここにおいて、 Rl0aは前記の意味 を有する） で表される基である化合物、 X'd及び Y "がともに一 CHR'""— (こ こにおいて、 RIOdは前記の意味を有する） で表される基である化合物又は X" 及び Y'dが一緒になってビニレン基である化合物が好ましい。 .· 一般式 [I一 c] 又は [I一 d] の式中、 A'c又は A'aで表される低級アルキル 基、 水酸基、 ヒ ドロキン低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂 肪族炭化水素基とは、 無置換の前記飽和脂肪族炭化水素基若しくは前記不飽 和脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記飽和脂 肪族炭化水素基若しくは前記不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 該置換基は 低級アルキル基、水酸基、 ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、力 ルポキシル基、 カルボキン低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基か らなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1ないし 3選択す ることができる。
A'c又は A'aが式 [a]
R1 '
I
- (CH2) t― CH- C— CH - (CH2) - [a]
R10 R12 R13
(ここにおいて、 R '。は水素原子、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基又はカルボキシル基を： R1'は水素原子、水酸基、 低級アルコキ シ基、 カルボキシル基又はカルボキン低級アルキル基を： R'2は水素原子、 ヒ ドロキン低級アルキル基又はカルボキシル基を： R13は水素原子、水酸基又は カルボキシル某を； t及び uは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を意味す る） で表される基である化合物及び Ale又は Aldが式 [b]
OH
— (CH2)V- C = C - (CH2) W-CH- (CH2)X—— [b]
R12 R13
(ここにおいて、 R'2は水素原子、 ヒ ドロキン低級アルキル基又はカルボキシ ル基を： R'3は水素原子、水酸基又はカルボキシル基を； Vは 0又は 1を： w及 び Xは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を意味する） で表される基である 化合物が好適である。
A 又は A'dが式 [a] で表される場合、 としては、水素原子、水酸基、 力 ルボキシル基等が、 R1''としては、 カルボキシル基、 カルボキシメチル基等の カルボキシ低級アルキル基等が、 R12及び R13としては水素原子、 カルボキン ル基等が好適であり、 t及び uとしては同一又は異なって、 0又は 1が好適で のる。
Alc又は A'dが式 [b] で表される場合、 R'2としてはヒドロキンメチル基等 のヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル基等が、 R13としては水素原子が、 v、 w及び Xとしては 0が待に好適である。
—般式 [I一 c] の式中、 Q"としては、 Q'cが- (CH2)m - (ここにおいて、 mは前記の意味を有する） で表される基の場合、 mは 1ないし 4のときが好 適であり、 ― （CH2)n— W'c — (CH2)P - (ここにおいて、 W'c、 n及び pは前 記の意味を有する） で表される基の場合、 W'cはビニレン基又はェチニレン 基、 より好ましくはビニレン基のときカ^ また n及び pは同一又は異なって、 0又は 1のときが好ましい。
一般式 [I一 c] 又は [I — d] で表される化合物の
Figure imgf000016_0001
については、
Figure imgf000016_0002
がフヱニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基又はベン ゾォキサゾリル基である場合、 1δ一
又は
Figure imgf000017_0001
( Ad がフユニル基である場合及び 又は
Figure imgf000017_0002
( Ar -≤- がナフチル基、 ベンゾフラニル基又はべンゾチェニル基である場合が好適で ある。
—般式 [I - c] の式中、 R'cにおけるハロゲン原子、 低級アルキル基及び低 級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリール 基若しくは複素芳香環基とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳 香環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基若しくは 前記複素芳香環基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基及び 低級アルコキシ基力、らなる群より、同一又は異なつて 1又は 2以上選択するこ とができるが、 中でも無置換の前記ァリール基又は複素芳香環基等が好まし い。
一般式 [I _ c] で表される化合物中、 式
Figure imgf000017_0003
で表される基としては、 例えば
Figure imgf000017_0004
(ここにおいて、 R1 "は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級ァ ルコキン基を； R2 "は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味す る） で表される基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾチァゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基及びベンゾィミダゾリル基等が挙 げられ、 より具体的にはフヱニル基、 2—ベンゾ [b] フラニル基、 2—ベン ゾ [b] チェニル基、 2—ナフチル基、 2—べンゾォキサゾリル基等が好まし 式
Figure imgf000018_0001
で表される基としては、 例えば
Figure imgf000018_0002
(ここにおいて、 R3C及び は前記の意味を有する） で表される基、 ナフチル 基及び環上に R3Cを有するピリジル基、 フリル基若しくはチェニル基等が挙-げ られ、 より具体的には 4一フルオロフヱニル基、 4—クロロフヱニル基、 4一 メチルフヱニル基、 3—フルォロ— 4—メチルフヱニル基、 4一フルォロ— 3 —メチルフエ二ル基、 3—クロロー 4一メチルフエニル基、 4一クロロー 3— メチルフエニル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 3， 4—ジメチルフヱニル基、 4—メ トキシフヱニル基、 3，. 4ージメ トキシフヱニル基、 4一二トロフヱニル 基、 4ーァミノフエニル基、 4ーヒ ドロキシフヱニル基、 4一力ルバモイルフ ェニル基、 4ーメチルカルバモイルフヱニル基、 4ーヒ ドロキシメチルフェニ ル基、 4— トリフルォロメチルフェニル基、 4一シァノフエニル基、 4ーメ ト キンカルボニルフヱニル基、 3. 4—メチレンジォキシフエニル基、 4—ヒ ドロ キシー 3—メ トキシフエ二ル基、 3—ヒ ドロキシ— 4ーメ トキシフエ二ル基、 3, 4—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビス （ヒ ドロキシメ チル） フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 5—メチルフリル基、 5 一メチルチェニル基、 6—メチル— 3—ピリジル基等が好まし 、。
R3c又は R6dとしては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が好適であり、特 にメチル基、 ェチル基等が好ましい。
R "又は R7dとしては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が好 適であり、 特に水素原子、 メチル基等が好ましい。
式
Figure imgf000019_0001
で表される基としては、 例えば
Figure imgf000019_0002
(ここにおいて、 R7 "及び Re "は同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する） で表される基、 ナフチル 基、 キノリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾフラニル基及びべンゾチエ ニル基等が挙げられ、 より具体的には 3. 4—ジクロロフヱニル基、 3, 4 -ジ フルオロフヱニル基、 3, 4—ジメチルフヱニル基、 2—ナフチル基、 2—ベン ゾォキサゾリル基、 2—べンゾ [b] フラニル基、 2—べンゾ [b] チェニル基、 5—ベンゾ [b] チェニル基等が好ましい。
—般式 [I— c] 又は [I一 d] で表される化合物は、 本発明者及び本出願人 に係る特願平 6 - 210646号、 特願平 6 - 212147号、 特願平 7 - 109067号、 国際出願？〔丁 95 0 88及び国際出願 PCT P95Z01589明細書に記 載の化合物であり、 これらの化合物は、 各種の有機合成反応を駆使して製造 することができる。 それら具体的製法については、 例えば上記明細書に記載 の方法等が利用できる。
本発明における蛋白質—フアルネシル卜ランスフヱラーゼ阻害剤として は、 上記化合物に加え、 例えば
P〇3Na:
Figure imgf000019_0003
に代表されるドラック "·ディべ口ップメント'リサーチ（Drug Development Research) . 第 34卷、 121— 137頁 （1995年） に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000020_0001
に代表される国際公開 9426723号公 に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000020_0002
に代表される国際公開 9500497号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000020_0003
に代表される国際公開 9508542号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000020_0004
に代表される国際公開 9510514号公報に記載の化合物、 例えば
COOCH2CH3
に代表される国際公開 9510515号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000021_0001
に代表される国際公開 9510516号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000021_0002
に代表される国際公開 9521815号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000021_0003
に代表される国際公開 9525086号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000022_0001
：代表される欧州特許公開 618221号公報に記載の化合物、 例えば
Figure imgf000022_0002
に代表される欧州特許公開 675112号公報に記載の化合物等が挙げられる。 後記実施例に記載したとおり、 本発明に係る蛋白質—ファルネシルトラン スフ二ラーゼ （PFT) 阻害剤は、 成熟型 Rasの発現を抑制し、 宿主細胞に組 み込まれた HIV遺伝子の再活性化を細胞毒性なく抑制できるので抗 HIV剤と して有用である。
本発明に係る蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ（PFT)阻害剤は、 当該酵素の阻害様式により 2種類に分類することができる。 その一方は基質 である Ras蛋白質に拮抗するもの、 他方はもう一つの基質であるフアルネシ ルピロリン酸に拮抗するものである。
本発明に係る蛋白質ーフアルネシル卜ランスフヱラーゼ （PFT) 阻害剤を 抗 HIV剤として使用する場合、 Ras蛋白質に拮抗する PFT阻害剤とフアルネ シルピロリン酸に拮抗する PFT阻害剤を併用することもできる。
また、 フアルネシルピロリン酸に拮抗する PFT阻害剤を抗 HIV剤として使 用する場合、 細胞内のフアルネシルピロリン酸の濃度を減少させることがで きる化合物、 例えばシンバスタチン、 ロバスタチン、 プラバスタチン、 フル バスタチン等に代表される HMG - CoA還元酵素阻害薬等を併用することも できる。 本発明に係る化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そして そのような投与に適する形態に製剤化することにより、抗 HIV剤として供す ることができる。 本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与 形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与す ることも可能である。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用い られる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化 チタン、 デンプン、結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリ ンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 無水りん 酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキンプロピルセル ロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベー卜、 ショ 糖脂肪酸エステル、 ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油、 ボリビニルビロリ ド ン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ゲイ酸、 タルク、 植物油、 ベンジ ルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ボリアルキレングリ コール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキス卜リン等 が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤：又は例えばシロップ 剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等力挙げられ、 これらは、 製 剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であって もよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液 に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤 1.0〜100重量％、好ましく は 1.0〜60重量0 /0の割合で含有することができる。 これらの製剤は、また、治 療上有効な他の化合物を含んで L、てもよい。
本発明に係る化合物を抗 HIV剤として使用する場合、 その投与量及び投与 回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療効果の種 類と範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1曰あたり、 0.1〜 lOOmg kgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0.01〜 lOmgZ kgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 図 面 の 簡 単 な 説 明
第 1図は、化合物 1の各濃度における生細胞残存程度及びルシフェラーゼ活 性を表したグラフである。
第 2図は、化合物 2の各濃度における生細胞残存程度及びルシフ ラーゼ活 性を表したグラフである。 発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによ-つ て何ら限定されるものではない。
実施例 1
化合物 1の 1部に乳糖 98部を加え、 よく混合して 100倍散を製造した。 こ の粉末にヒドロキシブ口ピルセルロース 1部に精製水を加えて製した練合液 を加えて練合し、 造粒した。 20メッシュ篩を通して整粒し、 乾燥した後、一 定粒度に篩分けし顆粒剤とした。
実施例 2
化合物 1の 1部に乳糖 20部、 コーンスターチ 5部を加え、よく混合した。 常 法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、 これに 0.5 %のステアリン酸マグネシ ゥムを加え、混合した後、常法により、 1錠に化合物 1の 10mgを含有する錠 剤とした。
実施例 3
化合物 1の 1重量部、 乳糖 22重量部およびトウモロコシデンプン 6.8重量 部を混合し、 コーンスターチ糊液 （トウモロコシデンプン 4.0重量部に水 30mlを加えて、 加熱攬拌して調製） 3.4重量部を加えて練合した後、 押出式 造粒機で造粒し、 50 °Cで 4時間減圧で乾燥した。 得られた乾燥物をフィッ ミ ルで整粒し、粒径 20~35メッシュの顆粒 32重量部を得た。 この顆粒 32重量 部をコーティングパンに入れ、オイ ドラギッ ド Lのアルコール溶液を用いて、 常法により、 スプレー ·コーティングを行い、 化合物 1の腸溶性顆粒 33重量 部を得た。 実施例 4
(薬理試験例）
化合物 1 : 3— [N— {(IRS, 2RS. 4E) - 5 - （2 -ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル） 力ルバモイル] 一 1, 2, 2—プロパントリカルボ ン酸 （国際出願
Figure imgf000025_0001
実施例 46参照） 及び
化合物 2 : (3RS. 4RS) - 4 - [Ν - {(IRS, 2RS, 4Ε) —5— (2 -ベンゾ ォキサゾリル） 一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4 一ペンテ二ル} 一 Ν— （2—ナフチルメチル） 力ルバモイル] 一 3—カルボキ シ— 4 -ヒ ドロキンブタン酸ニナトリウム （国際出願 PCT MP95Z01588、 実施例 57参照） について、 ラッ 卜褐色細胞腫 PC12に rasを導入した細胞 PC12/rasを用 、て PFT阻害剤の抗 HIV効果を測定した。
HIV遺伝子の long terminal repeat (LTR) にルシフ ラーゼを結合さ せたベクターを PC12Zrasに導入し、 24時間後、 PFT阻害剤を加え、更に 24 時間後細胞を可溶化し、 そのルンフ ラーゼ活性を測定した。 当該ルシフエ ラーゼ活性は HIV遗伝子の活性を反映しており、 PC12/ras中に rasを発現 させるためデキサメサゾンを細胞に加えると、 加えないときに比べルシフェ ラ一ゼ活性は 4〜5倍上昇する。
第 1図及び第 2図に示したとおり、本発明に係る PFT阻害剤は、 ras依存性 の HIVルシフヱラーゼ活性の上昇を量依存的に抑制した。 また、 HIVの活性 が抑制される濃度で顕鏡すると、細胞毒性は観察されないが、 ras発現による 細胞の神経突起の伸長は阻止されていた。 更に残存生細胞数が Alamar Blue を還元する程度を測定しても、 その減少は観察されなかった。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明に係る蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ（PFT) 阻害斉 ijは、 rasによる HIV遺伝子の活性化を抑制するので抗 HIV剤として有用である。

Claims

(1 ) 蛋白質ーフアルネシルトランスフユラーゼ阻害剤を有効成分とする抗
HIV剤。 請
(2) 蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤が一般式 [I一 a]
の [ I - a ]
Figure imgf000026_0001
[式 、 X'aは一 0—、 — S (0)m - (ここにおいて、囲 mは 0ないし 2の整数を 意味する）、 — NR6a— （ここにおいて、 Reaはァリール基又は複素芳香環基に より置換されていてもよ t、低級ァルキル基を意味する）、 一 CH2CH,一又は一 CH = CH -で表される基を： R'aは水素原子、低級アルキル基、ァラルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基又はァリー ルスルホニル基を： R は低級アルキル基を； R3'は低級アルキル基又はァラル キル基を； R"はメルカプト低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル 基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低 級アルキル基又はヒ ドロキシ低級アルキノレ基を： R5 i水素原子又は低級アル キル基を；又は R4a及び R53が一緒になって、 炭素数 2ないし 4のアルキレン 基を意味する] で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩である 請求項 1記載の抗 HIV剤。
(3) 蛋白質-フアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤が一般式 [I一 b]
Figure imgf000027_0001
[式中、 Cysはシスティ二ル基を； Xlbは窒素原子上で隣接するカルボニル基 と結合する、 メチォニン、 セリン又はロイシンであって、 該メチォニン、 セ リン及びロイシンのカルボキシル基は低級アルキル基とのエステル又はァミ ノ基との力ルポキサミドを形成していてもよ L、基を： Rlbは水衆原子又は低級 アルキル基を意味する] で表される化合物又はその医薬として許容されうる 塩である請求項 1記載の抗 HIV剤。
(4) 蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が一般式 [I一 c]
Figure imgf000027_0002
[式中、
Figure imgf000027_0003
は同一又は異なって、 ァリール基又は複素芳香環基を： A は低級アルキル 基、 水酸基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ 、炭衆数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂 肪族炭化水素基を： Q'cは— (CH2)n - (ここにおいて、 nは 1ないし 6の整数 を意味する） 又は一 （CH2)P - W'C - (CH2)U— (ここにおいて、 Wlcは酸素 原子、硫黄原子、 ビニレン基又はェチニレン基を： P及び qは同一又は異なつ て、 0ないし 3の整数を意味する） で表される基を； R"は水素原子、 ハロゲ ン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低 級ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよいァリール基若しくは複素芳香環基を： R 、 R7t及び FTは同一又は 異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基又は低級アル コキシ基を： R3e及び R "は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキン低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキ シ基を： R は低級アルキル基を： R60は水素原子又は低級アルキル基を意味す る] で表される化合物、 その医薬として許容されうる塩又はエステルである 請求項 1記載の抗 HIV剤。
(5) 蛋白質—フアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤が一般式 [I— d]
I一 d ]
Figure imgf000028_0001
[式中、
Figure imgf000028_0002
は同一又は異なって、 ァリール基又は複素芳香環基を； A1。は低級アルキル 基、 水酸基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂 肪族炭化水素基を： X'd及び Y'dは同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、力 ルポ二ル基、 一 CHR'M— （ここにおいて、 R'00は水素原子又は低級アルキル 基を示す）若しくは一 — （ここにおいて、 R'ldは水素原子又は低級アル キル基を示す） で表される基、 又は X"及び Y'dが一緒になってビニレン基若 しくはェチニレン基を： Rld、 R2 R5 R8d及び RMは同一又は異なって、 水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を： d 及び RMは同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキン低 級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を： Rwは低級 アルキル基を： R7dは水素原子又は低級アルキル基を意味する。 ただし、 X"及 び γ"のいずれか一方が酸素原子、 硫黄原子又は一 NR '" - （ここにおいて、
R''dは前記の意味を有する）で表される基を意味する場合、他方はカルボニル 基又は一 CHR'M— （ここにおいて、 R'Mは前記の意味を有する） で表される 基を意味する] で表される化合物、 その医薬として許容されうる塩又はエス テルである請求項 1記載の抗 HIV剤。
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