WO1996017609A1 - Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)piperazinyl(methyl)] benzimidazole pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme - Google Patents
Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)piperazinyl(methyl)] benzimidazole pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to the use of the derivatives of 2. - [4- (azolylbutyl) piperazinyl (methyl)] benzimidazole and the like, and their physiologically acceptable salts for the manufacture of medicaments for the treatment or prophylaxis of asthma in mammals, including humans.
- compositions containing these derivatives and analogues or their salts and in the form of an aerosol intended for the treatment or prophylaxis of asthma in mammals, humans included.
- n can have the values 0 or 1
- n 2 or 3
- X, Y, Z and W equal or different, represent a nitrogen atom or a
- an sulphonic radical carbon atom linked to a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl radical, an ethyl carboxylate radical, a carboxylic radical or a sulphonic radical.
- aerosol is meant in the sense of the present invention, all suspensions of solid or liquid particles in a propellant vehicle, in the form of gas, making it possible to accompany the suspension to its place of application.
- These may, for example, be devices commonly known as two-pockets, that is to say formed from a rigid outer container and an elastic inner container, the upper edge of which is fixed to the outer container. .
- the outer container is surmounted by a valve holder cover placed on the upper edge of the outer container and a flow valve which extends into the inner container, a propellant being placed in the free space separating the outer container of the inner container.
- the propellant gas discharges the product contained in the inner container to the outside by the flow valve which is then open.
- the propellant is supplied by the compression of a fluid, which is most often air, inside the container by means of the actuation of the piston of the pump chamber.
- an aerosol can that is to say a container containing the suspension to be vaporized under pressure.
- Examples 1 to 19 are obtained by the methods described in European patents EP 468 884 and EP 507 696, and their properties are set out in Tables 1 and 2. Following these Tables, the properties are illustrated of some derivatives falling within the scope of the present invention.
- Examples 1 to 19 particular compounds corresponding to formula I were used.
- Table 1 the column of the example is indicated, respectively, the number of the example, the values of n and of m and the nature of the radicals R and A; in the last column, the wavelength values (in cm -1 ) are indicated for which the characteristic peaks of each product appear, in infrared spectrometry.
- Table 2 the column number, respectively, is given the example number and the values for which the characteristic NMR peaks appear for each product.
- the U test was performed in different parts of the pulmonary system; it is representative of the vascular permeability at these locations.
- Example 1 decreases the increased permeability by the antigen in all the respiratory tracts, the decrease being statistically significant in the stem bronchi and distal and proximal intrapulmonary.
- the activity of this compound of Example 1 is demonstrated as an anti-asthmatic.
- Solutions in 0.9% NaCl of 0.1 mg / ml, 0.01 mg / ml, 0.001 mg / ml and 0.0003 mg / ml of the compound of Example 1 were used. This corresponds to estimated doses of 50, 5, 0.5 and 0.15 ⁇ g / kg.
- the solutions are placed in an automatic injection pump which feeds a nebulizer (no. 950, Hospitak, NY, USA) and are diluted with filtered air to give the desired concentrations.
- the guinea pigs were anesthetized with pentobarbital. After a tracheal cannulation, the animals were paralyzed with gallamine (10 mg / kg, im) and ventilated (60 strokes / minute, 8 ml / kg) with air supplemented with oxygen (60% v / v ). The jugular vein was cannulated to deliver histamine. Tracheal flow and transpulmonary pressure were measured with a pneumotacograph (Métabo, Switzerland) and a PLS 300 (Mumed, UK). We can immediately deduce the air resistance and the level of protection obtained.
- bronchospasm by intravenous injection of histamine (5.6 ⁇ g / kg) is caused.
- the bronchospasm reflects the increase in air resistance compared to that measured before administering histamine.
- an increase in resistance and an increase in protection compared to the reference group is observed.
- the administration dose is of course a function of the severity of the condition to be treated.
- the derivatives of the invention will, for example, be administered in the form of an aerosol.
- the present invention extends to the use of these compounds and their therapeutically acceptable salts for the manufacture of medicaments intended for the treatment or prophylaxis of asthmatic diseases in mammals, including humans, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds or their therapeutically acceptable salts and in the form of an aerosol.
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation des dérivés de 2-[4-(azolylbutyl)pipérazinyl-(méthyl)] benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
Description
UTILISATION DES DERIVES DE 2-(4-(AZOLYLBUTYL)PIPERAZINYL-(METHYL)-)BENZIMIDA= ZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT OU LA PROPHYLA= XIE DE L'ASTHME La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de 2-[4- (azolylbutyl)pipérazinyl(méthyl)] benzimidazole et analogues, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
Elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés et analogues ou leurs sels et se présentant sous forme d'aérosol, destinées au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été décrits dans les brevets européens EP 468 884 et EP 507 696 dans lesquels la Demanderesse a revendiqué l'utilisation de ces composés pour le traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine. La Demanderesse a maintenant découvert que les dérivés de 2-[4- (azolylbutyl)pipérazinyl(méthyl)] benzimidazole et analogues ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables sont utiles pour le traitement de l'asthme. En particulier, ces composés sont destinés à des traitements antiasthmatiques préventifs ou curatifs chez les mammifères, l'homme inclus.
Les composés dont il est question dans le cadre de la présente invention répondent à la formule générale I
dans laquelle
n peut avoir les valeurs 0 ou 1,
m peut avoir les valeurs 2 ou 3,
X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un
atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique.
Par le terme "aérosol", on entend au sens de la présente invention, toutes suspensions de particules solides ou liquides dans un véhicule propulseur, sous forme de gaz, permettant d'accompagner la suspension jusqu'à son lieu d'application.
II peut s'agir, à titre d'exemple, de dispositifs appelés communément bi-poches, c'est-à-dire formés d'un récipient extérieur rigide et d'un récipient intérieur élastique dont le bord supérieur est fixé au récipient extérieur. Le récipient extérieur est surmonté d'un couvercle porte-valve posé sur le bord supérieur du récipient extérieur et d'une valve de débit qui s'étend dans le récipient intérieur, un gaz propulseur étant placé dans l'espace libre séparant le récipient extérieur du récipient intérieur.
Lorsque la valve de débit est actionnée, le gaz propulseur refoule le produit contenu dans le récipient intérieur vers l'extérieur par la valve de débit qui est alors ouverte.
II peut encore s'agir de dispositifs consitutés d'un récipient rigide surmonté d'un corps de pompe comprenant une chambre de pompe à volume variable, à l'intérieur de laquelle est logé un piston, avec un trou d'entrée pour établir une communication de remplissage de la chambre avec le récipient et un trou de sortie pour permettre l'émission à l'extérieur de la substance active. Dans ce cas, le gaz propulseur est fourni par la compression d'un fluide, qui est le plus souvent de l'air, à l'intérieur du récipient au moyen de l'actionnement du piston de la chambre de pompe.
Il peut s'agir, également à titre d'exemple, d'une bombe aérosol, c'est-à-dire d'un récipient contenant la suspension à vaporiser sous pression.
L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de réalisation avantageux.
EXEMPLES
Les composés utilisés dans les exemples 1 à 19 sont obtenus par les procédés décrits dans les brevets européens EP 468 884 et EP 507 696, et leurs propriétés sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. A la suite de ces Tableaux, sont illustrées les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention.
Dans les exemples 1 à 19, on a utilisé des composés particuliers répondant à la formule I. Dans le Tableau 1, sont indiqués en colonne, respectivement, le numéro de l'exemple, les valeurs de n et de m et la
nature des radicaux R et A; dans la dernière colonne, sont indiquées les valeurs de longueurs d'ondes (en cm-1 ) pour lesquelles apparaissent les pics caractéristiques de chaque produit, en spectrométrie infrarouge. Dans le Tableau 2, sont indiqués en colonne, respectivement, le numéro de l'exemple et les valeurs pour lesquelles apparaissent les pics RMN caractéristiques de chaque produit.
L'efficacité clinique d'un nouveau médicament antiasthmatique est en rapport avec son activité anti-inflammatoire. L'effet antiexsudatif dans les voies aériennes (C.G.A. Persson, Lung, 1988, 166, 1-3), c'est-à-dire l'effet réducteur de la perméabilité vasculaire augmentée pathologiquement est important. C'est pour cela que la Demanderesse a étudié l'activité des composés de la présente invention dans le test mis au point par [Hui, K.P.; Lötvall, J.; Chung, K.F.; Barnes, P.J. Am. Rev. Respir. Dis., 1991 , 143, 1015-1019]. Ce test permet d'étudier l'effet sur la microperméabilité vasculaire des voies aériennes augmentée par la compétition avec l'antigène dans des cobayes préalablement sensibilisés.
Un autre aspect très important dans les crises d'asthme est de disposer d'une médication d'action immédiate. A cet effet, une administration topique qui peut se présenter sous forme d'aérosol a été utilisée, l'administration étant alors effectuée par inhalation directement aux voies respiratoires. C'est pour cela que la Demanderesse a également étudié l'activité des composés de la présente invention après leur administration par voie d'aérosol. Le test d'activité employé a été l'inhibition du bronchospasme induite par l'histamine chez le cobaye anesthésié, d'après la méthode de Sachssc, [a) Sachsse, K.; Ullmann, L.; Voss, G.; Hess, R. Proceedings of the Europ. Soc. for the Study of Drug Tox., vol. XV pp. 239-251 , Zurich, June 1973. b) Sachsse, K.; Ullmann, L.; Zbinden, K. Chemische Rundschau 29 ( 1976), Nr. 38, Seite-1].
A) Effet sur la microperméabilité de voies aériennes chez le cobaye sensibilisé
Des cobayes tricolores mâles ont été sensibilisés activement par injection intrapulmonaire (i.p.) de 20 μg d'ovoalbumine et de 100 mg d'hydroxyde d'aluminium. Les expériences ont été réalisées après 14 à 21 jours de post-immunisation. Ce modèle d'immunisation a été choisi parce qu'il génère de l'IgE, le type d'anticorps mis en jeu dans les réactions allergiques/asthmatiques chez l'homme. Un groupe de référence ne fut pas exposé à l'antigène. L'extravassation vasculaire a été quantifiée au moyen de la technique du bleu de Evans [Ortiz, J.L.; Cortijo, J.; Fundam. Clin. Pharmacol., 1992, 6, 247-249]. Les produits objet de la présente invention ont été administrés par voie intraveineuse (i.v.) à la dose de 100 à 300 μg/kg. 10 minutes plus tard, on administre du bleu de Evans (20 mg/kg, i.v.) et 30 secondes après, on effectue l'administration d'ovoalbumine (25 mg/ml) par voie inhalatoire moyennant un nébulisateur ultrasonique (De Vilbiss Ultraneb 99) pendant 30 respirations. Ensuite, on procède à un contrôle pendant 5 minutes qui met fin à l'expérience [Hui, K.P.; Lötvall, J.; Chung, K.F.; Barnes, P.J. Am. Rev. Respir. Dis. , 1991, 143, 1015-1019]. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3 comme moyenne ± ESM. L'analyse statistique a été réalisée moyennant le test de la U de Mann-Withney.
Le test U a été réalisé à différents endroits du système pulmonaire; il est représentatif de la perméabilité vasculaire à ces endroits.
Dans le Tableau 3, sont indiqués les résultats de ce test effectué dans la trachée, dans une bronche souche, dans les bronches intrapulmonaires proximale et distale; les résultats de ce test après injection du véhicule, d'antigène et d'antigène en présence du composé de l'exemple 1 sont aussi indiqués.
On observe que la compétition avec l'antigène (ovoalbumine) sous forme d'aérosol augmente la perméabilité vasculaire au niveau de toutes les localisations étudiées dans les voies aériennes, l'accroissement étant statistiquement significatif dans toutes les localisations étudiées sauf la tranchée. Comme on peut l'apprécier dans le Tableau 3, le composé correspondant à l'exemple 1 diminue la perméabilité augmentée par l'antigène dans toutes les voies respiratoires, la diminution étant statistiquement significative dans les bronches souches et
intrapulmonaires distale et proximale. Ainsi, on démontre l'activité de ce composé de l'exemple 1 comme antiasthmatique.
b) Effet du composé correspondant à l'exemple 1. administré sous forme d'aérosol, sur la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le cobave anesthésié
En premier lieu, la Demanderesse a traité les animaux par inhalation du composé de l'exemple 1 pendant 60 mn, suivant la méthode de Sachsse [a) Sachsse, K.; Ullmann, L.; Voss, G.; Hess, R. Proceedings of the Europ. Soc. for the Study of Drug Tox., vol. XV, pp 239-251. Zurich, June 1973. b) Sachsse, K.; Ullmann, L.; Zbinden, K. Chemische Rundschau 29 (1976) Nr. 38, Seite 1].
Des solutions (dans NaCl 0,9%) de 0, 1 mg/ml, 0,01 mg/ml, 0,001 mg/ml et 0,0003 mg/ml du composé de l'exemple 1 ont été utilisées. Ceci correspond à des doses estimées de 50, 5, 0,5 et 0,15 μg/kg. Les solutions sont placées dans une pompe à injection automatique qui alimente un nébulisateur (nº 950, Hospitak, NY, USA) et sont diluées avec de l'air filtré pour donner les concentrations désirées.
Les animaux furent placés dans des tubes .individuels recevant l'aérosol de façon à avoir un courant constant d'aérosol frais qui empêchait la respiration de l'air exhalé [Cannon, W.C; Blanton, E.F.; McDonald, K. E.; Am. Ind. Hyg. Assoc. J., 1983, 44(12), 923-928].
Immédiatement après le traitement, les cobayes ont été anesthésiés avec du pentobarbital. Après une canulation trachéenne, les animaux ont été paralysés avec de la gallamine ( 10 mg/kg, i.m.) et ventilés (60 coups/minute, 8 ml/kg) avec de l'air additionné d'oxygène (60% v/v). La veine jugulaire a été canulée pour administrer l'histamine. Le flux trachéen et la pression transpulmonaire ont été mesurés avec un pneumotacographe (Métabo, Suisse) et un PLS 300 (Mumed, U.K.). On peut en déduire immédiatement la résistance aérienne et le niveau de protection obtenu. Après une période de stabilisation, ces valeurs sont déterminées et un bronchospasme par injection intraveineuse d'histamine (5,6 μg/kg) est provoqué. Le bronchospasme reflète l'accroissement de la résistance aérienne par rapport à celle mesurée avant d'administrer l'histamine. Les résultats obtenus, présentés dans le Tableau 4, montrent une activité élevée (DE50= 1,27 μg/kg) du composé correspondant à l'exemple 1 , après son administration par inhalation, en ce qui concerne l'inhibition du bronchospasme des voies respiratoires
induit par l'histamine. Par ailleurs, un accroissement de la résistance et un accroissement de la protection par rapport au groupe de référence est observé.
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme d'aérosol.
Ci-après est indiquée, à titre d'exemple, une forme galénique particulière des dérivés mis en oeuvre dans la présente invention.
Compte-tenu des intéressantes propriétés pharmacologiques attachées aux composés de formule générale I, la présente invention s'étend à l'utilisation de ces composés et de leurs sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie des maladies asthmatiques chez les mammifères, l'homme inclus, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels thérapeutiquement acceptables et se présentant sous forme d'aérosol.
Claims
1. Utilisation des composés de formule générale I
n peut avoir les valeurs 0 ou 1,
m peut avoir les valeurs 2 ou 3,
X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique. et de leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
2. Utilisation des composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1 , sélectionnés parmi le groupe suivant :
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole dimaléate
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl} benzimidazole dimaléate
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(imidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-( 1 ,2,4-triazol-1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-sulfopyrazol-1 -yl)butyI]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1 -yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
•1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1 -yl)butyl] pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole • 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin- 1-yl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyI)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl] benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1 -yl)butyl]homopipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1 -yl)butyl]homopipérazin-1 -yl-méthyl} benzimidazole
• 1 - (2-éthoxyéthyl )-2- { 4-[4-(4, 5-dichloro-2-méthylimidazol- 1 - yl)butyl]homopipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1 -yl)butyl]homopipérazin-1 -yl] benzimidazole dimaléate
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl} benzimidazole
• 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1 -yl) butyl] homopipérazin-1-yl} benzimidazole
et de leurs sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
3. Utilisation du composé 1 -(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol- 1 -yl)butyl]pipérazin-1 - yl-méthyl} benzimidazole ou de ses sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.
4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un composé de formule générale I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, cette composition se présentant sous forme d'aérosol.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale 1 est choisi parmi ceux énumérés dans la revendication 2, ou l'un de leurs sels thérapeutiquement acceptables.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale I est le 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole, ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
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| EP0468884A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nouveaux dérivés de benzimidazole, leur préparation, et leur application en tant que médicaments |
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| EP0507696A1 (fr) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Antihistaminiques non sédatifs, dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
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1997
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Patent Citations (4)
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