WO1996007635A1

WO1996007635A1 - Process for producing alkoxyiminoacetamide derivative

Info

Publication number: WO1996007635A1
Application number: PCT/JP1995/001716
Authority: WO
Inventors: Akira Murabayashi; Kazuo Ueda; Akira Ino
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1996-03-14
Anticipated expiration: 1997-03-06
Also published as: US6037495A; CN1162303A; TW406065B; DE69516156T2; EP0781764B1; ATE191461T1; DE69516156D1; CN1095830C; AU3354095A; EP0781764A4; KR970705535A; GR3033006T3; EP0781764A1; PT781764E; ES2145920T3; DK0781764T3

Description

明細書

アルコキシイミノアセ卜アミド誘導体の製造法技術分野

本発明は、アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれに用いる製造用中間体に関する。さらに詳しくは、本発明は、優れた殺菌作用を有するアルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体として有用な 2— （2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—ァルコキン（またはヒドロキシ）イミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれに用いる製造用中間体に関する。背景技術

2 - ( 2—ヒドロキシメチルフエニル）一2—アルコキシ（またはヒド口キシ）イミノアセトアミド誘導体は、農業用殺菌剤として有用なアルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体として有用であり（特開平 3 — 2 4 6 2 6 8号、特開平 4一 1 8 2 4 6 1号）、その種々の製造法が知られている（特開平 3— 2 4 6 2 6 8号、特開平 5— 0 9 7 7 6 8号）。しかし、これらの製造法にはなお改良の余地があり、より優れた工業的製造法の開発が望まれている。

本発明は、農業用殺菌剤として有用なアルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体の安全で工業的に有利な製造法およびそれに用いる製造用中間体を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 2— (2—ァシルォキシメチルフエニル）一2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミドにアミンを反応させることにより、アルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体として有用な 2— (2—ヒドロキシメチルフエニル）一2—アルコキシ（またはヒドロキン）イミノアセ卜ァミド誘導体を工業的に有利に製造できることを見いだし、さらに研究した結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) —般式（Π) ：

[式中、 R¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフエニル基、 Rは水素またはアルキル基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物に、一般式（ΙΠ) ：

[式中、 R³および R⁴は同一または異なって、水素またはアルキル基を示す]で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（I) ：

(E体)

[式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物の製造法,

- 9- (2) —般式（II一 1) ：

[式中、 R¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフユ二ル基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物に、一般式（III) ：

H N R ³ R ⁴ (III)

[式中、 R³および R⁴は同一または異なって、水素またはアルキル基を示す]で表される化合物を反応させて一般式（ I一 1) ：

[式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物を得、ついでこれをアルキル化することを特徴とする一般式（ I一 2) ：

[式中、 R²はアルキル基を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化合物の製造法、

(3) 一般式（II— 1)

[式中、 R¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物をアルキル化して一般式（Π— 2) ：

[式中、 R²はアルキル基を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化合物を得、ついでこれに一般式（III) ：

HNR³R⁴ (III)

[式中、 R³および R⁴は同一または異なって、水素またはアルキル基を示す]で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（I一 2) ：

(E体) [式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物の製造法、

(4) 一般式（Π) で表される化合物が、一般式（π) ：

[式中、 R¹は上記（1) と同意義]で表される化合物に一般式（V) ：

NH₂0R (V)

[式中、 Rは上記（1) と同意義]で表される化合物およびノまたはその塩を反応させることにより得られる上記（1) 記載の製造法、

(5) —般式（Π— 1) で表される化合物が、一般式（VI) で表される化合物にヒドロキシルァミンおよび Zまたはその塩を反応させることにより得られる上記（2) に記載の製造法、

(6) —般式（II一 1) で表される化合物が、一般式（VI) で表される化合物にヒドロキシルァミンおよび;/またはその塩を反応させることにより得られる上記（3) に記載の製造法、

(7) 一般式（VI) で表される化合物が、一般式（VII) ：

〔式中、 Xはハロゲンを示す]で表される化合物をベンゾィルォキシ化（該ベンゾィルォキシ基中のフエ二ル基は置換されていてもよい）またはアル

0- カノィルォキシ化（該アル力ノィルォキシ基中のアルキル基は置換されていてもよい）することにより得られる上記（4) から上記（6) のいずれか 1項に記載の製造法、

(8) 一般式（VII) で表される化合物に一般式 (XIII) ：

R^OOH (XIII)

[式中、 R¹は上記（1) と同意義]で表されるカルボン酸の金属塩を反応させる、または塩基の存在下該カルボン酸を反応させる上記（7) 記載の製造法、

(9) R¹がメチル基である上記（1) から上記（3) のいずれか 1項に記載の製造法、 ―

(10) R ³および R ⁴の少なくとも 1つがアルキル基である上記（1) から上記（3) のいずれか 1項に記載の製造法、

(11)—般式（ I— Γ ) ：

〔式中、 R³および R⁴は同一または異なって、水素またはアルキル基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物またはその塩、

(12)一般式（II一 1) ：

(II-

[式中、 R ¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよぃフヱニル基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物またはその塩、

( 1 3 ) —般式（VI) ：

[式中、 R ¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよぃフ X二ル基を示す]で表される化合物、および

( 1 4 ) —般式（VII) ：

[式中、 Xはハロゲンを示す]で表される化合物に関する。

上記一般式中、 R ¹で示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、例えば炭素数 1〜8、好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec—ブチル、 t—ブチルなどが挙げられる。このうちメチルが特に好ましい。

置換アルキル基としては、例えば、置換基としてハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有するハロアルキル基（例、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロメチル、 2 —ブロモェチル、 2 . 3 —ジクロ口プロピルなど）；置換基として炭素数 1〜8、好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキン、プロボキシ、ブトキンなど）を有するアルコキシアルキル基（例、メトキシメチル、エトキンメチル、メトキシェチルなど）；置換基として置換されていてもよいフエニルを有するフユニルアルキル基（例、ベンジルなど）などが挙げられる。該フヱニルアルキル基のフヱニル基の置換基としては、例えば、低級（C卜

₈、好ましくは C i -₆、さらに好ましくは C _{1 - 4}を意味する。以下同様）.ァルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルケニル基（例、ビニル、ァリル、クロチルなど）、低級アルキニル基（例、ェチニル、プロパルギル、ブチニルなど）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシノレなど）、シクロアノレケニル基 (例、シクロペンテニル、シクロへキセニルなど）、低級アルカノィル基 (例、ァセチル、プロピオニル、イソプチリルなど）、低級アルキルシリル基（例、メチルンリル、ェチルシリル、プロビルシリル、ブチルシリルなど）、ハロゲン化低級アルキル基（例、トリフルォロメチル、クロロメチル、 2—ブロモェチル、 1 , 2—ジクロロプロピルなど）、ァミノ、モノ（低級)アルキルアミノ基（例、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ (低級）アルキルアミノ基（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、フエニル基、フヱニル（低級）アルキル基（例、ベンジル、フヱネチルなど）、フユニル（低級）アルケニル基（例、スチリル、シンナミルなど）、フリル（低級）アルキル基（例、 3 —フリルメチル、 2 —フリルェチルなど）、フリル（低級）アルケニル基（例、 3 —フリルビニル、 2—フリルァリルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、 — C O O R' [式中、 R 'は上記低級アルキル基である]、一 O R ⁵ [式中、 R ⁵は、水素原子、低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、低級アルケニル基（例、ビニル、ァリル、クロチルなど）、低級アルキニル基（例、ェチニル、 2—プロピニル、 3—ブチニルなど）、低級アルカノィル基（例、ァセチル、プロピオニル、プチリルなど）、フヱニル基、低級アルコキシフヱニル基（例、 3—メトキシフエニル、 4一エトキシフヱニルなど）、ニトロフヱニル基（例、 3—二トロフヱニル、 4一二トロフヱニルなど）、フヱニル（低級）アルキル基（例、ベンジル、フヱネチル、フヱニルプロピルなど）、シァノフヱニル（低級）アルキル基（例、 3—シァノフエニルメチル、 4ーシァノフヱニルェチルなど）、ベンゾィル基、テトラヒドロビラニル基、ピリジル基、ト ¹) フルォロメチルピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ベンゾィル（低級）アルキル基（例、ベンゾィルメチル、ベンゾィルェチルなど）、ベンゼンスルホニル基、または低級アルキルベンゼンスルホニル基（例、トルエンスルホニルなど） ]、一 C H ₂— Z— R ⁶ [式中、 Zは、一 0—、一 S—、または一 N R ⁷—（ここで R ⁷は水素または低級ァルキル基）であり、 R 6は、フエニル基、ハロフヱニル基（例、 2—クロ口フエニル、 4一フルオロフヱニルなど）、低級アルコキシフヱニル基（例、 2—メトキシフエニル、 4一エトキンフエニルなど）、ピリジル基、またはピリミジニル基である]などが挙げられる。

R ¹で示される置換されていてもよいフヱニル基には、非置換のフエ二ル基の他、置換フヱニル基が含まれる。置換フ Xニル基の置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基などが挙げられる。アルキル基としては、例えば炭素数 1〜8、好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基、具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t一ブチルなどが挙げられる。アルコキシ基としては、例えば炭素数 1〜8、好ましくは炭素数；！〜 4のアルコキシ基、具体的には、メトキシ、エトキン、プロボキシ、ブトキンなどが挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる _c ハロゲン化アルキル基としては、上記ァルキル基が少なくとも 1個のハロゲン原子で置換された基、具体的には、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロメチル、 2—ブロモェチル、 2 , 3—ジクロロブ口ピルなどが挙げられる。

これら置換基のうち、メチル基、メトキシ基、塩素原子などが好ましい：これら置換基は該フユニル基の置換可能ないずれの位置にあってもよく、その数は 1〜3、好ましくは 1〜2である。

R ¹は、好ましくはアルキル基、さらに好ましくはメチル基である。

R、 R ²、 R ³および R ⁴で示されるアルキル基としては、炭素数 1〜8、好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t一ブチルなどが挙げられる。このうち、 Rおよび R ²についてはメチルが好ましい。 R ³および R ⁴については、それらの少なくとも 1つがアルキル基（好ましくはメチル）である場合が好ましい。また、これらの両方が水素の場合も好ましい。

Xで表されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

—般式（ I一 1 ' ) 、（Π) 、（II一 1 ) および（II一 2 ) で表される化合物には E体および Z体の異性体が存在するが、本発明においては、これらの化合物は特記する以外、その E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれであってもよい。上記一般式ではこれを波線（〜）を用いて示す。

—般式（ I一 1 ' ) で表される化合物は好ましくは E体、すなわち一般式（ I一 1) で表される化合物である。

—般式（ I一 1) 、（ I一 Γ) 、 (II- 1) および後記スキーム中の —般式（IV) で表される化合物は塩を形成していてもよく、かかる塩の具体例としては、アル力リ金厲塩（例、ナトリゥム塩、力リウ厶塩、リチウム塩など）などが挙げられる。

—般式（I) で表される化合物の好ましい具体例としては、 Rが水素原子またはメチル基、および R³および R⁴が水素原子である化合物； Rが水素原子またはメチル基、 R³が水素原子、および R⁴がメチル基である化合物；および Rが水素原子またはメチル基、 R³がメチル基、および R⁴が水素原子である化合物が挙げられる。

本発明の製造法の好ましい具体例を以下に説明する。

所望の一般式（I) で表される化合物（以下、化合物（I) と称することがある。他の化合物についても同様）は、その Rが水素原子である化合物（I— 1) 、および Rがアルキル基である化合物（I一 2) よりなり、化合物（I一 1) 、その Z体またはそれらの混合物（すなわち化合物（I 一 1') ) は以下のスキーム 1に従い、化合物（1—2) はスキーム 3または 4に従い製造することができる。

スキーム 1

(II-リ (Μ')

[式中、各記号は上記と同意義] すなわち、化合物（1ー1') は、適当な溶媒中、常圧または封管中で化合物（Π— 1) に化合物 απ) を反応させることにより製造することができる。

化合物（III) の具体例としては、メチルァミン、ェチルァミン、プロピルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミンなどが挙げられる

化合物（III) の使用量は、化合物（Π— 1) 1モルに対して 1〜50 モル、好ましくは 1〜20モルである。

溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、水、エーテル類（例、エーテル、テトラヒドロフラン（THF) ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1.2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素など）、ァミド類（例、 N, N—ジメチルホルムアミドなど）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。このうち、アルコール類が好ましい。

反応温度は通常 0〜80°C、好ましくは 10〜60て、反応時間は通常 1〜24時間である。

得られた化合物（I一 Γ)または化合物（I一 1)は、反応液のままか粗製物としては、あるいは常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

本反応では、出発原料として用いる化合物（Π— 1) の E/Z比が低くても、本発明で好ましい化合物（ I一 Γ) の E体（すなわち化合物（ I 一 1) ) が高い比率で得られるため、出発化合物（Π— 1) の E/Z比は高くなくてもよいが、所望により、例えば以下のスキーム 2の反応により化合物（Π— 1) をその E体（化合物（IV) ) へ異性化後、本反応に用いてもよい。

スキーム 2

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（II一 1 ) は、適当な溶媒中、その E体である化合物 ( IV) へ異性化することができる。異性化は、通常、化合物（II一 1 ) を酸で処理することにより行う。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（II一 1 ) 1モルに対して、 0. 1〜5 0モル、好ましくは 1〜2 0モルである。

溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、へキサン、シクロへキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンなど）、ケトン類（例、ァセトン、ェチルメチルケトンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例、エーテル、ジォキサンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。

反応温度は通常 0〜1 0 0て、好ましくは 1 0〜6 0て、反応時間は通常 0. 5〜2 4時間である。

得られた化合物（IV) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法 (例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

また、化合物（ 1—2) は、以下のスキーム 3に従い製造することができる。

スキーム 3

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（I一 2) は、適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物 (1 -1) をァルキル化剤と反応させてァルキル化することにより製造することができる。

アルキル化剤としては、例えば、ジアルキル硫酸（例、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸などのジじぃ₆アルキル硫酸など）、アルキルハラィド（例、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの d-₆アルキルハライドなど）などが挙げられる。アルキル化剤の使用量は、化合物（1—1) 1モルに対して 1 〜10モル、好ましくは 1〜1.5モルである。

溶媒としては、例えば、ケ卜ン類（例、ァセ卜ン、ェチルメチルケ卜ンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、へキサン、シクロへキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。塩基としては、例えば、金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムなど）、金厲水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナ卜リウ厶、水素化リチウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（1—1) 1モルに対して 1〜10モル、好ましくは 1〜2モルである。

本反応は、必要に応じて、相間移動触媒の存在下で行ってもよい。相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニゥ厶塩 [例、テトラアルキルァンモニゥムハライド（例、塩化テトラプチルァンモニゥム、臭化テトラブチルアンモニゥムなど）、テトラアルキルアンモニゥ厶ハイドロサルフェート（例、テトラプチルアンモニゥ厶ハイドロサルフヱ一卜など）など]、ァミン類（例、卜リス（3, 6-ジォキザへプチル）了ミンなど）などが挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（1—1) 1モルに対して 0.01〜1モル、好ましくは 0.01〜0.2モルである。

反応温度は通常一 20~100て、好ましくは 0〜50°C、反応時間は通常 1〜24時間である。

得られた化合物（ I— 2) は、常法（例、クロマトグラフィー、再結曰など）により精製することができる。

あるいは、化合物（ 1—2) は、スキーム 4に従い製造することもできる。

スキーム 4

R¹—

( 1-2) [式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（ I一 2) は、適当な溶媒中、常圧または封管中で化合物（II一 2) に化合物（III) を反応させることにより製造することができる。

本反応はスキーム 1の反応と同様にして行うことができる。

本反応では、出発原料として用いる化合物（II一 2) の EZZ比が低くても、本発明で好ましい化合物（1—2) の E体が高い比率で得られるため、出発化合物（II一 2) の EZZ比は高くなくてもよいが、所望により、例えば以下のスキーム 5の反応により化合物（Π— 2) をその E体（化合物（Π— 2') ) へ異性化後、本反応に用いてもよい。

スキーム 5

(II-2 II-2' )

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（Π— 2) は、適当な溶媒中、その E体である化合物 (II一 2') へ異性化することができる。異性化は、スキーム 2の反応と同様の方法で行うことができる。

スキーム 4および 5の反応の原料として用いることができる化合物（Π 一 2) は、好ましくは、以下のスキーム 6に従い製造することができる。スキーム 6

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（II一 2) は、適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物 (II- 1) をアルキル化剤と反応させてアルキル化することにより製造することができる。アルキル化はスキーム 3の反応と同様の方法で行うことができる。

所望により、本反応は、例えばスキーム 7に示すように、原料化合物（I 1-1) を Ε体へ異性化した後アルキル化することにより行ってもよい。スキーム 7

( IM ) (IV

アルキル化

[式中、各記号は上記と同意義] E体への異性化はスキーム 2の反応と同様にして行うことができる。ァルキル化反応は、スキーム 6の反応と同様にして行うことができる。これらの反応で得られる化合物（IV) および化台物（II一 2 ' ) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる

得られた化合物（II— 2 ' ) はスキーム 4の反応の原料化合物として用いることができる。

スキーム 1、 2、 6および 7の反応の原料として用いることができる化合物（II一 1 )は、好ましくは、スキーム 8に従い製造することができる。スキーム 8

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（Π— 1 ) は、適当な溶媒中、化合物（VI) をヒドロキシルァミンおよびまたはその塩と反応させることにより得ることができる。

ヒドロキシルァミンの使用量は、化合物（VI ) 1モルに対して 1〜5モル、好ましくは 1〜1 . 5モルである。

溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、へキサンなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる, ヒドロキシルアミンの塩としては、鉱酸塩（例、塩酸塩、硫酸塩など）が挙げられる。塩を用いる場合、酸縮合剤として塩基 [例、カルボン酸金属塩（例、酢酸力リウム、酢酸ナ卜リウムなど）、ァミン類（例、ピリジン、トリェチルァミンなど）など]を使用してもよい。該塩基の使用量は、ヒドロキシルアミン鉱酸塩 1モルに対して 1〜2 0モル、好ましくは 1〜 1 0モルである。

反応温度は通常 0〜1 5 0 °C、好ましくは 2 0〜1 0 0 、反応時間は通常 5〜2 4時間である。

得られた化合物（Π— 1 ) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

あるいは、スキーム 4およびスキーム 5の反応の原料として用いることができる化合物（II一 2 ) は、好ましくは、スキーム 9に従い製造することができる。

スキーム 9

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（Π— 2 ) は、適当な溶媒中、化合物（VI) を化合物 ( V - 1 ) およびノまたはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（V— 1 ) の具体例としては、メトキシルァミン、ェトキシルァミン、プロピルォキシァミン、イソプロピルォキシァミンなどが挙げられる。化合物（V— 1 ) の塩としては、スキーム 8のヒドロキシルァミンの塩と同様のものが挙げられる。

該反応はスキーム 8の反応と同様にして行うことができる。

上記スキーム 8および 9の反応の原料として用いることができる化合物

(VI)は、好ましくは、以下のスキーム 1 0に従い製造することができる _c スキーム 1 0

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（VI) は、適当な溶媒中、化合物（VII) をべンゾィルォキシ化（該ベンゾィルォキシ基中のフヱ二ル基は置換されていてもよい）またはアルカノィルォキシ化（該アルカノィルォキシ基中のアルキル基は置換されていてもよい）することにより製造することができる。

ベンゾィルォキシ化およびアルカノィルォキン化は、化合物（VII) に、例えば一般式（XIII) ：

R ' C O O H (XIII)

[式中、 R ¹は上記と同意義]で表されるカルボン酸の金属塩（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシゥムなどのアルカリ土類金属など）を反応させるか、または塩基の存在下、該カルボン酸を反応させることにより行う。該カルボン酸の金属塩は、好ましくは酢酸力リウ厶、酢酸ナトリウムである。該カルボン酸の金属塩または該カルボン酸の使用量は、化合物（VII ) 1モルに対して 1〜1 0モル、好ましくは 1〜2モルである。

塩基としては、例えば金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ厶、水酸化リチウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属炭酸水素化物（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量はカルボン酸（XIII ) 1モルに対して 1モル以上、好ましくは 1 . 0〜1 . 5モルである。

本反応は、式： MY [式中、 Mはアル力リ金属（例、リチウム、ナトリゥ厶、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム、カルシゥムなど）、 Yはハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す]で表される化合物の触媒量（化合物（VII) 1モルに対して 0. 0 1〜1モル、好ましくは 0. 0 1〜0. 2モル）存在下で行うと収率が向上するため好ましい。式.： MYで表される化合物は、好ましくは、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムである。

溶媒としては、例えば、アミド類（例、 N, N—ジメチルホルムアミド ( D M F ) など）、エーテル類（例、ジォキサンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、炭化水素類（例、トルエンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。このうち、アセトンまたは D M Fが好ましい。

反応温度は通常 0〜1 2 0 °C、好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。反応時間は通常 3 0分〜 2 0時間である。

得られた化合物（VI ) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法 (例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

本反応の原料として用いることができる化合物（VII) は、好ましくは、以下のスキーム 1 1に従い製造することができる。

スキーム 1 1

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（VII) は、適当な溶媒中、化合物（VIII) を加水分解反応に付すことにより製造することができる。

該加水分解反応は、通常、酸の存在下で行う（ダブリュー ·ゥナ一（W

. tenner) 、オーガニック · シンセシス（Org. Synth. ) IV, 7 6 0 ( 1

9 6 3 ) 参照）。酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸、 p— トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（VI

II) 1モルに対して 1〜5 0モル、好ましくは 5〜2 0モルである。

溶媒としては、水、エーテル類（例、ジォキサン、エーテルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。このうち、水またはジォキサンが好ましい。

反応温度は通常 0〜1 2 0て、好ましくは 2 0〜5 0 °C、反応時間は通常 1 2時間〜 5曰間である。

得られた化合物（VII) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

本反応の原料として用いることができる化合物（VIII) は、好ましくは、以下のスキーム 1 2に従い製造することができる。

スキーム 1 2

( XII ) ( VIII )

[式中、 X'は Xと同意義であり、他の記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（VIII) は、適当な溶媒中、化合物（XII) にシアン化物イオンを反応させることにより製造することができる（ティー ·エス · オークゥッド（T. S. Oakwood) 、シー ·エイ · ワイスガーバー（C. A. I eisgerber) 、オーガニック · シンセシス（Org. Synth. ) III, 1 1 2 ( 1 9 5 5 ) 参照）。

シアン化物イオンは、通常、シアン化金属（例、シアン化第一銅、シァン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウムなど）として反応させる。シアン化金属の使用量は、化合物 απ) ιモルに対して 1〜5モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

溶媒としては、例えば、二卜リル類（例、ァセトニトリルなど）、ァミド類（例、 Ν. Ν—ジメチルホルムアミドなど）、炭化水素類（例、トルェンなど）などが挙げられる。このうちァセトニトリルが好ましい。

本反応は、必要に応じて触媒存在下で行ってもよい。触媒としては、例えばハロゲン化金属（例、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅など）、有機塩基（例、キノリン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなど）などが挙げられ、化合物（XII) 1モルに対して 0.◦ 1〜1モル、好ましくは 0.01 〜0.2モルである。

反応温度は通常 20〜100て、好ましくは 40〜80° (：、反応時間は通常 2〜20時間である。

得られた化合物（VIII) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

本反応で原料として用いる化合物（XII) は、例えばディー · ジユイ · ノくートン（D. J. Burton) 、ダブリユウ ·ェム · コッぺス（》'. . Koppes) , ジヤーナル ·ォブ · ケミカノレ ' ソシェティ一 ' ケミカノレ ' コミュニケ一シヨン（J. Chem. So Chem. Commun) 425 ( 1973) に従い、フタリドに卜リフヱニルホスフィンジハロゲニドを反応させることにより得ることができる。

スキーム 3または 4の反応で得られる一般式（ 1—2) で表される化合物は、例えば以下のスキーム 13に従い、優れた殺菌活性を有し農業用殺菌剤として有用な化合物（IX) に簡便に変換することができ（特開平 3— 246268号参照）、その製造用中間体として有用である。

スキーム 13

(E体）

(1-2) (IX) [式中、 Aは置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいへテロ環基を示し、 X ' 'は Xと同意義であり、他の記号は上記と同意義] すなわち、特開平 3— 2 4 6 2 6 8号に従い、化合物（ I 一 2 ) に化合物（XIV) を反応させると化合物（IX) を得ることができる。

Aで示される置換されていてもよいフヱニル基は、非置換フエニル基の他、置換フエ二ル基を含む。置換フニルの置換基としては、上記 R ¹の置換フヱニルアルキル基のフヱニル基の置換基と同様のものが挙げられる。

Aで示される置換フユニル基としては、 2 , 5—ジメチルフヱニルが好ましい。

' Aで示される置換されていてもよいへテロ環基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を環構成原子として含有するへテロ環基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ビラゾリル基、ィミダゾリル基、ィソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基などが挙げられる。これらのヘテロ環基が置換基を有する場合、該置換基は上記 R ¹の置換フニルアルキル基のフエニル基の置換基から選ばれる。このうち、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基が好ましく、メチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基が特に好ましい。

また、化合物（ I一 2 ) から化合物（IX) への変換は、以下のスキーム 1 4および 1 5に従い行うこともできる。

スキーム 1 4

( X [式中、 Lはハロゲン、置換されていてもよいアルキルスルホニルォキシ基または置換されていてもよいァリ一ルスルホニルォキン基を示し、他の記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（ 1—2 ) の水酸基を、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルスルホニルォキン基または置換されていてもよいァリールスルホニルォキシ基に変換することにより化合物（X ) を得る。

Lで示されるハロゲンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

Lで示される置換されていてもよいアルキルスルホニルォキシ基としては、例えば、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などが挙げられる。

Lで示される置換されていてもよいァリ一ルスルホニルォキシ基としては、例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 4—ブロモフヱニルスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基などが挙げられる。

ハロゲンへの変換は、通常、化合物（ 1—2 ) にハロゲン化剤を反応させることにより行う。ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チォニル（例、塩化チォニル、臭化チォニルなど）、ハロゲン化ホスホリル（例、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなど）、有機リン化合物（例、トリフエニルホスフィンなど）の存在下のテトラハロゲノメタン（例、四塩化炭素、四臭化炭素など）などが挙げられ、化合物（ 1—2 ) 1モルに対して 1〜 5モル、好ましくは 1〜2モル使用する。

ハロゲン化剤を用いる場合、本反応は無溶媒下または適当な有機溶媒中、所望により相間移動触媒の存在下で行う。有機溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタンクロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口べンゼンなど）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）などが挙げられる。これらの有機溶媒は単独または混台して使用することができる。相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニゥ厶塩 [例、テトラアルキルアンモニゥムハライド（例、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テ卜ラブチルアンモニゥムなど）、テトラアルキルアンモニゥムハイドロサルフエ一ト（例、テトラプチルアンモニゥムハィドロサルフエ一卜など）など]、ァミン類（例、トリス（3， 6 -ジォキザへプチル）ァミンなど）などが挙げられる _c 相間移動触媒の使用量は、化合物（ I一 2 ) 1モルに対して 0 . 0 1〜； Iモル、好ましくは 0 . 0 5〜 0. 5モルである。

ハロゲン化の反応温度は、通常一 2 0〜1 5 0。C、好ましくは 0〜1 0 0 °C、反応時間は一般に 0 . 5〜2時間である。

置換されていてもよいアルキルスルホニルォキシ基または置換されていてもよぃァリールスルホニルォキシ基への変換は、化合物（ I一 2 ) に、例えば、置換されていてもよいアルキルスルホニルハライド（例、メタンスルホニルク口リド、トリフルォロメタンスルホニルクロリドなど）または置換されていてもよいァリールスルホニルハライド（例、 p—トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、 4一ブロモフエニルスルホニルクロリドなど）などを反応させることにより行う _c これらの化合物の使用量は、化合物（ 1—2 ) 1モルに対して 1〜5モル、好ましくは 1 . 0〜1 . 5モルである。

ァリールまたはアルキルスルホニルハライドを用いる場合、本反応は適当な有機溶媒中、塩基の存在下で行う。該有機溶媒は、上記ハロゲン化剤を用いる場合の有機溶媒から適宜選択できる。塩基としては、例えば、ァミン類（例、ピリジン、卜リエチルァミンなど）などが挙げられる。ァリールまたはアルキルスルホニルォキンへの変換の反応温度は通常一

2 0〜： L 0 0て、好ましくは— 2 0〜2 0 °C、反応時間は通常 0 . 5〜2 時間である。

得られた化合物（X ) は、反応液のままか粗製物として、あるいは常法 (例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

化合物（X) から化合物（Π) への変換は、以下のスキーム 1 5に従い ί亍うこと力できる。

スキーム 1 5

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（IX) は、適当な有機溶媒中、塩基の存在下、化合物 ( X ) に化合物（XI) を反応させることにより製造することができる。ィ匕合物（XI) の使用量は、化合物（X ) 1モルに対して 1〜1 0モル、好ましくは 1〜3モルである。

有機溶媒としては、例えば、ケトン類（例、アセトン、ェチルメチルケ卜ンなど）、二卜リル類（例、ァセ卜二トリルなど）、エーテル類（例、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（例、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなど）、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼンなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの有機溶媒は単独または混台して使用することができる。

塩基としては、例えば、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）などが挙げられ、化合物（X ) 1モルに対して 1〜1 0モル、好ましくは 1〜3モル使用する。

本反応は、必要に応じて、相間移動触媒または金属ハロゲン化物の存在下で行ってもよい。相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニゥム塩 [例、テトラアルキルアンモニゥムハライド（例、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テ卜ラブチルアンモニゥムなど）、テトラアルキルアンモニゥムハイドロサルフエ一卜（例、テ卜ラブチルァンモニゥムハイドロサルフエ一トなど）など]、ァミン類（例、卜リス（3 , 6 -ジォキサヘプチル）ァミンなど）などが挙げられ、化合物（X ) 1モルに対して 0 . 0 1〜1モル、好ましくは 0 . 0 5〜0. 5モル使用する。金属ハロゲン化物としては、例えば、ヨウ化力リウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムなどが挙げられ、化合物（X ) 1モルに対して 0 . 0 1〜5 モル、好ましくは 0. 1〜2モル使用する。

上記スキーム 1 3または 1 5の反応で得られる化合物（IX) は、特開平 3— 2 4 6 2 6 8号、特開平 4— 1 8 2 4 6 1号に記載のとおり、優れた殺菌作用を有し農業用殺菌剤として使用することができる。

実施例

以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

2—（2—ク口ロメチルフヱニル）一 2—ォキソァセ卜二トリルの合成一 (1)

ァセ卜二トリル 10 Oml、 95%シアン化ナトリウム 6.19g、 95% ヨウ化第一銅 2.0 Ogおよびキノリン 0.13gの混合物を 60°Cにて攪拌した。この反応液に、 2—クロロメチルベンゾイルク口ライド 19. Ogのァセトニトリル 100 ml溶液を 3時間かけて滴下し、滴下終了後さらに 5 時間、 60°Cにて攪拌した。放冷後、反応液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。得られたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥すると同時に、ノリト（Norit) SX— 3を用いて脱色した。さらに溶媒を減圧留去して標題化合物の粗製物 17.6g (純度約 72%:'H— NMRより算出）を得た c

2—クロロメチルベンゾイルンアニドは、通常、粗製物のまま次の反応に用いたが、必要に応じて、エーテル—へキサン中から結晶化することにより、白色結晶として単離した。

m. p. o 4.5〜 56.5 °C

ppm: δ.00(2H's)， 7.62〜7.84(3 H.m), 8.35(1 H.dd, J = 7.9, 1.2Hz)。

実施例 2

2— (2—クロロメチルフヱニル）一 2—ォキソァセトニトリルの合成一

(2)

98%シアン化第一銅 2.0 lg、ァセトニトリル 40mlおよび 2—クロロメチルベンゾイルク口ライド 3.79 gの混合物を、攒拌しながら 4時間加熱通流した。放冷後、エーテルで希釈し、析出した不溶物を «别後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗製物 3.49gを得た。これをエーテル一へキサン中より結晶化し、標題化合物 2.85g (収率 79.5%、白色結晶）を得た。

m. P. 54.5-56.5 °C

^-NMRCCDCls)^ ppm _: 5.00(2H,s), 7.62〜7.84(3 H,m).8.35(1 H.dd, J = 7.9, 1.2 Hz)₀

実施例 3

2—（2—クロロメチルフエニル）一 2—ォキソァセトアミドの台成一

(1)

丸底フラスコに粗 2— (2—クロロメチルフエニル）一2—ォキソァセトニトリノレ (純度：約 72%) 17.6g、 7K1.76 gおよび 5 Ν塩酸ジォキサン溶液 20 Omlを入れ、密栓した後、室温で 3日間攪拌した。反応液を氷冷後、水 15 Oralを加え、室温で 40分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた酢酸ェチル雇を無水硫酸ナトリウムで乾燥すると同時に、ノリ卜（Norit) SX—3を用いて脱色した。さらに溶媒を減圧留去して、粗製物 16.6gを得た。これを、胙酸ェチルーへキサン中より結晶化、および結晶母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 11.3 g( 2段階収率 57.3%、淡黄色結晶）を得た。

m. p. 114〜 115。C

¹H— NMR(CDC1₃)(5 ppm： 4.88(2H,s). δ.84 (1 H.br-s), 6.99(1 H,br-s)， 7.42〜7.62(3H,m), 8.01(lH,d, J =7. 9Hz)。

実施例 4

2— (2—クロロメチルフニル）一 2—ォキソァセトアミドの合成一

(2)

2— (2—クロロメチルフヱニル）一 2—ォキソァセトニトリノレ 1.80g と 36%塩酸水溶液 10mlの混合物を 40てで 20時間攪拌した。放冷後- 氷冷水を加えて室温で 30分間撹拌した。酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに溶媒を減圧留去し、粗製物 0.89gを得た。これを酢酸ェチルーへキサン中より結晶化し標題化合物 0.80g (収率 40.2%、淡黄色結晶）を得た。

m. p. 114〜 11 o。C

'H- MR(CD Cl₃)o ppm： 4.88 ( 2 H, s)， 5.84(1 H.br-s), 6.99(1 H.br-s), 7.42〜7.62(3H.m)， 8.01(lH, J = 7.9 Hz)。

実施例 5

2—（2—ァセトキシメチルフェニル）一 2—ォキソァセ卜アミドの合成 2—（2—クロロメチルフエニル） _ 2—ォキソァセトアミド 3.4 lg、舴酸カリウム 2.03g、ヨウ化力リウム 0.14gおよび N, N—ジメチルホルムアミド 35mlの混合物を、室温で 24時間搜拌した。反応液に、酢酸ェチル、エーテルの約 1： 1混合液約 300mlを加え、これを水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄した。得られた有機 Sを無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗製物 3.55gを得た。これを、酢酸ェチルーへキサン中より結晶化し、さらに結晶母液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)により精製し、標題化合物合計 2.62g (収率 68.6%、白色結晶）を得た。

m. p. 86.5〜 88。C

¹H— NMR(CDC1₃)<5 ppm： 2.09ppm(3H.s).5.37ppm(2 H. s), 5.65 pm( 1 H，br- s), 6.96 pm(l H,br-s), 7.41〜7.62 ppm (3 H.m), 8.0 Oppmd H.dd, J = 7.4, 1.2Hz)。実施例 6

2—（2—ァセ卜キシメチルフエニル）一 2—ヒドロキンイミノアセトァミドの合成

2—（2—ァセ卜キシメチルフヱニル）ー 2—ォキソァセトアミド 1.5 6g、 95%塩酸ヒドロキシルァミン 0.62g、酢酸力リウム 1.34 gおよびメタノール 14mlの混合物を、攪拌しながら、 18時間加熱還流した _c 放冷後、反応液に水約 150mlを加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗製物 1.55 gを得た。これをシリカゲルカラ厶クロマトダラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 2： 1 )により精製し、標題化合物 1. 18 g (収率 70.9%)を E _: Z = 6 δ： 35 Η— NMRより算出）の混台物として得た。

• Ε体

¹H-NMR(CDC1₃)(5 ppm: 2.05(3H,s), 5.03(2H.s), 5. 70(1 H,br-s).6.77(1 H,br-s).7.22(lH,m), 7.38〜7.4 9(3H,m)， 9.02(1 H.br-s：)。

• Z体

— NMR(CDC1₃)5 ppm: 2.06(3H,s).5.19(2H,s), 6. 14(lH,br-s), 6.44(lH,br-s), 7.38〜 7.48 (.4 H, m)。

実施例 7

(E)— 2—（2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミドの合成

2—（2—ァセトキシメチルフヱ二ル）一 2—ヒドロキンイミノアセトァミドの EZZ = 35ノ 65の混合物 388ragを、 5N塩酸ジォキサン溶液 3.3 mlに溶解し、室温で 2.5時間攪拌した。反応液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 S乍酸ェチルで 3回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した _c さらに溶媒を減圧留去し、粗製物 30 Omgを得た。これを酢酸ェチルーへキサン中より結晶化し、さらに結晶母液を減圧濃縮後、シリカゲル薄層ク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4： 1)により精製し、標題化合物を台計 243rag (収率 62.8%、淡黄色結晶）を得た。

m. p. 112. o^- 1 1 ό . D C

'H-NMRCCD Cl₃)o ppm: 2.05(3H,s), 5.03(2H,s), 5. 70(1 H，br-s), 6.77(1 H,br-s), 7.22 ( 1 H. m), 7.38〜 7.4 9(3H.m), 9.02(lH,br-s)_c

実施例 8

(E)— 2— (2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノアセ卜アミドの合成- (1)

(E)— 2—（2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—ヒドロキンイミノアセトアミド 428nig、炭酸力リウム 30 lmgおよびアセトン 3.6 mlの混合物を室温にて攪拌した。そこへ 95%硫酸ジメチル 0.20mlを滴下し、室温で 4.5時間授拌した。反応液に水 10 mlを加え、室温のまま 30分間攪拌後、水 30mlを追加し、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに溶媒を'减圧留去して、粗製物 44 Omgを得た。これを酢酸ェチル、へキサン中より結晶化し、かつ結晶母液を減圧濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィ一（胙酸ェチル：へキサン = 4： 1 )により精製し、標題化合物を台計 432mg (収率 95.6%,無色結晶）を得た。

m. p. 121.0〜 123.0て

■H-NMRCCDCU)^ ppm: 2.05(3H,s), 3.99(3H,s), 4. 98(2H,s), δ.37(1 H.br-s), 6.76(1 H.br-s), 7.19(1 H,m), 7.36〜7.49(3H,m)₀

実施例 9

2— ( 2—ヒドロキシメチルフェニル）一 2—メトキシィミノー λ'—メチルァセトアミドの合成

(Ε)— 2—（2—ァセトキシメチルフヱ二ル）一 2—メトキシイミノアセトァミド 432mg、 40%メチルァミン/メタノール溶液 5mlおよびメタノール 5mlの溶合物を、封管中、 60°Cで 16時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸ェチルーへキサン中より結晶化し、さらに結晶母液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（酢酸ェチ ' ノレ：へキサン =4： 1)により精製し、標題化合物 379 g (収率 98.3%、白色結晶）を E/Z^9 SZT H— NMRより算出）の混合物として得た。

Ε体

m. p. 100〜 102 °C

^]H- MR(CDC1₃)<5 ppm: 2.95 ( 3 H, d, J = 4.9 Hz), 3.10 (1 H,t, J = 6.7 Hz), 3.96(3H,s), 4.40(2H,d, J =6.7 Hz), 6.93(1 H,br-s), 7.13 ( 1 H, dd, J = 7.9 , 1.2 Hz), 7.35(1 H.td, J = 7.9.1.2 Hz), 7.43 ( 1 H, td, J = 7.9 , 1.2 Hz), 7. 5 KlH.dd, J = 7.9, 1.2Hz)。

実施例 10

2— (2—ァセ卜キシメチルフヱ二ル'）一 2—メトキシイミノアセトアミドの合成

2— (2—ァセトキシメチルフヱニル）一2—ォキソァセトアミド 77 6mg、 0—メチルヒドロキンルァミン塩酸塩 439mg、トルエン 7. Oml およびピリジン 3.5mlの混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに溶媒を減圧留去して粗製物 830 gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、標題化合物 793mg (収率 90.3%、淡黄色結晶）を EZZ-56 44 ('Η— NMRより算出）の混合物として得た _c

• E体

'H-NMR(CD Cl₃)o ppm: 2.05 ( 3 H, s).3.99 ( 3 H， s), 4. 98(2 H，s), 5.37(1 H.br- s), 6.76(1 H，br-s), 7.19(lH,m), 7.36〜了.49(3H.ni)_c

• Z体

'H-NMRCCDCls)^ ppn: 2.06 ( 3 H, s), 4.06 ( 3 H， s)， 5. 27(2H，s)， 6.07(1 H,br-s), 6.94(1 H，br-s), 7.32-7. δ 0(4H,m)_o

実施例 11

(E)— 2— (2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノアセ卜アミドの合成一（2)

2—（2—ァセトキシメチルフエニル）ー 2—メトキシイミノアセトアミドの EZZ = 56 44の混合物 793mgを、 6N塩酸ジォキサン溶液 6.3 mlに溶解し、室温で 3時間攪拌した。反応液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに溶媒を減圧留去し、粗製物 70 Omgを得た。これを酢酸ェチル、へキサン中より結晶化し、かつ結晶母液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :1)により精製し、標題化合物を合計 616 rag (収率 77.6%、淡黄色結晶）を得た。 m. P. 121.0〜 123.0 °C

'H- MR(CDCl₃)o ppni: 2.05(3H,s), 3.99(3H.s).4.

98(2H,s), 5.37(1 H.br-s).6.76(1 H,br-s), 7. 19(1 H.m), 7.36〜7.49(3H, ID)_C

実施例 12

2— （2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メ卜キシィミノ一 N—メチルァセトァミドの合成

2 - (2—ァセ卜キンメチルフエニル）一 2—ヒドロキンイミノアセ卜アミド（E/Z 65Z35) 945 mg、 40%メチルァミンメタノール溶液 2.0ml、メタノール 6. Oralの混合物を 40°Cで 4時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアセトン 8. Omlに溶解した。 95%ジメチル硫酸 1. 17g、炭酸カリウム 1.33gを加え、室温で 7時間攒拌した。氷片を少童加えてさらに 20分間攪拌した後、反応液を水約

100ml中に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、無水酢酸ナトリウ厶で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルへキサン =2 1) に付し、精製を行い、標題化合物 563mg (E/Z^ 98/2. 収率 63.3%) を得た。さらに、これを酢酸ェチル、へキサン中より結晶化し、標題化合物の結晶 42 Omg (E/Z = 98/2) を得た。

m. p. 103〜 105 °C

•H-N RCCDCls)^ ppm:2.95(3 (98/100) H,d, J =4.9 Hz), 2.98(3 x (2/100) H,d. J = 4.9 Hz).3.96(3 x (98/100) H.s), 4.06(3 x (2/100) H,s), 4.40(2 x (98/100) H,s), 4. δ 9(2 x (2/100) H,s).6.95 (1 H.br-s), 7.13(lH.dd. J = 7.3, 1.2Hz), 7.35(lH,td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43(lH,td, J =7.3, 1.2 Hz), 7.53(1 H, dd. J = 7.3, 1.2 Hz).

実施例 13

2— （2—ヒドロキシメチルフヱニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトァミドの合成

2— （2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—ヒドロキシィミノー N— メチルァセ卜アミド（ΕΖΖ^ 93/7) 52 lmg、炭酸力リウム 415 mg、 95%硫酸ジメチル 365 mgおよびアセトン 5. Omlの混合物を室温で 6時間搜拌した後、氷片を少量加えてさらに 30分間攪拌した。水約 5 Omlを加えた後、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗製物を得た。これを酢酸ェチル、へキサン中より結晶化し、標題化合物の結晶 389mg (E/Z = 97/3、収率 70.0%) を得た。

実施例 14

2— （2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—ヒドロキシィミノ一 N— メチルァセトアミドの合成

2 - (2—ァセトキシメチルフヱニル）一 2—ヒドロキンイミノアセトアミド（EZZ 65Z35) 1.00g、 40%メチルァミンメタノール溶液 2.1mlおよびメタノール 6.3mlの '混合物を 40°Cで 6時間攪拌した _c 放冷後、溶媒を減圧留去して粗製物（EZZ 98Z2) を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に付して精製した後、さらに酢酸ェチルーへキサン中より結晶化して、標題化合物の結晶 594 ^ (£ 2^93ノ7、収率67.4%) を得た。 m. p. 128〜 131⁰C

¹H— NMR(CDC1₃)<5 ppra:2.93(3H,d, J = 4.9 Hz), 4.43 (2 x (93/100) H.s), 4.60(2 x (7/100) H,s).6.93 (lH.br-s), 7.17(lH,dd, J = 1.3, 1.2 Hz), 7.38(lH,td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.45(1 H, td, J = 7.3.1.2 Hz), 7. δ 4(1H, dd, J =7.3， 1.2 Hz), 8.42(lH,br-s).

実施例 15

2— （2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—メ卜キシイミノアセ卜ァミドの合成

2 - (2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド（EZZ 65Z35) 253 mg、炭酸力リウム 177mg、 95% 硫酸ジメチル 148 mgおよびアセトン 4. Omlの混合物を室温で 4時間攢拌した。氷片を少置加えてさらに 20分間攪拌後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗製物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =2 1) に付して精製を行い、標題化合物 194mg (£ 2^79/^/21、収率72.4%) を得た。

実施例 16

2 - (2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミドの合成

2 - (2—ァセトキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノアセ卜ァミド（ E Z ^ 79 21 ) 194 mg、メタノール 3.0 mlおよび 40 % メチルァミンメタノール溶液 1.0 mlの混合物を 40°Cで 3時間攪拌した c 氷冷後、溶媒を減圧留去して標題化合物の粗製物 203mg (E/Z^91 /9) を得た。参考例 1

(E) — 2 _(2—ク口ロメチルフヱ二ル）一 2—メトキシィミノー N— メチルァセ卜アミドの合成

2—（2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミド 3. Og 塩化テトラプチルアンモニゥム 38 Omg、卜ルェン 30 mlの混合物に室温で塩化チォニル 3. Omlを加え、 10分間攪拌し、ついで 60°Cで 1.5時間攪拌した- 放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を少量のジェチルエーテルに溶解しへキサンを加えることにより、標題化合物の結晶 2.6g(80%)を得た。

m.p. 72〜 74。C

'H— NMR(CDC1₃)(5 ρριη： 2.95(3H.d, J = 5.2 Hz), 3.9 8 pm(3H,s), 4.46(2H,s), 6.80(1 H.br), 7.18(lH,m), 7. 35〜了.45(2H.m), 7. δ 0(lH,m).

〗³C— NMR(CDCl₃)<5ppm : 26.11 (q), 44.12 (t), 63.19 (q), 128.02(d), 128.86 (d), 129.37(d), 129.52 (d), 129.65(s).135.57(s), 150.44 (s), 162.62(s).

参考例 2

(E)— 2—メトキシィミノー 2—（2— (2, 5—ジメチルフエノキシメチル）フヱニル）一N—メチルァセトアミドの合成一（1 )

(E)— 2_(2—クロロメチルフエ二ル）一 2—メトキシィミノー： \ '—メチルァセトアミド 500mg、 2, 5-ジメチルフエノール 700mg、炭酸カリウム 700nig、ヨウ化カリウム 50 Omgおよびァセトン 5.0 mlの混合物を攪拌しながら 6時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸ェチルを加えて、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン == 2： 1：)に付し、標題化合物 5 30mg(78%)を得た。さらにジェチルエーテル一へキサン中より結晶化させ、標題化合物の結晶 430mg(63%)を得た。

m. p. 135〜 138。C

同様の方法により（E)— 2—メトキシィミノー 2— (2— (4—メチルフ . ノキシメチル）フエ二ル）一 N—メチルァセトアミドの結晶を得た。（収率 68%)

m. p. 130〜 132。C

参考例 3

(E)—2—メトキシィミノ一 2— (2—（2， 5—ジメチルフエノキシメチル）フエ二ル）一 N—メチルァセトアミドの合成一（2)

(E)— 2—（2—クロロメチルフエニル）一 2—メトキシィミノ一 ^:—メチルァセトアミド 50 Omg、 2, 5—ジメチルフヱノール 70 Orag、炭酸カリウム 70 Oragおよびアセトン 5. Oralの混合物を封管中 60。Cで 4 δ 時間攪拌した。放冷後反応混合物に酢酸ェチルを加えて、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ厶で乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 _: 2)に付し標題化合物 360mg(53%)を得た。この時若干の出発原料を回収した。

参考例 4

(E)— 2— [2—（5—クロ口一 3— トリフルォロメチルピリジン一 2— ィルォキシメチル）フエ二ル]— 2—メトキシィミノー N—メチルァセ卜ァミドの台成 2—（2—ヒドロキシメチルフエ二ル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミド 30 Omgを THF(5nil)に溶解した。 40%水素化ナトリゥム 65mgを加え、 10分間搜拌した。さらに 2.5—ジクロロー 3— 卜リフルォロメチルピリジン 35 Omgを加え、室温で 12時間攪拌した。 1 N—塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を MgS0₄で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製をおこない、標題化合物を 398mgを得た。（収率 7 ）。

m. p. 105〜： L 06 °C

'H-NMRCCDCU) oppm: 2.94 ( 3 H, d, J = 5.1 Hz), 3.9 6 (3 H.s), 5.23 (2 H,s), 6.82(lH,brs), 7.21 ( 1 H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.36(1 H.td, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.42(1 H.t d, J = 7.3.1.7 Hz), 7. δ 8(lH,dd. J =7.3, 1.7 Hz), 7.81(1 H.dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 8.16 ( 1 H, dd, J = 2.4 , 0.7 Hz).

本発明によれば、農業用殺菌剤として用いられるアルコキシィミノ酢酸ァミド化合物の製造用中間体として有用なアルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミド誘導体の安全で工業的に有利な製造法、およびそれに用いる製造用中間体が提供される。

化合物（II) から化合物（I) を得る本発明の製造法は、アミンを用いてァミノ交換を行うところに特徴がある。従来の方法（例えばジメチル硫酸、塩化メチル等のアルキル化剤を用いるアルキル化）では、例えばモノメチル体（一 NHCH₃) を製造したい場合、未反応体（一 NH₂) 、モノメチル体（― NHCH₃) およびジメチル体（一 N(CH₃)₂) が混合物で生成し、目的物のみを選択的に得ることができなかった。ところが本発明の製造法では、モノメチル体を得たい場合はモノメチル体が、ジメチル体を得たい場合はジメチル体が選択的に得られる。

また、化合物（I) から短工程で得られる農業用殺菌剤として有用なァルコキシィミノ酢酸アミド化合物は、その E体がより優れた殺菌作用を有するため、化合物（I) も E体で得ることが好ましい。本発明の製造法では、上記アミン交換反応と同時に E体への異性化が進行するため、独立した E体への異性化工程を経ることなく短工程かつ高収率で化合物（I) の E体を得ることができ、工業的に非常に有用である。