WO1996006088A1 - Benzothiazolesulfonamide derivative having terminal cycloalkyl group and medicinal use thereof - Google Patents

Description

発明の名称

末端シク 口 アルキル基を有するベン ゾチアゾ一ル スルホンア ミ ド誘導体およびその医薬用途

発明の背景

技術分野

本発明は、 新規なベンゾチア ゾ一ルスルホ ンア ミ ド誘導体 およびその医薬用途に関する。 更に詳細には、 本発明は、 N —置換スルホ ンア ミ ド基を有し、 該置換基がその末端にシク 口アルキル基を含有 してなる新規な末端シク ロ アルキル基含 有べンゾチアゾールスルホンァ ミ ド誘導体およびその医薬用 途に関する。

本発明の、 末端シク 口 アルキル基を有するベンゾチアゾー ノレスルホンア ミ ド锈導体およびその薬学的に許容される酸付 加塩は、 強い気管平滑筋弛緩作用を有するため、 気管支拡張 剤または喘息の予防 · 治療剤である医薬組成物の活性成分と して有用である。 更に、 本発明の、 末端シク ロ アルキル基を 有するベンゾチアゾールスルホンァ ミ ド誘導体およびその薬 学的に許容される酸付加塩は、 I g E抗体産生抑制作用を有 するため、 I g E抗体レベルの異常上昇 （以下、 屡々 、 単に 「異常」 と略する） によ リ 起こ る疾病、 特に気管支喘息を含 むア レルギー性疾患の治療 · 予防剤である医薬組成物の活性 成分と して有用である。

従来技術 喘息などの呼吸器疾患に対する臨床治療薬と して、 一般に キサ ンチン系薬物や /3 受容体刺激薬等の気管支拡張薬が用い られている。 これらの薬物は細胞内のサイ ク リ ッ ク アデノ シン 3 ， 5 ―モ ノ ホス フ ェー ト (cyc l ic adenos ine 3 , 5' - monophosphate) ( c AM P ) 濃度を増加させる と考えら れている。 キサンチン系薬物の代表例と してはア ミ ノ フイ リ ンがぁ リ 、 受容体刺激薬の代表例と してはイ ソプレテノー ノレ力 ある。

しかしなが ら、 キサンチン系薬物や /? 受容体刺激薬等は心 臓等への様々 な副作用があるのみな らず、 これらの薬物では 寛解しない耐性型喘息の出現などによ リ 、 必ずしも臨床医の 欲求を満足させる ものではなかった。

WO 9 2— 1 4 7 1 2 号国際公開明細書 （ E P公開第 0 5 2 5 2 0 3 号に対応） には、 抗ヒ スタ ミ ン作用に基づく 気管 平滑筋弛緩作用を有するベンゾチアゾールスルホニルァ ミ ノ ェチル誘導体、 具体的には、 化合物 （ 2 0 ) と して 1 一 （ 6 —ベンゾチア ゾールスノレホニルア ミ ノ エチル） 一 4 一 〔 3 — (フ エ ノ キ シ） プロ ピル〕 ピぺラ ジン、 即ち、 1 — 〔 2— ( 6—べンゾチア ゾ—ルスノレホニルァ ミ ノ ） ェチル〕 一 4一 ( 3—フエ ノ キシプロ ピル） ピぺラ ジン、 が開示されている が、 その作用は未だ十分でない。

一方、 I g E抗体が過度に産生する こ と によ り惹起される 病気と して、 ア ト ピー型喘息、 ア ト ピー性皮廣炎、 鼻ア レル ギ一等のア レルギー性疾患が知られている。 従来、 ア レルギ 一性疾患の治療は、 肥満細胞または好塩基球の脱顆粒および 化学伝達物質の遊離を抑制する方法、 および Zまたは遊離し た化学伝達物質によって惹起されるア レルギー反応をその拮 抗作用によって抑える方法などの対症療法が行われているに 過ぎなかった。 これらの対症療法はァ レルギ一反応の根本で ある I g E抗体の過度の産生を抑制する ものではないので、 その効果には限界があった。

近年 I g E抗体産生抑制物質が開発 · 報告されているが、 ァ ト ピー型喘息の治療において、 こ う した抗ア レルギー剤の 単独投与だけではなお十分な効果が得られないこ と も周知の 事実である。

従って、 強い気管平滑筋弛緩作用を有するのみならず、 強 い I g E抗体産生抑制作用をも有する新規化合物を提供する こ と は、 特にア ト ピー型喘息の治療の観点から望ま しいし、 またァ ト ピー型喘息以外の気管支収縮、 I g E抗体レベルの 異常によ リ起こ る疾病の各々 の治療の観点から も望ま しい。

発明の概要

このよ う な状況下、 本発明者らは種々 の化合物を合成し、 それらの薬理作用について鋭意研究を行った。 その結果、 驚 く べき こ とに、 新規化合物である後記式 （ I ) で示される末 端シク 口 アルキル基を有するベンゾチア ゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘導体が、 従来の末端シク 口アルキル基を有さないベンゾ チアゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘導体に較べ同等またはそれ以上 の気管平滑筋弛緩作用を有するのみならず、 従来の末端シク 口アルキル基を有さないベンゾチアゾールスノレホ ンァ ミ ド誘 導体にはなかった I g E抗体産生抑制作用をも有する こ と を 見出 し、 本発明を完成 した。

従って、 本発明の一つの 目的は、 強い気管平滑筋弛緩作用 及び I g E抗体産生抑制作用を有する新規化合物を提供する こ と にある。

本発明の他の一つの 目的は、 上記の化合物を含有し、 喘息 治療 · 予防剤、 気管支拡張剤又は I g E抗体レベルの異常に よ リ 起こる疾病の治療 · 予防剤と して有用な医薬組成物を提 供する こ と にある。

本発明の更に他の一つの 目的は、 上記の医薬組成物を、 喘 息患者に投与する こ と を包含する、 喘息の治療方法を提供す こ と にあ 。

本発明の更に他の一つの 目的は、 上記の医薬組成物を、 気 管支収縮患者に投与する こ と を包含する、 気管支収縮の治療 方法を提供する こ と にある。

本発明の更に他の一つの 目的は、 上記の医薬組成物を、 I g E抗体レベルの異常によ リ 起こ る疾病患者に投与する こ と を包含する、 I g E抗体レベルの異常にょ リ 起こ る疾病の治 療方法を提供する こ と にある。

本発明の上記及びその他の諸目的、 諸特徴な らびに諸利益 は、 次の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明 らかになる 発明の詳細な説明

本発明の一つの態様によれば、 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 4 個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のァ ルキ レン基を示 し ； Bは非置換または炭素数 1

4個のアルキル基で置換されている炭素数

6 個のアルキ レン基を示すか、 或いは単結合 を示 し ； R ¹ は水素原子または炭素数 1 〜 4個 のアルキル基を示し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 6 個のアルキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 4 個のアルキル基 で置換されている炭素数 4 個のアルキ レン 基を形成し ； R ⁴ は非置換または炭素数 1 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3

個のシク 口アルキル基を示す） で表される、 末端シク 口アルキル基を有するベンゾチアゾー ノレ ス ルホンア ミ ド誘導体 〔以下、 屡々 、 「化合物 （ I ) 」 と 称する〕 またはその酸付加塩が提供される。

前記式 （ I ) から分かる よ う に、 本発明の末端シク ロア ル キル基含有べンゾチア ゾ一ル スルホ ンア ミ ド誘導体は、 N _ 置換スルホ ンア ミ ド基を有 し、 該置換基がその末端にシク ロ アルキル基を含有してなる こ と を特徴とする。

前記式 （ I ) において、 Aは、 非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のアルキ レ ン基を示す。 炭素数 2 〜 6 個のアルキ レン基と しては、 例え ば、 エチ レン、 ト リ メ チレン、 テ ト ラメ チレン、 ペンタメ チ レ ン、 へキサメ チレン基が挙げられるが、 エチ レン基および ト リ メ チ レン基が特に好ま しい。 このアルキ レン基は、 その いずれかの置換位置において炭素数 1 〜 4個のアルキル基、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピノレ、 ブチル イ ソブチル、 1一メ チルプロ ピル、 t—ブチル基等で置換さ れていてもよい。 置換基と してはメ チル基が特に好ま しい。 例えば、 上記アルキ レン基がエチ レ ン基の場合は、 3位がメ チル基で置換されている 1 一 （ 7 —ベンゾチア ゾール スルホ 二ノレ） 一 4ーシク ロへキシノレメ チノレ—— 3—メ チノレ—— 1 ， 4一 ジァザブタ ンなどが好ま しい。

式 （ I ) において、 Bは、 非置換または炭素数 1 〜 4個の アルキル基で置換されている炭素数 1 〜 6 個のアルキ レン基 を示すか、 - 或いは単結合を示す。 炭素数 1 〜 6 個のアルキ レ ン基と しては、 例えば、 メ チレン、 エチ レン、 ト リ メ チレン テ ト ラ メ チレン、 ペンタ メ チレン、 へキサメ チ レン基が挙げ られるが、 メ チレン基およびエチレン基が特に好ま しい。 こ のアルキ レ ン基は、 そのいずれかの置換位置において炭素数 1 〜 4個のアルキル基、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチノレ、 1ーメ チノレプロ ピノレ、 t一ブチル基等で置換されていて もよい。 置換基と してはメ チル基が特に好ま しい。 また Bが単結合である こ と も好ま し レゝ

式 （ I ) において、 R ¹ は、 水素原子または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基を示す。 炭素数 1 〜 4個のアルキル基と して は、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブ チル、 イ ソブチノレ 、 1ーメ チノレブ口 ピル、 t一ブチル基等が 挙げられるが、 メ チル基が特に好ま しい。 また R ¹ が水素原 子である こ と も特に好ま しい。

式 （ I ) において、 R ² および R ³ は各々独立に水素原子 または炭素数 1 〜 6個のアルキル基を示すカ 或いは、 R ² および R ³ は共同 して、 非置換または炭素数 1 〜 4個のアル キル基で置換されている炭素数 1 〜 4個のアルキ レン基を形 成 している。 R ² および R ³ 各々独立に表す炭素数 1 〜 6個 のアルキル基と しては、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 1ーメ チノレプロ ピノレ 、 t ーブチル、 ペンチル、 へキシル基等が挙げられるが、 メ チ ル、 ェチル、 プロ ピル基が特に好ま しい。 また R ² および R ³ が、 各々水素原子である こ と も特に好ま しい。

また R ² および R ³ が共同 して形成する炭素数 1 〜 4個の アルキ レン基と しては、 例えば、 メ チレン、 エチレン、 ト リ メ チ レン、 テ ト ラメ チ レン基が挙げられるが、 エチレン、 ト リ メ チ レン基が特に好ま しい。 このアルキ レン基はそのいず れかの置換位置において炭素数 1 〜 4個のアルキル基、 例え ば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 1 —メ チルプロ ピル、 t一ブチル基等で置換され ていて もよい。 置換基と してはメ チル基、 ェチル基が特に好 ま しい。

式 （ I ) において、 R ⁴ は非置換基または炭素数 1 〜 4個 のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク 口アル キル基を示す。 シク ロ アルキル基と しては、 例えば、 シク ロ プロ ピノレ 、 シク ロフ"チノレ 、 シク ロペンチノレ 、 シク ロへキシノレ シク 口へプチル基が挙げられるがシク ロブチル、 シク 口ペン チル、 シク ロへキシル基が特に好ま しい。 シク ロアルキル基 はそのいずれかの置換位置において炭素数 1 〜 4個のアルキ ル基、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 1一メ チルプロ ピル、 t 一ブチル基等 で置換されていても よい。 置換基と してはメ チル基が特に好 ま しい。 式 （ I ) において、 R ¹ 、 R ²及び R ³ によ リ 表されるアル キル基、 並びに A、 B、 R ²、 R ³及び R ⁴ における置換基と してのアルキル基は、 それぞれ、 直鎖状でも よい し分岐状で も よい。

また、 式 （ I ) においては、 N—置換スルホンア ミ ド基 — S 〇 ₂N— A— N— B— R ⁴ がべンゾチアゾール環の 4位、

I I

R ² R ³

5位、 6位または 7位に結合し う るが、 6位または 7位に結 合する こ とが好ま し く 、 特に 7位に結合する こ と が好ま しい _c 本発明の化合物 （ I ) においては、 Aは非置換或いはメ チ ル基で置換されているエチ レン基または ト リ メ チ レン基を示 し ； Bはメ チ レン基またはエチ レン基を示すか、 或いは単結 合を示 し ； R ¹ は水素原子またはメ チル基を示 し ； R ² およ び R ³ は各々水素原子を示し ； R ⁴ は炭素数 3 〜 7個のシク 口 アルキル基を示してお り 、 且つ、

式 （ I ) において、 基 一 S 0₂N— A— N— B— R ⁴

R ² R ³ ベンゾチアゾール環の 6位または 7位に結合している こ と が 好ま しい。

また、 本発明の化合物 （ I ) においては、 Aは非置換或い はメ チル基で置換されているエチレン基または ト リ メ チレン 基を示 し ； Bはメ チ レン基またはエチ レン基を示すか、 或い は単結合を示 し ； R ¹ は水素原子を示し ； R ²および R ³ は 共同 してエチ レ ン基または ト リ メ チ レン基を形成し ； R 4 は 炭素数 3〜 7個のシク ロ アルキル基を示 してぉ リ 、 且つ、 式 （ I ) において、 基 一 S O ₂N— A— N— B— R ⁴

I I

R ² R ³ ベン ゾチア ゾ一ル環の 6位または 7位に結合 している こ と も 好ま しい。

本発明の化合物 （ I ) の具体例と しては、 以下の化合物を 挙げる こ と ができ る。

( 1 ) N - ( 7 —べンゾチア ゾールスノレホニノレ） 一 N ' —シ ク ロへキシノレメ チノレーエチ レンジァ ミ ン ；

( 2 ) N - ( 7—ベンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' —シ ク ロ ペンチノレメ チノレーエチ レンジァ ミ ン ：

( 3 ) N— ( 7 —ベンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' —シ ク ロ プロ ピノレメ チルーエチ レンジァ ミ ン ；

( 4 ) N - ( 7 —ベンゾチアゾ一ルスルホニル） 一 N ' —シ ク ロへプチルメ チルーエチ レンジァ ミ ン ；

( 5 ) N - ( 7 —べンゾチア ゾールスノレホニル） 一 N ' —シ ク ロ へキシルメ チルー ト リ メ チ レンジァ ミ ン ；

( 6 ) 1 — ( 7 —ベンゾチア ゾールスノレホニル） 一 4—シク 口へキ シルメ チルー 3—メ チルー 1 , 4一ジァザブタ ン ；

( 7 ) N - ( 7 —べンゾチア ゾール スルホニル） 一 N ' —シ ク ロへキシノレーエチ レンジァ ミ ン ；

( 8 ) N— （ 7 —ベンゾチア ゾ—ルス ノレホニル） 一 N ' ― ( 2—シク ロ へキシノレェチノレ） 一エチ レンジァ ミ ン ；

( 9 ) 1 — ( 7 —べンゾチア ゾールスルホニル） 一 4—シク 口 へキ シルメ チルホモ ピぺラ ジン ；

( 1 0 ) N— ( 6 —べンゾチア ゾール ス ノレホニル） 一 N ' — シク ロ へキシルメ チルーエチ レ ンジァ ミ ン ；

( 1 1 ) N— （ 7—べンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' ― シク 口 ペンチノレーエチ レンジァ ミ ン ；

( 1 2 ) 1 — ( 7 —べンゾチア ゾール ス ノレホニノレ） 一 4ーシ ク ロ プロ ピルメ チノレー 3—メ チノレ一 1 ， 4—ジァザブタ ン ；

( 1 3 ) N― ( 7—べンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' ― シク ロ ブチルメ チノレーエチ レ ンジァ ミ ン ； 及び

( 1 4 ) N - ( 2—メ チルー 7—べンゾチア ゾールスルホニ ル） 一 N ' —シク ロ へキシルメ チル一エチ レンジァ ミ ン。

本発明の化合物 （ I ) は、 種々 の方法で製造する こ とがで き る。 例えば、 化合物 （ I ) は、 式 （ Π )

(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R ¹ は前記 と 同 じ意味を有する）

で表される化合物 〔以下、 屡々 、 「化合物 （ Π ) 」 と称する〕 を、 不活性溶媒中、 式 （m)

HN一 A一 N― B一 R

(m)

FT R-

(式中、 R ² 、 R ³ , R ⁴ 、 Aおよび B は前記と 同 じ意味を有する）

で表されるァ ミ ン 〔以下、 屡々 、 「ァ ミ ン （ ΠΙ ) 」 と称する〕 と反応させる こ とによ り得られる。 ァ ミ ン （ ΙΠ ) はそれ自体 公知の方法、 例えば実験化学講座第 4版 2 0卷 2 8 4 頁 （日 本国丸善株式会社、 1 9 9 2年発行） ； Synthes i s ( 1975) 135-146 ； Tet rahedron Let t e r s , 29 (50) 、 6651-6654 ( 19 88) および Journa l o f Organ i c Chemi s t 、 58 ( 14) 、 3736

-3741 ( 1993 ) に記載の方法などに準じて合成でき る。 3

上記化合物 （ Π ) は、 式 （IV)

(式中、 R ¹ は前記と 同 じ意味を有する）

で表されるスルホ ン酸 〔以下、 屡々 、 「スルホ ン酸 （IV) 」 と称する〕 を、 例えば Journa l o f Med ica l Chemist ry、 32

42-46 ( 1989 ) 等に記載の公知の方法によ リ スルホニルハ ロ ゲナイ ドに変換する こ と によ リ得られる。 例えば、 塩化チォ 二ルでク ロ ル化する方法は好適な一例である。 スルホ ン酸 (IV) はそれ自体公知の方法、 例えば Bul l . Soc . Chim.

Be i es . 80、 43-58 ( 1971 ) に記載の方法などにょ リ 合成で き る。

化合物 （ Π ) と ァ ミ ン （ ΙΠ) と の反応で使用 される不活性 溶媒と しては、 例えば、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム等の ハ ロ ゲン化炭化水素、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジ ェチルエーテル等のエーテル類、 ジメ チルスルホキシ ド、 N

， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 ァセ ト ニ ト リ ル等が挙げられ る。 これらは単独、 あるいは混合溶媒と して用いる こ と がで き る。 不活性溶媒の使用量は、 化合物 （ Π ) に対して重量比 で 1 0 0倍、 好ま し く は 5〜 5 0倍である

化合物 （ π ) と ァ ミ ン （m) と の反応は、 酸受容体の存在 下で行 う のが好ま しい。 酸受容体と しては、 例えば、 炭酸水 素ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 ナ ト リ ウムメ チラ一 ト等のアル力 リ 金属化合物、 ピ リ ジン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の有機第 3級ァ ミ ンが挙げられる。 酸受容体の使用量 は、 化合物 （ Π ) に対して 0 . 3 〜 1 0倍モル、 好ま しく は 1 〜 3倍モルである。

化合物 （ π ) と反応させるァ ミ ン （m) の使用量は、 化合 物 （ Π ) に対 し、 1 〜 2 0倍モル、 好ま しく は 1 〜 1 0倍モ ルである。 酸受容体の非存在下では 2 . 5〜 5倍モルである こ と が特に好ま しく 、 酸受容体の存在下では 1 〜 3倍モルで ある こ とが特に好ま しい。 反応温度は、 一般的には一 3 0〜 1 2 0 °Cであ リ 、 好ま しく は一 2 0〜 5 0 °Cである。 反応時 間は一般的には 0. 5〜 4 8時間であ り 、 好ま し く は 0. 5 〜 6時間であるが、 薄層ク ロマ ト グラフ ィー （ T L C ) 、 高 速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （H P L C ) 等にょ リ反応経過を 追跡して、 化合物 （ Π ) の消失を確認して適宜反応を終了 さ せればよレ、。

このよ う に して得られた反応混合液から、 化合物 （ I ) を 以下のよ う に して遊離塩基の状態で得る こ とができ る。 反応 溶媒が親水性溶媒である場合には、 反応混合液から該溶媒を 留去し、 得られる残渣を非親水性溶媒に溶解した後、 弱アル カ リ 水溶液、 水等で洗浄し、 そ して該非親水性溶媒を留去す る こ と によ リ 、 化合物 （ I ) を得る。 反応溶媒が非親水性溶 媒である場合には、 反応混合液をそのま ま弱アルカ リ 水溶液、 水等で洗浄し、 そ して該非親水性溶媒を留去する こ と によ リ 化合物 （ I ) を得る こ とができ る。

本発明の化合物 （ I ) は公知の方法によ り 酸付加塩の形と する こ とが好ま しい。 例えば、 化合物 （ I ) をメ タ ノ ール、 エ タ ノ ールな どのアルコール類に溶解し、 当量から数倍量の 酸を加える こ と によ リ 、 それらの酸付加塩を得る こ と ができ る。

化合物 （ I ) の酸付加塩と しては、 薬学的に許容される酸 付加塩が好ま しい。 用いる酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 硫酸等の無機酸、 酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 轧酸、 コノヽク酸、 フマノレ酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンスノレホ ン酸、 グゾレ タ ミ ン酸、 ァスパラ ギン酸等の有機酸を代表的なもの と して 挙げる こ と ができ るが、 他の公知の酸を使用する こ と もでき る。

本発明の化合物 （ I ) を酸付加塩とする こ と によ リ 、 保存 安定性が向上する ； 水溶性が高ま る こ と によ り 経口投与しゃ すく なる ； 精製 · 結晶化が容易にな リ 品質 · 規格を一定に維 持しやすく なる、 等の利点が生じるが、 所望であれば、 上記 酸付加塩を、 例えば実験化学講座第 4版 2 0卷 2 8 4 頁 （日 本国丸善株式会社、 1 9 9 2年発行） 等に記載の公知の方法 によ リ アルカ リ 処理する こ と によ って化合物 （ I ) を再び遊 離塩基の状態で得る こ と もでき る。

得られた化合物 （ I ) またはその酸付加塩を さ らに精製す る場合には、 公知の方法、 例えば、 再結晶化、 シ リ カ ゲル等 の公知の担体を用いるカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一によ リ行 う こ と ができ る。

本発明の化合物 （ I ) またはその薬学的に許容される酸付 加塩 〔以下、 屡々 、 「本発明化合物」 と称する〕 は、 強い気 管平滑筋弛緩作用を示すのみならず、 強い I g E抗体産生抑 制作用を有する。 また、 本発明化合物をラ ッ ト に 3 0 0 m g / k g経口投与して も死亡例は認められなかった。 従って、 本発明化合物は医薬組成物の活性成分と して有用でぁ リ 且つ 安全に使用でき る。

即ち、 本発明の他の一つの態様によれば、 治療有効量の本 発明化合物、 並びに少な く と も一種の薬学的に許容される担 体を含有する医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物の代表的な用途と しては、 喘息予防 · 治療剤、 気管支拡張剤、 及び I g E抗体レベルの異常によ り 起こ る疾病の予防 · 治療剤がある。

本発明の医薬組成物の製剤化のための剤形と しては、 錠剤 散剤、 顆粒剤、 シ ロ ッ プ剤、 坐剤、 懸濁剤、 カ プセル剤、 注 射剤、 吸入剤等が挙げられるが、 その製造のためには、 これ らの製剤に応じた薬学的に許容される各種担体が使用 される 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 シロ ッ プ剤、 坐剤、 懸濁剤 カプセル剤等の経口剤の担体と しては、 乳糖、 白糖、 ブ ドウ 糖、 でんぷん、 結晶セル ロ ー ス等の賦形剤 ； ヒ ドロ キシプロ ピノレセノレ ロ ース 、 力ノレボキシメ チルセル ロ ース 、 でんぷん、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ブ ドウ糖、 白糖、 ト ラガン ト 、 ァ ノレギン酸ナ ト リ ゥム等の結合剤 ； カルボキシメ チルセル口 一 ス 、 でんぷん、 炭酸カルシウム等の崩壊剤 ； ステア リ ン酸、 精製タ ルク 、 蔗糖脂肪酸エ ス テル、 水素添加植物油、 ス テア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム等の滑沢剤 ； ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆 レシチン、 蔗糖脂肪酸エステ ル、 ポ リ ソルべ一 ト 8 0等の界面活性剤 ； レシチン、 大豆油 グリ セ リ ン等の添加剤、 流動性促進剤、 着色剤を挙げる こ と ができ る。

本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする場合には、 希釈 剤と して一般に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖水溶液 注射用植物油、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレング リ コ —ル等を使用する こ とができ る。 さ らに所望であれば、 殺菌 剤、 防腐剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化剤等を加えてもよい < また吸入剤の調製の際には、 ポ リ ク ロルモノ フルォロ メ タ ン 等を溶媒と して用いる こ と ができ る。

本発明の更に他の一つの態様によれば、 治療有効量の本発 明化合物を喘息患者に投与する こ と を包含する 、 喘息の治療 方法が提供される。

また本発明の他の一つの態様によれば、 治療有効量の本発 明化合物を気管支収縮患者に投与する こ と を包含する、 気管 支収縮の治療方法が提供される。

また本発明の更に他の態様によれば、 治療有効量の本発明 化合物を I g E抗体レベルの異常にょ リ 起こ る疾病患者に投 与する こ と を包含する、 I g E抗体レベルの異常によ り 起こ る疾病の治療方法が提供される。

本発明化合物を ヒ ト に投与する際には、 前記した錠剤、 散 剤、 顆粒剤、 シロ ップ剤、 坐剤、 懸濁剤、 カプセル剤の形で 経口投与する こ と ができ 、 また、 点滴を含む注射剤、 さ らに はク リ ームまたはス プ レーの形で非経口投与する こ と ができ る。 その投与量は、 適用症、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによって異なるが、 一般には成人 1 日 当た リ 3 〜 3 0 0 m g を 1 〜 3 回に分けて投与する。 投与期間は数 B 〜 2 力月 の連日投与が一般であるが、 患者の症状にょ リ 、 1 日投与量、 投与期間共に增減する こ とができ る。

発明を実施するための最良の形態 以下に、 実施例及び適用例を挙げて、 本発明について更に 詳細に説明するが、 本発明はこれらの例によって何ら限定さ れる も のでない。

なお、 以下の実施例で得られた化合物 （ I ) の塩酸塩の核 磁気共鳴スぺク トル （ NMR ) および質量分析スぺク ト ル

( F a b M S ) は後記の表 1 に記載する。

実施例 1

N - ( 7 —ベンゾチア ゾールスノレホニル） 一 N ' —シク 口 へキシルメ チルーエチ レ ンジァ ミ ン （化合物 1 ) お よ びその塩酸塩

7 —ベンゾチアゾールスルホ ン酸 1 2 g に塩化チォニル 1 2 0 m l と ジメ チルホルムア ミ ド 1 . 2 m l を加え 3時間加 熱還流した。 反応後、 減圧下、 塩化チォニルを留去した。 残 渣を氷水 1 0 0 m 1 で溶解し、 飽和炭酸ナ ト リ ゥム水溶液で P H 6 に調整 し、 ジク ロ ロ メ タ ン 1 0 0 m l で抽出 した。 こ のジク 口 ロ メ タ ン層を氷冷下、 N—シク 口へキシルメ チルー エチ レ ンジァ ミ ン 2 6 . 1 g を含むジク ロ ロ メ タ ン 1 0 0 m 1 の溶液に 3 0分で滴下し、 0〜 5 °Cで 1 時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合液を水 2 0 0 m l で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣 をシ リ カ ゲル （和光ゲル C一 2 0 0、 日本国和光純薬社製、 6 0 0 g ) カ ラムにチャージ し、 溶出溶媒と してメ タ ノ ール — ク ロ 口 ホルム混合溶媒 （ 5〜 1 0 %メ タ ノ 一ノレ） を用いる カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ リ 精製 し、 表題の化合物 1 を 得た。 収量 1 0 . 8 g (収率 5 5 % ) 。

得られた化合物 1 ( 1 0 . 8 g ) をメ タ ノ一ノレ 1 0 0 m l に溶解し、 当量の塩酸水を加え 1 0分間撹拌した。 滅圧下溶 媒を留去して化合物 1 の塩酸塩を得た。 収量 1 1 . 2 g (収 率 9 4 % ) 。

実施例 2

1― ( 7——ベ ン ゾチア ゾーノレ ス ノレホ ニ ノレ） 一 4—シク ロ へキシルメ チルー 3—メ チルー 1 ， 4一ジァザブタ ン (化合物 6 ) およびその塩酸塩

実施例 1 において、 N—シク ロへキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ リ に 1ーシク ロへキ シルメ チル一 2—メ チルー 1 ， 4—ジァザブタ ン 2 8 . 2 g を用いる以外 は実施例 1 と実質的に同様の方法で、 表題の化合物 6 を得た ₍ 収量 1 0 . 2 g (収率 5 0 %)

得られた化合物 6 の塩酸塩を、 実施例 1 と 同様に して得た ( 収量 1 0 . l g (収率 9 0 %)

実施例 3

N― ( 7—ベ ンゾチアゾ—ル ス ノレ ホ ニノレ） —— N ' — ( 2 ーシク ロ へキシルェチル） 一エチ レ ンジァ ミ ン （化合物 8 ) およびその塩酸塩

実施例 1 において、 N—シク 口 へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に N— 2 —シク ロ へキシルェチ ル一エチレンジァ ミ ン 2 8 . 2 g を用いる以外は実施例 1 と 実質的に同様の方法で、 表題の化合物 8 を得た。 収量 9 . 4 g (収率 4 6 % )

得られた化合物 8 の塩酸塩を、 実施例 1 と 同様に して得た _c 収量 8 . 5 g (収率 8 2 % )

実施例 4

N― ( 6 —ベン ゾチア ゾ—ノレ ス ノレホニノレ ） —— N ' —シク 口 へキシルメ チルーエチ レ ンジァ ミ ン （化合物 1 0 ) お よびその塩酸塩

実施例 1 において、 7—べンゾチアゾ一ルスルホ ン酸 1 2 g の代わ り に 6—べンゾチア ゾールスルホ ン酸 1 2 g を用い る以外は実施例 1 と実質的に同様の方法で、 表題の化合物 1

0 を得た。 収量 9 . 6 g (収率 4 9 % )

得られた化合物 1 0 の塩酸塩を、 実施例 1 と 同様に して得 た。 収量 1 0 . 1 g (収率 9 3 % )

実施例 5

N― ( 7 ——ベンゾチア ゾ—ノレ ス ノレホニノレ ） 一 N ' ——シク 口 ペンチルメ チルーエチ レンジァ ミ ン （化合物 2 ) お よ びその塩酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口 へキシルメ チルーエチ レ ン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ リ に N—シク ロ ペンチルメ チルー エチ レ ンジァ ミ ン 2 3 . 8 g を用いる以外は実施例 1 と実質 /06

2 2

的に同様の方法で、 表題の化合物 2 を得た。 収量 9 . 4 g (収率 4 9 % )

得られた化合物 2 の塩酸塩を、 実施例 1 と 同様に して得た, 収量 1 0 . 0 g (収率 9 6 % )

実施例 6

N― ( 7—ベンゾチア ゾーノレ ス ノレホニル） 一 N ' —シク 口 プロ ピルメ チル一エチ レンジァ ミ ン （化合物 3 ) お よ びその塩酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口 へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に N—シク ロ プロ ピルメ チルー エチ レンジァ ミ ン 1 9 . 1 g を用いる以外は実施例 1 と実質 的に同様の方法で、 表題の化合物 3 を得た。 収量 8 . 8 g (収率 5 1 % )

得られた化合物 3 の塩酸塩を、 実施例 1 と 同様に して得た, 収量 8 . 6 g (収率 8 7 %)

実施例 7

N― ( 7—べンゾチア ゾール スルホニル） 一 N ' —シク 口へプチルメ チル一エチ レンジァ ミ ン （化合物 4 ) およ びその塩酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に N—シク ロ へプチルメ チル一 エチ レンジァ ミ ン 2 8 . 4 g を用いる以外は実施例 1 と実質 的に同様の方法で、 表題の化合物 4 を得た。 収量 1 1 . 4 g (収率 5 6 %)

得られた化合物 4 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た。 収量 1 1 . 2 g (収率 8 9 % )

実施例 8

N― ( 7—べンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' —シク 口 へプチルメ チルー ト リ メ チ レンジア ミ ン （化合物 5 ) お よびその塩酸塩

実施例 1 において、 N—シク 口 へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 gの代わ り に N—シク ロ へキシルメ チルー ト リ メ チ レンジァ ミ ン 2 8 . 4 g を用いる以外は実施例 1 と 実質的に同様の方法で、 表題の化合物 5 を得た。 収量 9 . 7 g (収率 4 7 % )

得られた化合物 5 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た。 収量 1 0. 2 g (収率 9 6 %)

実施例 9

N― ( 7—べンゾチア ゾールスルホニル） 一 N ' —シク 口 へキシルーエチ レンジァ ミ ン （化合物 7〉 お よびその 塩酸 ¾a

実施例 1 において 、 N—シク 口へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ リ に N—シク ロ へキ シルーェチ レ ンジァ ミ ン 2 3 . 8 g を用いる以外は実施例 1 と実質的に同 様の方法で、 表題の化合物 7 を得た。 収量 9 . 9 g (収率 5 2 %) 得られた化合物 7 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た。 収量 9 . 7 g (収率 8 8 %)

実施例 1 0

1 — ( 7 —ベン ゾチア ゾール スルホニノレ） 一 4ーシク ロ へキシルメ チルホモ ピぺラジン （化合物 9 ) およびその ¾酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口へキシルメ チルーエチ レ ン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に 4ーシク ロへキシルメ チルホ モ ピペラジン 3 2 . 8 g を用いる以外は実施例 1 と実質的に 同様の方法で、 表題の化合物 9 を得た。 収量 1 2 . 9 g (収 率 5 9 %)

得られた化合物 9 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た。 収量 1 2 . 7 g (収率 9 0 %)

実施例 1 1

N― ( 7—べンゾチアゾ—ル スルホニノレ） 一 N ' —シク 口ペンチルーエチ レンジァ ミ ン （化合物 1 1 ) およびそ の塩酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口へキシルメ チルーエチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ リ に N—シク ロペンチノレーエチ レ ンジァ ミ ン 2 1 . 4 g を用いる以外は実施例 1 と実質的に同 様の方法で、 表題の化合物 1 1 を得た。 収量 1 0 . 2 g (収 率 5 6 %)

得られた化合物 1 1 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た ₍ 6/0

2 5

収量 9 . 7 g (収率 8 5 % )

実施例 1 2

1 — ( 7 —ベンゾチア ゾー ノレ スルホニノレ） 一 4——シク ロ プロ ピルメ チルー 3—メ チルー 1 ， 4一ジァザブタ ン (化合物 1 2 ) およびその塩酸塩

実施例 1 において 、 N—シク 口 へキシルメ チルーエチ レ ン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に 1 —シク ロ プロ ピルメ チル一 2—メ チルー 1 、 4一ジァザブタ ン 2 1 . 4 g を用いる以外 は実施例 1 と実質的に同様の方法で、 表題の化合物 1 2 を得 た。 収量 9 . 9 g (収率 5 4 % )

得られた化合物 1 2の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た, 収量 9 . 3 g (収率 8 4 %)

実施例 1 3

N— （ 7——ベ ンゾチアゾーノレ ス ノレ ホ ニル） —— N ' ——シク ロ ブチルメ チルーエチ レンジァ ミ ン （化合物 1 3 ) およ びその塩酸塩

実施例 1 において、 N—シク 口 へキシルメ チル一エチ レン ジァ ミ ン 2 6 . 1 g の代わ り に N—シク ロ ブチルメ チルーェ チ レ ンジァ ミ ン 2 1 . 4 g を用いる以外は実施例 1 と実質的 に同様の方法で、 表題の化合物 1 3 を得た。 収量 1 0 . 5 g (収率 5 8 % )

得られた化合物 1 3の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た, 収量 9 . 9 g (収率 8 5 %) 実施例 1 4

N― ( 2—メ チルー 7—ベンゾチア ゾールスノレホニル） ― N ' ーシク ロ へキ シルメ チルーエチ レンジァ ミ ン （化 合物 1 4 ) およびその塩酸塩

実施例 1 において、 7 —べンゾチアゾールスルホ ン酸 1 2 g の代わ リ に 2—メ チルー 7 —ベンゾチア ゾールスルホ ン酸 1 2 . 8 g を用いる以外は実施例 1 と実質的に同様の方法で 表題の化合物 1 4 を得た。 収量 1 1 g (収率 5 4 %)

得られた化合物 1 4 の塩酸塩を実施例 1 と 同様に して得た 収量 9 . 9 g (収率 8 2 %)

( Η 9 ) L · ΐ — 9 - Τ 、 （ H Z ) S · ΐ— · ΐ

8 9 ε 、 （ Η ） · I— ΐ ' ΐ ( Η 2 ) 0 · ΐ — 8 ·0 8

( Η ΐ ) 9 - 6 、 （ Η ΐ ) - 8 、 （ Η ΐ )

0 - 8 ( Η ΐ ) 8 · L ( Η 3 ) ΐ ·ε ( Η 2 )

0 ' S ( Η 2 ) 0 一 6 ' ΐ ( Η 2 ) 8 ' ΐ ο ε ― 9 ' ΐ 、 （ Η ΐ ) 9 ' ΐ 、 （ H S ) S " ΐ — 0 ' ΐ L

( Η ΐ ) 9 - 6 ( Η ΐ ) - 8 、 （ Η ΐ ) I · 8 ( Η ΐ ) 8 · L ( Η ΐ ) 8 - £ ― 9 " S " ( Η Ζ ) 6 '2— 8 ' Ζ ( Η 2 ) 8 - Ζ ― 9 ' Ζ 、 （ Η 9 ) 8 Ί— 9 ' ΐ ( Η S ) S · ΐ

8 9 ε ― I ' ΐ 、 （ Η Ζ ) 0 Ί — 8 ' 0 、 （ H S ) 8 ' 0 9

( H I ) 9 - 6 ( Η ΐ ) Ρ - 8 、 （ Η ΐ ) 0 - 8 、 （ Η ΐ ) 8 ' L 、 （ Η ） 0 ·ε ― 8 ' Ζ 、 （ H S ) L - Ζ 、 （ Η 8 ) 6 ' ΐ — S · ΐ

8 9 ε 、 （ Η ε ) ε · ΐ— ο ' τ 、 （ H S ) O · ΐ — 8 ·ο S

( Η ΐ ) 9 ' 6 ( Η ΐ ) f ·8 、

( Η ΐ ) 0 - 8 、 （ Η Ι ) 8 " L 、 （ Η ） Ζ - S―

8 9 ε 6 - Ζ ( Η Ζ ) 8 - Ζ 、 （ Η £ ΐ ) 6 · ΐ— 0 - I

( Η ΐ )

9 - 6 、 （ Η ΐ ) - 8 ^ν ( Η ΐ ) 0 - 8 、 （ Η ΐ )

8 ■ L 、 （ H S ) ΐ ' ε — ο ' ε 、 （ Η Ζ ) ο ' ε

一 6 - Ζ 、 （ Η Ζ ) 8 ' Ζ 、 （ Η ΐ ) ΐ · ΐ— 6 ·0

ζ ΐ ε ( Η 2 ) 9 ' 0 — 9 ' 0 、 （ Η Ζ ) V · 0 — S - 0 ε

L Ζ .e9l0/S6dT/X3d 88090/96 OAV ( Η ΐ ) S - 6 ν ( Η ΐ ) - 8 、 （ Η ΐ ) 0 - 8 、 （ Η ΐ ) 8 · L

( Η 2 ) ΐ ■ ε— ο ·ε 、 （ Η ） ο ' ε— 6 · ζ

9 Ζ £ 、 （ Η Ι ) 9 ' Ζ — 9 ' Ζ 、 （ Η 9 ) ΐ '2— 9 ' ΐ ε ι

( Η ΐ ) 9 - 6 ( Η ΐ ) - 8

、 （ Η ΐ ) ΐ - 8 、 （ Η Ι ) 8 - L ^ν ( Η Τ ) L - S

、 （ Η Ζ ) 6 ' Ζ ( Η 2 ) 8 - Ζ 、 （ Η ΐ ) ΐ - I

9 Ζ £ ( Η S ) 6 " 0 " ( Η 2 ) 9 ' 0 " ( Η 3 ) £ ' 0 2 ΐ

( Η Τ ) 9 · 6 、 （ Η ΐ ) - 8

( Η ΐ ) 0 · 8 ^ν ( Η Τ ) 8 ' L 、 （ Η Ι ) - £

、 （ Η 2 ) ζ ' ε— ο - ε 、 （ Η Ζ ) ο · ε— 6 ' ζ

9 2 S ( Η 2 ) 0 2— 8 ' I 、 （ Η 9 ) 8 ' \— ' Τ ΐ I

( H I ) L - 6 、 （ Η ΐ ) 8 - 8 、 （ Η ΐ ) ε - e ( Η τ ) ο - 8 、 （ Η Ι ) ΐ ·ε 、 （ Η Ζ )

ο - ε ( Η Ζ ) L ' Ζ ^ν ( Η 9 ) L · ΐ— g - τ ί⁷ 9 ε ( Η ε ) ε ΐ ― ΐ ΐ ( Η 2 ) 0 ΐ ― 8 0 0 τ

( H I ) 9 - 6 ( Η ΐ ) · 8 ( Η ΐ ) 0 - 8

( Η I ) 8 ' L 、 （ Η ΐ ) 6 ' S 、 （ H S ) L - £

― ε ·ε ^ν ( Η 2 ) ε · ε— ΐ ·ε 、 （ H S ) 6 - ζ

( Η 2 ) Ζ 2— 0 ' Ζ 、 （ Η 9 ) 6 · ΐ— S · ΐ

6 ε ( Η ε ) ε ' ΐ — ο ' ΐ 、 （ Η Ζ ) Ο ' τ— 8 ' ο 6

( H I ) 9 - 6 ( Η 2 ) - 8 、 （ Η Ι 〉

8 Ζ

L£9IO/S6dT/X3d 88090/96 Ο/Α.

( Η ΐ ) 2 ' 8

( H ΐ ) 6 ' L 、 （ Η ΐ ) L · L 、 （ H S ) Z - £ o · ε 、 （ H Z ) o ' ε — 6 · z 、 （ Η ε ) 8 - z

( H Z ) 8 ■ Z — L ' Z 、 （ H 9 ) 8 ' 1 — 9 ' T

6 Z

L£9I0/S6dT/XD<I 88090/96 OM. 適用例 1 (モルモ ッ ト ょ リ摘出 した気管標本における K C 1 収縮に対する気管平滑筋弛緩作用）

( 1 ) K C 1 収縮に対する阻害試験方法

モルモ ッ ト の摘出気管標本を用いる方法 （高木、 小沢 "薬 物学実験" 、 1 0 0— 1 0 2頁、 1 9 6 0年、 日本南国山堂 発行 ； 藤原、 柴田 "薬理学基礎実験法" 、 1 3 1— 1 3 4頁 1 9 8 2年、 日本国杏林出版発行） に従って、 本発明化合物 の気管平滑筋弛緩作用を測定した。

3 5 0〜 5 0 0 g の雄性モルモ ッ ト （ハー ト レー ト系、 黒 田純系動物） の摘出気管標本をク レプス · へンス ライ ト栄養 液 （イ ン ドメ タ シン 3 M含有） を満た したマ グヌ ス装置 (容量 2 0 m l ) に等尺性 （初期負荷 1 . 5 g ) に吊る し、 9 5 %酸素、 5 %炭酸ガス通気下、 液温を 3 7 °Cに保ちなが ら、 K C 1 水溶液 （終濃度 2 0 mM) をマ グヌ ス管内に適用 して気管標本を収縮させた。

収縮が安定した後、 蒸留水または生理食塩水に溶かした後 述の実施例に記載の本発明化合物をマグヌ ス管内に累穫的に 加え、 その弛緩作用を観察し、 用量反応曲線を得た。 測定終 了後、 パパべ リ ン 1 0 O ju M添加にょ リ最大弛緩を求め、 そ の時の弛緩率を 1 0 0 %と した。 標本数は全て 3 と した。 対 照品 と して W O 9 2― 1 4 7 1 2号国際公開明細書 （ E P公 開第 0 5 2 5 2 0 3 A 1 号に対応） に記載の 1— 〔 2— ( 6 一べンゾチア ゾ一ルスルホニルァ ミ ノ ） ェチル〕 一 4— ( 3 —フエ ノ キシプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩を用いた。 ( 2 ) 測定結果

測定結果は表 2 に示す通 リ である。

表 2

上記表 2 の結果から明 らかな通 リ 、 本発明化合物はモルモ ッ ト摘出気管における K C 1 収縮に対する気管平滑筋弛緩作 用を有するのに対し、 W0 9 2— 1 4 7 1 2号国際公開明細 書に記載の対照品は、 本試験条件下においては殆ど気管平滑 筋弛緩作用を有さないこ と が認め られた。

従って、 本発明の化合物 （ I ) またはその薬理学上許容さ れる酸付加塩は、 モルモ ッ ト摘出気管標本における K C 1 収 縮に対する気管平滑筋弛緩作用を有するので、 気管支拡張剤 と して、 特に喘息治療 · 予防剤と して有用である。

適用例 2 (マ ウス脾臓細胞における I g E抗体産生抑制効果） ( 1 ) 測定方法

Cel lular Immunology, 145 , 299— 310 ( 1992 ) または

Immunology Let ters, 3 , 99- 104 ( 1992 ) に記載の方法に準 じて、 本発明化合物の I g E抗体産生抑制作用を評価 した。 すなわち、 6— 8週齢の雌性 A K Rマウス （日本国 Char les River社製） の腹腔内に 4 m g水酸化アルミ ニ ウムゲル （米 国 P I E R C E社製） に吸着させた 1 0 g のジニ ト ロ フ エ ニノレイ匕コ ン ァ ノレブ ミ ン (dini trophenyl cona 1 bumi n, DNP- cona 1 bumin) (幅誠二 ； "免疫実験操作 B " 1129頁、 日本国 日本免疫学会編に従って調製したも の） を投与 した。 4週間 経過後、 脾臓を摘出 し、 す り つぶ して得た脾臓細胞と C 1 i c k ' s M E M培地 （米国 I rvine s c i e ιΠ i f i c社製） にて浮 遊液を調製した。 この脾臓細胞 1 X 1 0⁴個及びマ ウス T h 2 ク ローン細胞

( D 1 0 . G 4 . 1 ) (米国 A T C C社製） 2 X 1 0 ⁵個を 2 0 0 μ 1 の 1 0 %牛胎児血清を含む c l i c k ' s M E M培地中で I n g Zm l の D N P— c o n a 1 b u m i n と と もに 7 日 間培養後、 その上清を回収した。

Internat iona l Archives of Al lergy and Appl ied

Immunology, 15, 47 - 54， ( 1988 ) に記載の方法に準じて、 本 発明化合物の I g E抗体産生量を測定した。 すなわち、 上清 中の I g E抗体を、 至適濃度のラ ッ ト抗マ ウス I g Eモ ノ ク ロ ーナル抗体（2 μ g/ml ) 、 ピオチン標識ラ ッ ト 抗マ ウ ス I g E抗体モノ ク ロ ーナル抗体 （ 2 μ g/m 1 ) およびア ビジンペル ォキシダーゼ （2.5 u g/ml) ( 日本国フナコ シ社製） を用い る酵素免疫測定法によって定量した。 2種類のラ ッ ト抗マウ ス I g Eモ ノ ク ロ ― "ノレ抗体 ί Internat ional Archives o f

Al lergy and Appl ied Immunology, 8_5 , 47 - 54 , ( 1988 ) に 記載の方法に従って調製し、 その う ちの 1 種類をピオチン標 識キ ッ ト （米国 Amer ican Qua 1 ex 社製） を用いて ピオチン 標識した。 本発明化合物は 1 μ g /m 1 の濃度で培養全期間 に渡って培地中に添加 した。 対照品 （ 1 ) と して W O 9 2—

1 4 7 1 2 号国際公開明細書に記載の 1一 [ 2— （ 6—ベン ゾチア ゾールスルホニルァ ミ ノ ） ェチル ] — 4一 （ 3—フ エ ノ キシプロ ピル） ピぺラジン二塩酸塩、 対照品 （ 2 ) ― ( 3 ) と して WO 9 4— 1 9 3 3 6 号国際公開明細書 （ E P公開第 0 6 3 8 5 6 4 号に対応） にそれぞれ化合物 （ 7 ) と （ 1 0 ) と して記載の、 以下の化合物を用いた。 対照品 （ 1 ) 1一 〔 2— （ 6—べンゾチア ゾールスルホニノレア ミ ノ ） ェチル〕 — 4— ( 3—フ エ ノ キ シプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩 対照品 （ 2 ) N— [ 2— ( 3 , 4—メ チ レ ンジォキシベンジ ルァ ミ ノ ） ェチル ] — 7—べンゾチア ゾールスルホ ンア ミ ド

^fffl

対照品 （ 3 ) N— [ 2— （ 3—フルォロ ベンジルァ ミ ノ ） ェ チル ] 一 7—ベンゾチア ゾ一ルスルホ ンア ミ ドー塩酸塩

( 2 ) 測定結果

測定結果は表 3 に示す通 り である。

表 3 被 験 薬 I g E 産 生 抑 制 率 （％) 化合物 1 (塩酸塩） 5 1

化合物 2 (塩酸塩） 7 5

化合物 3 (塩酸塩） 3 0

化合物 4 (塩酸塩） 8 5

化合物 5 (塩酸塩） 5 2

化合物 6 (塩酸塩） 7 8

化合物 7 (塩酸塩） 5 0

化合物 8 (塩酸塩） δ 2

化合物 9 (塩酸塩） 7 2

化合物 1 0 (塩酸塩） 2 4

化合物 1 1 (塩酸塩） 4 3

化合物 1 2 (塩酸塩） 2 3

化合物 1 3 (塩酸塩） 3 9

対照品 （1 ) ≤ 1 0

対照品 （2 ) ≤ 1 0

対照品 （3 ) ≤ 1 0 上記表 3 の結果から明 らかな通 リ 、 本試験条件下において 末端シク ロアルキル基を有するベンゾチアゾ一ルスルホンァ ミ ド誘導体である本発明化合物は、 末端シク ロ アルキル基を 有さないベン ゾチア ゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘導体である W O 9 2― 1 4 7 1 2 号国際公開明細書に記載の対照品 （ 1 ) 及 び W〇 9 4一 1 9 3 3 6 号国際公開明細書に記載の対照品

( 2 ) 及び （ 3 ) に比べて著し く 強い I g E抗体産生抑制作 用を有する こ とが認め られた。

このよ う に本発明の化合物 （ I ) またはその薬学的に許容 される酸付加塩は、 I g E抗体産生抑制作用を有するので、 I g E レベルの異常にょ リ 起こ る疾病の予防 · 治療剤、 特に ァ ト ビー型喘息治療 · 予防剤の活性成分と して有用である。

産業上の利用可能性

式 （ I ) で示される本発明の末端シク ロ アルキル基を有す るべンゾチアゾ一ルスルホンァ ミ ド誘導体及びその酸付加塩 は、 従来の末端シク 口 アルキル基を有さないベンゾチアゾ一 ルス ルホ ンァ ミ ド誘導体に較べ同等またはそれ以上の気管平 滑筋弛緩作用を有するのみな らず、 従来の末端シク ロ アルキ ル基を有さないベンゾチアゾール スルホ ンァ ミ ド誘導体にな レ、 I g E抗体産生抑制作用をも有する。 従って、 本発明のシ ク 口 アルキル基を有するベ ン ゾチアゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘 導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、 喘息治療 · 予 防剤、 気管支拡張剤又は I g E抗体レベルの異常にょ リ起こ る疾病の治療 · 予防剤である医薬組成物の活性成分と して有 用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 1 〜 4 個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のァ ルキ レン基を示し ； B は非置換または炭素数

4個のアルキル基で置換されている炭素数

6 個のアルキ レン基を示す力 或いは単結合 を示し ； R ¹ は水素原子または炭素数 4個 のアルキル基を示し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 1 〜 6 個のアルキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 1 〜 4個のアルキル基 で置換されている炭素数 1 〜 4個のアルキ レン 基を形成し ； R ⁴ は非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク ロアノレキル基を示す）

で表される、 末端シク 口アルキル基を有するベンゾチアゾ一 ルスルホ ンア ミ ド誘導体またはその酸付加塩。

2 . 式 （ I ) において、 Aは非置換或いはメ チル基で置換さ れてレヽるエチ レン基または ト リ メ チ レ ン基を示 し ； Bはメ チ レン基またはエチ レ ン基を示すか、 或いは単結合を示し ；

R ¹ は水素原子またはメ チル基を示 し ； R ² および R ³ は各 々水素原子を示し ； R ⁴ は炭素数 3〜 7個のシク ロ アルキル 基を示 してぉ リ 、 且つ、

式 （ I ) において、 基 一 S 〇 ₂N— A— N— B— R ⁴

I I

R ² R ³ ベンゾチアゾール環の 6位または 7位に結合している、 こ と を特徴とする請求項 1 に記載の末端シク 口 アルキル基を 有するベンゾチア ゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘導体またはその酸 付加塩。

3 . 式 （ I ) において、 Aは非置換或いはメ チル基で置換さ れているエチ レン基または ト リ メ チ レ ン基を示し ； Bはメ チ レ ン基またはエチ レ ン基を示すカ 或いは単結合を示し ；

R ¹ は水素原子を示 し ； R ² および R ³ は共同 してエチ レン 基または ト リ メ チ レン基を形成し ； R ⁴ は炭素数 3〜 7個の シク ロ アルキル基を示してぉ リ 、 且つ、

式 （ I ) において、 基 一 S 0₂N— A— N— B— R ⁴ 力；

I I

R ² R ³ ベンゾチアゾール環の 6位または 7位に結合している、 こ と を特徴とする請求項 1 に記載の末端シク ロ アルキル基を 有するベンゾチア ゾ一ルスルホ ンァ ミ ド誘導体ま たはその酸 付加塩。

4 ( 1 ) N - ( 7 —ベンゾチアゾールス /レホニル） N ーシク ロ へキ シノレメ チノレーエチ レンジァ ミ ン ；

( 2 ) N - ( 7 —ベ ンゾチアゾ一ル ス ノレ ホ ニ ノレ） 一 N ' —シ ク 口 ペンチノレメ チノレーエチ レンジァ ミ ン ；

( 3 ) N— ( 7 —べンゾチアゾールスノレホニル） 一 N ' —シ ク ロ プロ ピルメ チルーエチ レンジァ ミ ン ；

( 4 ) N— ( 7 —ベンゾチアゾ—ルスノレホニル） N シ ク ロへプチルメ チルーエチ レンジァ ミ ン ；

( 5 ) N— ( 7 —ベンゾチアゾ一ルスルホニル） 一 N ' —シ ク ロへキシルメ チルー ト リ メ チ レンジァ ミ ン

( 6 ) 1 7 — ベ ンゾチアゾール ス ノレ ホ ニ ノレ） —— 4—シク 口へキ シノレメ チノレ一 3—メ チノレ—— 1 ， 4—ジァザブタ ン ；

( 7 ) N - ( 7 — ベ ンゾチアゾ—ル ス ノレ ホ ニル） 一 N ' —シ ク 口 へキシルーエチ レンジア ミ ン ；

( 8 ) N - ( 7 —ベンゾチアゾ—ルスルホニル） 一 N ' ― ( 2—シク ロ へキシルェチル） 一エチ レ ンジァ ミ ン ； および

( 9 ) ( 7 —ベンゾチアゾ—ルスノレホニノレ） 一 4ーシク 口 へキ シルメ チノレホモ ピぺラ ジン ；

( 1 0 ) N - ( 6 ンゾチア ゾ一ルスノレホニノレ） 一 N シク 口 へキシノレメ チノレーエチ レ ンジア ミ ン ； ( 1 1 ) N― ( 7—べン ゾチアゾ一ルスルホニル） 一 N ' ― シク 口ペンチルーエチ レンジア ミ ン ；

( 1 2 ) 1 — ( 7 —ベンゾチア ゾール ス ノレホニノレ） 一 4—シ ク 口 プロ ピルメ チルー 3—メ チル一 1 ， 4一ジァザブタ ン ； または

( 1 3 ) N― ( 7—ベ ンゾチアゾールス ノレ ホ ニ ノレ） 一 N ' ― シク ロ ブチルメ チルーエチ レ ンジア ミ ン、

或いはその酸付加塩である、 請求項 1 に記載の末端シク ロア ルキル基を有するベンゾチアゾールスルホ ンァ ミ ド誘導体ま たはその酸付加塩。

5 . N— ( 7 —ベンゾチアゾ一ルスルホニル） 一 N ' —シク 口へキシルメ チルーエチレンジァ ミ ンまたはその酸付加塩で ある、 請求項 4 に記載の末端シク ロ アルキル基を有するベン ゾチアゾ一ルスルホンァ ミ ド誘導体またはその酸付加塩。

6 . 治療有効量の、 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 4 個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のァ ルキ レ ン基を示 し ； B は非置換または炭素数 1 〜 4個のアルキル基で置換されている炭素数 1 〜 6 個のアルキ レン基を示す力 或いは単結合 を示し ； R ' は水素原子または炭素数 1 〜 4個 のアルキル基を示 し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 1 〜 6 個のアルキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基 で置換されている炭素数 1 〜 4 個のアルキ レン 基を形成し ； R ⁴ は非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク ロアルキノレ基を示す）

で表される、 末端シク 口アルキル基を有するベンゾチアゾー ルスルホ ンァ ミ ド誘導体またはその薬学的に許容される酸付 加塩、 及び少なく と も一種の薬学的に許容される担体を含有 する医薬組成物。

7 . 喘息予防 · 治療剤、 気管支拡張剤、 または I g E抗体レ ベルの異常によ リ起こ る疾病の予防 · 治療剤である請求項 6 に記載の医薬組成物。

8 . 治療有効量の、 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 4 個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のァ ルキ レ ン基を示し ； Bは非置換または炭素数 1 〜 4個のアルキル基で置換されている炭素数 1 〜 6 個のアルキ レ ン基を示すカ 或いは単結合 を示し ； R ¹ は水素原子または炭素数 4個 のアルキル基を示し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 1 〜 6 個のアルキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 1 〜 4個のアルキル基 で置換されている炭素数 1 〜 4個のアルキ レン 基を形成し ； R ⁴ は非置換または炭素数 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク 口アルキル基を示す）

で表される、 末端シク 口 アルキル基を有するベンゾチアゾ一 ルス ルホ ンア ミ ド誘導体またはその薬学的に許容される酸付 加塩を、 喘息患者に投与する こ と を包含する、 喘息の治療方 法

9 . 治療有効量の、 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 4 個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2 〜 6 個のァ ルキ レン基を示し ； Bは非置換または炭素数 1 〜 4個のアルキル基で置換されている炭素数 1 〜 6 個のアルキ レン基を示す力 或いは単結合 を示し ； R ¹ は水素原子または炭素数 4個 のアルキル基を示 し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 6 個のァノレキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 4個のアルキル基 で置換されている炭素数 4 個のアルキ レン 基を形成 し ； R ⁴ は非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク 口アルキル基を示す）

で表される、 末端シク 口 アルキル基を有するベンゾチアゾ一 ルスルホンア ミ ド誘導体またはその薬学的に許容される酸付 加塩を、 気管支収縮患者に投与する こ と を包含する、 気管支 収縮の治療方法。

1 0 . 治療有効量の、 式 （ I )

(式中、 Aは非置換または炭素数 4個のァ ルキル基で置換されている炭素数 2〜 6 個のァ ルキ レン基を示し ； Bは非置換または炭素数 1 〜 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 1 〜 6 個のアルキ レン基を示すか、 或いは単結合 を示し ； R ¹ は水素原子または炭素数 1 〜 4 個 のアルキル基を示し ； R ² および R ³ は各々独 立に水素原子または炭素数 1 〜 6 個のアルキル 基を示すか、 或いは、 R ² および R ³ は共同 し て、 非置換または炭素数 4 個のアルキノレ基 で置換されている炭素数 4 個のアルキ レ ン 基を形成し ； R ⁴ は非置換または炭素数 4 個のアルキル基で置換されている炭素数 3 〜 7 個のシク 口アルキル基を示す）

で表される、 末端シク ロアルキル基を有するベンゾチアゾー ルスルホンア ミ ド誘導体またはその薬学的に許容される酸付 加塩を、 I g E抗体レベルの異常にょ リ 起こ る疾病患者に投 与する こ と を包含する、 I g E抗体レベルの異常にょ リ 起こ る疾病の治療方法。