WO1996005205A1

WO1996005205A1 - Novel cephem derivative

Info

Publication number: WO1996005205A1
Application number: PCT/JP1995/001627
Authority: WO
Inventors: Masaki Tsushima; Kunio Atsumi; Katsuyoshi Iwamatsu; Atsushi Tamura
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1994-08-16
Filing date: 1995-08-16
Publication date: 1996-02-22
Anticipated expiration: 1997-02-16
Also published as: US5661144A; EP0723966A1; KR960704899A; KR100248851B1; EP0723966A4

Description

明柳書新規セフュム誘導体

[発明の背景]

発明の分野

本発明は、強い抗菌活性を有し広範囲スぺクトルを特徴とするセフヱム誘導体に関し、さらに詳しくは、セフエムの 3位置換基として、置換または無置換の 3— （イミダゾ〔5， 1一 b〕チアゾリゥムー 6—ィル）一 1一プロべ二ノレ基を有する新規なセフヱム誘導体に関する。

背景技術

セフヱム系物質は優れた抗菌作用を示し、かつ哺に対して低い毒性を有することから哺の感染治療に極めて ¾な薬剤である。近セフエム環 7位にアミノチアゾリルァセチル基を有するセフエム誘導体が強い抗菌力と β— ラクタマーゼに対する安定性とを持つことから、数多くの研究開発がなされている。

セフタジダイムゃセフピロムに f ¾されるいわゆるォニゥム^セフエム系抗生物質は 7位にアミノチアゾリルァセチル基、 3位に四級 ¾S!の置換基を有し、強い抗菌活性とグラム陽性菌から ϋΙΜ菌までの広範囲スぺクトルを特徴としており、世^ &国で数多く研究開発されている。しかし、これらのセフ夕ジダイムゃセフピロムのようなォニゥムセフエム系化合物も、近^ 臨床上で問題とされている菌ゃ、黄色ブドウ球菌に代表されるグラム陽性菌に対する抗菌活性という点では満足できるものではない。これらに加え、今日ではメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MR S A) やペニシリン耐性肺炎球菌 (P R S P) 等による感染症が臨床上重大な問題となってきている。そのためこれらの菌に対しても改善された抗菌活性を有する新規なセフヱム系物質を得ることが強く望まれてい ¾ (W. B. Wick, ' Cephalosporins, and Penicillins, Chemistry and Biology', E. H. F nn 編， Academic Press, New York, N.'Y. , 丄 972年，第 11章；青木初夫著、「抗生物質研究の最先端」、大野雅ニ ·大村智編、（株）東京化学同人発行、 1987年， 18 · 1 セファロスポリン；岡本了一 ·井上松久著、総合臨床、 Vol.42, No. 2, 1993年，耐性発現と^！伝学などを参照）。

固の概要]

本発明者らは、今般、 3位側鎖として 3— （イミダゾ〔5, 1— b〕チアゾリゥムー 6—ィル） — 1—プロぺニル構造を有する化合物力く優れた抗菌活性を有することを見い出した。

従って、本発明は、強い抗菌活性を有し力、つ広範なスぺクトルを有する新規セフエム誘導体の提供をその目的としている。

また本発明は、上記の新規セフエム誘導体を含有してなる医1*1^物の提供をその目的としている。

さらに本発明は、上記の新規セフエム誘導体を投与する工程を含んでなる、感染症の治療法の提供をその目的としている。

さらに本発明は、抗菌剤の製造のための上記の新規セフヱム誘導体の使用の提供をその目的としている。

そして、本発明による化合物は下記の"^式 (I) で表されるセフエム誘導体、および製的に許容されるその塩である。

( I)

(式中、

Xは CHまたは Nを表し、

R¹は、水素原子、 0ト₄ アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 c_1-4 アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、 N— C^₄ アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または c_1-4 アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、 ₂_^アルケニル基、 c₂_ ₄ アルキニル基、または c₃__P シクロアルキゾレ基を表し、

R²、 R³、 R⁴、および R ⁵は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、 C卜，アルコキシ基、アルキルチオ基、シァノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C₁ アルキルカルバモイル基、ホルミノレ基、アミノ基（このァミノ基の liiLhの水素原子は、ホルミル基、 c_1-4 アルキルカルボニル基または（：卜₄ アルキルスルホニル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、 Cj_₄ アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、 Cj_₄ アルコキシ基、メルカプト基、 C卜 ₄ アルキルチォ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、 N-C₁_₄ アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 c_1-4 アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいじトアルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N 一〇卜₄ アルキル力ルバモイルォキシ基、〇卜₄ アルキルスルホニルァミノ基、ゥレイド基、アルキルウレィド基、 C_1-4 アルコキシカルボニルアミ

ノ基、およびィミノじ卜₄ アルキルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 c₃_₆ シクロアルキル基、 c₂_₄ アルケニル基または C₉_

₄ アルキニル基を表すか、または

R²、 R³、 R⁴、および R ³のいずれか二つが一緒になって、 C₃_₆ アルキレン基を表し、このアルキレン基の 1以上のメチレン基は、一 N H—、一0—、 - S一または— C O—で置換されていてもよく、

nは 0または 1を表す。）

上記 HIS式 ( I ) の化^!は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を有している。

[¾明の具体的説明]

本明細害において、基または基の一部としての「。卜アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の c ^₄ アルキル基を意味する。その具体例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、 i s 0—プロピル基、 n—プチル基、 i s 0—ブチル基、 s—ブチル基、 t一プチノレ基が挙げられる。また、「アルキレン基」とは直鎖または分岐鎖状のアルカン鎖の両鎖端から水素原子を一つずつ除いて誘導された二価の基を意味する。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。

式 ( I ) において R ¹力、'表わす _₄ アルキル基の好ましい具体例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、 1ーメチルェチノレ基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、シァノメチル基、力ルバモイルメチル基、 (S ) 一 1一カルボキシェチル基、 1一カルボキシー 1一メチルェチル基力 '挙げられる。また、 R ¹力く表わす C ₂_₄ アルケニル基の好ましい例としては 2—プロぺニル基が、 C ₂_₄ アルキニル基の好ましい例としては 2—プロピニル基力 <挙げられる。また、 R ¹力く表わす C ₃_₆ シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

式（I ) において R ²、 R 、 R ⁴および R ⁵は、同一または異なっていてもよく、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ）、シァノ基、カルボキシル基、〇卜₄ アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、力ルバモイル基、 N—じ卜₄ アルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル）、ホルミル基、アミノ基、ハ uゲン原子、 C ^₄ アルキル基、 c ₃_₆ シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル）、 C ₉_₄ アルケニル基（例えば、 2—プロべニル）、 C _Q」アルキニル基（例えば、 2—プロピニル）を表わす。ここで、上記のアルキル基の一J¾±の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、 7m , アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、シァノ基、ハロゲン原子、力

ルポキシル基、 C j_₄ アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C ^₄ 了ルキルカルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 C ^ , アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、 C j_₄ アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいじトアルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N—じトアルキル力ルバモイルォキシ基、 C ₁_₄ アルキルスルホニルァミノ基、ウレイド基、 N - C ^^ アルキルゥレイド基、および c ^₄ アルコキシカルボニルァミノ基が挙げられる。これらの置換基で置換されたアルキノレ基の具体例としては、カルボキシメチル基、

力ルバモイルメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、（ホルミルァミノ）メチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、（ヒドロキシィミノ）メチル基、ジメトキシメチル基、ァセトキシメチル基、メトキシメチル基、（R) —1一（ホルミルァミノ）ェチル基、（S ) —1— (ホルミルァミノ）ェチル基、 2 - (ホルミルァミノ）ェチル基、（N—ホルミル一N—メチルアミノ）メチル基、ウレイドメチル基、（力ルバモイルォキシ）メチル基、（N—メチルカルバモイルォキシ）メチル基、 2 - (力ルバモイルォキシ）ェチル基、 (ァセチルァミノ）メチル基、（トリフルォロアセチルァミノ）メチル基、（N 一メチルウレイド）メチル基などが挙げられる。さらに R²、 R³、 R⁴、および R ⁵のいずれか二つ力く一緒になって、 C₃_₆ アルキレン基を表わし、環構造を形成していてもよい。さらに、この c₃_₆ アルキレン基の一 ±のメチレン基は、一 NH―、一◦一、一 S―、または一 CO— で置換されていてもよい。このような構造の好ましい例としては例えば 1ーォキソー 2―ァザプロパノ基等が挙げられる。それらの構造を示せば例え (ί 記の通りである。

本発明による"^式 enのセフエム誘導体の具体例としては例え (rF記の化合物が挙げられる：

(6R, 7R) -7- { (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2， 4ーチアジアゾール一 3—ィル）一2—フルォロメトキシィミノァセ卜アミド} 一 3— {3- (イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 6—ィル）一 1—プロぺニル } -3- セフヱムー 4一カルボキシレー卜（子内塩）、

(6R, 7R) -7- { (Z) -2 - (5—ァミノ一 1, 2、 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル）一2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} 一 3— {3- (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）一 1一プロぺニル} —3—セフエム一 4—カルボキシレート ΘΗ¹内塩）、

(0R, 7R) 一 7— { (Z) -2- (5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} 一 3— {3-

(3—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム— 6—ィル）一 1—プ口ぺニル } —3—セフエム一 4—カルボキシレート（^内塩）、そして

(6R, 7R) -7- { (Z) -2- (5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} —3— {3-

(5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）一 1—プロぺニル } 一 3—セフエムー 4一カルボキシレート（^内塩）。

本発明の ~¾式（I) の化合物は、製的に許容されるその塩とすることができる。そのような塩としては、医学上許容される^ 性塩を挙げることができる。好ましくは、アミノ基または Zおよびイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル基における塩として、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、 ϋ?、リンゴ酸等のカルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の ¾ttアミノ酸塩、メチンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩力挙げられ、カルボキシル基における塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシゥム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジェチルァミン、ピリジン、エタノールァミン、トリエタノールアミン、ジシクロへキシルァミン、プロ力イン、ベンジルァミン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァリニン等の有機アミン塩、リジン、ァルギニン、ヒスチジン等の塩基性ァミノ酸塩が挙げられる。

化合物の製造

本発明による"^式 (I) の化合物は好ましくは下記のス ÷—ムに従って製造するこ

(I)

(上記スキーム中、

X、 R¹, R²、 R 、 R⁴、 R°. および nは"^式（I) で定義したものと同じ意味を表わし、

R⁰は、水素原子、またはァミノ保護基（例えばトリチル基、クロロアセチル基、ホルミル基等）を表わし、 R ⁷は R ¹と同じ意味を表わすが、但し R ¹がカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基は保護基（例えば、ジフヱニルメチル基、ベンジル基、 p— メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、 t e r t—ブチル基、ァリル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基等）で保護されていてもよく、またはォキシム基の保護基（例えば、トリチル基等）を表わし、

R ⁸は、水素原子、またはカルボキシル保護基（例えば、ジフエニルメチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、 t e r t—ブチル基、ァリル基等）を表わし、

Wは脱離基を表わし、好ましくはハロゲン原子、ジフヱニルホスホリルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、またはァセトキシ基等を表わす。）

スキーム中の式 (Π) の化^と式（m) の化合物との反応は、式（Π ) の化合物に対して等量または ^置の式（ΙΠ) の化合物とを、適当な溶媒（例えば、アセトン、メチルェチルケトン、詐酸ェチル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルリン酸トリアミド、トルエン、メタノール、エタノール等）中、一 2 0 °C〜5 0。Cの SJ^で、 3〜2 4時間反応させることにより終了させることができる。得られた式（IV) の化合物を必であればシリカゲルまたはセフアデックス L H 2 0などのカラムクロマトグラフィー、結晶化して精製する。ここで、 R ⁰と R ⁸とが水素原子でありかつ R 'が R ¹と同一の場合は、次の脱保護の工程を経ることなく本発明の" H¾式 ( I ) で示される化合物を得ることができる。

—方、 R ⁶、 R ⁷、および R ⁸を脱保護して本発明による一般式 ( I ) の化合物が得られる場合、 R ⁶、 R '、および R。の脱保護反応は、用いた保護基を除去する通常の方法に従って行なうことができる。酸性条件で基 R ⁰、 R ⁷、または R ⁸力く脱保護できる場合はトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等で式（IV) の化合物を処理すればよい。還元条件で、基 R⁶、 R⁷、または R ⁸が除去される場合は、各種の触媒による接触還元あるいは亜鉛等の金属還元剤で式（IV) の化合物を処理すればよい。また、 R ⁶がクロロアセチル基である場合は、式（IV) の化合物を各種のチオアミドと反応させることで除去することができる。

このようにして得られた式 (I) の化合物はその水溶液から pHを調節することで結晶化または沈殿化させることができる。また、必要であれば、式（I) の化合物を、非イオン性のマクロポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーまたはセフアデックス等を用、るゲル慮過で精製して単離することができる。

前言 Ξ¾ (Π) の化合物は公知の方法またはそれに準じた方法で合成することができる。その方法については例えば、特開昭 63— 26447号公報、

J. An t i b i 0 t. , 43 (5) , 533 (1990) に記載されている。また、前言 B¾ ( ) の化合物も同様に公知の方法またはそれに準じた方法で合成することができる。具体的には L i e b i g s Ann. C h e m. , 679, 144 (1964) に記載された方法に準じて合成できる。

化合物の用途/医薬組成物

本発明による化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌活性を有している。特に種々の; S—ラクタマ一ゼ i菌に対して有効な抗菌力を有している。また、その毒性も低く、かつ吸収性も高い。

従って、本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。

本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、 ^^投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂 ¾ 剤、水剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。

これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壌剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シ口ップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩ィ匕ナトリゥム、亜硝酸ソーダ、リン酸ナトリゥム等力《挙げられる。

投与量は、用法、患者の年齢、 ½SIJ、症状の ¾ ^等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人一日一人当たり約 100mg〜4000 mg、好ましくは 500mg〜200 Omgの投与量であり、これを一日一回または数回に分けて投与することができる。

[«例]

本発明を以下の実施例によって詳細に説明する力本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

難例 1

(6R, 7R) 一 7— { (Z) -2- (5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} - 3 - {3 - (ィミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6—ィル）一 1一プロべ二 .ル} 一 3 —セフェムー 4一カルボキシレート（ ^F内塩）

ジフエニルメチル（6R, 7 R) — 7— { (Z) —2— （5—トリチルアミノ一 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} 一 3— （3—クロ口一 1—プロぺニル）一3—セフエム一 4—カルボキシレート 356mgをァセトン 4m 1に溶解し、ヨウ化ナトリウム 85mg を加え、室温にて 1時間撹拌した。アセトンを ¾E下にて留去し、酢酸ェチル 10ml、 20%食塩水 5ml、 5 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 5 m 1を加えて、激しく撹拌後分液した。有棚を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 E下に溶媒を留去してジフエニルメチル（6R, 7R) -7- { (Z) 一 2— （5—トリチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—フルォロメ卜キシイミノアセトアミド} —3— （3—ョードー 1—プロべニル）一 3—セフエムー 4一カルボキシレートを得た。

この得られたョ一ド体を N， N—ジメチルホルムアミド 4mlに溶解し、イミダゾ [5, 1-b] チアゾール 6 Omgを加え、室温にて 4時間撹拌した。反応混合物にトリフルォロ酢酸ナトリウム 2. 720 gを水 16mlに溶解した水溶液を加えた。析出した ¾Jgを據取した後、乾燥した。

この固体をァニソール 2m 1に加え、氷冷下トリフルォロ酢酸 4m 1を加え、室温にて 1時間撹拌した。この反応混合物を、氷冷下、イソプロピルエーテル 2 Om 1に滴下し、 ^する ¾Jgを tt取した後、乾燥した。

得られた固体を水 3 m 1に懸 Sさせ、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液によって中和して pHを？〜 8とし、これを HP— 20 (溶離液： 5%、 10%アセトン水）、次いで LH— 20 (溶雜液： 50%メタノール水）にて精製した。生成物を凍結乾燥して、の化合物 69m gを得た（収率 31%)。

NMR (D₂0) δ (HD0 = 4. 80) : 3. 67 (2 H, s) 、 5. 10 (2H, d, J = 6Hz) 、 5. 28 (1 H, d, J=5Hz) 、 5. 86 (2 H， d, J=54Hz) 、 5. 86 (1 H, d, J=5Hz) 、 6. 10 (1H, d t, J =5Hz, 16Hz) 、 6. 84 (1 H, d, J = 16Hz) 、 7. 53 (1 H, d, J =5Hz) . 7. 68 (1H, s) 、 7. 93 (1H， d. J =5Hz)、 9. 28 (1H, s)。

難例 2

(6R, 7R) — 7— { (Z) — 2_ (5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシィミノァセトァミド } 一 3 - {3- (3 ーメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）一：！一プロぺニル } —3—セフエムー 4一カルボキシレート (分子内塩）

ジフエニルメチル（6R， 7R) — 7— { (Z) — 2— (5—トリチルアミノ一 1， 2, 4ーチアジアゾール一3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセ卜アミド} —3— （3—クロロー 1一プロぺニル）一 3—セフエム一 4一カルボキシレート 356m gと、 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 66 m gとを用いた以外は実施例 1と同様の方法により、表題の化合物 82 m gを得た（収率 35%)。

NMR (D₂0) δ (HDO = 4. 80) ： 2. 49 (3H， s)、 3. 67 (2H, s)、 5. 09 (2H, d, J = 6Hz) 、 5. 28 (1H, d, J = 5Hz) 、 5. 85 (2H, d, J = 54Hz) 、 5. 86 (1H, d, J =5 Hz) 、 6. 10 (1H, d t, J = 5H z, 16Hz) 、 6. 84 (1 H, d, J =16Hz) . 7. 11 (1H, s)、 7. 65 (1H, s)、 9. 27 (1 H, s) o

実施例 3

(6R, 7R) — 7— { (Z) — 2— （5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3 _ィル）一 2—フルォロメトキシィミノァセトアミド} —3— {3- (3 —力ルバモイルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 6—ィル） — 1—プロべ二ル} 一 3—セフエムー 4—カルボキシレート内塩）

ジフヱニルメチル（6R, 7 R) — 7— { (Z) —2— （5—トリチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）ー2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} —3— （3—クロ口一 1—プロぺニル）一3—セフエム一 4一カルボキシレート 356mgと、 3—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 8 Omgとを用いた以外は実施例 1と同様の方法により、表題の化合物 83m g得た（収率 34%)。

NMR (D 0) 0 (且 DO = 4. 80) ： 3. 67 (2H, s) 、 5. 13 (2H, d, J = 6Hz) 5. 28 (1H, d, J=5Hz) 、 5, 86 (2 H, d, J = 54Hz)、 5. 86 (1H, d, J = 5Hz) 、 6. 11 (1 H, d t， J =5Hz, 16Hz)、 6. 84 (1H, d, J = 16H z) .

7. 77 (1H, s)、 8. 38 (1H, s)、 9. 67 (1H, s)。

(6R, 7R)_— 7— _{ (Z) — 2— （5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシィミノァセトアミド} 一 3- - {3- (5

—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6- -ィル）一 1 一プロぺニル } 一 3—セフエム一 4一カルボキシレート ( ^?内塩）

ジフエニルメチル（6R， 7R) — 7— { (Z) — 2— （5—トリチルアミノー 1， 2， 4ーチアジアゾール一3—ィル）一2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} —3— （3—クロロー 1一プロぺニル）一3—セフヱム一 4—カルボキシレート 356mgと、 5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 87 m gとを用いた以外は ^例 1と同様の方法により、表題の化合物 44m gを得た（収率 18%)。

NMR (D₂0) δ (HDO = 4. 80) ： 3. 65 (2H, s) 、 4. 98 (2H, s) 、 5. 15 (2H, d, J=6Hz) 、 5. 26 (1 H, d, J = 5Hz) 、 5. 85 (2H, d, J = 54Hz) 、 5. 85 (1H, d, J =5 Hz) . 6. 05 (1 H, d t, J = 5Hz, 16Hz) . 6. 69 (1H， d, J = 16Hz) 、 7. 58 (1 H, d, J = 5Hz) 、 7. 68 (1H, s) 、 8. 04 (1H, d, J = 5Hz)、 8. 18 (1H, s) ₀

製剤例

注射用製剤

1バイアル中本発明による化合物 100 Omg (力価）を含有するように無菌的に分注する。

カプセル剤

本発明による化合物 250部（力価）

乳糖 60部（力価）

ステアリン酸マグネシウム 5部（力価）

これらを均一に混合し 25 Omg (力価） /カプセルになるようカプセルに充填する。

直腸投与用ソフトカプセル剤

ォリーブ油 160部

ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部

へキサメタリン酸ナトリウム 5部

これらからなる均一な基剤に本発明による化合物 25部（力価）を加えて均一に混合し、 25 Omg (力価） /カプセルになるように直腸投与用ソフトカプセルに充填する。

抗菌力試験

被験化合物の抗菌活性を、常法の倍数希釈法で測定された各種の細菌に対する最小発育 P ih離により評価した。実験は、感性ディスク用培地 N (日水製薬社製）に供試菌を 10⁶ CFUZmlで接種し、 35°Cで 18〜20時間培養することにより行った。最小発育„ { g/m

5¾¾菌株被験実施例化合物

1_ 2. 3_ 4.

S. aureus 209P JC-1 0.20 0.20 0.20 0.39

S. opidermidis ATCC14990 0.10 0.20 0.20 0.20

E. faecal is W-?3 12.5 12.5 12. 5 12.5

E. coli NIHJ JC-2 <0.025 0.05 0.05 <0.025

V

Λ. pneumoniae l¹し lbU U. UD U. Ul) U. UO ^ U. J

P. vulgaris GN76 0. 10 0.10 0. 10 0. 10

M. morgani i 1510/S-l <0.025 <0.025 <0.025 <0.025

C. f reundii GN346/16 0.05 0.05 0.05 〈0. 025

R. cloacae G - 0008 0.05 0.05 0.05 0.05

S. marcescens No. 1 0.05 0.05 0. 05 0.05

P. auruginosa E-2 12.5 25 12.5 12.5

Claims

請求の範囲

1. 下記の式（I) で表されるセフニム誘導体および製薬学に許容されるその塩。

(

(式中、

Xは CHまたは Nを表し、

R ¹は、水素原子、 C卜 ₄ アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、じ卜₄ アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、 N— C^₄ アルキルカル 'モイル基、シァノ基、アミノ基、または C,_₄ アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、 C₂_^！アルケニル基、 c₀_₄ アルキニル基、または c₃_₆ シクロアルキル基を表し、

R²、 R ^、 R⁴、および R ⁵は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、 c₁ アルコキシ基、 c₁ アルキルチオ基、シァノ基、カルボキシル基、。トアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C卜' アルキルカルバモイル基、ホルミル基、アミノ基（このァミノ基の 1以上の水素原子は、ホルミル基、 C卜 ^ アルキルカルボニル基または 0卜₄ アルキルスルホニル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、 c^₄ アルキル基（このアルキル基の 1以上の水素原子は、水酸基、 C，―, アルコキシ基、メルカブト基、アルキルチォ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C卜., アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、 1\^:一アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 c₁ アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、卜アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい c^₄ アルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N-Cj_, アルキル力ルバモイルォキシ基、 C卜, I アルキルスルホニルァミノ基、ゥレイド基、 Ν—〇^₄ アルキルウレィド基、 0_1-4 アルコキシカルボニルアミノ基、およびィミノじ卜₄ アルキルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 c₃_₆ シクロアルキル基、 c₂_₄ アルケニル基または c₂_,アルキニル基を表すか、または

R²、 R^J、 R⁴、および R ⁵のいずれか二つが一緒になって、 ₆ アルキレン基を表し、このアルキレン基の 1以上のメチレン基は、一 NH―、一0—、 —S—または一 CO—で置換されていてもよく、

nは 0または 1を表す。）

2. R丄がハロゲン原子で置換されていてもよい C₁ アルキル基を表す、請求項 1記載の化合物。

3. R 、 R³、 R⁴、または R⁵がアルキル基、力ルバモイル基、またはホルミル基を表す、請求項 1記載の化合物。

4. (6R, 7R) -7- { (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジァゾール一 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} 一 3—

{3- (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）一 1一プロぺニル } 一 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）、

(6R, 7R) — 7— { (Z) -2- (5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} 一 3— {3— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）一 1一プロべ二ル} 一 3—セフエムー 4一カルボキシレート（分子内塩）、

(6R, 7R) 一 7— { (Z) -2- (5—アミノー 1, 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシィミノァセトアミド} - 3 - {3 - (3—力ルバモイルイミダゾ [5， l— b] チアゾリゥムー 6—ィル） — 1ープ口ぺニル } — 3—セフエムー 4—カルボキシレート（^子内塩）、および

(6R, 7R) -7- { (Z) —2— （5—アミノー 1. 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド} -3- {3— (5—ホルミルァミノメチルイミダゾ [5, l— b] チアゾリゥムー 6—ィル）

—1一プロぺニル } —3—セフヱムー 4一カルボキシレート（^子内塩）から選択される、請求項 1記載の化合物。

5. 請求項 1〜 4のいずれ力、一項に記載の化合物を、製薬学的に許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。

6. 抗菌剤として用いられる、請求項 5記載の医薬組成物。

7. 請求項 1〜4のいずれ力、一項に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感染症の治療方法。

8. 抗菌剤の製造のための、請求項 1〜4のいずれ力、一項に記載の化合物の使用。