WO1996004235A1 - 4-substituted nitroaniline compound - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a 4-substituted ditroaniline compound useful as a pharmaceutical.
- IL interleukin
- IL-16 interleukin -1 and IL-16
- IL-16 interleukin -1 and IL-16
- antipyretic, pain and anti-inflammatory drugs autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and osteoporosis.
- a 4-substituted ditroaniline compound useful as a therapeutic agent for bone diseases such as
- NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
- PG brostaglandin
- DMARD immunomodulator
- cytokines produced by immunocompetent cells have been found.
- IL interleukin
- IL-6 tumor necrosis factor
- TNF tumor necrosis factor
- the present inventors have proposed antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, etc.
- anti-inflammatory drugs such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, etc.
- the present inventors have found that the following 4-substituted nitroaniline compounds can achieve the object, and have completed the present invention.
- an object of the present invention is to provide a compound of the formula (I)
- R ′ represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms
- R 2 represents an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms
- X represents a group represented by one (CH 2 ) friendship-Ar (wherein, Ar represents a phenyl group, a halophenyl group, a pyridyl group or a furyl group, and n is an integer of 1 to 3).
- Ar represents a phenyl group, a halophenyl group, a pyridyl group or a furyl group
- n is an integer of 1 to 3
- one 0-one NH-, one S-, one SO- or a S 0 2 - is to provide a a group represented by
- Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a 4-substituted ditroaniline compound of the formula (I) as an active ingredient.
- Still another object of the present invention is to provide a method for inhibiting the production of inflammatory cytodynamics, which comprises administering to a human a pharmacologically effective amount of a 4-substituted nitroaniline compound of the formula (I). is there.
- the cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms of R 1 in the 4-substituted ditroaniline compound of the formula (I) is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl Or a cyclooctyl group.
- the alkyl group having 1 to 14 carbon atoms of R 2 is a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group , Isobutyl, n-amyl, isoamyl, ⁇ -hexyl, n-hexyl, n-octyl, n-nonanyl, n-decanyl, n-ndecanyl, n-dodecanyl, Examples thereof include an n-tridecanyl group and an n-tetradecanyl group.
- the cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms of R 2 is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group or a cyclooctyl group.
- the halophenyl group of Ar is a phenyl group in which a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom is substituted at the 2-, 3-, or 4-position of the phenyl group, and the pyridyl group is 2-, It is a 3- or 4-pyridyl group, and the furyl group is a 2- or 3-furyl group.
- R 1 is preferably a cyclohexyl group.
- R 2 represents an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group, a benzopentyl group, a 2-, 3- or 4-pyridylmethyl group, —, 3- or 4-pyridylpropyl or 2-furylmethyl is preferred.
- X is over 0, One S-, one SO-, or a S 0 2 one is preferable.
- the 4-substituted ditroaniline compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
- R 1 and R 2 are as defined above, Y is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Z is represented by 10 —, —NH— or 1 S— Group.
- Bases used in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; inorganic bases such as sodium metal, metallic potassium and sodium amide Or triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] one 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene And organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
- Solvents used include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol , T-butanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, pyridine, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, O dichloromethane, carbon form, carbon tetrachloride, water, etc.
- the source may be a conventional method of reducing the nitro group to an amino group, for example, ""? Radium-one-element, Raney nickel, platinum, etc. as a catalyst; iron or tin Reduction; sources using sodium sulfide-ammonium chloride; sources using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.
- the solvent used in this reaction may be arbitrarily selected depending on the reduction method. Generally, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and t-butanol, water, acetic acid and ethyl acetate are used. , Dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
- the acetylation may be performed by a usual method for acetylating aniline, and examples of the acetylating agent include drunkic acid, acetyl chloride, acetyl bromide, and anhydrous anhydride.
- the solvent used in this reaction may be the solvent used in the original reaction or ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xy Examples include benzene, benzene, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, water, acetic acid, and sulfuric acid.
- the solvent to be used is preferably selected arbitrarily according to the nitrating agent, and is selected from the group consisting of acetic acid, anhydrous acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, dioxane, and ethanol. , N-propanol, isopropanol and the like.
- Compound (IX) can be obtained by reacting compound 1) with 2-nitroacetanilide compound (VII) in the presence of a base.
- Compound (K) of the present invention can be obtained by continuously hydrolyzing compound (K) in the reaction system or by hydrolyzing after isolation.
- Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; sodium hydrogencarbonate Metal hydrogencarbonate such as sodium hydrogencarbonate; sodium metal hydride such as sodium hydride; lithium metal hydride; inorganic base such as sodium gold, metal sodium hydride, sodium amide; or Triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-indene, pyridine And organic bases such as dimethylaminopyridine.
- Solvents used include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, Chlorobenzene, pyridine, ethyl ethyl sulphate, N, N-dimethylformamide, dimethyl Examples include rusulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and water.
- a crown ether such as 18-crown-16 ether
- the hydrolysis is a usual method for hydrolyzing an amide under basic or acidic conditions.
- the basic conditions are preferable, and the base is, for example, water.
- the base is, for example, water.
- examples include lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acid, lithium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide.
- the acidic condition include a method using an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
- the solvent used in this reaction is preferably arbitrarily selected depending on the hydrolysis conditions.
- examples include water, methanol, ethanol, propanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, and benzene. , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, formic acid, acetic acid and the like.
- the compound (I b) which is a group represented by —SO a — is, for example, as shown in the following reaction formula, wherein Z of the compound (la) of the present invention obtainable by the method of the above (1) is -S It can be obtained by oxidizing the compound (la ′) which is a group represented by —.
- Solvents used in this reaction are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, ethyl ether, petroleum ether, and hexane. , Cyclohexane, benzene, toluene, xylene, benzene, pyridine, N, N-dimethylformamide, water and the like.
- the 4-substituted ditroaline compound of the present invention thus obtained has an inhibitory effect on the production of inflammatory cytokines, and is used for autoimmune diseases such as antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, rheumatoid arthritis, and bone diseases such as osteoporosis It is useful as a therapeutic agent for.
- the dosage of the 4 g-substituted nitroaniline compound of the present invention is although it varies depending on the age, body weight, symptoms, administration route, administration frequency, etc., it is usually 1 to 100 mg / day.
- Production Example 20 Production example using methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, n-amyl alcohol, n-octanol, isoprolanol or isoaamyl alcohol in place of n-hexanol used in 20
- the compounds of the present invention shown in Table 2 were obtained.
- the thioether compound of the present invention obtained by the method of Production Examples 1, 2, 4 to 11, and 13 to 18 was used instead of the compound of the present invention obtained by the method of Production Example 3 used in Production Example 60. do it By oxidizing in the same manner as in Production Example 60, the compounds of the present invention shown in Table 5 (compounds of Production Examples 61 to 76) were obtained.
- Heparin-treated normal human peripheral blood is layered under aseptic conditions on Lymphoprep (Daiichi Pharmaceutical) to remove erythrocytes.
- the cells were suspended in RPMI-1640 medium (Gibco) supplemented with 1 OmM of buffer and 2 mM of L-glutamine, and the cell number was adjusted to 2 ⁇ 10 6 eel 1 s / m 1.
- the value (M) was determined.
- the concentration of test compound 1 X 1 0- 7 M, 1 X 1 0- 6 M and 1 X 1 0 - 3 concentration Oh Rui 5 M is 1 X 1 0- 5 M, 0. 33 X 1 O
- the concentration of the test compound was adjusted to 0, and the concentration was set as 0.
- T is IL-1J5 at each concentration of test compound or
- the 4-substituted ditroaniline compounds of the present invention can be used as antipyretics, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, etc. Useful as a therapeutic agent for bone disease ⁇ 4>.
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Abstract
Description
明 細 害 Harm
4置換ニトロァニリン化合物 技術分野 Technical field of 4-substituted nitroaniline compounds
本発明は、 医薬品として有用な 4置換二トロアニリン化合物に関する。 The present invention relates to a 4-substituted ditroaniline compound useful as a pharmaceutical.
更に詳細には、 インターロイキン （I L) —1 , I L一 6などの炎症性サイト カインの産生阻害作用を有し従って解熱 ·缜痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマ チなどの自己免疫疾患および骨粗鬆症などの骨疾患に対する治療剤として有用な 4置換二トロアニリン化合物に関する。 More specifically, it has an inhibitory effect on the production of inflammatory cytokines such as interleukin (IL) -1 and IL-16, and therefore has antipyretic, pain and anti-inflammatory drugs, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and osteoporosis. A 4-substituted ditroaniline compound useful as a therapeutic agent for bone diseases such as
背蚤技術 Back flea technique
従来、 非ステロイド性抗炎症剤 （N S A I D) はシクロォキシゲナーゼ阻害作 用によるブロスタグランジン （P G)生合成阻害作用を作用機序とする解熱 '鎮 痛 ·抗炎症作用を主たる薬理作用として有し各種の炎症性 ·疼痛 患に繁用さ れてきた。慢性関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的で N S A I D、 原 因療法的な目的で免疫調節剤 （DMAR D) が使用されている。 Conventionally, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have antipyretic effects that function as brostaglandin (PG) biosynthesis inhibition by cyclooxygenase inhibition. It has been widely used for various inflammatory and pain patients. For rheumatoid arthritis and the like, NSAID is used for symptomatic treatment, and immunomodulator (DMARD) is used for causal treatment.
従来の N S A I Dはその作用機序から胃濱痕などの消化管障害を惹起し、 長期 の連統使用において問題点を有している。 また、 DMARDは未だ薬効と副作用 の分離が充分ではない。近年、 免疫担当細胞が産生するサイトカインと総称され る活性物質が見い出されてきている。 その中でインターロイキン （I L) 一 1、 I L - 6、 腫痕壊死因子 (TN F) などは炎症性サイトカインと呼ばれ、 P Gの 代謝産生系であるァラキドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急性期蛋白の誘 導、 破骨細胞の活性化など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明されて きており、 これら炎症性サイトカインの産生阻害剤は従来とは異なった作用機序 による新世代の解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾 患および骨粗鬆症などの骨疾患に対する治療剤として期待されている。 Conventional NSAIDs cause gastrointestinal disorders such as stomach blemishes due to their mechanism of action, and have problems in long-term continuous use. In addition, DMARD does not yet sufficiently separate the efficacy and side effects. In recent years, active substances collectively called cytokines produced by immunocompetent cells have been found. Among them, interleukin (IL) -1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF), etc. are called inflammatory cytokines, which activate arachidonic acid metabolism, which is the metabolic production system of PG, and leukocyte migration. A variety of functions as inflammatory mediators, such as induction of acute phase proteins and activation of osteoclasts, have been elucidated. It is expected as an antipyretic, analgesic, anti-inflammatory agent and a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and bone diseases such as osteoporosis.
しかしながら、 これら炎症性サイトカインの産生阻害作用を作用機序とする有 用な治療剤は開発されて 、ない。 However, no useful therapeutic agent having a mechanism of inhibiting the production of these inflammatory cytokines has been developed.
発明の開示 本発明者らは、 上記炎症性サイ トカイン （特に I L一 1および 6 ) 産生阻害作 用を作用機序とする解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマチなどの自己免 疫疾患および骨粗鬆症などの骨疾患に対する治療剤を提供することを目的に鋭意 検討した結果、 下記に表わされる 4置換ニトロァニリン化合物が目的を達成でき ることを見い出し、 本発明を完成した。 Disclosure of the invention The present inventors have proposed antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, etc. As a result of intensive studies aimed at providing a therapeutic agent for bone disease, the present inventors have found that the following 4-substituted nitroaniline compounds can achieve the object, and have completed the present invention.
すなわち、 本発明の目的は、 式 （I )
(式中、 R ' は炭素原子数 5〜 8個のシクロアルキル基を示し、 R 2 は炭素原子 数 1〜1 4個のアルキル基、 炭素原子数 5〜 8個のシクロアルキル基、 または式 一 (C H2 ) „ - A r (式中、 A rはフエニル基、 ハロフエニル基、 ピリジル基 もしくはフリル基を示し、 nは 1〜3の整数である。 ） で表わされる基を示し、 Xは一 0—、 一 N H—、 一 S―、 一 S O—または一 S 02 —で示される基で ある。 ） で表される 4置換二トロア二リ ン化合物を提供することにある。 (In the formula, R ′ represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, or a formula X represents a group represented by one (CH 2 ) „-Ar (wherein, Ar represents a phenyl group, a halophenyl group, a pyridyl group or a furyl group, and n is an integer of 1 to 3). one 0-one NH-, one S-, one SO- or a S 0 2 - is to provide a a group represented by) 4 disubstituted Trois two Li down compounds represented by..
本発明の他の目的は、 医薬組成物の活性成分として使用するための式 （I ) の 4置換二トロアニリン化合物を提供することにある。 It is another object of the present invention to provide a 4-substituted ditroaniline compound of formula (I) for use as an active ingredient in a pharmaceutical composition.
更に本発明の他の目的は、 活性成分として式 （ I ) の 4置換二トロアニリン化 合物を含有する医薬組成物を提供することにある。 Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a 4-substituted ditroaniline compound of the formula (I) as an active ingredient.
更に本発明の他の目的は、 炎症性サイトカインの産生阻害のための医薬組成物 を製造するための式 （I ) の 4置換二トロア二リン化合物の使用を提供すること にある。 It is still another object of the present invention to provide the use of a 4-substituted ditroaline compound of formula (I) for preparing a pharmaceutical composition for inhibiting the production of inflammatory cytokines.
更に本発明の他の目的は、 薬理学的に有効量の式 （I ) の 4置換ニトロァニリ ン化合物をヒ トに投与することを含む、 炎症性サイト力インの産生阻害方法を提 供することにある。 Still another object of the present invention is to provide a method for inhibiting the production of inflammatory cytodynamics, which comprises administering to a human a pharmacologically effective amount of a 4-substituted nitroaniline compound of the formula (I). is there.
発明を実施するため最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
式 （ I ) の 4置換二トロアニリン化合物における R 1 の炭素原子数 5〜 8個の シクロアルキル基とは、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル 基またはシクロォクチル基である。 R 2 の炭素原子数 1〜1 4個のアルキル基と は、 直鎖または分枝鎖状のアルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n 一プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 n—ァミル基、 イソアミル基、 π—へキシル基、 n—へブチル基、 n—ォクチル基、 n—ノナニ ル基、 n—デカニル基、 n—ゥンデカニル基、 n—ドデカニル基、 n—トリデカ ニル基、 n—テトラデカニル基などである。 R2 の炭素原子数 5〜8個のシクロ アルキル基とは、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへブチル基また はシクロォクチル基である。 A rのハロフヱニル基とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子がフヱニル基の 2位、 3位または 4位に置換したフ iニル基であり、 ピリジル基とは、 2—、 3—または 4—ピリジル基であり、 フ リル基とは、 2—または 3—フリル基である。 The cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms of R 1 in the 4-substituted ditroaniline compound of the formula (I) is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl Or a cyclooctyl group. The alkyl group having 1 to 14 carbon atoms of R 2 is a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group , Isobutyl, n-amyl, isoamyl, π-hexyl, n-hexyl, n-octyl, n-nonanyl, n-decanyl, n-ndecanyl, n-dodecanyl, Examples thereof include an n-tridecanyl group and an n-tetradecanyl group. The cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms of R 2 is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group or a cyclooctyl group. The halophenyl group of Ar is a phenyl group in which a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom is substituted at the 2-, 3-, or 4-position of the phenyl group, and the pyridyl group is 2-, It is a 3- or 4-pyridyl group, and the furyl group is a 2- or 3-furyl group.
本発明の式 （ I ) の 4置換二トロアニリン化合物においては、 R 1 は、 シクロ へキシル基力、'好ましい。 R 2 は、 炭素原子数 1〜1 4個のアルキル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 ベンジル基、 ハ口べンジル基、 2—， 3—もしく は 4一ピリジルメチル基、 2—， 3—もしくは 4一ピリジルプロピル基、 あるい は 2—フリルメチル基が好ましい。 Xは、 ー0—、 一S—、 一 S O—、 または一 S 02 一が好ましい。 In the 4-substituted ditroaniline compound of the formula (I) of the present invention, R 1 is preferably a cyclohexyl group. R 2 represents an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group, a benzopentyl group, a 2-, 3- or 4-pyridylmethyl group, —, 3- or 4-pyridylpropyl or 2-furylmethyl is preferred. X is over 0, One S-, one SO-, or a S 0 2 one is preferable.
本発明の 4置換二トロアニリン化合物 （ I ) は、 以下に示す方法によって製造 することができる。 The 4-substituted ditroaniline compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
( 1 ) 本発明の化合物 ( I ) の Xがー 0—、 一 NH—または一 S—で示される 基である化合物 ( I a ) は、 例えば、 下記の反応式で示す方法によって得ること ができる。
(Π) (IV) (V) ァセチル化 ^ ニトロ化 YYVNHAc R2ZH (Vin) (Π) (IV) (V) acetylated ^ nitrated Y YV NHAc R 2 ZH (Vin)
R 1，-一η 0' R1— 0 R 1 , -one η 0 'R 1 — 0
(VI) (νπ) (VI) (νπ)
R2-Z - NHAc 加水分解 ¾ «2-Ζγ-γΝΗ2 (IX) (la) R2 - Z - NHAc hydrolysis ¾ «2 -Ζγ-γΝΗ 2 ( IX) (la)
(反応式中、 R l および R 2 は前記と同意義であり、 Yはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 Zは一 0—、 —NH—または一 S—で示され る基でる。 ） (In the reaction formula, R 1 and R 2 are as defined above, Y is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Z is represented by 10 —, —NH— or 1 S— Group.)
以下に前記反応式の詳細な説明を反応順に示す。 The detailed description of the above reaction formulas is shown below in the order of reaction.
( a ) 3， 4—ジハロニトロベンゼン （Π ) を出発原料として塩基存在下アル コール化合物 （ΙΠ) を反応させることにより、 4一二トロフヱニルエーテル化合 物 （IV) を得ることができる。 (a) By reacting an alcohol compound (ベ ン ゼ ン) in the presence of a base with 3,4-dihalonitrobenzene (Π) as a starting material, a 4-212-trophenyl ether compound (IV) can be obtained.
本反応に使用する塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 力リウムなどのアル力リ金厲水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力 リウムなどのアル力リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウムなど のアル力リ金属炭酸水素塩；水素化ナトリウム、 水素化力リウムなどのアル力リ 金属水素化物；金属ナトリウム、 金属力リウム、 ナトリウムアミ ドなどの無機塩 基；またはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリー n—ブチル ァミン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] 一 5—ノネン、 1， 8—ジァザ ビシクロ [ 5. 4. 0 ] —7 -ゥンデセン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン などの有機塩基などが挙げられる。 Bases used in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; inorganic bases such as sodium metal, metallic potassium and sodium amide Or triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] one 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene And organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
本反応は、 無溶媒または溶媒中で行うことができる。 使用する溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノー ル、 tーブタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 石油 エーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク ロロベンゼン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 水などが挙げら れる o This reaction can be performed without a solvent or in a solvent. Solvents used include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol , T-butanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, pyridine, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, O dichloromethane, carbon form, carbon tetrachloride, water, etc.
本反応においては、 銅、 酸化銅、 ハロゲン化銅、 ヨウ化カリウム、 トリス [ 2 一 （2—メ トキシェトキシ） ェチル] ァミン、 あるいはテトラー n—プチルアン モニゥムクロリ ド、 テトラー n—ブチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリエ チルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムブロミ ド、 トリ力 プチルメチルアンモニゥムクロリ ドなどの 4級アンモニゥム塩； 1 8—クラウン 一 6 エーテルなどのクラゥンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加 速することもできる。 In this reaction, copper, copper oxide, copper halide, potassium iodide, tris [2- (2-methoxetoxy) ethyl] amine, or tetra-n-butylammonium chloride, tetra- n -butylammonium bromide, Quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, and trimethylbutylammonium chloride; optionally adding a crown ether such as 18-crown-16 ether Can also accelerate the reaction.
(b) 4一二トロフヱニルエーテル化合物 (IV) のニトロ基を通元してァミノ 基とすることにより、 4一アミノフヱニルエーテル化合物 （V) を得ることがで きる。 引続き、 化合物 （V) は単離精製することなくアミノ基をァセチル化する ことにより、 ァセトァニリ ド化合物 (VI) を得ることができる。 (b) By converting the nitro group of the 412 trophenyl ether compound (IV) into an amino group, the 4-1 amino phenyl ether compound (V) can be obtained. Subsequently, the acetoanilide compound (VI) can be obtained by acetylating the amino group of the compound (V) without isolation and purification.
¾元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の通元方法でよく、 例えば、 ノ"？ ラジウム一 ft素、 ラネーニッケル、 白金などを触媒として使用する接触通元；鉄 や錫を使用する還元；硫化ナトリウムー塩化アンモニゥムを使用する通元；水素 化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウムなどを使用する 元などが挙 げられる。 The source may be a conventional method of reducing the nitro group to an amino group, for example, ""? Radium-one-element, Raney nickel, platinum, etc. as a catalyst; iron or tin Reduction; sources using sodium sulfide-ammonium chloride; sources using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.
本反応に使用する溶媒としては、 還元方法により任意に選択すればよく、 一般 的にはメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ タノール、 tーブタノールなどのアルコール、 水、 酢酸、 酢酸ェチル、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリルなどが挙げられる。 The solvent used in this reaction may be arbitrarily selected depending on the reduction method. Generally, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and t-butanol, water, acetic acid and ethyl acetate are used. , Dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
ァセチル化はァニリンをァセチル化する通常の方法でよく、 ァセチル化剤とし ては醉酸、 ァセチルクロリ ド、 ァセチルブロミ ド、 無水酔酸などが挙げられる。 本反応に使用する溶媒としては、 通元反応で使用した溶媒またはェチルエーテ ノレ、 石油エーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 クロ口ベンゼン、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 水、 酢酸、 硫酸など が挙げられる。 The acetylation may be performed by a usual method for acetylating aniline, and examples of the acetylating agent include drunkic acid, acetyl chloride, acetyl bromide, and anhydrous anhydride. The solvent used in this reaction may be the solvent used in the original reaction or ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xy Examples include benzene, benzene, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, water, acetic acid, and sulfuric acid.
( c ) ァセトァニリ ド化合物 （VI) をニトロ化することにより、 2—二トロア セトァニリ ド化合物 （W) を得ることができる。 (c) By nitrating the acetoanilide compound (VI), a 2-nitroacetoanilide compound (W) can be obtained.
本反応に使用するニトロ化剤としては、 硝酸、 発煙硝酸、 硝酸ナトリウム、 硝 酸カリウム、 硝酸鉄、 硝酸ゥレアなどが挙げられる。 Examples of the nitrating agent used in this reaction include nitric acid, fuming nitric acid, sodium nitrate, potassium nitrate, iron nitrate, and rare nitrate.
使用する溶媒としては、 ニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好ましく、 酢 酸、 無水酔酸、 トリフルォロ酢酸、 硫酸、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 エタノール、 n—プロパノール、 ィ ソプロパノールなどが挙げられる。 The solvent to be used is preferably selected arbitrarily according to the nitrating agent, and is selected from the group consisting of acetic acid, anhydrous acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, dioxane, and ethanol. , N-propanol, isopropanol and the like.
( d ) 2—二トロアセトァニリ ド化合物 (VII) に塩基存在下化合物 1) を反 応させることにより、 化合物 （IX) を得ることができる。 化合物 （K) は、 反応 系内で引続き加水分解することにより、 もしくは単離後加水分解することにより、 本発明の化合物 （l a ) を得ることができる。 (d) Compound (IX) can be obtained by reacting compound 1) with 2-nitroacetanilide compound (VII) in the presence of a base. Compound (K) of the present invention can be obtained by continuously hydrolyzing compound (K) in the reaction system or by hydrolyzing after isolation.
本反応に使用する塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムなどのアル力リ金厲炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウムなど のアル力リ金属炭酸水素塩；水素化ナトリウム、 水素化力リウ厶などのアル力リ 金属水素化物；金厲ナトリゥム、 金属力リゥム、 ナトリゥムァミ ドなどの無機塩 基；またはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリー n—ブチル ァミン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [ 5. 4. 0 ] 一 7—ゥンデセン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン などの有機塩基などが挙げられる。 Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; sodium hydrogencarbonate Metal hydrogencarbonate such as sodium hydrogencarbonate; sodium metal hydride such as sodium hydride; lithium metal hydride; inorganic base such as sodium gold, metal sodium hydride, sodium amide; or Triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-indene, pyridine And organic bases such as dimethylaminopyridine.
本反応は、 無溶媒または溶媒中で行うことができる。 使用する溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一 ル、 tーブタノール、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ェチルエーテル、 石油 エーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク ロロベンゼン、 ピリジン、 酔酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 水などが挙げら れる。 This reaction can be performed without a solvent or in a solvent. Solvents used include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, Chlorobenzene, pyridine, ethyl ethyl sulphate, N, N-dimethylformamide, dimethyl Examples include rusulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and water.
本反応においては、 銅、 酸化銅、 ハロゲン化銅、 ヨウ化カリウム、 トリス [ 2 一 （2—メ トキシェトキシ） ェチノレ] ァミン、 あるいはテトラー n—ブチルアン モニゥムクロリ ド、 テトラー n—ブチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリエ チルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムブロミ ド、 トリ力 ブチルメチルアンモニゥムクロリ ドなどの 4級アンモニゥム塩； 1 8—クラウン 一 6 エーテルなどのクラゥンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加 速することもできる。 In this reaction, copper, copper oxide, copper halide, potassium iodide, tris [2- (2-methoxetoxy) ethynole] amine, or tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium bromide, Quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, and tributyl butylmethylammonium chloride; optionally adding a crown ether such as 18-crown-16 ether Can also accelerate the reaction.
また、 加水分解は、 塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミ ドの加水 分解方法であり、 反応系内で引統き加水分解する場合は、 塩基性条件が好ましく、 塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 t一ブトキシカリウムなどが挙げられる。 また、 酸性条件としては、 塩酸、 臭化 水索酸、 硫酸などの酸を使用する方法が挙げられる。 The hydrolysis is a usual method for hydrolyzing an amide under basic or acidic conditions. When the hydrolysis is carried out in a reaction system, the basic conditions are preferable, and the base is, for example, water. Examples include lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acid, lithium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide. Examples of the acidic condition include a method using an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
本反応で使用する溶媒は、 加水分解条件により任意に遇択するのが好ましく、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 tーブタノール、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 蟻酸、 酢酸などが挙げ られる。 The solvent used in this reaction is preferably arbitrarily selected depending on the hydrolysis conditions.Examples include water, methanol, ethanol, propanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, and benzene. , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, formic acid, acetic acid and the like.
( 2 ) 本発明の 4置換二トロア二リン化合物 （I ) の Xがー S O—または (2) X of the 4-substituted ditroaline compound (I) of the present invention is -SO- or
- S O a —で示される基である化合物 （I b) は、 例えば、 下記の反応式で示す ように、 前記 （1 ) の方法で得ること できる本発明の化合物 （l a ) の Zがー S—で示される基である化合物 （l a ' ) を酸化することにより得ることができ る。 R2一 Sゝ NH2 R2 — S O又は S 02、 八 NHS The compound (I b) which is a group represented by —SO a — is, for example, as shown in the following reaction formula, wherein Z of the compound (la) of the present invention obtainable by the method of the above (1) is -S It can be obtained by oxidizing the compound (la ′) which is a group represented by —. R 2 1 S ゝ NH 2 R 2 — SO or S 0 2 , 8 NH S
酸化 Oxidation
R 1 一 O NOs R ' -O N02 R 1 O O s R '-O N 0 2
( I a ' ) ( l b) (I a ') (l b)
(反応式中、 R 1 および R 2 は前記と同意義である。 ） (In the reaction formula, R 1 and R 2 are as defined above.)
上記反応式における酸化は、 スルフィ ドを酸化してスルホキシドまたはスルホ ンとする通常の酸化反応もしくはスルホキシドを酸化してスルホンとする通常の 酸化反応であり、 例えば、 過酸化水素、 t一ブチルハイドロパーォキシド、 メタ クロ口過安息香酸、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 亜臭素酸ナトリウム、 次亜塩素酸ナトリゥム、 過ョードベンゼンなどを使用する方法が挙げられる。 本反応で使用する溶媒は、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソ プロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン、 アセトン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ェチルエーテル、 石 油エーテル、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ 口ベンゼン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 水などが挙げられる。 力、く して得られる本発明の 4置換二トロア二リン化合物は炎症性サイトカイン 産生阻害作用を有し、 解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマチなどの自己 免疫疾患および骨粗鬆症などの骨疾患に対する治療剤として有用である。 The oxidation in the above reaction formula is a normal oxidation reaction of oxidizing sulfide to sulfoxide or sulfone or a normal oxidation reaction of oxidizing sulfoxide to sulfone, for example, hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide Examples of the method include a method using peroxide, metal perbenzoate, peracetic acid, sodium metaperiodate, sodium bromite, sodium hypochlorite, periodic benzene, and the like. Solvents used in this reaction are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, ethyl ether, petroleum ether, and hexane. , Cyclohexane, benzene, toluene, xylene, benzene, pyridine, N, N-dimethylformamide, water and the like. The 4-substituted ditroaline compound of the present invention thus obtained has an inhibitory effect on the production of inflammatory cytokines, and is used for autoimmune diseases such as antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, rheumatoid arthritis, and bone diseases such as osteoporosis It is useful as a therapeutic agent for.
本発明の 4 S換ニトロアニリン化合物は、 これらの治療剤として経口または非 経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。 惯用の投与剤型は、 例えば、 錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などであ り、 いずれも通常の方法により製造することができる。 人に対して解熱'鎮痛' 抗炎症剤並びに儍性関節リウマチなどの自己免疫疾患および骨粗鬆症などの骨疾 患に対する治療剤として使用する場合、 本発明の 4 g換ニトロア二リン化合物の 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回数などによって異なるが、 通常 1日当り 1〜1 0 0 O m gである。 The 4S-substituted nitroaniline compound of the present invention can be orally or parenterally administered as a therapeutic agent in a conventional dosage form. Administration dosage forms include, for example, tablets, powders, granules, powders, capsules, liquids, emulsions, suspensions, and injections, all of which can be produced by ordinary methods. When used as antipyretic 'analgesic' anti-inflammatory agents for humans and as therapeutic agents for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and bone diseases such as osteoporosis, the dosage of the 4 g-substituted nitroaniline compound of the present invention is Although it varies depending on the age, body weight, symptoms, administration route, administration frequency, etc., it is usually 1 to 100 mg / day.
以下に、 製造例および試験例により本発明を更に詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Test Examples.
製造例 1 4ーシクロへキシルォキシ一 5—メチルチオ一 2—二トロアニリンの製造 Production Example 1 Preparation of 4-cyclohexyloxy-1-5-methylthio-1-nitroaniline
a) 4ーシクロへキシルォキシ一 3—フルォロニ卜口ベンゼン a) 4-cyclohexyloxy-3-benzene benzene
60%水素化ナトリウム 36. 8 gを含むテトラヒドロフラン 1 260ml懸 濁液にシクロへキサノール 94. 2 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 次いで氷 冷下 3, 4—ジフルォロニトロベンゼン 1 00 gを 3時間かけて加え、 同温度で 3. 5時間、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 3規定塩酸を加え、 Π—へキサ ンで抽出した。 有棚を洗浄 （飽和食塩水） 、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 抽出液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒： n—へキサン/ "酔酸ェチル =50 : 1) で精製することにより、 黄 色結晶の 4—シクロへキシルォキシ一 3—フルォロニトロベンゼン 78. 9 g (52%) を得た。 To a suspension of 1260 ml of tetrahydrofuran containing 36.8 g of 60% sodium hydride was added 94.2 g of cyclohexanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, 100 g of 3,4-difluoronitrobenzene was added over 3 hours under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours and at room temperature for 12 hours. 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and extracted with hexane. After the shelf was washed (saturated saline) and dried (anhydrous magnesium sulfate), the extract was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography (developing solvent: n-hexane / "ethyl ethyl sulphate = 50: 1) to give 4-cyclohexyloxy-3-fluoro-yellow crystals. 78.9 g (52%) of ronitrobenzene were obtained.
m. p. 44〜4 5で m.p. 44-45
b) 4—シクロへキシルォキシ一 3—フルォロアセトァニリ ド b) 4-cyclohexyloxy-3-fluoroacetanilide
4ーシクロへキシルォキシ一 3—フルォロニト口ベンゼン 78. 9 g、 鉄粉 8 2. 9 gおよび塩化アンモニゥム 5. 3 gを含む水溶液 1 00mlの混合物を 8 5でで 3. 5時間加熱搜拌した。 反応液を室温に戻した後、 酢酸ェチル 200 mlを加え、 不溶物をセライト «去した。 濂液を乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をイソプロピルアルコール 330 m lに溶解 し、 氷冷下無水酢酸 40. 4 gを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水 5 00m lを加え、 析出物を«取した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキサ ンで再結晶することにより、 無色結晶の 4ーシクロへキシルォキシ一 3—フルォ ロアセトァニリ ド 6 1. 8 g (74. 5%) を得た。 A mixture of 100 ml of an aqueous solution containing 78.9 g of 4-cyclohexyloxy-1-fluoronitrile benzene, 82.9 g of iron powder and 5.3 g of ammonium chloride was heated and stirred at 85 for 3.5 hours. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, 200 ml of ethyl acetate was added, and insolubles were removed through Celite. The dried solution was dried (anhydrous magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 330 ml of isopropyl alcohol, 40.4 g of acetic anhydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 500 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 61.8 g (74.5%) of colorless crystals of 4-cyclohexyloxy-13-fluoroacetoanilide.
m. p. 1 23. 5〜1 24. 5で . m.p. 1 23.5 to 124.5.
c) 4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルオロー 2—二トロアセトァニリ ド c) 4-Cyclohexyloxy-5-fluoro-2-nitroacetanilide
4ーシクロへキシルォキシ一 3—フルォロアセトァニリ ド 54. 4 gを含む酢 酸 220 m 1溶液に 60 で加熱撹拌下発煙确酸 1 4. 3 gを 1 5分間かけて加 え、 5分間搜拌した。 反応液を室温に戻し、 水 3 00 mlを加え、 析出物を濾取 した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキサンで再桔晶することにより、 黄 色結晶の 4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルオロー 2—二トロアセトァニリ ド 58. 7 g (92%) を得た。 Add 44.3 g of fuming acid to a 220 ml solution of acetic acid containing 54.4 g of 4-cyclohexyloxy-3-fluoroacetanilide with stirring at 60 under 15 minutes, and add for 5 minutes. I searched. The reaction solution was returned to room temperature, 300 ml of water was added, and the precipitate was collected by filtration. The crude crystals obtained were recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4-cyclohexyloxy-5-fluoro-2-nitroacetanilide as yellow crystals. 58.7 g (92%) were obtained.
m. p. 1 20〜 1 2 1. 5°C m.p. 1 20〜1 21.5 ° C
d) 4—シクロへキシルォキシ一 5—メチルチオ一 2—二トロア二リン d) 4-cyclohexyloxy-5-methylthio-12-nitroaniline
4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルオロー 2—二トロアセ卜ァニリ ド 8. 7 gを含むイソプロビルアルコール 8 Oml懸濁液に 1 5%メチルメルカブタンナ トリウム水溶液 20. 5mlおよび 20%水酸化ナトリウム水溶液 8. 8m lを 加え、 60でで 3時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し、 析出物を «取した。 得られた粗結晶を酔酸ェチル一 n—へキサンで再結晶することにより、 橙色結晶 の 4ーシクロへキシルォキシ一 5—メチルチオ一 2—二トロア二リン 8. 1 (98%) を得た。 4-cyclohexyloxy-5-fluoro-2-nitroacetanilide 8.7 g of isopropyl alcohol 8 Oml suspension in Oml suspension 1 5% aqueous methyl mercaptantan sodium 20.5 ml and 20% sodium hydroxide aqueous solution 8 .8 ml was added, and the mixture was heated with stirring at 60 for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitate was collected. The resulting crude crystals were recrystallized from ethyl n-hexane to give 4-cyclohexyloxy-15-methylthio-12-nitroaniline 8.1 (98%) as orange crystals.
m. p. 1 34〜 1 3 5 m.p. 1 34〜1 3 5
製造例 2 Production Example 2
4ーシクロへキシルォキシ一 5—ェチルチオ一 2—ニトロァニリンの製造 Preparation of 4-cyclohexyloxy-1-5-ethylthio-1-nitroaniline
製造例 1の a) 〜c) の方法で得た 4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルォロ 一 2—二トロアセトァニリ ド 3. 0 gを含むイソプロピルアルコール 20ml懸 濁液に 20%水酸ィヒナトリウム水溶液 6. 7mし ェチルメルカブタン 0. 86 mlを順に加え、 60 で 1時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し、 析出物を «取した。 得られた粗結晶をィソプロピルアルコールで再結晶することにより、 赤色結晶の 4ーシクロへキシルォキシ一 5—ェチルチオ一 2—二トロア二リン 2. 8 g (92%) を得た。 20 g of isopropyl alcohol in 20 ml of isopropyl alcohol containing 3.0 g of 4-cyclohexyloxy-1-5-fluoro-2-nitroacetanilide obtained by the methods of a) to c) in Production Example 1 6.7 m 0.86 ml of ethyl mercaptan was added in order, and the mixture was heated with stirring at 60 for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitate was collected. The obtained crude crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 2.8 g (92%) of red crystals of 4-cyclohexyloxy-15-ethylthio-1--2-troaniline.
m. p. 1 2 1〜1 2 1. 5で m.p. 1 2 1 to 1 21.5
製造例 3〜 1 9 Production Examples 3 to 19
製造例 2で用いたェチルメルカプタンの代わりに n—プロピルメルカプタン、 n—ブチルメルカブタン、 n—ペンタンチオール、 n—へキサンチオール、 n— ヘプタンチオール、 n—オクタンチオール、 n—デカンチオール、 n—ドデカン チオール、 イソプロピルメルカプタン、 イソブチルメルカプタン、 イソアミルメ ルカブタン、 シクロペンタンチオール、 シクロへキサンチオール、 ベンジルメル カブタン、 4一クロ口べンジルメルカブタン、 フルフリルメルカブタンあるいは 2—ピリジルメチルメルカブタンを使用して製造例 2と同様にすることにより、 1に示した本発明の化合物 （製造例 3〜1 9の化合物） を得た c N-propyl mercaptan, n-butyl mercaptan, n-pentanethiol, n-hexanethiol, n-heptanethiol, n-octanethiol, n-decanethiol, n-propylmercaptan, n-butylmercaptan, instead of the ethyl mercaptan used in Production Example 2 -Use dodecane thiol, isopropyl mercaptan, isobutyl mercaptan, isoamyl mercaptan, cyclopentane thiol, cyclohexane thiol, benzyl mercaptan, 4-cyclobenzyl benzyl merfurtan, furfuryl mercaptan or 2-pyridylmethyl mercaptan. And the same as in Production Example 2, The compound of the present invention shown in 1 (compounds of Production Examples 3 to 19) was obtained. C
1] 1]
(製造例 *号） (Production example * number)
3 137^-139 アセトン- η-へキサン 3 137 ^ -139 acetone-η-hexane
149^-150.5 アセトン-イソプ αパノール 149 ^ -150.5 Acetone-Isop α-Panol
5 119 ·119·5 アセトン-イソプ 0パノール 6 118 -119 π-へキサン 5 119 ・ 119 ・ 5 Acetone-isop 0-Panol 6 118 -119 π-Hexane
107^-108.5 石油エーテル 107 ^ -108.5 Petroleum ether
8 94 · 95 イソプ πパノ一Λτ η-へキサン 9 97 · 99 η·へキサン 8 94 · 95 isop π panoΛτη-hexane 9 97 · 99 η-hexane
10 77 · 78 イソプ Dパノール 10 77, 78 Isop D-Panol
11 118·5·119·5 イソブ αパノール 11 118 · 5 · 119 · 5 Isobu α-Panol
12 125^-126 イソプ αパノール 12 125 ^ -126 Isop α-Panol
13 134 ·134·5 イソプ πパノール 13 134 · 134 · 5 Isop π-Panol
14 130·5·132·5 イソプ αバノール 14 130 · 5 · 132 · 5 Isop α-Banol
15 1215-124 イソプ Dパノール 15 1215-124 Isop D-Panol
16 150 -151 ««ェチ Λτη·へキサン 17 157 -158 イソプ αバノール 16 150 -151 «« Echi Λτη · Hexane 17 157 -158 Isop α-Banol
1B 117.5 -118 イッブ αパノール 1B 117.5 -118 Ibb α-Panol
19 178 - 179.5 據ェチ^ π·へキサン
4ーシクロへキシルォキシ一 5 - (n—へキシルォキシ） 一2—ニトロァニリン の製造 Production of 4-cyclohexyloxy-1- (2-hexyloxy) -1-nitroaniline
60 %水素化ナトリウム 0. 1 6 gに n—へキサノール 1 5m 1を加え、 2 0 分間携拌後、 製造例 1の a) 〜c) の方法で得た 4ーシクロへキシルォキシ一 5 一フルオロー 2—二トロアセトァニリ ド 1. 0 gを加え、 1 20てで 1時間加熱 携拌した。 反応液を室温に戻し、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機眉を洗浄 （飽和食塩水） 、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 抽出液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣を析出物をイソプロピルァルコールで再結晶することに より、 4ーシクロへキシルォキシ一 5— (n—へキンルォキシ） 一2—二トロア 二リン 0. 75 g (66%) を得た。 To 0.16 g of 60% sodium hydride was added 15 ml of n-hexanol, and the mixture was stirred for 20 minutes.Then, 4-cyclohexyloxy-5-fluoro-1,4-fluorohexyloxy obtained by the methods of a) to c) of Production Example 1 was added. 1.0 g of 2-nitroacetanilide was added, and the mixture was heated and stirred at 120 for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the organic eyebrows (saturated saline) and drying (anhydrous magnesium sulfate), the extract was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from the precipitate with isopropyl alcohol to give 0.75 g (66%) of 4-cyclohexyloxy-1- (n-hexyloxy) 1-2-nitro-2-aline. .
m. p. 8 1〜82 m.p. 8 1-82
製造例 2 1〜 28 Production Example 2 1 to 28
製造例 2 0で用いた n—へキサノールの代わりにメタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 n—ブタノール、 n—ァミルアルコール、 n—ォクタノール、 ィソプロノくノールあるいはィソアミルアルコールを使用して製造例 20と同様に することにより、 表 2に示した本発明の化合物 （製造例 2 1〜2 8の化合物） を 得た。 Production Example 20 Production example using methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, n-amyl alcohol, n-octanol, isoprolanol or isoaamyl alcohol in place of n-hexanol used in 20 In the same manner as in 20, the compounds of the present invention shown in Table 2 (compounds of Production Examples 21 to 28) were obtained.
2]
<tHIW番舞） <tHIW Banmai)
21 -CHs 135.5 • 136.5 ジク ααメタン ·η^\キサン21 -CHs 135.5 • 136.5 Dic αα methane
22 -CH2CH9 140.5 • 141.5 アセトン ·η·へキサン 22 -CH2CH 9 140.5 • 141.5 Acetone · η · Hexane
23 -(CH2)2CH9 112 • 114 アセトン ·η·へキサン23-(CH2) 2 CH 9 112 • 114 Acetone
24 — (CH2)sCH9 142 • 142.5 アセトン ·η·^キサン24 — (CH2) sCH 9 142 • 142.5 acetone · η · ^ xane
25 一 (CH2)4CHa 114 • 115 イソプロパノール 25 one (CH2) 4 CH a 114 • 115 Isopropanol
26 一 (CH2)TCH3 79 - 80 石油エーテル 26 One (CH2) TCH 3 79-80 Petroleum ether
27 -CH(CHs)2 144.5 - 14S.5 アセトン- η·へキサン 27 -CH (CHs) 2 144.5-14S.5 Acetone-ηhexane
28 -(CH2)2CH(CH9>2 110 • 120 mtacチ Λ·η·へキサン 28-(CH2) 2CH (CH9> 2 110 • 120 mtac Λη
製造例 29 Production Example 29
4ーシクロへキシルォキシ一 2—ニトロ一 5— （3—フユ二ルブロピルォキシ） ァニリンの製造 Manufacture of 4-cyclohexyloxy-1-2-nitro-5- (3-fujylbropyroxy) aniline
60%水素化ナトリウム 0. 2 0 gを含むジメチルホルムアミ ド 5 ml懸濁液 に室温で 3—フヱニルプロパノール 0. 69 gを加え、 20分間拢拌後、 製造例 1 - a) 〜c) の方法で得た 4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルオロー 2—二 トロアセトァニリ ド 0. 5 gを加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液に 1 0%水酸 化ナトリゥム水溶液 5 m 1を加え、 30分間 拌後、 水を加え、 析出物を ¾1取し た。 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキサンで再結晶することにより、 4一 シクロへキシルォキシ一 2—二トロー 5— （3—フヱニルプロピルォキシ） ァニ リン 39 g (62%) を得た。 To a 5 ml suspension of dimethylformamide containing 0.20 g of 60% sodium hydride was added 0.69 g of 3-phenylpropanol at room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes, followed by Production Example 1-a) to 0.5 g of 4-cyclohexyloxy-5-fluoro-2-nitroacetanilide obtained by the method of c) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. 5 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes, water was added, and a precipitate was collected. The obtained crude crystals were recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4-cyclohexyloxy-1--2-tro 5- (3-phenylpropyloxy) aniline 39 g (62%) I got
m. p. 1 1 5. 5〜1 1 6 m.p. 1 1 5.5 to 1 1 6
製造例 30〜 35 Production example 30-35
製造例 29で用いた 3—フエニルプロパノールの代わりにベンジルアルコール、 2—ピリジルメタノール、 3—ピリジルメタノール、 4—ピリジルメタノール、 3 - (2—ピリジル） プロパノールあるいは 3— （3—ピリジル） プロパノール を使用して製造例 2 9と同様にすることにより、 表 3に示した本発明の化合物 (製造例 3 0〜3 5の化合物） を得た。 Benzyl alcohol instead of 3-phenylpropanol used in Production Example 29, By using 2-pyridylmethanol, 3-pyridylmethanol, 4-pyridylmethanol, 3- (2-pyridyl) propanol or 3- (3-pyridyl) propanol in the same manner as in Production Example 29, Table 3 was obtained. The indicated compounds of the present invention (compounds of Production Examples 30 to 35) were obtained.
[表 3]
(製遗 W蓄 ） (Production W storage)
30 -へキサン 31 •へキサン 32 -へキサン 33 •へキサン 34 •へキサン 35 •へキサン
4 -シクロへキシルォキシ一 2—二トロ一 5— (n—プロピルァミノ） ァニ .リン の製造 Preparation of 4-cyclohexyloxy-2-nitro-5- (n-propylamino) aniline
a) 4—シクロへキシルォキシ一 2—二トロ一 5一 （n—プロピルアミノ） ァセ トァニリ ド a) 4-cyclohexyloxy-1--2-nitro-5- (n-propylamino) acetanilide
製造例 1の a) 〜c) の方法で得た 4ーシクロへキシルォキシ一 5—フルォロ 一 2—二トロアセトァニリ ド 2. 6 g、 炭酸カリウム 1. 5 gおよび n—プロパ ノールを含むテトラヒドロフラン 1 0ml懸濁液を 5時間加熱還流した。 反応液 を室温に戻し、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を洗浄 （飽和 食塩水） 、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 抽出液を減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン Z醉酸 ェチル =5 ： 1) で精製することにより、 黄褐色油状の 4ーシクロへキシルォキ シー 2—二トロ一 5— (n—プロピルァミノ） ァセ卜ァニリ ド 2. 6 g (87 %) を得た。 2.6 g of 4-cyclohexyloxy-5-fluoro-12-nitroacetanilide, 1.5 g of potassium carbonate and tetrahydrofuran containing n-propanol in 10 ml of suspension obtained by the methods a) to c) of Production Example 1 The suspension was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed (saturated saline) and dried (anhydrous magnesium sulfate), the extract was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography (developing solvent: n-hexane Z ethyl ethyl acetate = 5: 1) to give a yellow-brown oil of 4-cyclohexyloxy. 2.6 g (87%) of C2-Nitro-5- (n-propylamino) acetanilide was obtained.
NMR(200 Hz, CDC ) δ： 1.03(3H, t, J=8Hz), 1.36〜2.08(10H, m), 1.73(2H, m), 2.2 7(3H, s), 3.27 (2H, t, J=8Hz), 4.32 (IH, m), 7.56(1H, s)， 8.01 (IH, s)， 11.19(1H, brs). b) 4—シクロへキシルォキシ一 2—二トロ一 5— （n—プロピルアミノ） ァニ リン NMR (200 Hz, CDC) δ: 1.03 (3H, t, J = 8 Hz), 1.36 to 2.08 (10H, m), 1.73 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 8Hz), 4.32 (IH, m), 7.56 (1H, s), 8.01 (IH, s), 11.19 (1H, brs). B) 4-cyclohexyloxy-2-nitro-2-5-n —Propylamino) aniline
4—シクロへキシルォキシ一 2—二トロ一 5— （n—プロピルァミノ） ァセト ァニリ ド 1. 1 gを含むエタノ一ル懇濁液に 20 %水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1を加え、 60 で 1 0分間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し、 析出物を濂取 した。 得られた粗結晶をアセトン一 n—へキサンで再結晶することにより、 橙色 結晶の 4ーシクロへキシルォキシ一 2—二トロー 5— （n—プロピルァミノ） 了 二リン 0. 89 g (96%) を得た。 4-cyclohexyloxy-2-nitro-1 5- (n-propylamino) acetanilide To a ethanol suspension containing 1.1 g, add 5 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and then add 10 to 10 with 60. The mixture was heated and stirred for minutes. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitate was collected. The resulting crude crystals were recrystallized from acetone-n-hexane to give orange-crystal 4-cyclohexyloxy1-2-twotro-5- (n-propylamino) -n-phosphorus 0.89 g (96%). Obtained.
m. p. 1 26. 5〜1 21°C m.p. 1 26.5-12-121 ° C
製造例 37及び 38 Production Examples 37 and 38
製造例 1において製造例 1の a) で用いたシクロへキサノールの代わりにシク 口ペンタノールあるいはシクロへブタノールを使用して製造例 1と同様にするこ とにより、 以下に示した本発明の化合物 （製造例 3 7、 38の化合物） を得た。 製造例 37の化合物： 4ーシクロペンチルォキシー 5—メチルチオ一 2—二ト ロアニリン Compounds of the present invention shown below were prepared in the same manner as in Production Example 1 except that cyclopentanol or cyclohexanol used in Production Example 1 was replaced with cyclohexanol used in Production Example 1. (Compounds of Production Examples 37 and 38) were obtained. Compound of Production Example 37: 4-cyclopentyloxy 5-methylthio 1-2-dianiline
m. p. 1 38〜 1 39 （再結晶溶媒；酔酸ェチル 一 n—べキサン） m. p. 138-139 (recrystallization solvent; ethyl ethyl sulphate-n-bexane)
製造例 38の化合物： 4ーシクロへプチルォキシー 5—メチルチオ一 2—二ト ロア二リン Compound of Preparation Example 38: 4-Cycloheptyloxy 5-methylthio-1-2-nitroaniline
m. p. 1 2 1. 5〜1 22. 5 （再結晶溶媒；イソ プロノール一 n—へキサン） m. p. 1 21.5 to 12.5 (recrystallization solvent; isopronol-n-hexane)
製造例 39 Production example 39
製造例 37で用いたメチルメルカブタンの代わりにシクロへキサンチオールを 使用して製造例 37と同様にすることにより、 以下に示した本発明の化合物 （製 造例 39の化合物） を得た。 製造例 3 9の化合物： 5—シクロへキシルチオ一 4ーシクロペンチルォキシーCompounds of the present invention shown below (Compounds of Production Example 39) were obtained in the same manner as in Production Example 37 using cyclohexanethiol instead of methylmercaptan used in Production Example 37. Production Example 39 Compound of 9: 5-cyclohexylthio-1-cyclopentyloxy
2—二卜ロア二リン 2—Nitroairorin
m. p. 1 29. 5〜1 30. 5 （再結晶溶媒；酢酸 ェチル） m. p. 1 29.5 to 13.5 (recrystallization solvent; ethyl acetate)
製造例 40 Production 40
4ーシクロへキシルォキシ一 2—二トロー 5— （n—ブロ ルスルフィニル） ァ ニリンの製造 Manufacture of 4-cyclohexyloxy 1-2-two 5- (n-chlorosulfinyl) aniline
製造例 3の方法で得た 4—シクロへキシルォキシ一 2—ニトロ一 5— （n—プ ロピルチオ） ァニリン 0. 50 gを含むクロ口ホルム 1 Oml溶液に氷冷下 m— クロ口過安息香酸 0. 3 1 gを加え、 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を洗浄 （飽和炭酸水素ナトリウム） 、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後、 抽出液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製後、 アセトンで再結晶することにより、 4ーシクロへキシルォキシ一 2—二ト 口一 5— （n—ブロピルスルフィニル） ァニリン 0. 26 g (49%) を得た。 4-cyclohexyloxy-1-nitro-5- (n-propylthio) aniline obtained by the method of Production Example 3 0.31 g was added and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed (saturated sodium bicarbonate) and dried (anhydrous magnesium sulfate), and the extract was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 4: 1), and then recrystallized from acetone to give 4-cyclohexyloxy-1-2-2. 0.26 g (49%) of 5- (n-propylsulfinyl) aniline was obtained.
m. p. 1 20〜1 20. 5V m.p. 1 20-1 20.5 V
製造例 4 卜 57 Production Example 57
製造例 4 0で用いた製造例 3の方法で得た本発明の化合物の代わりに製造例 1、 2、 4〜1 1、 1 3〜1 9の方法で得た本発明のチォエーテル化合物を使用して 製造例 40と同様に酸化することにより、 表 4に示した本発明の化合物 （製造例 4 1〜 57の化合物） を得た。 In place of the compound of the present invention obtained by the method of Preparation Example 3 used in Preparation Example 40, the thioether compound of the present invention obtained by the method of Preparation Examples 1, 2, 4 to 11 and 13 to 19 was used. By oxidizing in the same manner as in Production Example 40, the compounds of the present invention shown in Table 4 (compounds of Production Examples 41 to 57) were obtained.
[表 4 ] [Table 4]
(重造例香号） (Heavy example incense)
41 -CH5 190 191 イソプ οバノール 41 -CH 5 190 191 Isop ο Banol
42 -CH2CH9 136.5 137.5 イソプ Dパノ一^π·へキサン 43 一《 ri a h， 130.5 131 アセトン 42 -CH2CH 9 136.5 137.5 Isop D pano ^ π · hexane 43 1 《ri ah, 130.5 131 Acetone
一 (CH2)4CHa 115.5 116.5 イソプ αバノール One (CH2) 4 CH a 115.5 116.5 Isop α-Banol
45 一 (CHa)eCH3 102.5 104 イソプ £パノー ·ΗτΠ -へキサン 46 102.5 103 イソプ Dバノール 45 1 (CHa) e CH 3 102.5 104 Isop £ panohΗτΗ-Hexane 46 102.5 103 Isop D-Banol
47 99 100 イソプ Dパノ一Jlrri ^ キサン 48 一《CHa),CH3 86.5 87.5 イソプロパノー Λ·η·へキサン 49 一 (CHa)"CH3 79 80 η· キサン 47 99 100 Isop D pano-Jlrri ^ xane 48 1 << CHa), CH 3 86.5 87.5 isopropanol ηη hexane 49 1 (CHa) '' CH 3 79 80 η
50 -CH(CHa)2 157.5 160 イソプ ρ/ίノール 50 -CH (CHa) 2 157.5 160 Isop ρ / Penol
51 CH2)2CH(CHs)2 132 133.5 イソプ οパノー 石油エーテル 52 177 178.5 イソプ οパノー Λ·π-へキサン 53 154 156 イソブロパノー <«τη· キサン 54 196 197.5 ft酸 Iチ Λ·η ·へキサン 55 151 154 IWIェチル ·η·へキサン 56 162.5 163.5 ェチ Λ·η -へキサン 51 CH2) 2CH (CHs) 2 132 133.5 Isop ο Panoh Petroleum ether 52 177 178.5 Isop ο Panoh π · π-Hexane 53 154 156 Isopropanol <«τη · Xane 54 196 197.5 ft Acid I 151 154 IWI ethyl η hexane 56 162.5 163.5 ethyl ηη-hexane
57 178 · 179 I»ェチ Λ·η·へキサン 製造例 5 8、 5 9 57 178 · 179 I »ェ Λη Production example 5 8, 5 9
製造例 4 0で用いた製造例 3の方法で得た本発明の化合物の代わりに製造例 3 7、 3 8の方法で得た本発明のチォエーテル化合物を使用して製造例 4 0と同様 に酸化することにより、 以下に示した本発明の化合物 （製造例 5 8、 5 9の化合 物） を得た。 In the same manner as in Production Example 40 using the thioether compound of the present invention obtained by the methods of Production Examples 37 and 38 in place of the compound of the present invention obtained by the method of Production Example 3 used in Production Example 40 By oxidation, the following compound of the present invention (the compound of Production Examples 58 and 59) was obtained.
製造例 5 8の化合物： 4ーシクロペンチルォキシ一 5—メチルスルフィ二ルー Production Example 58 Compound 8: 4-cyclopentyloxy-5-methylsulfinyl
2—二卜ロア二リン 2—Nitroairorin
m. p . 1 8 3〜 1 8 4 °C (再結晶溶媒；酢酸ェチルー n—へキサン） m.p.183-184 ° C (recrystallization solvent; ethyl acetate-n-hexane)
製造例 5 9の化合物： 4—シクロへプチルォキシ— 5—メチルスルフィニル一 Production Example 59 Compound of 9: 4-cycloheptyloxy-5-methylsulfinyl-1
2一二トロアニリン 2 12 Toroaniline
m. p . 1 3 5 . 5〜 1 3 7 °C (再結晶溶媒；酢酸ェチ ノレ一 n—へキサン） m.p.135.5-13.7 ° C (recrystallization solvent; ethyl acetate n-hexane)
製造例 6 0 Production Example 6 0
4ーシクロへキシルォキシ一 2—ニトロ一 5— （n—プロピルスルホニル） ァニ リンの製造 Preparation of 4-cyclohexyloxy-1-nitro-5- (n-propylsulfonyl) aniline
製造例 3の方法で得た 4ーシクロへキシルォキシ— 2—二トロー 5— ( n—プ ロピルチオ） ァニリン 0 . 5 0 gを含むジクロロメタン 1 0 m l溶液に氷冷下 m 一クロ口過安息香酸 0 . 8 3 gを加え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジ クロ口メタンで抽出した。 有機眉を洗浄 （飽和炭酸水索ナトリウム） 、 乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） 後、 抽出液を減圧下濃縮した。 得られた残澄をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で 精製後、 ジェチルエーテル一 n—へキサンで再結晶することにより、 4—シクロ へキシルォキシ一 2—ニトロ一 5— （n—プロピルスルホニル） ァニリン 0 . 0 6 g ( 1 1 %) を得た。 4-cyclohexyloxy-2-nitro-5- (n-propylthio) aniline obtained by the method of Production Example 3 0.50 g of a dichloromethane solution containing 0.50 g of dichloromethane was added under ice-cooling. .83 g was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, which was extracted with dichloromethane. After washing the organic eyebrows (saturated sodium bicarbonate) and drying (anhydrous magnesium sulfate), the extract was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane ethyl acetate = 1: 1), and then recrystallized from dimethyl ether-n-hexane to give 4-cyclohexyloxy. 0.06 g (11%) of 2-nitro-5- (n-propylsulfonyl) aniline was obtained.
m. p . 1 0 5〜1 0 7 m.p. 10 5 to 10 7
製造例 6 1〜 7 6 Production example 6 1 to 7 6
製造例 6 0で用いた製造例 3の方法で得た本発明の化合物の代わりに製造例 1、 2、 4〜1 1、 1 3〜1 8の方法で得た本発明のチォエーテル化合物を使用して 製造例 6 0と同様に酸化することにより、 表 5に示した本発明の化合物 （製造例 6 1〜 7 6の化合物） を得た。 The thioether compound of the present invention obtained by the method of Production Examples 1, 2, 4 to 11, and 13 to 18 was used instead of the compound of the present invention obtained by the method of Production Example 3 used in Production Example 60. do it By oxidizing in the same manner as in Production Example 60, the compounds of the present invention shown in Table 5 (compounds of Production Examples 61 to 76) were obtained.
[表 5 ] 一 ^^ [Table 5] One ^^
-0 'Ν02 本 ft明の化合物 m. p.CC) -0 'Ν0 2 ft light compound mpCC)
61 172.6 メタノール 61 172.6 Methanol
62 111 η · キサン 62 111 η
63 107 η · キサン 63 107 η
64 76 石油ェ一チル 64 76 Oil petroleum
65 82.5 Η· キサン 65 82.5 Η
66 87 石油エーテル 66 87 Petroleum ether
67 88 η ·^キサン 67 88 η
68 83.5 石油エーテル 68 83.5 Petroleum ether
69 86-5 石油エーテル 69 86-5 Petroleum ether
70 116.5 イソプ αパノー Λτ石油エーテル 71 121 石油エーテル 70 116.5 Isop α Panoh Λτ Petroleum ether 71 121 Petroleum ether
72 15ο 石油エーテル 72 15ο Petroleum ether
73 154.5 イソプ Dバノー Λ·η·へキサン 74 154 Π· キサン 73 154.5 Isop D Banoh ηη Hexane 74 154 キ サ ン
75 170 |»ェチ へキサン 75 170 | »Echi Hexane
76 126 1«ェチ k«n -へキサン 76 126 1 «Echi k« n -Hexane
I L一 1 3および 6産生阻害作用 IL-1 13 and 6 production inhibitory action
試験方法 Test method
へパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ （第一製薬） に 重層して赤血球を除去後、 細胞を牛胎児血清 1 0 %、 ペニシリン 1 00 UZm 1、 ストレプトマイシン 1 00UZml、 へぺス緩衝液 1 OmMおよび Lーグルタミ ン 2mMを加えた RPMI— 1 640培地 （ギブコ社） に浮遊させて細胞数を 2 X 1 06 e e l 1 s/m 1に調製した。 Heparin-treated normal human peripheral blood is layered under aseptic conditions on Lymphoprep (Daiichi Pharmaceutical) to remove erythrocytes. The cells were suspended in RPMI-1640 medium (Gibco) supplemented with 1 OmM of buffer and 2 mM of L-glutamine, and the cell number was adjusted to 2 × 10 6 eel 1 s / m 1.
調製した細胞浮遊液 50 0 ^ 1、 ConA (シグマ社） 2. 0 gおよび被験 化合物 （本発明化合物） の上記培地溶液 250 u 1をマイクロプレート （平底 2 4穴、 イワキガラス社製） に添加し、 5%C02 インキュベータ一で 48時間培 養した。 検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、 エタノールの最終濃度が 0. 05%になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。 培養後、 細胞上清液中で I L一 1 ;9および 6量 （p g/m 1 ) を EL I S Aキッ ト （アマ シャム社） で測定し、 その産生阻害率 (%) から I C5。値 （M) を求めた。 なお、 被験化合物の濃度は 1 X 1 0— 7M、 1 X 1 0—6Mおよび 1 X 1 0 -5Mの 3濃度あ るいは 1 X 1 0— 5M、 0. 33 X 1 O—'Mおよび 1 X 1 0 Mの 3濃度とし、 被 験化合物の濃度を 0に調製したものをコントロールとした [P且害率 (%) = Add 500 g of the prepared cell suspension, 2.0 g of ConA (Sigma) and 250 u1 of the above-mentioned medium solution of the test compound (the compound of the present invention) to a microplate (flat bottom 24 wells, manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.) Then, the cells were cultured for 48 hours in a 5% CO 2 incubator. The medium solution of the sample was prepared by dissolving the sample in ethanol and then diluting with the above medium solution so that the final concentration of ethanol became 0.05%. After culturing, IL one 1 in the cell supernatant fluid; 9 and 6 amount (pg / m 1) measured at EL ISA kit (Amersham Corp.), IC 5 from its production inhibition rate (%). The value (M) was determined. The concentration of test compound 1 X 1 0- 7 M, 1 X 1 0- 6 M and 1 X 1 0 - 3 concentration Oh Rui 5 M is 1 X 1 0- 5 M, 0. 33 X 1 O The concentration of the test compound was adjusted to 0, and the concentration was set as 0.
( 1 -T/C) X 1 0 0 ： Tは被験化合物の各濃度における I L一 1 J5あるいは (1 -T / C) X 100: T is IL-1J5 at each concentration of test compound or
Cはコントロールの I L一 1 ;5あるいは 6産^ *] 。 試験結果を表 6に示す。 表 6 I L— 1 )Sおよび 6産生阻害作用 被験化合物 I L- 1 ^ I L- 6 (製造例番号） I 値 I Cso (M) C is the control IL-1; 5 or 6 ^ *]. Table 6 shows the test results. Table 6 Inhibitory effect of IL-1) S and 6 production Test compound IL-1 ^ IL-6 (Production example number) I value I Cso (M)
40 2.0 X 10~6 40 2.0 X 10 ~ 6
41 6.8 1(Γ6 6.1 X 10— 6 42 3.6 X 10 9.0 X 10— 6 44 8.9 X 10~6 41 6.8 1 (Γ 6 6.1 X 10- 6 42 3.6 X 10 9.0 X 10- 6 44 8.9 X 10 ~ 6
45 2.4 X 10一6 45 2.4 X 10 16
54 3.7 10"6 1.1 X 10"4 55 3.8 X 10 -5 56 5.4 X 10一6 60 2.4 10 —5 2.6 X 10—5 産業上の利用の可能性 54 3.7 10 "6 1.1 X 10 " 4 55 3.8 X 10 - 5 56 5.4 X 10 one 6 60 2.4 10 -5 availability on 2.6 X 10- 5 Industry
本発明の 4置換二トロアニリン化合物は、 炎症性サイトカイン （特に I L一 1 および 6 ) 産生阻害作用を作用機序とする解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節 リゥマチなどの自己免疫疾患および骨粗鬆症などの骨疾患に対する治療剤として 有用 の <4>。 The 4-substituted ditroaniline compounds of the present invention can be used as antipyretics, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, etc. Useful as a therapeutic agent for bone disease <4>.
Claims
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU29913/95A AU2991395A (en) | 1994-08-05 | 1995-07-25 | 4-substituted nitroaniline compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6/184631 | 1994-08-05 | ||
| JP18463194 | 1994-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1996004235A1 true WO1996004235A1 (en) | 1996-02-15 |
Family
ID=16156615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/001473 Ceased WO1996004235A1 (en) | 1994-08-05 | 1995-07-25 | 4-substituted nitroaniline compound |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2991395A (en) |
| WO (1) | WO1996004235A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
-
1995
- 1995-07-25 AU AU29913/95A patent/AU2991395A/en not_active Abandoned
- 1995-07-25 WO PCT/JP1995/001473 patent/WO1996004235A1/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WANG, SHAOYIN. YIYAO GONGYE. Vol. 17, No. 5, (1986), pages 209-213. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US7425557B2 (en) | 1998-06-19 | 2008-09-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2991395A (en) | 1996-03-04 |
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