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WO1996001830A1 - Derives de silylmethyl-anilines, leurs procedes de fabrication et leur utilisation comme medicament - Google Patents

Derives de silylmethyl-anilines, leurs procedes de fabrication et leur utilisation comme medicament Download PDF

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WO1996001830A1
WO1996001830A1 PCT/FR1995/000916 FR9500916W WO9601830A1 WO 1996001830 A1 WO1996001830 A1 WO 1996001830A1 FR 9500916 W FR9500916 W FR 9500916W WO 9601830 A1 WO9601830 A1 WO 9601830A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
methyl
aromatic
dimethyl
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1995/000916
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Jean-Pierre Gotteland
André Delhon
Philippe Oms
Didier Junquero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to AU29309/95A priority Critical patent/AU2930995A/en
Priority to EP95925028A priority patent/EP0770084A1/fr
Publication of WO1996001830A1 publication Critical patent/WO1996001830A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Definitions

  • the present invention relates to silylmethyl-aniline derivatives, their methods of manufacture, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • the generation of highly reactive oxygenated etabolites is an essential feature of many components of normal metabolism (generation of energy metabolism by the mitochondrial respiration chain, detoxification of xenobiotics by cytochromes, destruction of microorganisms by phagocytosis, and even ovulation and fertilization) .
  • this local toxicity of free radicals and other toxic derivatives of oxygen constitutes a path common to numerous pathologies such as damage caused by radiotherapy, hyperoxygenation syndromes (for example neonatal bronchopulmonary dysplasia), inflammatory reactions (cf. GB Buckley, Surgery, 1 13, 479, 1993), autoimmune diseases, toxic damage during the post ischemic reperfusion phases (JY Arigou et al. Arch. Mal. Coeur, 86, 105- 109, 1993; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox. Methods, 30, 55-67, 1993), reperfusion of organs including transplanted organs, carcinogenesis (cf. H. Sies, Ang. Chem. Int. .
  • antioxidant derivatives or free radical scavengers can play a beneficial role in the prevention and / or treatment of the pathologies mentioned above.
  • vitamin E or tocopherols, tocotrienols, vitamin C, b-carotene, flavonoids such as quercetin, probucol or even ebselen. H. Sies, "Oxidative stress", Académie Press, 1991; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxidants: biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992; B. Halliwell, Drugs, 42, 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13, 974, 1988).
  • Certain aromatic amines have also been characterized as antioxidants.
  • aniline and certain of its derivatives have found utility in delaying the oxidative aging of rubbers or in protecting certain chemicals against polymerizations induced by oxidants and / or free radicals.
  • many of these derivatives have not found therapeutic application because of their low antioxidant potential compared to their toxic side effects; diphenylphenylene diamine (DPPD) is thus able to protect the oxidation of rabbit LDL in vivo and thus to retard the progression of atheromatous plaques, but its use in human clinic is excluded because of its mutagenic properties. (CP Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89, 1885-1891, 1992).
  • the Applicant has now discovered new aromatic silylmethylamines which have interesting pharmacological and therapeutic properties since these derivatives behave like antioxidants capable of protecting biological systems such as tissues, membranes, cells, structural and / or functional proteins and lipids from attacks caused by free radicals and other toxic oxygen derivatives.
  • the very good efficacy of the compounds of the invention as antioxidants ((in particular their capacity to protect human LDL against oxidative modifications induced by copper or endothelial cells and their capacity to trap hydroxyl radicals) associated with their easy and inexpensive access by chemical synthesis, their stability and their low toxicity, makes them valuable for the treatment of pathologies in which peroxidation plays an initiating and / or aggravating role.
  • the subject of the present invention is the use as a medicine of aromatic silylmylamines which correspond to the general formula (I):
  • R represents a hydrogen atom; an aromatic residue such as phenyl or naphthyl which can be variously substituted; an alkyl residue containing from 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain which may contain one or more unsaturations; and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (fluorine, chlorine or bromine), ketone, ester, amino, amide, carbamate, carbonate, urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.
  • a and A ⁇ 2 identical or different, represent an aryl group chosen from the following aromatic residues:
  • the broken bond represents a bond between the aromatic nucleus and the nitrogen atom of formula (I) when it is Ar ⁇ and a bond between the aromatic nucleus and the silicon atom when this is A ⁇ 2-
  • R4, R5, R-5 and R7 may be in different positions (ortho, meta or para) on the aromatic ring to which they are attached, each representing a hydrogen atom, an aromatic residue (for example a phenyl which may be variously substituted), an alkyl radical containing 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain [may contain one or more unsaturations and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (s), ketone, ester, amino, amide, carbonate, carbamate , urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], a hydroxyl radical (OH), thiol (SH), alkoxy (ORg), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluoromethyl (CF3), halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine), a triple bond variously substituted, a
  • X and Y identical or different, each represent a CFb, an oxygen or sulfur atom or an NRI Q residue in which RI Q represents a hydrogen, an alkyl or aryl group.
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of this invention.
  • the invention also includes the salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
  • salts acceptable for the therapeutic use of the amines of formula (I) mention will be made of the salts formed by addition with organic or mineral acids, for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, sulfonates, fumarates, maleates, tartrates and succinates.
  • organic or mineral acids for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, sulfonates, fumarates, maleates, tartrates and succinates.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds of formula (I), but which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the organism into a compound of formula
  • the present invention describes a new class of antioxidants which differs from the prior art by their chemical structure since the derivatives forming part of the present invention are aromatic silyiamines which have never been described as being able to be useful for the treatment both curative as preventive of pathologies linked to oxidation or to the deleterious effects of free radicals.
  • most of the compounds forming part of the present invention are represented by new molecules, the structure and the manufacturing process of which must also be considered as an integral part of the present invention.
  • Ari represents a phenyl, an o-methyl-phenyl, an O-chlorophenyl, an o, p dichlorophenyl, an o-methoxy phenyl or an o (hydroxymethylphenyl) and simultaneously that R2 and R3 represent a methyl, and R ⁇ represents H, CH3, or C2H5, so Ar2 must be different from C 6 H 5 .
  • the derivatives of general formula (I) are generally prepared by condensation of an aromatic amine of general formula (II):
  • R3, R4 and Ar2 are described as above and Z represents a carrying group such as Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.
  • Ari is defined as above with a halomethylsilane of formula (III) in the presence of a strong base such as for example n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide, in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, optionally in the presence of DABCO, TMEDA or HMPT, at a temperature between - 78 ° and 20 ° C according to techniques and processes well known to those skilled in the art who, between other, indicate that it is often preferable to mix the strong base with the amine of formula (I) before introducing the halomethylethylsilane of formula (IIa); either indirectly, by initial condensation of a derivative of formula (Ilb):
  • a strong base such as for example n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide
  • a base such as for example sodium or potassium hydride in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide at a temperature between - 20 ° C and 20 ° C followed by deprotection of the trifluoroacetamide thus formed by reaction with reagents well known for this type of transformation such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in methanol at a temperature between 0 and 50 ° C or still the use of reducing agents such as for example lithium aluminum hydride in ether or tetrahydrofuran or sodium borohydride in an alcoholic solvent such as ethanol.
  • a base such as for example sodium or potassium hydride in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide
  • reagents well known for this type of transformation such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in methanol at a temperature between 0 and 50 ° C or still the use of reducing agents such as for example lithium aluminum
  • a particularly preferred method for the preparation of derivatives of formula (I) in which R 1 represents an alkyl substituent which can be variously substituted consists in condensing an intermediate amide of general formula (Ile)
  • R ′ represents a protective group such as formamidine (cf. AI Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22, 5119, 1981) with a strong base such as for example butyllithium secondary in tetrahydrofuran or ether in the presence of TMEDA and then to condense the organolithium thus formed with a halogenosilane of general formula (V):
  • the derivatives of the present invention can also be prepared by reaction of an aromatic amine of general structure (VI):
  • R2 is described as above and M represents Li, Na, K, MgCl, MgBr or Mgl according to a method previously described for the preparation of trimethysilylmethyl-aniline (Cfr. J. Eisch, CS Chiv, J. Organomet. Chem. 358 , C1-C5, 1988).
  • Silylated intermediates of structure (III), (V) or (VII) are available or prepared by techniques and methods well known in the chemistry of organosilylates and are described in "Silicon reagents in organic synthesis” (EW Calvin, Académie Press, 1988), “The chemistry of organic silicon compounds” (S. Pata ⁇ , Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) and “Silicon reagents for organic synthesis” (WP Weber, Springer Verlag, 1983).
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example in the form of a salt formed by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent amount, or by creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl-1-tartaric, (+) di-p-toluoyl-tartaric acid, (+) camphor sulfonic acid, (-) camphor sulfonic acid, (+) phenylpropionic acid , (-) phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl-1-
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual methods, for example by crystallization (in particular when the compounds of formula (I) are isolated in the form of salt), chromatography or extraction.
  • Acetic anhydride (26 g, 130 mmol) is added slowly to a solution of aniline (9.3 g; 100 mmol) and triethylamine (15, 15 g; 150 mmol) in 125 ml of anhydrous dichloromethane at 0 ° vs. After 3 hours at 20 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane (300 ml) and washed with a 1N hydrochloric acid solution, then three times with 350 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a silica column to give 12.15 g of N-acetyl aniline.
  • Step B Preparation of phenylI-dimethyl-silyP-methyll acetyl-phenylamine (ÎB
  • a solution of N-acetyl aniline (12 g; 89 mmol) in 100 ml of anhydrous dimethyl formamide is added dropwise to a suspension of sodium hydride (106 mmol; 4.24 g of a 60% suspension in the oil which is washed beforehand with dry hexane) in 100 ml of DMF at 0 ° C.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C then the chloromethyl phenyl dimethyl-silane (25 g; 135 mmol) is added to the reaction medium which is stirred at 90 ° C for 16 hours, then brought back to 20 ° C and diluted with 500 ml of ether and washed with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the derivative (3) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl- [(4-methylthio-phenyl) dimethyl] -silane in step B.
  • the derivative 4 is prepared according to the procedures described in Example 1 but using the cMoromémyl - [(4-dimémyla ⁇ nmo-phenyl) -diméthyl] -silane in step B.
  • the derivative (5) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl [(4-trifluoromethyl-phenyl) -dimethyl] -silane in step B.
  • the derivative (6) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using 4-trifluoromethyl-aniline in place of the aniline in the step
  • the derivative (7) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using 3-methoxy-aniline instead of aniline in step A.
  • the derivative (9) was prepared according to the method described in Example 1 except that in step A, the acetic anhydride is replaced by formic anhydride and that in step B, the the electrophile used is choromethyl - [(2-ethylphenyl) -dimethyl] -silane.
  • the derivative (10) is prepared according to the method described in Example 1 except that, in step A, 3-ethyl-aniline replaces aniline, formic anhydride replaces acetic anhydride and in step B, the electrophile used is chloromethyl [- (4-methyl-phenyl) -dimethyl] -silane.
  • Compound J_l is prepared according to the method described in Example 1 except that acetic anhydride is replaced by formic anhydride and the aniline is replaced by 1-naphthamine in step A.
  • Compound J12 is prepared by condensation of 8-quinoIinyl-formamide with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane followed by reduction of the amide according to the methods described as steps B and C in Example 1.
  • the derivative J is prepared from 3-methyl-aniline, trifluoroacetic anhydride and chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the method described in Example 13.
  • Compound 15 is prepared by condensation of 4-bromo-aniline with trifluoroacetic anhydride then with chloromethyl (phenyl-dimethyl) - silane followed by deprotection using lithium aluminum hydride according to the procedures described in Example 1.
  • Compound 16 is prepared by condensation of 3-cyanoaniline successively with trifluoroacetic anhydride and chloromethyl (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedures described in steps A and B of Example 1, followed by deprotection with level of the trifluoroanilide thus formed by sodium borohydride in absolute ethanol at 20 ° C for 4 hours.
  • Derivative 18 was prepared by initial condensation of 3- (formyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure used in step B of Example 1 ) followed by the reaction of the intermediate thus formed with an excess of sodium borohydride in methanol.
  • nitrile 16 15 g, 41.4 mmol
  • DiBAl-H Aldrich, 1.0 M in toluene, 83 ml, 124.3 mmol , 3éq.
  • the resulting solution is stirred for 3 hours at 19 room temperature.
  • 30 ml of 5N hydrochloric acid are then added and the medium is vigorously stirred for approximately 2 hours.
  • the aqueous phase is brought back to basic pH with concentrated sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oil obtained (9.8 g; 88%) is sufficiently pure to be directly usable without further purification.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (300 mg; 27%).
  • Derivative 20 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -2-naphthylamine with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure described in step B of Example 1) followed by deprotection of the intermediary thus formed with alcoholic potash.
  • IR (Film, cm-1) 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
  • Compound 2! is prepared by condensation of 4- (phenyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride at 20 ° C in ethanol.
  • IR (Film, cm-1) 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
  • Derivative 22 is prepared according to the same procedure as derivative 21 but using chloromethyl- (4-bromo ⁇ henyl) -dimethyl-silane as starting material.
  • EXAMPLE 23 is prepared according to the same procedure as derivative 21 but using chloromethyl- (4-bromo ⁇ henyl) -dimethyl-silane as starting material.
  • Derivative 23 is prepared by alkylation of 3-vinyl-N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the aniline by reaction with lithium aluminum hydride in ether.
  • Derivative 24 is obtained by condensation of 3- (oxazol-4-yl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1 followed deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • Compound 25 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -6-aminoquinoline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • Compound 26 is prepared by condensation of the amino N- (trifluoroacety) -6-benzothiazolyl with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • n-butyllithium (62.5 ml of a 1.6 M solution in hexane, ie 100 mmol) is added dropwise to a solution of 4 methoxyaniline (11.07 g; 90 mmol) in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C under an argon atmosphere.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C. then 25 g of coromethyl-dimethyl-phenyl-silane dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran are introduced into the reaction medium which is stirred for 20 hours at 60 ° C.
  • reaction medium is brought to 20 ° C., diluted in ethyl ether (300 ml) and washed with water, then three times with a saturated aqueous NaCl solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is distilled (145-150 ° C / 0.5 mm Hg) to give the product 27 (22 g; 90%).
  • Derivative 29 is prepared from N- (3-methyl-phenyl) -aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
  • Compound 30 is prepared from 4-methyl-aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
  • Compound 3_1 is prepared from 2-methyl aniline and chloromethyl-dimethyl- (4-methyl-phenyl) -silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 32 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with cluoromemyl- (2,6-dimethyl-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Derivative 34 is prepared from 3-methyl aniline and chloromethyl- (3-methoxy-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Derivative 35 is prepared by condensation of aniline with chloromethyl- (3-naphthyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 36 is prepared by condensation of 4-tertiobutyl-aniline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 38 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with chloromethyl-methyl-propyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • the antioxidant activity of the derivatives of the present invention has been more particularly demonstrated on microsomes of rat livers, following a chemical peroxidation induced by ferric ions and on human LDL.
  • the inhibitory action of the compounds of the present invention with respect to the oxidation of human LDL has been demonstrated whether it is following a chemical oxidation by copper sulphate or following a biological oxidation by human endothelial cells from umbilical veins.
  • Endothelial cells, line ECV304 (ATCC CRL-1998) are cultured in wells 35 mm in diameter in DMEM-HEPES-Glutamax I medium supplemented with 10% fetal calf serum, penicillin-streptomycin 100 IU / ml - 100 ⁇ g / ml, and fungizone 2.5 ⁇ g / ml to a sub-confluent state.
  • the cells are then incubated for 24 hours in DMEM-HEPES-Glutamax I medium containing ultroser G 2%; then, the oxidation of LDL is triggered by their contact with the cells for 24 hours in the HAM F-10 nutritive medium (Breugnot C, Maziere C, Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. and Mazière JC: Phenothiazines inhibits copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamin E. Biochemical Pharmacology, 1990, 40: 1975-1980).
  • the samples are heated for 30 minutes at 95 ° C., the TBARs are extracted with butanol-1 and quantified by fluorimetry (excitation wavelengths 515 nm, emission 548 nm, Perkin Elmer LS-50B spectrofluorimeter). The results are expressed in nmol malondialdehyde equivalent / mg LDL proteins.
  • the antioxidant activity of the compounds of the present invention in this model was studied in comparison with vitamin E. As the few illustrative examples shown in the table below show, the compounds of the present invention have been shown to be superior to the vitamin E in this test.
  • lipids such as human microsomes or LDL against oxidative modifications and in particular during biological oxidation mediated by human endothelial cells.
  • the antioxidant properties, in particular at the LDL level, of the derivatives of the present invention allow their use as medicaments in the treatment and / or prevention of atherosclerosis including its various peripheral vascular localizations, coronary or cerebral, diseases due vascular complications linked to lipoproteins, but also pathologies in which a membrane lipid peroxidation plays an initiating and / or aggravating role such as ischemic heart disease, organ reperfusion, including transplant, traumatic ischemic pathologies of the central nervous system or peripheral, autoimmune diseases and metabolic diseases such as diabetes, and in general all dyslipidemias.
  • the derivatives of the present invention have been shown to be particularly effective in neutralizing hydroxyl radicals (OH): this is how, in a test making it possible to determine the ability of compounds to trap the hydroxyl radical (method using the assay of the radical 2-hydroxy-5,5 dimethyl-1-pyrroline-N-oxide by RPE according to Miyagawa et al., J. Clin.
  • Example 13 38 Hydroxyl radicals constitute a source of extremely aggressive radicals at the cellular and molecular levels, and therefore the compounds of the present invention which have the advantage of being both inhibitors of lipid peroxidation and free radical trappers are also found. their usefulness for the treatment and / or prevention of acute or chronic inflammatory diseases, as well as in dermatology and dermo-cosmetology and in the treatment of various pathologies such as certain forms of cancer (in particular tumors linked to ionizing radiation such as than certain skin cancers), tissue aging (especially skin aging), and certain forms of degeneration such as Parkinson's or Alzheimer's disease.
  • various antioxidants such as vitamin E have shown a protective effect in a model of MPTP-induced neurotoxicity (cf. TL Pe ⁇ y et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) model considered to be predictive of neuro diseases - degenerative (cf. Neuroscience Facts, 3 (23), 89, 1992).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • Witepsol H15 supplement to 1.0 g * Brand marketed for Adeps Solidus of the European Pharmacopoeia.
  • a suspension of the active component in Witepsol H 15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g
  • dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and placed in the form of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-1 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés de silyl-méthylamines aromatiques de formule générale (I), dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un résidu aromatique diversement substitué, un résidu alkyle et/ou des groupes fonctionnels, R2 et R3 représentent un résidu aromatique, un radical hydrogénocarboné, Ar1 et Ar2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle, notamment (a) et (b) dans lesquels R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène, un résidu aromatique, un radical alkyle et/ou diverses fonctions. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits dérivés par condensation d'une amine aromatique sur un dérivé silylé.

Description

DERIVES DE SILYLMETHYL-ANIUNES, LEURS PROCEDES DE FABRICATION ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENT
La présente invention a pour objet des dérivés de silylméthyl-anilines, leurs procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La génération des étabolites oxygénés hautement réactifs est un trait essentiel de nombreux composants du métabolisme normal (génération du métabolisme énergétique par la chaîne de respiration mitochondriale, detoxication des xenobiotiques par les cytochromes, destruction des micro-organismes par phagocytose, et même ovulation et fertilisation).
En dépit de l'existence de systèmes de défense antioxydants endogènes puissants, le débit des espèces oxydantes générées localement peut fréquemment déborder les défenses naturelles de l'organisme et entraîner des destructions tissulaires en raison de la péroxydation des lipides membranaires des cellules et des organites, de la dénaturation des protéines structurelles et fonctionnelles (enzymatiques) du clivage radicalaire de brins d'ADN ou d'ARN, et de l'altération des constituants polysaccharidiques du tissu interstitiel et des membranes basales.
Il en résulte que cette toxicité locale des radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène constitue une voie commune à de nombreuses pathologies telles que les dommages causés par la radiothérapie, les syndromes d'hyperoxygénation (par exemple les dysplasies néonatales bronchopulmonaires), les réactions inflammatoires (cfr. G. B. Buckley, Surgery, 1 13, 479, 1993), les maladies auto-immunes, les atteintes toxiques durant les phases de reperfusions post ischémiques (J. Y. Arigou et al. Arch. Mal. Coeur, 86, 105-109, 1993 ; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox. Methods, 30, 55-67, 1993), la reperfusion d'organes y compris transplantés, la carcinogenèse (cfr. H. Sies, Ang. Chem. Int. Ed., 25, 1058-1071, 1986), l'athérosclérose (cfr. D. Steinberg, New England J. Med. 320. 915-924, 1989 ; M. Aviram, Atherosclerosis, 9jl, 1-9, 1 93) et les processus de vieillissement au niveau cellulaire (cfr. E. Stadtman, Science, 257. 1220, 1992 ; B. Ames et M. Shigenagu, Ann. N.Y. Acad. Sciences, 85, 1993 ; P.N.A.S., 90, 7915, 1993) ou neuronal (C. Olanow, TINS, L6, 439, 1993 ; C. Smith et al. Ann. N.Y. Acad. Sciences, 110, 1993). De nombreuses études pharmacologiques et cliniques suggèrent que certains dérivés antioxydants ou piégeurs de radicaux libres peuvent jouer un rôle bénéfique dans la prévention et/ou le traitement des pathologies mentionnés précédemment. A titre d'exemple, citons la vitamine E ou tocopherols, les tocotriénols, la vitamine C, le b-carotène, les flavonoïdes tels que la quercétine, le probucol ou encore l'ebselen. (H. Sies, "Oxidative stress", Académie Press, 1991 ; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxydants : biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992 ; B. Halliwell, Drugs, 42, 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13, 974, 1988).
Certaines aminés aromatiques ont également été caractérisées comme antioxydants. C'est ainsi que par exemple l'aniline et certains de ses dérivés ont trouvé une utilité pour retarder le vieillissement oxydatif des caoutchoucs ou pour protéger certains produits chimiques contre les polymérisations induites par des oxydants et/ou des radicaux libres. Toutefois, nombre de ces dérivés n'ont pas trouvé d'application thérapeutique à cause de leur faible potentiel antioxydant comparé à leurs effets secondaires toxiques ; c'est ainsi que la diphenyl-phenylène diamine (DPPD) est capable de protéger l'oxydation des LDL de lapin in vivo et ainsi de retarder la progression des plaques athéromateuses, mais son utilisation en clinique humaine est exclue à cause de ses propriétés mutagènes (C. P. Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89, 1885-1891, 1992).
La demanderesse a présentement découvert de nouvelles silylméthylamines aromatiques qui possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes puisque ces dérivés se comportent comme des antioxydants capables de protéger les systèmes biologiques tels que les tissus, les membranes, les cellules, les protéines structurelles et/ou fonctionnelles et les lipides des agressions dues aux radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène. La très bonne efficacité des composés de l'invention comme antioxydants, (en particulier leur capacité à protéger les LDL humaines vis-à- vis des modifications oxydatives induites par le cuivre ou les cellules endothéliales et leur capacité à piéger les radicaux hydroxylés) associée à leur accès facile et peu onéreux par synthèse chimique, à leur stabilité et à leur faible toxicité, les rend précieux pour le traitement des pathologies dans lesquelles une péroxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant.
Certains dérivés de silylmémylamines aromatiques sont décrits dans la littérature. C'est ainsi que des dérivés de N-(dimethylphenylsilyl)-methyl- furan-2-carboxamide ont été décrits comme fungicides (cfr. C.A, 115, 497909), certains dérivés de (silylmethylamino)-nitroarenes ont été décrits comme matériaux optiques non linéaires (EP 404134) et comme additifs anti- déflagrants (Combust. Flame, 59, 151-165, 1985). Enfin, quelques dérivés ont été décrits comme intermédiaires de synthèse ou produits secondaires de réarrangements (J. Organomet. Chem., 113, 115-125, 1976 ; J. Org. Chem., 41, 1962-1965, 1976 ; J. Chem. Soc. ; Chem. Commun. 15, 640-641, 1975). Par ailleurs, l'étude physico-cl imique des propriétés de la fonction aminé dans les silyrniémylamines a mis en évidence l'influence du silicium sur leur potentiel d'oxydation (J. Organomet. Chem., 29, 33-40, 1971) et leur basicité (J. Am. Chem. Soc, 73, 3871, 1951).
Les silylméthylamines aromatiques citées dans la littérature ne sont à aucun moment décrites comme possédant une activité antioxydante sur des systèmes biologiques ; cette propriété et ses conséquences thérapeutiques sont revendiquées dans la présente invention. Tous les dérivés de la présente invention se différencient donc des dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur profil pharmacologique et leurs applications thérapeutiques, comme le prouve l'étude pharmacologique ci-après exemplifiée.
La présente invention a pour objet l'utilisation comme médicament des silylmémylamines aromatiques qui répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ; un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué ; un résidu alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ; et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioéther, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, aminé, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, suifonamide.
R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarbone linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels.
A et Aτ2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Ar^ et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqu'il s'agit de Aτ2-
R4, R5, R-5 et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phenyle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, aminé, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle (OH), thiol (SH), alcoxy (ORg), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radical oxazolyle, une aminé (NRgRç>), un carbonyle (CORg), un ester (CO2R8), une amide (NRgCOR ), un carbonate (NRgCθ2R9), une urée (NRgCONHRç.), une sulfonamide (NRgSθ2R9 ou Sθ2NR Rçj) dans lesquels Rg et R9, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.
X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CFb, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NRI Q dans lequel RI Q représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères pures de ces composés font également partie de cette invention.
L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des aminés de formule (I), on citera les sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, sulfonates, fumarates, maléates, tartrates et succinates. L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés de formule (I), mais, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule
(I)*
La présente invention décrit une nouvelle classe d'antioxydants qui se distingue de l'art antérieur par leur structure cMmique puisque les dérivés faisant partie de la présente invention sont des silyiamines aromatiques qui n'ont jamais été décrites comme pouvant être utiles pour le traitement tant curatif que préventif des pathologies liées à l'oxydation ou aux effets délétères de radicaux libres. De plus, la plus grande partie des composés faisant partie de la présente invention est représentée par des nouvelles molécules dont la structure et le procédé de fabrication doivent eux-aussi être considérés comme partie intégrale de la présente invention.
Devront donc être considérs comme faisant partie intégrale de Y invention, les dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ari , Ar2, R{, R2 e R3 sont décrits comme précédemment, si ce n'est que, :
a) Lorsque Ari représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un 0- chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un o- (hydroxyméthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et R\ représente H, CH3, ou C2H5, alors Ar2 doit être différent de C6H5.
b) Lorsque Ari, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C H.5, R\ doit être différent d'un méthyle.
c) Lorsque, simultanément, A12 et AJ3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et Rγ représente un méthyle ou un éthyle, alors Ar^ doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle.
Les dérivés de formule générale (I) sont généralement préparés par condensation d'une aminé aromatique de formule générale (II) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ari est défini comme précédemment et R' est, soit identique à Ri, soit un groupe précurseur de Ri qui sera transformé ultérieurement en R , avec un halogénométhylsilane de formule générale (III) :
"Si- -Ar. / \ 2
R-. » (III)
dans laquelle R3, R4 et Ar2 sont décrits comme précédemment et Z représente un groupe portant tel que Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.
Le choix du substituant R' 1 dans le réactif (II) dépendra essentiellement de la nature de Ri dans la formule (I).
C'est ainsi que les dérivés de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène sont préparés soit directement par condensation des intermédiaires de formule générale (lia) :
Ar1 NH2 (Ha)
dans laquelle Ari est défini comme précédemment avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base forte telle que par exemple le n-butyllithium, le sec-butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, amidure de sodium, dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le diméthoxyethane, éventuellement en présence de DABCO, TMEDA ou HMPT, à une température comprise entre - 78° et 20°C selon les techniques et procédés bien connus de l'homme de métier qui, entre autre, indiquent qu'il est souvent préférable de mélanger la base forte avec l'aminé de formule (I) avant d'introduire l'halogénométhylsilane de formule (lia) ; soit indirectement, par condensation initiale d'un dérivé de formule (Ilb) :
Ar*] - NHCOCF3 (Ilb) 8
avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, ou le diméthylformamide à une température comprise entre - 20°C et 20°C suivi de la déprotection de la trifluoroacétamide ainsi formée par réaction avec des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium dans le méthanol à une température comprise entre 0 et 50°C ou encore l'utilisation de réducteurs tels que par exemple l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne ou le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol.
Une méthode particulièrement appréciée pour la préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels Ri représente un substituant alkyle pouvant être diversement substitué consiste à condenser une amide intermédiaire de formule générale (Ile)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ari est défini comme précédemment et R" ι représente un substituant défini de telle sorte que - CH2R" ι soit équivalent à Ri, avec un halogénométhyle silane de formule (III) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, amidure de sodium, le diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le DMF, le DMSO, le DME, à une température comprise entre 0°C et 100°C, suivi de la réduction de la fonction amide de intermédiaire ainsi formé par les méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que l'utilisation de l'hydrure de lithium et d'ali-minium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther anhydre.
Lorsque les intermédiaires de formule générale (III) sont difficilement accessibles, une méthode complémentaire mais particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle Ari, Ri, R2 et Aτ2 sont définis comme précédemment mais R représente un hydrogène consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (IV) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ari est décrit comme précédemment et R'" représente un groupe protecteur tel qu'une formamidine (cfr. A. I. Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22, 5119, 1981) avec une base forte telle que par exemple le butyllithium secondaire dans le tétrahydrofuranne ou l'éther en présence de TMEDA et ensuite de condenser l'organolithien ainsi formé avec un halogeno- silane de formule générale (V) :
^Si — Ar~ / \ 2 R2 Ra (V)
dans laquelle Ar2, R2 et R3 sont décrits comme précédemment et Z' représente un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode. Le produit ainsi formé est ensuite transformé en composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un hydrogène après l'application d'une méthode de déprotection telle que l'hydrolyse en milieu acide (HC1 ou acide trifluoroacétique).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention peuvent également être préparés par réaction d'une aminé aromatique de structure générale (VI) :
Ar-i NHRi (VI)
dans laquelle Ari et R sont décrits comme précédemment avec un chlorométhyl-chlorosilane de structure générale (VII) :
Cl "Si- -Ar.
/ \ 2 Cl R,
(VII)
en présence d'un fluorure tel que le fluorure de potassium dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile à une température entre 40 et 80°C, suivi de la réaction du produit ainsi formé avec un orgamétallique de formule générale (VIII) : R2 - M (VIII)
dans laquelle R2 est décrit comme précédemment et M représente Li, Na, K, MgCl, MgBr ou Mgl selon une méthode préalablement décrite pour la préparation de triméthysilylméthyl-aniline (Cfr. J. Eisch, C.S. Chiv, J. Organomet. Chem. 358, C1-C5, 1988).
Les intermédiaires silylés de structure (III), (V) ou (VII) sont disponibles ou préparés par les techniques et méthodes bien connues de la chimie des organosilylés et sont décrites dans "Silicon reagents in organic synthesis" (E.W. Calvin, Académie Press, 1988), "The chemistry of organic silicon compounds" (S. Pataï, Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) et "Silicon reagents for organic synthesis" (W.P. Weber, Springer Verlag, 1983).
Doivent également être considérés comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule générale (I) en un autre dérivé de formule générale (I). A titre d'exemple non exclusif, citons le cas de dérivés de formule (I) dans lesquels Ri (ou éventuellement R4, R5, R5 ou R7) représente un résidu aliphatique ou aromatique substitué par NH2 : la préparation de ces produits par réduction d'un précurseur contenant une fonction nitro (NO2) ou amide (NHCORg) doit également être considéré comme faisant partie de la présente invention.
On comprendra donc que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" (J.F. McOwie, Plénum Press, 1973) et dans T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, 1981). Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. 11
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telle que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) di-p-toluoyl-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-) phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre.
D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] éthyl-phényl aminé (1)
Figure imgf000014_0001
Etape A : Préparation de la N-acétyl aniline (_1A)
L'anhydride acétique (26 g, 130 mmoles) est additionné lentement à une solution d'aniline (9,3 g ; 100 mmoles) et de triéthylamine (15, 15 g ; 150 mmoles) dans 125 ml de dichlorométhane anhydre à 0°C. Après 3 heures à 20°C, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane (300 ml) et lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis trois fois par 350 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour donner 12, 15 g de N-acétyl aniline.
Etape B : Préparation de iïphénvI-diméthyl-silyP-méthyll acétyl-phényl aminé (ÎB
Une solution de N-acétyl aniline (12 g ; 89 mmoles) dans 100 ml de diméthyl formamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (106 mmoles ; 4,24 g d'une suspension à 60 % dans l'huile qui est préalablement lavée à l'hexane sec) dans 100 ml de DMF à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 20°C puis le chlorométhyl phényl diméthyl-silane (25 g ; 135 mmoles) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité à 90°C pendant 16 heures, puis ramené à 20°C et dilué par 500 ml d'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler 17,6 g de rintermédiaire JJ3 (62 mmoles ; 70 %). ETAPE C : Préparation du produit 1
Une suspension d'hydrure de lithium et aluniinium 1 M dans l'éther (62 ml) est additionnée lentement à une solution de [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] acétyl-phényl aminé (17,6 g ; 62 mmoles) dans 65 ml d'éther anhydre à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0°C, dilué par 300 ml d'éther et traité par un large excès de sulfate de sodium décahydraté puis filtré sur Célite et concentré par évaporation de l'éther sous pression réduite. Une purification rapide par chromatographie sur silice permet d'obtenir 14,85 g (89 %) du produit souhaité (exemple 1).
IR(Film, cm-1): 2968; 1600; 1502; 1250; 1115; 837.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7, 12, m, 2H; 6,70-6,58, m, 3H; 3,30, q, J=6,8Hz, 2H; 3,02, s, 2H; 1,05, t, J=6,8Hz, 3H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C i7H23NSi
C H N
Calculées 75,78 8,69 5,20
Trouvées 76,39 8,58 5,06
EXEMPLE 2 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] propyl-phényl aminé (2)
Figure imgf000015_0001
Le produit 2 est préparé selon la même méthode préalablement décrite pour la préparation du produit 1 dans l'exemple 1 mais en partant de 100 mmoles (13 g) d'anhydride propionique. EXEMPLE 3
Synthèse de la [{(4-méthylthio-phényl) diméthyl-silyl}-méthyl] éthyl- phényl-amine (3)
Figure imgf000016_0001
Le dérivé (3) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl- [(4-méthylthio-phényl) diméthyl]-silane dans l'étape B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1251; 1078; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,46, A2B2, 2H; 7,30-7, 15, m, 4H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,00, s, 2H; 2,51, s, 3H; 1,03, t, J=6,8Hz, 3H; 0,35, s, 6H.
.Analyse Elémentaire pour : Cι H25NSSi
C H N Calculées 68,53 7,99 4,44 Trouvées 68,64 8,09 4,56
EXEMPLE 4
Synthèse de la [{(4-diméthylamino-phényI)-diméthyl-silyl}-méthyI]-éthyl- phényl a iné (4)
Figure imgf000016_0002
(4) Le dérivé 4 est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le cMoromémyl-[(4-dimémylaιnmo-phényl)-diméthyl]-silane dans l'étape B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1111; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,46, A2B2, 2H; 7,28-7, 15, m, 2H; 6,78-6,57, m, 5H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,00, s, 8H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H,
Analyse Elémentaire pour : C ιgH25N2Si
C H N
Calculées 73,02 9,03 8,96
Trouvées 73, 16 9, 15 9,00
EXEMPLE 5
Synthèse du [{(4-trifluorométhyI-phényl)-diméthyl-siIyl}-méthyl]-éthyl- phényl aminé (5)
Figure imgf000017_0001
Le dérivé (5) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl [(4-trifluorométhyl-phényl)-diméthyl]-silane dans l'étape B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1251; 1167; 831.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,65, A2B2, 4H; 7,28-7, 15, m, 2H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,41, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : CιgH22-F3NSi
C H N
Calculées 64,06 6,57 4, 15 Trouvées 64,03 6,63 4,23
EXEMPLE 6
Synthèse de la [(phényI-diméthyl-silyI)-méthyl]-éthyl-(4-trifluorométhyI- phényl)-amine (6)
Figure imgf000018_0001
Le dérivé (6) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-trifluorométhyl-aniline à la place de l'aniline dans l'étape
A.
IR(Film, cm-1): 2968; 1616; 1531;1250; 1113; 815.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,53-7,49, m, 2H; 7,42-7,32, m, 5H; 6,60-6,51, m, 2H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,36, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 1 H22*F3NSi
C H N
Calculées 64,06 6,57 4, 15
Trouvées 64,25 6,68 4, 17 EXEMPLE 7
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl-(3-méthoxy-phényl) a iné (7)
Figure imgf000019_0001
Le dérivé (7) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 3 -méthoxy- aniline au lieu de l'aniline dans l'étape A.
IR (Film, cm-1): 2968; 1610; 1490; 1250; 1157; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,53-7,49, m, 2H; 7,36-7,32, m, 5H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,26-6, 13, m, 3H, 3,71, s, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 2,97, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C ιgH25NOSi
C H N
Calculées 72,19 8,41 4,68
Trouvées 72, 12 8,69 4,73
EXEMPLE 8
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaphtylamine (8)
Figure imgf000019_0002
Le dérivé (8) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 5,6,7,8-tefrahydronaphtylarnine au lieu de l'aniline dans l'étape A. EXEMPLE 9
Synthèse de la [{(2-éthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyI]-méthyI-phényl a iné (9)
Figure imgf000020_0001
Le dérivé (9) a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que dans l'étape A, l'anhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et que dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chorométhyl-[(2-éthyl- phényl)-diméthyl]-silane.
EXEMPLE 10
Synthèse de la [{(4-méthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-méthyl (3 éthyl)-phényl a iné (10)
Figure imgf000020_0002
Le dérivé (10) est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que, dans l'étape A, la 3-éthyl-aniline remplace l'aniline, l'anhydride formique remplace l'anhydride acétique et dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chlorométhyl [-(4-méthyl-phényl)-diméthyl]-silane.
EXEMPLE 11 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-napht-l-yl-amine (11)
Figure imgf000020_0003
(ii) Le composé J_l est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que ranhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et l'aniline est remplacé par de la 1-naphty lamine dans l'étape A.
EXEMPLE 12
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-8-quinoHnyl-amine
01)
Figure imgf000021_0001
Le composé J12 est préparé par condensation de la 8-quinoIinyl-formamide avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane suivi de la réduction de l'amide selon les méthodes décrites comme étapes B et C dans l'exemple 1.
EXEMPLE 13
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-phényl a iné (13)
Figure imgf000021_0002
Le composé J a été obtenu par réaction de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl ]-N-(trifluoroacétyl)-phényl aminé (préparée selon les étapes A et B de l'exemple 1 à partir d'aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de chlorométhyl (phényl-diméthyl)-silane puis déprotection du dérivé trifluoroacétylé avec de la potasse alcoolique selon le mode opératoire suivant: A une solution de potasse (1 g; 17,9 mmole) dans le méthanol (5 ml) est additionnée à 0°C le dérivé trifluoroacétylé (200 mg; 0,59 mmole) puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. La solution résultante est alors diluée par de l'éther éthylique (40 ml) et lavée avec de l'eau (2 x 15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler le produit !3_(92 mg; 65 %). IR (Film, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1502; 1250; 1115; 839.
RMN (CDCl3, 200 MHz, ppm):
7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7, 12, m, 2H; 6,75-6,61, m, 3H; 3,44, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C^Hi NSi
C H N
Calculées 74,63 7,93 5,80
Trouvées 74,42 7,93 5,65
EXEMPLE 14
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-méthyl-phényl)-amine (14)
Figure imgf000022_0001
Le dérivé J est préparé à partir de la 3-méthyl-aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la méthode décrite dans l'exemple 13.
p.f.=54°C
IR(KBr, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1490;1250; 1113; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 2,72, s, 2H; 2,26, s, 3H; 0,39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2 iNSi C H N
Calculées 75,23 8,29 5,48
Trouvées 75,28 8,35 5,51
EXEMPLE 15
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyI)-méthyl]-(4-bromo-phényl)-amine (15)
Figure imgf000023_0001
Le composé 15 est préparé par condensation de la 4-bromo-aniline avec l'anhydride trifluoroacétique puis avec le chlorométhyl (phényl-diméthyl)- silane suivi de la déprotection au moyen de l'hydrure de lithium et aluminium selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1.
IR (Film, cm-1): 3416; 3068; 1597; 1495; 1250; 1115; 830.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 7,26, A2B2, 2H; 6,51, A2B2, 2H; 2,94, s, 2H; 0,41, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 5H BrNSi
C H N
Calculées 56,25 5,66 4,37
Trouvées 56,81 5,85 4,39
EXEMPLE 16
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-cyano-phényl)-amine (16)
Figure imgf000024_0001
Le composé 16 est préparé par condensation de la 3-cyano-aniline successivement avec anhydride trifluoroacétique et le chlorométhyl (phényl- diméthyl)-silane selon les modes opératoires décrits dans les étapes A et B de l'exemple 1, suivi de la déprotection au niveau de la trifluoroanilide ainsi formée par le borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu à 20°C pendant 4 heures.
IR (Film, cm- 1): 3410; 2968; 2220; 1597; 1479; 1250; 11 18; 841.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,45-7,37, m, 3H; 7,24-7, 12, m, 1H; 6,92-6,72, m, 3H; 3,61, brs, 1H; 2,67, s, 2H; 0,40, s, 6H.
.Analyse Elémentaire pour : : C 16H18N2Si
C H N
Calculées 72, 13 6,81 10,51 Trouvées 72,02 6,87 10,25
EXEMPLE 17
Synthèse de la [{(3,4-diméthyl-phényl)-diméthyl-siIyl}-méthyl]-(3-cyano- phényl)-amine (17)
Figure imgf000024_0002
Le composé J est préparé par la procédure décrite dans l'exemple 16 en partant du chlorométhyl-(3,4-diméthyl-phényl)-silane. EXEMPLE 18
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-hydroxy-méthyl-phényl) aminé (18)
Figure imgf000025_0001
Le dérivé 18 a été préparé par condensation initiale de la 3-(formyl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure utilisée dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la réaction de l'intermédiaire ainsi formé avec un excès de borohydrure de sodium dans le méthanol.
p.f.=72°C
IR(KBr, cm-1): 3380; 3330; 2968; 1606; 1490; 1250; 1113; 833.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 4,78, brm, 2H; 4,57, s, 2H; 2,72, s, 2H; 0,39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C i6H2iNOSi
C H N
Calculées 72,43 8,78 9,38
Trouvées 72,41 8,95 9,35
EXEMPLE 19
Synthèse de la 3-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl-amino]-éthyl benzylamine 02)
Figure imgf000026_0001
A une solution du nitrile 16 (15 g, 41,4 mmoles) dans 200 ml de tétrahydrofuranne et maintenue à 0°C est ajouté du DiBAl-H (Aldrich, 1,0 M dans le toluène, 83 ml, 124,3 mmoles, 3éq.). La solution résultante est agitée pendant 3 heures à 19 température ambiante. 30 ml d'acide chlorhydrique 5N sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'ethyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
L'huile obtenue (9,8 g ; 88%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire.
Une solution de cette huile (500 mg ; 3,72 mmoles) et d'éthylamine (1,9M dans l'éthanol absolu, 19 ml, l,5éq,) dans 10 ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3Â. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 15 ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à 0°C. Du borohydrure de sodium (283 mg, 7,44 mmoles, 2éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'ethyle et lavée avec 2 x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (300 mg; 27 %).
IR(Film, cm-1): 3414; 3330; 2968; 1606; 1485;1250; 1113; 841.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 3,69, s, 2H; 3,43, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 2,71, q, J=6,8Hz, 2H; 1,89, brs, 1H; 1,11, t,J=6,8Hz, 3H;0,39, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : CiôH2iNSi
C H N
Calculées 70,82 7,80 5, 16
Trouvées 70,32 7,75 5, 15
EXEMPLE 20
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-2-naphtylamine (20)
Figure imgf000027_0001
Le dérivé 20 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-2- naphtylamine avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la déprotection de l'intermédiaire ainsi formé avec de la potasse alcoolique.
IR(Film, cm-1): 3414 ; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7,15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s,
2H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci7H2iNSi
C H N
Calculées 78,30 7,26 4,81
Trouvées 78,73 7,30 4,81
EXEMPLE 21
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-4(phényl-phényl) aminé
( )
Le composé 2! est préparé par condensation de la 4-(phényl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium à 20°C dans l'éthanol.
IR (Film, cm-1): 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7, 15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s, 2H; 0,45, s, 6H
Analyse Elémentaire pour : C2iH23NSi
H N
Calculées 79,44 7,30 4,41 Trouvées 79,58 7,69 4,45
EXEMPLE 22
Synthèse de la [{(4-bromo phényI)-diméthyl-silyl}-méthyI]-4-(phényl- phényl) a iné (22)
Le dérivé 22 est préparé selon la même procédure que le dérivé 21 mais en utilisant le chlorométhyl-(4-bromoρhényl)-diméthyl-silane comme produit de départ. EXEMPLE 23
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-3-vinyl-phényl aminé (23)
Figure imgf000029_0001
Le dérivé 23 est préparé par alkylation de la 3-vinyl-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther.
EXEMPLE 24
Synthèse de la [(phényl-diméthyI-silyl)-méthyI]-[(3-oxazol-4-yl)-phényl] a iné (24)
Figure imgf000029_0002
Le dérivé 24 est obtenu par condensation de la 3-(oxazol-4-yl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1 suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.
EXEMPLE 25
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-6-quinolinyl-amine (25)
Figure imgf000029_0003
(25) 28
Le composé 25 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-6-amino- quinoline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aminé par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.
EXEMPLE 26
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-siIyI)-méthyl]-6-benzothiazolyl aminé (26)
Figure imgf000030_0001
Le composé 26 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyI)-6- benzothiazolyl aminé avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aminé par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.
EXEMPLE 27 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyI]-(4-methoxy-phényl)-amine (27)
Figure imgf000030_0002
Une solution de n-butyllithium (62,5 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane, soit 100 mmoles) est additionnée goutte à goutte à une solution de 4méthoxy- aniline (11,07 g ; 90 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°C sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité durant 1 heure à 20°C puis 25 g de cUorométhyl-diméthyl-phényl-silane dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne sont introduits dans le milieu réactionnel qui est agité pendant 20 heures à 60°C. Le milieu réactionnel est ramené à 20°C, dilué dans l'éther éthylique (300 ml) et lavé avec de l'eau, puis trois fois par une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est distillé (145-150°C/0,5 mm Hg) pour donner le produit 27 (22 g; 90 %).
IR (Film, cm-1): 3414; 2960; 1512; 1250; 829.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):
7,64-7,55, m, 2H; 7,40-7,33, m, 3H; 6,66, A2B2, 4H; 3,70, s, 3H; 3,26, brs, 1H; 2,69, s, 2H; 0,4, s, 6H
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2 NOSi
C H N
Calculées 70,80 7,80 5, 16
Trouvées 69,81 7,92 4,84
EXEMPLE 28
Synthèse de la l-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-l-phényl-hydrazine (28)
Figure imgf000031_0001
(28)
A une solution d'amidure de sodium (520 mg; 13,3 mmoles; l,2éq.) dans le tétrahydrofuranne (12 ml) est ajoutée à 0°C de la phénylhydrazine (1, 1 ml; 11, 1 mmoles). Le milieu résultant est agité 2 heures à la température ambiante puis de nouveau refroidi à 0°C et le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane (3 ml; 16,6 mmoles; l,5éq.) est additionné. La solution résultante est chauffée à 60°C pendant 24 heures puis refroidie à 20°C et diluée dans l'éther éthylique et lavée avec 3 x 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le composé (28) (1,4 g; ' 50 %).
IR (Film, cm-1): 3300; 3067; 1597; 1495; 1250; 841.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,64-7,60, m, 2H; 7,40-7,24, m, 4H; 6,93-6,71, m, 4H; 3,66, brs, 2H; 3, 18, s, 2H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : : Cι5H2oN2Si
C H N
Calculées 70,26 7,86 10,92 Trouvées 70, 15 7,96 10,93
EXEMPLE 29
Synthèse de la [N-(phényI-diméthyl-silyl)-méthyI]-[N'-(3-méthyl-phényl)]- aniline (29)
Le dérivé 29 est préparé à partir de la N-(3-méthyl-phényl)-aniline et du chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.
IR (Film, cm-1): 2957; 1593; 1495; 1250; 841.
RMN (CDCI3. 200 MHz, ppm):
7,50-7,02, M, 10H; 6,95-6,64, m, 4H; 3,48, s, 2H; 2,21, s, 3H; 0, 18, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : C22-H25NOSi
C H N Calculées 79,70 7,60 4,22 Trouvées 78,67 7,52 4,25
EXEMPLE 30
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(4-méthyl-phényl)-amine (30)
Figure imgf000033_0001
Le composé 30 est préparé à partir de 4-méthyl-aniline et du chlorométhyl- (diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.
IR (Film, cm-1): 3412; 2957; 1616; 1520; 1250; 11 15; 830.
RMN (CDC1 , 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 6,97, A?B2, 2H; 6,56, A2B2, 2H; 2,71, s, 2H; 2,22, s, 3H; 0,39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2iNSi
C H N
Calculées 75,53 8,32 5,51
Trouvées 75,72 8,73 5,31 EXEMPLE 31
Synthèse de la [[4-méthyI-phényl) diméthyl-silyl]-méthyl]-(2-méthyl- phényl) aminé (31)
Figure imgf000034_0001
Le composé 3_1 est préparé à partir de la 2-méthyl aniline et du chlorométhyl- diméthyl-(4-méthyl-phényl)-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.
EXEMPLE 32
Synthèse de la [{2,6-(diméthyl)-phényI-diméthyI-silyI}]-méthyl]-(3-méthyl phényl) aminé (32)
Figure imgf000034_0002
Le composé 32 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le cluoromémyl-(2,6-diméthyl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.
EXEMPLE 33 Synthèse de la [{(4-cyano-phényI) diméthyl-siIyl}-méthyl]-3-méthyl phényl a iné (33)
Figure imgf000034_0003
(31) Le composé 33 a été préparé par condensation de la 3-méthyl aniline avec le chlorométhyl-(4-cyano-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimen¬ tale décrite dans l'exemple 27.
EXEMPLE 34
Synthèse de la [{(3-méthoxy-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-3-méthyl phényl aminé (34)
Figure imgf000035_0001
Le dérivé 34 est préparé à partir de la 3-méthyl aniline et du chlorométhyl-(3- méthoxy-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.
EXEMPLE 35
Synthèse de la [{(l-(naphtyl) diméthyl-silyl]-méthyl}-phényl a iné (35)
Figure imgf000035_0002
Le dérivé 35 est préparé par condensation de l'aniline avec le chlorométhyl-(3- naphtyl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27. EXEMPLE 36
Synthèse de la [{(phényl-diméthyl)-siIyI}-méthyl]-(-4-tertiobutyI-phényI)- amine (36)
Figure imgf000036_0001
Le composé 36 est préparé par condensation de la 4-tertiobutyl-aniline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.
EXEMPLE 37
Synthèse de la [{(3-phényI)-phényl-diméthyl)-silyl}-méthyl]-3-(méthoxy phényl) a iné (37)
Figure imgf000036_0002
Le composé 37 est préparé par condensation de la 3-méthoxy-aniline avec le chlorométhyl-(3-phényl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27. EXEMPLE 38
Synthèse de la [(phényl-méthyl-propyl silyl)-méthyl]-(3-méthyl-phényl) a iné (38)
Figure imgf000037_0001
Le composé 38 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le chlorométhyl-méthyl-propyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.
Résultats pharmacologiques
L'activité antioxydante des dérivés de la présente invention a été plus particulièrement démontrée sur des microsomes de foies de rats, suite à une péroxydation chimique induite par les ions ferriques et sur des LDL humaines. L'action inhibitrice des composés de la présente invention vis-à-vis de l'oxydation des LDL humaines a été démontrée que ce soit à la suite d'une oxydation chimique par le sulfate de cuivre ou à la suite d'une oxydation biologique par les cellules endothéliales humaines issues de veines ombilicales.
1. Inhibition de l'oxydation des microsomes de foie de rat par lésions ferriques
L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxydative properties of harmane and carboline alkaloïds" ; S. Y. H. Tse, I-T. Mak, B-J. Dickens, Biochem Pharmacol. 42 (3), 459-464, 1991. L'activité des composés a été testée de façon comparative à la vitamine E. De nombreux composés de la présente invention ont montré une activité supérieure à la vitamine E dans ce test comme l'indique quelques exemples dans le tableau ci- dessous :
COMPOSES IC50 (μM)
Vitamine E 2,3
Exemple l 0,5
Exemple i 0,5
Exemple 14 0,5
Exemple .15 0,7
2. Inhibition de l'oxydation des LDL humaines par le sulfate de cuiyre
Les études ont été effectuées avec des LDL humaines incubées avec du sulfate de cuivre (10 μM) pendant 6 heures à 37°C avec ou sans composé à tester. La péroxydation lipidique est évaluée par la technique des TBARS comme décrit par C. Breugnot et coll., Biochem. Pharmacol. 40, 1975-1980 (1990). L'activité anti-oxydante des composés de la présente mvention a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous montrent que les dérivés de la présente invention ont un profil anti-oxydant favorable vis-à-vis de la vitamine E :
COMPOSES IC50 (μM)
Vitamine E 7,4
Exemple 14 5
Exemple 15 5
Exemple 7 5
Exemple 18 5
Exemple 19 5
Exemple 20 5
3. Inhibition de l'oxydation des LDL humaines par les cellules endothéliales de veine ombilicale humaine en culture
Les LDL humaines sont stockées à 4°C dans un tampon (NaCl 150 mM, EDTA 0.01%, pH = 7,4) à 4°C. Avant utilisation, un volume de LDL est dialyse pendant 24 heures à 4°C contre 5 x 1000 volumes de tampon (NaCl 136,8 mM, KC1 2,68 mM, KH2PO4 1,47 mM, Na2HPθ4 8,09 mM, pH = 7). Les LDL sont utilisées aux concentrations finales en protéines (test de Coomassie, Pierce) de 25 ou 50 μg/ml.
Les cellules endothéliales, lignée ECV304 (ATCC CRL-1998) sont cultivées en puits de 35 mm de diamètre dans un milieu DMEM-HEPES-Glutamax I supplémenté par un sérum de veau foetal 10%, pénicilline-streptomycine 100 Ul/ml - 100 μg/ml, et fungizone 2,5 μg/ml jusqu'à un état sub-confluent. Les cellules sont alors incubées 24 heures dans le milieu DMEM-HEPES- Glutamax I contenant ultroser G 2% ; puis, l'oxydation des LDL est déclenchée par leur mise en contact avec les cellules pendant 24 heures dans le milieu nutritif HAM F-10 (Breugnot C, Maziere C, Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. et Mazière J. C. : Phenothiazines inhibit copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamine E. Biochemical Pharmacology, 1990, 40: 1975-1980).
Le surnageant de culture est collecté, centrifugé (2000 x g, 10 minutes, 4°C), et la réaction avec l'acide t obarbiturique (0, 12 N, dans un tampon TRIS 10 mM ; pH = 7) est réalisée sur le surnageant après acidification (pH final = 2-3) par l'acide trichloroacétique 15 % (Yagi K. : Lipid peroxides and human diseases. Chemistry and physics of lipids, 1987, 45:337-351). Les échantillons sont chauffés 30 minutes à 95°C, les TBARs sont extraits par le butanol-1 et quantifiés par fluorimétrie (longueurs d'onde d'excitation 515 nm, d'émission 548 nm, spectrofluorimètre Perkin Elmer LS-50B). Les résultats sont exprimés en nmol équivalent malondialdéhyde/mg LDL protéines.
L'activité antioxydante des composés de la présente invention dans ce modèle a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Comme le montrent les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous, les composés de la présente invention se sont montrés supérieurs à la vitamine E dans ce test.
COMPOSES IC50 (μM)
Vitamine E 25
Exemple l 10
Exemple 3 5
Exemple 4 5
Exemple 15 3
Exemple 7 5
Ces résultats indiquent clairement la plus grande puissance de certains dérivés faisant partie de la présente invention par rapport à la vitamine E comme 39
protecteurs des lipides tels que les microsomes ou les LDL humaines vis-à-vis des modifications oxydatives et en particulier lors de l'oxydation biologique médiée par les cellules endothéliales humaines.
Les modifications oxydatives des LDL apparaissent aujourd'hui clairement jouer un rôle important dans la genèse et le développement des lésions vasculaires tels que les athéromes. Dès lors, les propriétés antioxydantes, notamment au niveau des LDL, des dérivés de la présente invention permettent leur utilisation comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention de l'athérosclérose incluant ses différentes localisations vasculaires périphériques, coronaires ou cérébrales, des maladies dues aux complications vasculaires liées aux lipoprotéines, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles que les cardiopathies ischémiques, les reperfusions d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques du système nerveux central ou périphérique, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que le diabète, et de manière générale toutes les dyslipidémies.
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention se sont montrés particulièrement efficaces pour neutraliser les radicaux hydroxyles (OH) : c'est ainsi que dans un test permettant de déterminer l'aptitude de composés à piéger le radical hydroxyl (méthode faisant appel au dosage du radical 2-hydroxy-5,5 diméthyl-1-pyrroline-N-oxyde par RPE selon Miyagawa et Coll., J. Clin.
Biochem. Nutr. 5, 1-7, 1988), certains produits de la présente invention se sont montrés plus actifs que la vitamine E ou le BHT ; à titre d'exemple, le tableau ci-dessous donne les activités comparatives de ces deux produits de référence et de l'exemple ϋ de la présente invention.
COMPOSES CI30 (μM)
Vitamine E 65
BHT 46
Exemple 13 38 Les radicaux hydroxyles constituent une source de radicaux extrêmement agressifs aux niveaux cellulaires et moléculaires et, dès lors, les composés de la présente invention que présentent l'avantage d'être à la fois inhibiteurs de la péroxydation de lipides et piegeurs de radicaux libres trouvent aussi leur utilité pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, ainsi qu'en dermatologie et en dermo-cosmétologie et dans le traitement de diverses pathologies telles que certaines formes de cancer (en particulier de tumeurs liées aux radiations ionisantes telles que certains cancers de la peau), le vieillissement des tissus (en particulier le vieillissement de la peau), et certaines formes de dégénérescence telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. A ce titre, divers antioxydants tels que la vitamine E ont montré un effet protecteur dans un modèle de neurotoxicité induite par le MPTP (cf. T. L. Peπy et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) modèle considéré comme prédictif de maladies neuro-dégénératives (cf. Neuroscience Facts, 3 (23), 89, 1992).
La plus grande activité inhibitrice de processus oxydatifs observée avec de nombreux dérivés de la présente invention par rapport à la vitamine E les rend donc particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. 41
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'ethyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour aclministration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B. P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par
' compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou rhydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0
*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0^5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
*Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre.
On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-1 °C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. L'utilisation comme médicaments des dérivés de silyl-méthylamines aromatiques de formule générale (I) :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :
Ri représente un atome d'hydrogène ; un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué ; un résidu alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ; et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, aminé, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.
R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarbone linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels.
Ar et •Aχ2- identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :
Figure imgf000048_0002
/Av V
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000049_0001
dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Ar et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqu'il s'agit de Ai2.
R4, R5, R et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phényle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, aminé, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle (OH), thiol (SH), alcoxy (OR8), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radial oxazolyle, une aminé (NRgR9), un carbonyle (CORs), un ester (CO2R8), une amide (NRgCOR ), un carbonate (NR8CO2R9), une urée (NR8CONHR9), une sulfonamide (NR8SO2R9 ou SO2NR8R9) dans lesquels Rδ et R9, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.
X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CH2, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NR 0 dans lequel Rio représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.
2. De nouveaux dérivés de silylméthylamines aromatiques de formule générale (I) :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle Ari, i2, Ri, R2 et R3 sont décrits comme précédemment, si ce n'est que, :
a) Lorsque Ari représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un 0- chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un 0- (hydroxyméthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et Ri représente H, CH3, ou C2H5, alors Aτ2 doit être différent de C6H5.
b) Lorsque Ari, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C6H5, Ri doit être différent d'un méthyle.
c) Lorsque, simultanément, Aτ2 et Aτ3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et Ri représente un méthyle ou un éthyle, alors Ari doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle.
3 Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 ou de la revendication 2, avec des acides appropriés.
4 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 ou 3 caractérisés en ce que Ri représente un hydrogène ou un radical éthyle.
5 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 4 caractérisés en ce que R2 et R3 représentent simultanément un méthyle.
6 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 5 caractérisés en ce que Ari représente un phényle diversement substitué par un groupement choisi parmi les radicaux suivants : méthyle, halogène, métoxy, hydroxyméthyle, naphtyle et éthylamine méthyle. 7 Le procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendication 2 à 6 caractérisé en ce que l'on condense une aminé aromatique de la formule générale (II) :
Ar-| NHR'ι (II)
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R'i est, soit identique à Ri, soit un groupe précurseur de Ri qui sera ultérieurement transformé en Ri avec un dérivé silylé de formule générale (III) :
*Si- -Ar,
/ \ R ',3 R ' '4 (III)
dans laquelle R3, R4 et Aτ2 sont définis comme dans la revendication 1 et Z représente un bon groupe portant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode).
8 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 6 avec des excipients pharmaceutiques appropriés.
9 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des dyslipidémies et de l'athérosclérose.
10 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des cardiopathies ischémiques.
11 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique. 12 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques.
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