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WO1995026190A1 - Novel anti-hiv drug - Google Patents

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WO1995026190A1
WO1995026190A1 PCT/JP1995/000543 JP9500543W WO9526190A1 WO 1995026190 A1 WO1995026190 A1 WO 1995026190A1 JP 9500543 W JP9500543 W JP 9500543W WO 9526190 A1 WO9526190 A1 WO 9526190A1
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WO
WIPO (PCT)
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hydroxyl group
phosphodiester
hiv
formula
linked
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP1995/000543
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Kaji
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Original Assignee
Individual
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Priority claimed from JP9280994A external-priority patent/JPH07258095A/ja
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Priority to EP95913331A priority Critical patent/EP0713705A4/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • C12N15/1132—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against retroviridae, e.g. HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to an anti-HIV agent comprising phosphodiester-linked oligodoxyguanylate, which exhibits excellent antiviral activity, for an effective component of a disease caused by HIV (Human Immunodeficiency Virus). It is.
  • C means 2'-deoxycytidine
  • A means 2'-deoxyadenosine
  • T means 2'-deoxycytidine
  • Croquet puts these together and summarizes the activity of homopolymers. States that C is the strongest, T and A are slightly stronger in T, and that their activity is dependent on the length of the chain, exemplifying the 28 bases of C (Anti Cancer Drug Design, 6, 609, 1991)
  • the present inventors have studied the anti-viral effect of a phosphodiester-linked oligodoxynucleotide.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the anti-HIV activity of the homooligomers, which are diester conjugates of A, G, C and T when the chain length is shortened. Despite the lack of activity, G exhibits anti-IV activity not only with 15 bases but also with small molecules as small as 4 bases, as well as its 5′-phosphorylation and 3′-lymph. New findings were obtained that the activity was enhanced by oxidation.
  • the present invention provides an anti-HIV comprising, as an active ingredient, one or more selected from phosphodiester-linked oligodoxynucleotides represented by the following general formula (I):
  • the agent is provided.
  • G represents a 2′-deoxyguanosine structure
  • p represents a phosphoric acid residue forming an ester bond with an adjacent G
  • the terminal p is the 5′-terminal G at the 5′-position.
  • 'P forms a monoester bond with the hydroxyl group
  • each P located between two G's is 3'
  • the hydroxyl group and G on the right-hand side each form an ester bond with its 5′-hydroxyl group
  • n represents a number of 0 or 1
  • m represents a number of 4 to 15. But when n is 0, m is a number from 6 to 15.
  • the phosphodiester-linked oligodoxyguanylic acid which is an active ingredient of the anti-HIV agent of the present invention, can be used for the solid-phase phosphoamidite method used for the synthesis of oligodoxynucleotides. It can be synthesized by a commonly used technique such as the esterification method. For example, the following is an example.
  • a commercially available support to which a functional group-protected nucleic acid monomer has been bonded is used as a raw material, and if necessary, an amino group and an acidic hydroxyl group-protected deoxynucleic acid monomer are sequentially bonded thereto.
  • a crude oligonucleotide can be obtained by a purification method by removing the protecting group.
  • the 3'-terminal nucleotide of the target DNA is bound to a support such as a commercially available control pore glass (CPG).
  • CPG control pore glass
  • Oxidizing reagent (2— [2— (4,4'-dimethoxytrityloxy))] ethylsulfonyl-1- (2-cyanoethyl) -1- (N, N-diisopropyl) phosphoramidite
  • the phosphoric acid portion is oxidized using iodine, which is then converted to a phosphoric acid triester, and then each of the internucleotides is subjected to thiol-nor treatment.
  • the ester is converted to the ester, and the base is deprotected simultaneously with the release from the support by ammonia treatment.
  • the desired oligodeoxynucleotide is obtained. Obtainable.
  • the structure of the oligodeoxynucleotide synthesized as described above can be confirmed by analyzing the DNA sequence.
  • Ester-linked oligodoxyguanylic acid can also be purchased as a commercial product.
  • GpGpGpGpG 100 // g / ml or more at 100 /! G / ml
  • Each of the above phosphodiester-linked oligodoxyguanilic acids can be administered to animals and humans as they are or together with conventional pharmaceutical carriers.
  • the dosage form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as needed.
  • Oral administration such as tablets, capsules, granules, fine granules, and powders Injections, suppositories, etc.
  • Parenteral administration agent such as tablets, capsules, granules, fine granules, and powders Injections, suppositories, etc.
  • the dosage for an adult is usually 0.1 g to 6 g, depending on the patient's age, weight, and degree of disease. Take several divided doses.
  • the administration agent is produced by a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannit carboxymethyl cellulose, and inorganic salts.
  • a binder In this type of preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, etc. may be used in addition to the excipients as appropriate. It can. Specific examples are as follows.
  • Starch dextrin, arabic gum powder, gelatin hydroxypropyl starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvininolecellulose, mac Rogor.
  • Starch hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropynolecellulose.
  • the above phosphodiester-linked oligodoxynucleotide can also be administered as a suspension, emulsion solution, syrup, or elixir.
  • the phosphodiester-linked oligodoxynucleotide is usually used in adults, although it depends on the patient's age, weight, and degree of disease in order to achieve the intended effect.
  • Intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection, or intramuscular injection in an amount of about 1 to 100 mg per weight.
  • This parenteral preparation can be manufactured by a conventional method.
  • diluents generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous solution of glucose, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, Polyethylene render calls can be used.
  • Formulations can contain bactericides, preservatives and stabilizers as needed. From the viewpoint of stability, this parenteral preparation is frozen after filling into vials and the like, water is removed by ordinary freeze-drying technology, and the liquid preparation is reconstituted from the freeze-dried product immediately before use. You can also. In addition, if necessary, a tonicity agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent, and the like can be appropriately added. Examples of other parenteral preparations include liquid preparations for external use, coating preparations such as ointments, suppositories for rectal administration, and the like, all of which can be produced by a conventional method.
  • This drug contains 20mg of GpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpG, and one adult should take 4 to 8 tablets in several doses.
  • Total lOOg According to the above formula, 1, 2 and 2 are evenly mixed, kneaded by a conventional method, extruded and dried and crushed by a granulator, and then 3 and 2 are mixed and compressed. The tablets were compression-molded to obtain 200 mg tablets.
  • This key contains 20 mg of GpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpG, and one adult takes 4 to 8 tablets in several divided doses.
  • parts of 1, 4 and 2 are mixed evenly, compression-molded, pulverized, mixed with the remaining amount of 3 and ⁇ ⁇ and compression-molded with a tableting machine. Tablets 200 mg tablets were obtained.
  • This key contains pGpGpGpGpGpGpGpG 20mg power, and one adult takes 4 to 8 tablets in several divided doses.
  • 1, 2 and 2 are evenly mixed, kneaded by a conventional method, extruded, dried and crushed by a granulator, and then 3 and 2 are mixed and compressed.
  • the tablet was compression-molded to obtain a tablet of 200 mg per tablet.
  • This key contains 20 mg of pGpGpGpGpGpGpGpGpG, and one adult takes 4 to 8 tablets in several divided doses.
  • the mixture was injected into a 5 ml sample, and sterilized by heating at 121 ° C for 15 minutes to obtain an injection.
  • the mixture was injected into a 5 ml sample, and sterilized by heating at 121 ° C for 15 minutes to obtain an injection.
  • the novel anti-HIV agents according to the present invention include diseases caused by HIV (AIDS), AIDS (Acquired Immune). It is extremely effective in the treatment of Deficiency Syndromes (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) and ARC (AIDS Related Complex, acquired immunodeficiency-related disease).
  • AIDS HIV
  • AIDS Acquired Immune
  • ARC AIDS Related Complex, acquired immunodeficiency-related disease

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Description

明 細 書
新 規 抗 H I V 剤
産業上の利用分野
本発明は、 H I V ( Human Immunodef ic iency V i rus) による疾患について、 優れた抗ウ ィ ルス作用を示すホス ホジエステル結合型オ リ ゴデォキシグァニル酸を有効成 分とする抗 H I V剤に関する ものである。
背景技術
以下の説明中においては、 Cは、 2'—デォキシシチジ ン、 Aは、 2'—デォキシアデノ シ ン、 Tは、 2'—デォキ シチ ミ ジ ンをそれぞれ意味する。
D N Aのホスホジエステル結合型のホモオ リ ゴマーに 関する従来の知見と しては、 A、 G、 C、 Tの 15塩基が H I Vの増殖に対して有効である こ とがアグラヮル等に よ り報告され、 その効果は、 15塩基という長さのホモォ リ ゴマーである こ とに起因し、 塩基の種類に依存しない と報告されている。 また、 その有効性については、 鎖長 の長いホモォ リ ゴマーである こ とから、 逆転写酵素の铸 型と して有利に働き、 H I Vの核酸と競合する こ とに基 づく と推定したと報告されている。 （Pro Nat. Acad. Sc i . USA, 85, 7079, 1988)
マジュ ンダル等も、 Cのホスホジエステル型結合体で ある 2 8塩基が H I Vの増殖に対して有効である こ とを 報告している（Biochem i s try, 28， 1340， 1989) 0
ク ローケは、 これらを総括して、 ホモポ リ マーの活性 は、 Cが最も強く 、 Tと Aでは、 Tがやや強いこ と、 そ の活性は、 Cの 28塩基を例示して、 鎖の長さに依存して いる と述べている ( Anti Cancer Drug Design, 6, 609, 1991)
発明の開示
本発明者は、 ホスホジエステル結合型オ リ ゴデォキシ ヌ ク レオチ ドの抗ゥ ィ ルス効果について検討した。
本発明者は、 A、 G、 C . Tのジエステル結合体であ るホモオ リ ゴマーにおいて鎖長を短く した場合について の抗 H I V活性につき、 鋭意研究した結果、 A、 C、 T では、 15塩基で活性がないにもかかわらず、 Gでは、 15 塩基では勿論のこ と 4塩基という低分子においても抗 Η I V活性が発揮され、 さ らに、 その 5'— リ ン酸化および 3'— リ ン酸化によ り活性が増強する こ とについて新しい 知見を得た。
すなわち、 本発明は下記一般式（ I )で示されるホスホ ジエステル結合型ォ リ ゴデォキシヌ ク レオチ ドから選択 される 1種又は 2種以上を有効成分と して含有する こ と を特徵とする抗 H I V剤を提供する ものである。
P n(G p )mG ( I )
(式中、 Gは 2'—デォキシグアノ シ ン構造を表わし、 p は、 隣接する G とエステル結合を形成している リ ン酸残 基を表わ し、 末端 p は 5'位末端 Gの 5'位水酸基とモノエ ステル結合を形成してお り、 2個の Gの間に位置してい る各 P は、 それぞれ式中向かって左側の G とはその 3'位 水酸基と、 また右側の G とはその 5'位水酸基とそれぞれ エステル結合を形成 してお り 、 n は 0 または 1 の数を表 わ し、 mは 4 〜 15の数を表わす。 しかし、 n が 0 のとき mは 6 〜 15の数である） 。
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の抗 H I V剤の有効成分であるホスホ ジエステ ル結合型オ リ ゴデォキシグァニル酸は、 オ リ ゴデォキシ ヌ ク レオチ ド合成に用い られる固相ホスホア ミ ダイ ト法 固相および液相 ト リ エステル法等、 通常用い られる手法 によ り 合成する こ とができ る。 た とえばその例を挙げる と次の如 く である。
市販の官能基を保護 した核酸単量体の結合 した支持体 を原料と し、 これに、 必要に応 じてア ミ ノ基、 酸性水酸 基を保護 したデォキシ核酸単量体を順次結合させて粗ォ リ ゴデォキ シヌ ク レオチ ドを得、 保護基を除いて精製す る方法によ り得る こ とができ る。 こ こで、 オ リ ゴデォキ シヌ ク レオチ ドの合成にあた っては、 ホスホア ミ ダイ ト 法、 ト リ エステル法等の方法によ り選択するのが好ま し い。
ホスホア ミ ダイ ト法で固相合成する場合には、 目的と する D N Aの 3'末端ヌ ク レオ シ ドが、 市販のコ ン ト ロ ー ルポア グラ ス （ C P G ) 等の支持体に結合 した ものを出 発原料と し、 こ のヌ ク レオ シ ドの 5'水酸基の保護基であ る 4, 4 '— ジメ ト キ シ ト リ チル基を ト リ フ ロ ロ酢酸等で除 き、 テ ト ラ ゾールを縮合剤と して、 3'末端側から二番目 に相当する市販の単量体と しての核酸塩基のァ ミ ノ 基を ベンゾィ ル基またはイ ソプチ リ ル基で保護 したァ ミ ダイ ト試薬 （5 ' — 0— ジメ ト キシ ト リ チルー 3 '— メ ト キ シ一 N， N — ジイ ソプロ ピルア ミ ノ ホスフ ィ ンデォキシヌ ク レ オ シ ド） を縮合させ、 未反応の 5 '水酸基は、 無水酢酸、 ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン等によ り 、 ァセチル化を行い、 副生成物の合成を防止し、 この後、 ヨ ウ素を用いて リ ン 酸部分の酸化を行い、 ト リ エステル体に導 く 。 以上の反 応を 目的 とする鎖長にな る ま で繰 り 返す、 前記一般式 p n ( G p ) m Gにおいて、 n = 1 の化合物を合成する場合 は、 5'位末端に リ ン酸化試薬（2 — 〔2 — ( 4， 4 '— ジメ ト キシ ト リ チロキシ）〕 ェチルスルホニル一（ 2 — シァ ノ エ チル）一（N, N— ジイ ソプロ ピル）ホスホルア ミ ダイ ト） を 縮合させた後ヨ ウ素を用いて リ ン酸部分の酸化を行い、 リ ン酸 ト リ エステル体に導き次にチオフ ヱ ノ ール処理に よ り各ィ ンタ ー ヌ ク レオチ ドを ト リ エステル体から ジェ ステル体に変換しまた、 ア ンモニア処理によ り支持体か らの離脱と同時に塩基部脱保護を行う。 こ のオ リ ゴデォ キシ ヌ ク レオチ ドをイ オ ン交換高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 ゲル濾過等の精製を行う こ とによ り 、 目的とする オ リ ゴデォキ シ ヌ ク レオチ ドを得る こ とができ る。
以上のよ う に して合成 したオ リ ゴデォキ シ ヌ ク レオチ ドの構造は、 D N A配列を解析する こ とによ り確認する こ とができ る。
また、 本発明の抗 H I V剤の有効成分であるホスホ ジ エステル結合型ォ リ ゴデォキシグァニル酸は、，市販品と して購入する こ と もでき る。
実験例
次に実験例を挙げ、 本発明をさ らに詳し く 説明するが 本発明はこれら実験例によ りなんら制約される ものでは ない。
< MT-4細胞（T細胞系）を用いた抗エイ ズウ イ ルス （ H I V：)活性試験 >
MT - 4細胞をあ らかじめ段階希釈したホスホジエステル 結合型オ リ ゴデォキシヌ ク レオチ ドが入っている 96穴マ イ ク 口プレー ト に 6 x lO 4細胞 穴の量で撒き、 さ らに エイ ズウ イ ルス 〔HIV-1 ( IE B ) ； 約 50TCID5 O(50%培養 細胞感染濃度） Z穴〕 を感染させ、 37°C、 5 %二酸化炭 素下で 5 曰間培養した。 感染による細胞障害抑制判定は 5日間培養後の生細胞数を測定する こ とによ り求めた。 この結果を表 1に示す。
表中、 式で表示した各オ リ ゴデォキシヌ ク レオチ ドに おいて、 式中、 各記号の意味は、 前記一般式（ I )につい て記述した定義と同一の意味を表わす。
No. ED 50 CD50 SI
GpGpGpGpG 100/!g/mlで 100//g/ml以上
効果無し
2 GpGpGpGpGpG 49. 2/ig/ml lOOiig/ml以上 2. 0以上
3 GpGpGpGpGpGpGpGpG 4. 4/ig/ml 100//g/ml以上 22. 7以上
4 GpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpG 4. 0/ig/ml 100iig/ml以上 25. 0以上
5 GpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpGpG 5. 8/ig/ml 100/ig/ml以上 17. 2以上
6 pGpGpG 100/ig/mlで 100/ig/ral以上
効果無し
7 pGpGpGpG 17. 1/ig/ml 100iig/ml以上 5. 8以上
8 GpGpGpGp 20. 4/ig/ml 100/ig/ml以上 4. 9以上
9 pGpGpGpGpGpG 5. 9/ig/ml 100 g/ml以上 16. 9以上
10 pGpGpGpGpGpGpGpG 5. 8/ig/ml 100/ig/ml以上 17. 2以上
11 pGpGpGpGpGpGpGpGpGpG 2. 3/ig/ml 100/ig/ml以上 43. 5以上
12 pApApApApApApApApApA ΙΟΟί/g/mlで 100/ig/ml以上
効果無し
13 pCpCpCpCpCpCpCpCpCpC 100/ig/mlで 100/ig/ml以上
効果無し
14 pTpTpTpTpTpTpTpTpTpT 100//g/mlで 100/ig/ral以上
効果無し 本発明の抗 H I V剤の有効成分であ る前述の一般式
( I )中、 n = 0であるホスホジエステル結合型オ リ ゴデ ォキングァニル酸は、 6塩基から効果が認められ、 9塩 基では、 優れた抗 H I Vウ ィ ルス作用を示し、 また一般 式（ I )中、 n = 1 であるホスホジエステル結合型オ リ ゴ デォキ シグァニル酸の場合は、 4 塩基から効果を示 し (表 1 , No. 7 )、 6塩基では、 優れた抗 H I Vウ ィ ルス 作用が認められた（表 1 , No. 9 ) 。 なお、 100〃 mlの 濃度でも全 く 毒性を示さなかった。 一方、 A、 C、 丁で は、 10塩基でも上述の効果が認められず、 ホスホジエス テル結合型オ リ ゴデォキシグァニル酸の有効性が格別顕 著である こ とが認めらた。
また、 ホスホジエステル結合型オ リ ゴデォキングァニ ル酸の 9塩基結合した ものでは、 マウスに 20ragZkgの静 脈内投与および lOOmgZkgの経口投与において死亡が認 められなかった。
次に、 （G P )mGの式において、 m= 5〜llで表わさ れる化合物な らびに、 p ( G P )mGの式において、 m = 5〜 9で表わされる化合物の各投与量および製剤化につ いて説明する。
上記の各ホスホジエステル結合型オ リ ゴデォキシグァ 二ル酸はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体と共に動物 及び人に投与する こ とができる。 投与形態と しては、 特 に制限がな く 、 必要に応じて適宜選択して使用され、 錠 剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口投与剤 注射剤、 坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。
経口剤と しての初期の効果を発揮するためには、 患者 の年齢、 体重、 疾患の程度によ り異なるが、 通常成人で の投与量は、 0. 1 g〜 6 gを 1 曰に数回に分けて服用す る。
本発明において、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤等の経口 投与剤は、 例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 マ ンニ ッ ト カルボキシメ チルセルロ ース、 無機塩類を用いて常法に 従って製造される。
この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に結合剤、 崩 壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着 色剤、 香料等を使用する こ とができ る。 それぞれの具体 例は、 以下に示すとお りである。
〔結合剤〕
デンプン、 デキス ト リ ン、 アラ ビアゴム末、 ゼラ チ ン ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 メ チルセルロース、 カル ボキシメ チルセルロ ースナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ピ ルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポ リ ビニノレセルロース、 マク ロ ゴール。
[崩壊剤〕
デンプン、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 カルボキシ メ チルセルロ ースナ ト リ ウ ム、 カルボキシメ チルセル口 ースカルシウム、 カルボキシメ チルセルロース、 低置換 ヒ ドロキシプロ ピノレセルロース。
〔界面活性剤〕
ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム、 大豆 レ シチ ン、 シ ョ糖脂肪 酸エステル、 ポ リ ソルベー ト 80。
〔滑沢剤〕
タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 シ ョ糖脂肪酸エス テル、 ステア リ ン酸マグネ シウム、 ポ リ エチ レ ング リ コ ール。 〔流動性促進剤〕
軽質無水ゲイ酸、 乾燥水素化アル ミ ニウムゲル、 合成 ゲイ酸アル ミ ニウ ム、 ゲイ酸マグネ シウム。
前記のホスホ ジエステル結合型オ リ ゴデォキシヌ ク レ ォチ ドは、 懸濁液、 ェマルジ ヨ ン液、 シロ ッ プ剤、 エ リ キシル剤と して も投与する こ とができ、 これらの各種剤 形に は、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有 さ せる こ とができ る o
非経口剤と しては、 所期の効果を発揮するためには、 患者の年齢、 体重、 疾患の程度によ って異な るが、 通常 成人で前記のホスホ ジエステル結合型オ リ ゴデォキシヌ ク レオチ ドを重量と して、 1 曰 l 〜1 0 0 m g程度の量で静 注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射によ り投与する。
この非経口剤は慣用の方法で製造する こ とができ る。 希釈剤と しては、 一般に、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラ ッ カセィ油 ダイ ズ油、 ト ウモロ コ シ油、 プロ ピ レ ング リ コール、 ポ リ エチ レ ンダリ コール等を用いる こ とができ る。
製剤には、 必要に応 じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を 加える こ とができ る。 この非経口剤は、 安定性の観点か ら、 バイ アル等に充填後冷凍 し、 通常の凍結乾燥技術に よ り水分を除去 し、 使用直前に凍結乾燥物よ り 、 液剤を 再調製する こ と もでき る。 さ らに、 必要に応 じて、 適宜 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加える こ と も でき る。 その他の非経口剤と しては、 外用液剤、 軟膏等の塗布 剤、 直腸投与のための坐剤等が挙げられ、 いずれも慣用 の方法で製造する こ とができる。
実施例
以下に実施例を示 し、 本発明を詳細に説明するが、 下 記の実施例によ り本発明は制限されない。
実施例 1
① 結晶セルロ ース 84.5 g
② ステア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.5 g
③ 力 ノレボキ シ メ チルセルロ ー ス カ ルシ ウ ム 5 g
④ GpGpGoG GpGpGpG G 10 g 計 100g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均等に混 合し、 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加 えて混合し、 打錠機にて圧縮成型して、 一錠 200mgの錠 剤を得た。
このー餘に {まヽ GpGpGpGpGpGpGpGpG 20mg力 含有されて おり、 成人 1 曰 4 〜 8錠を数回に分けて服用する。
実施例 2
① 結晶セルロ ー ス 34.5 g
② 10%ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロ ー スエタ
ノ ール溶液 50g
③ 力 ノレボキ シ メ チルセルロ ー ス カ ノレシ ゥ ム 5g
④ ステア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.5 g
⑤ G GDGpGpGpGpGpGpG lOg
計 lOOg 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均等に混合し、 常法によ り捏和し、 押 し出 し造粒機によ り、 乾燥 · 破砕 した後、 ③および④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して . 一錠 200mgの錠剤を得た。
こ の一鍵には、 GpGpGpGpGpGpGpGpG 20mg力 含有されて おり、 成人 1 曰 4〜 8錠を数回に分けて服用する。
実施例 3
① 結晶セルロ ース 84.5g
② ステア リ ン酸マグネ シウム 0.5 g ③ カノレボキシメ チルセルロースカルシウム 5 g
④ GpGpGpGpGpG _ _ _ 10 g
計 100g
上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均等に混 合し、 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加 えて混合し、 打錠機にて圧縮成型して、 一錠 200 mgの錠 剤を得た。
こ の一鍵には、 pGpGpGpGpGpG 20mg力 含有されてお り 、 成人 1 曰 4〜 8錠を数回に分けて服用する。
実施例 4
① 結晶セルロース 34.5 g
② 10% ヒ ドロキシプロ ピルセルロースエタ
ノ ール溶液 50 g
③ カノレポキシメ チルセルロースカルシウ ム 5 g
④ ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0.5 g
⑤ GpGpGpGpGpG 10 g
計 100g 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均等に混合し、 常法によ り捏和し、 押 し出 し造粒機によ り、 乾燥 ， 破砕 した後、 ③および④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して 一錠 200mgの錠剤を得た。
こ の一鍵には、 pGpGpGpGpGpG 20mg力 含有されており、 成人 1 曰 4〜 8錠を数回に分けて服用する。
実施例 5
① 注射用蒸留水 適宜
② ブ ドウ糖 200mg
③ GpGpGpGpGpGpGpGpG 一 lOmg
全量 15ml
注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 mlのァ ンプルに注入し、 121 °Cで 15分間加熱滅菌を行って注射 剤を得た。
実施例 6
① 注射用蒸留水 適宜
② ブ ドウ糖 200mg
③ pGpGpGpGpGpG lOmg
全量 15ml
注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 mlのァ ンプルに注入し、 121 °Cで 15分間加熱滅菌を行って注射 剤を得た。
発明の効果
本発明に係る新規抗 H I V剤は、 H I V ( A I D S ゥ イ ノレ ス ） ίこ起因する疾,直、 A I D S ( Acquired Immune Deficiency Syndromes, 後天性免疫不全性症候群， エイ ズ）、 A R C (AIDS Related Complex, 後天性免疫不全症 関連病症） の治療に極めて有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式（ I )で示されるホスホジエステル結合型 オ リ ゴデォキシヌ ク レオチ ドから選択される 1種又は
2種以上を有効成分と して含有する こ とを特徴とする 抗 H I V剤。
P n(G )mG ( I )
(式中、 Gは 2' - デォキシグアノ シ ン構造を表わし、 P は、 隣接する G とエステル結合を形成している リ ン 酸残基を表わし、 末端 p は 5'位末端 Gの 5'位水酸基と モ ノ エステル結合を形成しており、 2個の Gの間に位 置 している各 p は、 それぞれ式中向かって左側の G と はその 3'位水酸基と、 また右側の G とはその 5'位水酸 基とそれぞれエステル結合を形成してお り、 n は 0 ま たは 1 の数を表わし、 mは 4〜15の数を表わす。 しか し、 nが 0のとき、 mは 6〜15の数である） 。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US6323185B1 (en) 1993-04-23 2001-11-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides and method of treating HIV
US6288042B1 (en) 1993-04-23 2001-09-11 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral guanosine-rich tetrad forming oligonucleotides
IT1277025B1 (it) * 1995-12-04 1997-11-04 Cooperativa Centro Ricerche Po Classe di oligonucleotidi fosfodiesterici ad attivita' citotossica composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso
US9938528B2 (en) 2014-12-11 2018-04-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for treating human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008053A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0724882A4 (en) * 1994-07-22 1998-09-02 Akira Kaji NEW DRUGS AGAINST HIV
EP0743318A4 (en) * 1994-12-02 1998-09-02 Akira Kaji NEW MEDICINE AGAINST HIV

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008053A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGRAWAL, SUDHIR et al., "Oligodeoxynucleotide phosphoramidates and phosphorothioates as inhibitors of human immunodeficiency virus", PROC. NATL. ACAD. SCI. USA (1988), Vol. 85, No. 19, pages 7079-7083. *
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