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WO1995011239A1 - Novel phenoxyalkylpiperazine derivative - Google Patents

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WO1995011239A1
WO1995011239A1 PCT/JP1994/001720 JP9401720W WO9511239A1 WO 1995011239 A1 WO1995011239 A1 WO 1995011239A1 JP 9401720 W JP9401720 W JP 9401720W WO 9511239 A1 WO9511239 A1 WO 9511239A1
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WO
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compound
group
present
receptor
affinity
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1994/001720
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Kawashima
Junzo Matsumoto
Kiyoshi Matsuno
Toshihiko Senda
Keiko Hirano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO1995011239A1 publication Critical patent/WO1995011239A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel phenoxyalkyl useful as a therapeutic agent for cerebral nerve dysfunction such as dementia, schizophrenia and anxiety disorder, diseases associated with immune disorders and endocrine disorders, and gastrointestinal ulcers. It relates to a piperazine derivative.
  • this novel compound not only has an affinity for the sigma receptor, but also has an improving effect on learning impairment due to cerebrovascular disorders and an amount of acetylcholine in the brain. It also has an increasing effect on the brain, and was found to be useful as a therapeutic agent for brain neurological dysfunction. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula [I] and a salt thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention).
  • R represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, and a lower alkylenedioxy group.
  • ⁇ represents a lower alkylene group.
  • lower alkoxy refers to those having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, isopropoxy, t-butoxy, etc.
  • a lower or higher alkylene is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, propylene, butylene, (dimethyl) methylene, and (getyl) methylene;
  • a lower alkylenedioxy group refers to an alkylenedioxy group having 1 to 6 carbon atoms between two oxygen atoms, such as methylenedioxy and ethylenedioxy.
  • salts include pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, sulfate, maleate and fumarate.
  • X represents a reactive group such as a halogen atom or a lower alkane sulfonyloxy group.
  • a compound of the formula [III] is reacted with diethanolamine to give a compound of the formula [III], which is then reacted with thionyl chloride or methansulfonyl chloride to give a compound of the formula [III]
  • the compound of the formula [IV] is led to a compound of the formula [IV], which is then reacted with cyclohexylamine to obtain the compound [I] of the present invention.
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula [I] may have optical isomers, and they are all included in the present invention.
  • Representative examples of the compounds of the present invention include 1-cyclohexyl 4- (3-phenoxypropyl) piperazine, 1-cyclohexyl-14- (2-phenoxicetyl) piperazine, 1-six mouth hexyl 4 -— [2-[(3,4-methylenedioxy) phenyl] ethyl] piperazine or salts thereof.
  • Pulsinelli et al. (Strokeil, 267 (1979)), which is a learning impairment model due to ischemia, which is known as a disease model of dementia due to cerebrovascular disorders.
  • the compound of the present invention had an improving effect on learning disabilities.
  • a compound that increases the amount of acetylcholine in the brain is useful as a therapeutic agent for dementia and the like (The New England Journal of Medicine, 315, 1241-1245 (1986) ), Based on the literature of Matsuno et al. (Brain Research, 575, 315-319 (1992)), the acetylcholine content in rat brain was measured. Indicated.
  • the compound of the present invention has a strong affinity for biceptors, and further has an improving effect on learning disorders due to cerebrovascular disorders and an effect of increasing the amount of acetylcholine in the brain. It is useful as a remedy for cerebral nerve dysfunction such as dementia, schizophrenia, anxiety, immune disorders and endocrine disorders, diseases associated with digestive system ulcers, etc. all right.
  • the method of administration of the compound of the present invention may be oral or parenteral.
  • the dosage form include tablets, capsules, soft capsules, granules, and injections. It can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, soft capsules, and granules may be used, if necessary, in the form of bulking agents such as lactose, starch, microcrystalline cellulose, vegetable oil, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, etc.
  • binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and coating agents such as gelatin film.
  • the dosage is appropriately selected depending on the condition, dosage form, etc., but it is usually sufficient to administer lmg to: LOOO mg once or several times a day.
  • the membrane preparation was prepared by the following method according to the paper by Tam et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA O, 6703-6707 (19)).
  • the brain was isolated from a Hartley guinea pig (body weight: 300 to 400 g), and tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.7, 0.3 After homogenization (containing 2 M sucrose), the mixture was centrifuged to obtain a supernatant. The supernatant was ultracentrifuged for 20 minutes, and the resulting pellet was suspended in Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.7; the same applies hereinafter). I got
  • the specific binding amount of [ a H] (+) — SKF — 10047 was determined in advance by the following method. Doo Risu membrane specimen suspended in HCl buffer, was dissolved in Application Benefits sous-HCl buffer [3 H] (+) - SKF - 1 0 0 4 7 a (5 n M) was added (test compound Was added) and reacted at 25 ° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration with a glass filter, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter to determine the total binding amount. In addition, [ 3 H] (+)-SKF-100 4 7 (5 nM), which has no radioactivity (+) — SKF — 100 4 7 Two one
  • the amount of binding between the membrane sample and [ 3 H] (+) — SKF—10747 was measured in the presence of the test compound, and was determined earlier by changing the concentration of the test compound.
  • the (I c 50) was determined.
  • the present compound has a strong affinity to fine receptors both, for example, IC 5 Q of compound 1 1. was 3 n M.
  • the compound phenoxyalkylpiperazine derivative of the present invention has an affinity for a sigma receptor. It is useful as a therapeutic agent for gastrointestinal ulcers.

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Description

一 1一 明細書 新規フヱノキシアルキルピペラ ジン誘導体
技術分野
本発明は、 痴呆症、 精神分裂病、 不安症等の脳神経機能障 害、 免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、 消化器系潰瘍等の 治療剤と して有用な新規フヱノキシアルキルピぺラジン誘導 体に関するものである。
背景技術
ひ レセプターに対する研究が最近数多く なされ、 σレセプ ターに対し強い親和性を有する化合物が痴呆症、 精神分裂病 、 不安症等の脳神経機能障害、 免疫異常や内分泌異常に伴な う疾患、 消化器系潰瘍等の疾患の治療剤と して有用であるこ と力 Β月ら力、となりつつある ( Journal o { Neuropsychiatry h_ 7- 15 ( 1989 )； Eur. J. Biochem. , 200, 633 - 642 (1991 )； J. Pharmacol. Exp. Ther, , 255, 1354 - 1359 (1990)) 。 —方、 ピぺラジンの 1位と 4位にフエニルアルキル基がそ れぞれ置換した化合物が σレセプターに対して親和性を有す ると報告されている （WO 9 1 Ζ 0 9 5 9 4 ) 。 しかしなが ら、 フ工ニル環とァルキル基の間に酸素原子を導入したフエ ノキシアルキル基ゃシクロアルキル基を置換基と して有する ピペラジン誘導体のび レセプターに対する親和性については 研究されていなかった。 また、 一つの窒素原子を有する複素環化合物である ピペリ ジン誘導体のび レセプターに対する親和性の研究では、 4位 がフエノキシアルキル基で置換され、 1位がシク ロプロ ピル 基またはシク ロプロ ピルアルキル基でそれぞれ置換されたピ ペリ ジン誘導体がひ レセプターに対して親和性を有すると報 告されている （W 09 1 0 3 2 4 3) 。 しかしながら、 こ の報告ではシク ロプロ ピル基以外のシク ロアルキル基につい ては検討されておらず、 シク ロアルキル基の環の大きさが σ レセプ夕一に対する親和性にどのように影響するかについて は研究されていなかった。
また、 ピペラジン環の二つの窒素原子にフヱノキシアルキ ル基と直鎖のァルキル基がそれぞれ置換した化合物、 例えば 、 フヱノキシプロ ピル基とメチル基が置換したピぺラジン誘 導体は ド一パミ ン拮抗作用を有すると報告されている （ J . M e d. C h e m. , 2 4， 6 7 8 (1 9 8 1) ) 力く、 び レ セプタ一に対する親和性については報告されていない。
また、 ベンジルラクタムを主骨格とする化合物の一連の研 究の内で、 ピペラジン環を有する化合物についても特開昭 6 2 - 1 1 6 5 5 7に開示されているが、 ピペラジン環の二つ の窒素原子に、 フヱノキシアルキル基とシク 口アルキル基が それぞれ置換した誘導体についてはほとんど研究されていな かった o
以上のように、 ピぺラジン環の二つの窒素原子に、 フエノ キシアルキル基とシク口アルキル基がそれぞれ置換した化合 物の創製やその作用についての研究はほとんど行なわれてお 3 らず、 σ レセプターに対して強い親和性を有する新規ピペラ ジン誘導体を見い出すことは重要な課題であつた。
そこで、 本発明者等はこの課題について鋭意検討した結果 、 ピぺラ ジン環の二つの窒素原子に、 フヱノ キシアルキル基 とシク 口へキシル基がそれぞれ置換した新規ピペラジン誘導 体がひ レセプターに対して強い親和性を有するこ とを見い出 し o
さ らに、 本発明者等はこの新規化合物の作用について検討 した結果、 この新規化合物は σ レセプターに対する親和性を 有するだけでなく、 脳血管障害による学習障害に対する改善 作用や脳内アセチルコ リ ン量の増加作用も有しており、 脳神 経機能障害の治療剤と して有用であることを見い出した。 発明の開示
本発明は下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびその 塩類 （以下、 本発明化合物とする） を提供するものである。
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基ま たは低級アルキレンジォキシ基から選択される 1個または複 数の基を示す。
Αは低級アルキレン基を示す。 ]
上記の定義をさ らに詳しく説明すると、 低級アルコキシと は、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシ、 ィ ソプロボキシ、 t —ブトキシ等の 1〜 6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝のアルコキシを示し、 低級アルキレンとは 、 メチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 プチレン、 （ジメチル ) メチレン、 （ジェチル） メチレン等の 1〜 6個の炭素原子 を有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、 低級アルキレ ンジォキシ基とはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の 2個の酸素原子の間に 1 〜 6個の炭素原子を有するアルキレ ンジォキシを示す。
塩類と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸 塩等の医薬と して許容される塩類が挙げられる。
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。
ヽ ,V"0— A-N(CH2CH2〇H)2
Figure imgf000006_0001
[ II ] [ Hi ]
Figure imgf000006_0002
[ I ]
[式中、 Xはハロゲン原子または低級アルカ ンスルホニルォ キシ基等の反応性基を示す。 ] 5 一 この方法は、 式 [Π]の化合物にジエタノールアミ ンを反応 させて式 [III] の化合物と した後、 これに塩化チォニルまた はメ タ ンスルホニルク ロ リ ド等を作用させ、 式 [III] の化合 物を式 [IV]の化合物に導き、 次いでこれにシク ロへキシルァ ミ ンを反応させ、 本発明化合物 [ I ] を得る方法である。 上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とするこ とができる。
—般式 [ I ] で表わされる化合物には光学異性体が存在す ることもあるが、 それらは全て本発明に含まれる。
本発明化合物の代表例と しては、 1ーシク ロへキシルー 4 一 （3—フヱノ キシプロ ピル） ピぺラジン、 1—シク ロへキ シル一 4— (2—フエノ キシェチル） ピぺラ ジン、 1ーシク 口へキシルー 4— [2 - [ (3， 4ーメチ レンジォキシ） フ ヱノキシ] ェチル] ピペラ.ジンまたはそれらの塩類が挙げら れる。
本発明化合物の有用性を調べるべく、 本発明化合物のび レ セプターに対する親和性についての実験を行なつた。 詳細に ついては後述の薬理試験の項で示すが、 [ 3Η] ( + ) S K F - 1 0 0 4 7を標識リガン ドと してび レセプターとの親和 性を検討した結果、 本発明化合物は、 び レセプターに対し強 い親和性を示すことがわかった。
さ らに、 脳血管障害による痴呆症の疾患モデルと して知ら れている虚血による学習障害モデル、 すなわち Pulsinelli らの方法 （ Stroke il, 267 (1979)) により、 4動脈を閉塞 し脳虚血状態にしたラ ッ トを用いて実験を行なったところ、 本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有していた。 また、 脳内ァセチルコ リ ン量を増加させる化合物は、 痴呆 症等の治療剤と して有用であると報告されているこ とから （ The New England Journal o f Medicine, 315， 1241 - 1245 ( 1986) ) 、 Matsuno らの文献 （ Brain Rese rch, 575, 315 - 319 ( 1992)) に基づき、 ラ ッ ト脳内のアセチルコ リ ン量を測 定したところ、 本発明化合物はァセチルコ リ ンの増加作用を 示した。
以上の薬理試験の結果から、 本発明化合物はび レセプター に対して強い親和性を有しており、 さ らに脳血管障害による 学習障害に対する改善作用や脳内ァセチルコ リ ン量の増加作 用を有していることから、 痴呆症、 精神分裂病、 不安症等の 脳神経機能障害、 免疫異常や内分泌異常に伴.なう疾患、 消化 器系潰瘍等の治療剤と して有用であることがわかった。
本発明化合物の投与方法と しては経口、 非経口のいずれで も良く、 投与剤型と しては錠剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤 、 顆粒剤、 注射剤等が挙げられ、 通常の製剤方法と して汎用 されている技術を用いて製剤化することができる。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤等の経口剤は、 必 要に応じて、 乳糖、 デンプン、 結晶セルロース、 植物油等の 増量剤、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結 合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壌剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 マク ロゴール、 シリ コン樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用 いて製剤化することができる。 投与量は症状、 剤型等により 適宜選択されるが、 通常 1 日 l m g〜： L O O O m gを 1回ま たは数回にわけ投与すればよい。
発明を実施するための最良の形態
実施例
1ーシク ロへキシルー 4一 （3— フ エノ キシプロ ピル） ピぺ ラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 )
1 ) 3—フ エノ キシプロ ピルブロ ミ ド （6. 4 5 g ) およ びジェタノ 一ルァ ミ ン （1 8. 9 g ) のエタノ ール （3 0 m 1 ) 溶液にヨウ化ナ ト リ ウム （ 4. 5 0 g ) を加え、 5時間 還流する。 不溶物を濾去し、 減圧濃縮後、 ク ロ口ホルム （1 0 0 m l ) を加える。 この溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク 口マ トで精製し、 N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—フエノキシプロ ピルア ミ ン 5. 5 5 g (7 7 %) を得る
1 R (Film, c m"1) 3 3 7 7, 2 9 4 9, 1 6 0 0, 1 4 9 5, 1 2 4 4， 1 0 4 4， 7 5 5， 6 9 3
2 ) N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—フエノ キシプロ ピルア ミ ン （4. 6 2 g ) の塩化メ チレン （2 5 m 1 ) 溶液に、 氷冷下塩化チォニル （6. 8 9 g) を滴下後、 1時間還流する。 反応液を減圧濃縮し、 N, N—ビス （2— ク ロロェチル） 一 3— フ エノキシプロ ピルア ミ ン塩酸塩 5. 1 7 g (8 6 %) を得る。 m p 6 7〜 7 1 °C
I R ( KBr, c m"1) 2 9 3 0 , 2 5 2 6, 1 6 0 0， 1 4 9 8, 1 4 7 2, 1 2 4 8， 7 5 6, 6 9 1
3 ) N, N— ビス （2—ク ロロェチル） 一 3—フエノキシ プロ ピルァ ミ ン塩酸塩 （ 3 1 3 m g ) およびシクロへキシル ァ ミ ン （2 9 8 m g) のジメ チルホルムア ミ ド （2 0 m l ) 溶液に、 無水炭酸力 リ ウム （4 1 5 m g) およびヨウ化ナ ト リ ウム （4 5 0 m g) を加え、 6 0でで 4時間撹拌する。 氷 冷下、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロ マ トで精製する。 得られる油状物をメ タノ一ルに溶解し、 6 N塩酸 （ 0. 7 m l ) を加えた後、 氷冷して標記化合物 （化 合物 1) 2 7 7 m g (7 4 %) を得る。
m p 2 8 0 °C以上
I R ( KBr, c m"1) 2 9 3 3, 2 3 2 6 , 1 5 8 7 , 1 4 6 5， 1 2 5 1， 1 0 4 6, 7 6 2 , 6 9 4
上記の方法と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる
• 1ーシク ロへキシル一 4— (2—フエノ キシェチル） ピぺ ラ ジン二塩酸塩 （化合物 2)
m p 2 6 6〜2 6 9 °C (分解）
I R ( KBr, c m-1) 2 9 5 1 , 2 2 6 0, 1 4 5 2， 1 2 4 5， 1 0 8 9, 9 2 4, 7 5 5, 6 9 3
• 1ーシク ロへキシルー 4一 [2— [ (3， 4—メ チレンジ ォキシ） フニノ キシ] ェチル] ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 3)
m p 2 6 9〜 2 7 1 °C (分解）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 3 4, 2 3 3 9, 1 4 9 7, 1 2 8 1 , 1 1 9 3, 1 0 3 5, 9 3 8, 7 9 5
• 1 —シク ロへキシル一 4一 [ 3— (3, 4—ジメ トキシフ ュノ キシ） プロ ピル] ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 4) • 1—シク ロへキシル一 4一 （4一フエノ キシプチル） ピぺ ラジンニ塩酸塩 （化合物 5 )
· 1ーシク ロへキシルー 4一 [2— （4ー ヒ ドロキシフエノ キシ） ェチル] ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 6)
[製剤例]
本発明化合物の製剤処方の一例を以下に示す。
(錠剤）
本発明化合物 l m g 乳糖 1 2 0 m g 結晶セルロース 3 8 m g 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸マグネシウム l m g
計 7 0 m g - 1 0 - 本発明化合物 5 m g 乳糖 7 5 m g 結晶セルロース 6 8 m g 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセル口一ス 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 0 m g ステア リ ン酸マグネシウム 2 m g
計 2 7 0 m g
(軟カプセル）
本発明化合物 5 0 m g
植物油 1 5 0 m g
ゼラチン皮膜 1 4 0 m g
1† 3 4 0 m g
(注射剤）
本発明化合物 1 0 0 m g
塩化ナ ト リ ウム 0 . 9 g
水酸化ナ ト リ ウム
滅菌精製水
計 0 0 m l 発明の効果
「薬理試験」
本発明化合物の有用性を調べるベく σ レセプターに対す る親和性についての実験を行なった。 Matsuno らの文献 ( European Journal o { Pharmacology 231, 451 - 457 (1993))に準じて、 以下の方法により σ レセプ ターに対する親和性を求めた。 尚、 ひ レセプターの [ 3Η] 標識リガン ドと しては [ 3H] ( + ) S K F — 1 0 0 4 7を 用いた。
(実験方法）
膜標品の調製は T a mらの論文 （ Proc. Nat l. Acad. Sci . USA O, 6703 - 6707 (19 ) ) に準じて、 以下の方法により 行った。
H a r t l e y系モルモ ッ ト （体重 3 0 0〜 4 0 0 g ) か ら脳を摘出し、 脳重量の 8倍量の ト リスー塩酸緩衝液 （ 5 0 mM、 p H 7. 7、 0. 3 2 Mのショ糖を含む） 中でホモジ ナイズした後、 遠心して上清を得た。 その上清を 2 0分間超 遠心して得られたペレッ トを ト リ スー塩酸緩衝液 （ 5 0 mM 、 p H 7. 7、 以下同じ） に懸濁し、 再度遠心することによ り膜標品を得た。
予め [ aH] ( + ) — S K F — 1 0 0 4 7の特異的結合量 を次の手法で求めておいた。 ト リスー塩酸緩衝液に懸濁させ た膜標品に、 ト リ スー塩酸緩衝液に溶解させた [ 3H] ( + ) - S K F - 1 0 0 4 7 ( 5 n M) を加え （被験化合物は加 えず） 、 2 5 °Cで 3 0分間反応させた。 反応終了後、 反応液 をガラスフィ ルターで吸引濾過し、 フィ ルター上の放射能を 液体シンチレーショ ンカウ ンターで測定し、 総結合量を求め た。 また、 膜標品に [ 3H] ( + ) - S K F - 1 0 0 4 7 ( 5 n M) と放射活性を持たない （+ ) — S K F — 1 0 0 4 7 2一
( 1 0 0 jcz M) の混合物を添加し （被験化合物は加えず） 、 上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、 非特異 的結合量と した。 このようにして得られた総結合量と非特異 的結合量との差を特異的結合量と した。
次に、 膜標品と [ 3H] ( + ) — S K F— 1 0 0 4 7の結 合量を被験化合物の存在下で測定し、 被験化合物の濃度を変 えることにより、 先に求めた [ 3H] ( + ) - S K F - 1 0 0 4 7の特異的結合量が 5 0 %抑制される被験化合物の濃度
( I c 50) を求めた。
(結果）
実験の結果、 本発明化合物はいずれも び レセプターに対し て強い親和性を有しており、 例えば化合物 1の I C 5 Qは 1. 3 n Mであった。
産業上の利用可能性
本発明化合物フ エノ キシアルキルピペラ ジン誘導体は、 σ レセプターに対する親和性を有し、 痴呆症、 精神分裂病、 不 安症等の脳神経機能障害、 免疫異常や内分泌異常に伴なぅ疾 患、 消化器系潰瘍等の治療剤と して有用である。

Claims

請求の範囲
(1) 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびその塩
[ I ]
Figure imgf000015_0001
[式中、 Rは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基ま たは低級アルキレンジォキシ基から選択される 1個または複 数の基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。 ]
(2) Rが水素原子である請求の範囲（1) 記載の化合物お よびその塩類。
(3) Aがー （C H 2 ) 3 —である請求の範囲（2) 記載の 化合物およびその塩類。
(4) 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物またはその塩 類を有効成分とする脳神経機能障害の治療剤。
Figure imgf000015_0002
[式中、 Rは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基ま たは低級アルキレンジォキシ基から選択される 1個または複 数の基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。 ]
(5) Rが水素原子である請求の範囲 U) 記載の脳神経機 能障害の治療剤。 (6) Aがー （C H2 ) J 一である請求の範囲（5) 記載の 脳神経機能障害の治療剤。
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