WO1995007267A1

WO1995007267A1 - Quinazoline compound

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Publication number: WO1995007267A1
Application number: PCT/JP1994/001504
Authority: WO
Inventors: Yasutaka Takase; Nobuhisa Watanabe; Hideyuki Adachi; Kohtaro Kodama; Hiroki Ishihara; Takao Saeki; Shigeru Souda
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 1996-03-10
Also published as: EP0669324A1; US5614627A; EP0669324A4; CA2148260A1

Description

明糸田キナゾリン系化合物発明の分野'

本発明は、医薬として優れた作用を有するキナゾリン系化合物に関する。発明の背景及び先行技術

虚血性心疾患の 1つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、 S— 遮断剤などが使われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ果が不十分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢—の低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渴望されている。

現在使用されている先に挙げた薬剤のうち、最も多用されているものの 1つであり、最も古くから使われているものは、硝酸及び亜硝酸化合物であるが、この作用には、細胞内セカンドメッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオチドの中のサイクリック G M P (以下 c G M Pと略す）が関与していると考えられている。 c G M Pについては血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知られている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、これらの薬剤が、グァニレートシクラーゼを活性化し、 c G M P合成を促進することに起因して、 c G M Pの活性が上昇するものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。また、耐性を生じることが報告されており、それが臨床上問題となっている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しいタイプのより優れた薬剤を開発すベく探索研究に着手した。

すなわち本発明者らは、 c GMPホスホジエステラーゼ（以下 c GMP— PD Eと略す）阻害作用に着目し、これらの作用を有する化合物について長年にわたつて鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含窒素縮合複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾患などに有効であることを見出し、本発明を

7U¾ しに。

医薬として有用なキナゾリン誘導体を開示する文献としては、例えば特表平 2 - 5 024 62号や WO 9307 1 24等が挙げられるが、それらに開示された化合物は、本発明化合物とは構造 ·作用共に異にするものである。発明の開示

本発明は、以下の一般式（ I) に示すキナブリン系化合物及びその薬理学的許容できる塩に関する。

、,

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。

R⁶ および R⁷ は、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、シァノアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R⁶ および R⁷ は、それらが結合している窒素原子と—緒になって、環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）

—般式（ I) において、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 及び R⁷ の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖状または分技状のアルキル基、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、イソプロピル、イソブチル、 1一メチルプロピル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 1一ェチルプロピル、イソアミル、 n—へキシルなどを意味するが、最も好ましい例としては、メチル基、ェチル基を挙げることができる。

R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ の定義にみられる低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基から誘導されるメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを意味するが、好ましくはメトキシ基、エトキン基を、特に好ましくはメトキシ基を挙げることができる。

R⁶ 、 R⁷ の定義にみられるヒドロキ―シアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が 1個又は 2個以上結合しているものを意味する。

R⁶ 及び R⁷ の定義にみられる低級アルコキシアルキル基とは、上記アルキル基の何れかの炭素原子に、上記で定義した低級アルコキシ基が 1個又は 2個以上結合しているものを意味する。

R⁶ および R⁷ の定義にみられるシァノアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にシァノ基が 1個又は 2個以上結合しているものを意味する o

R⁶ および R⁷ の定義にみられるヘテロァリールアルキル基とは、上記低級ァルキル基のいずれかの炭素原子に 1個又は 2個以上のへテロァリール基が結合しているものを意味する。ヘテロァリール基としては、窒素原子、いおう原子、酸素原子を 1一 3個含有する 5— 6員環を意味するが、好ましいものとしては、窒素原子を 1個又は 2個含有する芳香環、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などを挙げることができる。

R ⁶ 及び R ⁷ の定義にみられるシクロアルキル基とは、炭素数 3— 8のものを意味するが、好ましくは炭素数 5— 6のものである。

R ⁶ 及び R ⁷ の定義にみられるシクロアルキルアルキル基とは、上記低級アルキル基の何れかの炭素原子に、上記に定義したシクロアルキル基が結合したものを意味する。

R ⁶ および R ⁷ の定義にみられる保護されていてもよいカルボキシルアルキル基において、アルキル基は、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、この場合のカルボキシル基は、アルキル基のいずれの炭素原子に結合していてもよいものとする。カルボキシル基の保護基としては、メチル、ェチル、 t 一プチルなどの低級アルキル基； P —メトキシベンジル、 ρ—ニトロベンジル、 3 , 4 ージメトキシベンジル、ジフエ二ルメチル、トリチル、フエネチルなどの置換基を有していてもよいフヱニル基で置換さ—れた低級アルキル基； 2 , 2 , 2— トリクロロェチル、 2—ョ一ドエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ビバロイルォキシメチル、ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、プチリルォキシメチル、バレリルォキシメチル、 1 ーァセトキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 1 —ビバロイルォキシェチル、 2—ビバロイルォキシェチルなどの低級アルカノィルォキシ低級アルキル基；パルミトイルォキシェチル、ヘプタデカノィルォキシメチル、 1 —パルミトイルォキシェチルなどの高級アルカノィルォキシ低級ァルキル基；メトキシカルボニルォキシメチル、 1 ーブトキカルボ二ルォキシェチル、 1 一（イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル等のカルボキシ低級アルキル基； 3—フタリジル等の複素環基； 4—グリシルォキシベンゾィルォキシメチル、 4 一 [ N— ( t —ブトキシカルボニル）グリシルォキシ] ベンゾィルォキシメチル等の置換基を有していてもよいべンゾィルォキシ低級ァルキル基；（ 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル等の（置換ジォキソレン）低級アルキル基； 1ーシクロへキシルァセチルォキシェチル等のシクロアルキル置換低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 1一シクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル等のシクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基などが挙げられる。

更に、種々の酸アミドとなっていてもよい。生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基であればいかなるものでもよい。本発明のキナゾリン系化合物は、これらの保護基が生体内ではずれて、またはそのままで薬効を発揮する。

「R ⁶ , R ⁷ は、それらが結合している窒素原子と一緖になって環を形成していてもよい。更にこの環は置換基を形成していてもよい。」において、 R ⁶ 及び R ⁷ が結合している窒素原子と一緒になつて形成する環とは、飽和 5— 6員環を意味するが、この環は、 R ⁶ 及び R ¹ が結合している窒素原子の他に窒素原子や酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよ。

またこの場合の置換基とは、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していもよぃァリールアルキル基、置換基を有していもよいへテロァリ一ルアルキル基又は式 =〇で示される基などを意味するが、好ましい置換基としては保護されていてもよいカルボキシル基、更に好ましくは、カルボキシル基を挙げることができる。

R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 及び R ⁵ の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。

また化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、そのような化合物が本発明の範囲に属することは言うまでもない。

本発明化合物の中で、好ましいものとして、以下の一般式（ Γ)で示されるキナゾリン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩を挙げることができる。

R⁶ z

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び— R⁵ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。

R^Sxおよび R^7xは、同一または相異なる水素原子，低級アルキル基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R"および R^7x は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）

このうち好ましいものは、 R^6xおよび R^7xが、同一または相異なる水素原子，または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基であるか、また、 R⁶ および R⁷ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成しているものである。

上記好ましい化合物のうち更に好ましい化合物として、以下の一般式（ I a) で示されるキナゾリン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩を挙げることができる。

(式中、 R^2e、 R³\ R^4aは同一または相異なるハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。

R^6eおよび R^7eは、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R^6aおよび R^7e は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）

又本発明化合物において最も好ましい化合物としては、以下の一般式（ l b) で示されるキナゾリン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩を挙げることができる。

R⁶く z R⁷'

(式中、 R^Sbおよび R^7bは、同一または相異なる水素原子、 n—プロピル基、または保護されていてもよいカルボキシプロピル基を意味する。また、 R^6bおよび R^7bは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 6員環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）

1¾^61>及び1¾⁷¹¹が、それらが結合している窒素原子と一緖になってピペリジン環を形成している化合物が好ましく、このピぺリジン環が、保護されていても良いカルボキシル基を 4位に有している化合物がもっとも好ましい。

以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。

製造方法 1

一般式（ I) で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。

、,

(VII) (VIII)

^R6\

( I)

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は前記の意味を有する。 X及び X' は、同一または相異なるハロゲン原子を意味する。）

(第一工程）

すなわち、通常の方法による縮合反応である。反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。

また、トリエチルァミンなどの三級ァミン存在下で加熱還流して発生する塩酸を除去しながら反応を進めると、.更に好ましい結果を得ることができる。

(第二工程）

第一工程で得られた化合物（VI Π)を通常の方法で一般式 R ⁵ — Hで示される化合物と縮合させる反応である。

反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。

この工程は、トリェチルァミン、ピリジン、ェチルジイソプロピルァミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸力リカム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシドなどのアルコキシド等の存在下で加熱還流して反応を進めるのが好ましい。

製造方法 2

一般式（ I ) において、 R ¹ 、 R ³ または R ⁴ が水素原子である場合は以下の方法によっても製造することができる。 :

(IX) ( X) W

第 2工程

:

(XI) (XII)

第 4工程第 5工程

CH0C₂H_s

(XIII)

(R² 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、前記の意味を有する。 Yは、ハロゲン原子を意味する。）

(第一工程）

すなわち、ハロゲン化されたベンズアミド誘導体に、所望する化合物に対応する化合物を溶媒中、塩基存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度で作用させることにより化合物（X) を得る反応である。

溶媒としては、本反応に関与しないあらゆるものを使用することができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムァミド、 N—メチルピロリドンなどが用いられる。塩基としては、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなどの水素化されたアルカリ金属及びアルカリ土類金属、カリウム tーブトキシド、ナトリウムェトキシドなどのアルコキシド、ナトリウムアミドなどを好ましいものとしてあげることができる。

(第二工程）

第一工程で得られたベンズアミド誘導体を脱水して化合物（XI) を得る反応でめる。

反応は、通常加熱して行われるが、室温でも十分反応は進行する。脱水試薬としては、無水トリフルォロ酢酸、塩化チォニル、クロロスルホニルイソシァネート、 p — トルエンスルホニルクロリド、五塩化リン、ォキシ塩化リンなどを好ましいものとしてあげることができる。

反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを用いることができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジォキサン—などのエーテル系溶媒、ァセトニトリル、

N, N—ジメチルホルムアミド、トリェチルァミン、ピリジンなどを挙げることができる。

(第三工程）

すなわち、第二工程で得られたニトロベンゼン誘導体を還元して、一般式（XI I ) で示すようなァニリン誘導体を得る工程である。

水やメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒のような極性溶媒中で反応させることが好ましい。

また反応は、通常酢酸若しくは塩酸酸性条件下、鉄、スズ若しくは亜鉛のような金属を加えることによって進行させる。

反応温度は、室温〜溶媒の還流温度である。

(第四工程）

すなわちオルトギ酸ェチル中、例えばトリフルォロ酢酸、 p— トルエンスルホン酸、濃塩酸などの酸存在下加熱することによって、一般式（XIII)で表される化合物を得る方法である。

(第五工程）

すなわち、第四工程で得られた化合物（XIII)と所望する化合物に対応するアミンを用い、通常の方法により閉環縮合する反応である。

反応溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。反応温度は、室温から溶媒の沸点であるが、好ましくは、 50°C前後であ 0

(第六工程）

第五工程で得られた化合物 αιν) を溶媒中加熱して、目的化合物（ I一 2) を得る反応である。

反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを使用することができるが、好ましくは、メタノール、エタノールなどの了ルコール系溶媒を挙げることができる。また反応は、水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ存在下に行うと、より好ましい結果が得られる。

上述の方法で得られた化合物は、それに水酸化ナトリゥムゃ水酸化力リゥム、メ夕ンスルホン酸クロルなどを加えるなど、通常行われる方法によって塩とすることができる。

製造方法 A

一般式（ I) で示される化合物を製造する際の原料化合物（VII)のうち、 R R³ および R⁴ が水素原子であるもの（νΐΓ) は以下の方法で製造することができる。 ₂H₅ 第 2工程

(XV) (XVI)

(一連の式中、 R ² 、 Xおよび X ' は前記の意味を有する。 Zは、ハロゲン原子を意味する。）

(第一工程）

すなわち、ベンゼン誘導体に、所望する化合物に対応する化合物を溶媒中、塩基存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度で作用させることにより化合物（XVI) を得る反応である。

溶媒としては、本反応に関与しないあらゆるものを使用することができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル厶ァミド、 N—メチルピロリドンなどが用いられる。

塩基としては、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなどの水素化されたアルカリ金属及びアルカリ土類金属、カリウム tーブトキシド、ナトリウムェトキシドなどのアルコキシド、ナトリウムアミドなどを好ましいものとしてあげることができる。 (第二工程）

すなわち、化合物 (XVI) を通常行われる方法によって閉環して化合物 (XVII)を得る工程である。例えば、尿素の誘導体と化合物（XVI) を反応させて閉環する方法などを挙げることができる。

この場合の反応温度は約 1 7 0〜 1 9 0°Cが好ましく、反応溶媒は反応に関与しないものであればあらゆる有機溶媒を用いることができるが、好ましくは N— メチルピロリドンなどを挙げることができる。

(第三工程）

すなわちハロゲン化反応である。この工程は、通常行われる方法で行うことができるが、例えば、五塩化リンおよびォキシ塩化リンまたはォキシ塩化リンと攪拌下加熱還流して塩素化する方法などを挙げることができる。

次に、本発明化合物の有用性を詳述するために薬理実験例を掲げる。

薬理実験例 - ブ夕大動脈より得たカルモジュリン依存性 c GMP—ホスホジエステラーゼを用いた酵素阻害作用の検討

1. 実験方法

ブ夕大動脈より調製したカルモジュリン依存性 c GMP—ホスホジエステラ一ゼ（以下 C aM— PDEと記す。）の酵素活性をトンプソン（Thompson) らの方法に準じて測定した。 1 mMカルシウムイオン（C a⁺⁺) , カルモジュリン (25 0 U/ミリリットル）存在下、 1 zM c GMPを基質として、酵素活性を測定した。本発明化合物は、 DMS〇で溶解し反応液に加えた。なお、反応溶液中の DMS 0の最終濃度は 4 %以下とした。

C aM— PDEの調製は、 [Saeki.T. and Saito, I. , Isolation of cyclic n ucleotide phosphodiesterase isozymes from pig aorta, Biochem. Pharmacol. i npress] の方法に準じてブ夕大動脈を用いて行った。 2. 実験結果

表 1に、上記方法で行った、本発明化合物群の C aM— PDE阻害作用を示す ₍

上記の実験例から、本発明化合物は PDEことに C aM— PDE阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、 C aM— PDE阻害作用を示すことにより、 c GMPの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなつた。従って、本発明化合物であるキナゾリン系化合物は、 C aM— P DE阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、ァトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患等を挙げることができる。

更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。

本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。

経口投与の場合は、通常成人 1 日当たり約 0 . l mg〜l 0 0 O mg、更に好ましくは 1 mg— 5 0 O mg、 1 日 1〜 3回にわけて投与する。

注射の場合は、通常 1 日当たり、約 1 n g Zkg〜 3 0 0 0〃 g Zkgであり、好ましくは約 3 g Zkg〜 1 0 0 0〃 g / gである。

経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、ァラビアゴ厶、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、龍脳、桂皮末などが用いられる。錠剤、顆粒剤は糖衣またはゼラチン衣を有するもの、その他必要により適宜コーティングされたものであっても、もちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要により、 PH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤, 溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下, 筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。

懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート 8 0、ヒドロキンェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 8 0、ニコチン酸ァミド、ポリォキシェチレンソルビ夕ンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸ェチルエス-テルなどを挙げることができる。実施例

次に、本発明の理解を容易にするために実施例を掲げるが、本発明がこれに限定されないことは言うまでもない。

実施例 1

4 - ( 3 ーェトキシカルボニルプロピル) ァミノ一 6 , 7 , 8— トリメトキシキナゾリン

CHsO 4一クロロー 6, 7, 8—トリメトキシキナゾリン 0.50g (2.0 ミリモル）に 4ーァミノ酪酸ェチル塩酸塩 l.Og (6.0 ミリモル）、トリェチルアミン 2ml、テトラヒドロフラン 10ml、 2—プロパノール 10mlを加え、一昼夜加熱還流した。反応液を減圧下蒸留して溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製後、酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、白色晶 0.49g (収率 72%) を得た。

•分子式 C₁₇H₂₃N₃ 0₅

'収率 7 2 %

•融点 1 2 3〜 1 24 °C

• Ma s s 3 5 0 (M⁺ + 1 )

• NMR 5 (CDC 13 ) ；

1.25C3H, t, J=7.2Hz) 2.10(2H, quintet, J=6.4Hz) 2.57(2H, t. J=6.4Hz)

3.68(2H,m) 4.00(3H, s) 4.03C3H, s) 4.11 (3H, s)

4.14C2H, q, J=7.2Hz) 6.56(1H, br-s) 6.86(1H. s) 8.60(1H, s) 実施例 2

4 ( 3—カルボキシプロピル）アミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン

実施例 1で得られた 4一（ 3—エトキンカルボニルプロピル）アミノー 6. 7 8—トリメトキシキナゾリン 0.52g (1.5 ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 ml) 一エタノール（5ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え、一昼夜室温攪拌した。反応液を 1 N塩酸 5 mlで中和した後、減圧下濃縮し、析出する結晶を濾取、水で洗って風乾し、淡黄色晶 0.36g (収率 74%) を得た。

'分子式 C₁₅H₁₃N₃ 0₅

•収率 7 4 %

•融点 2 3 6〜2 3 7 °C (分解）

• NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

' 1.88(2H, quintet, J=7.2Hz) 2.33(2H. t, J=7.2Hz) 3.55(2H.m)

3.87C3H, s) 3.9K3H, s) 3.97(3H, s) 7.44C1H, s)

8.04C1H, brt, J=5.4Hz) 8.35C1H. s) 実施例 1及び 2の方法に準じて、以下の化合物を得た。

実施例 3

4— ( 5—エトキシカルボ二ルペンチル）ァミノ一 6, 7， 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C _{1 S}H₂₇N₃ 〇₅

収率 8 4 %

融点 1 2 8〜 1 2 9 °C • Ma s s 3 7 8 ( ⁺ + 1 )

• NMR 5 (CDC 1 3 ) ；

1.25C3H, t, J=7.2Hz) 1.49C2H, m) 1.67-1.80(4H, m)

2.35(2H. t, J=7.0Hz) 3.68(2H. dt. J=6.8, 6. OHz) 3.99(3H, s)

4.03(3H. s) 4.11 (3H. s) 4.12(2H, q, J=7.2Hz) 5.72(1H, brs)

6.80(1H, s) 8.6K1H. s) 実施例 4

4一 _( 5—ェトキシカルボ二ルペンチル）アミノー _6—クロロキナゾリン

分子式 C ₁₆H₂。C 1 N₃ 〇₂

収率 8 4 %

融点 1 1 7〜 1 1 8 °C

Ma s s 3 2 2 (M⁺ + 1 )

NMR δ (CDC 1 3 ) ；

1.27C3H, t, J=7.2Hz) 1.49(2H, m) 1.68-1.80(4H, m)

2.37C2H, t, J=7. OHz) 3.71 (2H, dt, J=6.8, 5.6Hz)

4.18(2H, q， J=7.2Hz) 6.03(1H, br - s) 7.66(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz)

7.77C1H, d, J=9.2Hz) 7.82(1H, d, J=2.4Hz) 8.64(1H, s) 実施例 5

4—— (エトキシカルボニルメチル）了ミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン

'分子式 C₁₅H₁₉N₃ Os

-収率 8 4 %

•融点 1 8 2~ 1 8 3°C (分解）

• Ma s s 3 2 2 (M⁺ + 1 )

• NMR ά (CDC 1 3 ) ；

1.35(3H. t, J=7.2Hz) 3.94(3H, s) 4.04(3H， m) 4.11 (3H, s)

4.3K2H, q, J=7.2Hz) 4.40(2H, d, J=4.8Hz) 6.23(1H, brt. J=4.8Hz) 6.76C1H, s) 8.61(1H, s) 実施例 6

4 _ ( 6—ェトキシカルボ二ルへキシル）アミノー 6， 7, 8— トリメトキシキナゾリン

CH3O •分子式 C₂。H_2SN₃ 0₅

•収率 9 8 %

'融点 1 3 2〜 1 3 3。C

• Ma s s 3 9 2 (M+ + 1 )

• NMR δ (CDC 13 ) ；

1.25(3H, t, J=7.2Hz) 1.36-1.51 (4H. m) 1.60-1.79(4H, m)

2.31 (2H, t, J=7.2Hz) 3.65(2H, dt, J=7.2.5.6Hz) 3.98(3H. s)

4.03(3H. s) 4.12(3H, s) 4.13(2H, q. J=7.2Hz) 5.54(1H, brs)

6.72C1H, s) 8.62(1H. s) 実施例 7

4一（ 2—エトキシカルボニルェチル）アミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C₁₆H₂₁N₃ 〇₅

収率 5 7 %

融点 1 4 1〜 1 4 2 °C

Ma s s 3 3 6 (M⁺ + 1 )

NMR (5 (CDC 13 ) ；

1.28C3H, t, J=7.2Hz) 2.76(2H, t, J=6. OHz) 3.95(2H, q, J=6. OHz) 3.98(3H, s) 4.03(3H, s) 4.12(3H, s) 4.18(2H, q, J=7.2Hz)

6.23(lH,brs) 6.69(1H, s) 8.61(lH,s) 実施例 8

4一（ 4一エトキンカルボニルブチル）アミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C₁₈H₂₅N₃ 0₅ 一

収率 35 %

融点 1 39〜 1 40 °C

Ma s s 364 (M⁺ + 1 )

NMR (5 (CDC 13 ) ；

1.28C3H, t， J=7.2Hz) 1.74-1.86(4H, m) 2.44(2H, t, J=6.6Hz)

3.64C2H, m) 4.00(3H, s) 4.03(3H, s) 4.12(3H. s)

4.16C2H, q, J=7.2Hz) 6.10(1H, brs) 6.92(1H, s) 8.61(1H, s) 実施例 9

4— ( 7—エトキシカルボニルヘプチル）ァミノ一 6 , 7， 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C₂₁H₃₁N₃ 〇₅

収率 6 1 %

融点 1 2 4〜 1 2 5 °C

Ma s s 4 0 6 (M⁺ + 1 )

1.25(3H, t, J=7. OHz) 1.30-1.48(— 6H, m) 1.63(2H, m) 1.73(2H, m) 2.30(2H, t, J=7.4Hz) 3.64(2H, dt, J=7.2, 5.6Hz) 3.98(3H, s) 4.03(3H, s) 4.12C3H, s) 4.12(2H, q, J=7. OHz) 5.53(1H. brs) 6.72C1H, s) 8.62(1H, s) 実施例 1 0

4 ( 5— _カルボキシペンチル）アミノー 6—クロ口キナゾリン

分子式 C ₁₄H₁₆C 1 N₃ 0₂

収率定量的融点 21 5〜21 6°C

NMR δ (DMSO-de ) ；

I.37(2H, m) 1.57(2H, quintet, J=7.4Hz) 1.65 (2H, quintet, J=' '· 4Hz) 2.22(2H, t, J=7.2Hz) 3.52(2H. dt, J=7.2, 5.2Hz)

7.68(1H， d, J=8.8Hz) 7.75(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)

8.32C1H, brt, J=5.2Hz) 8.40C1H. d, J=2.4Hz) 8.46(1H, s)

II.98(1H, br-s) 実施例 1 1

4 アミノー 6， 7, 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C₁₃H₁₅N₃ 0₆

収率 54 %

融点 1 21〜 1 23 °C

NMR δ (DMS 0- d ₆ ) ；

3.89(3H, s) 3.92C3H. s) 3.99(3H, s) 4.18(2H, d, J=5.6Hz)

7.49(1H, s) 8.37(1H, s) 8.47(1H, brt. J=5.6Hz) 実施例 1 2

4 - ( 6一カルボキシへキシル）アミノー— 6 ,—7，—8— トリメトキシキナゾリン

CH₃0

分子式 C₁₈H₂₅N₃ 0₅

収率 8 9 %

融点 1 8 4〜 1 8 5。C

- NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

1.28-1.42(4H. m) 1.52(2H, m) 1.64(2H. m) 2.20 (2H, t, J=7.2Hz) 3.51(2H,m) 3.87(3H. s) 3.91(3H. s) 3.97(3H, s) 7.43(1H. s)

7.99(lH,brt, J=5.6Hz) 8.35(1H, s) 実施例 1 3

4 - ( 2一カルボキシェチル）ァミノ一 6, 7, — 8—トリノトキシキナゾリン

分子式 C₁₄H₁₇N₃ 〇₅

収率 5 6 %

融点 2 3 6〜2 3 7 °C (分解） • NMR ά (DMS〇- d₆ ) ；

2.65 (2H. t, J=7.0Hz) 3.37(2H. dt, J=7.0, 5.6Hz) 3.88(3H. s)

3.91 (3H, s) 3.98 (3H. s) 7.43(1H. s) 8.11 (1H, br t, J=5.6Hz)

8.38C1H, s) 実施例 1 4

4一（ 4—カルボキシブチル）アミノー 6, 7, 8 - トリメトキシキナゾリン

•分子式 C₁₆H₂₁N₃ 0₅

•収率 3 4 %

•融点 2 0 8〜2 0 9 ^eC (分解）

• NMR δ (DMS 0- d ₆ ) ；

1.54-1.72(4H, m) 2.28 (2H, t, J=7. OHz) 3.54(2H, m) 3.87(3H, s)

3.9K3H. S) 3.97C3H, s) 7.44(1H, s) 8.04(1H, brt， J=5.6Hz)

8.35(1H, s) 12. OKIH, brs) 実施例 1 5

4一（ 7—カルボキシヘプチル）アミノー 6 , 7, 8 トリメトキノキナゾリン

分子式 C₁₃H₂₇N₃ 〇₅

収率 74 %

融点 1 80〜 1 8 C (分解）

NMR δ (DMSO-d₆ ) ；

1.24-1.4K6H. m) 1.5K2H, m) 1.64C2H, m) 2.19(2H, t, J=7.4Hz) 3.52(2H.m) 3.87(3H. s) 3.91(3— H,s) 3.97(3H, s) 7.44(lH,s) 7.99C1H, brt, J=5.6Hz) 8.35(1H, s) 11.94(1H, brs) 実施例 1 6

4 - ( 5 - 了ミノ一 6 , 7, 8— トリメン

分子式 C₁₇H₂₃N₃ 〇

収率 76 % CT/JP94/01504

•融点 2 1 3〜2 1 4°C (分解）

• MR δ (DMS 0- d ₆ ) ；

1.38 (2H, m) 1.57(2H, m) 1.65(2H, m) 2.23(2H, t. J=7.2Hz)

3.52C2H. dt, J=7.2,5.6Hz) 3.88(3H, s) 3.9K3H, s) 3.97(3H, s) 7.44(1H, s) 8.04(1H, brt, J=5.6Hz) 8.35(1H. s) 11.99(1H. brs) 実施例 1 7

4一 [N— （ 3—エトキシカルボニルプロピル）一 N—メチルァミノ] - 6 7， _8— トリメトキシキナゾリン塩酸塩

•分子式 C₁₈H₂₅N₃ 0₅ · HC 1

•収率 6 7 %

•融点 9 4一 9 6で（分解）

• NMR δ (DMSO-de ) ；

1.15(3H, t， J=7.2Hz) 2.01 (2H， m) 2.41 (2H， t， J=7.2Hz) 3.64(3H, br-s) 3.95(2H) 3.96(3H. s) 3.97(3H, s) 3.99C3H, s) 4.03(2H, q, J=7.2Hz) 7.45(lH,s) 8.57(lH,s) 実施例 1 8

4一 [N— （ 3—カルボキシプロピル）一 N—メチルァミノ Ί 一 6, 7, 8 トリメトキシキナゾリン

•分子式 C ₁₆H₂₁N₃ Os

.収率 8 7 %

• NMR δ (DMS 0- d ₆ ) ；

1.97(2H, quintet, J=7.2Hz) 2.27(2H, t, J=7.2Hz) 3.22(3H, s)

3.6K2H, t, J=7.2Hz) 3.89C3H, s) 3.90(3H. s) 3.96(3H. s) 7.10(1H, s)

8.4K1H, s) 実施例 1 9

4一（ 4一エトキシルカルボ二ルビペリジノ）一 6， 7, 8— トリメトキシキナゾリン

C00C₂H.

•分子式 C₁₉H₂₅N₃ 0₅

•収率 8 8 %

•融点油状物質

• NMR δ (DMSO— d ₆ ) ；

1.30C3H, t, J=7. OHz) 1.98(2H. m) 2.12(2H. m) 2.63(lH,m) 3.14(2H, m) 3.97(3H, s) 4.06(3H, s) 4.10(2H，m) 4· 13(3H, s) 4.19(2H, q, J=7. OHz) 6.92(lH,s) 8.73C1H, s) 実施例 2 0

4一（ 4一カルボキシピペリジソ）一 6 , 7， _ 8—_トリメトキシキナブリン

C00H

分子式 C i7H₂,N₃ 0₅

収率 7 7 %

融点 233 - 234 °C (分解）

Ma s s 3 4 8 (M⁺ + 1 )

NMR δ (DMS O— d₆ ) ；

1.80C2H, m) 1.99C2H, m) 2.59C1H, m) 3.18(2H,m) 3.92C3H, s)

3.93(3H,s) 4.0K3H, s) 4.09(2H，m) 6.96(1H, s) 8.55(1H, s) 12.29 1H. br-s) 実施例 2 1

4— ( 6—エトキシカルボ二ルへキシル）ァミノー 6， 7, 8 - トリメトキシキナゾリン

分子式 C₂。H₂₃N₃ 0₅

収率 9 8 % "

融点 1 3 2〜 1 3 3で

MAS S 3 9 2 (M⁺ + 1 )

NMR δ ( C D C 1 a ) ；

1.25C3H, t, J=7.2Hz) 1.36-1.51(4H. m) 1.60-1.79(4H, m)

2.3K2H, t, J=7.2Hz) 3.65(2H, dt, J=7.2, 5.6Hz) 3.98(3H, s)

4.03C3H, s) 4.12(3H,s) 4.13(2H, q, J=7.2Hz) 5.54(1H. brs) 6.72C1H, s) 8.62(1H, s) 実施例 2 2

4— ( 5—エトキシカルボ二ルペンチル）アミノー 6—クロ口キ十ゾリン Z.0/SA6 O/ds奪 6JT3 -

分子式 C₁₈H₂₅N₃ 0₅ · HC 1

収率 6 7 %

融点 9 4 - 9 6 °C

• NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

1.15C3H. t,J=7.2Hz) 2.0K2H, m) 2.4K2H, t. J=7.2Hz) 3.64(3H， brs)

3.95(2H) 3.96(3H,s) 3.97(3H, s) 3.99(3H,s) 4.03(2H, q, J=7.2Hz) 7.45(lH.s) 8.57C1H, s) 実施例 2 4

4一（ 3—エトキシルカルボニルプロピル）アミノー 6， 8—ジメ—トキシキナゾリン H.

分子式 C₁₆H₂₁N₃ 0₄

収率 9 0 %

融点 1 3 3— 1 3 4 °C

MAS S 3 2 0 (M⁺ + 1 )

NMR <5 (CDC 13 ) ；

1.25C3H, t, J=7.2Hz) 2.10(2H. quintet, J=6.4Hz) 2.55(2H, t, J=6.4Hz) 3.69(2H,dt, J=6.4,4.8Hz) 3.93(3H, s) 4.00(3H, s) 4.14(2H, q, J=7.2Hz) 6.49(1H. brs) 6.6K1H, d, J=2.4Hz) 6.75(1H, d, J=2.4Hz) 8.59C1H, s) 実施例 25

4一 ( 3—ェトキシカルボニルプロピル）アミノー 8—メトキシキナゾリン

分子式 C₁₅H_1SN₃ Os

収率 64 %

融点 1 28 - 1 29 °C

Ma s s 290 (M⁺ + 1 )

MR ά (CDC 13 ) ；

1.24C3H, t, J=7.2Hz) 2.09C2H, quintet, J=6.4Hz) 2.53(2H, t, J=6.4Hz) 3.71(2H,dt, J=6.4, 5.2Hz) 4.04(3H. s) 4.15(2H, q, J=7.2Hz) 6.44(1H, brs) 7.11(1H， dd, J;8.0, 0.8Hz) 7.30(1H, dd, J=8.0.0.8Hz) 7.4(1H, t, J=8. OHz) 8.69(1H, s) 実施例 26

4一 _( 3—ェトキシカルボニルプロピル）ァミノ一 _6—クロロキナゾリン

C00C₂H₅

•分子式 C₁₄H₁₆C 1 N₃ 0₂

•収率 5 7 %

'融点 9 1一 9 2 ^eC

• Ma s s 2 9 4 (M⁺ + 1 )

• NMR 5 (CDC 13 ) ；

1.26C3H, t, J=7.2Hz) 2.10(2H. quintet, J=6.4Hz) 2.54(2H, t, J=6.4Hz) 3.70(2H,dt, J=6.4,5.2Hz) 4.18(2H,q, J=7.2Hz) 6.60(lH.brs)

7.66(1H. dd, J=9.2, 2. OHz) 7.76(1H, d, J=2. OHz) 7.77(1H, d, . J=9.2Hz)

8, 63(1H, s) 実施例 2 7

4一（ 3—ェトキシカルボニルプロピル）ァミノ— 7—クロロキナゾリン

分子式 C₁₄H_{1 S}C 1 N₃ 0₂

収率 3 6 %

融点 9 0— 9 1 °C

Ma s s 2 9 4 (M⁺ + 1 )

NMR (5 (CDC 13 ) ；

1.25C3H, t. J=7.2Hz) 2.09(2H, quintet, J=6.4Hz) 2.55(2H, t, J=6.4Hz) 3.70(2H,dt, J=6.4, 4.8Hz) 4.16(2H, q, J=7.2Hz) 6.74C1H, brs)

7.42C1H, dd, J=8.8,2. OHz) 7.7K1H, d, J=8.8Hz) 7.8K1H, d, J=2. OHz)

8.62(1H, s) 4/01504

実施例 2 8

4一（カルボキシメチル）アミノー 6, 7, 8— _トリメトキシキナゾリン

分子式 C₁₃H₁₅N₃ 0₅

収率 5 4 %

融点 1 2 1 — 1 2 3 °C

Ma s s 2 9 4 (M⁺ + 1 )

NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

3.89C3H, s) 3.92(3H, s) 3.99(3H. s) 4.18(2H, d, J=5.6Hz) 7.49(lH,s)

8.37C1H, s) 8.47C1H, brt, J=5.6Hz) 実施例 2 9

4 - (6 ミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナブリン

分子式 C₁₈H₂₅N₃ 0₅ .収率 8 9 %

•融点 1 8 4— 1 8 5 °C

• Ma s s 3 6 4 (M⁺ + 1 )

• NMR δ (DMSO-de ) ；

1.28-1.42C4H. m) 1.52(2H,m) 1.64(2H, m) 2.20(2H, t, J=7.2Hz)

3.51(2H,m) 3.87(3H, s) 3.9K3H, s) 3.97(3H, s) 7.43(1H. s)

7.99(lH,brt, J=5.6Hz) 8.35C1H, s) 実施例 3 0

4一 [N— ( 3—カルボキシキプロピル） — N—メチルァミノ] _— 6,— 7， 1 ートリメトキシキナゾリン

分子式 C₁₆H₂iN₃ 0₅

収率 8 7 %

融点 1 3 3 - 1 3 5 °C

NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

1.97C2H, quintet. J=7.2Hz) 2.27(2H, t, J=7.2Hz) 3.22C3H, s)

3.6K2H, t. J=7.2Hz) 3.89C3H. s) 3.90(3H, s) 3.96(3H, s)

7.10C1H, s) 8.4K1H, s) 実施例 3 1

4 - ( 3一カルボキシキプロピル) アミノー 6, 8—ジメトキシキナゾリン

•分子式 C₁₄H₁₇N₃ O 4

•収率 5 1 %

•融点 2 1 7 - 2 1 8で（分解）

• NMR δ (DMSO-de ) ；

1.89(2H, quintet. J=7.2Hz) 2.33(2H, t, J=7.2Hz)

3.55(2H,dt, J=7.2, 5.6Hz) 3.88(3H, s) 3.89(3H, s) 6.83(1H. d, J=2.4Hz) 7.17(lH，d, J=2.4Hz) 7.99(1H, brt, J=5.6Hz) 8.31(1H, s)

実施例 3 2

4一（ 4—シァノブチル）アミノー 6 , 7, 8——トリメトキシキナゾリン

CH3O 分子式 C₁₆H₂。N₄ 0₃

収率 9 4 %

融点 1 6 0— 1 6 1 °C

MAS S 3 1 7 (M⁺ + 1 )

NMR δ (DMS O- d₈ ) ；

1.81(2H,m) 1.94(2H,m)

2.47(2H, t, J=6.8Hz) 3.75(2H, dt. J=6.8, 6. OHz) 4.00(3H. s)

4.03C3H, s) 4. ll(3H,s) 5.9K1H, brs) 6.82(1H, s) 8.60(1H, s) 実施例 3 3

4— ( 5—シァノペンチル）アミノー 6, 7, 8—_トリメトキシキナブリン

分子式 C₁₇H₂₂N₄ 0₃

収率 7 5 %

融点 1 5 5— 1 5 6 °C

MAS S 3 3 1 (M⁺ + 1 )

NMR δ (DMS 0- d₆ ) ；

1.60-1.80(6H, m) 2.40(2H, t, J=7. OHz) 3.70(2H, dt, J=7.0, 5.6Hz) 4.00C3H, s) 4.03(3H,s) 4.11(3H, s) 6.00(lH,brs) 6.84(1H, s)

8.60(1H, s) 実施例 3 4

4一（ 2—ヒドロキシェチル）アミノー 6 , 7, 8— トリメトキシキナゾリン

•分子式 C₁₃H₁₇N₃ O 4

•収率 8 0 %

•融点 1 8 3— 1 8 5 °C

• MAS S 2 8 0 (M+ 十 1 )

• NMR ά (CDC 13 ) ；

3.78(2H,m) 3.88(2H,m) 3.99(3H, s) 4.03(3H, s) 4.10(3H, s)

7.10(lH,brs) 7.13(1H, s) 8.53(1H. s) 実施例 3 5

4— ( 3—ヒドロキシプロピル）アミノー 6, 7， 8— トリメトキシキナゾリン

CH3O (s Ήΐ)69'8 (s'HOLL'9

(SJq Ή0 Γ9 (s'HS)n' (s'HS)SO ' (s Ήδ)96 'S (，'9=nTO08'S

Ή2)88'ΐ (ω'Η2) ·ΐ

^: ( ^ε ΐ οαο) ί> Η匪

( ΐ + ₊ ) 8 0 S S S V

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- Ζ - L9ZL0/S6 OAV 実施例 3 7

[ 3— （イミダゾールー 1一ィル）プロピル] アミノー 6, 7，一 8—トリメトキシキナゾリン

•分子式 C₁₇H₂₁N₅ 0₃

•収率 8 2 %

•融点 1 9 2 - 1 9 4 'C

• MAS S 3 4 4 (M+ + 1 )

• NMR δ (DMSO-de ) ；

2.13(2H, quintet, J=7. OHz) 3.53(2H,m) 3.88C3H, s) 3.92(3H, s)

3.97(3H, s) 4.13(2H, t, J=7. OHz) 7.07(1H, s) 7.35(lH,s) 7.47(1H, s)

8.00(1H, s) 8.20C1H, t, J=5.4Hz) 8.38(1H, s) 実施例 3 8

6—クロロー 4一 [3— (イミダゾールー 1一ィル) プロピル] アミノキナゾリン

分子式 C₁₄H₁₄C 1 N₅

収率 6 3 %

融点 1 6 5— 1 6 8 °C

MAS S 2 8 8 (M⁺ + 1 )

NMR d (CDC 13 ) ；

2.24C2H. quintet. J=6.4Hz) 3.64(2H,q, J=6.4Hz) 4.14(2H, t, J=6.4Hz) 7.08(1H, s) 7.09(lH,s) 7.64(1H,— dd, J=8.8, 2· 4Hz) 7.73(1H, d, J=8.8Hz) 7.92C1H, s) 8.06(lH,brs) 8.38(1H, d, J=2.4Hz) 8.58(1H, s) 実施例 3 9

4ージプロピルアミノ— 6， 7， 8— トリメトキシキナゾリン塩酸塩

分子式 C H₂₅N₃ 0₃ · HC 1

収率 7 8 %

融点 1 6 9— 1 7 0 °C NMR ά (CDC 13 ) ；

1.08C6H. t, J=7.2Hz) 1.92(4H. brm) 3.80(4H,m) 3.97(3H, s) 4.09(3H, s) 4.19(3H,s) 7.02(lH,s) 8.78(lH,s) 実施例 4 0

4—プロピルアミノー 6, 7， 8— トリメトキシキナゾリン

-分子式 C₁₄H_1SN₃ 0₃

•収率 8 7 %

• NMR 5 (CDC 13 ) ；

1.05(3H, t, J=7.2Hz) 1.77(2H, sextet, J=7.2Hz) 3.62(2H, dt, J=7.2， 6. OHz) 3.98(3H, s) 4.03(3H, s) 4.12(3H, s) 5.50(1H, brs) 6.69(1H, s)

8.63C1H, s) 実施例 4 1

4ージェチルアミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン塩酸塩

CH3O 8 im

(ΖΗ8·2= Ρ'Ηΐ) ·8 (s Ήΐ)86 "A (s Ήΐ)92Ά (^s'H8)0i ' (S'H8)66-S · =Γ 'b 'Hり Ϊ6 'S (ZHS *Z=f ' Η9)Ϊ9 'ΐ

^: ( ^ε i οαο) HWN

0_o 6 ΐ 2 - 8 ΐ 2 ^躍

% L 8 索 ίΐ ΐ OH · ^ζΟ ^εΝ^6ΙΗ 3 士^

ϋΙί Γι .- ^Ψ4 " L ' 9— ミ ―

(s ΉΟ08-8 (δ'Ηΐ)80·丄 (s'HS)0Z^s TOOI (s 'HS)86 *8 (ZH8 "9=f ' TOS6 "δ (ZH8 "9=f *? TOlQ'i

： ( ^ε i οαο) Η丽

( I + ₊W) 262 S S VIAI 3喜¾ ま^ ί OH · ^εΟ ^SN^,ZH^{S I}3 士^ 0/P6d£fJ d

— 9 卜 L9ZLQ/S6 OAV OAV，9Z

TGdd/Jso/6l >

7.90(1H, ddd. J=8.4， 7.2, 1. OHz) 7.98(1H. dd, J=8.6, 1. OHz)

8.49(1H, dd, J=8.4, 1. OHz) 8.59(1H, s) 実施例 45

4 -ジェチルァミノー 8— _メトキシキナゾリン塩酸塩

•分子式 C₁₃H₁₇N₃ 0 · HC 1

•収率 9 6 % "

'融点 1 9 8— 1 9 9。C

• N R ά (CDC 13 ) ；

1.51(6H,brs) 3.96(4H, q, J=7.2Hz) 4.13(3H, s) 7.29(1H, dd, J=7.6, 1.4Hz)

7.5K1H, dd, J=8.8, 1.4Hz) 7.55(1H, dd, J=8.8.7.6Hz)

8.93C1H, s) 実施例 4 6

7—クロロー 4—ジェチルァミノキナゾリン塩酸塩

H₅C:

HC1

^翊 ¾Fベ (ι - (-^ f 1 ベ α 4 — —口 α - 9

8 f imm

(s Ήΐ)89'8 (ΖΗ8'8=Γ'Ρ'ΗΙ) '8 (ZRO '2=Γ 'P Έΐ)86 Ί (ZHO ·2'8·8=Γ 'ΡΡ ΉΌ98- (ΖΗ2 Ί=ΐ 'b Ή^)96 Έ (s«iq'H9)WI

: ( ^ε ι οα ) Ρ 醫 a 022 - 6 I 3 ^'

% 9 9 ま^ ΐ OH · ^SN ϊ 3 H^zl3 士^

(S ΉΟ 9-8 (ΖΗ0·2=ΓΡ'ΗΙ) ·8 (ZH2'6=f 'P *H068" (ZHO 'Z '2'6=f 'PP ΉΌΖ9 * (ZH2' =f 'b *8 (SJq Ή9)δ3'ΐ

： ( ^ε ι oao) ί> 匪

Do ^ 2 - 9 ^ ^臞

% ΐ 9 ま) ίΐί ΐ OH · ^εΝ ΐ 3 Η^ζι3 士^ OSIO/ 6dTAi:)d[ L9ZL0IS6 OAV

- 6 ^ -

•分子式 C₁₃H₁₄C 1 N₃ · HC 1

•収率 87 %

•融点 239— 24 C

- NMR ά (CDC 13 ) ；

1.65-1.75 (2H,m) 1.88-2.00(2H, m) 2.00-2.12(2H.m) 2.12-2.22(2H.m) 4.86C1H, sextet, J=7.4Hz) 7.61(1— H. dd, J=8.8, 2. OHz)

8.12(1H, d, J=8.8Hz) 8.55(1H, s) 9.20(1H, d, J=2. OHz)

9.86(1H, brd, J=7.4Hz) 実施例 49

4 -ジェチルァミノー 5， —6—ジメトキシキナゾリン

分子式 C₁₄H_1SN₃ O₂

収率 70 %

融点油状物質 • NMR δ (CDC 1 a ) ；

1.23C6H, t. J=7. OHz) 3.61(4H,q, J=7. OHz) 3.72(3H, s) 3.98C3H, s)

7.49(1H. d, J=9. OHz) 7.63(1H, d, J=9. OHz) 8.47(lH,s) 実施例 50

4ージェチルァミノー 2—メチルー 6, 7, 8一—トリメトキシキナゾリン塩酸

分子式 C₁₆H₂₃N₃ Os · HC 1

収率 85 %

融点 1 86— 1 87 °C

NMR <5 (CDC 13 ) ；

1.49(6H，q， J=7.0Hz) 3.05C3H, s) 3.90C4H, q, J=7. OHz) 3.96(3H, s)

4.08(3H, s) 6.98(1H, s) 実施例 5 1

2—クロロー 4—ジェチルァミノー _6, _7, 8— トリメトキシキナゾリン

•分子式 C₁₅H₂。C 1 N₃ 0₃

•収率 7 5 %

'融点 1 0 7— 1 0 8 °C

• NMR (? (CDC 13 ) ；

1.40(6H,q, J=7.2Hz) 3.70(4H, q, J=7.2Hz) 3.93(3H, s) 4.05(3H. s)

4.08(3H, s) 6.98(1H. s) 一実施例 5 2

4—ジェチルアミノー 2— （ 4ーヒドロキシピペリジノ）一 6, 7, 8 - トリメトキシキナゾリン塩酸塩

115 2 \ メレ 2H5

分子式 C₂。H₃。N₄ 0₄ · HC 1 '融点 77— 78 °C

• 匪 R δ (CD₃ OD) ；

1.48C6H, t, J=7.2Hz) 1.63(2H,m) 2.00(2H,m) 3.59C2H. m)

3.89(4H,q, J=7.2Hz) 3.95(3H, s) 3.97(1H. m) 4.02(3H, s) 4.06C3H, s) 4.16(2H.m) 7.15(1H. s) 実施例 53

4ージェチルアミノー 2— （4一エトキンカルボニルピぺリジノ）一 6， 7 8— トリメトキシキナゾリン

分子式 C₂₃H₃₄N₄ 0₅

収率 36 %

融点 80 - 8 1 °C

NMR (5 (CDC 13 ) ；

1.26(3H,t, J=7.2Hz) 1.34(6H, t, J=7.2Hz) 1.73(2H,m) 1.97C2H, m) 2.55C1H, ra) 3.02(2H, m) 3.58C4H, q, J=7.2Hz) 3.88(3H,s) 4.03(3H, s) 4.08(3H,s) 4.14(2H,q, J=7.2Hz) 4.78(2H,m) 6.88(1H, s) 実施例 54

2— ( 4—カルボキシピペリジノ）—一 4ージェチルアミノー 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン

•分子式 C_2IH₃。N₄ 0₅

•収率 38 %

• NMR δ (DMSO- d₆ )

1.3K6H, t. J=7. OHz) 1.50(2H, m) 1.87(2H,m) 2.52(lH,m) 3.02(2H, m) 3.58C4H, brs) 3.83(3H, s) 3.85(3H, s) 3.95(3H. s) 4.57(2H.m)

6.89C1H. s) 12.23C1H, brs) 実施例 55

6—プロモー 4一ジェチルァミノー 7, 8—ジメトキシキナゾリン ·塩酸塩

分子式 C₁₄H₁₈B r N₃ 〇₂ · HC 1

収率 75 % f 14— 8 ' L ' 9— i d ベロ K乙ー） - ] —

L 9 \mm

(^S'H0S6 ·9 (SJq'HI) 9'S (SJq Ήϊ)99'9 («i'H3)03^ (s'HS)SI' (s'HS)90' (S *HS)Z6 'S „ 'S («ί'ΗΙ)09 'Z («ι Ή^)Οΐ 'Ζ-ΟΟ'Ζ

ε ι oa ) 9 N

( ΐ + L ^ S S V M

0, 9 9 I - 99 I ^'

% ΐ 8 ^ O ^"H'-'O 壬

9 9 im

(s'HI 8'8 (s ΉΙ)^6 'ί

(s'HS)6r (s TOSI^ (ZHO <= b 'H )S6 'S (SJq Ή9)09Ί

( ⁸ I 3Q3) 9 H匪

P0Sl0/P6d£/LDd

- 9 S— L9ZL0IS6 OAV

CHsO

CH₃0 分子式 C₂₃H₂₄FN₃ 0₄ "

収率 8 4 %

融点 1 3 7— 1 3 8 °C

MAS S 4 2 6 ( ⁺ + 1 )

2.03-2.15(4H,m) 3.2K2H. m) 3.56(lH,m) 3.97(3H. s) 4.07(3H, s) 4.14(3H, s) 4.23C2H, m) 6.95(1H, s) 7.19(2H, m) 8.04(2H, m)

8.75(lH,s) 実施例 5 8

4 - [ 4一（ 4ーフルオローーヒドロキシベンジル）ドぺリジノ ]—— 6 7 8— トリメトキシキナゾリン fcv蒙lod一

CO

CM

CD

20 ( H9isョ..

) HSo

H3C . ノ CH3

分子式 C₁₈H₂₆N₄ 0₃ · 2 HC 1

収率 5 5 %

融点 1 9 7 - 1 9 8 °C (分解） ―

MAS S 3 4 7 (Μ⁺ + 1 )

1.90(2H,m) 2.29(2H.m) 2.73(6H, d. J=5.2Hz) 3.55(2H,m) 3.66(lH,m) 4.010C3H, s) 4.012C3H, s) 4.03(3H, s) 4.84(2H,m) 7.24(1H, s)

8.70C1H, s) 11.35(1H, brs) 実施例 6 0

4一（ 4—ピペリジノピペリジノ）一 6 , 7, 8— トリメトキシキナブリン 2 塩酸塩 2

^ 屮

GO J GO

C CO 〇, Tj了 +L 8 J 7f/ 4 J V t：- _一 I—， .,。 O

σ O

o 1 o

t "Z

+ tsD

58 + 〇 )( ), ) 5.052Hョ 7.24 3H 4.13 )()(())),,,QHョ 3052Hョ 3ョ,,402..533.755H Hm2.08ョ 2.H— -

C 2 H

分子式 C₁₆H₁₉N₃ O 4

収率 6 6 %

融点 1 35— 1 36 °C

MAS S 3 1 8 (M+ + 1 )

2.68(4H, t, J=6. OHz) 3.98(3H, s) 4.00(4H, t, J=6. OHz) 4.08(3H, s) 4.15(3H, s) 6.97(lH,s) 8.77(lH,s) 実施例 62

4一（ 4ーヒドロキシピペリジノ）一 6， 7,—8— トリメトキシキナゾリン

(s'HI) 9·8 (S'H06S- (SJq'H2)6S (S'HS)9T '\ (^S'HS)60 - (S'HS)SO^ (SJq'HS)OO (SJ 'HS)S2 'Z (SJq '[Z)Z\'Z

{ ^z \ ) 9 N

( ΐ + ₊W) 0 6 2 S S V

% L L

ΐ OH · ^εΟ ^sN^{6 I}H^{s t}O 壬

ε 9 \m

(s'HI) ·8 (s'HH9 (s'HS)Sr (s 'HS)90^ («J'HS)80 (S 'HS)Z6 -S ("i'H2)SS'S Ζ)\\'Ζ («J'H2)6丄 ·Ι

( ⁸1 οαο) P 謂 Ν

( ΐ + ₊ ) 02 S S S V ο. ι g ι - ο g ι

% S 8 ま ίΐ

*0 ^εΝ^ιζΗ⁹¹0 士

H)SIO/t^JT/lDd 9 - L9ZL0IS6 OAV 4一ピペリジノー 6， 7, 8— トリメトキシキナゾリン ·塩酸塩

分子式 C₁₆H₂₁N₃ 0₃ · HC〗

収率 8 5 %

融点 1 4 5— 1 4 6 ^eC ―

MAS S 3 0 4 (M⁺ + 1 )

1.87(6Η, brs) 3.98(3Η, s) 4.09(3Η. s) 4. ll(4H,brt) 4.19(3H, s)

6.95C1H, s) 8.75(1H. s) 実施例 6 5

4 - [ 4— ( 2—ピリミジル）ピぺラジン一 1ーィル ] - 6, 7,-8— トリトキシキナゾリン

CH₃0

分子式 C₁₉H₂₂N₆ 0₃

収率 86 % "

融点 1 57— 1 58 °C

MAS S 383 (M⁺ + 1 )

3.75C4H, m) 3.97(3H. s) 4.06(4H. m) 4.08C3H, s) 4.14(3H, s)

6.57C1H, t, J=4.8Hz) 6.99(1H, s) 8.37(2H, d, J=4.8Hz) 8.76(lH,s) 実施例 66

4一 [4 - ( 2—ピリジル）ピぺラジン一 1ーィル 1 - 6に 7,—8—トリメトキシキナゾリン

分子式 C₂。H₂₃N₅ 0₃

収率 8 0 % ―

融点 1 45— 1 4 6 ^eC

MAS S 382 (M+ + 1 )

3.79(8H, brs) 3.97(3H, s) 4.08C3H. s) 4.14(3H. s)

6.69(1H, ddd, J=7.2,4.8, 0.8Hz) 6.75(1H, dt, J=8.8, 0.8Hz) 7.00(lH,s)

7.55(1H, ddd, J=8.8， 7.2, 2. OHz) 8.24(1H, ddd, J=4.8， 2.0, 0.8Hz)

8.77C1H, s) ' 実施例 67

4—— ( 4一 _ジメチルアミノビペリジノ） 6 ,— 7 ,— 8— トリメトキシキナゾリン H3C . ノ CH3

•分子式 C ₁₈H₂₆N₄ 0₃

•収率 4 2 %

'融点 1 8 2 - 1 8 4 °C

• MAS S 3 4 7 (M+ + 1 ) _

2.05(2H,m) 2.36(2H,m) 2.82(6H. s) 3.15(2H,m) 3.37(1H, m) 3.98(3H, s) 4.07C3H, s) 4.14(3H, s) 4.36(2H, m) 6.87(1H, s) 8.75(1H, s) 実施例 6 8

4一モルホリノ— 6, 7, 8— トリメトキシキナゾリン ·塩酸塩

CHsO •分子式 C_I5H₁₉N₃ O 4 · HC 1

•収率 8 A %

'融点 1 5 8 - 1 5 9 ^eC

• MAS S 3 0 6 (M⁺ + 1 )

3.87(4H, t. J=4.4Hz) 3.99C3H, s) 4. ll(3H.s) 4.20(3H，s)

4.24C4H, t, J=4.4Hz) 6.93(1H, s) 8.82C1H, s) 実施例 6 9

4 -_ ( 3一カルボキシプロピル）アミノー 6—クロ口キナゾリン

•分子式 C₁₂H₁₂C 1 ₃ 0₂

•収率 7 8 %

-融点 2 5 7 - 2 5 8 °C (分解）

• NMR δ (DMSO- d₆ ) ；

1.85C2H, quintet, J=7.2Hz) 2.3K2H, t, J=7.2Hz)

3.52(2H, dt, J=7.2, 5.2Hz) 7.67(1H, d, J=8.8Hz) 7.75(1H, dd, J=8.8.2.4Hz) 8.34(lH,brt, J=5.2Hz) 8.39C1H, d, J=2.4Hz) 8.44C1H, s) 12.07(1H, brs) 実施例 7 0

4 ( 3—カルボキシプロピル）アミノー 7——クロ口キナゾリン

-分子式 C₁₂H₁₂C 1 N₃ 0₂

•収率 8 9 %

，融点 24 3 - 24 4 °C (分解）

• NMR δ (DMSO-de ) ；

1.87(2H, quintet, J=7.2Hz) 2.33(2H, t, J=7.2Hz)

3.55(2H, dt, J=7.2, 5.6Hz) 7.67(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz) 7.71 (1H, d, J=2.4Hz) 8.28(1H, d, J=8.8Hz) 8.44C1H, brt, J=5.6Hz) 8.46(1H. s) 12.09(1H, brs) 実施例 7 1

6—クロロー 4—ジェチルァミノー 7, 8—ジメトキシキナゾリン ·塩酸塩

分子式 C₁₄H₁₈C 1 N₃ 0₂ · HC 1

収率 8 3 %

融点 1 2 9 - 1 3 0 °C (分解） • NMR ά (CDC 13 ) ；

1.87(2H, quintet, J=7.2Hz) 2.33(2H, t, J=7.2Hz)

3.55(2H, dt. J=7.2.5.6Hz) 7.67(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz) 7.71 (1H, d, J=2.4Hz) 8.28C1H, d, J=8.8Hz) 8.44(1H. brt, J=5.6Hz) 8.46(1H, s) 12.09(1H, brs) 実施例 72

6—プロモー 4一ジェチルァミノー 7, 8—ジメトキシキナゾリン ·塩酸^

分子式 C₁₄H₁₈B r N₃ 〇₂ · HC 1

収率 75 %

融点 1 48 - 1 49 °C

NMR (5 (CDC 1 a ) ；

1.50C6H, brs) 3.93(4H, q, J=7. OHz) 4.13(3H, s) 4.19(3H,s) 7.94(1H. s)

8.84(1H, s) 実施例 73

4 -ジェチルァミノ _ 7—メトキシー 6—メチルチオキナゾリン ·塩酸 ^

分子式 C₁₄H_I3N₃ OS · HC 1

収率 6 7 %

融点 2 1 3 - 2 1 4 °C

NMR d (CDC 13 ) ；

• 1.5K6H, t, J=7. OHz) 2.5K3H, s) 3.92(4H, q. J=7. OHz) 4.11(3H. s) 7.55(1H, s) 7.86(1H, s) 8.48(1H, s)

言青求の範囲

-般式（ I )

R¹ ヽ IT

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 及び R ⁵ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。

R ⁶ および R ⁷ は、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、シァノアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R ⁶ および R ⁷ は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、環を形成していてもよい更に、この環は、置換基を有していてもよい。）で示されるキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

R ⁶ および R ⁷ 力 \ それらが結合している窒素原子とー緖になって環を形成しており、その環が、置換基として、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、置換基を有していもよぃァリールアルキル基、置換基を有していもよいへテロァリールアルキル基又は式 =◦で示される基を有する請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

Claims

3. 一般式（ Γ ' )

R^6zおよび R^7zは、同一または相異なる水素原子または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R^6zおよび R^7zは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 _環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）で示される請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

4. 一般式（ l a)

R⁶ z R^7e

(式中、 R^2e、 R³\ R^4aは同一または相異なるハロゲン原子または低級ァルコキシ基を意味する。

R^6eおよび R^7aは、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、 R ^{6 e}および R ^{7 e}は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）で示される請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

5. 一般式（ l b )

R⁶ ノ R

(式中、 R ^{6 b}および R ^{7 b}は、同一または相異なる水素原子、 n —プロピル基、または保護されていてもよいカルボキシプロピル基を意味する。また、 R ^{6 b}および R ^{7 b}は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 6員環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。）で示される請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

6. 請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤。

7. 請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするカルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼの選択的阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤。

8. 治療有効量の請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容される賦形剤からなる医薬組成物。

9. ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の治療のための医薬を作るという、請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩の用途。

10. 薬理学的に有効な量の、請求項 1記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患にかかつている患者に投与することからなる、疾患の治療方法。