WO1994022845A1

WO1994022845A1 - Compose a base de benzothiazole, procede de production et utilisation

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Publication number: WO1994022845A1
Application number: PCT/JP1994/000490
Authority: WO
Inventors: Takema Hase; Takahiro Kumonaka; Chikako Shimizu; Hiroshi Hosono; Tomoji Aotsuka; Yoshiyuki Nakamura; Tetsuo Matsui; Hiromichi Ishikawa
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1994-10-13
Anticipated expiration: 1995-09-26
Also published as: DE69418961T2; CN1108456A; AU6291494A; KR950701627A; KR100299558B1; EP0647636A4; EP0647636A1; ATE181067T1; CA2136743A1; ES2132394T3; JPH06279423A; EP0647636B1; AU676894B2; US5532257A; JP3126541B2; DE69418961D1; TW245717B

Description

明細書

ベンゾチアブール化合物、その製法およびその用途

技術分野

本発明は、優れたアルドースリダクターゼ阻害活性を有する新規なベンゾチアブール化合物およびその医薬的に許容される塩（以下、総括して「本発明化合物」ともいう。）、本発明化合物を製造するための中間体、それらの製造法ならびに本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。

上記した本発明化合物は、アルドースリダク夕一ゼ阻害剤として有用であり、さらに角膜損傷癒合欠損、糖尿病性白内障、網膜症、腎症、神経症などの糖尿病合併症の予防およびノまたは治療剤として有用である。

背景技術

従来、糖尿病治療薬としてインシュリンおよび合成血糖降下剤の如き血糖調節剤が広く用いられているが、糖尿病は種々の合併症を随伴する疾病であり、血糖値の管理のみでは、これら合併症の発症を防ぐことは難しく、新たな糖尿病合併症治療薬が望まれている。近年、糖尿病合併症の発生機序として慢性高血撻症によりもたらされる組織内ソルビトールおよびガラクチトールの蓄積、増加が注目されている。

また、グルコースおよびガラクトースのようなアルドースを還元してソルビトールおよびガラクチトールに変換する酵素であるアルドースリダクタ一ゼの活性を阻害する化合物が、角膜損傷癒合欠損、白内障、神経症、腎症、網膜症などの糖尿病合併症の治療に有用であることが文献上示唆されている〔ジイ 'エッチ

• キノシ夕ら，バイオキミ力 · エト ·バイオフィジカ · ァク夕（J. H. Ki noshi ta et al , Biochem. Biophys. Acta ) ， 1 5 8 , 4 7 2 ( 1 9 6 8 ) 、リチャード . プールソンら，バイオケミカル · ファーマコロジー（R i chard Pou l son et a l , Biochem. Pharmacol . ) , 3 2， 1 4 9 5 ( 1 9 8 3 ) 、ディ ■ ドボールニクら，サイエンス（D. Dvorn i k e t a l . Science ) , 1 8 2 , 1 1 4 5 ( 1 9 7 3 ) 参照〕これらのことからアルド一スリダクターゼを阻害することにより、ソルビトール、ガラクチトールなどのポリオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症の予防や治

差替え ^弒翻 26) 療を行う方向に研究の指針が向けられている。

特開昭 5 7— 4 0 4 7 8号公報および特開昭 6 3— 1 0 7 9 7 0号公報においては、これらの目的で合成された種々の化合物がアルドースリダクタ一ゼ阻害作用を有することが記載されている。しかし、さらに優れたアルド一スリダクタ一ゼ阻害作用を有する糖尿病合併症治療剤の開癸が望まれている。

発明の開示

かかる実情に鑑み、本発明者らはアルド一スリダクターゼ阻害作用を有する镩尿病合併症洽漦剤を開発すべく鋭意検討を重ねたところ、下記一般式 ( I )

〔式中、 R】はハロゲン原子を示し、 R ² および R³ はそれぞれ同一または異なつていてもよく、水素原子またはハロゲン原子を示し、 R' は水素原子、ハ πゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカプト基を示し、 R ⁵ は水素原子または低級アルキル基を示す。〕で表されるベンゾチアブール化合物およびその医薬的に許容される塩がその目的を達成するものであることを見出し、さらに該化合物の効率的な製造法を確立して本発明を完成した。

すなわち、本発明は上記一般式（I ) で表されるベンゾチ了ブール化合物およびその医薬的に許容される塩を提供すると共に、一般式（H)

〔式中、 R ¹、 R ²、 R ³ および R ⁴ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩と、一般式 CI) 0 〇

II II

X-C-CH: -CH₂ -C-OR⁵* (Π)

〔式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R^Seは低級アルキル基を示す。〕で表される化合物とを反応させ、さらに要すれば得られた化合物を加水分解反応に付すか、あるいは一般式 ( ) ）

'

〔式中、 R⁴ および R^5eはそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩と、一般式（V)

〔式中、 R¹ 、 R² および R³ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩とを反応させ、さらに要すれば得られた化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする上記一般式（I) で表されるベンゾチアゾール化合物またはその医薬的に許容される塩の製造法、および上記一般式（I) で表されるベンゾチアブール化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。

さらに、本癸明化合物を製造するための中藺体である一般式（H) で表される化合物およびその塩、一般式（R0 で表される化合物およびその塩、およびそれらの製造法を提供するものである。

本発明におけるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数 1〜6 の直鎮または分岐鎖のアルキル基が好ましく、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプ αピル、ブチル、イソブチル、 sec "プチル、 teri- ブチル、ペンチル、ィソペンチル、 sec~ペンチル、 ieri- ベンチル、へキシル、イソへキシル、 sec-へキシルおよび iert- へキシルなどが挙げられる。さらに、これらの低級アルキル基は、ァリール基、アミノ基、ハロゲン原子（前述と同様のものが挙げられる。）、シアン基、水駿基などで置換されていてもよい。

また、アルコキシ基およびアルキルメルカプト基としては、上記の低級了ルキル基から誘導されるものが好ましく、例えばメトキシ、メチルメルカプトなどが挙げられる。

R¹ 、 R² および R³ はべンゾチアゾ一ル基の 4〜 7位の任意の位置をとり得るが、これらのうち二の基が、 4, 5位、 5, 7位または S, 7位に結合していることが好ましく、さらに、 R¹ 、 R² および R³ が、 , 5, 7位に結合していることが好ましい。また、 R¹ 、 R² および R^s のうち少なくとも一の基、好ましくは全ての基がフッ素原子または塩素原子であることが望ましい。

R⁴ はフユニル基の 2〜4位の任意の位置をとり得るが、 R⁴ が炭素数 3以上の低极了ルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカプト基である場合には、 Sまたは 4位に結合していることが好ましく、特に R⁴ が分岐鎖である場合には、 4位に結合していることが好ましい。また、 R< は水素原子、メチル、ェチル、プ Dピル、イソプロピル、プチル、 iert-ブチル、これらのアルコキシ基（例えばメトキシ）もしくはアルキルメルカプト基（例えばメチルメルカプト）、塩素原子、昊素原子またはフッ素原子であることが特に好ましい。

また、 RS はフ J素原子、メチルまたはェチルが特に好ましく、 R "はメチル、ェチルまたはプロピルが特に好ましい。

一般式（ I) で表されるベンゾチアブール化合物は、医薬的に許容される塩の形をとり得る。このような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム、ベリリウムなどのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩類などが挙げられる。

一般式 I) で表される本発明化合物は、種々の方法により製造することができ、その代表的な製造法について以下に述べる。

製造法 1 一般式（I)

〔式中、 R¹、 R²、 R³ および R⁴ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩〔好ましくは、一般式（I) で表されるベンゾチ了ゾ —ル化合物の医薬的に許容される塩と同様のものが挙げられる。〕を一般式 (Π)

0 0

11 (I)

X-C-CHz 一 CH₂ — C一 OR⁵*

し

〔式中、 Xおよび R^5aはそれぞれ前記と同じ意味であり、 Xとしては、特に塩素原子および臭素原子が好ましい。〕で表される化合物と、要すれば塩基の存在下で、好ましくはアルゴン、ヘリウム、窒素などの不活性気体雰囲気中で反応させ、さらに要すれば加水分解反応に付すことにより製造することができる。

上記の塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N J -ジイソプ Όピルェチル了ミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ〔5, 4， 0〕ゥンデカー 7—ェン、 4— (ジメチルァミノ）ピリジンなどが挙げられる。

上記の反応は通常種々の溶媒、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2 ージクロ πェタン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼンまたはトルエンなどのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒としては、ク π口ホルムおよびジクロロメ夕ンが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、好ましくは一 5 0て〜1 5 0°C、特に好ましくは一 20て〜 8 0°Cである。

加水分解反応は塩基の存在下、通常の工程により実施される。好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水匿化物；炭酸ナトリウム、炭酸力リウ厶などのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられる。この反応は通常、溶媒の存在下で行われ、水、アセトン、ジォキサン、ジク口ロメタン、メタノール、エタノール、プ πパノ一ル、ピリジン、ジメチルホル厶ァミドなどのような反に惠影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下迄の広い範囲で反応が行われる。製造法 2

一般式 ( )

〔式中、および R はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩〔好ましくは、一般式（I ) で表されるベンゾチアブール化合物の医薬的に許容される塩と同様のものが挙げられる。〕と、一般式（V)

〔式中、 R ¹ 、 R ² および R ³ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩（塩酸塩など）とを要すれば酸の存在下で、好ましくはアルゴン、ヘリウム、窒素などの不活性気体雰囲気中で反応させ、さらに要すれぱ加水分解反応に付すことにより製造することができる。

本反応は通常、溶媒の存在下で行われ、用いる溶媒として好適なものは、メタノール、エタフール、プロパノールなどが挙げられる。また、酸としては、塩酸、具化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有檨酸が挙げられるが、中でも硫酸および塩酸などの強酸が好ましい。反応温度は好ましくは室温〜 2 0 0て、特に好ましくは 6 0 °C〜還流温度である。

なお、加水分解反応は、上記製造法 1 と同様の反応条件で実施することができる。

上記の製造法 1または 2で得られる本発明化合物は、例えば抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別、結晶化、再桔晶などの常法により単離、精製することができる。このようにして製造された本発明化合物は、所望に応じて常法により医薬として許容される塩類に変化させることができる。

本発明の一般式（I) で表されるベンゾチアブール化合物の代表的なものとしては、例えば次に示す化合物を挙げることができる。

• N— 〔 (4, 5， 7—トリフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （2—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔〔4， 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド酸

' N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕 — N— (2—メチルフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

' N— 〔（5， 7—ジフルォ αベンゾチアブ一ルー 2— Γル）メチル〕一 N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド鲮

• N— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— C ( 6, 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一N— (2—メチルフエニル）スクシンアミド酸

- N- 〔〔4, 5—ジクロ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2 一メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- N- 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （2 —メチルフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N- C (4 , 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N_ (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルフエニル）スクシンアミド馥ェチル

• N- 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸

- N- 〔〔5， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- N— 〔 (5, 7—ジフルォ αベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ Ν— C (6, 7—ジフルォ πベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メチルフヱニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔（4， 5—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一Ν— (3 —メチルフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

' N— 〔（4, 5—ジク π口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3 —メチルフエニル）スクシンアミド酸

■ Ν- C (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4—メチルフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

■ Ν— 〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕 ― Ν— （4ーメチルフヱニル）スクシンアミド酸

■ Ν— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4一メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- Ν— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕 — Ν— (4一メチルフエニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔 (5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4ーメチルフヱニル）スクシンアミド暧ェチル 94/00490

- N— 〔〔5, 7—ジフルォ Dベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一N— (4一メチルフエニル）スクシンアミド酸

- N- 〔（6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔（6, 了一ジフルォロベンゾチアブール— 2—ィル〉メチル〕一 N— 〔4—メチルフエニル）スクシンアミド酸

. N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 N— (4 ーメチルフヱニル）スクシンアミド廳ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— （4 一メチルフエニル）スクシンアミド酸

- N— （ 3—ェチルフエニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— (3—ェチルフヱニル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- (3—ェチルフエニル）一 N— 〔（4, 5—ジフルォ口ベンゾチアブール —2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (3—ェチルフエニル）一Ν— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ル — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— (3—ェチルフエニル）一 Ν— 〔 (5, 7—ジフルォ πベンゾチアブール ― 2—ィル）メチル〕スクシンァミド酸ェチル

• Ν- (3—ェチルフエニル）一 Ν— 〔（5， 7—ジフルォ πベンゾチアゾ一ル —2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— (3—ェチルフエニル）一 Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—^ Τル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （3—ェチルフエニル）一 N— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアプール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （3 P T/JP94/00490 一ェチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （3 ーェチルフヱニル）スクシンアミド酸

• N— （4一プロピルフエニル）一 N— 〔（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— (4—プロピルフエニル）一 N— 〔（4， 5，了一トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸

• N— （4一プロピルフエニル） — N— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ N— （4一プロピルフエニル）一 N— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— (4—プロピルフエニル）一 N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチ了ブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N- (4一プロピルフエニル）一 N— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （4一プロピルフエニル）一 N— 〔（6， 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （4一プロピルフエニル）一 N— 〔 C 6, 7—ジフルォ口べンゾチアブ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- (4—プロピルフエニル）一 N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （4一プロピルフエニル）一 N— 〔（4， 5 -ジクロ πベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド S

- N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4一イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ N- C (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4—イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸

- N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (4一イソプロピルフユニル）スクシンアミド駿ェチル

• N— 〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (4—イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸

• N— ί (5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4一イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4—イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一Ν— ( 4一イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— C (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4一イソプロピルフエニル）スグシンアミド酸

• Ν— 〔（4, 5—ジクロ σベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (4 —イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ N— C (4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 Ν— ( 4 —イソプロピルフヱニル）スクシンアミド酸

■ Ν- C (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

■ Ν- C (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 Ν- (2—メトキシフヱニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔（4, 5—ジフルォ πベンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メトキシフエ二ル）スクシンァミド酸ェチル

- Ν- 〔（4, 5—ジフルォ πベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メトキシフエ二ル）スクシンアミド漦

■ Ν— 〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

1 ― • N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

- N- 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メトキシフエ二ル）スクシンアミド馥ェチル

- N- 〔（6， 7—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (2—メトキシフエニル）スクシンアミド薩

• N— 〔（4, 5—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （2 ーメトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチル

■ N— C (4, 5—ジク口口ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (2 ーメトキシフエ二ル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— （3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4， 5， 7—トリフルォ αベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕一 Ν- (3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

, Ν— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔 (4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔 (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔（5， 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— ( 3—メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸

• Ν— C C 6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (3—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

• Ν— 〔 (4. 5—ジクロ口ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一Ν— ( 3 —メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジク ππベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3 ーメトキシフエニル）スクシンアミド酸

■ N- C (4, 5， 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 N— （4ーメトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— C (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4 -メトキシフエニル）スクシンアミド馥

• N— 〔（4， 5—ジフルォ πベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— C (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メトキシフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィ）メチル〕一 N— (4—メトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— C (6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 N— （4 —メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4 —メトキシフヱニル）スクシンアミド酸

• N— （3—エトキンフエ二ル）一 N— 〔（4， 5， 7—トリフルォ口べンゾチァゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔3—エトキシフエニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォ口べンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （3—エトキシフエニル）一 N— 〔 (4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （3—エトキシフエニル）一 N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- (3—エトキシフエニル）一 N— 〔 (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （3—エトキシフエニル）一 N— 〔（5， 7—ジフルォ口ベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （3—エトキンフ Lニル）一 N— 〔 (6, 7—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N— (3—エトキシフエニル）一 N— 〔 (6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ N— 〔（4, 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3 -ェトキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 3 一エトキシフヱニル）スクシンアミド酸

- N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—ブロポキシフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

- N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— （4一プロボキシフヱニル）スクシンアミド酸

' N— 〔（4， 5—ジフルォ口ベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロポキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

' N— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロボキシフヱニル）スクシンアミド酸

- N— 〔（5， 7—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4—ブロボキジフユニル）スクシンアミド酸ェチル - N 〔（5, 7 ジフルォロベンゾチアブ- ルー 2—ィル）メチル〕一 N—

(4ープ L3ポキシフエニル）スクシン了ミド酸

' JVJ— 〔 C B, 7—ジフルォベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロボキシフニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（6, 7—ジフルォ πベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4一プロボキシフェニル）スクシンアミド酸

■ N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一N— （4 一プロポ午シフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- - 〔〔4, 5—ジク□口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4 —プ πボキシフヱ— -ル）スクシンアミド酸

• N - ( 4 , 5, 7 -トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （2—メチルチオフエ- -ル）スクシンアミド酸ェチル

- N 〔（4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾ- ルー 2—^ Tル）メチル〕一 N— （2—メチルチオフエニル）スクシン了ミド酸

• N— 1； (4, b—ジフルォ πベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メチルチオフユニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔（4, 5—ジフルォ uベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）ズチル〕一 Ν— ( 2—メチルチオフニル）スクシンァミド酸

- Ν— 〔（5， 7—ジフルォ口ベンゾチアゾ一ル 2 ィル）メチル〕一 Ν— (2—メチルチオフエニル）スクシン了ミド Sェチル

' N— 〔（5, 7—ジフルォ πベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— ( 2—メチルチオフヱニル）スクシンアミド酸

• Ν— C C 6, 7—ジフルォ uベンゾチ了プール一 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- Ν- C ( 6, 7—ジフルォ口べンゾチアブ-ルー 2—ィル〉メチル〕一 Ν— (2—メチルチオフエニル）スクシン丁ミド酸

• Ν— 〔 C4, 5—ジク ππベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 Ν— (2

- 1 3 - ーメチルチオフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロロべンゾチアゾ一ル _ 2 _ィル）メチル〕一 N— (2 —メチルチオフヱニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4， 5， 7_トリフルォロベンゾチ了ゾール— 2—ィル）メチル〕一 N— （ 3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

' N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸

■ N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアプール一 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルチオフユニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— C (4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルチオフヱニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 N— ( 3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- N- 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアプール一 2—ィル）メチル〕一 N— (3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（ S, 7—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 N— ( 3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸

* N— 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2— Tル）メチル〕一 N— ( 3 —メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— （3 —メチルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酲ェチル

• N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 T/JP94/00490

N— （ 4—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸

■ N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメチルチオフェニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—メチルチオフエニル）スクシンアミド蘐

• N— 〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメチルチオフエニル）スクシンァミド酸

• N— 〔（ 6, 7—ジフルォ πベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル .

• N— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸

- N- 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4 ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

- N- 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （4 ーメチルチオフヱニル）スクシンアミド酸

• N— (3—ェチルチオフエ二ル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ N— ( 3—ェチルチオフエニル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- 〔 3—ェチルチオフヱニル） —N— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— ( 3—ェチルチオフエニル） — N— C (4, 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （ 3—ェチルチオフエニル）一 N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアゾ —ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル一 1 - N- ( 3—ェチルチオフエニル）一 N— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸

- N- ( 3—ェチルチオフエニル）一 N— 〔（6, 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ —ルー 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸ェチル

• N— ( 3—ェチルチオフエニル）一 N— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ —ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- 〔（4, 5—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (3 ーェチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— (3 ーェチルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4， 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— （4一プロピルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— （ 4一プロピルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一N— (4一プロピルチオフヱニル）スクシン了ミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (4—プロピルチオフエニル）スクシンアミド

- N- 〔 (5, 7—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 N— ( 4一プロピルチオフエニル）スクシンアミド蘧ェチル

• N— 〔（5， 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロピルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— C (6, 7—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロピルチオフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアブール— 2—ィル）メチル〕一 N— (4一プロピルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4 一プロビルチオフヱニル）スクシンアミド酸ェチル

- N- 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N— (4 一プロピルチオフエニル）スクシンアミド酸

• N— 〔2—クロ αフヱニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

' Ν— （2—クロ口フエ二ル） — Ν— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ル一2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ Ν— (2—ク α口フエニル）一 Ν— 〔 (4, 5—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

' N— （2—クロ口フエニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル — 2-ィル）メチル〕スクシンアミド羧

■ Ν— （2—クロ口フエニル）一 Ν— 〔 (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ Ν— （2—クロ口フエニル）一 N— C (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2— fル）メチル〕スクシンアミド馥

- N- (2—クロ口フエニル）一 N— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ N— (2—クロ口フエニル）一N— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N— (2—クロ口フエニル）一 N— 〔 (4, 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— (2—クロ口フエニル）一 N— 〔（4, 5—ジクロ口ベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド

• N— （3—クロ口フエニル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N— ( 3—クロ口フエニル）一 N— 〔（4， 5， 7—トリルォロベンゾチアブール- 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （3—クロ uフエニル）一 N— 〔（4， 5—ジフルォ σベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (3—クロ口フエニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （ 3—ク πηフヱニル）一 Ν— 〔 (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸ェチル

• Ν— (3—クロロフヱニル）一 Ν— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- - (3—ク π口フエニル）一 Ν— 〔 C 6, 7—ジフルォ πベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （3—クロ口フエニル）一 Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— 〔3—クロ口フエニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- Ν- (3—クロ πフエニル）一 N— C (4, 5—ジクベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— (4—クロ口フエ二ル）一 Ν— 〔（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- Ν— （4一クロ口フエニル）一 Ν— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν— 〔4一クロ口フエニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (4 -クロ口フエニル）一 Ν— 〔 (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド ¾

• Ν— (4—クロ口フエニル）一 Ν— C (5, 7—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル • N— (4—クロ口フエニル）一 N— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸

■ N— (4—クロ口フエニル）一 N— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N- (4一クロ口フエニル）一 N— 〔（6, 7—ジフルォ口べンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド馥

• N— (4—クロ口フエニル）一 N— 〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

， N— （4一クロ口フエニル）一 N— 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— ( 2—ブロモフエニル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ πベンゾチアブール— 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ N— （2—ブロモフエニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ N— （2—ブロモフエニル）一 N— C (4, 5—ジフルォロベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N- (2—ブロモフエニル）一 N— 〔（4, 5—ジフルォ αベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν- (2—プロモフエ二ル）一 Ν— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチ了ブール — 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸ェチル

- Ν- (2—プ πモフヱニル）一 Ν— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチ了ブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- - (2—ブロモフエニル）一 Ν— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (2—ブロモフエニル）一 Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— (2—ブロモフエニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジクロ Dベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （2—ブロモフエニル）一 N— C (4, 5—ジク ππベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸

- N— （3—ブロ乇フエニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

. N— （ 3—プ α乇フエニル）一 N— 〔（ 4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （3—ブロモフエニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （3—ブロモフエニル） — N— C (4, 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

, Ν— （3—ブロ乇フエニル）一 Ν— C (5, 7—ジフルォ οベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (3—ブロモフ： Lニル）一 Ν— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν- (3—プロモフエニル）一 Ν— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕.スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （3—ブロ乇フエニル）一 Ν— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ Ν— （3—プロ乇フエニル）一Ν— 〔（4, 5—ジクロ口ベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔3—ブロモフエニル）一 N— C (4, 5—ジク ο口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν— (4—プロモフエニル）一 Ν— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （ 4一プロ乇フエ二ル）一 Ν— 〔（ 4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド¾

• N— （4—ブ口モフエ二ル）一 N— 〔（4. 5—ジフルォ πベンゾチアゾール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- - (4ーブ α乇フエ二ル）一 Ν— C (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν- (4一ブロモフエニル）一 Ν— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- Ν- (4一ブロモフエニル）一 Ν— 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （4一ブロモフエニル）一 Ν— 〔 (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （4一プロモフエ二ル）一 Ν— C (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- - (4一プロモフエニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー

2 rル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N- (4一ブロモフエニル）一 N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— (2—フル.オロフェニル）一 N— 〔（4, 5，了一トリフルォ口べンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （2—フルォ σフエ二ル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν- (2—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル— 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (2—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジフルォ□ベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （2—フルオロフヱニル）一 Ν— 〔 (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル • N— (2—フルオロフヱニル）一 N— 〔 C 5, 7—ジフルォロベンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— (2—フルオロフェニル）一 N— 〔 (6, 7 - ルー 2 -ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- N— (2—フルオロフェニル）一 N— 〔（6, マージ

ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （2—フルオロフェニル）一 N— 〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （2—フルオロフェニル）一 N— 〔 (4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• N— （ 3—フルオロフェニル）一 N— 〔（ 4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— ( 3—フルオロフヱ二ル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N- (3—フルオロフェニル）一 N— C (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （3—フルオロフェニル）一 N— 〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- N— （3—フルオロフェニル）一 N— 〔 (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— （ 3—フルオロフェニル）一 N— 〔（ 5， 7ージフルォ σベンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （3—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2-ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— (3—フルオロフェニル）一 N— C (6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （3—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔3—フルオロフェニル）一 N— 〔（4, 5—ジクロロべンゾチアブール — 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

' N— (4—フルオロフヱニル）一 N— 〔（4， 5, 7—トリフルォ πベンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• N— (4—フルオロフェニル）一 N— 〔（4, 5, 7—トリフルォ αベンゾチアブ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— （4一フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジフルォ πベンゾチアブールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

- Ν- (4—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ Ν— （4一フルォ πフエニル）一 Ν— 〔（5， 7—ジフル'ォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

, Ν— （4一フルオロフェニル）一 Ν— 〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

- Ν- (4一フルオロフェニル）一 Ν— 〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

• Ν— （4一フルオロフェニル）一 N— C ( 6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

• Ν— (4—フルォ αフエニル）一Ν— 〔（4， 5—ジク π口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸ェチル

■ Ν— (4—フルオロフェニル）一 Ν— 〔（4, 5ージクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸

■ Ν— 〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 Ν—フヱニルスクシンアミド酸ェチル

• Ν— 〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N—フエニルスクシンアミド酸

- - 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔（4, 5—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンァミド酸

- N- 〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンアミド酸ェチル

■ N— 〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンァミド酸

■ N— C (6, 7—ジフルォ口ベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンアミド酸ェチル

• N— C (6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— フエニルスクシンアミド酸

• N— C (4, 5—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕一 N—フエニルスクシンアミド酸ェチル

• N— 〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕一 N—フエニルスクシンァミド酸

なお、前記製造法 1において用いた本発明中間体である一般式（I) で表される化合物およびその塩は、新規物質であり、以下の方法で製造することができる。すなわち、一般式（V)

〔式中、 R¹ 、 R² および R³ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と、ー投式（YD

〔式中、 R⁴ は前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩〔好ましくは、一投式（I)で表されるベンゾチアブール誘専体の医薬的に許容される塩と同様のものが挙げられる。〕とを前 la i法 2と同様の反条件で反応させることによって得られる。

ここで、一般式（V)で表される原料化合物（その塩を含む。）は、公知の物質であるか、または公知の方法〔ジャーナル 'ォブ - メディシナル，ケミストリ一 CJovmal of Medicinal Chemistry) , 3 4巻， 1 0 8〜 1 22, 1 9 9 1年参照〕により容易に製造可能である。また、一般式（"VI) で表される原料化合物 (その塩を含む。）も、公知の物質であるか、または公知の方法〔ヘルべチカ - ヒミカ -了クタ（He:. Chi . Acta.) . 3 7卷， 1 6 6〜1 7 8， 1 9 5 4年参照〕により容易に製造可能である。

本発明の中間体である一般式（H)で表される化合物の代表的なものとしては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。

• N— （2—メチルフエニル）〔（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕了ミン

- N— （2—メチルフエニル）〔（4, 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

, N— （2—メチルフエニル）〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

' N— (2—メチルフエニル）〔（6, 7—ジフルォ πベンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— (2—メチルフエニル）〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （4一メチルフエニル）〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （4ーメチルフヱニル）〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕了ミン - N— （4—メチルフエニル）〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （4—メチルフエニル）〔（6 , 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 4—メチルフエニル）〔（4， 5—ジクロ αベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• Ν— ( 3—プロピルフエニル）〔（4 , 5 , 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕ァミン

- Ν— （3—プロピルフエニル）〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2 —ィル）メチル〕ァミン

• Ν— ( 3 _プロピルフエニル）〔（5 , 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2 一ィル）メチル〕ァミン

• Ν— ( 3—プ αピルフエニル）〔（6 , 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2 一ィル）メチル〕ァミン

■ Ν— （ 3—プロピルフヱニル）〔（4， 5—ジク ο口ベンゾチ了ブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

■ Ν— （ 4—イソプロピルフエニル）〔（4， 5 , 7—トリフルォ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• Ν— （4一イソプロピルフエニル）〔（4 , 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル - 2—ィル）メチル〕ァミン

. Ν— ( 4—イソプロピルフエニル）〔（5 , 7—ジフルォ口べンゾチアブール - 2—ィル）メチル〕ァミン

■ Ν— ( 4—イソプロピルフエニル）〔（6 , 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• Ν— ( 4—イソプロピルフエニル）〔（4， 5—ジク π口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕了ミン • N— (2—メトキシフエ二ル）〔（4， 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕ァミン

■ N— (2—メトキシフエニル）〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— （2—メトキシフエ二ル）〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

■ N— (2—メトキシフエ二ル）〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— (2—メトキシフエ二ル）〔（4, 5—ジクロ πベンゾチアブール一 2 - ィル）メチル〕了ミン

' N— （ 3—エトキシフエニル）〔（4, 5， 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （3—エトキシフヱニル）〔（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル）メチル〕ァミン

■ N— （3—エトキシフヱニル）〔（5, 7—ジフルォ aベンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

■ N— ( 3—エトキシフエニル）〔〔6， 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2 —ィル）メチル〕ァミン

' N— ( 3—エトキンフエニル）〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— (4—プロボキンフエニル）〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕了ミン

• N— （4—ブ πポキシフエニル）〔（4, 5—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

■ N— （4一プロポキシフエニル）〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン ■ N— （ 4一プロボキシフエニル）〔（S， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— (4—プロポキシフヱニル）〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— (2—メチルチオフエニル）〔（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

' N— （2—メチルチオフエニル）〔（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— (2—メチルチオフエニル）〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 2—メチルチオフエニル）〔（ 6, 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

■ N— (2—メチルチオフエニル）〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2 —ィル）メチル〕ァミン

• N— (4—プロピルチオフエニル）〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （4一プロピルチオフエニル）〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ル — 2—ィル）メチル〕ァミン

- N— (4—プロピルチオフエニル）〔（5, 7—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕了ミン

. N— （ 4—プロピルチオフニル）〔（ 6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （4—プロピルチオフヱニル）〔（4, 5—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕了ミン

■ N— (2—クロ口フエニル）〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ル - 2—ィル）メチル〕ァミン

' N— （2—クロ口フエニル）〔（4 , 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

' N— （ 2—クロ口フエニル）〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （2—クロ πフエニル）〔（6 , 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 2—クロ口フエニル）〔（4 , 5—ジクロ aベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

■ N— ( 3—クロ口フエニル）〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （3—クロ口フエニル）〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

- N— （ 3—クロ口フエニル）〔（5 , 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 3—クロ口フエニル）〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

' N— （3—クロ口フエニル）〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

■ N— ( 4—ク a ctフエニル）〔（4 , 5 , 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 4—クロ口フエニル）〔（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （4一クロ πフエニル）〔（5 , 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 4—クロ口フエニル）〔（6 , 7—ジフルォ口べンゾチ 'アブールー 2— ィル）メチル〕了ミン

• N— （ 4—クロ口フエニル）〔（4 , 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （2—ブ口モフヱニル）〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール ― 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 2—プロモフエ二ル）〔（4 , 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ル一 2— ィル）メチル〕ァミン

' N— （ 2—ブロモフエニル）〔（5 , 7—ジフルォロベンゾチアブール _ 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 2—プロ乇フエ二ル）〔（6 , 7—ジフルォ口べンゾチアブール _ 2 _ ィル）メチル〕了ミン

■ N— ( 2—ブロモフエニル）〔（4 , 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕了ミン

• N— ( 3—ブロモフエニル）〔（4 , 5 , 7—トリフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 3—ブロモフエニル）〔（4 , 5—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 3—プロモフエニル）〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— 〔 3—ブロモフヱニル）〔（6 , 7—ジフルォ口べンゾチアブ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 3—ブ πモフエニル）〔（4， 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— （4 _プロモフエニル）〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン • N— （4 一ブ乇フエニル）〔（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブール _ 2— ィル）メチル〕ァミン

- N— （ 4ープ π乇フエニル）〔（5 , 7—ジフルォ口べンゾチアブール _ 2— ィル）メチル〕了ミン

■ N— ( 4—ブロモフエニル）〔（6 , 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル— 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （4一ブロモフエニル）〔（4 , 5 —ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

' N— ( 2—フルォ πフエニル）〔（4， 5 , 7—トリフルォ口べンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 2—フルォ πフエニル）〔（4 , 5—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2 —ィル）メチル〕ァミン

• N— （ 2—フルオロフェニル）〔（5 , 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2 —ィル）メチル〕ァミン

■ N— （2—フルオロフェニル）〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 2—フルオロフェニル）〔（4 , 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ル一 2— ィル）メチル〕ァミン

• N— （3—フルオロフェニル）〔（4 , 5， 7—トリフルォ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

• N— ( 3—フルオロフヱニル）〔（4 , 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2 —ィル）メチル〕ァミン

- N— （3—フルオロフェニル）〔（5， 7—ジフルォロベンゾチアゾール一 2 —ィル）メチル〕ァミン

. N— ( 3—フルオロフヱニル）〔（6 , 7—ジフルォロベンゾチアブール— 2 —ィル）メチル〕ァミン - N_ (3—フルォ σフエニル）〔（4, 5—ジクロロべンゾチアブール一 2— ィル）メチル〕ァミン

• Ν— （4一フルォ πフエニル）〔（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2 Γル）メチル〕ァミン

• N— (4—フルオロフヱニル）〔（4， 5—ジフル才口べンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— （4一フルオロフェニル）〔（5, 7—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2 一ィル）メチル〕ァミン

• N— (4—フルォ σフエニル）〔（6, 7—ジフルォ Π/ベンゾチアブール一 2 一ィル）メチル〕ァミン

■ Ν— 〔 4—フルォ πフエニル）〔（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル〕ァミン

' N—フエニル〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

' N—フエニル〔（4, 5—ジフルォ口ベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• Ν—フヱニル〔（5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕了ミン

■ Ν—フヱニル〔（6， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル〕ァミン

• Ν—フエニル〔（4， 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕ァミン

また、前記製造法 2において用いた一般式（W) で表される化合物およびその塩も新規物質であり、以下の方法で製造することができる。すなわち、一般式 cm)で表される化合物と、一般式（ Dで表される化合物またはその塩とを前記製造法 1と同様の反応条件で反応させることによって得られる。なお、一般式 (!) で表される原料化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法により容易に製造可能である。

本発明の中間体である一般式（IV) で表される化合物の代表的なものとしては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。

- Ν- シ了ノメチル）一 Ν· (2-メチルフエニル）スクシンアミド菌ェチル - Ν— シァノメチル） _Ν· (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シ了ノメチル） _Ν· (4一メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

■ Ν - シ了ノメチル）一 Ν— (3—ェチルフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シ了ノメチル）一 Ν— （3—プロピルフエニル）スクシンアミド酸ェチル - Ν— シァノメチル）一Ν— （4一イソプロピルフエニル）スクシンアミド駿ェチル

• Ν - 4一ブチルフエニル）一 Ν— （シァノメチル）スクシンアミド酸ェチル

■ Ν- 4 - ieri-ブチルフエニル）一 N— （シァノメチル）スグシンアミド酸ェチル - Ν— シァノメチル）一 N— （2—メトキシフエニル）スクシンァミド酸ェチル

• Ν - シァノメチル）一 N— 〔 3—メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シァノメチル）一 N— (4—メトキシフエ二ル）スクシンァミド馥ェチル

• Ν— シァノメチル）一N— (3—エトキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν - シァノメチル）一 N— （4一プロポキシフエニル）スクシンアミド酸ェチル - Ν - 4ープトキシフエ二ル）一 N— （シァノメチル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シァノメチル）一N— (2—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シ了ノメチル）一 N— （ 3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν - シァノメチル）一 N— （4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν- シ了ノメチル）一 N— (3—ェチルチオフエニル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν— シ了ノメチル）一 N— (4—プロピルチオフエニル）スクシン了ミド酸ェチル

• Ν— 4ーブチルチオフエニル）一 N— (シ了ノメチル）スクシンアミド酸ェチル

• Ν- シァノメチル）一 N— (2—クロ口フエニル）スクシンアミド赣ェチル

• Ν— シァノメチル）一 N— （3—クロ口フエニル）スクシンアミド酸ェチル N- シァノメチル） -N- (4—クロ口フエニル）スクシンアミド酸ェチル N— シァノメチゾレ） -N- (2—ブロモフエニル）スクシンアミド酸ェチル N - シァノメチル） -N- (3—ブロモフエニル）スクシンアミド酸ェチル N- シァノメチル） -N— （4ープ πモフエニル）スクシンアミド酸ェチル N- シァノメチル） •N- (2—フルォ πフエニル）スクシンアミド酸ェチル N - シ了ノメチル） ■N— （3—フルオロフュニル）スクシンアミド諼ェチル N - シ了ノメチル） -N- (4—フルオロフェニル）スクシンアミド酸ェチル N— シァノメチル） -N—フエニルスクシンアミド酸ェチル

N- シァノメチル） ■N— （2—メチルフエニル）スクシンアミド酸メチル N- シァノメチル） •N— (3—メチルフエニル）スクシンアミド酸メチル N- シァノメチル） ■N- (4一メチルフエニル）スクシンアミド酸メチル N— シァノメチル） N— （3—ェチルフエニル）スクシンアミド駿メチル N- シァノメチル） •N— (3—プロピルフエニル）スクシンアミド薛メチル N - シァノメチル） 'N— （4 -イソプロピルフエニル）スクシンアミド酸メチル

N - 4一ブチルフエニル）一 N— （シァノメチル）スクシンアミド酸メチル N - 4 - ieri -ブチルフエニル）一 N— (シァノメチル）スクシンアミド酸メチル N - シァノメチル）一 N— （2—メトキシフエニル）スクシンアミド酸メチル N - シァノメチル）一 N— (3—メトキシフエニル）スクシン了ミド酸メチル N - シァノメチル）一 N— （4ーメトキシフエ二ル）スクシンアミド酸メチル N- シァノメチル）一 N— (3—エトキシフエニル）スクシンアミド酸メチル N - シァノメチル）一 N- (4—プロボキシフエニル）スクシンアミド酸メチル N- 4一ブトキシフエニル）一 N— （シァノメチル）スクシンアミド酸メチル N- シァノメチル）一 N— （2—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸メチル N - シァノメチル）一 N— (3—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸メチル N - シァノメチル）一 N— （4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸メチル N- シァノメチル）一 N— （ 3—ェチルチオフエニル）スクシンアミド酸メチル • N- (シァノメチル） N- ( 4ープ πピルチオフエニル）スクシンアミド酸メチル

• N— 4—プチルチオフヱニル） -N— （シァノメチル）スクシンアミド蘧メチル

• N- シァノメチル）一 N— （2 -ク ππフヱニル）スクシンアミド嚴メチル

• N— シァノメチル）一 N— (3 -クロ口フエニル）スクシンアミド酸メチル

• N - シァノメチル）一 N— （4 -ク απフニル）スクシンアミド酸メチル

• N- シァノメチル）一 N— 〔2 -ブ αモフエニル）スクシンアミド酸メチル

• N— シァノメチル）一N— （3 -ブ σモフエニル）スクシンアミド酸メチル

• N- シァノメチル）一 N— (4 -ブ σモフ二ル）スクシンアミド酸メチル

• N- シァノメチル）一 N— (2 -フルオロフェニル）スクシンアミド接メチル

• N- シ了ノメチル）一 N— (3 -フルオロフェニル）スクシンアミド酸メチル

• N— シァノメチル）一 N— (4 -フルオロフヱニル）スクシンアミド酸メチル - N - シァノメチル）一 N—フエルスクシンアミド酸メチル

- N - シァノメチル）一 N— (2 -メチルフヱニル）スクシンアミド酸プロピル - N - シァノメチル）一 N— （3 ■メチルフユニル）スクシンアミド酸ブ口ピル

• N - シァノメチル）一 N— (4 -メチルフユニル）スクシンアミド酸プロピル - N - シァノメチル）一 N— (3 -ェチルフエニル）スクシンアミド酸プロピル

• N- シァノメチル）一 N— （ 3 -プロピルフヱニル）スクシンアミド酸プロピル - N - シァノメチル）一 N— (4 -イソブ πピルフエニル）スクシンアミド酸プロピル

• N- 4—ブチルフユニル）一 Ν· - (シァノメチル）スクシンアミド酸プロピル

• N- 4-ieri-ブチルフヱニル） •N- (シァノメチル）スクシン了ミド翳プロピゾ

• N - シァノメチル）一 N— （2 ' 'メトキシフユ二ル）スクシンアミド馥プロピル

• N— シァノメチル）一 N— (3 メトキシフヱニル）スクシンアミド酸ブ口ピル

• N- シァノメチル）一 N— (4 · -メトキシフヱニル）スクシンアミド酸プロピル

• N- シァノメチル）一 N— （ 3 - エトキンフエニル）スクシンアミド駿プロピル

• N- シ了ノメチル）一 N— (4■ プロボキシフエニル）スクシンアミド酸プロピノ：

• N - 4—ブトキシフエニル）一 Ν— (シ了ノメチル）スクシンアミド酸プロピル

• N - シァノメチル）一Ν— (2—メチルチオフエニル）スクシンアミド酸ブ πピゾ

• Ν - シァノメチル）一Ν— (3—メチルチオフユニル）スクシンアミド酸プロピフ

- Ν- シァノメチル）一 Ν— （4ーメチルチオフエニル）スクシンアミド酸プロピゾ I

• Ν - シ了ノメチル）一 Ν— ( 3—ェチルチオフエニル）スクシンアミド酸プロピ义

■ Ν- シァノメチル）一 Ν— (4—プロピルチオフユニル）スクシンアミプロピル

• Ν- 4ーブチルチオフエニル）一 N— (シァノメチル）スクシンアミド酸プロピノ

- Ν- シァノメチル）一N— （2—クロ口フエニル）スクシンアミド酸プロピル

• Ν- シァノメチル）一 N— （3—クロ口フエニル）スクシンアミド酸プロピル

• Ν- ：シァノメチル）一 N— (4—ク π口フエニル）スクシンアミド酸ブ口ピル

• Ν— ：シァノメチル）一 N— (2—ブロ乇フエニル）スクシンアミド酸プロピル

■ Ν- シァノメチル）一 N— (3—ブロ乇フエニル）スクシンアミド酸プロピル - Ν— シァノメチル）一 N— （4一ブロモフエニル）スクシンアミド酸プロピル

■ Ν- シァノメチル）一 N— (2—フルオロフェニル）スクシンアミド酸プロピル

• Ν - シァノメチル）一 N— （3—フルオロフェニル）スクシンアミド駿プロピル

• Ν- シァノメチル）一 N— (4—フルオロフェニル）スクシンアミド酸プロピル

• Ν— シァノメチル）一 N—フエニルスクシン了ミド酸プロピル

次に、本発明の一般式（I) で表されるベンゾチアゾ一ル誘導体のうち代表的なものにっレ、ての有効性を示す薬理試験の結果を説明するが、ここに例示しない本発明化合物についても同様の効果が認められた。

1) アルド一スリダクターゼ阻害作用ぐ酵素の調製 >

了ルドースリダクタ一ゼ酵素標品の調製は、ブ夕水晶体よりハイマン (S. Hay- man ) らの方法〔ジャーナル -ォブ -バイオロジカル -ケミストリ ( hun d of Biological Che stry)， 24 0巻， 8 7 7〜 8 8 2, 1 9 6 5年参照〕により行った。すなわち、凍結保存（— 8 O'C) したブ夕の水晶体を蒸留水にてホモジナイズし、 10, 000 Gで 1 5分間遠心した。その上淸を 4 0 硫葭アンモニゥム溶液とし、さらに 10.000Gで 1 0分間遠心した上清を 0.0 5 M塩化ナトリウム溶液中でー晚透析して得た透析内液を酵素標品として用いた。

ぐ活性測定 >

被験蕖物：本発明化合物およびェパルレスタツト（特開昭 5 7— 4 0 4 7 8号公報記載）

アルドースリダクタ一ゼの活性剷定は、上記ハイマンらの方法により行った。すなわち、最終濃度 0- 4 M硫酸リチウム、 0. ImMの NADPH (還元型 nicotinamide, adenine dinucleotide phosphate ) および基質として 3 mMの d卜グリセルアルデヒドを含むように調製した 4 OmMリン酸緩衝液（PH6- 2) 200 に、上記の酵素溶液 2 5 および 1 %DMSOに溶解させた種々の濃度の薬物溶液 25 ^をそれぞれ加えた。その後、 25°Cで 2分間反応させ、 34 0 nm吸光度変化を COB AS FARAI (ロッシュ社）を用いて測定した。なお、蕖物溶液の代わりに 1 %DMSOを加えた場合の吸光度変化量を 1 0 0 ½とし、その結果を薬物の 5 0%阻害農度（I C_s。）として第 1表に示した。表中の I C₅。 (M) は、アルドースリダクタ一ゼ活性を 5 0%抑制する本発明化合物の濃度を表し、被験薬物の番号は、後述する実施例の番号を示すものである 0

第 1 表

1 ) ：特開昭 5 7— 4 04 78号公報 2) 実験的糖尿病ラッ卜における組織内ソルビトール蓄積抑制作用

被験薬物：本発明化合物およびェパルレスタツト（特開昭 5 7 - 4 0 4 7 8号公報記載）

Sprague- Dawley系ラット（雄、 6週齢、 1群 5〜 6匹）を 1 8時間絶食し、ェ一テル麻酔下でストレブトゾトシン（S I GMA社） 6 Onig/kgを尾静脈に注射して糖尿病ラットを作製した。

種々の被験薬剤は、ストレブトゾトシンを注射してから 4、 8および 2 4時間後に 1 0または 3 0 m Zkgをそれぞれ 0.5 %カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間、ラッドは飼料と水を自由に与えて飼育し、最終投与 3時間後に組織（赤血球、坐骨神経、レンズ）中のソルビトール含量をベルグメイヤー（H. Y. Bergmeyer ) らの方法〔メッツズ 'ォブ 'ェンザィマティック - アナリシス（Methods of Enzymatic Analysis), 3巻， 1 3 2 3〜 1 3 3 0, 1 9 7 4年参照〕により、 SDH (ソルビトール脱水素酵素）と NAD (β - nicotinamide adenine dinucleotide ) を用いる酵素法にて測定した。測定結果は、化合物の代わりに溶媒である 0.5 %カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロール群の値を 1 0 0 %としたときの百分率（％) として示した。結果を第 2表に示す。

第 2 表

被験薬物ソルビト - -ル蓄積率（％) い

赤血球坐骨神経レンズ

実施例 3 7 " 1 6.4 ** 1 7.8 ** 55.4 " 実施例 4 8 ') 32.8 ·* 45.7 ** 56.6 * 実施例 5 5 2.5 ** 2 1. 2 " 74.4 * 実施例 6 5 ^s) 6.4 ** 4.0 " 7 1.8 * 実施例 7 2 " 1 9.2 ·* 1 0.8 ·· 50.0 ** ェパルレス夕ット ^b) 66.5 99.9 89. 1

1 ) ：コントロールを 1 0 0 %とする。

Tukey' s Multiple Range Test: * p < 0.0 5 , ** p < 0.0 1 a) : 1 0 nig/kg, b ) : 3 0 mg/kg

次に、本発明化合物の急性毒性（安全性）を下記試験により確認した。

正常 I CR系マウス（雄、 7週齢、 1群 5匹）を 1 8時間絶食した後、実施例

4 0

差替え用紙（規則 26) 3 7の化合物 3 0 O mgZkgを 0. 5 %カルボキシメチルセルロース懸濁液として砮口投与した。対照群には、 0. 5 %カルボキシメチルセルロース溶液のみを経口投与し、その後 1 4日間にわたり観察した。この間、マウスは飼料と水を自由に与えて飼育した。

その結果、実施例 3 7の化合物を投与されたマウスには死亡例はなく、体重も対照群と同様に推移した。

本発明化合物は、前述したように、ヒト、ゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラットなどの哺乳動物に対して優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、かつ安全性にも優れており、例えば角膜損傷痠合欠損、糖尿病性神経症、腎症、網膜症、白內障などの糖尿病合併症の予防および Zまたは治療に有効である。本発明化合物を上記の疾患の治療および Zまたは予防を目的として投与する場合は、経口的または非経口的に投与可能である。

本癸明化合物を含有する医薬組成物は、外用、内服または局所投与に適した有機もしくは無機の担体およびノまたは賦形薬と共に含有するところの固形製剤、半固形製剤および液状製剤の形態で提供される。本発明化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分と共に、例えば锭剤、ペレツト剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤などのような適当な用量形態を提洪するために使用される。そのような補助的成分は、例えば水、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、餒粉べ一スト、トリケィ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイショ殺扮、尿素などのような固形、半固形または液状の製剤の製造に効果的に使用できるものを包含する。さらには、安定剤、増量剤、着色剤および芳香剤のような補助剤も包含され得る。また、本発明化合物の活性を保持するために保存剤を含有させることもでき、関連する疾病の進度または病状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な量の本発明化合物を含有しているべきである。

本発明化合物をヒトに投与する場合は、アルドースリダクタ一ゼを阻害するのに有効な量、または糖尿病合併症を予防および Zまたは治療するのに有効な量を、望ましくは、例えば注射、点眼などのように非莛ロ的に、または経口的に投与する。本発明化合物の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる力通常、经ロ投与の場合には 1〜2000mgZ日、好ましくは 10 〜600 rn Z日の投与範囲で 1 日 1〜3回の範囲で投与するのが好適である。

本発明の医薬組成物は、本発明化合物を含有しているので、上述の通り、アルド一スリダクタ一ゼ阻害剤として、さらには角胺損傷瘡合欠損、糖尿病性神 ¾症、腎症、網膜症、白内障などの糖尿病合併症の予防および Zまたは治療に有効である。

また、本発明化合物の有効量をヒトなどの哺乳動物に対して投与することによつて、アルド一スリダクターゼの活性が阻害され、さらには角膜損傷癒合欠掼、糖尿病性神経症、腎症、網膜症、白内障などの糖尿病合併症の予防およびまたは治療が可能となる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本究明はこれら実施例により限定されるものではない。

実施例 1

N— ( 4—クロ πフエニル）一 N— 〔（4 , 5 , 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸メチルの製造

N— ( 4—クロ σフエニル）〔（4 , 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル〕ァミン（3 0 O iiig) およびトリエチルアミン（110 nig) をジクロロメタン（5 ττ ) に溶かし氷冷した。これにメチルスクシニルク πライド ( 1 6 5 g) を滴下し、アルゴン雰囲気下で 1時間半攪拌した。反応混合物に铠和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。

得られた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジク σ σメタン一酢酸ェチルで溶出し、標記化合物（1 9 O jng) を得た。この化合物の構造式と物性値を第 3表に示す。

実施例 2〜 1 7

実施例 1と実質的に同様にして行い、第 3表および第 4表に示す化合物を得た。これらの化合物の構造式と物性値を同じく第 3表および第 4表に示す。実施例 1 8

N— 〔（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕一 N— (4ーメトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチルの製造

N- (シ了ノメチル〕一 N— (4—メトキシフエ二ル）スクシンアミド酸ェチル（2 6 Omg) および 2—ァミノ一 5, S—ジフルォロチオフエノール塩薛塩 ( 1 9 6mg) を無水エタノール中でアルゴン雰囲気下、加熱還流した。

1 5時間後、溶媒を留去し、残澄に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有檨層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン—酢酸ェチルで溶出し、標記化合物 (2 3 Oiiig) を得た。この化合物の構造式と物性値を第 4表に示す。

ー —

fOO/f6df/X3J Sf8ZZ/f6 OAV

R'，R²,R³ R⁴ R⁵ NMR (CDC1₃ ) δ in ppm scale

1.25C3H. ΐ). 25〜 72(4H).3.77(3H, s), 453

10 4.5.7-F 2-0Me Et 4.13(2H. q)， 487(1R d).5.50(1R d)， (CI)

92 ~7.35(5H)

1.26C3H. i), 2.37-Z 7S(H), 4.14(¾ q). 441

11 4.5, 7-F 2-F Et 5.03ClHd).5.47aH.d). CCD

6.99 ~7. 3(2H)

L26CSH. t), 2.64-Z 93C4H).4.11C2H. q)_r 457.

12 4.5.7-F 2-C1 Et .76GH.(D.5.72aRcD. 459

7.02~7.55(5H) (CO

1.25(¾L 0.2.41-2.81 (H).4.14(2H. q).

13 4.5, 7-F 3 - CI Et 5.21(lH.d).5.40(md).

7.00— 7.43C5H)

1.25C3H. t).2.4- 70(H).4.14(2H. q),

14 4.5-F 3-C1 Et 5.27(2H.s).7.20-7.58C6H

L¾(3H. t). 69(4H). 17C2H. q), 472,

15 4.5-C1 3-C1 Et 5.29(2H.s).7.23-7.71C6H) 474

CCD

1.18— 1.28(9H). 45〜2L74(4H), 465

16 4.5.7-F 4-iso Et 2.90 -2.97C1H).4.14(2H. q).5.27C2H. s). (CO propyl 7.00〜7.09C1H).7.18(2i d).7.26(2H. d)

L 25C3H. t)， 222〜 75(4H)， 3.76(3H. s), 435

17 5.7-F 2-{¾ie Et 4.14C2H.q).4.8lOEd).5.52(lH.d). CCD

6.87-7.46C6H)

1.26(3H. t).2. 1~ 46(2H).2.63-^68 435

18 6.7-F - e Et (2H).3.80C3H. s).4.14C2L q).5.21 (2H. s). (CI)

6.87—7.70C6H) 実施例 1 9〜 3 6

実施例 1 8と実質的に同様にして行い、第 5表および第 S表に示す化合物を得た。これらの化合物の構造式と物性値を同じく第 5表および第 6表に示す。

_ i ー

fr00/f6dX/X3d Sfr8 / M OAV 第 6 表

0 ORミ m MS

R^J,R². R³ R⁴ NMR (CDC 13 ) 5 in ppra scale Cmz)

Z43 ~ 48(¾), 64- 70(2H). 409

29 .5.7-F H Me 2.69C3H. s), 5.28C2H. s).6.99 -7. 6C6H) (CO

1.25C3H t), 2.42~Z 47(20.2.63 ~Z 68 404

30 4.5-F H Et C2H), 14(21 q).5.29C2H. s).7.20-7.57C7H) (EO

1.25(311).2.42-2.47(20. 64 ~ 69

31 5.7-F H Et (¾),414C2H. .5.26(2H.s)_r

6.89 ~7.49(7Ιΰ

1.26CSI t), 2. 2-247C2H). 64 ~Z69 404

32 6.7- F H Et (20. 142H.q).5.25(2H.s), CEO

7.24 ~7.69C7H)

1.26(3H t), 2.42~Z 47C2H}, Z 64—2.68 438.

33 4.5- CI H Et C2H).4.14(2H.q),5.31(2H.s). 436

7.28 ~7.43(5H).7. 6C1H. d), 7.69(1R d) (EO

1.25C3H. t)， 2.34C3R s), 2.43 ~248(2H). 418

34 4, 5-F 3Hte Et 2.63 -2.68(¾).414(2H. q , 5.27(2H. s). (EI)

7.03〜7.57(6H)

1.26C3H. t), Z 36C3H. s). Z -2.49(20, 436

35 4, 5.7-F 3-Me Et 63 ~Z 68C2H).4.14(2i q), 5.26(21 s). (ED

6.99-7.31 (5H)

1.25C3H. t), Z Zr-Z 81(H).Z 46(3H. s). 468

36 45.7-F 2-SC¾ Et 4.14C2H, q).468GE d).5.69C1H. d). CEO

6.99 ~7.41(5H) 実施例 3 7

N- (4—クロロフヱニル） _N— 〔（4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸の製造

実施例 1の標記化合物（190 iD ) をメタノール（0. 、ジォキサン（1.6 i ) および 2% (w/v) 水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解し、室温で 1時間攪拌した。

反応液を水で希 f³、し、塩酸で酸性とした後、酢麼ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残潼にトルエンを加えて結晶化させ標記化合物（ 1 0 Omg) を得た。この化合物の構造式と物性値を第 7表に示す。

実施例 3 8〜 7 2

実施例 3 7と実質的に同様にして行い、第 7〜1 0丟に示す化合物を得た。これらの実施例により得られた化合物の構造式と物性値を同じく第 7〜 1 0表に示

"9 o

- O S -

fOO/f6df/X3d S½ / ½ OAV - I S -

06fr00/ Wf/I d S 8な/ fr6 O

第 i 0 表

IRCKBr) MS 番号 R⁴ NMR (CDC 1 ) δ in scale (cm"¹) (m/z)

Z 4 〜 48(2H). 69〜 73(2H5, 376

67 5.7-F H 5.29(2H.s).7.21— 7.58C7H) (EO 43 ~ 48(2H), 69 ~273(2H). 2550-

68 a?-F H 5.25C2H.s)_r7.24— 170C7H) 3470,

1730.1670

Z 44 ~Z 49C2H).2.69.〜2_ 74C2H).

69 4,5-Cl H 5.31 (2H, s).7. Ή〜Ί.47C6H).7.55C1E d)

2.35C3H. s). Z 45~Z 49C2H). 68 ~Z73 2600- 390

70 4.5-F 3 fe (2D, 5.27C2H. s).7.02〜7.58(6H) 3450. CEI)

1715.1650

一

2.36(3H. s). 46~Z 50(2H). Z 69 -Z 73

71 4.5.7-F 3-Me C2H).5. Z7C2H. s).6.99 ~7.32(5H)

ト 26 ~ 86C4H). Z 46C3R s).467(1H. d). 2680〜

72 4.5.7-F 2-SCH₃ 5.70(lH.d).6.99~7.42(5H) 3070.

1710, 1670

実施例 7 3

N— 〔 4一クロ αフエニル）〔（4， 5 , 7—トリフルォロベンゾチ了ゾ一ル - 2—ィル）メチル〕ァミンの製造

2 - ( 4—クロ口フエニル）ァセトニトリル（ 1 g ) および 2—ァミノ一 3， 4 , 6—トリフルォロチオフエノ一ル塩酸塩〔1. 2 9 g ) を無水エタノール（25 i ) 中でアルゴン雰囲気下、加熱還流した。 1 5時間後、溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有橙層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン一酸ェチルで溶出して、標記化合物（6 8 O mg) を得た。この化合物の構造式と物性値を第 1 1表に示す。

実施例了 4〜 8 9

実施例 7 3と実質的に同様にして行い、第 1 1表および第 1 2表に示す化合物を得た。これらの実施例により得られた化合物の構造式と物性値を同じく第 1 1 衷および第 1 2に示す。

第 I 1 表

MS

'.R'.R³ R* NMR CCDC 1₃ ) 5 in ppra scale Cm/2)

4.78〜4.83C2H. bs).6.57-7.24 (5H) 329,

73 4.5,7- F 4- CI 331

CCD

2.24C3H. s), 4.78〜4.82C2H), 6.64(2H. d), 323

74 4.5- CI 4 - Me 7.02(2H. d).7.44(1H. d).7.64(1H. d) CCD

4.77〜4· 80C2H).6.56 -7.15C4H), 342.

75 4.5- CI 4-C1 7.43(1H. d),7.62ClH, d) 344

(CI)

4.71 (2H, s).6.51~7.06C5H) 313

7B 4.5.7-F 4-F CCD

2.22(3H. s).4.76-4.8K2H). 309

77 4.5.7-F 4-He 6.55〜7.23C5H) CCD

4.75C2H. s).6.38-7.55C6H) 294

78 4.5- F 3-F CEO

4.78C2H. s).6.38〜7.54C6H) 294

79 5.7-F 3-F (EI)

4.78C2H. s).6.35-7.185H) 312

80 4, 5.7-F 3-F (EO

4.76C2H, s).6.56C2H. d). 373,

81 4, 5.7-F 4- Br . 6.99 ~7.07(1H).7.28 (2H. d) 375

(CO 第 1 2 表

実施例 9 0

N— (シァノメチル）一 N— （4—メチルフエニル）スクシンアミド酸ェチルの製造

2— ( 4—メチルフェニル了ミノ）ァセトニトリル（ 6 0 O mg) およびトリエチルアミン（5 4 8 mg) をジクロロメタン（1 Q m に溶かし氷冷した。これにェチルスクシニルクロライド（8 8 2 mg) を滴下し、アルゴン雰囲気下で 3時間半授捽した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有接層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。

得られた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン一酢ェチルで溶出して、標記化合物（7 7 O nig) を得た。この化合物の構造式と物性値を第 1 3表に示す。

実施例 9 1〜 1 0 0

実施例 9 0と実質的に同様にして行い、第 1 3表に示す化合物を得た。これらの化合物の構造式と物性値を同じく第 1 3表に示す。

以下に、ー投式（I ) で表されるベンゾチ了ブール化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の製剤例を挙げる。

製剤例 1

実施例 6 5の化合物 2 0 g

乳糖 3 1 5 g

トウモロコシデンプン 1 2 5 g

結晶セルロース 2 5 g

上記成分を均一に混合し、了. 5 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 を加え、押出し造粒機により直径 0- 5 mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザ一により丸めた後、乾燥させた。この乾燥顆粒に下記組成のフィルムコ一ティング液 1, 9 k gを流動造粒機を用いてコ一ティングし、腸溶性顆拉剤とした。

コ一ティング液组成：

ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレート 5. 0 (w/ ) % ステアリン酸 0. 2 5 (w/w) % 塩化メチレン 5 0， 0 ( /w) % エタノール 4 4. 7 5 (w/w) % 製剤例 2

実施例 4 7の化合物 2 0 g

乳耱 1 0 0 g

トウモロコシデンプン 3 6 g

結晶セル口一ス 3 0 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7. 5 mmの杵で 1錠 2 0 0 m の錠剤とした。次いで、この锭剤に下記组成のコーティング液をスプレーコーティングし、 1锭当り 1 O n®の被覆を施し、腸溶性フィルムコーティング^剤とした。コーティング液組成：

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0 (w/ ) % マイパセット 0.4 (w/ ) % 塩化メチレン 50.0 (w/w) % サラシミツロウ 0.1 Cw/w) % イソプロパノール 41- 5 (w/w) ¾ 製剤例 3

実施例 6 7の化合物 2 0 0 g

ポリソルベート 8 0 2 0 g

パナセ一ト 8 1 0 1 7 8 0 g

上記组成の成分を混合し、完全に溶解させた後、ゼラチン 1 0 0部、濃グリセリン 3 0部、ェチルパラベン 0, 4部およびプロピルパラベン 0.2部よりなる軟カプセル用皮膜液を用いて、ロータリ一法にて 1カプセル 2 0 Omgの薬液を含有する軟カプセル剤とした。

製剤例 4

実施例 5 2の化合物 1 0 Omg

酢酸ナトリゥム 2mg

mm (pH5.8に調整用）適

蒸留水残量

計 1 Om^/バイアル

上記処方で常法により注射剤とした c

製剤例 5

実施例 6 5の化合物 0.0 5 g

ポリソルベート 8 0 0.2 g

リン酸ーナトリゥ厶 · 2水和物 0.2 g

リン酸ニナトリウム · 1 2水和物 0.5 S

塩化ナトリウム 0.75

パラォキシ安息香酸メチル 0.0 2 6 K パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 1 4 g 滅菌精製水適量

全量 1 0 Ο τηβ

上記処方で常法により点眼剤とした。

產業上の利用可能性

本発明の一般式（I ) で表される新規化合物であるべンゾチアゾール化合物およびその医薬的に許容される塩は、ヒトなどの哺乳類勤物に対してアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、かつ安全性にも優れていることから、例えば角膜損傷疮合欠損、白内障、神経症、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症、特に白内障や神^症の治療的処置のための薬剤として有用である。

また、一般式（I ) および一般式（ ) で表される新規化合物（それらの塩を含む。）は、本癸明のベンゾチアブール誘導体およびその医薬的に許容される塩を製造するための中間体として、好適に用いることができる。

さらに、本発明の製造方法によれば、このように有用性のある一般式（I ) で表される本発明合物、一般式（I ) および一般式 ( ) で表される新規化合物ならびにそれらの塩を効率よく製造することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一股式（ I )

〔式中、 R¹ はハロゲン原子を示し、； ² および R^s はそれぞれ同一または異なつていてもよく、水素原子またはハロゲン原子を示し、 R⁴ は水素原子、ハロゲン原子、低级了ルキル基、アルコキシ基またはアルキルメルカプト基を示し、 R^: は水素原子または低钹アルキル基を示す。〕で表されるベンゾチアゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩。

2. —般式（I) の R¹ , R² および R³ のうち少なくとも一の基がフッ素原子または塩素原子である諳求の範囲第 1項記載のベンゾチアゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩。

3. 一般式（I) OR¹、 R² および R³ のうち二の基が 4， 5位、 5， 7位または 6 , 7位に結合していることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のベンゾチアブール化合物またはその医薬的に許容される塩。

4. —般式（I) の R' 、 R² および R³ が 4, 5，，7位に結合していることを特徵とする請求の範囲第 1項記載のベンゾチアゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩。

5. 一般式（I) の R⁴ が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、イソプロピル、メトキシまたはメチルチオであることを特徵とする請求の範囲第 1項記載のベンゾチアブール化合物またはその医薬的に許容される

6. —般式（I) の R⁵ が水素原子、メチルまたはェチルであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のベンゾチアゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩。

7. N - (4—クロ口フエニル）〔（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2一ィル）メチル〕スクンンアミド酸、

W— 〔4ーク π口： 7 _τ·ニル）〔〔4， 5—リク口口ベンゾチ了ブール一 2 -ィル）メチル〕スクシンアミド酸、

Ν— （4ーメチルフエニル）〔（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾル — 2—ィル）メナル〕スクシン了ミド酸、

Ν— （2—クロ口フニル）〔（4, 5, 7—トリフルォ πベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸、

Ν— （4ーメトキシフェール）〔（4， 5. 了一トリフルォ口べンゾチ丁ゾールー 2—ィル）メチル〕スクシンアミド酸、

Ν—フエニル〔（4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル〕スクシン了ミド酸、

Ν— 〔2—メチルチオフエニル）〔（4, 5, 丫ートリフルォ nベンゾチ了ゾ - ル 2 ィル）メチル〕スクシンアミド酸よりなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記蔌のべンゾチアブール化合物またはその医薬的に許容される塩。

8. 一般式（丑）

〔式中、 R¹、 R²、 R³ および R< はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩。

9. ー設式（W)

0K" 一 θ s— 〔式中、 R⁴ および R⁵'はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩。

1 0. 請求の範囲第 8項記載の化合物またはその塩と、一般式（m)

〇 0

II II 、

X— C— CH₂ — CH₂ -C-OR^5tt (1)

〔式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R"は低级了ルキル基を示す。〕で表される化合物とを反応させ、さらに要すれば得られた化合物を加水分解反応に付すか、あるいは請求の範囲第 9項記載の化合物またはその塩と、一般式（V)

〔式中、 R¹ 、 R² および R³ はそれぞれ前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩とを反応させ、さらに要すれば得られた化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする請求の範囲第 1項記載のベンゾチアブール化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法。

1 1. 請求の範囲第 1項記載のベンゾチアゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物。

1 2. 糖尿病合併症治療剤であることを特徵とする請求の範囲第 1 1項記載の医荬組成物。

1 3. 了ルド一スリダクタ一ゼ阻害剤であることを特徵とする請求の範囲第 1 1 項記載の医薬組成物。

1 4. 請求の範囲第 1項記載のベンゾチ了ゾ一ル化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを特徵とするアルド一スリダクタ一ゼを阻害する法。

1 5. 請求の範囲第 1項記載のベンゾチアゾール化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを特徴とする糖尿病合併症を予防および Zまたは治療する方法。

1 6. 請求の範囲第 1 0項記载の一般式（V)で丟される化合物またはその酸付加塩と、一般式（"VI) ）

〔式中、 R ⁴ は前記と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする諒求の範囲第 8項記載の化合物またはその塩を製造する方法。

1 7. 請求の範囲第 1 0項記載の一般式（m) で表される化合物と、請求の範囲第 1 6項記載の一般式 CVI) で表される化合物またはその ¾とを反 Ιΐ:させることを特徵とする請求の範囲第 9項記載の化合物またはその塩を製造する方法。