WO1994021648A1 - Nouveaux mono-amides de la carpaine, leur preparation et leur application en tant que medicaments - Google Patents
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- 0 C[C@@]([C@](CC1)OC(CCCCCCC[C@](CC[C@@]([C@@]2C)O3)N2C(**)=O)=O)N[C@@]1CCCCCCCC3=O Chemical compound C[C@@]([C@](CC1)OC(CCCCCCC[C@](CC[C@@]([C@@]2C)O3)N2C(**)=O)=O)N[C@@]1CCCCCCCC3=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Definitions
- Carpaine J, main alkaloid of Carica papaya (family Caricaceae), is known for its biological effects.
- an antiparasitic activity has been described by JD Phillipson and MJ O 'Neill [Ac ⁇ a Pharm. Nord., 131 (1989) ], cardiovascular activity by CA Hornick, LL Sanders and YC Lin. fRes. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol .. 22. 277 (1978)], antimicrobial activity by FM Hashem, MY Haggag and AMS Gabal fEgypt. T. Pharm. Sci .. 2,199 (1982), 22, 23 (1983)], and cytotoxic activity has been demonstrated in vitro by L Oliveros-Belardo et al. FAsian 1. Pharm .. 2. 26 (1972 )].
- the present invention relates to new chemical compounds derived from Carpain, their preparation and their therapeutic application.
- the compounds of the invention correspond to general formula 2:
- A represents
- n can take the values of 1, 2 or 3:
- Aryl represents a phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl ring; these rings can be substituted or not by one or more substituents chosen from a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group.
- the invention also relates to the salts of the compounds of general formula 2 with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
- the acid used can be, by way of nonlimiting example, hydrochloric acid or 2, -toluenesulfonic acid.
- the present invention relates more particularly to the compounds of general formula 2 chosen from the following compounds: N-benzoylcarpain
- the compounds of general formula 2 can be prepared by the action of an acid chloride of general formula 3, or of an acid anhydride of general formula 4, or also by reaction with a carboxylic acid of general formula 5, in the presence of a dehydrating agent, on the Carpaine according to the reaction scheme: Carpain 1_
- Carpaine (J and an acid chloride of formula 3 is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, ether or tetrahydrofuran in the presence of a base such as a tertiary amine. reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the reflux of the solvent.
- an inert solvent such as dichloromethane, ether or tetrahydrofuran
- a base such as a tertiary amine
- the reaction between Carpaine (J and an acid anhydride of formula 4 is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, ether, or tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and the reflux of the solvent
- the reaction can be accelerated by the addition of a catalyst such as dimethylaminopyridine (DMAP).
- DMAP dimethylaminopyridine
- the reaction between Carpaine (JJ and a carboxylic acid of general formula 5. is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature between 0 ° C and room temperature.
- This reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
- DCC dicyclohexylcarbodiimide
- N-benzoylcarpain (2a) (0.22 g; 37%) thus recovered is then dissolved in 5 ml of ethyl ether, and salified by bubbling gaseous hydrochloric acid.
- the white precipitate is filtered and dried under vacuum.
- N - (4-butyl benzoyl) carpain (2o) In a 50 ml flask placed in an ice bath, 0.74 g (417 mmol) of 4-butyl benzoic acid and 0.36 ml (4.17 mmol) of oxalyl chloride are mixed in 5 ml of dichloromethane. 1.7 ml (12.51 mmol) of triethylamine diluted in 5 ml of the same solvent are then poured in therewith, with effective stirring. After 30 min, a solution of 2 g (4J7 mmol) of Carpaine (1) dissolved in 15 ml of dichloromethane is added, and the mixture is left to stir at ambient temperature for 24 hours.
- reaction medium is then washed with 2 times 25 ml of 3% tartaric acid in water.
- organic phase is separated, dried over MgS0 4 , filtered and evaporated.
- the solid obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a CHCl 3 : EtOH mixture (95: 5).
- the solid obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with an Et 2 0: AcOEt: MeOH (4: 2: 1) mixture.
- 1.1 g (28%) of N - ( ⁇ henyl-3 propionyl) carpain (2u) are recovered and taken up in ethyl ether to salify it by bubbling gaseous hydrochloric acid.
- the desired product, obtained in the form of a partially hydrated hydrochloride, is then filtered and dried under vacuum.
- the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activity. Also, the cytotoxic activity of the products was evaluated using the MTT test [T. Mosman, T. Immunol. Method. £ 5_, 55 (1983)] on different tumor cell lines.
- the MTT test is based on the ability of living cells to reduce, by the action of their mitochondrial enzymes, a yellow tetrazolium salt to a blue violet compound, formazan, measurable by spectrophotometry after dissolution in dimethylsulfoxide. The amount of formazan formed (and therefore the intensity of the coloration obtained) is directly proportional to the number of living cells present in the culture medium at the time of the test.
- the lines used, of human origin, are marketed by the American Type Cell Collection (ATCC), a benchmark organization for the supply of standardized strains.
- ATCC American Type Cell Collection
- the experimental protocol used is essentially that described by C. Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, and B. Mitchell [Cancer Res., 47_, 936 (1987)]. The results are expressed as a percentage of growth inhibition relative to the controls.
- Table 2 gives, by way of example, the results obtained for certain derivatives of the invention.
- the compounds of the present invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology.
- compositions containing these active ingredients can be shaped for administration by the oral, intravenous or subcutaneous route.
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Nouveaux dérivés de la Carpaïne correspondant à la formule générale (2); dans laquelle A représente soit une liaison directe soit une chaîne -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3; soit une chaîne -CH2-X-, où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Aryle représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle, benzothiényle; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy, ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation.
Description
"Nouveaux mono-amides de la Carpaïne, leur préparation et leur application en tant que médicaments"
La Carpaïne (J , alcaloïde principal du Carica papaya (famille Caricaceae), est connue pour ses effets biologiques. Par exemple, une activité antiparasitaire a été décrite par J.D. Phillipson et M.J. O' Neill [Acτa Pharm. Nord. , 131 ( 1989)], une activité cardio-vasculaire par C.A. Hornick, LL Sanders et Y.C. Lin. fRes. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.. 22. 277 ( 1978)], une activité antimicrobienne par F.M. Hashem, M.Y. Haggag et A.M.S. Gabal fEgypt. T. Pharm. Sci.. 2 199 (1982), 22, 23 ( 1983)], et une activité cytotoxique a été démontrée in. vitro par L Oliveros-Belardo et al. fAsian 1. Pharm.. 2. 26 (1972)].
Les méthodes d'extraction de la Carpaïne à partir des feuilles de Carica papaya et d'autres plantes ont également été étudiées [Brevets US 3,248, 300 (1964), US 3,274,072 (1964)].
Carpaïne J
Nous avons confirmé l'activité cytotoxique de la Carpaïne sur une gamme de lignées cellulaires cancéreuses et nous avons trouvé, d'une manière inattendue, que certains dérivés de cette molécule sont dotés d'activité cytotoxique bien plus puissante que celle de la Carpaïne. Aussi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques dérivés de la Carpaïne, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 2 :
dans laquelle
A représente
* soit une liaison directe :
* soit une chaîne -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3 :
* s o i t u n e c h a î n e - C H ? -X- , o ù X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
Aryle représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle, benzothiényle ; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C^ un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 2 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhy-drique ou l'acide 2,-toluènesulfonique.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 2 choisis parmi les composés suivants:
N-benzoylcarpaïne
N-(méthyl-2 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-4 benzoyl) carpaïne N-(diméthoxy-3,4 benzoyl) carpaïne
N-(triméthoxy-3,4,5 benzoyl) carpaïne
N-(chloro-4 benzoyl) carpaïne
N-(fluoro-4 benzoyl) carpaïne
N-(nitro-4 benzoyl) carpaïne N-(trifluorométhyl-3 benzoyl)carpaïne
N-(cyano-4 benzoyl)carpaïne
N-(trifluorométhoxy-2- benzoyl) carpaïne
N-(naphtoyl-2)carpaïne
N-(furoyl-2)carpaïne N-(butyl-4 benzoyl) carpaïne
N-(méthoxy-7 benzo[b]furoyl-2)carpaïne
N-(chloro-5 méthoxy-4 thénoyl-2) carpaïne
N-(chloro-3 benzo[b]thénoyl-2)carpaïne
N-(phénylacétyl)carpaïne N-(thiényl-2 acétyl)carpaïne
N-(phényl-3 propionyl)carpaïne
N-[(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaïne
N-(phénoxyacétyl)carpaïne
N-( thiophénoxy acétyl ) carpaïne
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate et le paratoluènesulfonate.
Les composés de formule générale 2, peuvent être préparés par l'action d'un chlorure d'acide de formule générale 3, ou d'un anhydride d'acide de formule générale 4, ou encore par réaction avec un acide carboxylique de formule générale 5, en présence d'un agent déshydratant, sur la Carpaïne selon le schéma de réaction :
Carpaïne 1_
1 3
, O 4
H 5
où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
La réaction entre la Carpaïne (J et un chlorure d'acide de formule 3 est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et le reflux du solvant.
La réaction entre la Carpaïne (J et un anhydride d'acide de formule 4 est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant. La réaction peut être accélérée par l'addition d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP).
La réaction entre la Carpaïne (JJ et un acide carboxylique de formule générale 5. est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Cette réaction est réalisée en présence d'un agent de déshydratation tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1 : N - benzoylcarpaïne (2a)
Dans un ballon de 25 ml surmonté d'un réfrigérant, on dissout 1 g (2 mmoles) de Carpaïne (JJ et 0,47g (2 mmoles) d'anhydride benzoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,025 g (0,2 mmoles) de diméthylaminopyridine, et on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote. Après 12 heures environ, le brut réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis on extrait par 25 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, que l'on sèche sur MgS04.
Après filtration et évaporation, le produit ainsi obtenu est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Et2θ : AcOEt :
MeOH (4 : 2 : l).
La N-benzoylcarpaïne (2a) (0,22 g ; 37 %) ainsi récupérée est ensuite solubilisée dans 5 ml d'éther éthylique, et salifiée par bullage d'acide chlorhidrique gazeux. Le produit désiré, obtenu sous forme de chlorhydrate mono-hydraté, est alors filtré et séché sous vide.
C35H54N205 . HC1, H20 : 637,29
Pt de fusion : 208-212°C
IR(KBr) : 1738 cm-i (C = O lactone) ; 1634 cm-i (C = O amide) RMN 1H (CDC13) : 1,1-1,8 (m, 36H) ; 2,3 (m, 4H) ; 2,6 (m, 1H) ; 3,07 (m, 1H) ;
3,33 (m, 1H) ; 3,6-4,2 (m,lH) ; 4,85-5,06 (m,5H) ; 7,36-7,40 (m, 5H).
Analyse élémentaire :
96 Cale. C 65,96 H 9,01 N 4,39 % Tr. C 66,00 H 8,88 N 4,40
Exemple 2 :
N - (triméthoxy - 3,4,5 benzoyl) carpaïne (2f)
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g (10,4 mmoles) de Carpaïne
(JJ dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On y ajoute 1,45 ml ( 10,4 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 2,40 g (10,4 mmoles) de chlorure d'acide triméthoxy- 3,4,5 benzoïque dans 10 ml de dichlorométhane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur MgSθ4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (95 : 5).
On récupère 1,80 g (26 %) de N - (triméthoxy - 3,4,5 benzoyl) carpaïne (2f) que l'on salifie par bullage d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther isopropylique.
Le précipité blanc est filtré et séché sous vide.
C38 Heo N2 Og . HC1 : 709,36 Pt de fusion : 224 - 227 °C IR (KBr) : 1720 cm-i (C=0 ester), 1621 cm-i (C=0 amide).
RMN 1H (CDCI3) : 1,0 - 2,0 (massif, 39 H); 2,25 - 2,55 (massif, 5 H); 2,65 (m,
1H); 3,07 (m, 1 H); 3,64 (s, 6 H); 3,65 (s, 3 H); 4,77 (m, 2 H); 4,91 (s, 1 H, échJ; 6,53 (s, 2 H). Analyse élémentaire : % Cale. C 64,34 H 8,66 N 3,95
% Tr. C 64,10 H 8,63 N 3,92
Exemple 3 :
N - (butyl - 4 benzoyl) carpaïne (2o)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 0,74 g (4J7 mmoles) d'acide butyl-4 benzoïque et 0,36 ml (4,17 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de dichlorométhane. Sous une agitation efficace, on y verse ensuite goutte-à-goutte 1,7 ml ( 12,51 mmoles) de triéthylamine dilués dans 5 ml du même solvant. Après 30 mn, on ajoute une solution de 2 g (4J7 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane, et on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures.
Le milieu réactionnel est alors lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3 % dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHCI3 : EtOH (95 : 5).
On obtient ainsi 0,80 g (30 %) de N - (butyl - 4 benzoyl) carpaïne ( 2o). que l' on salifie par addition, dans 5 ml d'acétate d'éthyle, de 0,24 g d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 4° C, est filtré et séché sous vide.
C39 H62 2 Os . ^ Hs Qs S : 811,12 Pt de fusion : 223-224 °C
IR (KBr) : 1738 cm-i (C≈O lactone), 1645 cm-i (C=0 amide). RMN 1H (CDCI3) : 0,92 (t, j = 7,1 Hz, 3 H); 1,05 - 2,03 (massif, 42 H); 2,31 -2,66 (massif, 8 H); 2,88 (m, 1 H); 3,90 (massif, 1 H); 4,81 (massif, 3 H); 7,22 (m, 4 H). Analyse élémentaire :
96 Cale. C 68J1 H 8,70 N 3.45 96 Tr. C 67,89 H 8,73 N 3,45
Exemple 4 : N - (chloro-3 benzo[b]thénoyl- 2)carpaïne (2r)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2 g (4J7 mmoles) de Carpaïne (j dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,6 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 0,97 g (4J7 mmoles) de chlorure d'acide
chloro-3 benzo[b] thiophène-2 carboxylique dans 5 ml de dichlorométhane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHCI3 : EtOH (97 : 3), puis sur colonne d'alumine basique éluée par
Et20 : AcOEt : MeOH (4 : 2 : 1).
On récupère 0,60 g (21 %) de N - (chloro-3 benzo[b]thénoyl-2)carpaïne (2r) que l'on salifie par addition, en solution dans 5 ml d'acétate d'éthyle, de 0J5 g (0,75 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 4° C, est filtré et séché sous vide.
C37 H53 Cl N2 O5 S . C7 Hs O5 S : 845,54
Pt de fusion : 260 - 263 °C
IR (KBr) : 1732 cm-i (C=0 lactone), 1635 cm-i (C=0 amide).
RMN 1H (CDCI3) : 1,05 - 1,30 (massif, 25 H); 1,52 - 2,02 (massif, 14 H); 2,25
-2,55 (massif, 5 H); 2,90 (m, 1 H); 3,66 - 4,16 (m, 1 H); 4,79 - 4,96 (massif, 3 H); 7,45 (m, 2 H); 7,81 (m, 2 H). Analyse élémentaire :
% Calc. C 62,50 H 7,27 N 3.31
96 Tr. C 62,83 H 7,27 N 3.33
Exemple 5 :
N - (thiényl - 2 acétyl) carpaïne (2t)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 1,9 g (3,9 mmoles) de Carpaïne
( 1) dissous dans 20 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,56 ml (3,9 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 0,49 ml (10,4 mmoles) de chlorure d'acide thiophène-2 acétique dans 5 ml de dichlorométhane.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est décantée, sèchée sur MgSU4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un
mélange CHC13 : EtOH (95 : 5). On récupère 0,45 g (19 96) de N - (thiényl - 2 acétyl)earpaïne (2t) que l'on salifie par addition, en solution dans 5 ml d'acétate d'éthyle, de 0J4 g (0,75 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 4° C, est filtré et séché sous vide.
C34 H54 N2 05 S . C7 Hβ O3 S : 775,07 Pt de fusion : 169-173 °C
IR (KBr) : 1736 cm-i (C=0 lactone), 1643 cm-i (C=0 amide). RMN 1H (CDCI3) : 1,03 - 1,66 (massif, 38 H); 2,01 (m, 1 H); 2,22 -2,57 (massif,
6 H); 2,88 (m, 1 H); 3,92 (massif, 2 H); 4,36 - 5,05 (massif, 3 H); 6,92 (m, 2 H); 7,20 (m, 1 H). Analyse élémentaire :
% Calc. C 63,53 H 8,06 N 3,61 %Tr. C 63,45 H 7,99 N 3.61
Exemple 6 :
N - (phényl-3 propionyl)carρaïne (2u)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 3 g (6,27 mmoles) de Carpaïne ( 1.) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,9 ml (6,27 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 0,93 ml (6,27 mmoles) de chlorure d'acide phényl-3 propionique dans 5 ml de dichlorométhane. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 30 ml d'acide tartrique à 396 dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur MgSθ4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Et20 : AcOEt : MeOH (4 : 2 : 1). On récupère 1,1 g (28 %) de N - (ρhényl-3 propionyl) carpaïne ( 2u) que l'on reprend dans l'éther éthylique pour le salifier par bullage d'acide chlorhydrique gazeux. Le produit désiré, obtenu sous forme de chlorhydrate partiellement hydraté, est alors filtré et séché sous vide.
C37 H58 N2 05 . HO, _ H20 : 656,33 Pt de fusion : 194 - 196 °C
IR (KBr) : 1734 cm-i (C=0 lactone), 1629 cm-i (C≈O amide).
RMN 1H (CDC13) : 1J6 - 1,43 (massif, 25 H); 2,01 (m, 12 H); 2,00 -2,80 (massif,
8 H); 2,97 (m, 3 H); 3,20 - 3,66 (m, 2H); 4,17 - 4,77 (m, 2 H); 5,02 (m, 1 H); 7,22 (m, 5 H).
Analyse élémentaire :
96 Cale. C 67,71 H 9,21 N 4.26 Cl 5,48
96 Tr. C 67,75 H 9,29 N4,31 Cl 5,53
Exemple 7:
N - [(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl]carpaïne (2v)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 1,61 g
(8,34 mmoles) d'acide (méthoxy-4 phényl)-4 butyrique, 1,72 g (8,34 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) puis 2g (4J7 mmoles) de
Carpaïne ( 1) dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse agiter à température ambiante pendant 10 jours.
Le milieu réactionnel est alors lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3 96 dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur MgSθ4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHCI3 : EtOH (98 : 2) puis (95 : 5). On récupère ainsi 0,55 g (20 96) de N - [(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaïne ( 2v) hygroscopique, sous forme d'huile partiellement hydratée.
C39 Hβ2 N2 Oe . 1,5 H20 : 681,95
Pt de fusion : (huile)
IR (KBr) : 1732 cm-i (C=0 lactone), 1614 cm-i (C=0 amide). RMN iH (CDCI3) : 1,03 - 2,00 (massif, 43 H); 2,20 -2,65 (massif, 6 H); 2,88 (m, 1 H); 3,66 (s, H20, 3H); 3,70 (massif, 2 H); 3,78 (s, 3H); 4,50 - 4,94 (massif, 3 H);
6,82 (d, j = 8,0 Hz, 2 H); 7,10 (d, j == 8,0 Hz, 2 H). Analyse élémentaire :
96 Cale. C 68,69 H 9,60 N 4,10
%Tr. C 68,67 H 9,42 N 3.92 Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
TABLEAU 1
m rπ -o
É.
C5
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutiques. Aussi, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MTT [T. Mosman, T. Immunol. Method. £5_, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de l'essai. Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées.
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C. Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer Res., 47_, 936 ( 1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention.
Tableau 2
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée.
Claims
Revendications
1) Nouveaux dérivés de la Carpaïne correspondant à la formule générale 2
dans laquelle :
A représente
* soit une liaison directe : * soit une chaîne -(CH2)n-_ où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3
* soit une chaîne -CH2-X-, où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
Aryle représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle, benzothiényle ; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy.
ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale 2 selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'il sont choisis parmi :
N-benzoylcarpaïne
N-(méthyl-2 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-4 benzoyl) carpaïne
N-(méthoxy-4 benzoyl) carpaïne N-(diméthoxy-3,4 benzoyl) carpaïne
N-(triméthoxy-3,4,5 benzoyl) carpaïne
N-(chloro-4 benzoyl) carpaïne
N-(fluoro-4 benzoyl) carpaïne
N-(nitro-4 benzoyl) carpaïne N-(trifluorométhyl-3 benzoyl) carpaïne
N-(cyano-4 benzoyl)carpaïne
N-(trifluorométhoxy-2- benzoyl) arpaïne
N-( naphtoyl-2 ) carpaïne
N- ( f uroy 1- 2 ) carpaïne N-(butyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-7 benzo[b]furoyl-2)carpaïne
N-(chloro-5 méthoxy-4 thénoyl-2) carpaïne
N-(chloro-3 benzo[b]thénoyl-2)carpaïne
N-(phénylacétyl)carpaïne N-(thiényl-2 acétyl) carpaïne
N-(phényl-3 propionyl)carpaïne
N-[(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaïne
N-( phénoxyacétyl ) carpaïne
N-(thiophénoxyacétyl)carpaïne
3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 , caractérisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne avec un chlorure d'acide de formule générale 3, selon le schéma :
Λryle - A - COCl 3
Ca ame i
où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
48
16
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3 , caractérisé en ce que la réaction de la Carpaïne avec un composé de formule générale 3, s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0°C et le reflux du solvant et en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire.
5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne 1_ avec un anhydride d'acide de formule générale 4 selon le schéma :
6) Procédé de préparation des composés selon la revendication 5 , caractérisé en ce que la réaction de la Carpaïne avec un composé de formule générale 4 s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant, et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP).
7) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne avec un acide carboxylique de formule générale selon le schéma :
9) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997026263A1 (fr) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Pierre Fabre Medicament | Nouveaux ethers macrocycliques derives de la carpaine |
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| WO1997026263A1 (fr) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Pierre Fabre Medicament | Nouveaux ethers macrocycliques derives de la carpaine |
| FR2743809A1 (fr) * | 1996-01-18 | 1997-07-25 | Pf Medicament | Ethers macrocycliques de la carpaine |
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| AU6211594A (en) | 1994-10-11 |
| ZA941763B (en) | 1994-10-27 |
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