WO1994018191A1

WO1994018191A1 - Nouveau derive d'amine

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Publication number: WO1994018191A1
Application number: PCT/JP1994/000175
Authority: WO
Inventors: Akira Suga; Koyo Matsuda; Yuichi Iizumi; Hirotoshi Kakuta
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1994-02-04
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 1995-08-05
Also published as: AU5979594A

Description

明細書新規なァミン誘導体技術分野

本発明は，スクアレン ' エポキシダーゼ阻害作用を有する新規なァミン誘導体または該誘導体を含有する医薬組成物に関する。背景技術

冠状動脈硬化によって引き起こされる虚血性心疾患による死亡率は，我国では癌に次いで高く，また人口の高年齢化と食事の欧米化により更に増加傾向にある。

動脈の変性疾患である動脈硬化症の主要な危険因子として，血中コレステロ一ルの増加が重要視されている。血中コレステロールの増加は，まず大血管の内膜への脂質の沈着を引き起こし，これが加齢に伴ってその範囲と程度が増し，ついには心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤等の臨床症状を呈する。従って，血中コレステロールの増加抑制及び正常値へ低下させることは，上記の動脈硬化が原因となる種々の疾病の治療又は予防上極めて有効であると考えられる。

上記観点から，従来多くの高脂血症治療薬の開発が試みられてきた。生体内のコレステロールは，食餌から吸収される分と生体内で合成される分とで賄われており，主に胆汁酸として体外に排泄されている。ヒトの場合，全コレステロールの 5 0 %以上が，生体内デノボ（de novo)合成に由来するとされている。従ってコレステロールの生合成に関与する酵素を阻害することは，高脂血症の治療に有効であると考えられるが，こうした酵素の阻害剤としては，口バス夕チン，シンパスタチン及びプラバスタチン等が既に臨床的に使用されている「エイ · ダブリュ一 · アルバ一ッ（A. W. Alberts) 等，プロシーディング · ナショナル · アカデミー ' ォブ · サイエンス（ Pro Natl. Acad. Sci. ) 第 7 7巻，第 3 9 5 7頁（ 1 9 8 0年）；辻田等，バイオキミ力 - バイオフイジ力 · ァク夕（Biochim. Biophs. Acta) 第 8 7 7巻，第 5 0頁（ 1 9 8 6年）；古賀等，バイオキミ力 · バイオフイジ力 ' ァクタ（Biochim. Biophs. Acta) 第 1 045巻，第 1 1 5頁（ 1 9 9 0年）等参照） ] 。

しかしながら，上記の公知阻害剤は， 3 — ヒドロキシメチルグルタリルーコェンザィム A還元酵素（HMG- CoA reductase) を標的酵素としており，この酵素はコレステロール生合成系の比較的早い段階に位置している。このため，上記薬剤の投与による酵素阻害は，ドリコールゃュビキノン等-の生理的に重要な他の代謝物の合成阻害をも引き起こす恐れがある。また，コレステロール生合成系の後期に位置する酵素の阻害剤として知られるトリパラノールは，白内障の原因となるデスモステロ一ルを蓄積させることが報告されている。一方，コレステロール合成系の中期に位置する酵素であるスクァレン · エポキシダ一ゼを標的酵素とするスクアレン · エポキシダーゼ阻害剤は，他の代謝物の合成阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性のない，より安全性の高い抗コレステロール剤を提供することが期待される。また，スクアレン ' エポキシダーゼは律速酵素であるので，これを選択的に阻害することにより，コレステロールをより効率的に低下させ得るものと考えられる。 ' このようなスクアレン · エポキシダーゼ阻害剤については，現在までにいくつか知られている。例えば，特開平 3— 1 4 1 2 7 5号公報の実施例 1 には，式

で示される化合物が記載されているが，この化合物はフヱニル基の置換基として 4 一（ 3—チェニル）一 2—チェニルメチルォキシ基を有する点において，本発明の化合物と相違する。

また，ヨーロッパ公開特許 4 4 8 , 0 7 8号にはスクアレン ' ェポキシダ一ゼ阻害活性を有する化合物として広範な一般式の化合物が記載されているが，このうち，本発明化合物と構造上関連する化合物は次式のように例示できる。

(式中の記号は上記公開特許記載の通りである。）

この化合物は明細書の説明によれば，フェニル環と末端へテロ環基 Rとの間に 5原子存在することが必須とされている化合物であり，フヱニル環と末端へテロ環との間に 6原子存在することが必須とされる本発明化合物と構造上相違する。

一方， P h a r m a P r o j e c t s , 1 1 1 1 ( 1 9 9 2年 5月）によれば，上記特開平 3 - 1 4 1 2 7 5号に記載の化合物（NB - 5 9 8 ) のスクアレン ' エポキシダーゼ阻害活性は非常に強力である。しかしながらこの化合物には，下痢，軟便等消化管に対する不都合な作用も伝えられており，このような副作用の克服がこの系列の化合物を実用化する上での課題となつていた。

従って，本発明の目的は上記のような不都合な作用を伴わないスクアレン · エポキシダ一ゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。発明の開示

かかる状況の下，本発明者等は種々の化合物を創製しスクリ一二ングを進めてきた結果，下記一般式（ I ) で示されるフヱ二ル基側

R ¹

I

鎖にカルボニルァミノ基（― C— N—）を有する一連のァミン誘導

I I

X 体が有用であることを知見し，本発明を完成させるに至った

即ち，本発明は一般式（ I )

(式中の記号は以下の意味を示す。

R 水素原子又は低級アルキル基

：低級アルキル基 · X ：酸素原子又は硫黄原子）

で示されるァミン誘導体，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物，製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの立体異性体である。

また，本発明は薬理学的に有効量の上記アミン誘導体，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物，製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの立体異性体化合物及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物である。

更に医薬組成物が，スクアレン ' エポキシダーゼ阻害剤又はコレステロール低下剤であることも本発明に包含される。

本明細書の一般式の定義において，特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐上の炭素鎖を意味する。したがって，「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基， s e c —ブチル基， t e r t —ブチル基，ペンチル（ァミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 一メチルブチル基， 2 — メチルブチル基， 1 ， 2 — ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1 —メチルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 2 ， 2 — ジメチルブチル基， 1 ， 3 —ジメチルブチル基， 2 , 3 — ジメチルブチル基， 3 ， 3 — ジメチルブチル基， 1 —ェチルブチル基， 2 —ェチルブチル基， 1 ， 1 ， 2 — 卜リメチルプロピル基， 1 , 2 ， 2 — トリメチルプロピル基， 1 ーェチル— 1 —メチルプロピル基， 1 —ェチルー 2 — メチルプロピル基等が挙げられ，これらの中でも直鎖型の低級アルキル基が好ましく，その具体例としては，メチル基，ェチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，へキシル基が挙げられ，特に好ましい具体例はメチル基，ェチル基，プロピル基である。

また本発明化合物には二重結合が存在し，また置換基の種類によつては不斉炭素原子を含む場合もある。従って本発明化合物には，幾何異性体，互変異性体，光学異性体など各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

本発明化合物（ I ) は，酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩としては，具体的には，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クェン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等の有機酸，ァスパラギン酸，グルタミン酸，などの酸性アミノ酸との酸付加塩等が挙げられる。

さらに，本発明には，本発明化合物（ I ) の各種の水和物，溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。

本発明化合物（ I ) 中，特に好適な化合物としては，基 R ¹ が水素原子又はメチル基であり，基 R² がェチル基又はプロピル基である化合物が挙げられる。

本発明の代表的な目的化合物を例示すれば以下の通りであるが，当然のごとく本発明はこれらの化合物に限定されるべきものではない。

( E ) 一 N— [ 2 - [ 3 — [ [N— （ 6， 6 — ジメチルー 2 —へプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] — N— メチルチオフェン一 3 —ァセ夕ミド；

( E ) — N— [ 2 - [ 3 — [ [N— ( 6 , 6 — ジメチルー 2—へプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] 一 N— メチルチオフェン一 3—ァセタミド；

( E ) 一 N— [ 2— [ 3— [ [N— ( 6， 6 —ジメチル一 2—へプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] チォフェン一 3—ァセタミド；

( E ) - N - [ 2— [ 3 - [ [N— ( 6 , 6—ジメチルー 2—へプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフヱン一 3—チオアセタミド；

( E ) - N - [ 2— [ 3— [ [N— （ 6， 6 —ジメチルー 2 —へプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] 一 N—メチルチオフヱン一 3—チオアセタミド；

(E ) - N - [ 2 — [ 3 — [ [N - ( 6， 6— ジメチル一 2—へプテン一 4 —ィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] チォフェン一 3 —チオアセタミド；

(製造法）

本発明化合物は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。 l製法

CH - C≡ C -ト

(II) (III)

(反応式屮， R¹ ， R² , Xは前記の意味を有し， Y¹ はハロゲン原子または有機スルホン酸残基を意味する。

本発明化合物（ 1 ) は，アミド誘導体（II) と，一般式（ΠΙ) で示されるハライド又はスルホネー卜とを反応させることによって製造できる。

ここでハロゲン原子としては，ヨウ素原子，臭素原子や塩素原子等が挙げられる。また有機スルホン酸残基としては，メタンスルホン酸 ¾¾，エタンスルホン酸残基等のアル力ンスルホン酸残基や，トルエンスノレホン酸残基（たとえば， p— トルエンスルホニルォキシ基），ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族スルホン酸残基等が； Tj いられる。

反応は無溶媒でも進行するが通常反応に関与しない有機溶媒，例えばエーテル，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，トルエン，へキサン等中，化合物（II) と（III) とはそれぞれほぼ^モル ¾あるいは一方をやや過剰モル: ftとし，通常室温乃至加温下に行うのが有利である。なお，本反応は塩基の存在下に行われることが有利である場合もあり，かかる塩基としてはブチルリチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナトリウム，金属ナトリウム，炭酸力リウムなどの塩基が好適である。

原料化合物 ΠΠ) としてスルホネートを使用する反応は，化合物 (III) とそれ ('こ対し等モル乃至やや過剰モルの化合物（II) とを，反応に不活性な有機溶媒，例えばエーテル，トルエン，テトラヒド口フラン等中，室温下乃至加温下に行うのが有利である。反応時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。なお，本反応はハロゲン化物を用いて上記と同様有機あるいは無機塩基の存在下に行つてもよい。

第 2製法

(IV) (V)

(I)

(式中， R¹ R² ， Xは前記の意味を有し， Y² はハロゲン原子を意味し， Mは水素原子又はアルカリ金属を意味する。ここにアル力リ金属としてはリチウム，ナトリウム，カリウム等が挙げられる。）本発明化合物（ I ) は，一般式（IV) で示されるハライドと，一般式（V) のフヱノール又はアル力リ金属フヱノラートとを反応させることにより製造することも可能である。

反応は無溶媒でも進行するが通常反応に関与しない有機溶媒，例えばエーテル，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，トルエン，へキサン等中，化合物（IV) と（V) とをそれぞれほぼ等モル量あるいは一方をやや過剰モル量使用し，通常室温乃至加温下に行うのが有利である。なお，化合物（V) としてフヱノール（Mが水素原子である場合）を用いるときは，塩基の存在下に行われ，かかる塩基としてはブチルリチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナトリウム，金属ナトリウム，炭酸力リウムなどの塩基が好適である。

第 3製法 1

CH - C≡ C +

(式中， R¹ ， R² , Xは前記の意味を有し， D¹ 及び E¹ は一方が式

R2 CH₃

N 'H 又は式 — NH— CH₂— CH = CH— C≡ C— C— CH_S

CH₃ で，他方がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基を， R³ は D¹ が式

R²

-NH で示される基のときは式

CHフ — CH = CH一 C≡ C一 C一 CHc

CH₃ で示される基を， D¹ が式

NH - CH₂ - CH = CH— C ≡ C— C— CHQ

² I

CH₃ で示される基のときは R² で示される基を， D¹ がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基であり，かつ E ¹ が式

R²

I

■NH で示される基であるときは式

CH₃

I

一 CH₂— CH = CH— C≡ C— C— CHつ

I

CH₃ で示される基を， D¹ がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基であり，かつ E ¹ が式

CH₃

— NH- CH₂ _CH = CH- C 三 C— C— CH₃

CH₃ で示される基であるときは R で示される基を夫々意味する。）本発明化合物（厂）は，一般式（VI) で示されるァミン誘導体又はハラィド若しくはスルホネ一ト誘導体と，一般式（VII) で示される ( 6， 6— ジメチル一 2—ヘプテン一 4一ィル）一ハライド若しくはスルホネ一ト，若しくは低級アルキルハラィド若しくはスルホネ一ト，又は N— （ 6， 6 — ジメチル一 2—ヘプテン一 4 —ィル）一 N —低級アルキルァミンとを反応させることにより製造することもできる。

反応は，第 1製法とほぼ同様に実施できる。

第 4製法

(VIII) (IX)

(I)

(式中， R R² 及び Xは前記の意味を有する。）

本発明化合物（ I ) は，一般式（VIII) で示されるベンズアルデヒドと，一般式（IX) で示されるァミンとを還元剤の共存下に反応させる還元的縮合により製造することもできる。

反応は，反応に不活性な有機溶媒例えば，テトラヒドロフラン，メタノール，エタノール，ァセトニトリル等の有機溶媒または水あるいはこれらの混合溶媒中還元剤の存在下化合物（VIII) と化合物（IX) とを等モル量乃至いずれかを過剰量使用し，室温下乃至加温下に設定して行われるか，または化合物（VIII) と化合物（IX) とを無溶媒乃至ベンゼン，トルエン等中，共沸下または乾燥剤存在下に水を除きながら縮合させてシッフ塩基を合成後，エタノール，メタノール等中，還元してもよい。この際用いられる還元剤としては，水素化ホウ素ナトリウム，水素化シァノホウ素ナ卜リゥム等の水素化物が好適に用いられる。また，酢酸等の酸触媒を用いてもよい。

なお，還元を受けやすい基が他に存在するときは，反応条件等の選択により選択的に目的物とすることができる。

第 5製法

+ C - CH = CH— C≡ C +

、S X

(X) (XI)

CH _ C≡ C +

(式中， R ¹ ， R ^Z , Xは前記の意味を有する。）

本発明化合物（ I ) は，一般式（X ) で示されるカルボン酸と，式（X I ) で示されるアミン体との縮合反応により合成することも出来る。この反応は，通常使用される縮合試薬（ジシクロへキシルカルボジィミド，ジフヱニルホスホリルアジド， 1 ， 1 ' 一カルボ二ルジイミダゾール等）を用いる方法や，クロ口ギ酸ェチルゃクロロギ酸イソブチル等を用いる混合酸無水物法，或は化合物（X ) を塩化チォニルゃォキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化物とした後，化合物（X I ) と反応させることにより行うことも可能である。

本反応は，通常テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン等の溶媒中，必要により卜リエチルァミン，炭酸カリゥム等の塩基の存在下，混合酸無水物法や縮合試薬を用いる方法で行う場合には冷却下（好ましくは一 1 5〜 0 °C ) 乃至室温下に，ハ口ゲン化試剤を用いる場合には冷却下（好ましくは 0 °c程度）乃至加温下に行うことが適当である。

上記，第 1 〜 5の各製法により合成された各生成物は，遊離化合物，その塩，水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精製は抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過再結晶，各種クロマトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行なわれる。産業上の利用可能性

本発明化合物（ I ) ，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物，溶媒和物又はそれらの各種異性体は，優れたスクアレン . エポキシダーゼ阻害活性を有しており，また，この活性に基づく優れた生体内コレステロール生合成阻害作用を示すことが確認された。さらにヒト由来の培養細胞を用いた系において有効であることから，コレステロールの作用に起因するヒト及び温血動物，特にヒトの動脈硬化症，心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症或は動脈瘤などの予防，治療に有用である。また，本発明化合物は，コレステロール生合成系の中期に位置する酵素であるスクアレン ' エポキシダーゼを選択的に阻害するので，コレステロール生合成系の初期あるいは後期に位置する酵素阻害剤が有するような副作用を有しない。

更に，本発明の化合物は，従来，この系列の化合物を実用化する上で障害となっていた胃および小腸における消化管障害，下痢，軟便，及び体重減少等の副作用を有しない。

本発明化合物の優れたスクアレン ' エポキシダーゼ阻害作用及びコレステロール生合成阻害作用並びに消化管障害及び体重変動は下記に示す方法により確認された。

( A ) ヒト H e p G 2由来の培養細胞を用いたスクアレン · ェポキシダーゼ阻害活性試験スクアレン · エポキシダ一ゼ阻害活性の測定は， J ournal of

Biological Chemistry 245巻 1670頁（1970年）に記載の方法に準じて行った。

Human hepatoma 細胞（H e p G 2 細胞）を 1 0 %の F B S を含む D MEMで単層になるまで培養した後，培地を 1 0 %

Human lipoprotein deficient serum (L P D S ) 力 Π D M E M に交換してさらに 2 4時間培養した。これを P B Sで 2回洗浄し，ラバ一ポリスマン細胞を回収して遠心した後，沈さを 1 0 0 m M T r i s— H C 1 , 1 m M E D TA溶液に浮遊させ，氷上で細胞を超音波破砕した。これに，終濃度 0. 4 %のトリトン X - 1 0 0を加え，氷上で ] 時間可溶化処理した。ジチオスレィトールおよびトリトン X— 1 0 0の濃度をそれぞれ I mMおよび 0. 1 %，また蛋白量を 1. 5 m g m l に調製し，これを H e p G 2 スクアレン ' エポキシダ一ゼ画分とした。

調製したスクアレン ' エポキシダ一ゼ画分（蛋白量 0. 3 m g) , 0. 1 %トリトン X - 1 00, I mM EDTA,

I mM ジチオスレィトール， 0. 1 M T r i s— H C 1 緩衝液（p H 7. 5) ， 0. I mM F AD, 3 mM AMO — 1 6 1 8, I mM N A D P H, 8 M ^ϋΗ—スクアレン · 卜ウィーン 8 0懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液を加え，全量を 0. 3 m l とし， 3 7°Cで 90 分間振とう反応させた。 1 5 %水酸化力リウム—メタノール溶液 0. 3 m 1 を加えて反応を停止させ， 7 5 で 1時間加熱した。非けん化物質を石油エーテルで抽出した後，濃縮乾固し，少量のクロ口ホルムに溶解した。このうち， 1 /4量を全石油エーテル抽出物として液体シンチレーシヨンカウンターで測定し， 1 /2量を Pre- coated Silicagel TLC にスポットし，ベンゼン一酢酸ェチル（ 9 9. 5 : 0. 5.) で展開した。生成した ³ H—スクアレン一 2， 3—エポキシドの TL C における位置は酢酸エルゴステロールをマーカ一として認知し， T L C³H—スクアレン一 2, 3—エポキシド部分を切取り，トルエン系シンチレイタ一に浸し，液体シンチレーションカウンターで測定した。全石油エーテル抽出物中の ^ϋΗ—スクアレン一 2， 3—エポキシドの割合を求め，スクアレン一 2, 3 -エポキシド生合成の阻害作用を試験群と対照群の ³Η —スクアレン— 2, 3—エポキシド生合成量を比較することによって求めた。

さらに，計算により本発明化合物が，スクアレン . ェポキシダ一ゼを 5 0 %阻害する濃度（ I C₅₍₎値）を求めた。

( B ) ヒト H e p G 2由来の培養細胞を用いたコレステロ一ル生合成阻害試験

Human Hepatoma(Hep-G2) 細胞を 1 2穴プレートにて単層になるまで培養した後，培養液 1 m 1を交換， 1 μ C iの¹⁴ C一酢酸ナトリゥム及び試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液 1 β 1 を加え， 5 %二酸化炭素混合空気下 3 7 °Cで 6時間培養する。培養終了後，培地を吸引除去して氷冷し，続いて Dulbecco' s 緩衝塩類溶液で洗浄する。得られた細胞をラバ—ポリスマンでかき取り，遠心分離により採取する。この採取した細胞を 0. 3 N水酸化ナトリウム 5 00 / 1で溶解後，そのうち， 4 9 2 / 1を抽出に供試し， 8 1 は蛋白定量用検体とする。抽出検体 4 9 2 1 に 1 5 %水酸化力リウム—エタノールを加え， 7 5 °Cで 1時間ゲン化した後水 1 m 1 を加え，石油エーテル 2 m 1 で非ケン化物質を 2回抽出する。得られた石油エーテル抽出液を窒素気流下濃縮乾固する。残渣を少量のクロ口ホルムを用いて Pre- coated Silicagel TCL にスポッ卜し，へキサン—ェチルエーテル—酢酸（ 8 5 ： 1 5 ： 4 ) で展開し， T L C上のコレステロ一ル及びスクァレン部分をョゥ素により検出し，該当する T L C部分を切り取る。該 T L C 片をトルエン系シンチレ一ターに浸し，液体シンチレ一ションカウンタ—で放射活性を測定する。なお結果は色素法（BI0 -RAD PROTEIN ASSAY KIT) により測定した蛋白量で補正する。これにより，本発明化合物が Hep- G2 培養細胞においてコレステロール生合成を 50 %阻害する濃度（ I C_CQ 値）を求めた。 (C) ラットを用いた消化管障害及び体重変動試験

実験には， F 3 4 4 (F i s h e r系）ラット（雄性の体重 1 8 0〜2 5 0 g，雌性の体重 1 2 0〜 1 6 0 g ) を用いた。動物は，気温 · 湿度及び照明が一定に調節された実験室で飼育した。動物には，正常食（C E— 2日本クレア）を与えるとともに水も自由に与えた。薬物は， 50及び 200 m g /k gとなるよう，塩酸で p H 2とした 0. 5 %メチルセルロース溶液に均一に懸濁し調製した。薬物の投与は， 1 0 m l k gの割合にて， 1 日 1回， 9 ： 0 0に経口用ゾンデを用いて胃内に強制投与し，これを 3 日間継続した。体重は，毎日投与前に測定するとともに解剖前にも測定した。薬物投与 3， 6， 9 , 2 4時間後における動物の挙動及び糞便の状態を毎日観察し，最終投与 2 4時間後にエーテル麻酔下に解剖し，内臓の状態を観察した。

Π . 試験結果

以下に，本発明化合物及び対照化合物についての測定された結果を示す。

( 1 ) ヒト H e p G 2由来の培養細胞を用いたスクアレン · ェポキシダーゼ阻害活性試験の結果

スクアレン . エポキシダーゼ阻害活性の I c₅₍₎ 値を上記実験方法（A) によって求め，結果を下記表に示した。

(注）対照化合物：特開平 3— 1 4 1 2 7 5号実施例 1の化合物 ( N B - 5 9 8 ) ，以下同様

この結果，本発明化合物は，スクアレン ' エポキシダーゼ阻害活性において対照化合物に比べ同等以上の強い活性を示した。

( 2 ) ヒト H e p G 2由来の培養細胞を用いたコレステロ一ル生合成阻害試験の結果

コレステロール生合成阻害活性の I C_5Q 値を上記実験方法（B) によって求め，結果を下表に示した。化合物 IC₅₀値

実施例 2 3nM

対照化合物（ N B - 598 ) 3nM

この結果，本発明化合物は，コレステロール生合成阻害活性において対照化合物と同等の強い活性を示した。

( 3 ) ラットを用いた消化管障害及び体重変動試験の結果，本発明化合物及び体重変動試験を上記実験方法（ C ) によって求めその結果を下表に示す。

この結果から明らかなように体重変動に関しては，対照化合物は 5 0 m g / k g , 3 日間連続投与でラッ卜の著しい体重減少が認められたのに対し、本発明化合物は 2 O O m g Z k g投与でも体重の減少は認められなかった。

また，ラットの下痢，軟便に関しては対照化合物は 3 日目から観察されたのに対し，本発明化合物は， 2 0 0 m g / k g投与であつても観察されなかった。

一般式（ I ) で示される化合物，製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許容される水和物などの 1種または 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は，通常用いられている製剤用の担体や賦形剤，その他の添加物を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的（舌下投与を含む）または非経口的（関節內投与を含む）に投与される。

本発明化合物のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，通常成人 1 日当り経口で 1 0〜 5 0 0 m g好ましくは 1 0 0〜 5 0 0 m g，非経口で 1〜： L O O m g, 好ましくは 1 0〜：！ O O m gであり，これを 1 回であるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ぃ量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル口一ス，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケィ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従つて，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト一スのような安定化剤，グル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤，湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリェチレングリコール，オリ一ブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベー卜 8 0 (商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリァ保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

処方例

つぎに，本発明化合物の医薬としての処方例 [経口剤（ 1 0 m g 錠） ] を挙げる。

実施例 2の化合物 1 0 m g 乳糖 8 1 . 4 コンスターチ 2 0 ヒドロキシプロピルセルロース 4 カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 合計 1 2 0 m g 実施例 2の 5 0 g , 乳糖 4 0 7 g , コンスターチ 1 0 0 gを流動造粒コーティング装置（大川原制作所）を使用して均一に混合した。これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 gを噴霧して造粒した。乾燥後， 2 0メッシュの篩を通し，これに力ルボキシメチルセルロースカルシウム 2 0 gステアリン酸マグネシゥム 3 g を加え，ロータリー打錠機（畑鉄工所）で 7 mm X 8 · 4 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 2 0 m gの錠剤とした。

実施例

以下に実施例を掲記し本発明化合物の製造法について，更に詳細に説明する。

なお，本発明化合物の原料化合物の中には新規な化合物も含まれており，これらの化合物の製造法については参考例により説明する。参考例 1

( E ) — N— ( 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） — N—ェチルー 3— シァノメトキシベンジルァミン；

( E ) - N - ( 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）

— N—ェチルー 3— ヒドロキシベンジルアミン 4. 0 gのジメチルホルムアミド溶液（ 3 5 m l ) に氷冷下， 6 0 %油性水素化ナトリゥム 0. 6 6 gを加えた。室温にて 2 0分間撹拌後, クロロアセト二トリル 1. 2 gを加え，室温にて 1晚撹拌した。氷水（ 200 m l ) を加え，酢酸ェチルで抽出（ 1 0 0 m 1 X 2 ) 後，有機層を水洗 ( 1 0 0 m 1 X 1 ) し，無水硫酸マグネシゥム上で乾燥した。減圧下に濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，メタノ一ルークロロホルム（ 1 ： 2 0 v /v ) にて溶出することにより（E) - N - ( 6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N—ェチル一 3— シァノメトキシベンジルァミン 3. 1 gを油状物として得た。

理化学的性状

¹ H - NMR ( (5 p p m, 重クロ口ホルム中）： 1. 04 ( 3 H, t ) ， 1. 3 0 ( 9 H， s ) ， 2. 5 1 ( 2 H, q ) , 3. 09 (2 H, d d ) , 3. 56 ( 2 H, s ) ， 4. 76 ( 2 H, s ) , 5. 6 3 ( 1 H, d ) , 6. 0 8 ( l H, d t ) , 6. 8〜 7. 3 ( 4 H, m )

参考例 2

( E ) — N— ( 6 , 6— ジメチル— 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピル一 3— シァノメトキシベンジルァミン；

( E ) — N— （ 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4— ィニル） — N—プロピル一 3— ヒドロキシベンジルアミン 5 gより参考例 1 と同様の方法により，

( E ) 一 N— ( 6， 6— ジメチル一 2—ヘプテン一 4 —ィニル）一 N—プロピル一 3— シァノメ卜キシベンジルァミン 4. 0 gを油状物として得た。

理化学的性状

¹ H-NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中）： 0. 8 7 ( 3 H, t ) , 1. 24 ( 9 H， s ) , 1. 2〜 1. 7 (2 H， m) ， 2. 3 9 ( 2 H, d d) , 3. 08 ( 2 H, d d) ， 3. 5 5 ( 2 H, s) ， 4. 76 (2H， s ) , 5. 63 ( 1 H, d) , 6. 0 9 ( 1 H， d t ) , 6. 8〜 7. 3 ( 4 H， m ) 参考例 3

(E) _ 2— [ 3— [N— （ 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルアミン；

水素化リチウムアルミニウム 1. 1 gに室温にてテトラヒドロフラン 3 0 m l を滴下する。この溶液に（E ) — N— ( 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—ェチル一 3— シァノメトキシベンジルァミン 3. l gのテトラヒドロフラン溶液（20m l ) を氷冷下加え，徐々に室温とし，同温度で 2時間撹拌する。氷水 ( 2 0 m l ) を滴下し，濾過後，濾液を濃縮する。残渣を酢酸ェチル（ 1 0 0 m l ) に溶解し，水（ 8 0 m l x 2 ) にて洗浄後，無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し，メタノール一クロ口ホルム（ 1 ： 5 0→ 1 ： 2 0 V / V ) で溶出することにより（E ) — 2— [ 3— [N - ( 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 2. O gを油状物として得た。

理化学的性状

¹ H-NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム）： 1. 03 ( 3 H, t ) , 1. 24 (9H, s) , 2. 51 (2H q) , 3. 0 3. 2 (4 Η, m) , 3. 53 (2Η s 3. 99 ( 2 Η, t ) , 5. 63 ( 1 Η, d ) , 6. 1 0 ( 1 Η d t ) , 6. 7 7. 3 ( 4 Η m ) 参考例 4

( E ) 一 2— [ 3— [N— （ 6 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル）一 N—プロピルアミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン；

(E) - N - ( 6 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） — N—プロピル一 3—シァノメトキシベンジルァミン 3. 9 gより参考例 3と同様の方法により（E) — 2— [ 3— [N— （ 6 , 6 - ジメチル一 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 1. 7 gを油状物として得た。

理化学的性状

¹ H-NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム）： 0. 87 ( 3 H, t ) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) , 1. 2 1. 8 ( 2 H, m) ， 2. 4 0 (2 H d d) ， 3. 0 3. 2 (4 H m) , 3. 5 3 ( 2 H, s) , 4. 00 ( 2 H, t ) , 5. 64 ( 1 H, d) ，

6. 1 1 ( 1 H d t ) , 6. 7 7. 3 (4 H m) 参考例 5

( E ) — N—エトキシカルボ二ルー 2— [ 3— [N— （ 6 6 - ジメチル一 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン；

( E ) 一 2 _ [ 3 — [N - ( 6 , 6— ジメチルー 2 —ヘプテン一 4—ィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルアミン 1 gの塩化メチレン溶液（ 2 0 m l ) に氷冷下，トリェチルアミン 0. 4 gクロロギ酸ェチル 0. 5 gを加え，徐々に室温とし，同温度で 3時間撹拌する。反応溶液を水（ 3 0 m l ) にて洗浄後，無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し，減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，メ夕ノールークロロホルム ( 1 ： 5 0 V / V ) にて溶出することにより（E ) — N—エトキシカルボ二ルー 2 — [ 3 — [N - ( 6 , 6 — ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 1. 2 gを油状物として得た。

理化学的性状

H— NMR (δ p pm, 重クロ口ホルム）： 1. 03 (3H， t ) , 1. 1〜 1. 4 ( 1 2 H, m) ， 2. 5 1 ( 2 H， q ) , 3.

0 9 ( 2 H , d d ) ， 3. 5 3 ( 2 H, s ) ， 3. 5〜 3. 7 ( 2 H, m) ， 4. 0 4 ( 2 H, t ) , 4. 1 3 ( 2 H， q ) , 5. 6 4 ( 1 H， d) ， 6. 0 9 ( 1 H d t ) , 6. 6〜 7. 3 ( 4 H， m)

参考例 6

( E ) 一 N—エトキシカルボ二ルー 2 _ [ 3— [N— （ 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4 —ィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン；

(E) — 2— [ 3 — [N - ( 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）プロピルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 1. 7 gより参考例 5 と同様の方法により，（E ) — N—エトキシカルボニルー 2 — [ 3 - [N— （ 6， 6—ジメチルー 2 —ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシェチルアミン 2. 0 gを油状物として得た。理化学的性状

¹ H-NMR (δ p p m, 重クロ口ホルム）： 0. 8 6 ( 3 H， t ) , 1 . 1〜 1 . 7 ( 1 4 H, m) ， 2. 3 8 ( 2 H， d d ) , 3. 0 8 ( 2 H, d d ) ， 3. 5 2 ( 2 H, s ) ， 3. 5〜 3. 7 ( 2 H, m) , 4. 0 3 ( 2 H, t ) ， 4. 1 3 ( 2 H, q ) , 5. 6 2 ( 1 H, d ) , 6. 0 9 ( 1 H, d t ) ， 6. 6〜 7. 3 ( 4 H， m )

参考例 7

( E ) 一 N— メチルー 2 — [ 3 — [N— ( 6， 6 — ジメチル一 2 一ヘプテンー 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン；

水素化リチウムアルミニウム 0. 2 3 gに室温にてテトラヒドロフラン（ 1 0 m l ) を滴下する。この溶液に（E ) — N—エトキシカルボ二ルー 2 — [ 3 — [N - ( 6， 6 — ジメチルー 2 —ヘプテン一 4 —ィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 1 . 2 gのテトラヒドロフラン溶液（ l O m l ) を室温下に滴下し，次に 3時間加熱還流する。反応液に氷冷下，水（ 2 0 m l ) を滴下し，濾過する。濾液を減圧下濃縮し，残渣を酢酸ェチル（50m l ) に溶解し，水（ 3 0 m 1 X 2 ) にて洗浄後，無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し，減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，メタノール一クロ口ホルム（ 1 ： 5 0— 1 ： 2 0 V / V ) で溶出することにより（E ) — N—メチル一 2 — [ 3 — [N 一（ 6 , 6 —ジメチルー 2 —ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 0. 5 8 gを油状物として得た。

理化学的性状

i f — NMR (5 p pm，重クロ口ホルム）： 1. 0 3 ( 3 H, t ) ， 1. 24 ( 9 H, s ) ， 2. 5 0 (2 H, q) , 2. 5 1 (3 H， s ) ， 2. 9 7 ( 2 H, t ) ， 3. 0 8 ( 2 H, d d ) ， 3. 5 3 ( 2 H, s ) ， 4. 0 8 ( 2 H, t ) ， 5. 6 3 ( 1 H, d) , 6. 1 0 ( 1 H， d t ) , 6 , Ί〜 Ί . 3 ( 4 H, m ) 参考例 8

(E) — N— メチル一 2 — [ 3 — [N - ( 6， 6 — ジメチルー 2 一ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルアミノ ] メチル] フエノ ■キシェチルアミン；

( E ) — N—エトキシカルボ二ルー 2— [ 3 — [N - ( 6， 6 - ジメチルー 2—ヘプテン一 4 —ィニル）一 N—プロピルアミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン 1. 8 7 gより参考例 7 と同様の方法により（E ) — N— メチル— 2— [ 3— [N— （ 6 , 6 — ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 0. 9 3 gを油状物として得た。

理化学的性状

¹ H-NMR ( 5 p p m, 重クロロホルム）： 0. 86 ( 3 H, t ) ， 1. 2 4 C 9 H, s ) , 1. 2〜 1. 7 ( 2 H, m) , 2.

3〜 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 5 2 ( 3 H, s ) ， 2. 9〜 3. 2 ( 4 H, m) , 3. 5 2 (2 H， s ) ， 4. 08 (2 H， t ) , 5. 6 2 ( 1 H, d ) ， 6. 0 9 ( 1 H， d t ) , 6. 7〜 7. 3 ( 4 H， m)

実施例 1

(E ) — N— [ 2— [ 3— [ [N - ( 6 , 6 — ジメチル一 2—へプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N— メチルチオフヱン一 3—ァセタミド；

チォフェン— 3 —酢酸 0. 5 gにベンゼン（ 2 0 m l ) を加え，室温にてォキサリルクロリド 0. 4 5 gを滴下し， 6 0 にて 1時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し，残渣を塩化メチレン（ 20m l ) に溶解する。この溶液に室温にてトリエチルァミン 0. 2 5 g，（E) 一 N—メチルー 2— [ 3 — [N - ( 6， 6— ジメチル一 2—へプテンー 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン 0. 5 7 gの塩化メチレン溶液 ( 5 m l ) を順次加え，室温にて 3時間撹拌する。反応液を水（ 3 0 m l ) にて洗浄後，無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，減圧濃縮する。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，酢酸ェチル— n—へキサン（ 1 ： 2 v / V ) にて溶出することにより，（E ) - N - [ 2— [ 3— [ [N 一（ 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル） — N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフェン一 3—ァセタミド 0. 2 2 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R (cm^-1, n e a t) : 2980, 1646， 1 606， 1456, 1 388, 1 364， 1 2 6 6， 1 1 54, 1 056, 962, 7 6 2

1 H-NMR (<5p pm, DMSO- d₆ ) : 0. 96 ( 3 H, t ) , 1. 1 9 ( 9 H, s) ， 2. 4 1 ( 2 H, q) , 2. 90 ( 1.

5 H， s ) ， 3. 0 6 ( 2 H d) , 3. 0 9 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 4 9 ( 2 H, s ) 3. 6 4〜 3. 6 6 ( 1 H， m) , 3. 7 0 ( 1 H， s ) 3. 7 3〜 3. 7 5 ( 1 H， m) , 3. 7 8 ( 1 H， s ) 4. 0 5〜 4. 0 8 ( 2 H， m) , 5. 6 9 ( 1 H, d ) , 5. 9 9 ( 1 H, d t ) ， 6. 7〜 7. 0 ( 4 H, m) , 7. 1〜 7. 3 ( 2 H, m) ， 7. 4〜 7. 5 C 1 H, m)

実施例 2

( E ) 一 N— [ 2— [ 3— [ [N - ( 6， 6—ジメチルー 2—へプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] 一 N—メチルチオフェン一 3—ァセタミド；

( E ) 一 N—メチルー 2— [ 3— [ ( 6， 6—ジメチル一 2—へプテン一 4 ーィニル）プロピルァミノ ] メチル] フヱノキシェチルァミン 0. 4 5 gより実施例 1 と同様の方法により，（E) — N— [ 2 - [ 3— [ [N— （ 6， 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルアミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] 一 N —メチルチオフェン一 3—ァセタミド 0. 2 3 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R (cm^_1, n e a t ) ： 3040, 2976, 2884, 28 1 2 ,

1 656, 1 606， 1 4 56, 1 364, 1 264, 1 1 54， 1 0 6 0 , 9 6 0 , 7 6 0

1 H-NMR (5 p pm, DMSO- ά_β ) : 0. 80 ( 3 Η, t) ， 1. 1 9 ( 9 Η, s ) ， 1. 1〜 1. 5 ( 2 Η， m) ， 2. 3 1 (2Η, t ) ， 2. 90 ( 1. 5 Η, s) ， 3. 05 (2Η, d ) , 3. 0 9 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 4 8 ( 2 H, s ) ， 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 7 0 ( 1 H, s ) ， 3. 7 3〜 3. 7 6 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 1 H， s) ， 4. 0〜4. 1 ( 2 H, m) ， 5 - 6 8 ( 1 H， d d) ， 6. 0 0 ( 1 H, d t ) , 6. 7〜7. 0 ( 4 H, m) , 7. 1〜7. 3 ( 2 H, m) , 7. 4 ~ 7. 5 ( 1 H, m )

実施例 3

( E；) - N - [ 2— [ 3 — [ [N - ( 6 , 6 — ジメチルー 2—へプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] チォフェン一 3—ァセタミド；

( E ) — 2— [ 3 — [N - ( 6， 6— ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル）ェチルァミノ ] メチル] フエノキシェチルァミン 0. 6 3 gより実施例 1 と同様の方法により（E) - N - [ 2— [ 3 — [ [N - ( 6 , 6— ジメチル一 2—ヘプテン一 4 —ィニル）一 N— ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] チォフェン一 3—ァセ夕ミド 0. 7 3 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R ( c m"¹, n e a t) : 2980， 1 656, 1 604, 1456，

1 3 6 4 , 1 2 6 4 , 1 1 5 4 , 1 0 6 4， 7 6 2 ¹ H-NMR (5 p pm, DMS 0- d_g ) : 0. 97 ( 3 H, t ) ， 1. 20 ( 9 H, s) , 2. 4 1 (2 H, q) , 3. 06 ( 2 H, d ) , 3. 4 1〜 3. 4 5 ( 4 H, m) ， 3. 4 9 ( 2 H， s ) ， 3. 9 7 ( 2 H, t ) , 5. 6 9 ( 1 H, d ) ， 5. 9 9 ( 1 H, d t ) , 6. 8〜 7. 0 ( 4 H, m) ， 7. 2 0 〜 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 7. 4 1〜 7. 4 3 ( 1 H, m) , 8. 2 5 ( 1 H, t )

実施例 4

( E ) 一 N - [ 2 - [3 - [ [N ( 6 , 6— ジメチル一 2—へプテン一 4ーィニル）一N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキジ] ェチル] 一 N— メチルチオフェン一 3—チオアセ夕ミド；

( E ) - N - [ 2— [3— [ [N— （ 6 , 6— ジメチルー 2—へプテン一 4ーィニル）一N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N— メチルチオフェン一 3—ァセタミド 0. 4 2 gをトルェン（ 1 0 m l ) に溶解し，これに口一ソン試薬 0. 1 9 gを加え， 2時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，クロ口ホルムにて溶出することにより，油状の粗精製物を得る。これを再びシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し，酢酸ェチルー n—へキサン（ 1 ： 4 v Z V ) にて溶出することにより（E) — N— [2— [3— [ [N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル）一 N—ェチルアミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] 一 N— メチルチオフヱン一 3—チォァセタミド 0. 1 7 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R (cm ^[, n e a t) : 3448， 2980， 1 606, 1456, 1 3 6 4， 1 2 6 4， 1 1 5 2， 1 0 5 4 , 9 6 2， 7 7 4

1 H-NMR (5 p pm, DMS 0- dg ) : 0. 97 (3H, t) ， 1. 1 9 (9H， s) ， 2. 4 1 (2H， q) , 3. 06 (2H， d ) ， 3. 2 9 ( 1. 5 H, s ) , 3. 4 9 ( 2 H, s ) ， 4. 0 1 〜 4. 0 8 ( 2 H, m) , 4. 2 3 ( 1 H， s ) ,

4. 3 0〜 4. 3 2 ( 3 H, m ) , 5. 6 9 ( 1 H, d ) ，

5. 9 9 ( 1 H， d t ) ， 6. 7 7〜 7. 1 0 (4 H， m) ， 7. 20〜7. 24 ( 2 H, m) ， 7. 4 5〜7. 50 ( 1 H, m)

実施例 5

( E ) 一 N— [ 2 — [ 3 — [ [N - ( 6， 6 — ジメチルー 2—へプテン一 4—ィニル）一 N—プロピルアミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] — N— メチルチオフェン一 3—チオアセ夕ミド；

( E ) — N— [ 2 — [ 3— [ [N - ( 6 , 6 _ジメチルー 2—へプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] 一 N— メチルチオフヱン一 3—ァセ夕ミド 0. 1 4 gより，実施例 4 と同様の方法により，（E) — N - [2 - [ 3— [ [N - ( 6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフェン — 3—チオアセタミド 0. 0 6 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R ( c m^-1, n e a t ) : 3040 2976 2884, 281 2, 1 590, 1 4 58, 1 364, 1 264, 1 1 54, 1 058, 9 6 2， 8 3 8 , 7 8 4

1

Η - NMR ( δ ρ ρ m, D Μ S 0 - d _β ) : 0. 8 0 ( 3 Η， t ) , 1. 1 9 ( 9 Η, s ) , 1 3 9〜 1. 4 5 ( 2 Η, m) , 2. 3 1 ( 2 Η， t ) , 3 0 5 ( 2 H， d ) ， 3.

3 0 ( 0. 8 Η, s ) , 3. 4 1 ( 1. 2 Η, s ) ， 3. 4 9 ( 2 Η, s ) ， 4. 0 1 〜 4. 0 8 ( 2 Η, m) , 4. 2 3 ( 0. 8 Η， s ) , 4. 2 8〜 4. 3 3 ( 3. 2 Η. m) ,

5. 6 8 ( 1 Η， d ) , 6. 0 0 ( 1 Η， d t ) , 6. 7 5

〜 7. 1 0 ( 4 Η, m) ， 7. 1 9 ~ 7. 2 5 ( 2 Η, m) ，

7. 4 4〜 7. 5 0 ( l H， m) 実施例 6

( E ) 一 N— [ 2— [ 3— [ [N - ( 6， 6— ジメチルー 2—へプテン一 4ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フヱノキシ] ェチル] チォフェン一 3—チオアセタミド；

( E ) 一 N— [ 2— [ 3 - [ [N— （ 6， 6— ジメチルー 2—へプテン一 4ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] チォフェン一 3—ァセタミド 0. 4 2 gより，実施例 4 と同様の方法により，（E ) — N— [ 2— [ 3— [ [N— （ 6， 6 ージメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] チォフェン一 3—チオアセタミド 0. 1 2 gを油状物として得た。

理化学的性状

I R (cm^-1, n e a t) : 3376， 2980， 2884, 2812，

1 588， 1458， 1 364, 1266， 1 1 54, 1054, 9 6 2, 7 4 0

1 H - NMR ( δ ρ ρ m, D Μ S Ο - d _β) : 0. 9 7 ( 3 Η, t ) ， 1. 1 9 ( 9 Η, s ) ， 2. 4 2 ( 2 Η， q) , 3. 0 7 ( 2 Η， d ) , 3. 5 0 ( 2 Η， s ) ， 3. 8 4〜 3. 88 (2 Η， m) , 3. 94 ( 2 Η, s ) ， 4. 1 7 ( 2 Η， t ) , 5. 6 9 ( 1 Η, d) , 6. 00 ( 1 Η, d t ) ， 6. 8 1〜 7. 0 8 ( 4 Η， m) ， 7. 2 1〜 7. 2 7 ( 2 Η， m) ， 7. 4 0〜 7. 4 2 ( 1 Η, m) ， 1 0. 4 1 ( 1 Η, b r , m ) 実施例 7

実施例 1に記載の方法により合成した（E) - N - [ 2 - [ 3— [ [N - ( 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル）一 N— ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] 一 N—メチルチオフェンー 3—ァセタミド 2 1 gをアセトン 4 0 0 m l に溶解し，しゅう酸 4. 2 gを加える。この溶液を 8 0 °Cに加熱し， n—へキサン 2 0 0 m l を加え，徐々に室温に戻し，ー晚放置する。生じた結晶を濾取することにより，（E ) -N- [ 2— [ 3 - [ [N— ( 6 H, 6— ジメチル一 2—ヘプテン一 4 ーィニル） — N—ェチルアミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフェン一 3—ァセタミド ' シユウ酸塩 2 3 gを無色結晶として得た。

理化学的性状

融点： 1 1 3〜 1 1 4 °C

元素分析値： ( C 27 ^H36 ^N2 °2 ^S C 2 H₂ 0₄ ) として

C (%) H (%) N (%) S (%) 計算値 6 4. 1 8 7. 0 6 5. 1 6 5. 9 1 実測値 6 4. 0 6 7. 0 4 5 - 1 3 5 - 8 9 以下，表 1〜表 4に，上記参考例 1〜 8及び実施例 1 7により得られた化合物の化学構造式を掲記する。

表 1

2

3

CO

前記の実施例化合物の他に，以下に表（表 5〜 8 ) の形式を用い本発明の別の化合物（実施例 8〜 1 0 1 ) を示す。

これらの化合物は，上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法，及び通常の当業者によつて公知のそれらの変法を用いて合成することができ，特別の実験を必要とするものではない。下記の表中にリス卜されたすべての化合物は，次の一般式（ I ) に関するものである。

(I)

[式中， R ¹ は水素原子又は低級アルキル基を， R ² は低級アルキル基を，及び Xは酸素原子又は硫黄原子を夫々意味する。 ]

表 5

表 6

\各基

Rl R2 X Rl R2 X 実施伊¾ 実施例!^ \

36 (CH₂)₄CH₃ - CH₂CH₃ 0 50 H - (CH₂)₄CH₃ s

37 - (CH₂)₄CH₃ - (CH₂)₂CH₃ 0 51 -H - (CH₂)₅CH₃ s

38 (CH₂)₄CH₃ -CCH₂)₃CH₃ 0 52 - C - C¾ s

39 - (CH₂)₄CH₃ - (CH₂)₄CH₃ 0 53 - CH₃ - (CH₂)₃CH₃ s

40 -(CH₂)₄CH₃ _(CH₂)₅CH₃ 0 54 -CH₃ - (CH₂)₄CH₃ s

41 - (CH₂)₅CH₃ - CH₃ 0 55 -CH₃ - (CH₂)₅CH₃ s

42 - (CH₂)₅CH₃ - CH₂CH₃ 0 56 -CH₂CH₃ - CH₃ s

43 - (CH₂)₅CH₃ - (CH₂)2CH₃ 0 57 -CH₂CH₃ -CH₂CH₃ s

44 - (CH₂)₅CH₃ - (CH₂)₃CH₃ 0 58 -CH₂CH₃ _(CH₂)₂CH₃ s

45 - (CH₂)₅CH₃ _(CH₂)₄CH₃ 0 59 - CH₂CH₃ - (CH₂)₃CH₃ s

46 - (CH₂)₅CH₃ - (CH₂)₅CH₃ 0 60 -CH₂CH₃ - (CH₂)₄CH₃ s

47 -H - CH₃ s 61 -CH₂CH₃ - (CH₂)₅CH₃ s

48 -H -(CH₂)₂CH₃ s 62 - ((¾2)2 3 - {¾ s

49 - H - (CH₂)₃CH₃ s 63 - (CH ) 2 ¾ - CH₂CH₃ s 表 7

表 8

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(式中の記号は以下の意味を示す。

R¹ ：水素原子又は低級アルキル基

：低級アルキル基

X ：酸素原子又は硫黄原子）

で示されるァミン誘導体，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物，製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの立体異性体。

基 R¹ が水素原子又はメチル基及び R ² がェチル基又はプロピル基である請求の範囲第 1項記載のァミン誘導体，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物又は製薬学的に許容されるその溶媒和物。

(E) 又は（Z) — N— [ 2 - [ 3 — [ [N - ( 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—プロピルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフェン一 3 —ァセタミド，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物又は製薬学的に許容されるその溶媒和物。 (E) 又は（Z ) — N— [ 2— [ 3 — [ [N - ( 6 , 6— ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル）一 N—ェチルァミノ ] メチル] フエノキシ] ェチル] — N—メチルチオフェン一 3—ァセタミド，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物又は製薬学的に許容されるその溶媒和物。請求の範囲第 1項乃至第 4項に記載の薬理学的に有効量のァミン誘導体，製薬学的に許容されるその塩，製薬学的に許容されるその水和物，製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの立体異性体化合物及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。

医薬組成物が，スクアレン ' エポキシダ一ゼ阻害剤として有用である請求の範囲第 5項に記載の医薬組成物。

医薬組成物が，コレステロール低下剤として有用である請求の範囲第 5項に記載の医薬組成物。