WO1994015591A1 - Composition de traitement de l'onychomycose - Google Patents

Description

- 明 細 書

爪 白 癣 治 療 用 組 成 物

【技術分野 ]

本発明は、 有効成分と して抗真菌剤を含有する爪白癣 治療用組成物に関する ものである 。 更に詳 し く は、 本発 明は、 有効成分と して抗真菌剤を含有 し .. これに爪に対 して薬物の吸収を促進する効果を有する薬剤を配合せ し めてなる こ と を特徵 とする爪の角質に対 して付着性、 浸 透性および貯留性を有する爪白癬治療用の外用液剤組成 物を提供する ものである 。

[背景技術 ]

爪白癣症は、 皮盾糸状菌によ り 惹起される爪の疾患で あって 、 爪甲の混濁、 肥厚、 破壊、 変形な どの症状を伴 う 頑固な疾患である 。 これまでこの爪白癬症に対する治 療剤と しては、 抗真菌剤を配合 した外用剤またはグ リ セ オ フルビンを含有する経口投与剤が知られて いるが、 従 来の外用剤においては、 爪の角質が硬いために薬物が爪 の内部に浸透できず、 効果がほと んど達成でき ず、 その ため、 通常、 根本的な治療法と して 、 グ リ セオフルビン を含有する経口投与剤が主に用いられて いる 。 しか しな がら、 グ リ セオフルビンの経口投与剤は、 長期間服用 し ないと効果が達成されないために、 一方において .. 内臓 に対する副作用が問題と されて いる ， また .. 外用剤によ る治療剤と しては特開昭 6 2— 1 5 5 2 0 5号公報には、 1 ー ヒ ドロキ シ— 2 — ピ リ ド ンを含有するマ二ユキ ユア液剤が ,開示されて いる さ らに、 特開平 2 — 2 6 4 70 8号公報には ァク リ ル酸エステルおよびメ タ ァク リ /レ酸エステルの共 重合物を被膜形成剤と する抗真菌剤を含有するマ二ユキ ユア液剤が開示されて いるが、 これ らはいずれも爪への 薬物の付着性は認め られるが、 薬物の爪の角質の内部へ の浸透性の点においては満足 し得る治療剤と は言えない 足白癬 （ 水虫 ） 、 手白癬な どの白癬症は、 角質の深部に ^生するため薬物が浸透 しに く く 非常に治 り に く い疾患 である 。 手や足にでき た ものでも治療は困難であるが、 特に爪白癬症の場合 . 爪の角質が硬いため薬物の浸透性 が悪く 、 これまで外用剤で爪白癬症を治すこ と は不可能 である と さ え考え られて いた このよ う に爪白癬症の治 療に関 しては、 薬物を角質内に浸透させ且つ長期間貯留 させる こ と が治療の重要な鍵と なるが、 これまで爪白癣 症の治療を 目的と して 、 爪の角質内部への浸透性および 貯留性に優れ、 その治療効果を満足に発揮する製剤は見 出されて いない。

[発明の目的 ]

上記で述べた現状から、 爪白癬症の治療剤 と しては爪 に対 して付着性が強 く しかも爪の角質に薬物が充分浸透 し且つ長期間貯留する製剤の開発が強く 望まれて いる 。 本発明の 目的は、 薬物成分の爪の角質への付着性、 浸透 性および貯留性に優れた爪白癬治療 ^製剤組成物を提供 する こ と にある 。

[発明の開示 ] ' 本発明者らは、 薬物成分の爪への付着性を強め .. 爪の 角質に対 して薬物の浸透性および貯留性に優れた製剤に ついて鋭意研究を行った結果 .. 疎水性被膜形成剤、 溶剤 お よび脂肪酸エ ス テ ル'類を含有する基剤に対 して抗真菌 剤を配合 した製剤が、 上記目的を達成する こ と を見出 し 本発明を完成 した。

すなわち、 本発明は、 脂肪酸エス テル類、 磲水性被膜 形成剤および溶剤を含有する基剤に対 し、 抗真菌剤を配 合せ しめた爪白癣菌治療用組成物を提供する ものである 以下本発明を詳細に説明する 。

本発明の有効成分 と して の抗真菌剤と しては、 塩酸テ ルビナフ イ ン、 塩酸ネチコナゾ一 /レ 、 硝酸ォモ コナゾー ル、 塩酸ブテナフ ィ ン、 硝酸イ ソ コナゾール、 硝酸ミ コ ナゾール、 硝酸ェコナゾール、 硝酸スルコナゾール、 硝 酸ォキシコナゾール、 チォコナゾール、 トルシク ラー 卜 である コ ソ コナゾール、 硝酸 ミ コナゾール、 硝酸ェコナ ゾール 、 硝酸スルコナゾ一/レ 、 硝酸ォキ シコナゾ一 /レ . な どを例示する こ と ができ る 。 これらの抗真菌剤の中で 硝酸ォモ コナゾ一/レおよび塩酸ブテナフ ィ ンは、 特に角 質層への浸透性が高く 、 角質層内での貯留性に も優れて いるため好ま しいものである 。 有効成分である抗真菌剤 の配合悬は、 0 . 3 〜 5重量％、 好ま し く は 0 · 5〜 3重量 %が配合される 。 配合量が少ない場合は、 効果が充分得 られない し、 多すぎる場合は、 薬物が溶剤に溶解 しない ので製剤上の問題が存在 し好ま し く ない。 . 配合成分の脂肪酸エステル類 と して は、 例えばセバシ

2 2 I

5 o o 5 ン酸ジイ ソ プロ ピル、 セノくシン酸ジェチル、 アジピン酸 ジイ ソ プロ ピル、 アジピン酸ジェチ /レな どを挙げる こ と ができ る 。 そ の中で溶剤 と して も効果がある セバシン酸 b ジイ ソ プロ ピルは爪に対する薬物の吸収を促進する効果 が最 も優れて いる 。

疎水性の被膜形成剤 と して は、 ピロキ シ リ ン （ ニ ト ロ セルロー ス を イ ソ プロパノ ールまたはその他の適当な溶 媒で潤 した も の ） 、 アルキ ッ ド樹脂、 アク リ ル酸 · スチ レ ン共重合体、 アク リ ル酸 ■ メ タ アク リ ル酸ア ミ ド共重 合体、 アク リ ル酸ブチル · メ タ アク リ ル酸共重合体、 ァ ク リ ル酸ヒ ド ロキ シプロ ピル · メ タ アク リ ル酸プチルァ ミ ノェチル ' アク リ ル酸ォク チルア ミ ド共重合体、 ァク リ ルア ミ ド ■ ポ リ ビニルアルコール共重合体、 メ タ ク リ ル酸ジメ チルア ミ ノエチル · メ タ ク リ ル酸エステル共重 合体、 アク リ ル酸ェチル · メ タ アク リ ル酸メ チル · メ タ ァク リ ル酸塩化 卜 リ メ チルアンモニゥムェチル共重合体 な どのアク リ ル樹脂、 エチレン—酢酸ビニル共重合体、 ポ リ エステル樹脂、 可溶性ナイ ロン、 ポ リ ビニルブチラ ール、 セルロースアセテー ト プチレー ト 、 酢酸フ タ ル酸 セルロース 、 トルエンスルホ ンア ミ ド樹脂等が挙げ られ る が、 ピロキ シ リ ンが安全性および使用性の点から最 も 好ま しい。

溶剤 と して は、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 メ チルイ ソ プチルケ ト ン、 アジピ ン酸ジィ ソ プ口 ピル 、 セノく シ ン酸ジィ ソ プ ロ ピル 、 セ ノ ' i

5 o 5 o シン酸ジェチル、 エタ ノール、 イ ソプロノ ノール、 キ シ レ ン 、 ト ルエ ン 、 アセ ト ン 、 卜 リ アセチンな どを例示す る こ と ができ る 。

5 被膜形成剤の配合量は、 上記の物質を 、 それぞれ単独 でまたは組み合わせて用いて 0.5重量％〜35重量％、 好 ま し く は 1 〜 20重量％が配合される 。 0.5 %以下では薬 物の爪付着性が悪く 、 また 35重量％以上では被膜が厚く なるため使用性が悪く なる と と もに、 爪に対する薬物の 吸収性も低下する 。 溶剤は単独または組み合わせで 20〜 96重置％、 好ま し く は 70〜 95重量％が配合される 。 20重 量％以下では薬物を溶解するのが困難と な り 、 また 96重 量％以上では他の成分を配合する こ と が困難と なる 。 脂 肪酸エステル類は 0.2〜20重量％、 好ま し く は 1 〜 10重 量％の割合で配合される 。 0.2 %以下では吸収促進効果 が得られない。 また 20重量％以上では皮痏刺激或いはに おいが強く なるな ど使用上の点から好ま し く ない。 また カ ンフ ァ ー、 フ タル酸エステル、 クェン酸エステル、 ヒ マシ油などの被膜形成剤の可塑剤等も必要に応 じ配合す る こ と ができ る 。

以下に本発明の具体例をあげて説明する ただ し、 本 発明は、 これらの例に限定される ものではない。

例 1

組成物全重量に対 して 、 脂肪酸エステル類と して 、 セ バシン酸ジイ ソプロピル 17重量％、 疎水性被膜形成剤と して 、 ピロキ シ リ ン 15重量％お よびアルキ ッ ド樹脂 12重 量％を酢酸ェチル 33重量％、 エタ ノール 10重量％および トルエン 7 重量％からなる溶剤に溶解 した。 この溶液に 抗真菌 4剤と して硝酸ォコモナゾール 1 重量％を撹拌 して 均一に溶解せ しめて 、 抗真菌剤配合の爪白癬治療用組成 物を得た。

以下、 この例の調製法に準 じて 、 下記の例に記載の組 成成分によ る爪白癬治療用組成物を得た。

例 2

組成成分 重量％ 硝酸ォモコナゾール 1 ピロキ シ リ ン 5 ポリ ビ二ルブチラール 15 アジピン酸ジィ ソプロピル 3 エタ ノール 76

100 例 3

組成成分 重量％ 硝酸ォモコナゾール 1 可溶性ナイ ロ ン 20 酢酸ェチル 28 エタ ノ ール 46 セノくシ ン酸ジェチル 5

100 , 組成成分 重量％ 硝酸ォモ コ十ゾール

ピ σキ シ リ ン 15 アルキ 、ゾ ド樹脂. 12 カ ン フ ァ ー 5 セバシン酸ジィ ソ プロ ピ /レ 17 酢酸ェチル 35 エタ ノ ール 15

100 例 5

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コナゾール 3 アク リ ル酸樹脂 （ オイ ド ラギ ッ 卜 Ε

： 樋口商会 ） 10 カ ン フ ァ ー 0 アジピン酸ジィ ソ プ口 ピル 15 酢酸ェチル 36 エタ ノ ール 33

100 例 6

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コ ナゾール 5 ピ πキ シ リ ン 15 ァルキ 、、/ ド樹脂 12 カ ンフ ァ ー

つ _ァ ジ ピ ン酸ジィ ゾ プ口 ピル 17

11 2 5 o 5 酢酸ェチル 30 エ タ ノ ール 10 卜 レエ ン 6

100 例 7

組成成分 重量％ 塩酸ブテナ フ ィ ン 1 ピ ロ キ シ リ ン 15 ア キ 、ゾ ド樹脂 12 カ ン フ ァ ー 5 セ ノく シ ン酸ジィ ソ プロ ピル 17 酢酸ェチ；レ 33 エ タ ノ ーノレ 10

つ ト ルエ ン

100 例 8

組成成分 重量％

Λ

塩酸ブテナ フ ィ ン

20 ピ σキ シ リ ン 15 アク リ ル樹脂 （ オイ ド ラギ ッ ト Ε

： 樋 口商会 ） 12 カ ン フ ァ ー S セ ノ 'シ ン酸ジィ ソ プ口 ピル 17 酢酸ェチル 33 'エタ ノ ール 1 C ト レエン

100 例 9

組成成分 重量％ 塩酸ブテナ フ ィ ン 3 ピ σキ シ リ ン 15 ポ リ ビニルァセ タ ールジェチル

ア ミ ノ アセテー 卜 12 ク ェン酸ァセチル ト リ プチル 5 セバシン酸ジィ ソ プロ ピル 17 酢酸ェチル 33 エタ ノ ール 10 卜ルェン 5

100 例 10 2573 ο 組成成分 重量％ 塩酸ブテナフ ィ ン 3 ピ キ シ リ ン 15 ポ リ ビニルァセ タ ールジェチル

ア ミ ノ アセテー 卜

ク ェン酸ァセチ /レ 卜 リ ブチル

セノくシン酸ジィ ソ プロ ピル

酢酸ェチル

エタ ノ ール

― c —— .卜 ル ェ ン' 5

100 11

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コ ナゾール 3 ピ πキ シ リ ン 15 cN— カ ン' フ ァ ー 2 炭酸プロ ピ レ ン 4 セバシン酸ジィ ソ プ口 ピル 3 酢酸ェチル 15 エタ ノ ール 40 酢酸プチ /レ 18

100 例 12

, 組成成分 重量％ o 5

硝酸ォモ コ 十ゾール 3 ピ σキ シ リ ン 10 ァセ 卜 ン 20 d！— 力 ン フ ァ ー , 2 セバシン酸ジィ ソ プロ ピル 2 酢酸ェチル 28 エタ ノ ール 15 酢酸ブチル 20

100 例 14

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コナゾール 3 ピ σキ シ リ ン 10 ァセ 卜 ン 20 d I— カ ン フ ァ ー 2 ァジピン酸ジィ ソ プ口 ピル

酢酸ェチ；レ 28 エタ ノ ール 150 酢酸ブチル 20

100 例 15

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コ十ゾール

5 ピロキ シ リ ン アセ ト ン 20 ci I一 カ ン フ ァ ー 2 セバシ ン酸ジェチル 2 酢酸ェチル 26 エタ ノ ー /レ 15 酢酸ブチル 20

100 例 16

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コ十ゾール

ピロキ シ リ ン 1 d l— カ ン フ ァ ー 2 炭酸プロ ピレ ン 4 セノくシン酸ジィ ソ プロ ピル 3 酢酸ェチル 29 エタ ノ ー /レ 40 酢酸ブチル 18

100 例 17

組成成分 重量％ 硝酸ェコナゾール 3 ピロキ シ リ ン 15 cM— カ ン フ ァ ー 2 ァセ 卜 ン 20 セバシン酸ジィ ゾ プ口 ピル 2 —酢酸ェチル 28 エタ ノ ール 15 酢酸ブチル 15

100 例 18

組成成分 重量％ 硝酸ォキ シコナゾール 3 ピロキ シ リ ン 15 d l— カ ン フ ァ ー 2 アセ ト ン 20 セノくシン酸ジィ ソ プロ ピル 2 酢酸ェチル 23 エタ ノ ール 15 酢酸ブチル 20

100 例 19

組成成分 重量％ 硝酸スルコナゾール 3 ピ σキ シ リ ン 5 d I— カ ン フ ァ ー 2 炭酸プロ ピレン 4 セノくシン酸ジィ ソ プ口 ピル

酔酸ェチル 25 エタ ノール 40 酢酸ブチル 18 100 例 20

組成成分 . M. A 硝酸 ミ コ十ゾール

ピロキ シ リ ン 15 cM—力 ン フ ァ ー 2 ァセ 卜 ン 20 セバシ ン酸ジィ ソ プ口 ピル 2 酢酸ェチル 28 エタ ノ ール 15 酢酸ブチル 20

100 例 21

組成成分 ¾ i. Ό チォコナゾール 3 ピロキ シ リ ン 5 d I— カ ン フ ァ ー 2 炭酸プロ ピレ ン 4 セバシン酸ジィ ソ プロ ピル 3 酢酸ェチル 25 エタ ノ ール 40 酢酸ブチル 18

100 例 22

組成成分 重量％ 卜ル シ ク ラ ー 卜

ピロキ シ ン 15 d l—カ ン フ ァ ー 2 ァセ 卜 ン 20 セノくシン酸ジイ ソ プロ ピル 2 酢酸ェチル 28 エタ ノ ール 15 酢酸ブチル 20

100 例 23

組成成分 重量％ ェキサラ ミ ド 3 ピロキ シ リ ン 5 d I—カ ン フ ァ ー 2 炭酸プロ ピレ ン 4 セノくシン酸ジィ ソ プ口 ル

酢酸ェチル 25 エタ ノ ール 40 酢酸ブチル 18

100 例 24

組成成分 重量％ 硝酸ィ " コ十ゾ一ル 3 ピ σキ ジ リ ン

cH—カ ン フ ァ ー 2 ァセ 卜 ン 20 セバシン酸ジィ ソ プ口 ピル 2 酢酸ェチル 28 エタ ノール 15 酢酸ブチル 20

100 考例 1

組成成分 重量％ 硝酸ォモ コナゾ一ル 3 ピ σキ シ リ ン 10 d！一 カ ン フ ァ ー 2 ァセ 卜 ン 20

Xタ ノール 15 酔酸ェチル 30 酢酸ブチル 20

100 試験例 1 ( 豚爪吸収試験 ）

本発明に係る爪白癣治療用組成物の爪吸収性を調べる ため、 豚の爪を用いて前述の例 12、 14および 15および参 考例 1 の製剤について吸収試験を行った。 その試験結果 を図 1 および表 1 に示 した。

( 試験方法 ）

豚爪 （九州協同食肉処理所 ） を直径 1 CI こ皮ポンチを 用いて打ち抜いて使用 した。 本発明の製剤は、 刷毛を用 いて爪の表面に薄く 塗布 した。 塗布 した爪は生理食塩水 に湿らせたガーゼの上にのせ、 25 Cで静置 した 。 投与 2 時間後、 投与部位の残存薬物を エ タ ノ ールで湿らせた ガーゼで拭 き 取っ た後、 爪を直径 4 mniの大 き さ に皮ポ ンチで打ち抜き 、 検体と した。 爪はク リ オスタ ツ ト用ス テージに塗布面を上に して CMC 固定 し、 ク リ オスタ ツ ト ( Leitz 1720 d ig i ta l Cryostat, Le i ca ) で厚さ 5 m の切片を作成 した。

その 10個分の切片を ま と めて バイ アルに採取 し、 液 体シンチレーシ ヨ ンカ ウンター （ パッカー ド ， TRI-CARB 1600TR ) で放射能を測定 した。

測定結果よ り 吸収された硝酸ォモコナゾール量を算出 し、 単位体積当た り の濃度に換箕する と と もに、 更にそ の濃度から AUC を箕出 した。

表 1 . 脂肪酸エステル類の配合効果

7 ' D E S ： セ ノ ' シ ン酸ジェチル

0 I S ： セノくシン酸ジィ ソ プ口 ピル

D I D ： アジ ン酸ジイ ソ プ ヒ。 /レ

表 1 および図 1 に示す結果から明らかなよ う に前述の 例で示される本発明に係る爪白癣治療用組成物は、 脂肪 酸エステル類未配合の製剤に比べ薬物の吸収が優れて い る こ と が認め られた。

試験例 2 ( 皮餍安全性試験 ）

本発明に係る爪白癣治療用組成物のヒ 卜の皮盾に対す る安全性を調べるため、 健康成人男子でのヒ トパ '、/チテ ス ト を行った。

(試験方法 〉

前述の例に示されて いる製剤と 市販のマ二ユキユア製 剤と ワセ リ ンを用い、 それぞれについて健康成人男子 1 0 名の上腕内側に塗布 し 、 乾燥 した後に検体を 鳥居薬品 ( 株 ） のパ ッチテス 卜用絆創脅で覆った。 48時間後に綷 創脅を剥離 し、 薬剤除去後 1 時間および 2 時間後に皮雇' の状態を調べた。

本発明に係る爪白癣治療用組成物は、 白色ワセ リ ン程 度の刺激性で t ト皮癢への刺激性はほ と ん ど認められな かつ Ί

[発明の効果 ]

本発明に係る爪白癣治療用組成物は、 爪の角質に対す る薬物の浸透性および貯留性が高 く 、 薬物が爪の内部に まで浸透 し、 爪の内部に長く 貯留するため優れた抗真菌 効果が得られる 。 また、 ヒ 卜皮瘠での刺激性もほ と ん ど な く 安全性に優れて いる 。

以上の点から本発明に係る爪白癬治療用組成物は、 従 来外用では治療効果がほ と ん ど得られなかった爪白癬症 に対する治療薬と して極めて優れた ものである 。

[図面の簡単な説明 ]

図 1 は試験例 1 のブタ爪吸収試験の結果を示す。

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Claims

, 請 求 の 範 囲

1 . 疎水性被膜形成剤、 脂肪酸エステル類および溶剤を 含有する基剤に対 し抗真菌剤を配合せ しめたこ と を特 徴 と する爪白癬治療用組成物。

2 . 前記脂肪酸エステル類がセバシン酸ジイ ソプロピル、 セバシン酸ジェチルおよびアジピン酸ジイ ソ プロピル から選択される請求の範囲第 1 項記載の爪白癬治療用 組成物。

3 . 前記抗真菌剤の配合量が 0.3〜 5 重量％、 疎水性被 膜形成剤の配合 fiが 0.5〜 35重量％、 溶剤の配合量が 20〜 96重量％および脂肪酸エステル類の配合量が 2 〜 20重量％の範囲にある請求の範囲第 1 項ない し第 2 項記載の爪白癬治療用組成物。