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WO1994014810A1 - Derive de methotrexate - Google Patents

Derive de methotrexate Download PDF

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Publication number
WO1994014810A1
WO1994014810A1 PCT/JP1993/001867 JP9301867W WO9414810A1 WO 1994014810 A1 WO1994014810 A1 WO 1994014810A1 JP 9301867 W JP9301867 W JP 9301867W WO 9414810 A1 WO9414810 A1 WO 9414810A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
general formula
reaction
methotrexate
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1993/001867
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiro Ohi
Hiroshi Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP94903046A priority Critical patent/EP0676399B1/en
Priority to AU57158/94A priority patent/AU5715894A/en
Priority to KR1019950702631A priority patent/KR100259742B1/ko
Priority to DK94903046T priority patent/DK0676399T3/da
Priority to DE69326479T priority patent/DE69326479T2/de
Publication of WO1994014810A1 publication Critical patent/WO1994014810A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US08/454,290 priority patent/US5728692A/en
Priority to GR990402959T priority patent/GR3031864T3/el
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a novel methotrexate derivative, and more particularly, to a novel methotrexate derivative useful as an anti-rheumatic drug.
  • Methotrexate has long been used as a treatment for leukemia, but in 1951 Gubner et al. Used aminopterin for rheumatoid arthritis (RA) and psoriasis. After reporting its efficacy, it has been noted as a therapeutic agent for RA and has been used mainly in Europe and the United States. More recently, a detailed study of dosage and administration has revealed that low-dose methotrexate therapy has relatively few side effects and excellent efficacy. Have been. However, since side effects such as liver damage and pulmonary fibrosis caused by taking methotrexet cannot be ignored, there is a demand for a drug with less side effects and excellent efficacy.
  • the inventor of the present invention has conducted intensive research for a methotrexate derivative of this kind that has a better balance of efficacy and side effects as an antirheumatic agent, and has accomplished the present invention.
  • the present invention provides the following general formula (I)
  • R i and R z may be the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the present invention also provides an anti-rheumatic drug having at least one of these compounds as an active ingredient.
  • Figure 1 shows the cell proliferation rate at each concentration of the test drug
  • the compounds of the present invention are known from W092 / 93436 as the general formula of the general concept. This is a novel compound that has not been described in the literature and is synthesized, for example, as follows.
  • R and R may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents a protecting group, and X represents a halogen atom.
  • the reaction for obtaining the compound of the general formula (3) from the compound of the general formula (1) and the compound of the general formula (2) is carried out by a commonly used amide bond formation reaction.
  • the solution dissolved in a solvent such as rometan is added to an aqueous solution of the compound of the general formula (2) under ice-cooling or water-cooling, and potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate are added.
  • the reaction is carried out by stirring at room temperature in the presence of an inorganic salt such as water.
  • examples of the protecting group represented by A include an amino group-protecting group such as an acyl group, and preferably include a carbobenzyloxy group, a tosyl group, and an acetyl group.
  • the compound of the general formula (1) can be obtained, for example, by the method described in International Publication WO92 / 93436.
  • the compound of the general formula (3) is deprotected by a usual method and converted into a compound of the general formula ().
  • a compound of the general formula (3) is added to a solution of anisol-phenol or the like in a hydrogen bromide-acetic acid solution.
  • the reaction is preferably carried out by stirring at room temperature for 10 to 60 hours.
  • the protecting group is a carbobenzoxyl group
  • the compound of the general formula (3) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, and after adding palladium monocarbon, the mixture is placed under a hydrogen atmosphere. room temperature ⁇
  • the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5) are converted to a dimethyl acetate compound.
  • a solvent such as dimethylformamide
  • the reaction is carried out by stirring at 0 to 100 ° C, preferably at 50 ° C to 70 ° C.
  • R z is a hydrogen atom
  • an aqueous solution of an alkali such as a 1N aqueous solution of sodium hydroxide is added to a solvent such as methanol or ethanol, and the temperature is reduced from 0 ° C to 60%.
  • the desired product is obtained by stirring at 15'C to 35 ° C.
  • examples of the halogen atom represented by X include a bromine atom and a chlorine atom.
  • the compound of the present invention can also be synthesized by the following method.
  • R 1, R 2 , and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and X represents a halogen atom.
  • the reaction for obtaining the compound of the formula (8) is carried out by reacting the compound of the general formula (4) with the compound of the general formula
  • the reaction is performed in the same manner as in the reaction for obtaining the compound of the general formula (6) from the compound of the (5).
  • the compound represented by the general formula (7) can be obtained, for example, by the method described in International Publication WO92 / 93436.
  • the reaction for obtaining the compound (6) is carried out by a commonly used amide bond formation reaction.
  • the compound of the present invention can also be obtained as a salt by a usual method.
  • the salt used include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, and succinate. Malonate and acetate , Maleate, fumarate, citrate dalconate, mandelate, benzoate, salicylate.
  • Organic salts such as tansulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and metal salts such as sodium, potassium, and magnesium salts;
  • it is an inorganic or organic acid salt, more preferably a hydrobromide or a methansulfonate.
  • the drug containing the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, but oral administration, local administration into the joint cavity and the like are preferable.
  • the dosage varies depending on the patient's weight, symptoms, etc., but is usually preferably from 0.01 to 100 mg / day Z persons.
  • Examples of the dosage form of the drug containing the compound of the present invention include liquid preparations such as injections, tablets, capsules, and powders.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an excellent anti-rheumatic action and toxicity balance as compared with methotrexate and existing methotrexate derivatives, so ⁇ Useful as a gusset.
  • Example 1 Dissolve the compound of Example 1 (5.8 g) in ethanol (300), add 1N sodium hydroxide aqueous solution (32.2) at room temperature and add room temperature to room temperature. Then, the reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the obtained solid was dissolved in water (100), and 1N hydrochloric acid was used.
  • Example 2 The compound (100 mg) obtained in Example 2 was suspended in 2.4% hydrobromic acid (10), and dissolved by heating to 60'C in a hot water bath. Next, the mixture was filtered with a cotton plug, and the filtrate was cooled to room temperature and left overnight. The precipitated needle-like crystals were collected by filtration and dried by heating under vacuum to obtain the title compound (92 mg).
  • Control compound The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 1, it was confirmed that the compound of the present invention had a superior synovial cell growth inhibitory action than the control compound.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an excellent antirheumatic effect and is less toxic than methotrexate, so that it is useful as an antirheumatic agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

明 細 書
メ ト ト レキセー ト誘導体
〔技術分野〕
本発明は、 新規なメ ト ト レキセー ト誘導体、 さ らに詳し く は 抗リ ゥマチ剤と して有用な新規なメ ト ト レキセ一 ト誘導体に関 する。
〔背景技術〕
メ ト ト レキセー ト は、 古く から白血病の治療薬と して用いら れてきたが、 1 9 5 1 年 Gubner らがア ミ ノ プテ リ ンを慢性関 節リ ウマチ （ R A ) や乾癬に用いて有効性を報告してから、 R Aの治療薬と して注目されおもに欧米で使用されてきた。 比 較的最近になって、 用法、 用量の詳細な検討が実施され、 低用 量メ ト ト レキセー ト療法が比較的副作用が少な く 、 しかも優れ た有効性を発揮する こ とが明らかになつてきた。 しかしメ ト ト レキセ一 ト服用により生ずる肝障害や肺織維化等の副作用も無 視できないため、 さ らに副作用が少な く 、 かつ効力の優れた薬 物の登場が望まれている。
これまでに、 N1。にメ チル基以外のアルキル基が導入されて いるメ ト ト レキセ一 ト誘導体と しては、 例えば下記式
Figure imgf000003_0001
(J. Med. Chem. : 2 2 , 8 6 2 ( 1 9 7 9 ) ) や式
Figure imgf000004_0001
(J. Med. Chem. , 2 5 , 8 7 7 ( 1 9 8 2 ) ) 等が知られて いる力く、 満足な活性を示すものではなかった。
本発明者は、 この種のメ ト ト レキセー ト誘導体において、 抗 リ ウマチ剤と して薬効と副作用のバラ ンスのより優れた化合物 を求めて鋭意研究し、 本発明をなすに至った。
〔発明の開示〕
本発明は下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 R i 、 R z は同一でも異なっていてもよ く 、 水素原子 または炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を示す。 ）
で示されるメ ト ト レキセ一 ト誘導体およびその塩に関する。 ま た本発明は、 これらの化合物のう ち少な く とも 1 種を有効成分 と して舍有する抗リ ゥマチ剤を提供する ものである。
〔図面の簡単な説明〕
図 1 は被験薬物のそれぞれの濃度における細胞増殖率を示す
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の化合物は、 W09 2 / 9 4 3 6号公報にその上位概 念の一般式と して記載されている力 実際に製造した例は知ら れていない文献未記載の新規化合物であり、 例えば以下のよう に して合成される。
C00R;
Figure imgf000005_0001
H2N
( 1 ) ( 2 )
Figure imgf000005_0002
( 3 )
;
Figure imgf000005_0003
( 4 )
( ) 十
Figure imgf000005_0004
( 5 )
Figure imgf000005_0005
( 6 ) (式中、 、 R z は同一でも異なっていてもよ く 、 水素原子 または炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を示し、 Aは保護基を 示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ）
一般式 （ 1 ) の化合物と一般式 （ 2 ) の化合物から一般式 ( 3 ) の化合物を得る反応は通常用いられているア ミ ド結合生 成反応により行われ、 例えば、 一般式 （ 1 ) の化合物を塩化チ ォニル、 ォキサリ ルク ロ リ ド等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、 触 媒量のジメ チルホルムア ミ ド等の共存下、 室温で攪拌する こ と により得られる酸ハロゲン化物をジク ロ ロメ タ ン等の溶媒に溶 解したものを、 氷冷下または水冷下で一般式 （ 2 ) の化合物の 水溶液に加え、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ゥム等の無機塩の存在下、 室温で攪拌する こ とにより行う。 式中、 Aで示される保護基と しては、 ァシル基などァ ミ ノ基 の保護基が挙げられ、 好ま し く は、 カルボべンゾキシ基、 ト シ ル基、 ァセチル基等が挙げられる。 一般式 （ 1 ) の化合物は例 えば、 国際公開 W 0 9 2 / 9 4 3 6号公報記載の方法により得 られる。
一般式 （ 3 ) の化合物は通常の方法により脱保護され一般式 ( ) の化合物へと変換される。 例えば保護基がカルボべンゾ キ シ基、 ト シル基の場合には、 ァニソ一ルゃフヱノ ール等を臭 化水素一酢酸溶液に溶解した溶液に一般式 （ 3 ) の化合物を加 え、 1 0 てから 6 0 て好ま し く は室温で攪拌する こ とにより行 う。 また、 保護基がカルボベンゾキ シ基の場合には一般式 （ 3 ) の化合物をメ タノ ールやエタノ ールあるいは、 酢酸などの溶媒 に溶解させ、 パラ ジウム一炭素を加えた後、 水素雰囲気下室温 δ
で攪拌する こ とにより行ってもよい。
一般式 （ 4 ) の化合物と一般式 （ 5 ) の化合物から一般式 ( 6 ) の化合物を得る反応は、 一般式 （ 4 ) の化合物と一般式 ( 5 ) の化合物をジメ チルァセ トア ミ ドゃジメ チルホルムア ミ ド等の溶媒中、 0 てから 1 0 0 ΐ好ま し く は 5 0 'Cから 7 0 で攪拌する こ とにより行う。 特に 、 R z が水素原子である 場合は、 さ らにメ タノ ールやエタノ ール等の溶媒に 1 N水酸化 ナ ト リ ウム水溶液などのアルカ リ 水溶液を加え、 0 'Cから 6 0 て好ま し く は 1 5 'Cから 3 5 てで攪拌する こ とにより 目的物を 得る。 式中 Xで示されるハロゲン原子と しては、 臭素原子、 塩 素原子等が挙げられる。
本発明の化合物は以下の方法でも合成できる。
Figure imgf000007_0001
( 5 ) ( 7 )
H
Figure imgf000007_0002
( 8 )
Figure imgf000008_0001
( 8 ) 十 H2N
( 2 ) 0R
Figure imgf000008_0002
( 6 )
(式中、 R , 、 R 2 、 R 3 は同一でも異なっていてもよ く 、 水 素原子または炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を示し、 Xはハ ロゲン原子を示す。 ）
一般式 （ 5 ) の化合物と一般式 （ Ί ) の化合物から一般式
( 8 ) の化合物を得る反応は、 一般式 （ 4 ) の化合物と一般式
( 5 ) の化合物から一般式 （ 6 ) の化合物を得る反応と同様の 方法で行う。 一般式 （ 7 ) の化合物は例えば、 国際公開 W 0 9 2 / 9 4 3 6号公報記載の方法により得られる。
一般式 （ 8 ) の化合物と一般式 （ 2 ) の化合物から一般式
( 6 ) の化合物を得る反応は、 通常用いられているア ミ ド結合 生成反応により行われる。
本発明の化合物は通常の方法により塩と して得る こ ともでき -る。 用いられる塩と しては例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョ ゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩などの無機酸塩、 コハク酸塩. マ ロ ン酸塩、 酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 ク ェ ン酸塩 ダルコ ン酸塩、 マ ンデル酸塩、 安息香酸塩、 サ リ チル酸塩.、 メ タ ンスノレホ ン酸塩、 ベンゼ ンスルホ ン酸塩、 p — トルエ ンスル ホ ン酸塩など有機酸塩、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 マグネシ ゥ ム塩などの金属塩があげられ、 好ま し く は無機酸塩または有 機酸塩であり、 さ らに好ま し く は、 臭化水素酸塩またはメ タ ン スルホ ン酸塩である。
本発明の化合物を舍有する薬剤は経口的にまたは非経口的に 投与する こ とができるが、 経口投与、 関節腔内などへの局所投 与等が好ま しい。 投与量は、 患者の体重、 症状などにより異な るが通常 0. 0 1 から 1 0 0 mg /日 Z人が好ま しい。
本発明の化合物を舍有する薬剤の剤形と しては注射剤等のよ うな液剤、 錠剤、 カプセル剤、 散剤等があげられる。
一般式 （ I ) で示される本発明の化合物は、 メ ト ト レキセー トおよび既存のメ ト ト レキセー ト誘導体に比べ、 抗リ ウマチ作 用と毒性のバラ ンスが優れたものであるため抗リ ゥマチ剤と し て有用である。
〔実施例〕
以下に、 本発明の化合物について、 実施例に基づいてさ らに 詳細に説明するが、 本発明はこれらの例によって制限されるも のではない。
〔参考例 1 〕
N - ( 4 一力 ノレボベンゾキ シ一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H— 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン一 7 —カルボニル） 一 L 一 o —ァ ミ ノ ア ジ ビ ン酸ジメ チルエステルの合成
4 一カルボベ ンゾキ シ一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H— 1 , 4 — ベ ンゾチア ジ ン一 7 —力 ルボ ン酸 （ 2. 0 g ) に塩化チォ ニル ( 1 0 id ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次に反応液を減圧 下で濃縮乾固した。 得られた固形物をジク ロ ロメ タ ン （ 2 5 ) に溶解させ、 この溶液に L 一 な 一ァ ミ ノ アジピン酸ジメ チルェ ステル塩酸塩 （ 1. 4 g ) の水溶液 （ 2 5 mi ) 、 次いで炭酸カ リ ゥ ム ( 3. 4 g ) を順次加え、 一夜攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 ク ロ 口ホルムを用い有機物を抽 出した。 さ らにク ロ 口ホルム層を 1 N塩酸で洗浄した後、 硫酸 ナ ト リ ウ ムを用い乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付し、 溶出溶媒 と してク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 0 ： 1 を用い、 標記化 合物 （ 2. 3 5 g ) を得た。
1 H N M R ( C D C 1 3 、 （H直）
1. 6 - 2. 1 ( 4 H , m ) 、 2. 3 7 ( 2 H , t , J = 7. 1 Η ζ )、 3. 2 0 ( 2 H , m ) 、 3, 6 7 ( 3 H , s ) . 3. 7 8 ( 3 H , s ) 、 3. 9 8 ( 2 H , m ) 、 4. 7 7 ( 1 H , m ) 、 5. 2 3 ( 2 H , s ) 、 6. 7 5 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z ) 7. 3 6 ( 5 H , m ) 、 7. 4 8 ( 2 H , m ) 、 7. 6 3 ( 1 H , d , J = 1. 5 H z )
〔参考例 2 〕
N - ( 3 , 4 ー ジヒ ド ロ 一 2 H — 1 , 4 —ベンゾチア ジ ン一 7 — カ ノレボニル） 一 L — α —ァ ミ ノ ア ジ ピ ン酸ジメ チルエステ ルの合成
ァニソール （ 1 5 g ) の 3 0 %臭化水素一酢酸溶液 （ 2 0 0 mi ) に参考例 1 の化合物 （ 1 4. 8 g ) を加え、 室温で 4 時間攪 拌した。 次に反応液に大量のエーテルを加えたとこ ろ、 赤褐色 の油状物質が沈澱した。 大部分のエーテル層を除き油状物質を ク ロ 口 ホルムに懸濁させ、 こ の懸濁液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で洗浄し、 ク ロ 口ホルムで抽出した。 ク ロ 口ホルム層 を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 標記化合 物 （ 7. 6 g ) を得た。
1 H N M R ( C D C 1 3 - C D 30 D , 5値）
1. 6 — 2. 0 ( 4 H , m ) 、 2. 4 0 ( 2 H , t , J = 6. 8 Η ζ ) 3. 0 1 ( 2 Η , m ) 、 3. 6 8 ( 5 Η , m ) 、 3. 7 8 ( 3 Η , s ) . 4. 6 5 ( 1 Η , m ) 、 6. 5 0 ( 1 Η , d , J = 8. 8 H z ) . 7. 4 1 ( 2 Η , m ) 、 7. 5 1 ( 1 Η , d , J = 2. 0
Η ζ )
〔実施例 1 ；)
Ν - ( 1 一 ( ( 2 , 4 ー ジァ ミ ノ 一 6 —プテ リ ジニル） メ チ ル） 一 3 , 4 — ジヒ ド ロ 一 2 Η— 1 , 4 —ベンゾチア ジ ン一 7 —カルボニル） 一 L 一 α—ア ミ ノ ア ジピン酸ジメ チルエステル の合成
参考例 2 の化合物 （ 7. 6 g ) と 6 _ブロ モメ チル— 2 , 4 — ジァ ミ ノ プテリ ジン臭化水素酸塩ィ ソプロパノ ール付加物 ( 8. 2 g ) をジメ チルァセ ト ア ミ ド （ 1 2 0 ) に懸濁させ、 6 0 'Cで 1 3時間攪拌した。 冷却後、 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 の混合溶媒で抽出した。 有機層を硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付し、 溶出溶媒と してク ロ 口ホルム ： メ タノ —ル = 1 0 ： 1 を用い、 標記化合物 （ 5. 8 g ) を得た。 1 H N M R ( C D C 1 3 - C D a 0 D , 直）
1. 6 - 2. 0 ( 4 H , m ) 、 2. 3 9 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) 3. 1 7 ( 2 H , m ) 、 3. 6 8 ( 3 H , s ) 、 3. 7 6 ( 3 H , s ) 、 3. 9 4 ( 2 H , m ) 、 4. 6 6 ( 1 H , m ) 、 4. 7 9 ( 2 H , s ) 、 6. 7 0 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) 7. 4 2
( 2 H , m ) 、 7. 6 2 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z ) 、 8. 6 7 バ 1 H , s )
〔実施例 2 〕
N - ( 1 一 ( ( 2 , 4 ー ジァ ミ ノ 一 6 —プテ リ ジニル） メ チ ル） 一 3 , 4 —ジヒ ド ロ ー 2 Η— 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン一 7
—カルボニル） 一 L _ ーァ ミ ノ ア ジビン酸の合成
実施例 1 の化合物 （ 5. 8 g ) をェタ ノ ール （ 3 0 0 に溶 解し、 3 5 てで 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 3 2. 2 を加 え、 室温で一夜攪拌した。 次いで反応液を減圧下に乾固させた。 得られた固形物を水 （ 1 0 0 に溶解させ、 1 N塩酸を用い
P H = 3. 7 に調整し冷所で 2時間放置した。 圻出した沈殺を濾 取し、 標記化合物 （ 4. 5 g ) を得た。
' H N R ( D M S 0 - d 6 , ( 直）
1. 5 - 1. 9 ( 4 H , m ) 、 2. 2 1 ( 2 H , t , J - 7. 1 Η ζ ) 3. 1 5 ( 2 Η , m ) 、 3. 9 6 ( 2 Η , m ) 、 4. 3 0 ( 1 Η , m ) 、 4. 7 6 ( 2 Η , s ) 、 6. 7 8 ( 1 Η , d , J = 8. 8 H z ) . 7. 4 4 ( 1 Η , m ) 、 7. 6 0 ( 1 H > s ) 、 8. 1 7 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z ) 、 8. 6 5 ( 1 H , s )
〔実施例 3 )
N - U一 （ ί 2 ,_ 4 — ジァ ミ ノ 一 6 —プテ リ ジニル }_メ チ ル） 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 Η — 1 , 4 —べ ンゾチア ジ ン一 7 一カルボニル） _ L — α:—ァ ミ ノ ア ジ ピ ン酸 臭化水素酸塩 ( 2 / 3 水和物） の合成
実施例 2 で得られた化合物 （ 1 0 0 mg) を 2. 4 %の臭化水素 酸 （ 1 0 ） に懸濁させ、 湯浴にて 6 0 'Cまで加温し溶解させ た。 次に綿栓濾過し、 濾液を室温まで冷却し一晩放置した。 析 出した針状の結晶を濾取し、 真空加熱乾燥し標記化合物 （ 9 2 mg) を得た。
1 H N M R ( D M S 0 - d 6 , <M直）
1. 4 2 — 1. 9 0 ( 4 H , m ) 、 2. 2 1 ( 2 H , t , J = 7. 3 Η ζ ) 、 3. 1 9 ( 2 Η , m ) 、 3, 9 7 ( 2 Η , m ) 、 4. 2 6 ( 1 Η , m ) 、 4. 8 4 ( 2 Η , s ) 6. 7 6 ( 1 Η , d , J = 8. 9 Η ζ ) 、 7. 4 4 ( 1 Η , d d , J = 2. 2 Η ζ 、 8. 8 Η ζ ) 、 7. 6 2 ( 1 Η , d , J = 1. 9 7 Η ζ ) 8. 2 3 ( 1 Η , d , J = 8. 2 Η ζ ) 、 8. 8 0 ( 1 Η , s )
元素分折値 C : 4 3. 7 6 Η ： 4. 3 1 Ν : 1 8, 7 3
S : 5. 1 2 Β r : 1 3. 4 3 計算値 C : 4 3. 7 3 Η : 4. 3 7 Ν ： 1 8. 5 4
S : 5. 3 1 Β r ： 1 3. 2 2 分子式 C Z2 H 24 N 805 S - H B r - 2 / 3 H 20 〔試験例〕
リ ゥマチ患者由来滑膜細胞の増殖抑制試験
R A患者由来滑膜細胞 2. 5 X 1 0 3 個を各種濃度の被験薬 物と共に、 9 6 Well の culture p 1 a teを用いて培養した。 培 養開始 3 日後に各 Well 中に 1 C i 3 H — U d Rを加えて、 さ らに 2 日間培養した。 培養終了後、 細胞内への 3 H U d R の取り込みをシ ンチ レーシ ョ ンカ ウ ンターで測定した
なお用いた薬物は下記のものである。 H
Figure imgf000014_0001
化合物 1
Figure imgf000014_0002
対照化合物 結果を図 1 に示す。 図 1 から明らかなよう に、 本発明の化合 物は対照化合物より優れた滑膜細胞の増殖抑制作用を持つこ と が確認された。
〔産業上の利用可能性〕
一般式 （ I ) で示される本発明の化合物は優れた抗リ ウマチ 作用を持ち、 メ ト ト レキセー ト と比較して毒性が低いので抗リ ゥマチ剤と して有用である。

Claims

般式 （ I )
Figure imgf000015_0001
(式中、 、 R z は青同一でも異なっていてもよ く 、 水素原子 または炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を示す。 ） で示される化合物およびその塩の。
2 . 請求項 1 記載の一般式 （ I ) で示される化合物およびそ の塩のう ち少な く とも 1 種を有効成分と して含有する抗リ ゥマ
n.
チ剤。
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