WO1994006769A1 - Novel n-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic ester, production thereof, and pharmaceutical preparation containing the same - Google Patents

Description

新規の N-シンナモ イ ノレ- 2-メ チル -5-メ ト キシ -3-ィ ン ドルァセ ト 酸エステル、 その製造方法及びこれを含有した薬学的製剤 本発明は次の一般構造式 （I) の新規の N-シンナモイル -2-メチ ル -5-メ ト キシ- 3-イ ン ドルァセ 卜酸エステルに関するものである

式中 Rは _0 - CH₂CH=CH - CH₂CH， -0CH (CH₃ ) -CH (OH) CH₃ 又は -0_CH ₂ である

次の構造式 （II)で表示される N-シンナモイル -2-メチル -5-メ ト キ シ -3-イ ン ドルァセ ト酸はその一般名がシンメ タ シンであ り ， 現在消 炎鎮痛剤と して使用されている。 しかし、 イ ン ドメ タ シン、 シン タ シンのよ う なイ ン ドルァセ ト酸系列の消炎鎮痛剤は胃潢瘙の形成等の よ う な胃腊障害が甚だ しいので問題点があ り 、 このよ う な副作用に因

新た な用紙 り その使用に制約を受けて来た。

従っ て . イ ン ドルァセ ト酸の消炎鎮痛剤の胃腸障害を軽減させる為 多く の研究が継続されて来ている。

本発明者等は、 このよ う なイ ン ドルァセ 卜酸の問題点を解決する為 長期の研究を行っ た結果、 薬効にはシンメ タ シンと大 した差異が無 く 、 その胃腸障害を大幅に軽滅せた上記一般構造式 （I) の化合物 を 開発して本発明を完成した。

従って、 本発明の 目的は上記の一般構造式 （I) の化合物を提供 す る ことである。

本発明の他の 目的は、 上記構造式 （I) の化合物の製造方法を提 供 する ことである。

本発明の又別の 目的は上記の一般構造式 （I) の化合物を有効成 分 と して含有する薬学的製剤を提供するのである。

本発明の上記一般構造式 （I) の化合物は次の構造式 （II) の N-シ シンナモイル -2-メチノレ- 5-メ トキシ -3-ィ ン ドルァセ 卜酸又はその反 応性誘導体を次の一般構造式 （ΠΙ) で表示される化合物と反応させ て製造し、 反応式で表せば次の通りである。 新たな用紙

、 γθ]

OH

GH ^^ 、HH

(H)

(I)

式中 Rは -0-CII₂CH = CH-CH₂OH, -0-CH (CH₃ )-CH (0H)CH₃ X t± -O-CH2-L/ である

本発明の化合物 1,化合物 2 及び化合物 3 の合成反応式は次の通り である

新たな用紙

今

C0 - CH = Oi -^

構造式 （i i ) で表示されるシンメ タ シンの反応性誘導体と しては 酸塩化物、 酸無水物、 混合無水物、 活性エステル、 活性ア ミ ド等を例 に挙げる こ と が出来る。 酸塩化物と しては酸ク ロ リ ド、 酸プロ ミ ド、 酸ョ一 ド化物等のよ な通常の酸ハロゲン化合物である 酸無水物と しては酢酸無水物のよ う な低級脂肪酸と の無水物を挙げ 新たな用紙 る こ と が出来る，

活性ア ミ ド と し ては ヒ ド ロ キシベ ンゾ ト リ ア ゾルと のア ミ ド等を挙 げる こ と が出来る。

本発明はジーメチルエーテル、 ジーェチルエーテル等のよ う な低級 エーテル . テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン等のよ う な環状エーテル 、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等のよ う な芳香属炭化水素、 ク ロ 口 フ オルム . メチ レ ン ク ロ リ ド等のよ う なハロゲン化炭化水素等のよ う な反応に影礬を与えない通常の不活性有機溶媒中で反応させるのが好 ま しい。

反応を構造式 （I I ) の化合物と行う場合にはシク ロへキシルカポジ ィ ミ ド等のよ う な通常の縮合剤の存在下に反応させる こ とも出来る。 構造式 ( I I ) 化合物の酸塩化物のよ う な反応性誘導体と反応させる 場合には副生するハロゲン化水素を除去するため酸水溶体と してアル カ リ厲又はアルカ リ土類金属の水酸化物、 炭酸塩、 重炭酸塩のよ う な ；¾機塩基類又は ト リ メチラ ミ ン、 ト リ ェチラ ミ ン、 ピリ ジン等のよ う な脂肪属又は芳香属有機ァ ミ ン存在下に反応させるのが好ま しい。 反応は 1 0 乃至 1 00 度、 好ま し く は、 使用される溶媒の沸点以下

新たな用紙 の温度で反応させるのが好ま し い。

反応後は合成化学で通常使用 される中和、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮 及び必要であればク ロマ ト グラ つ ィ 一に依る精剤等を利用 して処理す る。

本発明の化合物は、 既存のシンメ タ シンと は同 じ程度の薬効を表 し 胃潰瘍や腊溃瘙等の致命的副作用 を大いに軽減させ得る優秀な化合物 でる。

本発明の化合物は通常の薬剤学的に使用される通常の弑形剤又は補 助剤と共に薬学的に通常使用される剤形である锭剤、 カプセル剤， シ π ップ. 液剤、 注射剤、 湿布剤， 軟裔剤等のよ う な通常の製剤形旗に 剤形化して投与出来る。

本発明の化合物は患者の状態， 年齢、 性別等に依 り その使用量が異 な リ得るが、 通常 50 - 2000 m の量を 1 日 1 乃至数回分割 して投 ^ する こ と が出来る。

また、 本発明の化合物はその他の有効薬物と並行して投与する こ と' も出来る。

次に、 実施例と して本発明を詳細に説明する。 本明細書及び実施

新たな用紙 例で全ての温度は摂氏温度を表す。

実施例 1 ：

ϋ- (4-ヒ ド π キン- 2-ブテ ン；) -Ν-シンナモイノレ- 5-メ ト キシ -2-メ チノレ- 3 -イ ン ドルアセテー ト （化合物 ] ) の合成 ：

シン メ タ シン 28g を 500ml のベンゼンに入れて溶解させた後ォキ シ リルク ロ リ ド 22ml を付加 して 3 時間の間環硫させた後溶媒を蒸 発させてシンメ タ シンのク ロ リ ドを製造する。 得られたシン メ タ シン ク ロ リ ド を 300E:1 のテ ト ラ ヒ ド □ フ ラ ンに溶解し 1,4-ブテンジオル 12.8mlを滴加する。 ピリ ジン 11ml を入れた後生成された沈殿物を除 去し . 1 日間放置した後濃縮してピリ ジンを完全に除去する。 濃縮し た濃縮液をク ロ フ オル厶に溶解させ 10ί 塩酸で ΡΗ 1 で調節した後 ク ロ ロ フ オルムで 3冋反復して抽出 し、 抽出液を合わせて濃縮する。 濃縮液をシ リ カゲルコ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （エーテル へキサン

= 10/1) で精製して得られた生成物をェ一テル/へキサンで再結晶 し て微黄色の結晶 25g (収率 ： 892， 融点 75-76度） を得る。

-隱（CDC〗₃. THS, ppm)： 2.58 (3H, s, -CH₃) , 3.67(211, s, -CH₂-) , 3.84 (3H, s， -0CI1₃) ,

新たな用紙 4.19(2H, d , -CH-<-) , .68(2H, d， -CH₂ = ) . 5.71 (2H, m , - GH::CH -: Β.77-8.ϋ(10Η, π)

1R ( flr_? m- ' )：

3300 (0-H , 2920 (C - H)， 1730 (C = 0)， 1680 (C = 0) , 1620 (C = C) . (C = C) , 1090 (C = C) .

実施例 2 :

0- (3-ヒ ド ロ キシ - 2-ブ タ ニル） -シ ンナモ イ ル- 5-メ ト キ シ - 2-ヌ チ ル -3-イ ン ドルアセテー ト （化合物 2) の合成 ：

シンメ タ シン 28g をベンゼンに入れて溶解させォキサリ ルク ロ リ ド 22πϋ を付加 した後 3 時間の間環疏させ溶媒を蒸発させる こ う して得られたシンメ タ シンク ロ リ ド を 300 ml のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に溶解させ 2， 3-ジヒ ドロ キシブタ ン 6.6ml を滴加する。 ピ リ ジン llraiを人れた後生成された沈殿物を S過 して除去 し， 溶液を 1 日間放置した後濃縮して残留する ビリ ジンを完全に除去する 。 濃 縮液を ク Π ロ フ オルムに溶解させ 102 塩酸で PH 2 で調節した後 ク ロ ロ フ オルムで 3回抽出する。 抽出液を合わせて漉縮し溶媒を除 去 して得られた濃縮液を シ リ カゲルコ ラム ク πマ ト グラ フ ィ ー （ェ

新たな用紙 —テルノへキサン = i O/ 1 )で精 ¾ して得られた生成物をェ一テルメ へキサンで再結晶 して微黄色結晶 22g (収率 ： 782 , 融点 74-77 ,¾ ) を得る - lH-NHR (CDCl_a , THS, ppw j :

1 · 04 -】 · 26 (6Η，ιπ)， 2· 60 (3Η， s， CH₃ ) , 3.47 (1Η , s , -0-CH) , 3.68 ( 2Η， π , -C!l₂- ) , 3.85 (3Η , s， -0CH₃ ) , 6.78-8.0 ( 1 OH , m)

IR (KBr , cm- ¹ )：

3450 (0-H) , 2950 (CH) , 1690 (C = 0) , 1680 (C = 0) , 1610 (C=C) , 1480

(C=C) , 1230 (C-C) , 1090 (00) ·

実施例 3 ：

0- (2ビラ ニルメ チル） シンナモイ ノレ- 5-メ ト キシ -2-メ チル - 3-ィ ドルアセテー ト （化合物 3 ) の合成 ：

シン メ タ シン 28g をベンゼン 500nd に入れて溶解させ， ォ キサ リルク □ リ ド 22m l を付加した後 3時間の間環疏させて溶媒を蒸発 させる 。 こ の よ う に して得られたシ ン メ タ シ ン ク ロ リ ド をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フルン 300mlに溶解させ ピラ ン - 2-メ タ ノ ーノレ 4.5al を 入れ て ピリ ジン 9m i を滴加 し た後攪拌する。 生成された沈殿物を ^過 新たな用紙 して除去 し た後溶液を 1 H問放置 し た後濃縮 し ピリ ジン を完全に 除去する。 濃縮 して得られた ¾縮 ¾を シ リ カゲルコ ラム ク G マ 卜 グ ラ フ ィ ー （エーテル/へ キサン二 10/ 1 ) で精製 して得られた生成物 をエタ ノ ールで再結晶 して微黄色の結晶 24g (収率 ： 97-99度）を得 る。

'Iト隱（CDC1₃. TMS, ppm)： 1.44- 1.57 (6H, m) , 2.61 (311, s， -CH.-,) , 3.72(2H, s, - Ci -）， 3.87 (3H, s, -0CH₃) , 4.05-4.13(5H, m, ) , 6.0- 7.77 ( 1 OH , a) .. IR (KBr, cm ')： 2930CC - H)， 2830(C-H) , 1720(C=0) , 1660(C=0, 1600(C=C) , 1480(C

=C) , 1230 (00)， 1080(00) ·

実施例 4 :

0-(4-ヒ ド キシ -2-ブテン） シ ンナモイ ノレ- 5-メ 卜 キ シ -1- . チ ル -3-イ ン ドルアセテー ト （化合物 1 ) の合成 ：

シン メ タ シン 28g を ベンゼン 500ml に入れて， こ こ に多 ¾の ジサ イ ク ロ へキ シノレカボジイ ミ ド を加える 。 これに 1， 4-ブテン シオル 12 · 8mi を加え琼硫下に 3 時問攢拌する 生成された沈

新たな用紙 ¾物を濾過 して除去 した後濃縮 して殆どの溶媒を除去 して ^られた 濃縮液を ク □ Π フ オルム に溶解させ 10? 塩酸で pH 1 に ^節 した 後ク ロ ロ フ オルムでで 3 回抽出する。 抽出液を合わせ濃縮して得 られた濃縮液を コ ラムク ロ マ ト グラ フィ 一 （エーテル Zへキサン = 10/1) し精製して得られた生成物をエーテルノへキサンで再結晶 し て微黄色の結晶を得る。

このよ う に して得られた生成物の物理的特性は実施例 1 で得られ たもの と 同様であっ た。

実験例 ：

急性毒性実験 ：

1 回投与後マウ スにおける 50¾ の致死量 （LD_S ) 量を求める為 実験する前に夕方から絶食させた 10 匹の成熟した ICK 系マウ ス 雄 （体重 20 土 2g ) を一群に して薬物を経口又は腹腔内投与 して 行動の異常の有無を観察 し、 72 時間までの死亡率から リ ーチフ イ ノレ ド ジ z 及びウ イ ノレコ ク ソ ン エ フ . （ J. Pharmacol . ,96,

99-113.1949) の方法に従っ て し D_s。 の量を計算した。

その結果は次の表 1 の通 り である

新たな用紙 表 1 ： 急性毒性実験データ

上記の実験結果から判るよ う に本発明の化合物は公知の化合物に比 ベその急性毒性が極めて低い こ と が確認される。

実験例 2 ： 抗炎活性実験 ：

ウィ ンタ ー法 （Pro" Soc. Exp. Biol. Med. , 11】， 544, 1962)法 に依るカ ラ ギ一ナ ン誘発浮腫法で成熟したラ 'ン ト雄 （体重 170土 20g) 8 匹を 1 群に して、 薬物を投与する前に脚の大きさ を計り ， 薬物を経 口投与 した 丄 時間後に 1 $ カラギーナン生理: ft塩水液 O. lmi/匹を後 足裏の皮麻に注射して誘発された浮腫を 3 時間目 と 5 時間目 に測定 して浮腫率と抑制率を算出する。

その結果は次の表 2 の通 りである。

¾ 2 ： 抗炎活性データ ー ：

新たな用紙 化合物 投与量 抑制 似性 p · 0. ni R / k g 、 ) v . ) シ ン メ タ シ ン 100 65 U J. 化合物 1 100 57 01 化合物 2 1 0 52 0. 0】 化合物 3 100 43 0. 01 上記の表 2 から確^される よ う に本発明の化合物 丄 及び 2 は公知の ンン メ タ シ ン と殆ど類似した浮腫抑制効果を表 し、 化合物 3 は類似性 のある抗炎作用 を表 した。 実験例 3 ： 鎮痛活性実験 ： フィ ドノレの抗ライ ジング方法 （ Brit. J. Pharmacol.， 22， 246, 1964 ) に準じて一日間絶食させた 10 匹の成熟した ICR系マウ ス雄 （体重 20± )を 1 群に して棻物を経口投与 した後 60 分後に 10 分間のス ト レチングを痛覚指標に して、 その冋数を測定する。 抗ライ ジング効果 は対照群のライ ジング数に対する薬物投与群の抑制率で求め、 こ の抑 制率か ら リ ーチ フ ィ ノレ ド及びウ イ ノレコ ク ソ ン法 （ J. Fharnacoi . , 96,

99， 1949)に依っ て 5(J¾ 有効量 (EDso) を計算する =

新たな用紙 その突験結果は次の表 3 の通 りである

表 3 ： 鎮痛活性デー タ 一 ：

上記の表 3 から確 2される よ う に . 本発明の化合物中化合物 2 はシ ン メ タ シ ン と同等な鎮痛活性を表 し、 化合物 1 と化合物 3 は留意性の ある鎮痛作用を表 した。

実施辆 4 ： 胃腸障害実験 ：

24 時間絶食さた SD 系ラ ッ ト雄 （体重 130 土 20g) 8 匹を 1 群に して， 薬物を経口投与 して 4 時間後、 胃の内部をマイ ク Π ス コ 一ブ で観察 した。 経 1 mm 以上の出血の有るのを陽性に して リ ーチ フ ィ ル ド及びウ ィ ルコ ク ソ ン法 （ J. Pharmacol . , 69, 99, 1949) に依っ て 50¾ 出血を起こす容量 （ UI _S0) を計算した。

その結果は次の表 4 の通 りである。

4 : S腸障害実験データ ー

新たな用紙 化合物 シン メ ス リ ン 化合物】 化合物 2 化合物 3

UDso タ シ ン ダク 経口投与 18.0 14.0 175.0 230.0 (mg/kg) 上記の表 4 で確認されるよ う に、 本発明の化合物は 1 回最大 100- 230rag/kg の範囲内で実験動物の約 502 が潰瘍又は出血を起こす。 こ れはシ ン メ タ シ ン に比べ 5 - 13 倍の大量に該当 し シ ン メ タ シ ンの主 副作用である胃腸障害を大いに減少させた優秀な化合物である こ と が

o 証された。

製剤実験例 1 ： 精剤の製造 ：

実施例 1 の化合物 lOOmg コ ン ス タ ーチ 50mg 乳糖 50mg ソ ジゥ ムス タ ーチ 40mg ー グ リ コ レー ト ェイ チ . ピ一 . シー omg

( ヒ ド ロ キシプ Π フ ィ ノレセノレロ ス） 新たな用紙 ステ ア リ ン酸マ グネシ ウ ム 5mg

上記の成分を通常の錠剤の製造方法に依っ て 50ni_g の錠剤に打錠 し て錠剤を製造する。

製剤実験例 2 ：

カプセルの製造

実施例 2 の化合物 lOOmg

80mg

第 2蛾酸カルシウム lOOmg

ェイチ . ピ一 . シー 5mg

ステア リ ン酸 15mg

上記の成分を通常の製造方法に依って 50mg の硬カプセルに充瑛 し てカプセル剤を製造する

新た な用紙

Claims

特許請求の範囲

1. 次の一般構造式 （I) で表示される化合物

式中 、 R は -0CH_ZCH = CH-CH₂0H, -0CH (CH₃ ) -CH (OH ) CH ₃ 又は

•0-CH_: である

2. 次の構造式 （II) で表示される化合物又はその反応性誘導体を 次の一般構造式 （III) で表示される化合物と反応させて 次の一般構 造式 （I) の化合物を製造する方法

(IE)

)

新たな用紙 IS 式中、 R は - 0 - CH₂CH = CH - CH₂0H， - 0 - CH (CH₃ ) - CH (OH) CH₃ 又は

•0-CH: である

3. 次の一般構造式 （I) の化合物を有効成分と して含有 し、 薬学的 に通常使用される通常の賦形剤又は補助剤と共に通常薬学的製剤を製 造する方法で製造した薬学的製剤

式中、 R は -0CH₂CH=CH-CH₂0H, -0-CH (CH₃ ) -CH (CH) CH₃ 又は -0 である。

新たな用紙