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WO1993015100A1 - Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Publication number
WO1993015100A1
WO1993015100A1 PCT/FR1993/000049 FR9300049W WO9315100A1 WO 1993015100 A1 WO1993015100 A1 WO 1993015100A1 FR 9300049 W FR9300049 W FR 9300049W WO 9315100 A1 WO9315100 A1 WO 9315100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
cyclopropyl
radical
lower alkyl
ribofuranuronamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1993/000049
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Timur Güngör
Jean-Marie Teulon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UPSA SAS
Original Assignee
UPSA SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UPSA SAS filed Critical UPSA SAS
Publication of WO1993015100A1 publication Critical patent/WO1993015100A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • New derivatives of adenosine their methods of preparation, pharmaceutical compositions containing them
  • the present invention relates, as new products, to the adenosine derivatives of general formula (I) below as well as the corresponding enantiomers and diastereoisomers and optionally their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they act on the one hand at the level of the central nervous system because they are endowed in particular and particularly with analgesic properties and on the other hand at the level of the cardiovascular system where they act in particular by antihypertensive properties.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products, the synthesis intermediates and the application of these products in therapy.
  • These adenosine derivatives are characterized in that they correspond to the general formula (I):
  • phenyl or naphthyl radical unsubstituted or substituted by one to four identical or different substituents chosen from a halogen atom, a lower alkyl group, O-lower alkyl;
  • a heteroaromatic radical chosen from pyridine which is unsubstituted or substituted by one to four identical or different substituents chosen from a halogen atom, a lower alkyl or O-lower alkyl group;
  • R 3 represents an NHR 4 group, R 4 being a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a C 3 -C 7 cycloalkyy radical, a lower alkyl chain having an alcohol or ether function or a group - (C ⁇ Jn- RsR ⁇ . ⁇ being an integer from 1 to 4, R 5 and R ⁇ simultaneously representing a lower alkyl radical or forming together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle chosen from morpholine, piperidine, pyrrolidine.
  • the derivatives in accordance with the invention are the derivatives of formula (I) mentioned above in which:
  • R 3 represents an NHR 4 group, R 4 being a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a lower alkyl chain having an alcohol function or a lower alkyl chain having an ether function.
  • lower alkyl radical means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexy radical.
  • C 3 -C 7 cycloalkyy radical is understood to mean a saturated cyclic radical; it is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl radical.
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • the term “lower alkyl chain having an alcohol function” is intended to mean a lower alkyl chain in which one of the hydrogen atoms has been substituted by a hydroxy group.
  • One such chain is, for example, the 1-hydroxy-2-methyl propan-2-yI chain.
  • lower alkyl chain having an ether function means a lower alkyl chain in which one of the hydrogen atoms has been substituted by an O-lower alkyl group.
  • Such a chain is for example the 2-methoxy ethyl chain.
  • the rings Ri and R2 form with the carbon atom to which they are moreover linked, an orthocondensed tricyclic group.
  • Such an orthocondensed tricyclic group is for example the group 5H-fiuorene, 5H-dibe ⁇ zo [a, d] cycioheptè ⁇ e, 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene.
  • R- ⁇ represents a phenyl
  • R 2 represents a phenyl
  • A is nil.
  • A is a single link.
  • Ri represents a parafiuorophenyl
  • R 2 represents a parafiuorophenyl
  • R 3 represents an N-ethylamine radical
  • R 3 represents an N-cyclopropyl amino radical.
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the derivatives of formula:
  • the compounds of formula (I) can be synthesized in the manner following: the action of an amine of formula (II):
  • R 7 represents the group COR 3 , R 3 being defined as above or the group CH 2 OH
  • R 8 and R 9 are groups which protect the alcohol function such as acetyl, benzoyl or benzyl for example or can form together another protective group of dioxolane structure for example, in a solvent such as an alcohol for example or an aprotic solvent such as dimethyl formamide, in the presence of a base, such as triethylamine, pyridine or a sodium, potassium or calcium carbonate or in the presence of two amine equivalents of formula (II) at a temperature between 20 ° and 140 ⁇ C will lead to the compounds of formula (IV)
  • radical R represents the CH 2 OH group
  • chromic anhydride it may be oxidized with chromic anhydride according to the method described by:
  • the compounds of formula (II) can be obtained by reduction of the compounds of formula (V)
  • This reduction can be done in the presence of reducing agents such as LiAIH 4 , UAIH AICI 3 , AIH 3 , BH 3 etc., in the presence of solvents such as ether or THF or an ether / THF mixture at temperatures between 0 ° and 30 ° C. It is also possible to use catalytic hydrogenation under pressure or at atmospheric pressure in the presence of a base such as ammonia in a solvent such as methanol.
  • reducing agents such as LiAIH 4 , UAIH AICI 3 , AIH 3 , BH 3 etc.
  • the derivatives of formula (V) can be obtained by any of the methods of synthesis of cyclopropanes known in the literature such as for example the reaction of Simmons-Smith J. Am. Chem. Soc. 81, p.4256 (1959) or by the method of converting epoxides with certain phosphoric ylides [Denney, Vill and Boskin J. Am. Chem. Soc. 84, p. 3944 (1962)] or by the use of ⁇ -halogenated borane compounds [Brown and Rhodes J. Am. Chem. Soc. 91, p.2149 and p.4306 (1969)].
  • a particular method consists in passing via diazirines which can give carbenes whose reaction with vinyl compounds leads to cyclopropane derivatives.
  • R 1? R 2 and A are defined as above, Rio represents the hydrogen atom or a para-toluene sulfonyl group.
  • the hydrazones obtained of formula (VII) are treated with Mn ⁇ 2 in an organic solvent such as chloroform in the case where Rio is hydrogen, in an alcoholate medium in the presence of pyridine if Rio is the para-toluene sulfonyl group.
  • the intermediate compound is then treated with acrylonitrile in an organic solvent to yield the compounds of formula (V).
  • the derivatives of formula (VI) are either commercial or obtained by the conventional methods for obtaining aromatic ketones, such as the Fiedel and Craft reaction for example.
  • the compounds of formula (II) are optically resolved by treatment of an optically active acid such as tartaric acid according to the procedure known to those skilled in the art.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal or ocular route.
  • These compositions may be solid or liquid and may be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, transdermal systems and eye drops. They are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as below above or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, 5. aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, gels siiicone, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, 5. aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with analgesic activity which makes it possible in particular to favorably treat pain, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the above-mentioned formula (I) or a salt thereof pharmaceutically acceptable addition, optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with antihypertensive activity making it possible to favorably treat hypertension, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the abovementioned formula (I) or one of its addition salts.
  • pharmaceutically acceptable optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • the invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its addition salts is incorporated.
  • pharmaceutically acceptable in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier According to one embodiment, a pharmaceutical composition with analgesic activity is prepared, making it possible in particular to treat pain favorably; according to another embodiment, a pharmaceutical composition with antihypertensive activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat hypertension.
  • a pharmaceutical composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 5 to 300 mg 0 or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 100 mg.
  • Formulations in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations may also be used.
  • the invention also covers a method for the therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compound of formula (I) either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 5 mg to 300 mg for administration by orally, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 to 100 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations.
  • the compounds of formula (I) and their salts can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations can be considered.
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications by oral route in the form of tablets or capsules dosed from 5 mg to 300 mg or parenterally under form of injections dosed from 0.1 mg to 100 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
  • the usable daily dose should usually be 0.1 to 50 mg per kg orally and 0.01 to 1 mg per kg intravenously.
  • A CH 2 -CH 2 -, R, ⁇
  • Example 7 the following compound from Example 8 was prepared.
  • the compound obtained in the form of an oil is purified by chromatography on silica gel (eluent toluene).
  • the organic phase is washed with water and then dried over MgS0 before being introduced dropwise into a mixture of 8.5 ml of acrylonitrile and 85 ml of heptane brought to reflux beforehand. Maintain at reflux until completely discolored.
  • the oil obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent 80% chloroform / 20% methanol) to give 19.8 g of ( ⁇ ) 2- aminomethyl -1, 1 -di- (4-f luorop enyl) cyclopropane.
  • the mixture is cooled to 0 ° C. and 1.8 g of LiAIH 4 are added in portions. Leave to stir for 1 hour.
  • the solid obtained is returned to 1000 ml of ethanol. Heat to a boil then filter hot to obtain 26.9 g of a solid. Melting point: 248 ° C.
  • Example 27 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, 1- (6-chloro-9H-purin-9-yl) -1 deoxy-N- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -2.3-0- (1-methylethylidene)
  • Brown oil purified by chromatography on silica gel (eluent 90% chloroform / 10% methanol).
  • Example 29 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2-di- (4-fluorophenyl) cyclopropyl] methyl] amino] 9H-purin-9-yl ] -2.3-0- (1-methylethyHdene)
  • Example 29 using one of the uronamides of Examples 25 to 28 with the appropriate amines, the compounds of Examples 30 to 39 were prepared in the form of amorphous solids used as such in the next step.
  • Example 30 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-ethyl-1-deoxy- 1- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] 9H-purin-9-yl] -2, 3-0- ( ⁇ -methylethylidene)
  • Example 32 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 30 1- [6 - [(+) [[2,2-diphenyI cyclopropyl] methyl] amino] 9H-purin-9-yI] -2 , 3-0- (1-methylethylidene)
  • Example 34 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 2,3-0- (1-methylethylidene) -1- [6 - [[( ⁇ ) [spiro [cyclopropane
  • Example 35 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 2,3-0- (1-methylethylidene) -1- [6 - [( ⁇ ) [spiro [cyclopropane
  • Example 37 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-ethyl-1-deoxy- l- [6 - [(+) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] 9H-purin-9-yl] -2, 3-0- (1-methylethylidene)
  • Example 38 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-ethyl-1-deoxy- 1- [6 - [(-) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] 9H-purin-9-yl] -2, 3-0- (1-methylethylidene)
  • R 7 C— NH— CH— CH 3
  • R 8 -R 9
  • Example 29 Place 8.3 g of purine obtained in Example 29 in 156 ml of HCl 1 (Method A). Heat at 60 ° C for 3 h. Neutralize with a sodium bicarbonate solution. Extract with chloroform, combine the organic phases. Wash with water, dry, concentrate to obtain 9 g of an amorphous solid.
  • the compound is purified by chromatography on silica gel (eluent: 95% chloroform / 5% methanol) to give 2.5 g of ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1- deoxy-1 - [6 - [( ⁇ ) [ [2-di (4-fluorophenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9-yl].
  • the compound of Example 40 can also be obtained by hydrolysis in formic acid medium (250 ml of a 50% solution) by heating at 70 ° C for 75 min. (Method B)
  • Example 40 the compounds of Examples 41 to 50 were prepared by any of the two methods A or B.
  • Example 42 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • R 3 -NH- ⁇
  • Example 44 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 1- [6 - [(-) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • Example 46 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [spiro [cyclopropane1, 9 * - [9H] fluorene] 2-yl methyl] amino] -9H-purin -9-yl]
  • Example 49 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-ethyl-1-deoxy- 1- [6 - [(-) [[2,2-diphenyl cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • R 3 NH— CH 2 - CH 3
  • Example 51 ⁇ -D-Ribofuranuronamide. N-cyclopropyl-1 -deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-di (4-methylphenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9-yI]
  • R 3 -NH- ⁇
  • Example 52 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-ethyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-di (4-methylphenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9 -yl]
  • Example 54 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-di (4-methoxyphenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9 -yl]
  • R 3 -NH- - ⁇
  • Example 29 According to Example 29 and using the appropriate uronamide, the compounds of Examples 55 to
  • Example 55 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cycIopropyl-1-deoxy- 1- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-di (4-methylphenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9 -yl] -2.3-0- (methylethylidene)
  • R 7 C— NH— CH 2 - CH 2 - OCH 3 . ⁇ ⁇
  • Example 58 ⁇ -D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l- [6 - [( ⁇ ) [[2,2-di (4-methoxyphenyl) cyclopropyl] methyl] amino] -9H-purin-9 -yl] -2.3-0- (methylethylidene)
  • R 7 C i ⁇ - NH ⁇ - ⁇ , RH ⁇ -RH 9 ⁇ - VX
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, the following hydrazones of Examples 59 and 60 were prepared.
  • Example 60 4-4'-dimethoxy benzophenone hydrazone
  • Example 9 According to the procedure of Example 9, the compounds of Examples 61 and 62 were prepared.
  • Example 16 According to the procedure of Example 16, the compounds of Examples 63 and 64 were prepared.
  • Example 65 According to the procedure of Example 25 but using 2-methoxyethyl amine, the compound of Example 65 is obtained.
  • Brown oil purified by chromatography on silica gel (eluent 95% chloroform / 5% methanol).
  • the alcohols of examples 66, 67 and 68 can be oxidized to acid by the action of an oxidizing agent such as chromic anhydride in acetone in the presence of sulfuric acid or potassium permanganate in water in the presence of ammonia. They will then lead to the corresponding acid chlorides after reaction with thionyl chloride and then by reaction with amines suitable for the ribofuranuronamide derivatives of the same type as those of Examples 41, 42, 46 or 47.
  • an oxidizing agent such as chromic anhydride in acetone in the presence of sulfuric acid or potassium permanganate in water in the presence of ammonia.
  • the pharmacological activity of the products of the examples was evaluated according to two distinct approaches: fixation on the adenosine receptors and / or demonstration of an analgesic activity by the phenylbenzoquinone test.
  • the affinity of the products of the examples for the central adenosinergic receptors Ai and A 2 is determined by the competition technique using a radioactive ligand fixed specifically, either on the Ai receptors ([ 3 H] PIA), either on the A 2 (PH] NECA receptors)
  • the brain is quickly removed and washed in cold physiological saline.
  • the two hemispheres are separated, weighed and each of them is introduced into a polyallomer tube containing 25 volumes of cold homogenization buffer. Homogenization is carried out using an Ultra-Turrax for 30 seconds (3 times 10 seconds spaced 10 seconds apart, 70% of the maximum speed).
  • the ground material obtained is centrifuged at 1000 g ( ⁇ 3000 rpm) for 10 minutes at 4 ° C.
  • the supernatant is centrifuged again at 48,000 g ( ⁇ 20,000 rpm) for 20 minutes at 4 ° C. At the end of this step, the pellet is taken up in 4 volumes of homogenization buffer, resuspended using a vortex and homogenized with the Ultra-Tu ax. Adenosine deaminase is then added at a rate of 1 U / ml, ie 1 ⁇ l ml of homogenate, using a 10 ⁇ l Hamilton syringe.
  • the pellet obtained is resuspended in 10 volumes of homogenization buffer and passed to the Ultra-Turrax for 20 seconds (twice 10 seconds spaced 10 seconds apart, 70% of the maximum speed).
  • the homogenate thus prepared is used for the competition trials. It is stored at 4 ° C if the studies take place during the day, or stored at -20 ° C in the form of 10 ml aliquots.
  • the tubes are shaken and incubated in a water bath at 20 ° C for 30 minutes. At the end of the incubation, the tubes are filtered on Whatman GF / B paper. Each tube is washed twice with 2 ml of rinsing buffer, then the filters themselves are rinsed with 3 ml of this same buffer.
  • the filters are then transferred into counting flasks and 10 ml of scintillating liquid (Ready Solv HP / b, Beckman) are added.
  • the vials are stored in the refrigerator overnight after shaking, then the radioactivity is determined in a liquid scintillation counter.
  • Nonspecific binding of the pH] PIA is assessed by measuring the amount of radioactivity retained on the filter in the presence of 10 "-5 M phenylisopropyladenosine (PIA). The value of the non-specific binding is systematically subtracted from that of the tests.
  • the brain is quickly removed and washed in cold physiological saline.
  • the two hemispheres are separated and on each of them, the striatum is removed (Bruns et al., 1986), weighed and introduced into a polyallomer tube containing 10 volumes of cold homogenization buffer.
  • the fabric is homogenized with an Ultra-Turrax for 30 seconds (3 times 10 seconds spaced 10 seconds apart, 70% of the maximum speed).
  • the ground material is centrifuged at 50,000 g ( ⁇ 20,500 ⁇ m) for 10 minutes at 4 ° C.
  • the pellet obtained is resuspended in 10 volumes of homogenization buffer using a vortex and homogenized with Ultra-Turrax (5 to 10 seconds, 70% of the maximum speed).
  • Adenosine deaminase is then added at a rate of 1 U / ml, ie 1 ⁇ l / ml of homogenate, using a 10 ⁇ l Hamilton syringe.
  • the homogenate thus treated is stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the pellet is taken up in 5 volumes of cold homogenization buffer, passed to Ultra-Turrax (2 times 10 seconds spaced 10 seconds apart, 70% of the maximum speed) and the homogenate thus prepared is finally frozen at -70 ° C. - Competition test
  • the tubes are shaken and incubated in a water bath at 25 ° C for 60 minutes. At the end of the incubation, the tubes are filtered on Whatman GF / B paper. Each tube is washed twice with 2 ml of rinsing buffer, then the filters themselves are rinsed with 3 ml of this same buffer before being transferred to counting flasks.
  • the non-specific fixation of the pH] NECA is determined by measuring the amount of radioactivity retained on the filter in the presence of 5 ⁇ M of N-ethylcarboxamido-adenosine (NECA). The value of non-specific fixation is systematically deduced from that of tests.
  • the 0.02% phenylbenzoquinone solution in water is administered in a volume of 1 ml / 100 g.
  • the products of the examples are administered orally one hour before the injection of phenylbenzoquinone.
  • Stretching and twisting are counted for each mouse during an observation period of 5 minutes.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I) ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères correspondants et éventuellement leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme antalgique et comme antihypertenseur.

Description

Nouveaux dérivés de l'Adénosine. leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés d'adénosine de formule générale (I) ci-dessous ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères correspondants et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils agissent d'une part au niveau du système nerveux central car ils sont doués notamment et particulièrement de propriétés antalgiques et d'autre part au niveau du système cardiovasculaire où ils agissent notamment par des propriétés antihypertensives.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits, les intermédiaires de synthèse et l'application de ces produits en thérapeutique. Ces dérivés de l'adénosine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
Formule (I) dans laquelle : - Ri et F-2 identiques ou différents représentent un cycle aromatique choisi parmi :
- un radical phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur ;
- un radical hétéroaromatique choisi parmi la pyridine non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur ; les cycles Ri et R2 pouvant être reliés ensemble par une liaison simple, un groupement CH=CH ou -CH2-CH2- ou encore -B-CH2, B étant un hétéroélément choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre ;
- R3 représente un groupement NHR4 , R4 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyie en C3-C7, une chaîne alkyle inférieur possédant une fonction alcool ou éther ou encore un groupement -(C^Jn- RsRε. π étant un nombre entier de 1 à 4, R5 et Rε représentant simultanément un radical alkyl inférieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine.
Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle :
- Ri et R2, identiques ou différents représentent un cycle aromatique choisi parmi :
- un radical phényle non substitué, ou substitué par un ou deux susbstituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur ; - un radical pyridyle, de préférence 3-pyridyl ; les cycles Ri et R2 pouvant être reliés ensemble par une liaison simple, un groupement CH=CH ou CH2-CH2 ;
- R3 représente un groupement NHR4, R4 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou une chaîne alkyle inférieure possédant une fonction alcool ou une chaîne alkyle inférieure possédant une fonction éther.
Dans la description et les revendications on entend par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyie. On entend par radical cycloalkyie en C3-C7 un radical cyclique saturé ; il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On entend par chaîne alkyle inférieure possédant une fonction alcool, une chaîne alkyle inférieure dont l'un des atomes d'hydrogène a été substitué par un groupement hydroxy. Une telle chaîne est par exemple la chaîne 1-hydroxy-2-méthyl propan-2-yI.
On entend par chaîne alkyle inférieure possédant une fonction éther une chaîne alkyle inférieure dont l'un des atomes d'hydrogène a été substitué par un groupement O- alkyl inférieur. Une telle chaîne est par exemple la chaîne 2-méthoxy éthyl.
Dans la formule générale (I), la lettre A symbolise la liaison éventuelle entre les cycles Rι et R2.
Lorsqu'ils sont reliés ensemble, les cycles Ri et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont par ailleurs reliés, un groupement tricyclique orthocondensé.
Un tel groupement tricyclique orthocondensé est par exemple le groupement 5H- fiuorène, 5H-dibeπzo[a,d]cycioheptèπe, 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène.
Selon une variante de réalisation R-\ représente un phényle.
Selon une variante de réalisation, R2 représente un phényle.
Selon une autre variante de réalisation, A est néant.
Selon une autre variante de réalisation, A est une liaison simple.
Selon une variante de réalisation, Ri représente un parafiuorophényle.
Selon une autre variante de réalisation, R2 représente un parafiuorophényle.
Selon une variante de réalisation, R3 représente un radical N-éthylamine
Selon une autre variante de réalisation, R3 représente un radical N-cyclopropyl aminé.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les dérivés de formule :
Figure imgf000005_0001
isomère (+), isomère (-) et racémique
Figure imgf000006_0001
isomère (-) et racemique
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante : l'action d'une aminé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
Formule (II)
dans laquelle Ri, R2 et A sont définis comme ci-dessus, sur les 6-halopurines ribosides de formule (III)
Figure imgf000007_0002
Formule (III)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, chlore ou brome de préférence, R7 représente le groupement COR3, R3 étant défini comme précédemment ou le groupement CH2OH, R8 et R9 sont des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le dimethyl formamide, en présence d'une base, comme la triéthylamine, la pyridine ou d'un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents d'aminé de formule (II) à une température comprise entre 20° et 140ÙC conduira aux composés de formule (IV)
Figure imgf000008_0001
Formule (IV) dans laquelle Ri, R2, R7, Rs, R9 et A sont définis comme ci-dessus.
Dans le cas où le radical R représente le groupement CH2OH, on pourra l'oxyder avec de l'anhydride chromique selon la méthode décrite par :
R.R. SCH IDT et H.J. FRITZ Chem. Ber. 1970, 1£2, 1867 ou par le permanganate de potassium en présence d'ammoniaque selon la méthode décrite par :
P.J. HARPER et A. HAMPTON J. Org. Chem. 1970, 25 n° 5, 1688 l'acide ribofuranuronique ainsi obtenu étant converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, par exemple, puis en amide par action d'une amine ou en ester par action d'un alcool selon les méthodes connues de l'homme de l'art ; la déprotection des alcools secondaires ORβ, OR9 pouvant être effectuée selon différentes méthodes : en particulier en milieu basique comme l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique à des températures variant de 0° à 70°C selon la nature des groupements protecteurs.
Ces suites de réactions permettent de transformer les dérivés de formule (IV) en dérivés de formule (I).
Les composés de formule (II) pourront être obtenus par réduction des composés de formule (V)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Rι_ R2 et A sont définis comme ci-dessus.
Cette réduction peut se faire en présence d'agents réducteurs comme le LiAIH4, UAIH AICI3, AIH3, BH3 etc., en présence de solvants comme l'éther ou le THF ou un mélange éther/THF à des températures comprises entre 0° et 30°C. On peut également utiliser l'hydrogénation catalytique sous pression ou à pression atmosphérique en présence d'une base comme l'ammoniac dans un solvant comme le méthanol.
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par l'une quelconque des méthodes de synthèse des cyclopropanes connues dans la littérature comme par exemple la réaction de Simmons-Smith J. Am. Chem. Soc. 81 , p.4256 (1959) ou par la méthode de conversion des époxydes avec certains ylures phosphoriques [Denney , Vill et Boskin J. Am. Chem. Soc. 84, p. 3944 (1962)] ou encore par l'utilisation de composés de borane γ-halogénés [Brown et Rhodes J. Am. Chem. Soc. 91 , p.2149 et p.4306 (1969)].
Une méthode particulière consiste à passer par l'intermédiaire de diazirines qui peuvent donner des carbenes dont la réaction avec des composés vinyliques conduit aux dérivés de cyclopropanes.
Ainsi les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant en partant de cétones de formule (VI)
Figure imgf000009_0001
Formule (VI) Formule (VII)
Figure imgf000009_0002
Formule (V) dans les formules (VI) et (VII), R1 ? R2 et A sont définis comme ci-dessus, Rio représente l'atome d'hydrogène ou un groupement para toluène sulfonyl.
Les hydrazones obtenues de formule (VII) sont traitées par Mnθ2 dans un solvant organique comme le chloroforme dans le cas où Rio est l'hydrogène, dans un milieu alcoolate en présence de pyridine si Rio est le groupement para toluène sulfonyl.
Le composé intermédiaire est ensuite traité avec l'acrylonitrile dans un solvant organique pour conduire aux composés de formule (V).
Les dérivés de formule (VI) sont soit commerciaux, soit obtenus par les méthodes classiques d'obtention de cétones aromatiques comme la réaction de Fiedel et Craft par exemple.
Les composés de formule (II) sont optiquement résolus par traitement d'un acide optiquement actif tel que l'acide tartrique selon la procédure connue de l'homme de l'art.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères correspondants et leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs à l'adenosine. Cette affinité leur confère une bonne activité dans le système nerveux central avec des propriétés notamment et particulièrement antalgiques et dans le système cardiovasculaîre avec des propriétés antihypertensives.
Ces propriétés justifient l'application des dérivés de formule (I) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci- dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides 5. semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de siiicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur, caractérisée en ce qu'elle 0 comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antihypertensive permettant de traiter favorablement l'hypertension caractérisée en ce 5 qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition 0 pharmaceutique caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter 5 favorablement la douleur ; selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antihypertensive permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension.
Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 5 à 300 mg 0 ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 100 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement 5 efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 5 mg à 300 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 100 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 5 mg à 300 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 0,1 à 50 mg par kg par voie orale et de 0,01 à 1 mg par kg par voie intraveineuse.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, maïs donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : p-toluène sulfonohydrazide
95 g de chlorure de l'acide para toluène sulfonique en solution dans 170 ml de THF sont refroidis à 4°C. Une solution d'hydrate d'hydrazine est alors introduite goutte à goutte en maintenant la température entre 10 et 15°C. Laisser la température remonter à l'ambiante, décanter , laver la phase organique deux fois avec une solution aqueuse saturée en NaCI, sécher. Reprendre avec un volume équivalent d'éther de pétrole pour obtenir un précipité blanc de p-toluène sulfonohydrazide. Point de fusion : 110°C.
Exemple 2 : 4,4'-difluoro benzophénone hydrazone
Formule (VII) : H< = R2 = p-fluorophényl , A = néant, Rio =H
On porte au reflux pendant 8 h un mélange de 50 g de 4,4'-difluorobenzophénone,
35,5 ml d'hydrate d'hydrazine et 200 ml d'éthanol. Concentrer à sec. Reprendre avec de l'eau et extraire à l'éther. Laver la phase organique avec de l'eau, sécher sur MgS04 puis concentrer. L'huile jaune obtenue cristallise lentement pour donner 50.6 g de 4,4'-difluoro benzophénone hydrazone. Point de fusion : 78°C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 2, les hydrazones suivants des exemples 3 à 6 ont été préparés :
Exemple 3 : Benzophénone hydrazone
Formule (VII) : R< = R2 = phényl, A = néant, Rio = H
Point de fusion : 98°C.
Exemple 4 : 3,5-dichlorobenzophénone hydrazone
Formule (VII) : R< = phényl, R2 = 3,5-dichlorophényl, A = néant, Rio =H
Le composé obtenu sous forme d'huile est utilisé à l'état brut par la suite. Exemple 5 : 3-benzoyl pyridine hydrazone
Formule (VII) : R-[ = phényl, R2 = 3-pyridyl, A = néant, Rio =H
Point de fusion : 130°C.
Exemple 6 : 9-Fluorénone hydrazone
Formule (VII) : R< = R2 = phényl, A = liaison, Rio = H
Point de fusion : 152°C.
Exemple 7 : N'flO.H-dihydro 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten]-5-y!idène p-toluène sulfonohydrazide
Formule (VU) : R, = R2 = phényl , A = CH2-CH2- , R,β
Figure imgf000014_0001
On porte au reflux pendant 10 h un mélange de 26.8 g de dibenzosubérone, 30 g de p-toluène sulfonohydrazide préparé à l'exemple 1, 170 ml d'ethanol et 14 ml de HCI concentré.
Evaporer à sec. Reprendre dans du chloroforme et laver deux fois à l'eau. La phase organique est alors séchée puis concentrée pour donner 28.4 g de N'[10,11-dihydro 5H- dibenzo fa.d] cyclohepten]-5-ylîdène p-toluène sulfonohydrazide.
Point de fusion 182°C.
Selon l'exemple 7, le composé suivant de l'exemple 8 a été prépare.
Exemple 8 : N'-[5H-dibenzo [a,d] cyclohepten]-5-yIIdène p-toluène sulfonohydrazide
Formule (VII) : R, = R2 = phényl , A = CH = CH , R1β =
Figure imgf000014_0002
Point de fusion : 224°C. Exemple 9 : (±) l,l-di-(4-fluoro phényl) cyclopropane 2-carbonItrile
Formule (V) : R-[ = R2 = p-fluorophényl, A = néant
On dissout 9 g de 4,4'-difluorobenzophénone hydrazone préparé à l'exemple 2 dans un mélange de 90 ml d'heptane et de 50 ml de dichlorométhane.
Lorsque la dissolution est totale, ajouter 10.2 g de Mn02. Laisser réagir pendant 5 h à température ambiante.
Filtrer sur célite. La solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 4.3 ml d'acrylonitrile et 70 ml d'heptane porté au reflux.
Laisser la réaction 2 h au reflux. Concentrer le solvant, reprendre avec de Péther isopropylique pour obtenir 6.6 g de (±) 1 ,1-di-(4-fluoro phényl) cyclopropane 2-carbonitrile.
Point de fusion : 96-99°C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 9, les composés des exemples 10 à 13 ont été préparés.
Exemple 10 : (±) 1 ,1-diphényl cyclopropane 2-carbonitrile
Formule (V) : R< = R2 = phényl, A = néant
Point de fusion : 111°C.
Exemple 11 : (±) 1-(3,5-dichlorophényl) 1-phényl cyclopropane 2-carbonitrile
Formule (V) : R*. = phényl, R2 = 3,5-dichlorophényl, A = néant
Point de fusion : 156°C.
L'autre couple d'énantiomères obtenu sous forme d'huile et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène), cristallise lentement. Point de fusion : 92°C.
Exemple 12 : (±) 1-phényl 1-(3-pyridyI) cyclopropane 2-carbonitrIle
Formule (V) : R< = phényl, R2 = 3-pyrîdyl, A = néant
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 95 % / acétone 5 %).
Exemple 13 : (±) Spiro [cyclopropane-1,9'-[9HJ fluorène]-2-carbonitriie
Formule (V) : R-, = R2 = phényl, A = iiaison
Le composé obtenu sous forme d'huile est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène).
Exemple 14 : (±) Spiro [cyclopropane-1 ,5'-[5H] dibenzo [a,d] cycloheptène]-l 0',11 '- dihydro-2-carbonitriie
Formule (V) : R, = R2 = phényl, A = CH2-CH2
On introduit 1.7 g de sodium dans 30 ml de méthanol. Lorsque le méthylate de sodium est formé, évaporer le méthanol et ajouter 28.4 g de dérivé para toluène sulfonohydrazide préparé à l'exemple 7 et 160 ml de pyridine. L'ensemble est porté à 70° pendant 1 h 30.
Refroidir, couler sur la glace pilée, extraire à l'heptane.
La phase organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur MgS0 avant d'être introduite goutte à goutte dans un mélange de 8.5 ml d'acrylonitrile et de 85 ml d'heptane porté préalablement au reflux. Maintenir au reflux jusqu'à décoloration complète.
Concentrer le solvant. Refroidir, filtrer le solide pour obtenir 13.2 g de (±) Spiro [cyclopropane-1 ,5'-[5H] dibenzo [a,d] cycloheptène]-10',11' dihydro-2-carbonitriIe.
Point de fusion : 140°C. Selon le mode opératoire de l'exemple 14, le composé de l'exemple 15 a été obtenu.
Exemple 15 : (±) Spiro [cyclopropane-1 ,5'-[5H] dibenzo [a,d] cycloheptène]-2-carbonitrile
Formule (V) : R< = R2 = phényl, A = -CH = CH-
Le composé obtenu sous forme d'huile, purifié par chromatographie (éluant toluène), cristallise lentement.
Point de fusion : 149°C.
Exemple 16 : (±) 2-aminométhyl -1 ,l-di-(4-fluorophényl) cyclopropane
Formule (II) : R< = R2 = p-fluorophényl, A = néant
25 g de (±) 1 , 1 -di-(4-f tuorophéπyl) cyclopropane 2-carbonitrile préparés selon l'exemple 9 sont mis en autoclave en présence de nickel de Raney dans une solution de 300 ml de méthanol saturée avec de l'ammoniac. L'ensemble est porté à 60°C sous 50 bars de pression d'hydrogène. Refroidir, purger avec un courant d'azote. Essorer sur célite le catalyseur. Laver au méthanol puis concentrer la phase organique. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %) pour donner 19.8 g de (±) 2- aminométhyl -1 ,1 -di-(4-f luorop ényl) cyclopropane.
Exemple 17 : (±) 2-aminométhyl spiro [cyclopropane-1 ,9'-[9H] fluorène]
Formule (II) : Ri = R2 = phényl, A = liaison
10 g de composé obtenu à l'exemple 13 sont dissous dans 200 ml d'éther anhydre.
Le mélange est refroidi à 0°C et 1.8 g de LiAIH4 sont ajoutés par portions. Laisser agiter 1 h.
Hydrolyser lentement le LiAIH4 par un mélange de 1.8 ml d'eau et 1.8 ml de NaOH à 10 %. Filtrer sur céiite. Rincer à l'éther, extraire 3 fois le filtrat avec 100 ml de HCI 0.2N.
Laver les phases acides réunies avec 3 fois 100 ml d'éther. La solution est ensuite rendue basique avec 3.2 g de pastilles de NaOH. Après extraction à l'éther, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner 5.4 g de (±) 2-aminométhyl spiro [cyclopropaπe-1 ,9'-[9H] fluorène] sous forme d'huile suffisamment pure pour être utilisée à l'état brut dans l'étape suivante.
Selon l'un des modes opératoires des exemples 16 ou 17 les dérivés des exemples 18 à 22 ont été synthétisés.
Exemple 18 : (±) 2-aminométhy! -1 ,1-diphényl cyclopropane
Formule (II) : Ri = R2 = phényl, A = néant
Produit obtenu sous forme d'huile utilisé sans purification à l'étape suivante.
Exemple 19 : (±) 2-aminométhyl l-(3,5-dichlorophényl)-1-phényl cyclopropane
Formule (II) : R<. = phényl, R2 = 3,5-dichiorophényI, A = néant
Produit obtenu sous forme d'huile après réduction du composé de l'exemple 11 dont le point de fusion est 156°C. La purification se fait par chromatographie sur gel de silice (éluant dîchlorométhane
90 %/ méthanol 10 %).
Exemple 20 : (±) 2-aminométhyl 1-phényl 1-(3-pyridyl) cyclopropane
Formule (II) : R< = phényl, R2 = 3-pyridyl, A = néant
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).
Exemple 21 : (±) 2-aminométhyl -lO'.l l'-dihydro spiro [cyclopropane
1,5*-[5H] dibenzo [a,d] cycloheptène]
Formule (II) : R-, = R2 = phényl, A = CH2-CH2
Produit obtenu sous forme d'huile, utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante.
Exemple 22 : (±) 2-aminométhyl spiro [cyclopropane 1 ,5'-[5H] dibenzo [a,d] cycloheptène]
Formule (II) : Ri = R2 = phényl, A = -CH≈CH-
Produit obtenu sous forme d'huile utilisée telle quelle.
Exemple 23 : (+) 2-aminométhyl-i ,l-diphényl cyclopropane
Formule (11) : Ri = R2 = phényl, A = néant
On porte au reflux pendant 1 h 30 un mélange de 83.6 g de (±) 2-amiho méthyl- 1 ,1- diphényl cyclopropane préparé à l'exemple 18, 56.3 g d'acide L(+) tartrique (99 %) et 1150 ml d'ethanol. Filtrer à chaud. Le précipité obtenu est lavé à l'éthanol puis à l'éther.
Le solide obtenu est remis dans 1000 ml d'ethanol. Chauffer à ébullition puis filtrer à chaud pour obtenir 26.9 g d'un solide. Point de fusion : 248°C.
Le sel ainsi obtenu est remis dans l'eau. Alcaliniser avec une solution d'ammoniaque (28 %) puis extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur MgS04 et concentrer les phases organiques réunies pour obtenir 20.3 g d'une huile incolore. [αfo27 ≈ +76° (EtOH, C = 1 %) Ce mode opératoire est répété plusieurs fois jusqu'à ce que le pouvoir rotatoire de l'huile incolore obtenue ne présente plus de variations notables. Ainsi on obtient 16.1 g d'huile incolore de (+) 2-amiπométhyl-1 ,1-diphényl cyclopropane. [α]o27 = +186° (EtOH ; C = 1 %)
Exemple 24 : (-) 2-aminométhyl-l ,l-diphényl cyclopropane
Formule (II) : Ri = R2 = phényl, A = néant
Selon le mode opératoire de l'exemple 21 mais en utilisant l'acide D(-) tartarique (99 %) on obtient l'isomère (-) du 2-aminomethyl-l ,1-diphenyl cyclopropane. [α]D27 = -181 ° (EtOH ; C = 1 %) Exemple 25 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1-deoxy-2,3-0-(1-méthyléthylidène)
Formule (III) : X=CI, R7 , R,R9 - isopropylidene
Figure imgf000020_0001
20 g de 2',3'-0-isopropyIidène 6-chloro purine-5'-uronic acide préparé selon SCHMIDT R.R. et FRITZ H.J. Chem. Ber. 1970, 103(6) 1867-71 dans 500 ml de CHCI3 anhydre stabilisé à l'amylène sont portés au reflux pendant 5 h en présence de 86 ml de SOCI2 et 10 ml de DMF anhydre. Le SOCI2 en excès ainsi que les solvants sont distillés. Le résidu est repris avec
200 ml de chloroforme anhydre et rajouté goutte à goutte sous azote à un mélange de 150 ml de CHCI3 et 41 ml de cyclopropylamine préalablement refroidi à 5°C. La température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 10°C lors de l'addition du chlorure d'acide. Laisser agir 30 mn supplémentaires puis laver 3 fois avec une solution de HCI dilué puis avec une solution de bicarbonate de sodium. Un ultime lavage à l'eau permet après séchage et évaporatîon du solvant d'obtenir 26.3 g d'une huile brune.
La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 90 % /Acétone 10 %) conduit à 15.7 g de β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1-deoxy-2,3-0-(l-méthyléthylidène) sous forme de solide amorphe.
Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant les aminés appropriées les composés des exemples 26 à 28 ont été préparés :
Exemple 26 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yI)-1-deoxy-
N-éthyl-2,3-0-(l-méthyléthylidène)
O II Formule (III) : X = CI, R7= C— NH— CH— CH3 , R,-R9 = isopropylidene
Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %) pour donner un solide de point de fusion 91 °C.
Exemple 27 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1 deoxy-N-(1-hydroxy-2-méthylpropan-2-yl) -2,3-0-(1-méthyléthylidène)
O CH3
Il I
Formule (III) : X = CI, R7= C— NH — C— CH2OH , Rβ-R9 = isopropylidene
CH3
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %).
Exemple 28 : β-D-Ribofuranuronamide, 1 -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-
N-isopropyl-2,3-0-(1 -méthyléthylidène)
Formule (III) : X = CI, R7 ≈ , R8-R9 = isopropylidene
Figure imgf000021_0001
Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 90 % /Acétone10 %).
Exemple 29 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2-di-(4-fluorophényl) cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-méthyléthyHdène)
Formule (IV) : R< = R2 = 4-fluorophényl, A = néant,
Figure imgf000021_0002
Sous un courant d'azote, on place 4.9 g de (±) 2-amino méthyl-1 ,1- di-(4-fluorophényl)cyclopropane préparés à l'exemple 16, dans 100 ml d'ethanol. Rajouter 2.8 ml de triéthylamine puis 5.4 g de β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N- cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(l-méthyléthyIidène) préparés à l'exemple 25. Porter l'ensemble au reflux pendant 7 h. Laisser reposer une nuit. Evaporer le solvant. Reprendre au chloroforme et laver à l'eau, sécher et concentrer pour obtenir 8.3 g d'un solide amorphe utilisé brut à l'étape suivante.
Selon l'exemple 29 en utilisant l'un des uronamides des exemples 25 à 28 avec les aminés appropriés, les composés des exemples 30 à 39 ont été préparés sous forme de solides amorphes utilisés tels quels à l'étape suivante.
10
Exemple 30 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- 1-[6-[(±)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(ι-méthyléthyIidène)
15 Formule (IV) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000022_0001
20 Exemple 31 : β-D-Ribofuranuronamide. N-cydopropyl-1-deoxy-
1 -[6-[(±)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-méthyléthylidène)
Formule (IV) : R*. = R = phényl, A = néant
Figure imgf000022_0002
Exemple 32 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 30 1-[6-[(+)[[2,2-diphényI cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yI]-2,3-0-(1-méthyléthylidène)
Formule (IV) : R^ = R2 = phényl, A = néant,
3 «5 R7 =
Figure imgf000022_0003
Exemple 33 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 1-[6-[(-)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-méthyléthylidène)
Formule (IV) : R = R2 = phényl, A ≈ néant,
Figure imgf000023_0001
Exemple 34 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 2,3-0-(1-méthyléthylidène)-1-[6-[[(±) [spiro [cyclopropane
1 ,5'- [5H] dibenzo [a,d] cyclohepteneJ-IO'.l l '-dlhydro] 2-yl méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]
Formule (IV) : R< = R = phényl, A = CH2CH2,
Figure imgf000023_0002
Exemple 35 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 2,3-0-(1-méthyléthylidène)-1-[6-[(±) [spiro [cyclopropane
1 ,9'- [9H] fluorène] 2-yl méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]
Formule (IV) : R1 = R2 = phényl, A = liaison
Figure imgf000023_0003
Exemple 36 : β-D-Ribofuranuronamide, N-isopropyl-1-deoxy-
1- [6-[(±) [[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1 -méthyléthylidène) Formule (IV) : RT = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000024_0003
Exemple 37 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- l-[6-[(+)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-méthyléthylidène)
Formule (IV) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000024_0001
Exemple 38 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- 1-[6-[(-)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-méthyléthylidène)
Formule (IV) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
Il \ / CH'
R7= C— NH— CH— CH3 , R8-R9 =
/ CH3
Exemple 39 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cycIopropyl-1-deoxy-
1-[6-[(±)[[2-phényl-2-(3-pyridyl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-méthyléthylldène)
Formule (IV) : R-i = phényl, R2 = 3-pyridyl, A = néant,
R7 ==
Figure imgf000024_0002
Exemple 40 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-
1-[6-[(±)[[2,2-di (4-fluorophényl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = 4-fluorophényl, A = néant,
R, = -NH- Λ
Placer 8.3 g de purine obtenues à l'exemple 29, dans 156 ml de HCI 1 (Méthode A). Chauffer à 60°C pendant 3 h. Neutraliser avec une solution de bicarbonate de sodium. Extraire au chloroforme, regrouper les phases organiques. Laver à l'eau, sécher, concentrer pour obtenir 9 g d'un solide amorphe.
Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme 95 % / méthanol 5 %) pour donner 2.5 g de β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1- deoxy-1 -[6-[(±)[[2-di (4-f luorophényl) cyclopropyl] méthyl] amino] -9H-purin-9-yl].
Formule brute : C29H2sF2N60 Point de fusion : 157°C [α]27D = -20.9° (MeOH, C = 1 %)
Le composé de l'exemple 40 peut être obtenu également par hydrolyse en milieu acide formique (250 ml d'une solution à 50 %) en chauffant à 70°C pendant 75 mn. (Méthode B)
Selon l'exemple 40, les composés des exemples 41 à 50 ont été préparés par l'une quelconque des deux méthodes A ou B.
Exemple 41 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy-1-[6-[(±)[
[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] -9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant, R3 = — NH— CH2 — CH3 Formule brute : C2e Hao Ne 04, 0.22 H20 Point de fusion : 139°C
[αp°D : -26.7° (MeOH, C » 1 %)
Exemple 42 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000026_0001
Formule brute : C29 Hso Nε04 Point de fusion : 138°C [α]28°D : -18.8° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 43 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-
1-[6-[(+)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
R3 = -NH- Λ
Formule brute : C29 Hso N604, 0.8 H20 Point de fusion : 134°C [α]29° D : + 18.7° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 44 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- 1-[6-[(-)[[2,2-diphényI cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl] Formule (I) : R< = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000027_0001
Formule brute : C29 Hso Nβ04 Point de fusion : 182°C [α]29°D : - 48.9° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 45 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-
1-[6-[[(±) [spiro [cyclopropane-1,5'- [5H] dibenzo [a,d] cycloheptene]-10',11'-dihydro 2-yl méthyl] amino]-9H- purin-9-yl]
Formule (I) : R< = R2 ≈ phényl, A = CH2CH2,
R3 = NH ^
Formule brute : C31 H^ N604, 0.21 H20
Point de fusion : 180°C [α]27D : - 18.9° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 46 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l-[6-[(±) [spiro [cyclopropane1 ,9*- [9H] fluorène] 2-yl méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : R = R2 = phényl, A = liaison
Figure imgf000027_0002
Formule brute : C29 H3N604, 0.6 H20 Point de fusion : 167°C [α]29D ; - 23.4° (DMSO, C = 1 %) Exemple 47 : β-D-Ribofuranuronamide, N-isopropyl-1-deoxy-
1- [6-[(±) [[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] -9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant,
Figure imgf000028_0001
Formule brute : C2g H32Ne04 Point de fusion : 180°C [α]29D : - 15.4° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 48 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy-
1-[6-[(+)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant, R3 = — NH— CH, — CH3
Formule brute : C2s HsoN604, 0.9 H20 Point de fusion : 128°-130°C [α]29 D : + 8.8° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 49 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- 1-[6-[(-)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : R1 = R2 = phényl, A = néant,
R3 = NH— CH2 — CH3
Formule brute : C2s Hso 60 Point de fusion : 187°-189°C [α]29D : - 61.7° (MeOH, C = 1 %) Exemple 50 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-
1-[6-[(±)[[2-phényl, 2-(3-pyridyl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = phényl, R2 = 3-pyridyl, A = néant
Figure imgf000029_0001
Formule brute : C2s H^ N704 ) 0.5 H20 Point de fusion : 134°C [α]25D : -17.6° (EtOH, C = 1 %)
Exemple 51 : β-D-Ribofuranuronamide. N-cyclopropyl-1 -deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-di (4-méthylphényl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yI]
Formule (I) : Ri = R2 = 4-méthylphényl, A = néant,
R3 = -NH- Λ
Formule brute : C31 H34 N60 Point de fusion : 141°C [α]26 D : -17.60 (MeoH, C = 1 %)
Exemple 52 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-di (4-méthylphényl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : R< = R2 = 4-méthylphényi, A = néant, R3 = — NH— CH, — CH3
Formule brute : C30 H3 N604 Point de fusion : 137°C [α]25D : -24.0° (MeOH, C = 1 %) Exemple 53 : β-D-Ribofuranuronamide, N-(2-méthoxyéthyl)-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-diphénylcyclopropyI] méthyl] amino]-9H-purln-
Figure imgf000030_0001
Formule (I) : Ri = R2 = phényl, A = néant, R3 = NH-CH2-CH2-OCH3
Formule brute : C29 H&Ne O5 Point de fusion : 125-129°C
[α]24D : -27.8° (MeOH, C = 1 %)
Exemple 54 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-di(4-méthoxyphényl)cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule (I) : Ri = R2 = 4-méthoxyphényl, A = néant,
R3 = -NH- -Δ
For ule brute : C31 H34 Ne Oβ
Point de fusion : 133°C
[α]25D : -14.4° (MeOH, C = 1 %)
Selon l'exemple 29 et en utilisant l'uronamide approprié, les composés des exemples 55 à
57 ont été préparés sous forme de solides amorphes utilisés tels quels à l'étape suivante :
Exemple 55 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cycIopropyl-1-deoxy- 1-[6-[(±)[[2,2-di(4-méthylphényl)cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(méthyléthylidène)
Formule (IV) : R- = R2 = 4-méthylphényl, A = néant,
R7 = C n— H 1— Λ ^ , f R9 = \ X/CHa / CH3 Exemple 56 : β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-di(4-méthylphényl)cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yI]-2,3-0-(méthyléthylidène)
Formule (IV) : Ri = R2 = 4-méthylphényl, A ≈ néant,
Figure imgf000031_0001
Exemple 57 : β-D-Ribofuranuronamide, N-(2-méthoxyéthyl)-1-deoxy- 1-[6-[(±)[[2,2-diphénylcyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(méthyléthylidène)
Formule (IV) : R-, = R2 = phényl, A = néant,
Il \ /CH3
R7 = C— NH— CH2— CH2— OCH3 . Λ ≈
/ CH3
Exemple 58 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy- l-[6-[(±)[[2,2-di(4-méthoxyphényl)cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(méthyléthylidène)
Formule (IV) : R< = R2 = 4-méthoxyphényl, A = néant,
9 Λ x CH3 R7 = C iï— NH Λ-Δ , R Hβ-RH9 ≈- V X
/ CH '3
Selon le mode opératoire de l'exemple 2, les hydrazones suivantes des exemples 59 et 60 ont été préparées.
Exemple 59 : 4-4'-diméthyl benzophénone hydrazone Formule (VII) : i = R2 = 4-méthylphényl, A = néant, Rio =H
Point de fusion : 95°C
Exemple 60 : 4-4'-diméthoxy benzophénone hydrazone
Formule (VII) : Ri = R2 = 4-méthoxyphényl, A = néant, Rio =H
Point de fusion : 145°C
Selon le mode opératoire de l'exemple 9, les composés des exemples 61 et 62 ont été préparés.
Exemple 61 : (±) 1 ,1 -di (4-méthylphényl)-cyclopropane 2-carbonltrile
Formule (V) : Ri = R2 = 4-méthylphényl, A = néant
Point de fusion : 68°C
Exemple 62: (±) 1,1 -di (4-méthoxyphényl)- cyclopropane 2-carbonitrile
Formule (V) : R< = R2 = 4-méthoxyphényl, A = néant
Huile incolore.
Selon le mode opératoire de l'exemple 16, les composés des exemples 63 et 64 ont été préparés.
Exemple 63: (±) 2-aminométhyM ,l-di (4-méthylphényI) cyclopropane
Formule (II) : Ri = R2 = 4-méthylphényl, A = néant
Point de fusion : 256°C
Exemple 64: (±) 2-aminométhyl-l,1-di (4-méthoxyphényl) cyclopropane Formule (II) : Ri = R = 4-méthoxyphényl, A ≈ néant
Produit obtenu sous forme d'huile, utilisé brut pour la suite de la synthèse.
Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant la 2-méthoxyéthyl amine, on obtient le composé de l'exemple 65.
Exemple 65 : β-D-Ribofuranuronamide, l-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-
N-(2-méthoxyéthyl)-2,3-0-(méthyléthylidène)
O
II
Formule (III) : X = CI, R7 = C— NH— CH— CH2— OCH3 ,
R8- 9 = isopropylidene
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %).
Exemple 66 : N6-(±)[l ,l-diphényl cyclopropane 2-yl] méthyl adénosine
Formule (IV) : R< ≈ R2 = phényl, A = néant, R = CH2OH, R8 = R9 = H
On place dans 80 ml d'ethanol 3.1 g de (±) 2-aminométhyl-l ,1-diphényl cyclopropane préparés à l'exemple 18.
Rajouter 1.4 g de triéthylamine puis 2 g de 6-chloroadénosine. Porter l'ensemble au reflux pendant 6 h, laisser refroidir, concentrer. Reprendre à l'acétate d'éthyle et triturer pour obtenir 4.9 g d'un solide blanc.
Une purification par 2 chromatographies successives sur gel de silice (chloroforme 90 % / méthanol 10 %) permet d'obtenir 1.4 g de N6-(±)[1 , 1 -diphényl cyclopropane 2-yl] méthyl adénosine.
Formule brute : C26 H27N504ι 0.4 H20 Point de fusion : 110°C [α]27D : - 45.5° (MeOH, C ≈ 1 %) Selon le mode opératoire de l'exemple 66, les composés des exemples 67 et 68 ont été préparés.
Exemple 67 : N6-(±)[1-(3,5-dichiorophényl)-1-phényI cyclopropane 2-yl] méthyl adénosine
Formule (IV) : R*, = phényl, R2 = 3,5-dichlorophényl, A = néant, R7=CH20H, R8 = R9 -=H
Formule brute : C26 H^Ck N504 Point de fusion : 111°C. [α]25D = .34,50 (MeOH, C = 1 %)
Exemple 68 : N6-(±)[Spiro [cyclopropane-1,9'-[9HJ fluorène] 2-yl] méthyl adénosine
Formule (IV) : Ri = phényl, R2 = phényl, A = liaison R7 = CH2OH, R8 = R9 =H
Formule brute : C26 H^ N504, 0.3 H20 Point de fusion : 160°C. [α]29 D = +4,5° (DMSO, C = 1 %)
Les alcools des exemples 66, 67 et 68 pourront être oxydés en acide par action d'un agent oxydant tel que l'anhydride chromique dans l'acétone en présence d'acide sulfurique ou le permanganate de potassium dans l'eau en présence d'ammoniaque. Ils conduiront ensuite aux chlorures d'acides correspondants après réaction avec le chlorure de thionyle et puis par réaction avec des aminés appropriés aux dérivés ribofuranuronamïdes du même type que ceux des exemples 41 , 42, 46 ou 47. PHARMACOLOGIE
L'activité pharmacologique des produits des exemples a été évaluée selon deux approches distinctes : fixation sur les récepteurs à l'adenosine et/ou mise en évidence d'une activité analgésique par le test à la phénylbenzoquinone.
I Mode opératoire
1 • Fixation sur les récepteurs à l'adenosine
Principe
L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs adénosinergiques Ai et A2 centraux de rat est déterminée par la technique de compétition à l'aide d'un ligand radioactif fixé spécifiquement, soit sur les récepteurs Ai ([3H] PIA), soit sur les récepteurs A2 (PH] NECA)
éthode
• Méthode d'étude des récepteurs A 1
- Préparation membranaire
Après sacrifice de l'animal par décapitation, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid. Les deux hémisphères sont séparés, pesés et chacun d'eux est introduit dans un tube polyallomer contenant 25 volumes de tampon d'homogénéisation froid. L'homogénéisation est réalisée à l'aide d'un Ultra-Turrax durant 30 secondes (3 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). Le broyât obtenu est centrifugé à 1000 g (≈ 3000 rpm) pendant 10 minutes à 4°C.
Le surnageant est centrifugé à nouveau à 48000 g (≈ 20000 rpm) durant 20 minutes à4°C. Au terme de cette étape, le culot est repris par 4 volumes de tampon d'homogénéïsation, remis en suspension à l'aide d'un vortex et homogénéïsé avec l'Ultra- Tu ax. L'adenosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml, soit 1μl ml d'homogénat, en utilisant une seringue Hamilton de 10 μl.
Ainsi traité, l'homogénat est agité pendant 30 minutes à température ambiante ; puis il est centrifugé à 80000 g (= 20000 rpm) durant 30 minutes à 4°C.
Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéïsation et passé à l'Ultra-Turrax pendant 20 secondes (2 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale).
L'homogénat ainsi préparé est utilisé pour les essais de compétition. Il est conservé à 4°C si les études ont lieu dans la journée, ou stocké à -20°C sous forme d'aliquotes de 10 ml.
- Essai de compétition
Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, celui-ci est passé au Potter (6 allers-retours manuels, vitesse 6) dilué au 2/5 dans le tampon d'incubation et placé dans le bain marie thermostate à 4°C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation.
50 μl de pH] PIA à 100 nM, soit 2.5 nM, dans le milieu réactïonnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 μl de produit de l'exemple aux concentrations envisagées (10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels. La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900 μl de tampon d'incubation. Pour tous les bêta-bloqueurs étudiés, la procédure est identique.
Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 20°C pendant 30 minutes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B. Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon.
Les filtres sont alors transférés dans des fioles de comptage et 10 ml de liquide scintillant.(Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés. Les fioles sont stockées au réfrigérateur durant une nuit après les avoir agitées, puis la radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide.
Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués. La fixation non spécifique du pH] PIA est appréciée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 10"5 M de phénylisopropyladénosine (PIA). La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement soustraite à celle des essais.
Méthode d'étude des récepteurs A∑
- Préparation membranaire
Après décapitation de l'animal, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid. Les deux hémisphères sont séparés et sur chacun d'eux, le striatum est prélevé (Bruns et al., 1986), pesé et introduit dans un tube polyallomer contenant 10 volumes de tampon d'homogénéïsation froid. Le tissu est homogénéïsé avec un Ultra-Turrax durant 30 secondes (3 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). Le broyât est centrifugé à 50000 g (≈ 20500 φm) durant 10 minutes à 4°C.
Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéïsation à l'aide d'un vortex et homogénéïsé avec l'Ultra-Turrax (5 à 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale).
L'adenosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml, soit 1μl/ml d'homogénat, en utilisant une seringue Hamilton 10 μl. L'homogénat ainsi traité est agité à température ambiante pendant 30 minutes.
Au terme de l'incubation, celui-ci est centrifugé à 50000 g (≈ 20500 rpm) durant 10 minutes à 4°C.
Le culot est repris par 5 volumes de tampon d'homogénéïsation froid, passé à l'Ultra- Turrax (2 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale) et l'homogénat ainsi préparé est finalement congelé à -70°C. - Essai de compétition
Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, 15 volumes de tampon d'incubation sont ajoutés. L'homogénat est agité au vortex, passé au Potter (6 allers-retours, vitesse 6), dilué au 1/10 dans le tampon d'incubation et finalement placé dans le bain-marie thermostate à 4°C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation.
50 μl de pHj" NECA à 160nM, soit 4 nM, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 μl de produit de l'exemple aux concentrations envisagées (10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels. La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900 μl de tampon d'incubation. Pour tous les composés étudiés, ia procédure est similaire.
Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 25°C pendant 60 minutes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B. Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon avant d'être transférés dans des fioles de comptage.
10 ml de liquide scintillant (Ready Soiv HP/b, Beckman) sont ajoutés dans toutes les fioles. Celles-ci sont agitées et stockées au réfrigérateur durant une nuit. La radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide.
Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués. La fixation non spécifique du pH] NECA est déterminée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 5 μM de N-éthylcarboxamido-adénosine (NECA). La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement déduite de celle des essais.
• Traitement des données
Les résultats sont exprimés par produit sous forme de pourcentage (n ≈ 3) de déplacement du radioiigand marqué aux concentrations de 10-5 M et 10-7 M. 2 • Test à la phénylbenzoquinone
Méthode
L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'etirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
La solution de phénylbenzoquinone à 0.02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 ml/100 g.
Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone.
Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes.
Il Résultats
Les résultats des expériences mettent en évidence l'affinité des produits des exemples pour les récepteurs à l'adenosine et leurs propriétés antalgiques sont respectivement présentées dans les tableaux 1 et 2.
III Toxicologie
La tolérance des produits des exemples a été appréciée chez le rat après administration par voie orale. Celle-ci s'est révélée bonne jusqu'à la dose de 100 mg/kg.
IV Conclusion
Les produits des exemples décrits dans la présente invention possèdent des propriétés analgésiques particulièrement intéressantes dont le mécanisme d'action original résulte d'une interaction avec les récepteurs à l'adenosine. Tableau 1
Figure imgf000040_0001
Tableau 2
Figure imgf000041_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de l'adenosine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000042_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri et R2 identiques ou différents représentent un cycle aromatique choisi parmi :
- un radical phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur ;
- un radical hétéroaromatique choisi parmi la pyridine non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur ;
- les cycles Ri et R2 pouvant être reliés ensemble par une liaison simple, un groupement CH = CH ou CH2-CH2 ou encore -B-CH2-, B étant un hétéroélément choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, la lettre A symbolisant cette liaison éventuelle ;
- R3 représente un groupement NHR , R étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyie en Cs-C , une chaîne alkyle inférieur possédant une fonction alcool ou éther ou encore un groupement -(CH2)n NR5R6, n étant un entier de 1 à 4, R5 et Q représentant simultanément un radical alkyle inférieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle choisi parmi la moφholine, la pipéridine, la pyrrolidine.
2. Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1 , dans laquelle :
- Ri et R2, identiques ou différents, représentent un cycle aromatique choisi parmi :
- un radical phényle non substitué, ou substitué par un à deux substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, O-alkyle inférieur , - un radical pyridyle, de préférence 3-pyridyl ; les cycles Ri et R2 pouvant être reliés ensemble par une liaison simple, un groupement CH = CH ou CH2-CH2 ;
- R3 représente un groupement NHR4 , R4 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur , un radical cycloalkyie en C -C, ou une chaîne alkyle in¬ férieure possédant une fonction alcool ou une fonction éther .
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente le groupement phényle.
4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente le groupement phényle.
5. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que F , R„ et A représentent le radical 9-fluorényl (R1= phényl ; A = liaison)
6. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical N- cyclopropylamine ou un radical N-éthylamine
7. Dérivés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés suivants : β-D-Ribofuranuronamide. N-éthyl-l -deoxy-i -[6-[(±)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino] -9H-purιn-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-i -deoxy-i -[6-[(+)[[2,2-diphényi cyclopropyl] méthyl] amιno]-9H-puπn-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide, N-éthyl-i -deoχy-i -[6-[(-)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amιno]-9H-purin-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide. N-cyclopropyl- 1 -deoxy-1 -[6-[(±)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide, N-cyc.opropyl-l-deoxy-l -[6-[(-)[[2,2-diphényl cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-l-[6-[(±)[[2, 2-di (4-fluorophéπyl) cyclopropyl] méthyl] amino]-9H-purin-9-yl] β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l-deoxy-l -[6-[(±) [spiro [cyclopropane-1 ,9'- [9H] fluorène] 2-yl méthyl] amino]-9H-purin-9-yl]
8. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on lait réagir une amine de formule
Figure imgf000044_0001
dans laquelle Ri, R2 et A sont définis comme ci-dessus sur les 6-halopurines ribosides de formule
Figure imgf000044_0002
dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, X représente un atome d'halogène et Rβ et R9 sont des groupements protecteurs comme acétyl, benzoyl ou benzyl par exemple, ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool ou le diméthylformamide en présence d'une base comme la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents de l'amîne à une température comprise entre 20° et 140°C, la déprotection des alcools étant effectuée ensuite selon diverses méthodes connues de l'homme de l'art comme par exemple en milieu basique avec une solution d'alcool ammoniacal ou en milieu acide avec une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique à une température variant de 0° à 70°C selon la nature des groupements protecteurs.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables éventuellement incoφoré dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables éventuellement incoφoré dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique à activité antihypertensive, caractérisése en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses seis d'addition pharmaceutiquement acceptables éventuellement incoφoré dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérise en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 5 à 300 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 100 mg.
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