WO1993015043A1

WO1993015043A1 - Compose arylalkananilide et utilisation pharmaceutique

Info

Publication number: WO1993015043A1
Application number: PCT/JP1993/000035
Authority: WO
Inventors: Takanori Oe; Mitsuharu Sano; Ryuhei Ikezawa; Noriyoshi Izumi; Hidenobu Kusuhara
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1992-01-24
Filing date: 1993-01-13
Publication date: 1993-08-05
Anticipated expiration: 1994-07-24

Description

明細香

ァリールアルカン酸ァニリド化合物およびその医薬用途

「技術分野 J

本発明は、新規かつ医薬として有用なァリールアルカン酸ァニリド化合物またはその製薬上許容される塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明はァシルーコェンザィム A ：コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ（A C A T) を阻害し、脂質低下薬、抗動脈硬化症薬として有用なァリールアルカン酸ァニリド化合物またはその製薬上許容される塩およびその医薬用途に関する。

「背景技術 J

高コレステロ一ル血症は多くの循環器疾患の危険因子として知られている。血中コレステロ一ルの上昇は血管壁において脂質を多 iに取り込んだ泡沫細胞の蓄積を引き起こす可能性があり、これが粥状動脈硬化症進展の引き金とされている。粥状動脈硬化症は狭心症、心筋梗塞症等多くの循環器疾患の原因となる可能性があな。

食事由来のコレステロールは小腸粘膜ミクロソームのァシルーコェンザィ厶 A コレステロールァシルトランスフェラーゼ（以下、 A C A Tと称する）によりェステル化される。コレステロールエステルはカイロミクロンへ組み込まれた後、リンパを経由して血液中に放出される。 A C A T阻害薬は食亊ゃ胆汁中の遊雜コレステロールのエステル化を阻害する。従って、 A C A T阻害薬はコレステロ一ルの吸収を抑制することにより、血中コレステロールレベルを低下させると期待される。

粥状動脈硬化症は動脈壁に脂質、特にコレステロールエステルの蓄積を伴う様相を呈しているという病理学的特徴がある。このコレステロールエステルの蓄積には、脂質を多！:に取り込んだマクロファージに由来する泡沫細胞の形成が深く関与していることが証明されている。マクロファージにおける細胞内遊離コレステロールのエステル化もまた A C A Tの作用によって行われるので、 A C A T阻害薬は、細胞内コレステロールエステルの蓄積を減少させると考えられる。

以上のように、 A C A T阻害薬は細胞の泡沫化を抑制し、粥状動脈硬化の進展を抑えると期待される。

これまで、 A CAT阻害作用を有するアミド化合物として特開昭 5 9 - 2 3 1

0 5 8号公報、同 6 3— 25 3 0 6 0号公報などによる化合物が知られている。同様に、特開昭 6 0— 4 1 6 5 5号公報、同 6 3— 3 1 6 7 6 1号公報、特開平

1 - 9 3 5 6 9号公報、同 2— 6 4 5 6号公報、同 2— 2 7 5 8 4 8号公報などにより A C A T阻害作用を有するゥレア化合物が知られている。

本発明は有用な医薬、特に ACAT阻害作用を有し、安全性の.高い脂質低下薬'、抗動脈硬化症薬を提供することを目的とする。

「発明の開示」

本発明者らは、この観点にたって鋭意研究を重ねたところ、新規ァリールアルカン酸ァニリド化合物が、強い AC AT阻害作用および钿胞レベルのコレステロールエステル化阻害作用に加え、高脂血症モデル動物における血清および肝コレステロール低下作用を有することを見いだして本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は

1. —股式

〔式中、 Xは硫黄原子、酸素原子、 NR¹¹ (R^uは水素または炭素数 1〜4のァルキルを示す。）、 CO、 CH₂ または化学結合を示す。

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鎖または分技してもよいアルキル、炭素数 2〜1 8 の直鎖または分技してもよいアルケニル、炭素数 2〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキニル、炭素数 1〜 4のアルキルで置換されてもょレ、炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜 8のシクロアルキルで置換された炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜 8のシクロアルキルで置換された炭素数 1〜4のアルキル、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 i〜i 2の直鎖または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R，、 R^ieは同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜 1 2の直鏆または技してもよいァルキル、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキシ、炭素数 1 4 のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 1〜 4のハロアルキル、置換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいァリールアルキル、置換基を有してもよいァリールアルコキシ、置換基を有してもよいァリ一ルアルケニルまたは置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシを示し、 Zは C Hまたは窒素原子を示し、 Dと Eは同一または異なつて水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または互いに結合して環 Qとともにナフタレン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン、キノリンまたは 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンを形成してもよい基を示す。）

により表される基を示す。

R² 、 R³ は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1 〜 1 2の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜 1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシ、炭素数 1〜4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 1〜4のハロアルキル、置換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいァリールアルキル、置換基を有してもよいァリールアルコキジ、置換基を有してもよい了リール了ルケニルまたは置換基を有してもよいァリ一ルァルケニルォキシを示す。

R¹ 一 Xと R³ は互いに結合して、ベンゼン環とともに置換基（ハロゲン、水酸基、シ了ノ、炭素数 1〜8のアルキルまたは炭素数 1〜8のアルコキシ）を有してもよいナフタレンを形成してもよい基を示す。

R⁴ 、 R⁵ は同一または異なって水素、炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 1〜 4のァルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜 8 のシクロ了ルキルで置換された炭素数 1〜4のアルキルまたは置換基を有してもよいァリールアルキルを示すか、または!^ 、 R⁵ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜 1の炭化水素環を形成する基を示す。

R⁸ 、 R⁷ 、 R⁸ は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、炭素数 1〜

4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを示す。

nは 0、 1または 2を示す。〕 . ' により表されるァリールアルカン酸ァニリド化合物またはその製薬上許容される塩、

2. —般式（I) において、 Xは酸素原子、 NR¹¹ (R ¹¹は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。）、 C0、 CH₂ または化学結合を示す：

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜4のァルキルで置換されてもよレ、炭素数 3 ~ 8のシクロアルキル、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 1〜 1 2の直鎖または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R^e 、 R^lflは同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜12の直鎖または分技してもよいァルキル、炭素数 1〜12の直鎮または分技してもよいアルコキジ、炭素数 1〜4 のハロアルキル、 ft換基を有してもよいァリール、 tt換基を有してもよいァリールアルコキシまたは置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシを示し、 Z は C Hまたは窒素原子を示し、 Dと Eは同一または異なつて水素または炭素数 1 〜4のアルキルを示すか、または互いに結合して環 Qとともに 5, 6, Ί, 8- テトラヒドロキノリンを形成してもよい基を示す。）

により表される基を示す； R² 、 R³ は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキシまたは a换基を有してもよいァリ一ル了ルコキシを示す；

R¹ 一 Xと R^s は互いに結合して、ベンゼン環とともに置換基（ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜8のアルキルまたは炭素数 1〜8のアルコキシ）を有してもよいナフタレンを形成してもよい基を示す；

R' 、 R⁶ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または、 R⁶ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜7の炭化水素環を形成する基を示す：

R^e 、 R⁷、 R，は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示す；

nは 0、 1または 2を示す；

である前記 1項記載の化合物またはその製薬上許容される塩、

3. —股式（ I) において、 Xは酸素原子、 NR¹¹ (R¹¹は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。）、 CO、 CH₂ または化学結合を示す；

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 5〜 1 2の直鏆または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R'、 R¹⁰は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 l〜i 2の直鎖または分技してもよいァルキル、炭素数 1〜1 2の直鎮または分技してもよいアルコキシ、置換基を有してもよぃァリールアルコキシ、または置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシを示し、 Zは CHを示し、 Dと Eは水素を示す。）により表される基を示す：

R² 、 R³ は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 l〜i 2の直鎖または分技してもよいアルコキシを示す；

R⁴ 、 R⁵ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R< 、 R⁵ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜了の炭化水素環を形成する基を示す；

Rs 、 R⁷ 、 R' は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜40 アルキルを示す：

ηは 0、 1または 2を示す：

4. —般式（I) において、 Xは酸素原子、 CO、 CH₂ または化学結合を示

R¹ は炭素数 5〜18の直鎖または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R^e 、 R^leは同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数 1〜12の直鎖または分技してもよいアルキル、炭素数 1 〜12の直鏆または分技してもよいアルコキシまたは置換基を有してもよいァリールアルコキシを示し、 Zは CHを示し、 Dと Eは水素を示す。）

により表される基を示す；

R²、 R³ は同 -または異なって水素またはハロゲンを示す；

、 R⁵ は水素を示す；

R⁶ 、 R⁷ 、 R¹ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す；

nは 0、 1または 2を示す；

である前記 1項記載の化合物またはその製薬上許容される塩、 5. 好ましい化合物として、 N— （ 2, 6—ジイソプロピルフヱニル）一 4一ォクチルフエ二ルァセ卜アミド、

N- (2, 6—ジイソブロビルフエニル）一 4—デシルォキシフエニルァセトァミド、

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （ 5—フルオロー 2—才クチルォキシベンブイル）フエニルァセトアミド、

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （4一フルォロベンジル）フエニルァセトァミド、

N- (2, 6—ジイソプロビルフヱニル）一 4一才クチルォキシフエ二ルァセト了ミド、

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4ーォクチルォキシフエニルァセトアミド'、

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 4ーォクチルフヱニルァセトアミド、 N— (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3—才クチルォキシフエ二ルァセトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—クロロー 4一才クチルォキシフヱ二ルァセトアミド、

N— （2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 4ーデシルフェニルァセトアミド、 N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—才クチルォキシフエ二ルァセトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （2—ベンジルォキシー 5— クロ口ベンジル）フエニルァセトアミド、

N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フエニルァセトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （ 5—フルオロー 2—へキシルォキシベンゾィル）フエニルァセトアミド、

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （4一へキシルベンジル）フェニルァセトアミド、および - ( 2 , 6—ジイソプロピルフエニル）一 4一デシルォキシフエニルブロピオンアミド

から選ばれる前記 1項記載の化合物またはその製薬上許容される塩、

6 . 前記 1項ないし 5項のいずれかに記載の化合物の治療上有効量と医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物、

7 . 前記 1項ないし 5項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特笾とする脂質低下薬または抗動脈硬化症薬、，

を提供するものである。

上記定義中および本明細書における各定義の意味は次の通りである。

ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。

炭素数 1〜4のアルキルとは、直鏆状または分技状のいずれでもよく、メチル、ェチル、プロビル、イッブ口ビル、プチル、イソプチル、第 2极ブチル、第 3扱ブチルを示す。

炭素数 1〜4のアルコキシとは、直鏆伏または分技伏のいずれでもよく、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキジ、第 2 极ブトキシ、第 3极ブトキシを示す。

炭素数 1〜8のアルキルとは、直鎖状または分技伏のいずれでもよく、たとえばメチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、第 2扱ブチル、第 3級プチル、ペンチル、へキシル、 1 -メチルへキシル、ヘプチル、ォクチルなどを示す。

炭素数 1〜8のアルコキジとは、直鎖状または分技状のいずれでもよく、たとえばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 2极ブトキシ、第 3极ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、 1 , 1一ジメチルへキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどを示す。炭素数 5〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキルとは、たとえばし 1 ' 3 , 3—テトラメチルブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、第 3級ペンチル、へキシル、イソへキシル、へブチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、へブ夕デシル、ォク夕デシルなどが挙げられ、適宜分技鎖を有していてもよい。

炭素数 2 ~ i 8の直鎮または分技してもよいアルケニルとは、たとえばビニル、ブロぺニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、へブテニル、ォクテニル、ノネニル、デセニル、ゥンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、へキサデセニル、ヘプ夕デセニル、ォク夕デセニルなどが挙げられ、適宜分技鎖を有してもよい。

炭素数 2〜 1 8の直鏆または分技してもよいアルキニルとは、たとえばェチニノレ、プロビニル、ブチニル、ベンチニル、へキシニル、へブチニル、ォクチニル、ノニニル、デシニル、ゥンデシニル、ドデシニル、トリ.デシニル、テトラデシ二ノレ、ペンタデシ二ル、へキサデシニル、ヘプ夕デシニル、ォクタデシニルなどが挙げられ、適宜分技縝を有してもよい。

炭素数 1〜 4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキルとは、たとえばシクロブ口ビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 4ーブチルシクロへキシル、シクロへブチル、シクロォクチルなどが挙げられる。炭素数 3〜 8のシク口アルキルで置換された炭素数 3〜 8のシクロアルキルとは、たとえば 4ーシクロブ口ビルシクロへキシル、 4ーシクロへキシルシクロへキシル、 4ーシクロへキシルシクロへブチルなどが挙げられる。

炭素数 3〜 8のシク口アルキルで置換された炭素数 1〜 4のアルキルとは、そのアルキル部は直鎖状または分技状のいずれでもよく、たとえばシクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、 2 —シクロへキシルェチル、 3—シクロへキシルプロピル、 4ーシクロへキシルブチルなと

モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 1〜 1 2の直鎖^こ¾^~^_ 技してもよいアルキルとは、たとえばメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、 4ージメチルアミノブチル、 6—ジメチルァミノへキシル、 8—メチルアミノォクチル、 8—ジメチルアミノォクチル、 1 0—ジメチルァミノデシルなどが挙げられ、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 5〜 1 2の直鎖または分技してもよいアルキルが好ましい。

炭素数 1〜1 2の直縝または分技してもよいアルキルとは、たとえばメチル、二チル、プロビル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 2极ブチル、第 3級ブチル、ペンチル、 2 , 2—ジメチルブロピル、イソベンチル、 1一ェチルプロビル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、デシル、ドデシルなどが挙げられ、適宜分技鎖を有していてもよい。

炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキンとは、たとえばメトキシ、二卜キシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 2极ブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、 2 , 2—ジメチルブロボキシ、ィソペンチルォキシ、 1ーェチルブロボキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキジ、デシルォキシ、ドデシルォキシなどが挙げられ、適宜分技鏆を有していてもよい。

炭素数 1〜4のハロアルキルとは、直鎖伏または分技状のいずれでもよく、たとえばクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 , 2， 3 , 3—テトラフルォロブ口ピルなどが挙げられる。

置換基を有してもよいァリールとは、フエニル、ナフチルなどが挙げられ、これらはハロゲン、ニトロ、ァミノ、水酸基、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4 のアルキル、炭素数 1〜4のアルコキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有してもよい。

置換基を有してもよいァリールアルキルとは、そのァリール部は前記と同様のものが挙げられ、そのアルキル部は好ま 1^ま炭素数 i〜 4であり直鎖状または分技いずれでもよく、たとえばベンジル、 1ーラルェチル、 2—フエ二ルェチル、 1ーメチルー 1一フエニルェチル、 1一フエ二ルブロピル、 2—フエ二ルブロビル、 3—フ X二ルブロピル、 2—メチルー 2—フエニルプロピル、 1 一ナフチルメチル、 1一（ 1一ナフチル）ェチルなどが挙げられ、ァリール部に前記と同様の置換基を有してもよい。

置換基を有してもよい了リールアルコキシとは、そのァリール部は前記と同様のものが挙げられ、そのアルコキシ部は好ましくは炭素数 1〜 4であり直鎮状または分技状のいずれでもよく、たとえばベンジルォキン、 1一フエニルエトキシ、 2—フエニルエトキシ、 1一メチル一 1一フエニルエトキシ、 1一フエ二ルブロポキシ、 2—フユニルブロボキシ、 3—フエニルブロボキシ、 2—メチルー 2— フエニルブロボキン、 1一ナフチルメトキシ、 1一（ 1一ナフチル）エトキンなどが挙げられ、ァリ一ル部に前記と同様の S換基を有してもよい。

置換基を有してもよぃァリールァルケニルとは、そのァリ一ル部は前記と同様のものが挙げられ、そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 4であり直鎖伏または分技状のいずれでもよく、たとえばスチリル、シンナミル、， 3—フエニルニ 1一プロべニル、 4一フエ二ルー 2—ブテニル、 4一フエ二ルー 1 , 3—ブタジェニルなどが挙げられ、ァリール部に前記と同様の置換基を有してもよい。

置換基を有してもよいァリールァルケニルォキシとは、そのァリ一ル部は前記と同様のものが挙げられ、そのアルケニルォキシ部は好ましくは炭素数 2〜 4であり直鏆伏または分技状のいずれでもよく、たとえばスチリルォキシ、シンナミルォキシ、 3—フエ二ルー 1一ブロぺニルォキシ、 4一フエ二ルー 2—ブテニルォキシ、 4一フエ二ルー 1 , 3—ブタジェニルォキシなどが挙げられ、ァリール部に前記と同様の置換基を有してもよい。

R * と R ⁵ が互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成する炭素数 3〜 7 の炭化水素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロへブタン、シクロへキサン、シクロへブタンを意味する。

なお、一般式（ I ) 中、 R ¹ が式（I I) により表される基である化合物において、 Xが C Oを示すとき、 mは 0である化合物が好ましい。

本発明の化合物が塩を形成しうる場合には、これらの塩も本発明に包含される。製薬上許容される塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を挙げることができる。

本発明化合物のうち、分子内にキラルな炭素を有する群は、各種の光学異性体が存在する。本発明はそれらの光学異性体、ラセミ体を.も包含する。また、幾何異性体が存在する群は、そのシス体、トランス体さらにそれらの混合物をも包含する。ー投式（ I ) の化合物は、次の方法により製造することができる。

方法 1

一般式（ I ) の化合物は、一般式

(式中、各記号は前記一般式（ I ) において定義した通りである。）

により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物を反応させることにより製造される。

—般式（I II) の化合物が遊離のカルボン酸である場合、反応はジシクロへキジルカルボジィミド、ハロゲン化リン（三塩化リン、ォキシ塩化リンなど）、ジェチルクロロホスフアイト、ェチルジクロ口ホスフアイト、 0—フエ二レンクロロホスフアイ卜などの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温または加温下で行われる。

一般式（III) のカルボン酸の反応性誘導体として、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハライドを用いる場合、反応は不活性溶媒中でトリェチル了ミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミンなどの 3扱塩基の存在下に冷却下または室温下で行われるか、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下あるいは室温下で行われる。ー投式（I I I) の化合物の反応性誘導体として、対称型酸無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合無水物等の混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶媒中でトリエチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの 3級塩基の存在下、冷却下、室温または加温下で行われる。

—般式（I I I) の化合物の反応性誘導体として、メチルエステル、ェチルエステル、 p—二トロフエニルエステル、 p—クロロフヱニルエステルなどのエステルを用いる場合、反応は不活性溶媒（化合物（IV)を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることができる）中、室温または加温下で、好ましくは加熱還流下で行われる。

上記反応で用いる溶媒としては、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、了セトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど、反応に不活性な溶媒が挙げられ、適宜選択して使用される。

なお、一般式 α π ) により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、

Tetrahedron. 1967, Vol.23, pp. 1735〜1738；米国特許第 3. 641, 127号； Z.

Chem. 1977, 17(8). pp. 293 〜294 ；フランス特許第 1, 516, 775 号； Journal of Medicinal Chemistry, 1976. Vol. 19. No. 7. pp. 941 〜946 ；特開昭 5 0 - 5 3 9 8号公報、特開昭 5 0 - 3 6 4 6 8号公報、特開昭 5 0 - 3 6 4 6 9号公報などに記載の方法によって製造される。

方法 2

—般式（ I ) の化合物中、 Xが硫黄原子または酸素原子である化合物は、一般式

(式中、 X ¹ は硫黄原子または酸素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。）により表される化合物と、一般式

R ¹ - J CVO

(式中、 Jはハロゲン、 p—トルエンスルホニルォキジなどの脱雜基を示し、は前記と同義である。）

により表される化合物を用いて、不活性溶媒中、室温下または加温下でトリェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリンなどの 3极塩基の存在下で反応を行うか、または不活性溶媒中、室温下または加温下で水酸化ナ'トリウム、炭酸力リゥムなどのアル力リの存在下で反応を行うことによって製造される。

また、同様にして、一股式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物（これは対応するメトキシ体をそれ自体公知の方法により脱メチル化することによって得られる）と、一般式

R ¹¹ - J CVD

(式中、 R ^{1 2}は炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキルまたは置换基を有してもよいァリ一ル了ルケニルを示し、 Jは前記と同義である。）

により表される化合物を反応させることにより、一股式（ I ) の化合物中、 R ^{1 D} が炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキシ、置換基を有してもよぃァリールアルコキシまたは置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシである化合物を製造することができる。

方法 3 ー投式（ I) の化合物中、 Xが CH₂ である化合物は次の方法によっても製造される。たとえば、一般式（I) において Xが COである化合物を水素化ホウ素ナトリゥ厶トリフルォロ酢酸の条件下で週元を行うか、またはクレメンゼン還元、メァワイン一ボンドロフ還元など、選択的な還元を行うことにより Xが CH₂ である化合物に変換できる。

方法 4

—般式（ I) の化合物中、 Xが NR¹¹である化合物は、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物と、一般式

R¹' - CHO (IX)

(式中、 R¹'は R¹ 中の炭素数が 1個少ないアルキルを示す。）

により表される化合物をエタノールなどの不活性溶媒中、氷冷または室温下で水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリゥムなどの還元剤と反応を行うことにより製造される。あるいは、一般式 (VI II)の化合物と一般式（VI) の化合物を用いて不活性溶媒中、室温下または加温下でトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの 3級塩基の存在下に反応を行うか、または不活性溶媒中、室温下または加温下で水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル力リの存在下に反応を行うことによって製造される。

以上のようにして得られる一般式（I) の化合物は、常法により無機酸または有機酸と処理することによって、前記した製薬上許容される塩にすることができる

このようにして得られる本発明化合物に不斉中心が存在する場合、通常、ラセミ体として製造されるが、これは分別再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割することができる。また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。さらに、少なくとも 2個の不斉中心を有する化合物は、個々のジァステレオマーまたはその混合物として得られるが、個々のジァステレオマーは分別再結晶、クロマトグラフィーなどの手段によって分雜することができる。また、一般式（I) の化合物には、シス一トランス異性体が存在しうるが、 lれらはシス体またはトランス体の原料化合物を用レ、て製遣することができる。あるいはそれらの混会物として淳た墦合には再 ¾晶、クロマトグラフィ一などの常法により処理すことによって、シス体、トランス体に分る 73、 Cさる。

本発明化合物が A CAT阻害作用、脂質低下作用を有することは、たとえば次の薬理実験例により確認することができる。

薬理実験 1 ： A CAT阻害作用

2%コレステロ一ル含有飼料で 2力月飼育した雄性家兎の小腸拈膜ミクロソーム画分を酵素搮本とし、 Heider. J. G. らの方法（J. Lipid Res., 24, 1127(19 83年）に従って ACAT活性を測定した。すなわち、試験化合物と〔1— ¹⁴C〕ォレオイル CoAを 37 'Cで 5分間ブレインキュベー卜したのち、酵素標品を添加して 3分間インキュベートした。クロ口ホルム一メタノール混液（2 ： 1) を添加して反応を停止し、遠心分雜後クロ口ホルム層をとり、薄層クロマトグラフィー（TLC) を行った。展開終了後、ラジオ一 TLCアナライザ一を用いてコレステロールエステル画分への放射活性の取り込みを測定した。放射能活性の取り込みを 50%阻害する濃度（I C_se) を求めた。結果を表 1に示す。

表 1 試験化合物 A CAT阻害作用

(実施例番号） I Cso ( M

1 1 0. 00 7

1 6 0. 004

1 7 0. 00 7

52 0. 0 0 6

5 5 0. 00 7

60 0. 00 7

薬理実験 2 ：脂質低下作用

1. 5%コレステロール、 0. 5 コール酸、 1 0%ココナッツ油を含有する飼料に試験化合物を一定量添加し、ルイス系ラット（1群 6匹）に 3日間摂取させた。屠殺後、血清および肝中のコレステロールを酵素法により測定した。それぞれの低下率を求めた。

その結果、本発明化合物を投与した群の血清および肝眩のコレステロ一ル値は対照群に較べて有意に低下した。また、マウスおよびゥサギを用いた実験においても同様の結果が得られた。

これらの薬理実験から、本発明化合物は強い A CAT阻害作用を有し、また、ラット、マウス、ゥサギなどの高脂血症モデル動物を用いた実験においても強い血清、肝コレステロール低下作用を示すことが明らかとなった。

薬理実験 3 ：培養マクロファージにおけるコレステロールエステル化抑制作用マクロファージ（M0) における変性 LDL依存性コレステロールエステル化反応は Brown らの方法 J. Biol. Chem. , 255, 9344 (1980)〕に従い測定した。すなわち、 37で、 5%C 0₂ / 95 %a i rの条件下、雄性 d dYマウスに由来する腹腔 M 0を試験化合物と 2時間前培養し、次いで〔〖一 C〕ォレイン酸、牛血清アルブミンおよびァセチル L D Lを添加し培養を続けた。 5時間後、反応を停止し、へキサン Zブロパノール（3 : 2 ) により細胞内脂質を抽出した。以降の操作は、薬理実験 1の項に記載した方法と同一である。その結果、本化合物の I C ₅。値は 1 0 -⁷〜1 Mの篋を示し、強いコレステロールエステル化抑制作用を有していることが判明した。

薬理実験 4 ：毒性 '

実施例 1 2の化合物を雄性ラットに 1 0日間反復経口投与したところ、 3 0 0 m gZ k gの投与量で何ら死亡例はみられなかった。 - 本癸明化合物は強い A C A T阻害作用を有し、細胞レベルのコレステロールェステル化阻害作用、および高脂血症モデル動物における血清ならびに肝コレステロール低下作用を示す。さらに詳細には、本発明化合物は腸管からのコレステロ一ルの吸収を抑制して血清コレステロ一ル低下作用を示すとともに、マクロファージゃ血管平滑筋細胞におけるコレステロールのエステル化を阻害して血管壁での脂質の沈着を防止する。また、経口吸収性、生体利用率、持銃性にすぐれ、かつ毒性も低い。よって、本発明により安全性の高い、より便れた脂質低下薬、抗動脈硬化症薬が提供される。

本発明の化合物を医薬として使用する際、柽ロまたは非経口にて投与することができ、そのために製薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、顆拉剤、坐剤、注射剤等の形態で投与されうる。投与量は患者の症状、体重、年齢等により変わりうるが、通常成人 1日当たり 1 0〜5 0 0 が適当であり、これを 1回または数回に分けて投与できる。

「発明を実施するための最良の形態」

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

3 - (4ーメトキシベンゾィル）フエニル酢酸 24 gをジクロロェタン 25 0 m lに溶解し、塩化チォニル 2 Om lを加え、室温で 3時間攙拌した。溶媒を减圧濃縮後、再びジクロロエタン 20 Om lを加え、 0 でトリエチルァミン 1 8 gと 2, 6—ジェチルァニリン 1 3 gのジクロ口エタン溶液 5 Om lを滴下し、同温度で 1時間攪拌した。さらに、室温で 1時間攪拌した後、反応液を水洗し、飽和水溶液で洗浄し、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を滅圧留去した。残澄をエタノールから再結晶し、無色結晶の N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （4ーメ卜キシベンブイル）フヱニルァセトアミドを得た。融点 1

4 0〜 1 4 1。C

実施例 2

3— （5—フルオロー 2—メトキシベンゾィル）フエニル酢酸 8. 0 gをジクロロェタン 8 Om lに溶解し、塩化チォニル 2. Om 1を加え室温で 3時間視捽した。溶媒を減圧濃縮後、再びジクロロェタン 8 Om lを加え、 Ο'ςで N—メチルモルホリン 3. 3 gと 2, 6—ジェチルァニリン 4. l gのジクロロェタン溶液 7 Om lを滴下し、同温度で 1時間攬拌した。さらに室温で 2時間攪拌した後、反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルから再結晶し、 N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—フルォロー 2—メトキシベンゾィル）フエ二ルァセトァミドを得た。融点 1 8 0〜 1 8 1。C

実施例 3

3— （4一フルォ口べンゾィル）フエニル酢酸 5. 0 gを酢酸ェチル 5 Om 1 に溶解し、トリェチルァミン 2. 7 gを加え、 O'Cでビバ口イルク口ライド 2.

5 gを滴下し、同温度で 1 5分間攪拌した。次に 2, 6—ジェチルァニリン 2. 9 gの酢酸ェチル溶液 2 Om 1を O'Cで滴下し、同温度で 30分間攪拌後、さらに室温で 3時間擾捽した。反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、さらに水洗し琉酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルから再結晶して、無色結晶の N- (2, 6 -ジェチルフエニル）一 3— （4 -フルォ口べンゾィル）フエニルァセトアミドを得た。融点 i 32〜 1 3 3 'C

実施例 4 ·

(土） 2— （6 -メトキシー 2—ナフチル）ブロピオン酸 2. 0 gを酢酸ェチル 40m lに溶かし、トリェチルァミン 1. 1 gを加え、攪拌しながら氷冷下にてビバ口イルク口ライド 1. 04 gを滴下し、同温度にて 30分間攪拌した。次に 2, 6 -ジェチルァニリン 1. 23 gを加え、室温で 2時間攙拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄後、乾燥し減圧濃縮した。固形残渣を酢酸ェチルーイソプロピルエーテルより再結晶して、無色結晶の（土） N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 2— （6—メ卜キシー 2 一ナフチル）ブロピオンアミドを得た。融点 1 82〜1 84'C

実施例 5

(土） 2- (4—メトキシー 3—ニコチノィルフエニル）ブロビオン酸 1. 4 gをジメチルホルムアミド 1 0m 1 とテトラヒドロフラン 4 0m 1の混合溶媒に溶解し、 N—メチルモルホリン 0. 6 gを加え、一 1 0°Cから一 5^eCでイソプチルクロロホルメート 0. 7 gを滴下し、同温度で 30分間攪捽した。次に、 2, 6—ジェチルァニリン 0. 9 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0 m 1を一 i 0でからー 5 °Cで滴下し、同温度で 1. 5時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗し、飽和炭素水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルとイソプロビルエーテルから再結晶して、無色針伏結晶の（土） N— (2, 6—ジェチルフエ二ル）一 2— （4ーメトキシー 3—ニコチノィルフエニル）プロピオンァミドを得た。融点 1 24〜1 25'C

実施例 6 (±) 2 - ( 3—ベンゾィルフエニル）プロピオン酸 2. O gを、酢酸ェチル 4 Om l に溶解し、トリェチルァミン 1. 1 gを加え、 O'Cでピバロイルクロライド 1. O gを滴下し、同温度で 1 5分間攬拌した。次に、 2, 6—ジェチルァ二リン 1. 2 gの酢酸ェチル溶液 2 Om 1を 0てで滴下し、同温度で 3 0分間攬拌後、さらに室温で 2時間攪拌した。反応液を水洗し、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルから再結晶して、無色結晶の（土） N— （2, 6— ジェチルフエニル）一 2— （3—ベンゾィルフエニル）ブロビオンアミドを得た _c 融点 1 0 5〜 1 0 6で

実施例 7

4ーメトキシー 3— (2—クロロー 6—イソプロピルニコチノィル）フエニル酢酸 2. 0 gを酢酸ェチル 4 Om 1に溶解し、ジシクロへキシルカルポジイミド

1. 1 gを加え、室温で 1時間攬拌したのち、氷冷下、 2, 6—ジェチルァニリン 0. 8 gを加え、室温で 1時間攬捽した。析出したジシクロへキシルゥレアを濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエンとイソプロピルエーテルから再結晶して、無色結晶の N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4ーメトキシー 3— （2 一クロロー 6—イソプロピルニコチノィル）フエニルァセトアミドを得た。融点

1 6 3〜 1 6 4。C

実施例 8

3 - ( 5—クロロー 2—メトキシベンゾィル）フエ二ル齚酸 3. 5 gをジクロロェタン 6 Om 1に溶解し、塩化チォニル 0. 8m 1、ジメチルホルムアミド 2 〜 3滴を加え、室温で 1時間攪拌した。 O'Cで N—メチルモルホリン 1. 3 gと 2, 6—ジェチルァニリン 1. 6 gのジクロロェタン溶液 3 Om 1を滴下し、同温度で 1時間攪拌した。さらに室温で 2時間攪拌した。次に、反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルから再結晶し、無色結晶の N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—メトキシベンブイル）フエ二ルァセトアミドを得た。融点 1 8 6〜1 8 7'C

実施例 9

(±) 2 - 〔4ーメトキシ一 3 - (2—クロロー 6—ィソベンチルニコチノィル）フエニル〕ブロピオン酸 2. 0 gをジクロロェタン 4 Om lに溶解し、塩化チォニル 0. 4mlを加え、室温で 2時間攪捽した。溶媒を滅圧留去後、再びジクロ口ェ夕ン 40 m 1を加え、 0 °Cで N—メチルモルホリン 0. 6 gと 2, 6 - ジェチルァニリン 0. 8 gのジクロ口ェ夕ン溶液 20m iを滴下し、同温度で 1 時間攪拌した。さらに室温で 2時間撮拌した。次に反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムーメタノール（9 9 : 1) で留出したのち、イソプロピルエーテルから再結晶し、（土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— 〔4ーメトキシー 3— （2 一クロロー 6— Tソベンチルニコチノィル）フエニル〕ブロピオンアミドを得た。融点 1 47〜 1 48 'C

実施例 1 0

4ーシクロへキシルフェニル酸 3. 3 gをジクロロェタン 60m lに溶解し、塩化チォニル 1. lm l、ジメチルホルムアミド 2〜3痏を加え、室温で 1時間攪捽した。溶媒を威圧留去後、再びジクロロェタン 6 0m lを加え、 0でで N— メチルモルホリン 1. 5 gと 2， 6—ジェチルァニリン 1. 9 gのジクロ口エタン溶液 30m lを滴下し、同温度で 1時間擾捽した。さらに室温で 2時間攙拌した。反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を减圧留去した。残澄を酸ェチルとイソブロピルエーテルから再結晶し、 N— （2, 6—ジェチルフヱニル）一 4ーシクロへキシルフェニルァセトアミドを得た。融点 1 52〜1 53^eC

実施例 1 1

4ーォクチルフエ二ル酢酸 2. 0 gをジクロ口ェ夕ン 4 0mlに溶解し、塩化チォニル 0. 7mしジメチルホルムアミド 2〜 3滴を加え、室温で 2時間攪捽した。溶媒を減圧濃縮後、再びジクロロェタン 4 0mlを加え、 O'Cで N—メチルモルホリン 1. O gと 2, 6—ジイソブロビルァニリン 1. 4 gのジクロロェタン溶液 2 Om 1を滴下し、同温度で 1時間撹拌した。さらに室温で 2時間攪拌した。反応液を水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を滅圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルとへキサンから再結晶し、無色結晶の N— （2, 6—ジイッブ口ピルフエニル）一 4一才クチルフエ二ルァセトァミドを得た。融点 1 3 4〜 1 3 5'C

実施例 1 2 ·

N- (2， 6—ジイソブロピルフエニル）一 4ーヒドロキジフエニルァセトァミド 2. 0 gを、ジメチルホルムアミド 4 Om 1に溶解し、炭酸カリウム 1. 3 gを加え 4 0でで 1 0分間攪拌した。放冷後、室温でデシルブロマイド 1. 4 g を加え、 6 (TCで 3時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ込みジクロロメタンで抽出し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残澄をイソプロピルエーテルとへキサンから再結晶し、無色結晶の N— （2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 4一デシルォキシフエニルァセトアミドを得た。融点 1 2 2〜1 2 3。C

実施例 1 3

N— （2, 6ージェチルフエニル）一 3— （4ーメトキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド 5. 8 gをジクロロェタン 6 Om lに溶解し、室温攙拌下、塩化アルミニウム 6. 7 gを少量ずつ加え、還流温度で 2時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を滅圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（ 9 8 : 2) で留出し、油状の N— （2, 6 -ジェチルフエニル）一 3— （4ーヒドロキシベンゾィル）フエニルァセトアミドを得た。

^-NMRCCDCh) ά :1.10(t.6H). 2.40(q, 4H), 3.80(s,2H), 6.65 (d, 2H), 6.80 -7.20(m.4H), 7.30-7.70(m.6H)

実施例 1 4

N— （2, 6ージェチルフエニル）ー 3— （5—フルオロー 2—メトキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド 1 0. 6 gをジクロロェタン 1 0 0m lに溶解し、室温攙拌下、塩化アルミニウム 6. 3 gを少量ずつ加え、還流温度で 2時間攬梓した。反応液を水中に注ぎ込み、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ル厶ーメタノール（9 8 : 2) で留出し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルとイッブ口ピルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶の N— （2， 6—ジェチルフヱニル） - 3 - ( 5一フルオロー 2—ヒドロキシベンゾィル）フエ二ルァセトァミドを得た。融点 1 5 5〜 1 5 6で "

実施例 1 5

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一3— （4一ヒド'ロキシベンゾィル）フエ二ル了セトアミド 1. 0 gをジメチルホルム了ミド 2 Om 1に溶解し、炭酸力リゥ厶 0. 7 gを加え、 40でで 1 0分間擾捽した。次に塩化べンジル 0. 4 gを加え、 6 0でで 3時間擾拌した。反応液を水中に注ぎ込み、析出した結晶を濂取した。結晶をクロ口ホルムとメタノールから再結晶して、無色結晶の N— (2, 6—ジェチルフヱニル）一 3— （4一べンジルォキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミドを得た。融点 1 9 9〜20 O'C

実施例 1 6

N— （2， 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—ヒドロキシべンゾィル）フエニルァセトアミド 3. 0 gをジメチルホルムアミド 6 0m 1に溶解し、炭酸カリウム 1. 5 gを加え、 4 O'Cで 1 0分間擾捽した。次にォクチルプロマイド 1. 6 gを加え、 6 O'Cで 3時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を滅圧留去した。残渣を酸ェチルとイソプロピルエーテルから再結晶し、無色結晶の N— （2， 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミドを得た。融点 77〜78で

実施例 1 7

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （4一フルォ口べンゾィル）フエ二ルァセトアミド 4. 1 gをジクロロェタン 5 0mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 2. 5 gを加え、 O'Cでトリフルォロ酢酸 54m lを滴下した。室温で 2時間攪拌した後、 4 0〜4 5'Cで 1時間擾拌した。反応液に氷水を加え、ジクロロェタンで抽出し、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残澄をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一メタノール

( 9 9 : 1 ) で留出し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで再結晶し、無色結晶の N— （2, 6—ジェチルフエニル）一3— (4—フルォロベンジル）フエ二ル了セトアミドを得た。融点 1 0 5〜 1 0 6°C

上記実施例 1〜 1 7と同様にして、次の化合物を得た。

実施例 1 8

N— (2. 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （4·一フルォロベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 8 0〜 1 8 1で

実施例 1 9

N— (2, 6—ジイッブ口ピルフエニル）一 4一（4一フルォロベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 2 0 7〜2 0 9。C

実施例 2 0

N— （2, 4—ジフルオロフェニル）一 3— （4一フルォロベンブイル）フエニルァセトアミド、融点 1 3 1〜1 3 2'C

実施例 2 1

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3—フエノキシフエニルァセトアミド、融点 1 3 0〜1 3 C

実施例 22

N- (2, 6—ジェチルフヱニル）一 3— （4一フルオロフエノキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 1 22〜 1 2 4°C

実施例 23

N— (2, 6—ジイッブ口ビルフエニル）ー 3— （4—フルオロフエノキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 1 4 3〜1 4 5°C

実施例 24

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（2—フルオロフエノキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 1 5 5〜 1 5 6 "C 実施例 2 5

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（ 4一フルオロフエノキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 1 5 t〜l 5 2°C

実施例 2 6

N- (2, S—ジェチルフエニル）一 4一（4一フルォロベンジルォキシ）フェニルァセトアミド、融点 1 S 6〜1 6 7で

実施例 2 7 ·

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（4ーシァノフエノキシ）フエニルァセトアミド、融点 1 6 9〜1 7 0て

実施例 2 8

(土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— （2—フルオロー 4ービフエ二リル）プロビオンアミド、融点 1 4 5〜 1 4 6で

実施例 2 9

(土） N— （2， 6—ジェチルフヱニル）一 2— 〔4—メトキシー 3— （2— ベンジルォキシニコチノィル）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 9 1〜9 3'C 実施例 3 0

(土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— （4一ベンジルォキン一 3— ニコチノィルフエニル）ブロピオンアミド、融点 1 2 1〜1 22で

実施例 3 1

(土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— 〔4ーメトキシー 3— （2— クロ口ニコチノィル）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 1 6 0〜1 6 2°C 実施例 3 2

(土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— 〔4ーメトキシー 3— (2 - シンナミルォキシニコチノィル）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 1 1 9〜1 2 0°C

実施例 3 3

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—メトキシベンゾィル）フヱニルァセトアミド、融点 1 5 5〜1 5 6。C 実施例 3 4

N- (2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 4一（ 5—フルオロー 2—メトキシベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 9 6〜 1 9 7'C

実施例 3 5

N- (2, 6ージェチルフエニル）一 4一（ 5—フルオロー 2—メトキシベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 8 3〜1 8 4。C

実施例 3 6

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 2—メチルー 2— 〔3— （4一フルォロベンゾィル）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 1 2 3〜1 2 4。C

実施例 3 7

(土） N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 2— 〔4ーメトキシ一 3— （2— クロロー 6—イソプロピルニコチノィル）フヱニル〕ブロピオンアミド、融点 1 4 3〜 1 4 4。C

実施例 3 8

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（3—シァノー 6—イソペンチルー 2—ピリジルォキシ）フエニルァセトアミド、融点 1 6 0〜1 6 2。C

実施例 3 9

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（ 3—シァノ一 6—フエ二ルー 2— ピリジルォキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 2 3 7〜2 3 9 'C

実施例 4 0

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（ 3—シァノー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2—キノリルォキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 2 0 2〜2 0 5 °C

実施例 4 1

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（ 3—シァノー 6—メチルー 2—ピリジルォキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 2 1 7〜2 1 8°C

実施例 4 2

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（3—シァノー 6—第 3极ブチルー 2—ピリジルォキシ）フニニルァセトアミド、融点 1 7 5〜1 7 了。 C

実施例 4 3

- (2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（3—シァノ一 4, S—ジメチルー 2一ピリジルォキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 2 2 5〜22 7°C

実施例 4 4

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（3—シァノー 2—ピリジルォキシ）フエニルァセトアミド、融点 2 0 6〜2 0 7。C '

実施例 4 5

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一3—クロロー 4一（3—シ了ノー 6—ィソプロピル一 2—ピリジルォキシ）フエ二ルァセトァミド、融点 1 5 9〜 1 6 0 V

実施例 4 6

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（3—シァノー 6— Tソプロピル一 2—ピリジルォキシ）フエニルァセトアミド、融点 1 6 0〜i 6 1。C

実施例 47

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3—シァノー 6—イソプロピル一 2—ピリジルォキシ）フエニルァセトアミド、融点 1 4 5〜1 4 6^eC

実施例 4 8

(土） N— （2, 6—ジェチルフエ二ル）一 2— 〔4一（3—シァノー 6 -ィソブロピル一 2—ピリジルォキシ）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 1 5 6〜 1 5 7'C

実施例 4 9

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— 〔4一（3—シァノー 6—イソプロピル一 2—ピリジルォキシ）フエニル〕ブロピオンアミド、融点 1 5 2〜i 5 4 °C

実施例 5 0

- (2， 6—ジェチルフエニル）一 4一（5—トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキジ）フヱ二ルァセトアミド、融点 1 7 9〜 i 8 0。C 実施例 5 1

N- (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 4ーォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 4 6て

実施例 5 2

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一才クチルォキシフエニルァセトアミド、融点 1 0 5〜 1 0 6で

実施例 5 3 -

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 3—クロロー 4ーォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 1 6〜1 1 8'C

実施例 5 4

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3—クロロー 4ーォクチルォキンフエ二ルァセトアミド、融点 1 0 9〜1 1 0^eC

実施例 5 5

N- (2, 6—ジェチルフエニル）一 4—ォクチルフエ二ルァセトアミド、融点 8 5〜 8 6 ^eC

芙她例 5 6

N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 4一へキシルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 7 2〜 1 74 'C

実施例 5 7

N— （2, 6—ジイソプロピルフヱニル）一 4一へキサデシルォキシフエニルァセトアミド，融点 1 1 1〜 1 1 3て

実施例 5 8

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3—ォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 9 8〜 9 9 'C

実施例 5 9

N— （2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 2—クロロー 4ーォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 1 1〜1 1 3°C

実施例 6 0 - (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 4ーデシルフェニルァセトアミド、融点 8 9〜 9 1 °C

実施例 6 1 .

N- (2. 6—ジイソブロピルフエニル）一 2—ォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 1 4〜1 1 5'C

実施例 6 2

N- (2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 4ードデシルフェニルァセトアミド、融点 1 0 3〜 1 0 5 'C

実施例 6 3

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—ヒドロキンベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 2 0 3〜2 04。C

実施例 6 4

N— （2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 3— （ 5—フルオロー 2—ヒドロキジべンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 7 9〜1 8 0°C

実施例 6 5

N— （2, 6—ジィソブロピルフエニル）一 4一（5—フルオロー 2—ヒドロキシベンゾィル）フヱニル了セトアミド、融点 1 6 9〜i 7 2で

実施例 6 6

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一（5—フルオロー 2—ヒドロキシべンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 8 6〜1 8 7'C

実施例 6 7

N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—ヒドロキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 8 4〜1 8 5'C

実施例 6 8

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—ヒドロキシベンジル）フエニルァセトアミド、融点 1 3 5〜1 3 7で

実施例 6 9

N- (2. 6—ジェチルフエニル）一 3— （4一イソプロピルォキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 3 6〜 1 3了て

実施例 7 0

N— （2, 6—ジェチルフヱニル） — 3— （ 2—ベンジルォキシー 5—クロ口ベンゾィル）フエニルァセトアミド、融点 1 5 1〜1 5 2

実施例 1 1

N— (2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—シンナミルォキシベンブイル）フヱニルァセトアミド、融点 1 6 0〜 1 6 C - 実施例 72

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （ 5—クロロー 2—イソプロピルォキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 70〜1 72°C

実施例 7 3

N— （2， 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 9 3〜94。C

実施例 74

N- (2, 6—ジイソブロピルフエニル）一 3— （ 2—ベンジルォキシー 5— クロ口ベンジル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 30〜1 32で

実施例 75

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （2—べンジルォキシ一 5—フルォ口ベンブイル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 24〜1 25。C

実施例 76

N— （2, 6—ジイソプロピルフヱニル）ー 4一（5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フヱニルァセトアミド、融点 1 5 6〜 1 5 7°C

実施例 77

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （ 5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フエニルァセトアミド、融点 1 0 9〜1 1 0°C

実施例 7 8

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （ 2—ベンジルォキシ一 5— フルォ口べンゾィル）フエ二ルァセトァミド、融点 1 4 8〜 1 4 9°C 実施例 7 9

- (2， 6—ジイソプロビルフエニル）一3— （ 5—フルオロー 2—へキシルォキシベンブイル）フニ二ルァセト了ミド、融点 1 I 4〜1 1 5°C

実施例 8 0

N- (2, 6—ジイッブ口ピルフエニル）一 3— （4一フルォロベンジル）フニニルァセトアミド、融点 1 4 2〜1 4 3で

実施例 8 1 .

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （ 5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンジル）フヱニルァセトアミド、融点 9 5〜9 6Ό

実施例 8 2

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （2—ベンジルォキン一 5—クロ口ベンジル）フエニルァセトアミド、融点 1 3 3〜1 3 6。C

実施例 8 3

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—クロロー 2—ォクチルォキシベンジル）フエ二ルァセトアミド、融点 9 9〜 1 0 0。C

実施例 8 4

N- (2, 6ージェチルフエニル）一 3— (5—フルオロー 2—メトキシベンジル）フェニル了セトアミド、融点 1 0 3〜 1 0 4で

実施例 8 5

(土） N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2— （4ーォクチルフエ二ル）ブロビオンアミド、融点 1 4 6〜1 4 8。C

実施例 8 6

N— (2. 6—ジイソプロビルフエニル）一 1一（4ーォクチルフエニル）シクロベンタンカルボキシアミド、融点 7 3〜7 5。C

実施例 8 7

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—メチルー 2— （4—ォクチルフエニル）プロピオンアミド、融点 8 2〜8 4。C

実施例 8 8 - (2, 6—ジイソプロビルフヱニル）一 4一（ 8—ジメチルアミノォクチルォキシ）フエ二ルァセトアミド、融点 1 0 5〜 1 0 7'C

実施例 8 9

(土） N— ( 2, 6—ジイソプロビルフエニル）ー 2— （4一デシルォキシフェニル）プロビオンアミド、融点 1 2 4〜1 2 5。C

実施例 9 0

N— (2, 6—ジイッブ口ビルフエニル）一 2—メチルー 2 ( 3— （2—べンジルォキシ一 5—クロ口ベンジル）フエニル）プロピオンァミド、融点 8 8〜 9 0°C

実施例 9 1

N— （2, 6—ジイッブ口ピルフエニル）一 3— （2, 4—ジフルォロベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 4 1〜 1 4 3*C

実施例 9 2

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （2, 4—ジフルォロベンジル）フエ二ルァセトアミド、融点 1 0 8〜 1 0 9。C

実施例 9 3

N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 3— （ 4一へキシルベンゾィル）フエ二ルァセトアミド、融点 9 2〜 9 4て

実施例 94

N— （2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （4一へキシルベンジル）フェニルァセトアミド、融点 1 0 1〜1 0 3*C

実施例 9 5

N- (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （ 4一デシルォキシフエニル）プロピオンアミド、融点 9 6〜9 9。C

実施例 9 6

N— （2， 6—ジイソプロピルフエニル）一 5— （ 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルブチル）一 2—メトキシフエ二ルァセトアミド、融点 1 3 3〜 1 3 4°C 実施例 9 7 ' 4一二卜口フエニル酢酸と 2, 6ージイソプロピルァニリンを用いて実施例 1 1 と同様に反応した後、鉄粉一塩酸で還元して得られる N— (2. 6—ジイソブ πピルフエニル）一 4ーァミノフエ二ルァセトアミド（融点 1 3 3〜 1 3 5°C) 6. 0 gをエタノール 1 0 Om 1に溶解し、氷冷下、ォクチルアルデヒド 2. 4 7 gを加え、 0でで 1時間攪拌した後、同温度で水素化ホウ素ナトリウム 1. 6 5 gを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を威圧濃縮し、氷水を加え酢酸ェチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホル厶ーメタノール（9 9. 5 ： 0. 5) で留去した後、エタノールから再結晶し、無色結晶の N— （2, 6 ージイソプロピルフエニル）一 4一（ォクチルァミノ）フエニルァセトアミドを得た。融点 1 2 3〜 1 24で

以下、同様にして次の化合物を得た。

実施例 9 8

N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル）一 4一（ドデシルァミノ）フエニルァセトアミド、融点 1 1 0〜1 1 rc

実施例 9 9

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 4一（デシルァミノ）フエニルァセトアミド、融点 1 15〜11 6て

同様にして、次の表 2に示す化合物が得られる。

(表 2のつづき）

No. R¹ X 位 S R¹ n

111 CH₂ 3 H H O H H

112 CH; 3 H H 0 CH:-^> H

116 ^ " CH: 3 H H 0 H H

製剤処方例

本発明化合物（I) を含有する锭剤は、次の処方により調製することができる _c 化合物（ I ) 1 00 m g 乳糖 76 m g トウモロコシデンプン 1 Omg カルボキシメチルセルロースカルシウム 5mg メチルセルロース 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ボリビニルビ口リドン； 4 mg 計 20 Omg 化合物（I) をアトマイザ一により粉碎し、平均粒子径 1 O zm以下の微粉とする。化合物（I)、乳糖、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびメチルセルロースを棟合機中で十分混合した後、ボリビニルピロリドン糊液を加え、練合する。棟合物を 200メッシュの篩を通して造粒し、 50。Cの熱風乾燥機中で水分 3〜4%となるまで乾燥し、 24メッシュの篩を通した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打锭機により、直径 8 mmの平面杵を用いて打锭する。

本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲

一般式

(I)

〔式中、 Xは硫黄原子、酸素原子、 N R ^{1 1} (R ^{1 1}は水素または炭素数 1〜4のァルキルを示す。）、 C 0、 C H i または化学結合を示す。

R ¹ は炭素数 5〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数 2〜1 8 の直鏆または分技してもよいアルケニル、炭素数 2〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキニル、炭素数 1〜 4のァルキルで置換されてもよレ、炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜8のシクロアルキルで置換された炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜 8のシク口アルキルで置換された炭素数 1〜 4のアルキル、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 1〜1 2の直鎖または分技してもよいアルキル、または式

(【I)

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R，、は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいァルキル、炭素数 1〜1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシ、炭素数 1〜4 の了ルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 1〜 4のハロアルキル、置換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいァリールアルキル、置換基を有してもよいァリールアルコキシ、置換基を有してもよいァリールアルケニルまたは置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシを示し, Zは C Hまたは窒素原子を示し、 Dと Eは同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または互いに結合して環 Qとともにナフ夕レン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン、キノリンまたは 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンを形成してもよい基を示す。）

により表される基を示す。

R²、 R^s は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1 〜1 2の直縝または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシ、炭素数 1〜4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 1〜4のハロアルキル、置換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいァリールアルキル、置換基を有してもよいァリール了ルコキシ、置換基を有してもよい了リールアルケニルまたは置換基を有してもよいァリールアルケニルオギシを示す。

R¹ 一 Xと R³ は互いに結合して、ベンゼン環とともに置換基（ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜8のアルキルまたは炭素数 1〜8のアルコキシ）を有してもよいナフタレンを形成してもよい基を示す。

R⁴、 R⁶ は同一または異なって水素、炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 1〜 4のァルキルで置換されてもょ、崁素数 3〜 8のシクロアルキル、炭素数 3〜 8 のシクロアルキルで置換された炭素数 1〜4のアルキルまたは置換基を有してもよいァリールアルキルを示すか、または、 R⁶ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜 7の炭化水素環を形成する基を示す。

、 R⁷、 R' は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを示す。

nは 0、 1または 2を示す。〕

により表されるァリ一ルアルカン酸ァ二リド化合物またはその製薬上許容される

2. 一般式（ I ) において、 Xは酸素原子、 NR^U (R¹¹は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。）、 CO、 CH₂ または化学結合を示す；

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鎖または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル、モノまたはジアルキル置換了ミノで置換された炭素数 1〜 2の直鏆または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R，、 R ^{i e}は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいァルキル、炭素数 1〜1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシ、炭素数 1〜4 のハロアルキル、置換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいァリール了ルコキシまたは置換基を有してもよいァリールァルケニルォキシを示し、 Z は C Hまたは窒素原子を示し、 Dと Eは同一または異なつて水素または炭素数 1 〜4のアルキルを示すか、または互いに結合して環 Qとともに 5 , 6 , 7 , 8 - テトラヒドロキノリンを形成してもよい基を示す。）

により表される基を示す；

R ²、 R ⁵ は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキシまたは置換基を有してもよいァリールアルコキシを示す：

R ¹ - Xと R ³ は互いに結合して、ベンゼン環とともに匱換基（ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜8のアルキルまたは炭素数 1〜8のアルコキシ）を有してもよいナフタレンを形成してもよい基を示す；

R ⁴ 、 R ⁶ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または!^ 、 R ⁵ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜了の炭化水素環を形成する基を示す；

R ^e 、 R ⁷、 R，は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示す：

nは 0、 1または 2を示す；

である請求の範囲第 1項記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

3. —股式（ I) において、 Xは酸素原子、 MR¹¹ (R¹¹は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。）、 CO、 CH₂ または化学結合を示す；

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数 1〜4のアルキルで置換されてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル、モノまたはジアルキル置換ァミノで置換された炭素数 5〜1 2の直鏆または分枝してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R⁸ 、 R^ieは同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、シァノ、炭素数 1〜1 2の直鎮または分技してもよいァルキル、炭素数 1〜1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシ、置換基を有してもよぃァリールアルコキシ、または置換基を有してもよいァリールアルケニルォキシを示し、 Zは CHを示し、 Dと Eは水素を示す。）

により表される基を示す；

、 R⁵ は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルコキシを示す；

R⁴ 、 R⁶ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R< 、 R⁵ は互いに結合して隣接する炭素原子と共に炭素数 3〜 7の炭化水素環を形成する基を示す；

R' 、 R⁷ 、 R« は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示す；

nは 0、 1または 2を示す；

4. —般式（ I ) において、 Xは酸素原子、 CO、 CH₂ または化学結合を示す；

R¹ は炭素数 5〜1 8の直鎖または分技してもよいアルキル、または式

(式中、 mは 0または 1〜3の整数であり、 R^e、 R^ieは同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数 1〜1 2の直鏆または分技してもよいアルキル、炭素数ユ〜1 2の直鎖または分技してもよいアルコキシまたは置換基を有してもよいァリールアルコキシを示し、 Zは CHを示し、 Dと Eは水素を示す。）

により表される基を示す：

R²、 R³ は同一または異なって水素またはハロゲンを示す；

R* R⁵ は水素を示す；

R^e、 R⁷、 R' は同一または異なって水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す；

nは 0、 1または 2を示す；

5. N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 4ーォクチルフエニルァセトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 4一デシルォキシフエニルァセトアミド、

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—ォクチルォキシベンゾィル）フエニルァセトアミド、

N— （2， 6—ジェチルフエニル）一 3— （4一フルォロベンジル）フエニル了セトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 4ーォクチルォキシフエ二ルァセ卜ァミド、

N— （2, 6—ジェチルフエニル）一 4一才クチルォキシフエニルァセトアミド'、 ' N— (2, 6 -ジェチルフエニル）一 4一ォクチルフエニルァセトアミド、 N— （2, 6—ジイソブロビルフエニル）一 3—ォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、

N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル）一 2—クロロー 4ーォクチルォキシフェニルァセトアミド、

N— （ 2, 6—ジィソブロピルフエニル）一 4ーデシルフェニルァセトアミド、 N- (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 2—ォクチルォキシフエ二ルァセトアミド、， '

N— （2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （2—ベンジルォキシー 5— クロ口ベンジル）フエニルァセトアミド、

N— （2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （5—フルオロー 2—へキシルォキシベンゾィル）フエニルァセトアミド、

N— (2, 6—ジイソプロビルフエニル）一 3— （4一へキシルベンジル）フヱ二ルァセトアミド、および

N— （2, 6—ジイソプロビルフヱニル）一 4一デシルォキシフヱニルプロピオンアミド

から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

6. 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載の化合物の治療上有効量と医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。

7. 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする脂質低下薬または抗動脈硬化症薬。