WO1993013787A1

WO1993013787A1 - Agent d'immunopotentialisation

Info

Publication number: WO1993013787A1
Application number: PCT/JP1988/000199
Authority: WO
Inventors: Michio Fujimaki; Shojiro Ikematsu; Masao Hada; Hidenao Fukue; Katsuhiro Fukutake
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 1989-09-27
Also published as: US5055297A

Description

明細免疫賦活剤技術分野

本発明は後天性免疫不全症候群のゥィルス感染者の免疫賦活剤に関するものである。背景技術

後天性免疫不全症候群（A I DS)は、免疫不全症候群のウィルス感染によってひき起こされる、重篤な細胞性免疫不全を主徴とする疾患である。この疾患は、根治療法も未確立である上に、致死率も極めて高いため、社会的な問題にまで発展している。

現在、後天性免疫不全症候群の治療薬として、アジドチミジン（ A Z T ) 等の抗ウィルス剤、インターロイキン— 2、ィンターフヱロン— r等の免疫賦活剤が挙げられるが、これらの薬剤には、決定的な治療効果がなく、後天性免疫不全症侯群の治療のための治療薬の開発が望まれていた。発明の開示

本発明は、後天性免疫不全症候群の治療を目的とした後天性免疫不全症候群のゥィルス感染者の免疫賦活剤を提供するものである。

本発明者等は種々の漢方処方について後天性免疫不全症候群のウイルス感染者の免疫賦活作用に閔する研究を行った結果、柴胡、黄芩、甘草、人参、生姜、大棗、半夏からなる漢方処方すなわち小柴胡湯、並びに、甘草、乾姜、朮、人参からなる漢方処方すなわち人参湯に後天性免疫不全症候群のゥィルス感染者の免疫賦活作用のあることを見い出した。本発明はこの知見に基づくもので、小柴胡湯または人参湯を含む後天性免疫不全症候群のゥィルス感染者の免疫賦活剤である < 癸明を実施するための最良の形態

小柴胡湯は漢方処方の古典（傷寒論、金匿要略）にその構成生薬、分量、抽出法等が記載されており、肝機能障害、慢性胃腸障害、産後回復不全等の諸疾患に使用されており、また瘙患者等の免疫賦活作用を有することは既に知られているまた、人参湯は上記漢方処方の古典（傷寒論、金匮要略）にその構成生薬、分量、抽出法等が記載されており、急性 · 慢性胃腸カタル、胃ァトニ—症、胃拡張、悪阻、萎縮腎等の諸疾患に使用されている。しかしながら、これらの小柴胡湯および人参湯が後天性免疫不全症候群のウイルス感染者の免疫機能を賦活させる作用を有するということは従来全く知られていなかったことである。

本発明でいうところの小柴胡湯とは、傷寒論、金匮要略等の古典の記載に則った生薬の配合割合により製造される小柴胡湯であればいかなるものでもかまわない。

小柴胡湯の各生薬の配合割合を例示するならば、柴胡 4 〜 7重量部、黄芩 3重量部、甘草 2重量部、人参 2 〜 3重量部、生姜 1重量部、大棗 2 〜 3重量部、半夏 4 〜 5重量部が好ましい。

小柴胡湯は、例えば、柴胡 7 g、黄芩 3 g、甘草 2 g、人参 3 g、生姜 1 g、大棗 3 g、半夏 5 gを 600 m£の水で煎じて 350 ntf とし滓を取り去り、再び薬液だけを煎じつめて 200 mlとし、これを免疫賦活剤として 3回に分けて服用することもできるが、服用のし易さ、携帯の便利さを考慮して乾燥ェキス粉末としたもの、またこれを製剤化して、漢方薬エキス製剤としたものを免疫賦活剤として用いることもできる。特に下記の方法のもとに製造される小柴胡湯がその薬理作用を期待する上で好ましい。

傷寒論、金匮要略に則って、柴胡 7 g、黄芩 3 g、甘草 2 g、人参 3 g、生姜 l g、大棗 3 g、半夏 5 gに 10〜： L 2倍量の精製水を加え、 95〜 100 'cで 6 0分間程度抽出し、抽出後，固液分離し、得られた分離液をスプレードライして小柴胡湯乾燥エキス粉末（乾燥エキス粉末 4. 5 g中、グリチルリチン 25. 0〜52. 0呢、バイ力リン 90〜 210 π¥およびサィコサポニン b ₂ 2. 3 〜 6. 9 を含む）を得る。

製剤化にあたっては、乾燥エキス粉末に、通常の製剤に用いる適当な賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造の常法に従つて散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤にすることができる。

本発明でいうところの人参湯とは、傷寒論、金匿要略等の古典の記載に則った生薬の配合割合により製造される人参湯であればいかなるものでもかまわない。特に、傷寒論、金匱要略に則って、甘草 3重量部、乾姜 3 重量部、朮 3重量部、人参 3重量部の構成割合により製造されるのが、その作用の面から好ましい。

人参湯は、甘草 3 g、乾姜 3 g、朮 3 、人参 3 gを 600 m の水で煎じて 350 m£とし滓を取り去り、再び薬液だけを煎じつめて 200 miとし、これを免疫賦活剤として 3回に分けて服用することもできるが、服用のし易さ、携帯の便利さを考盧して、乾燥ヱキス粉末としたもの、またこれを製剤化して漢方薬エキス製剤としたものを免疫賦活剤として用いることもできる。

たとえば、甘草 3重量部、乾姜 2 〜 3重量部、朮 3重量部、人参 3重量部を 1 0倍量の水で熱時抽出して得られた抽出液を濾過後、乾燥して人参湯乾燥エキス粉末を得、これに通常の製剤に用いる適当な賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造の常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤にすることができる。

本発明の免疫陚活剤の製造の具体例を示すと次の如くである。

具体例 1

柴胡 7 g、黄芩 3 g、甘草 2 g、人参 3 g、生姜 1 g、大棗 3 g、半夏 5 gに 3ΰ 0 miの精製水を加え、 100でで 6 0分間抽出し、抽出後、遠心分離により固液分離し、得られた分離液を 5 0 で以下で、スプレードライ Lて小柴胡湯乾燥ェキス粉末を得た。この乾燥エキス粉末 4. 5 g中の成分を定量したところグリチルリチン 42 . 5 、バイカリン 160 、サイコサポニン b ₂4. 5 であった。

具体例 2

甘草 3 g、乾姜 3 g、朮 3 g、人参 3 g の混合生薬に 1 0 倍量すなわち 120miの水を加えて 1時間、 100'cで加熱抽出し、得られた抽出液を'據過後、スプレードライして 2. 4 g の乾燥エキス粉末を得た。

本発明の免疫賦活剤が、後天性免疫不全症候群のウィルス感染者の免疫賦活作用を有することについて実験例を挙げて説明する。

実験例 1

血液製剤の輸注により後天性免疫不全症候群のウィルス感染者となった血友病患者 1名に、上記具体例 1 で得たエキス粉末 4. 5 gを、 1 日 3回に分けて 3 力月間投与した。投与前ならびに投与後 1 力月、 2 力月、 3 力月、 6 力月に白血球数リンパ球数、ヘルパー T細胞（0KT4)数、サプレッサー T細胞 (0KT8)数、 0KT4ノ 0KT8比およびトウ—カラー（Two-color) 解折値の変化を測定した。

その結果、 0KT4ノ 0KT8比が、投与前の 0.37であったのが、投与後 6 力月では 0.55に増加し、 0KT8数が 649ノから 390 ノに低下した。

実験例 2

後天性免疫不全症候群のウィルス感染者 5症例に、上記具体例 1で得たエキス粉末 4. 5 gを、 1 日 3回に分けて 3 力月間投与した。投与前、投与後 1 力月、 2 力月、 3 力月の白血球数、リンパ球数、ヘルパー T細胞（0KT4)数、サブレッサー T細胞（0KT8)数、 0ΚΤ4ノ 0ΚΤ8比およびトウ—カラ一（Two- color) 解折値の変化を測定した。

その結果を第 1表に示す。

実験例 3

後天性免疫不全症候群のウィルス感染者 4症例に、上記具体例 2で得たエキス粉末 2. 5 gを、 1 日 3回に分けて 3 力月間投与した。投与前、投与後 1 力月、 2 力月、 3 力月の白血球数、リンパ球数、ヘルパー T細胞（0KT4)数、サブレッサー T細胞（0KT8)数、 0KT4ノ 0KT8比およびトウ—カラ—（Two- color) 解折値の変化を測定した。その結果を第 2表に示す

第 2表

以上の結果より、本発明の免疫賦活剤が、後天性免疫不全症候群のゥィルス感染者の免疫陚活作用を有することが確認された。

次に、本発明の免疫賦活剤の経口投与での急性毒性試験を d d Y系雄性マウス、及びウィスター（Wister)系雄性ラットを用いて行ったところ、具体例 1 で得た本発明の免疫賦活剤は、 1 5 g Z kg (投与限界〉の経口投与でも、死亡例はなかつた。このように、本発明の免疫賦活剤は、極めて毒性が低く安全性の高いものである。尚、小柴胡湯および人参湯は古来より現在に至るまで漢方薬として臨床に用いられ、副作用が少ないことが確認されている。本発明における実験データ及び急性毒性試験の結果から考えて、本発明の免疫賦活剤の有効投与量は、患者の年令、体重、疾患の程度によっても異なるが、通常成人量で乾燥エキス粉末量として、柽ロ投与で 1 日量 1 〜 1 0 gと考えられ、症状に合わせて、 1 日 3回に分けての服用が適当と認められる。

次に、実施例を示して、具体的に説明するが、本発明は、これにより制限されるものではない。

実施例 1

上記の具体例 1により製造した乾燥エキス粉末 200 gを乳糖 8 9 g及びステアリン酸マグネシウム 1 g と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径 2 0 «、重量約 2. 3 gのスラッグ錠を作りこれを、オシレ一ターにて粉碎し, 整粒し、篩別して 20〜50メッシュの粒子の良好な顆粒剤を得た。

この顆粒剤ば、症状に合わせて 1回量 0. 5 〜 4. 5 g (本発明の免疫賦活剤の乾燥エキス粉末重量として 0 . 34〜 3. 10 gに相当）を 1 日 3回服用する。

実施例 2

上記の具体例 1 により製造した乾燥エキス粉末 200 gを微結晶セルロース 2 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 5 g と混合し、この混合物を単発式打锭機にて打錠して直径 7™、重量 225 mgの錠剤を製造した。本錠剤 1錠中にば本発明の免疫賦活剤の乾燥エキス粉末を 200 含有する。本錠剤は、症状に合わせて 1 回量 2 〜 1 6錠を 1 日 3 回服用する。

実施例 3

上記の具体例 1 により製造した乾燥エキス粉末 500 を硬カプセルに充塡した。本カプセルは、症状に合わせて 2 〜 2 0 カプセルを 1 曰 3 回に分けて服用する。

実施例 4

上記の具体例 2 により製造した乾燥エキス粉末 200 gを乳糖 8 9 g及びステァリン酸マグネシウム 1 g と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径 2 0 «、重量約 2. 3 gのスラッグ錠を作りこれを、オシレーターにて粉砕し- 整粒し、篩別して 20〜 50メッシュの粒子の良好な顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて 1 回量 0. 5 〜 4. 5 g (本発明の免疫賦活剤の乾燥エキス粉末重量として 0. 34〜 3. 10 g に相当）を 1 日 3 回服用する。

実施例 5

上記の具体例 2 により製造した乾燥エキス粉末 200 gを微結晶セルロース 2 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 5 g と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して直径 7 ««、重量 225呢の錠剤を製造した。本錠剤 1 錠中には本発明の免疫陚活剤の乾燥エキス粉末を 200呢舍有する。本錠剤は、症状に合わせて 1 回量 2 〜 1 6錠を 1 日 3 回服用する。

実施例 6

上記の具体例 2 により製造した乾燥エキス粉末 500呢を硬カプセルに充塡した。本カプセルは、症状に合わせて 2 〜カプセルを 1 日 3 回に分けて服用する r

Claims

請求の範囲

1. 小柴胡湯または人参湯を含む、後天性免疫不全症候群のウイルス感染者の免疫賦活剤。

2. 柴胡、黄芩、甘草、人参、生姜、大棗および半夏からなる小柴胡湯を含む請求項 1記載の免疫賦活剤。

3. 小柴胡湯が柴胡 4 〜 7重量部、黄芩 3重量部、甘草 2 重量部、人参 2 〜 3重量部、生姜 1重量部、大棗 2 〜 3重量部および半夏 4 〜 5重量部からなる請求項 2記載の免疫賦活剤。

4. 甘草、乾姜、朮および人参からなる人参湯を含む請求項 1記載の免疫賦活剤。

5. 人参湯が甘草 3重量部、乾姜 3重量部、朮 3重量部および人参 3重量部からなる請求項 4記載の免疫賦活剤。