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WO1993013100A1 - Procedimiento para la obtencion de derivados bis-piridinicos con propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de derivados bis-piridinicos con propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa Download PDF

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WO1993013100A1
WO1993013100A1 PCT/ES1992/000086 ES9200086W WO9313100A1 WO 1993013100 A1 WO1993013100 A1 WO 1993013100A1 ES 9200086 W ES9200086 W ES 9200086W WO 9313100 A1 WO9313100 A1 WO 9313100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
process according
tetrahydro
nmr
diquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1992/000086
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Pelayo Camps Garcia
Mª Dolores PUJOL DILME
Joan Contrepas Lascorz
Diana Marina GÖRBIG ROMEU
Diego MUÑOZ-TORRERO LOPEZ-IBARRA
Montserrat Simon Fornell
Albert Badia Sancho
Josep E. BANOS DIEZ
Félix BOSCH LLONCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Espana SA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Espana SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Espana SA filed Critical Boehringer Ingelheim Espana SA
Publication of WO1993013100A1 publication Critical patent/WO1993013100A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • This invention describes a process for obtaining bis-pyridine derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts having therapeutic applications.
  • a process for obtaining bis-pyridine compounds that produce an increase in acetylcholine at the central level either by inhibition of the action of acetylcholinesterase or by other mechanisms of action and which are useful for treating various dysfunctions of memory characterized by decreased function, such as Alzheimer's disease or senile dementia of the Alzheimer type.
  • tacrine (9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroacridine) which is an acetyl cholinesterase inhibitor and administered in combination with lecithin (intravenously) is useful in the treatment of Alzheimer's disease has the disadvantage of its high toxicity [WK Summers, KR Kaufman, F. Altman, Jr. and JM Fischer, Clin. Toxicol., 16, 269 (1980)].
  • the present invention describes a process for obtaining bis-pyridine compounds, designed by molecular duplication of tricyclic anticholinesterics structurally related to tacrine, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, represented by general structures I and II
  • R is hydrogen, alkyl or aralkyl
  • m, n, p, q can take the values 0, 1, 2, 3, .. so that m + n --- p + q ⁇ 9.
  • X and Y represent "connection bridges" that can be independent or linked together, directly through a link, and / or through one or more "suitable moieties".
  • R x hydrogen, halogen, lower alkoxy or lower alkyl.
  • alkyl represents a hydrocarbon moiety of one to six carbon atoms with straight, branched, cyclic, substituted cyclic or cycloalkyl chains. alkyl (for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, etc.).
  • aralkyl means phenylalkyl or phenylalkyl substituted on phenyl, containing 7 to 13 carbon atoms.
  • alkyl in “phenylalkyl” or “phenylalkyl. Substituted in phenyl 11" means a straight chain alkylene group containing one to four carbon atoms (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene).
  • phenylalkyl substituted on phenyl is a phenyl group containing a substituent selected from the group consisting of halogen (for example fluorine, chlorine, bromine and iodine), lower alkyl which includes alkyl groups containing one to four carbon atoms with chains linear or branched (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tere-butyl), and lower alkoxy which includes a linear or branched chain alkoxy group containing one to four carbon atoms (for example methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and sec-butoxy)
  • aralkyl groups include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4- phenylbutyl 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (2-methylphenyl) ethyl, 2 - (4-fluor
  • connection bridges means a bond, an atom (for example: oxygen, sulfur, ...) or a substituted atom (for example: NR 2 or CH-R 2 , where R 2 can be hydrogen, alkyl or aralkyl with the same meanings given previously for R).
  • suitable residues that can connect the “connection bridges” means a grouping of the type (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s, where rys can take the values zero, one, two, three or four, and Z represents a bond, a vinyl, ortho-phenylene, ortho-phenylene group substituted with an R 3 group, an oxygen atom, sulfur or the NR 4 or CH-R 4 groupings.
  • the substituent R 3 can adopt the same values given previously to Rj ..
  • R 4 in NR 4 and in CH-R 4 can adopt the same values given above to R.
  • Examples of -X-, -Y- are set out in the following:
  • halogen represents a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • lower alkoxy means a straight or branched chain alkoxy group containing one to four carbon atoms (for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and sec-butoxy).
  • lower alkyl means an alkyl group containing straight or branched chains of one to four carbon atoms (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tere-butyl).
  • pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts means salts formed with inorganic acids such as: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and nitric acids and organic acids such as: tartaric, succinic, maleic, aric and citric.
  • the process object of this patent involves the reaction of dicarbonyl compounds of general structure III with aminonitriles of general structure IV in the presence of a suitable solvent and an acid of Le is as a catalyst, a reaction that leads directly to compounds with the general structure I and / or II, with the values defined above for A, -X- and -Y, m, n, p, q, with R equal to hydrogen.
  • the compounds of general structure V derived from the reaction of III with a single equivalent of IV, are also obtained as by-products. Compounds V can become important, if the reaction conditions are conveniently chosen.
  • the compounds of general structure I, II and V obtained in these reactions are separable by conventional procedures, for example: column chromatography, or selective dissolution with different solvents and subsequent crystallization, either in the form of free bases or their addition salts of organic or inorganic acids.
  • dicarbonyl compounds of general structure III -X-, -Y-, m, n, p, q, they have the same meanings given above for I and II, being essential that in the pairs m / n, p / q, one of the values is equal to or greater than one, that is, that there is always at least one methylene group in alpha-carbonyl position with respect to each ketone grouping.
  • compounds of general structure IV A has the meaning given above in relation to I and II.
  • the Lewis acid used as a catalyst in the condensation of the diketones III with the aminonitriles IV to give the derivatives of general structure I and / or II and V, with R equal to hydrogen can be, among others, aluminum trichloride, dichloride Zinc, titanium tetrachloride, etc. All of them anhydrous.
  • aprotic solvents should be used, for example: nitrobenzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, among others.
  • the reaction is carried out at temperatures between 0 and 150 [ deg.] C. with reaction times ranging from 1 to 48 hours, depending on the type of catalyst and solvent used.
  • the pharmaceutically acceptable salt formation reactions of the compounds of general structure I, II and V are carried out by conventional methods, by reacting the organic compound with an organic or inorganic acid in an appropriate solvent, such as water, alcohols (for example, methanol, ethanol, isopropanol, etc.) or ethers (ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • an appropriate solvent such as water, alcohols (for example, methanol, ethanol, isopropanol, etc.) or ethers (ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • Derivatives I, II and V and their acid addition salts may be administered orally or parenterally in the form of conventional pharmaceutical preparations, such as tablets, capsules, syrups and suspensions. Alternatively, they can be administered parenterally in the form of solutions or emulsions, etc. They can be applied directly to the rectum, in the form of suppositories.
  • the preparations may contain physiologically acceptable carriers, excipients, activators, chelating agents, stabilizers. etc. In the case of injectables, physiologically acceptable buffers, solubilizing or isotonic agents may be incorporated.
  • the daily dose may vary depending on the symptoms of the disease, age, body weight of patients, mode of administration, etc., and the normal dose of an adult varies between 1 and 500 mg divided into several doses. up to date.
  • the mono and bis-pyridine derivatives were tested at the following concentrations ( ⁇ M): 0.1; 0.3; one; 3; 10; 30. The results are expressed as the average of at least six experiments considering the corresponding standard deviation.
  • the compound 6,7,8,15-Tetrahydro-7,15-methane-cyclooctene [1,2-b: 5,4-b '] diquinoline-14,16-diamine has the following antagonism indices: at concentration 3 ⁇ M, 19.7 + 5.8; at 10 ⁇ M, 52.7 + 1 and at 30 ⁇ M, • 68.1 + 5.1.
  • the ability to inhibit acetylcholinestera from mono- and bis-pyridine derivatives was determined by the colorimetric method of Ellman et al.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para obtener derivados bis-piridínicos de fórmula (I) + (II) en donde R es hidrógeno, alquilo o aralquilo, m, n, p, q pueden adoptar los valores 0, 1, 2, 3,... de modo que m + n + p + q < 9. X e Y representan 'puentes de conexión' que pueden ser independientes o estar unidos entre sí, directamente por medio de un enlace, y/o a través de uno o más 'restos adecuados'. Y (a) es (b) o (c) siendo R1 hidrógeno, halógeno, alcoxi o alquilo. Las pruebas farmacológicas de los derivados mono-y bis-piridínicos objeto de este invento se han iniciado con el estudio de la reversión del efecto bloqueante de la tubocurarina, valorándose la actividad anticolinesterásica.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE DERIVADOS BIS-PIRIDINICOS CON PROPIEDAD INHIBIDORAS DE LA ACETILCOLINESTERASA Esta invención describe un procedimiento para la obtención de derivados bis-piridínicos y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables que tienen aplicacio¬ nes terapéuticas. En particular, un procedimiento de obten¬ ción de compuestos bis-piridínicos que producen un aumento de la acetilcolina a nivel central, ya sea por inhibición de la acción de la acetilcolinesterasa o por otros mecanismos de acción y que son útiles para tratar varias disfunciones de la memoria caracterizadas por una función disminuida, tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil de tipo Alzheimer.
Es bien conocido que el nivel de acetilcolina en el cerebro de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer está disminuido, habiéndose estudiado si la fisostig ina, que es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, es útil en el tratamiento de la demencia senil [F. M. Hershenson y W. H. Moos, J. Med. Chem. 29, 1125-1130 (1986)]. También, se ha descritoque derivados del 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroaσridin- -l-ol [G. M. Shutske, F. A. Pierrat, K. J. Kapples, M. L. Cornfeldt, M. R. Szewczak, F. P. Huger, G. M. Bores, V. Haroutunian y K. L. Davis, J. Med. Chem. 32, 1805-1813 (1989)] y otros compuestos relacionados [J. B. Campbell, Jr. , M. T. M. Bare, Patente US 4.546.104 (1985); H. Kawaka i, R. Ohuchi, M. Kitano, K. Ono, Patente EP 268.871 (1987); E. F. Lavretskaya, A. V. Upadysheva, P. Znamenskaya, S. A. Sukhano- va, N. D. Grigorieva, I. K. Penke y A. K. Timofeeva, Patente US 4.735.953 (1988); G. M. Shutske y K. J. Kapples, Patente US 4.753.950 (1988); G. M. Shutske, Patente US 4.762.841 (1988); M. Kitano, R. Ohuchi, K. Ono, Patente EP 394.950 (1990)], tienen también acción inhibidora de la acetilcoli- nesterasa.
Por otro lado, es conocido que la tacrina (9-amino- 1,2,3,4-tetrahidroacridina) que es un inhibidor de la acetil¬ colinesterasa y que administrada en combinación con lecitina (por vía intravenosa) es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer presenta el inconveniente de su elevada toxicidad [W. K. Summers, K. R. Kaufman, F. Altman, Jr. y J. M. Fischer, Clin. Toxicol., 16, 269 (1980)].
La presente invención describe un procedimiento para la obtención de compuestos bis-piridínicos, diseñados por duplicaciónmolecular de anticolinesterásicos tricíclicos relacionados estructuralmente con la tacrina, y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, representados por las estructuras generales I y II
Figure imgf000004_0001
en donde R es hidrógeno, alquilo o aralquilo, m, n, p, q pueden adoptar los valores 0, 1, 2, 3,.. de modo que m + n --- p + q < 9.
X e Y representan "puentes de conexión" que pueden ser independientes o estar unidos entre sí, directamente por medio de un enlace, y/o a través de uno o más "restos adecuados".
Figure imgf000004_0002
siendo Rx hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior.
En las definiciones anteriores:
El término "alquilo" representa un resto hidrocar- bonado de uno a seis átomos de carbono con cadenas lineales, ramificadas, cíclicas, cíclicas sustituidas o cicloalquil- alquílicas (por ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmeti- lo, ciclohexilo, etc.).
El término "aralquilo" significa fenilalquilo o fenilalquilo sustituido en el fenilo, conteniendo de 7 a 13 átomos de carbono. El término "alquilo" en "fenilalquilo" o "fenilalquilo. sustituido en el fenilo11 significa un grupo alquileno de cadena lineal conteniendo de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno) . El fenilo sustituido en "fenilalquilo susti¬ tuido en el fenilo" es un grupo fenilo conteniendo un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo), alquilo inferior que incluye grupos alquilo conteniendo de uno a cuatro átomos de carbono con cadenas lineales o ramificadas (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tere-butilo), y alcoxi inferior que incluye un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada conteniendo de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y sec-butoxi). Ejemplos de tales grupos aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4- fenilbutilo 2-(4-metoxifenil)etilo,2-(2-metilfenil)etilo,2- (4-fluorofenil)etilo, 4-(4-clorofenil)butilo.
La expresión "puentes de conexión" significa un enlace, un átomo (por ejemplo: oxígeno, azufre,...) o un átomo sustituido (por ejemplo: N-R2 ó CH-R2, en donde R2 puede ser hidrógeno, alquilo o aralquilo con los mismos significa¬ dos dados anteriormente para R) .
La expresión "restos adecuados" que pueden unir los "puentes de conexión" significa una agrupación del tipo (CH2)r-Z-(CH2)s, en donde r y s pueden adoptar los valores cero, uno, dos, tres o cuatro, y Z representa un enlace, un grupo vinileno, orto-fenileno, orto-fenileno sustituido con un grupo R3, un átomo de oxígeno, azufre o las agrupaciones N-R4 ó CH-R4.
El sustituyante R3 puede adoptar los mismos valores dados anteriormente a Rj..
El sustituyente R4 en N-R4 y en CH-R4, puede adoptar los mismos valores dados anteriormente a R. Ejemplos de -X-, -Y- se recogen en lo que sigue:
—CH-CH2-CH- I I
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0001
En el contexto de Rx: El término halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término alcoxi inferior significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada conteniendo de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y sec-butoxi).
El término alquilo inferior significa un grupo alquilo conteniendo cadenas lineales o ramificadas de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tere-butilo). El término sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables significa sales formadas con ácidos inorgánicos como: clorhídrico, bromhídri- co, sulfúrico y nítrico y ácidos orgánicos como: tartárico, succínico, maleico, fu árico y cítrico. El procedimiento objeto de esta patente implica la reacción de compuestos dicarbonílieos de estructura general III con aminonitrilos de estructura general IV en presencia de un disolvente adecuado y de un ácido de Le is como catali¬ zador, reacción que conduce directamente a compuestos con la estructura general I y/o II, con los valores definidos anteriormente para A, -X- e -Y, m, n, p, q, con R igual a hidrógeno. En esta reacción se obtienen además como subpro¬ ductos, los compuestos de estructura general V, procedentes de la reacción de III con un sólo equivalente de IV. Los compuestos V pueden llegar a ser importantes, si se eligen convenientemente las condiciones de reacción. Los compuestos de estructura general I, II y V obtenidos en estas reacciones son separables por procedimientos convencionales, por ejemplo: cromatografía en columna, o disolución selectiva con diferentes disolventes y posterior cristalización, bien en forma de bases libres o de sus sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos.
(CH2)-X-(CH2)n NH, do de Le is o 0 QΓ Aci
CN
(CH^-Y-ÍCH^q m IV
Figure imgf000007_0001
I
Figure imgf000007_0002
En los compuestos dicarbonílicos de estructura general III, -X-, -Y-, m, n, p, q, tienen los mismos signifi¬ cados dados anteriormente para I y II, siendo imprescindible que en las parejas m/n, p/q, uno de los valores sea igual o superior a uno, es decir, que siempre exista al menos un grupo metileno en posición alfa-carbonílica respecto de cada agrupación cetónica. En los compuestos de estructura general IV, A tiene el significado dado anteriormente en relación con I y II.
Los compuestos de estructura general I o II y V en los que R es diferente de hidrógeno se obtienen por alquilación o aralquilación de los compuestos de estructura general I o II en los que R es hidrógeno de acuerdo con métodos descritos [G. M. Shutske y K.J. Kapples, patente US 4.753.950 (1988)].
El ácido de Lewis utilizado como catalizador en la condensación de las dicetonas III con los aminonitrilos IV para dar los derivados de estructura general I y/o II y V, con R igual a hidrógeno, puede ser, entre otros, tricloruro de aluminio, dicloruro de zinc, tetracloruro de titanio, etc. todos ellos anhidros. Como disolvente en estas reacciones deben utilizarse disolventes apróticos, por ejemplo: nitrobenceno, 1,2-dicloroetano , diclorometano, dimetilforma- mida, entre otros. La reacción se efectúa a temperaturas comprendidas entre 0 y 150βC con tiempos de reacción que varían entre 1 y 48 horas, dependiendo del tipo de cataliza- dor y disolvente utilizados.
Las reacciones de formación de sales farmacéutica¬ mente aceptables de los compuestos de estructura general I, II y V, se efectúa por métodos convencionales, haciendo reaccionar el compuesto orgánico con un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente apropiado, tales como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc.) o éteres (éter etílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.).
Los derivados I, II y V y sus sales de adición de ácidos pueden administrarse por vía oral o parenteral en forma de preparados farmacéuticos convencionales, tales como tabletas, cápsulas, jarabes y suspensiones. Alternativamen¬ te, pueden administrarse por vía parenteral en forma de soluciones o emulsiones, etc. Pueden aplicarse directamente al recto, en forma de supositorios. Las preparaciones pueden contener transportadores aceptables fisiológicamente, exci¬ pientes, activadores, agentes quelantes, estabilizadores. etc. En el caso de inyectables pueden incorporarse tampones fisiológicamente aceptables, agentes solubilizantes o isotónicos. La dosis diaria puede variar dependiendo de los síntomas de la enfermedad, de la edad, del peso corporal de los pacientes, del modo de administración, etc., y la dosis normal de una persona adulta varía entre 1 y 500 mg dividido en varias tomas al día.
Los siguientes son ejemplos de compuestos obtenidos de acuerdo con el procedimiento objeto de la presente inven¬ ción:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Acontinuación se dan algunos ejemplos ilustrativos del procedimiento para, obtener derivados bis-piridínicos, objeto de la presente patente de invención, que no deben considerarse como limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1
Preparaciónde 12-amino-6H-7,8,10,ll-tetrahidro-7,11-metano- ciclo-octeno[b]quinolin-9-ona; 6,7,8,15-tetrahidro-7,15-meta- nocicloocteno [l,2-b:5,4-b']diquinolina-14,16-diamina;6,7, 14,15-tetrahidro-7,15-metanocicloocteno[1,2-b:5,6-b']diqui- nolina-8,16-diamina
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Una mezcla de 1,0 de biciclo [3,3,l]nonano-3,7-diona, 3,6 g de cloruro de zinc anhidro, 1,5 g de 2-aminobenzonitrilo y 20 mi de nitrobenceno se calentó a 130-140BC durante 2 horas. Se dejo enfriar, se añadieron 80 mi de disolución de hidróxi- do sódico 2N, se destiló el nitrobenceno azeotrópicamente con agua, reponiendo el agua para evitar que la mezcla de reacción quedara seca, se dejó enfriar y el sólido formado (mezcla de los productos de monorreacción y dirreacción) se aisló por filtración y se lavó con agua. Por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y metanol en diferentes proporciones, se separaron los siguientes compues¬ tos de la mezcla anterior, en orden de elución: a) 12-amino-6H-7,8,10,ll-tetrahidro-7,11-metanoci- cloocteno[b]quinolin-9-ona:
Punto de fusión: 243SC (metanol)(con descomposición) 200 MHz H RMN(CDC13, CD30D) 6(ppm): 2,1-3,5(absorción comple¬ ja, C6-H2, C7-H, C8-H2, C10-H2, C13-H2) , 3,74(s ancho, Cll-H) , 4,14(S, NH2 + H20), 7,55 (dt, J= 8,0 Hz, J'= 4,0 Hz, C3-H) , 7,80(d, J= 4,0 Hz, Cl-H y C2-H) , 8,30(d, J= 8,0 Hz, C4-H) . 50,4 MHZ "C RMN(CDC13, CD30D) ¿(ppitt): 29,2 (CH) y 29,3(CH)(C7 y CU), 29,7 (CH2, C13) 36,1(CH2, C6) 44,9(CH2, CÍO), 47,8- (CH2, C8), 111,4(C) y 115,9(C) (Clla y C12a) , 121,8(CH), 122,3(CH), 125,0(CH) y 131,3(CH) (Cl, C2, C3 y C4), 141,7(C), 151,3(C) y 151,4(C) (C4a, C5a y C12), 211,5(C, C9) .
12-amino-6H-7,8,10,ll-tetrahidro-7,11-metanocicloocteno[b] quinolin-9-ona. Hidrocloruro:
Punto de fusión: 236BC(metanol) (con descomposición)
200 MHz XH RMN(CD3θD) 5(ppm): 2,2-3,6(absorción compleja, C6- H2, C7-H, C8-H2, C10-H2, C13-H2) , 3,79(s ancho,. Cll-H), 5,01(s, NH2 + NH+ + H20), 7,71(ddd, J= 8,3 Hz, J'= 6,8 Hz, J"= 1,2 HZ, C2-H O C3-H), 7,82(d ancho, J= 8,3 Hz, Cl-H), 7,97- (ddd, J= 8,3 Hz, J'= 6,8 HZ, J"= 1,2 Hz, C3-H o C2-H) , 8,43(d, J= 8,3 Hz, J'= 1,2 Hz, C4-H) . 50,4 MHZ 13C RMN(CD3OD) 5(ppm): 30,5(CH2, C13), 30,6(CH) y 30,8(CH) (C7 y CU), 35,5(CH2, C6) 45,9(CH2, CÍO), 49,0(CH2, C8), 113,1(0) y 116,7(0) (Olla y C12a) , 120,4(CH), 124,5(CH), 127,6(CH) y 135,1(CH) (Cl, 02, 03 y 04), 139,5(0), 151,1(0) y 156,9(0) (C4a, C5a y 012), 213,0(0, 09). b) 6,7,8,15-Tetrahidro-7,15-metanocicloocteno[1,2- b:5,4-b' ]diquinolina-14,16-diamina:
Punto de fusión: 303aC(agua) (con descomposición) 200 MHz XH RMN(DMSO-d6) 5(ppm): 2,ll(s ancho, C17-H2) , 2,77(absorción ancha, C7-H) , 2,82[d, J= 18,0 Hz, 06(8)- Hendo], 3,25[m, C6(8)-Hexo], 4,59(s ancho, C15-H) , 6,75(s, NH2), 7,27[m, C2(12)-H], 7,47[m, C3(ll)-H], 7,59[d, J= 8,3 HZ, Cl(13)-H], 8,ll[d, J~~~ 8,3 Hz, C4(10)-H].
50,4 MHz i3C RMN(DMS0-d6) δ(ppm): 24,4(CH, C7) , 26,9(CH, 015), 30,8(CH2, C17) 40,2[CH2/. 06(8)], 114,7(0) y 117,6(0) [C13a- (16a) y C14a(15a)], 121,9(CH), 122,9(CH), 127,2(CH) y 128,1(CH) [(01(13), 02(12), 03(11) y 04(10)], 145,7(C), 146,7(C) [C4a(9a) y C5a(8a)], 156,9[C, 014(16)]. 6,7,8,15-Tetrahidro-7,15-metanocicloocteno[1,2-b:5,4-b' ] diquinolina-14,16-diamina. Dihidrocloruro: Punto de fusión: 302aC(metanol) (con descomposición) 200 MHz XH RMN(CD30D) <S(ppm) : 2,53(s ancho, C17-H , 3,20(ab- sorción ancha, C7-H) , 3,28[d, J= 19,0 Hz, 06(8)-Hendo] , 3,70[dd, J= 19,0 Hz, J'= 6,9 Hz, C6(8)-Hexo], 4,99(s ancho, C15-H), 5,01(S, NH2 + NH+) , 7,74[m, C3(ll)-H], 7,86[d, J= 8,4 HZ, Cl(13)-H], 7,99[m, C2(12)-H], 8,43[d, J= 8,6 Hz, 04(10)- H].
50,4 MHz 13C RMN(DMS0-d6) 5(ppm): 22,5(CH, 07), 25,1(CH, 015), 28,4(CH2, C17) 35,2[CH2, 06(8)], 113,6(0) y 116,0(0) [C13a- (16a) y C14a(15a)], 119,3(CH), 124,2(CH), 126,2(CH) y 133,7(CH) [(Cl(13), 02(12), 03(11) y 04(10)], 137,4(0), 153,0(0) [C4a(9a) y C5a(8a)], 155,6[C, 014(16)]. c) 6,7,14,15-Tetrahidro-7,15-metanocicloocte- no[1,2-b:5,6-b' ] diquinolina-8,16-diamina
Punto de fusión: 320aC(agua) (con descomposición) 20Q MHz Η RMN(DMS0-d6) 5(ppm) : 2,22(s ancho, C17-H2) , 2,98[d, J= 18,0 Hz, C6(14)-Hendo], 3,16[dd, J= 18,0 Hz, J'= 2,5 Hz, C6(14)-Hexo], 3,58[s ancho, C7(15)-H], 6,72(s ancho, NH2) , - U -
7,24[m, C2(9)-H], 7,46[m, Cl(8)-H y C3(10)-H], 8,14[d, J= 8,1 Hz, C4(ll)-H].
50,4 MHz 13C RMN(DMS0-d6) cS(pp ): 26,3[CH, 07(15)], 29,6(CH2, C17) 37,9[CH2, 06(14)], 112,2(0) y 117,2(C) [C7a(15a) y C8a(16a)], 122,9(CH), 123,9(CH), 126,4(CH) y 130,0(CH) [ (Cl- (9), C2(10), 03(11) y 04(12)], 144,9(0), 149 ,9(C) [C4a(12a) y C5a(13a)], 155,2[C, 08(16)].
6,7,14,15-Tetrahidro-7,15-metanocicloocteno[1 ,2-b:5,6-b' ] diquinolina-8,16-diamina. Dihicloruro: Punto de fusión: 330aC(metanol) (con descomposición)
200 MHZ XH RMN(CD30D) 6(ppm): 2,55(s ancho, C17-H2), 3,30[d, J= 18,0 Hz, 06(14)-Hendo], 3,65[dd, J= 18,0 Hz, J'= 6,9 Hz, C6(14)-Hexo], 3,86[d ancho, J= 6,9 Hz, C7(15)-H], 5,00(s ancho, NH2 + NH+) , 7,72[m, C3(10)-H], 7,79[d, J= 8,1 Hz, Cl(8)-H], 7,95 [m, C2(9)-H], 8,47[d, J= 8,4 Hz, C4(ll)-H]. 50,4 MHz 13C RMN(CD30D) 6(ppm): 24,4[CH, 07(15)], 27,5(CH2, 017) 33,5[CH2, 06(14)], 111,3(0) y 115,7(0) [C7a(15a) y C8a(16a)], 119,5(CH), 124,1(CH), 126,2(CH) Y 133,7(CH) [(01(9), 02(10), 03(11) y 04(12) ], .138,0(0) , 150,7(0) [C4a(12a) y C5a(13a)], 155,5[C, 08(16)].
Ejemplo 2
Preparación de 12-amino-l-fluoro-6H-7 , 8 , 10 , ll-tetrahidro- 7 , 11-metanocicloocteno [ b ] quinolin-9-ona ; 1 , 13-Dif luoro-6 , 7 , 8 , 15-tetrahidro-7 , 15-metanocicloocteno [ 1 , 2-b : 5 , 4-b ' ] diquinolina-14 , 16-diamina ; 1-9-Dif luoro-6 , 7 , 14 , 15-tetrahidro- 7 , 15-metanocicloocteno [ 1 , 2-b: 5 , 6-b' ]diquinolina-8 , 16-diamina
Figure imgf000014_0001
A una mezcla de 0,88 g de tricloruro de aluminio anhidro, 0,9 g de 2-amino-6-fluorobenzonitrilo y 60 mi de 1,2-dicloroetano se le añadió gota a gota a 0BC una disolución de 0,5 g de biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona en 10 mi del mismo disolvente. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar, se añadió una mezcla de 60 mi de tetrahidrofurano y 30 mi de agua y se basificó por adición de disolución de hidróxido sódico 2N y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se elimina¬ ron los disolventes orgánicos al vacío, y el sólido formado (mezcla de los productos de monorreacción y dirreacción) se separó de la disolución acuosa alcalina por filtración y se lavó con agua.
Por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y metanol en diferentes propor¬ ciones, se separaron los siguientes compuestos de la mezcla anterior, en orden de elución: a) 12-amino-l-fluoro-6H-7,8,10,ll-tetrahidro-7,ll- metano-cicloocteno[6]quinolin-9-ona. Hidrocloruro: Punto de fusión: 90-92aC (acetato de etilo/metanol) (con descomposición)
200 MHz XH RMN (DMS0-d6) <S(ppm) :2,0-3,5 (absorción comple-ja, C6-H2, C7-H, C8-H2, C10-H2, C13-H2) , 3,75 (s ancho, Cll-H), 7,40 (m, C2-H), 7,84 ( , C3-H y C4-H) , 8,40 (absorción ancha, NH2 y NH+)
50,4 NHZ 13C RMN (DMS0-d6) S(ppm) :28,7 (CH, C7 y Cll), 29,1 (CH2, C13), 34,4 (CH2/ 06), 45,2 (CH22, CÍO), 47,9 (CH2, 08), 105,8 (C, d, J= 11,7 HZ, C12a), 111,6 (CH, d, J= 22,7 Hz, C2), 113,2 (C, Clla), 115,7 (CH, C4), 134,4 (CH, d, J= 10,1 HZ, C3) 139,7 (C), 150,5 (C) (C4a y C5a) , 153,3 (C, 012), 159,5 (C, d, J= 255,5 Hz, Cl) , 211,3 (C, 09) b) 1,13-difluoro-6,7,8,15-tetrahidro-7,15-metano- cicloocteno [l,2-b:5,4-b' ]diquinolina-14,16-diamina. Dihidro- cloruro:
Punto de fusión: 270aC(metanol) (con descomposición) 200 MHz H RMN (DMS0-d6) ¿(ppm) :2,25 (s ancho, C17-H2) , 2,90 (s ancho, C7-H) , 3,10 [d, J= 18 Hz, C6(8)-Hendo] , 3,46[dd, J= = 18 HZ, J'= 7 HZ, C6(8)-Hexo], 5,45 (s ancho, C15-H), 7,40[dd, J= 13,5 Hz, J'= 6,5 Hz, C2(12)-H], 7,75 [m, C3(ll)- H y C4(10)-H], 8,66 (s ancho, NH2)
50,4 MHZ 13C RMN (DMS0-d6) 5(ppm): 22,2 (CH, C7), 23,8 (CH, C15), 28,1 (CH2, C17), 35,1 [CH2, C6(8)], 106,4 (C, d, J= 12,5 HZ, C13a(16a)], 111,3 [CH, d, J= 22,9 Hz, C2(12)], 114,0 [C, C14a(15a)], 115,6 [CH, C4(10)], 134,5 [CH, d, J= 10,8 Hz, C3(ll)], 139,3 (C), 153,6 (C) y 154,3 (C) [C4a(9a), C5a(8a) y C14(16)], 159,3 [C, d, J=255,6 Hz, Cl(13)] c) 1,9-difluoro-6,7,14,15-tetrahidro-7,15-metano- cicloocteno [l,2-b:5,6-b' ]diquinolina-8,16-diamina. Dihidro- cloruro:
Punto de fusión: 290aC(metanol) (con descomposición) 200 MHZ 1H RMN (D20) fi(ppm): 2,29 (s ancho, C17-H2) , 3,05 [d, J= 18,2 Hz, C6(14)-Hendo], 3,38 [dd, J= 18,2 Hz, J= 5,4 Hz, C6(14)-Hexo], 3,59 [s ancho, C7(15)-H], 7,11 [dd, J= 7,8 Hz, J'= 14,0 Hz, C2(10)-H], 7,30 [d, J= 8,8 Hz, C4(12)-H], 7,60 [m, C3(ll)-H] 50,4 MHz 13C RMN (DMSO-ds) ¿(ppra): 23,7 [CH, C7(15)], 27,2 (CH2, C17), 33,2 [CH2, C6(14)], 106,2 [C, d, J= 12,2 H2, C8a(16a)], 111,3 [CH, d, J= 22,9 Hz, C2(10)], 112,3 [C, C7a(15a)], 115,7 [CH, C4(12)], 134,0 [CH, d, J= 11,0 Hz, C3(ll)], 139,8 (C) y 151,1 (C) [C4a(12a) y C5a(13a)], 153,9 [C, C8(16)], 159,5 [C, d, J= 255 Hz, 01(9)]
De manera análoga se han obtenido también los compuestos siguientes:
Cis-6,6a,7,13b-tetrahidropentaleno[2,1-b:5,6-b']diquinolina- 13,14-diamina:
Punto de fusión: 330aC(metanol) (con descomposición). 200 MHz XH RMN(DMS0-d6) 5(ppm):2,80 [dd, J= 16,5 Hz, J'= 5,0 HZ, C6(7)-Hendθ], 3,20.[dd, J= 16,5 Hz, J'= 7,3 Hz, C6(7)- Hexo], 3,37 (m, C6a-H), 4,87 (d, J= 6,4 Hz, C13b-H), 6,76 (s ancho, NH2) , 7,36 [m, C2(ll)-H], 7,53 [m, C3(10)-H], 7,70 [d, J= 8,3 HZ, Cl(12)-H], 8,15 [d, J= 8,3 Hz, C4(9)-H]. 50,4 MHZ 13C RMN(DMSO-dβ+CDaOD) S(ppm): 39,8 [CH2, C6(7)], 41,4 CH, C6a) 47,4 (CH, C13b), 114,6 (C) y 118,7 (C)[C12a(14a) y C13a(13c)], 122,8 (CH), 124,2 (CH) , 128,2 (CH) y 129,3 (CH)[(C1(12), C2(ll), C3(10) y 04(9)], 147,3 (C), 148,4 (C) [C4a(8a) y C5a(7a)]# 166,7 [C, 013(14)].
Cis-6,6a,7,13b-tetrahidropentaleno[2,1-b:5,6-b']diquinolina- 13,14-diamina. Dihidrocloruro:
Punto de fusión 330aC(metanol) (con descomposición). 200 MHz *H RMN(D20) í(ppm) : 3,07 [dd, J= 18,0 Hz, J'~~~ 5,2 Hz, C6(7)-Hendθ], 3,38 [dd, J= 18,0 Hz, J'= 8,0 Hz, C6(7)-Hexo], 3,70 (m, C6a-H) , 4,63 (s ancho, NH2 + NH+), 4,82 (d, J= 6,6 HZ, C13b-H), 7,46 [m, C2(ll)-H], 7,57 [d, J= 7,8 Hz, Cl(12)- H], 7,68 [m, C3(10)-H], 8,00 [d, J= 8,4 Hz, C4(9)-H]. 50,4 MHz 13C RMN(DMSO-de) «S(ppm): 36,2 [CH2, C6(7)], 42,3 (CH, C6a) 48,0 (CH, C13b), 114,2 (C) y 116,9 (C) [C12a(14a) y C13a(13c)], 120,2 (CH), 124,3 (CH), 126,7 (CH) y 133,7 (CH) [(Cl(12), C2(ll), C3(10) y C4(9)], 138,6 (C), 154,3 (C) [C4a(8a) y C5a(7a)], 160,4 [C, 013(14)]. Cis-6,6a,7,13a-tetrahidropentaleno[2,l-b:5,4-b']diquinolina- 7,14-diamina. Dihidrόcloruro: Punto de fusión 364aC(agua) (con descomposición). 200 MHz XE RMN(DMSO-d6) S(ppm): 3,05 [d, J= 17,0 Hz , 06(13)- Hendo], 3,75 [d ancho, J= 17,0 Hz, C6(13)-Hexo] , 4,25 [s ancho, C6a(13a)-H], 7,50 [m, C2(9)-H y C3(10)-H], 7,3-7,8 (absorción ancha, NH2 + NH+) , 7,70 [d, J= 8,0 Hz, Cl(8)-H], 8,35 [d, J= 8,0 HZ, C4(ll)-H].
Cis-10-amino-3a,10b-dimetil-lH-3,3a,4,lOb-tetrahidropentale- no[2,1-b]quinolin-2-ona: Punto de fusión: 123-127BC (agua) 200 MHZ H RMN (CD30D) á(ppm): 1,40 (s, C3a-CH3) , 1,51 (s, C10b-CH3), 2,34 (d, J= 19,0 Hz) y 2,36 (d, J= 19,0 Hz) (03- H2), 2,60 (d, J= 19,0 Hz, Cl-Hexo), 3,05 (d, J= 16,4 Hz) y 3,14 (d, J= 16,4 Hz) (C4-H2) , 3,27 (d, J= 19,0 Hz, Cl-Hendo) , 5,01 (S, NH2), 7,47 (m, C8-H) , 7,67 (m, C7-H) , 7,82 (dd, J= 8,4 HZ, J'= 1,4 HZ, C9-H) , 8,18 (dd, J= 8,6 Hz, J'= 1,4 Hz, C6-H) .
50,4 MHZ 13C RMN (CD30D) á(ppm): 19,5 (CH3, C10b-CH3) , 21,3 (CH3, C3a-CH3), 46,5 (CH2) y 47,2 (CH2) (C4 y Cl), 48,4 (C, C3a), 52,4 (C, ClOb), 52,9 (CH2, C3), 118,9 (C) y 120,1 (C) (C9a y C10a), 122,7 (CH), 125,2 (CH) , 128,4 (CH) , y 130,4 (CH) (C6, 07, 08 y C9), 149,3 (C) Y 149,4 (C) (C4a y C5a) , 165,2 (C, CÍO), 220,0 (C, 02).
Cis-10-amino-3a,10b-dimetil-lh-3,3a,4,lOb-tetrahidropentale- no[2,l-b]quinolin-2-ona. Hidrocloruro: Punto de fusión 223-230aC (metanol)
200 MHz 2H RMN (CD30D) 6(ppm): 1,45 (s, C3a-CH3) , 1,57 (s, C10b-CH3) 2,46 (d, J= 19,0 Hz) y 2,51 (d, J= 19,0 Hz) (C3-H2) , 2,66 (d, J= 19,4 HZ, Cl-Hexo), 3,23 (d, J= 19,4 Hz, 01- Hendo), 3,32 (d, J= 17,0 Hz) y 3,39 (d, J= 17,0 Hz) (C4-H2), 5,05 (NH2 + NH+), 7,75 (m, C7-H) , 7,90 (d, J= 8,4 Hz, C9-H) , 8,00 (m, C8-H), 8,50 (d, J= 8,4 Hz, C6-H) .
50.4 MHZ "C RMN (CD30D) δ(ppm): 19,3 (CH3, C10b-CH3) , 21,2 (CH3, C3a-CH3), 43,4 (CH2, 04) , 47,7 (CH2, Cl), 48,8 (C, C3a) ,
52.5 (CH2, C3), 53,3 (C, ClOb), 118,5 (C) y 119,7 (C) (C9a y ClOa), 120,9 (CH), 124,5 (CH) , 127,8 (CH) y 134,6 (CH) (C6,
07, 08 y 09), 140,0 (C) , 155,7 (C) (C4a y C5a) , 158,7 (C, - 16 -
CIO), 218,0 (C, C2).
Cis-6,6a,7,13b-tetrahidro-6a,13b-dimetilpentaleno[2,1-b:5,6- b' ] diquinolina-13,14-diamina: Punto de fusión 203-209aC (metanol) 200 MHZ XH RMN (CD30D) 5(ppm): 1,35 (s, C6a-CH3) , 1,80 (s, C13b-CH3), 3,08 [s, C6(7)-H2], 5,02 [s, NH2] , 7,48 [m, 02(11)- H], 7,67 [m, C3(10)-H], 7,84 [dd, J= 8,4 Hz, J'= 1,4 Hz, Cl(12)-H], 8,18 [dd, J= 8,4 Hz, J'= 1,4 Hz, C4(9)-H]. 50,4 MHZ 13C RMN (CD30D) <S(ppm): 18,0 (CH3 C6a-CH3) , 20,3 (CH3, C13b-CH3), 46,0 [CH2, 06(7)], 53,2 (C, C6a) , 58,7 (C, C13b) , 118,3 (C) y 120,2 (C) [C12a(14a) y C13a(13c)], 122,7 (CH), 125,6 (CH), 128,4 (CH) Y 130,5 (CH) [Cl(12) , 02(11) , 03(10), 04(9)], 149,0 (C) Y 149,-1 (C) [C4a(8a) y C5a(7a)], 166,5 [C, 013(14)]. Cis-6,6a,7,13b-tetrahidro-6a,13b-dimetilpentaleno[2,1-b:5,6- b'] diquinolina-13,14-diamina. Dihidrocloruro: Punto de fusión 283aC (metanol) (con descomposición) 200 MHz XH RMN (CD3OD) 6(ppm):l,51 (s, C6a-CH3) , 2,00 (C13b- CH3), 3,43 (d, J= 18,3 Hz) y 3,51 (d, J= 18,3 Hz) [C6(7)-H2], 5,02 (NH2 + NH+), 7,83 [m, C3(10)-H], 7,96 [d, J= 8,4 Hz, Cl(12)-H], 8,07 [m, C2(ll)-H], 8,58 [d, J= 8,4 Hz, C4(9)-H]. 50,4 MHZ 13C RMN (CD30D) <5(ppm): 17,3 (CH3, C6a-CH3) , 19,9 (CH3, C13b-CH3) 42,2 [CH2, 06(7)], 56,2 (C, C6a) , 60,0 (C, C13b), 117,6 (C) y 118,8 (C) [C12a(14a) y C13a(13c)], 121,0 (CH), 124,7 (CH) , 128,4 (CH) , 135,1 (CH) [01(12), 02(11), C3(10)r C4(9)], 139,6 (C) y 155,9 (O) [C4a(8a) y C5a(7a)], 160,6 [C, 013(14)].
Cis-6,6a,13,13 -tetrahidro-6a,13a-dimetilpentaleno[2,1-b:5,4- b'] diquinolina-7,14-diamina: Punto de fusión 340aC(metanol) (con descomposición.)
200 MHz XH RMN (DMSO-dβ δ(ppm): 1,48 [S, C6a(13a)-CH3] , 3,00 [d, J= 16,8 Hz, C6(13)-Hexθ], 3,78 [d, J= 16,8 Hz, 06(13)- Hendo], 6,53 [s, NH2] , 7,22 [m, C2(9)-H], 7,41 [m, C3(10)-H], 7,53 [d, J= 8,4 Hz, Cl(8)-H], 8,19 [d, J= 8,4 Hz, C4(ll)-H]. 50,4 MHZ 13C RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 18,6 [CH3, C6a(13a)-CH3] , 42,2 [CH2, C6(13)], 53,2 [C, C6a(13a) ] , 117,8(C) y 119,0 (C) [C6b(13b) y C7a(14a)], 122,4 (CH) y 123,1 (CH) , 128,3 (CH), 128,3 (CH) [Cl(8), C2(9), C3(10), 04(11)], 146,5 (C) Y 148,7 (C) [C4a(lla) y C5a(12a)], 165,2 [C, C7(14)]. Cis-6,6a,13,13a-tetrahidro-6a,13a-dimetilpentaleno[2,1-b:5,4- b' ] diquinolina-7,14-diamina. Dihidrocloruro:
Punto de fusión 285aC(metanol) (con descomposición) 200MHz XH RMN (CD30D) 5(ppm): 1,80 [s, C6a(13a)-CH3] , 3,61 [d, J= 18,2 Hz, C6(13)-Hendo], 4,09 [d, J=18,2 Hz, C6(13)-Hexo] , 5,00 (NH2 + NH+), 7,72 [m, C3(10)-H], 7,83 [d, 8,4 Hz, Cl(8)- H], 7,94 [m, C2(9)-H], 8,50 [d, J= 8,5 Hz, C4(ll)-H].
50,4 MHZ 13C RMN (CD30D) 5(ppm): 18,4 [CH3, C6a(13a)-CH3] , 39,8 [CH2, C6(13)], 56,7 [C, C6a(13a)], 120,2 (C) y 120,4 (C) [C6b(13b) y C7a(14a)], 120,9 (CH), 124,4 (CH) , 127,7 (CH) y 134,6 (CH) [Cl(8), C2(9), C3(10) y 04(11)], 139,9 (C) y 155,3 (C) [C4a(lla) Y C5a(12a)], 158,1 [C, C7(14)].
10-amino-lH-3,3a,4,10b-tetrahidro-3a,lOb-butanopentaleno[2,1- b]quinolin-2-ona:
200 MHz *H RMN (CDC13) 5(ppm): 1,4-1,8 (absorción compleja, C12-H2, C13-H2, C14-H2), 1,9-2,0 y 2,1-2,3 (Cll-H2) , 2,28 (d, J= 18,7 Hz), 2,32 [d, J= 18,7 Hz, (C3-H2)], 2,70 (dd, J= 19,0 HZ, J'= 1,5 HZ, Cl-Hexo), 2,90 (d, J= 17,7 Hz) y 3,01 (d, J= 17,7 Hz), 3,31 (d, J= 19,0 Hz, Cl-Hendo)], 4,66 (s ancho, NH2), 7,43 (m, C8-H), 7,62 (m, C7-H) , 7,74 [dd, J= 8,4 Hz, J'= 1,4 HZ, (C9-H)], 7,94 (dd, J= 8,4 Hz, J'= 1,4 Hz, C6-H) 50,4 MHz "C RMN (CDC13) 5(ppm) : 20,0 (CH2) y 21,2 (CH2) [C12 y C13], 30,9 (CH2, 31,6 (CH2, 011 y C14), 42,0 (CH2) , 42,9 (CH2) (Cl y C4), 46,5 (C, C3a) , 49,9 (C, ClOb), 51,8 (CH2, 03), 118,7 (C) y 119,8 (C) (C9a y ClOa) , 120,0 (CH) , 124,3 (CH), 128,7 (CH) y 128,9 (CH) (C6, 07, C8 y 09), 145,7 (C) y 148,3 (C) (C4a y C5a) , 164,3 (C, CIO), 217,6 (C, 02)
6,6a,7,13b-tetrahidro-6a,13b-butanopentaleno[2,1-b:5,6- ' ] diquinolina-13,14-diamina:
Punto de fusión: 203-207aC(acetato de etilo).
200 MHz XH RMN (DMS0-d6) <5(ppm): 1,32 (abs. ancha, 2H) y 1,58 (abs. ancha 4H) [C15-H2, C16-H2, C17-H2], 2,22 [abs. ancha, C18-H2], 2,74 [d, J= 16,2 Hz, C6(7)-Hendθ] , 2,93 [d, J= 16,2 HZ, C6(7)-Hexo], 6,32 [s, NH2] , 7,34 [m, C2(ll)-H], 7,54 [m, C3(10)-H], 7,69 [d, J= 8,3 Hz, Cl(12)-H], 8,21 [d, J= 8,1 Hz, C4(9)-H.
50,4 MHz 13C RMN (DMSO-d6) 5(ppm): 21,0 (CH2) y 22,0 (CH2) [C16 y C17], 29,9 (CH2) y 31,2 (CH2) [C15 y 018], 43,5 [CH2, C6(7)], 50,5 [C, C6a], 58,2 [C, C13b] , 116,8 (C) y 119,2 (C) [C12a(14a) y C13a(13c)], 122,5 (CH), 123,8 (CH) , 128,6 (CH) y 128,8 (CH) [Cl(12), 02(11), 03(10) y C4(9)], 146,4 (C) y 148,4 (C) [C4a(8a) y C5a(7a)], 166,0 [C, 013(14)]. 6,6a,13,13a-tetrahidro-6a,13a-butanopentaleno[2,1-b:5,4-b'] diquinolina-7,14-diamina: Punto de fusión 270aC.
200 MHz XH RMN (DMS0-d6) í(ppm): 1,52 [absorción ancha, C15(18)-Hanti + C16(17)-H2], 2,66 [absorción ancha, 015(18)- Hsin], 3,23[d, J= 17,0 Hz, 06(13)-Hendo], 3,56 [d, J= 17,0 Hz, C6(13)-Hexθ], 6,37 [s ancho, NH2] , 7,21 [m, C2(9)-H], 7,40 [m, C3(10)-H], 7,51 [d, J= 8,3 Hz, Cl(8)-H], 8,10 [d, J= =8,4 Hz, C4(ll)-H].
50,4 MHz 13C RMN (DMS0-d6) ιS(ppm): 20,5 [CH2, C16(17)], 30,1[CH2, C15(18)], 38,8 [CH2, C6(13)], 52,3[C, C6a(13a)], 119,0 (C) y 119,4 (C) [C6b(13b) y C7a(14a) ] , 122,4 (CH) , 123,0 (CH), 128,3 (CH) y 128,4 (CH) [Cl(8), C2(9), 03(10) y C4(ll)], 146,3 (C) y 148,6 (C) [C4a(lla) y C5a(12a)], 165,2 [C, C7(14)]. 6,6a,13,13a-tetrahidro-6a,13a-butanopentaleno[2,l-b:5,4-b'] diquinolina-7,14-diamina. Dihidrocloruro:
Punto de fusión 260aC (metanol/acetato de etilo)(con descom¬ posición)
200 MHz XH RMN (DMSO-dβ) £(ppm): 1,51 [absorción ancha, C16(17)-H2], 1,7 [absorción ancha, C15(18)-Hanti], 2,72 [absorción ancha, 015(18)-Hsin], 3,56 [d, J= 18,5 Hz, C6(13)- Hendo], 3,79 [d, J= 18,5 Hz, C6(13)-Hexo], 7,56 [m, C3(10)- H], 7,81 [m, C2(9)-H], 7,90 [d, J= 7,9 Hz, Cl(8)-H], 8,60 [d, J= 8,5 Hz, C4(ll)-H], 8,1-9,2 [absorción ancha, NH2], 14,81 [s, N-H4"].
50,4 MHZ 13C RMN (DMS0-d6) <S(ppm): 19,0 [CH2, 016(17)], 28,5 [CH2, 015(18)], 38,4 [CH2, 06(13)], 54,2 [C, C6a(13a)], 117,0 (C) y 117,9 (C) [C6b(13b) y C7a(14a)], 120,1 (CH) , 124,1 (CH), 126,1 (CH), 133,2 (CH) [01(8), 02(9), C3(10) y 04(11)], 138,7 (C) y 153,3 (C) [C4a(lla) y C5a(12a)], 157,3 [C, 07(14)].
Las pruebas farmacológicas de los derivados mono- y bis-piridínicos objeto de esta patente se han iniciado con el estudio de la reversión del efecto bloqueante de la tubocurarina, dado que es la forma más sensible para objeti- var los posibles efectos de actividad anticolinesterásica. La preparación empleada fue la de frénico-hemidiafragma de rata siguiendo la metodología descrita por Bülbring (Br. J. Pharmacol. Chemother 1946; 1: 38-61).
El estudio de la actividad anticolinesterásica se basa en la capacidad de los compuestos que la poseen de revertir el bloqueo inducido por tubocurarina. El fundamento de tal acción se basa en el aumento de la disponibilidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, consecuencia de la inhibición de su catabolismo por parte de los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa. En esta situación, la acetilcolina puede desplazar a la tubocurarina de su unión al receptor colinérgico. Este hecho se manifiesta como una recuperación de la amplitud de la contracción muscular por pérdida del efecto bloqueante de la tubocurarina. El efecto se determinó mediante el Índice de antagonismo, siguiendo el método descrito por Riesz et al. (J. Pharm. Pharmacol. 1986; 38: 156-8).
Los derivados mono y bis-piridínicos se probaron a las siguientes concentraciones (μM): 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30. Los resultados se expresan como la media de al menos seis experimentos considerando la correspondiente desviación media extándar. El compuesto 6,7,8,15-Tetrahidro- 7,15-metano-cicloocteno[1,2-b:5,4-b' ]diquinolina-14,16- diamina presenta los siguientes índices de antagonismo: a concentración 3 μM, 19,7 + 5,8; a 10 μM, 52,7 + 1 y a 30 μM, •68,1 + 5,1. La capacidad de inhibición de la acetilcolinestera¬ sa de los derivados mono- y bis-piridínicos se determinó por el método colorimétrico de Ellman et al. (Biochem. Pharmacol. 1961; 7:88-95). El valor de CIso molar observado para 6,7,8, 15-Tetranidro-7,15-metano-cicloocteno[1,2-b:5,4-b']diquinoli- na-14,16-diamina fue 380-10"6 (frente a 156-10"6 observado para la tacrina en las mismas condiciones) .

Claims

Reivindicaciones
l4.- Procedimiento para obtener derivados bis- piridínicos de estructuras generales I y II y subproductos piridínicos de estructura general V, que se obtienen en el mismo.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
en donde R es hidrógeno, alquilo o aralquilo, m, n, p, q pueden adoptar los valores 0, l, 2, 3,.. de modo que m + n + p + q < 9. X e Y representan "puentes de conexión" que pueden ser independientes o estar unidos entre sí, directamente por medio de un enlace, y/o de uno o más "restos adecuados".
Figure imgf000023_0003
siendo,. R^ hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, que consiste en hacer reaccionar un compuesto dicarbonílico de estructura general III (CH2)-X—(CH2)„
0=< y0 (CH2)p-Y-(CH2)q ffl
en donde X, Y, m, n, p, q tienen los mismos significados dados anteriormente para I, II y V donde X, Y, m, n, p, q tienen los mismos significados dados anteriormente para I, II y V con un aminonitrilo de estructura general IV
Figure imgf000024_0001
IV
en donde GT «" X
Figure imgf000024_0002
siendo Rx hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, en presencia de un disolvente adecuado y.de un ácido de Le is como catalizador, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150aC durante 1 a 48 horas, seguido, en su caso, de alquilación o aralquilación de los compuestos de estructuras generales I, II y V, en los que R es hidrógeno, y transformación, cuando proceda, en las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables, por tratamiento con ácidos orgánicos "o inorgánicos de acuerdo.
2a.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindi¬ cación 1*, para producir compuestos de fórmulas generales I, II y V, partiendo de las dicetonas III siguientes:
Figure imgf000025_0001
= n = p = q = 1.; -X-, -Y- = -CH-CH-
Figure imgf000025_0002
m = n = p = q = l; -X-, -Y- = -C(CH3)-C(CH3)-
Figure imgf000025_0003
m = n = p = q = l; -X-, -Y- = -CH-CH2-CH-
' 0> m = n = p = q = l; -X-, -Y- =
Figure imgf000025_0004
hid
Figure imgf000025_0005
m = q = 0; n = p = 1; -X-, -Y- = -CH-CH2-CH-
Figure imgf000025_0006
m = q = 0; n = p = 2 ; -X- , -Y- = -CH-CH- 3 * . - Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones 1 * y 2 * , para producir compuestos de fórmulas generales I, II y V,
en donde G-C
Figure imgf000026_0001
R es hidrógeno y Rr es hidrógeno o halógeno.
4*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi- caciones 1* y 2*, para producir compuestos de fórmulas generales I, II y V,
en donde G-
Figure imgf000026_0002
y R y Rj. son hidrógeno.
5*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones 1» y 2*, para producir compuestos de fórmulas generales I, II y V,
eenn ddoonnddee (Λl|| β«
Figure imgf000026_0003
R es hidrógeno y Rx es. flúor.
6*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones anteriores, caracterizado porque el ácido de Lewis utilizado es tricloruro de aluminio anhidro.
7*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones anteriores, caracterizado porque el ácido de Lewis utilizado es dicloruro de zinc anhidro.
8*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi- caσiones anteriores, caracterizada porque el ácido, de Lewis utilizado es tetracloruro de titanio anhidro.
' 9*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones anteriores, caracterizado porque el disolvente empleado es 1,2-dicloroetano.
10*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivin- dicaciones anteriores, caracterizado porque el disolvente empleado es nitrobenceno.
11*.- Un procedimiento de acuerdo con las reivin¬ dicaciones anteriores, caracterizado porque el disolvente empleado es diclorometano.
12.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindi¬ caciones 1* - 7» y 10* anteriores, caracterizado porque se opera a temperaturas comprendidas entre 100 y 150 aC durante un tiempo de 1 a 6 horas. 13».- Un procedimiento de acuerdo con las reivin¬ dicaciones l4 - 6*, 8a, 9a y 11a anteriores, caracterizado porque se opera a temperaturas comprendidas entre 0 aC y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un tiempo de 1 a 24 horas. 14a.- Un procedimiento de acuerdo con las reivin¬ dicaciones anteriores, para producir los compuestos siguien¬ tes:
Figure imgf000027_0001
6,7,8,15-Tetrahidro-7,15-metanocicloocteno[1,2-b:5,4-b' ] diquinolina-14,16-diamina
Figure imgf000027_0002
1 , 13-Dif luoro-6 , 7 , 8 , 15-tetrahidro-7 , 15-metanocicloocteno [ 1 , 2-b: 5 , 4-b' ]diquinolina-14 , 16-diamina
Figure imgf000028_0001
Cis-6,6a,13,13a-Tetrahidro-6a,13a-dimetilpentaleno[2,1-b:5,4- b']diquinolina-7,14-diamina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de la adición de un ácido orgánico o inorgánico.
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