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WO1993013098A1 - Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone - Google Patents

Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone Download PDF

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WO1993013098A1
WO1993013098A1 PCT/FR1992/001207 FR9201207W WO9313098A1 WO 1993013098 A1 WO1993013098 A1 WO 1993013098A1 FR 9201207 W FR9201207 W FR 9201207W WO 9313098 A1 WO9313098 A1 WO 9313098A1
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WO
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methyl
chloro
process according
isoindolinone
acid
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR1992/001207
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Barreau
Claude Cotrel
Marie-Christine Dubroeucq
Franco Manfre
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of enantiomers of the isoindolinone derivative of formula:
  • R ⁇ , R2, R3 and R4 constitute the residues of a chiral diol, separation of these diastereoisomers by chromatography and hydrolysis of each of the diastereoisomers.
  • each of the diastereoisomers can be carried out using a mineral acid such as concentrated hydrochloric acid by operating in an organic solvent or an organic acid such as acetic acid or their mixtures, l organic acid which can act as a solvent. It is particularly advantageous to operate at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the diastereoisomeric acetals of the product of general formula (H) can be obtained by the action of a chiral diol on a racemic acetal of general formula:
  • the symbols R each represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the symbols R are identical and preferably represent each a methyl radical.
  • the chiral diols which are particularly suitable are chosen from (-) - pinanediol- (1R, 2R, 3S, 5R) and 1,4-dimethoxy-2,3-butanediol (2S.3S).
  • the racemic acetal of general formula (lu) can be obtained by the action of a trialkyl orthoformate, preferably trimethyl orthoformate, on the racemic product of formula (I) by operating in an organic solvent such as methanol in presence of a mineral acid such as sulfuric acid at a temperature between 0 and 50 ° C and preferably close to 20 ° C.
  • the action of the chiral diol on the racemic acetal of general formula (lu) is carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as toluene or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as 1,2-dichloroethane. presence of an agent such as pyridinium tosylate or p.toluenesulfonic acid by operating at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • an agent such as pyridinium tosylate or p.toluenesulfonic acid
  • EXAMPLE 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 0.1 g of (-) - [(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 oxo-3 isoindolinyl-1] -2 methyl- 5 hexanone-2 pinene-2 acetal- (1R, 2R, 3S, 5R) (form B) prepared according to Example 1A, 10 cm3 of acetic acid and 1 cm3 of an aqueous solution of 12N hydrochloric acid .
  • (+) - [(chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 oxo-3 isoindolinyl-l] -2 methyl-5 hexanone-2 (1,4-dimethoxy-2-butene-2) acetal- (2S , 3S) (form A) can be prepared by operating in a manner analogous to that described in Example 1A but from 3.2 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 ( 5-methyl-2,2-dimethoxyhexyl) -3 isoindolinone-1- (RS) prepared according to Example 3, 0.7 g of 1,4-dimethoxy butanediol- (2S, 3S) and 0.3 g of pyridinium tosylate.
  • Dimethoxy-1,4-butanediol- (2S, 3S) can be prepared according to the method described by H. FUJIOKA et al., Chem. Pharm. Bull., 37, 1488-1492 (1989).

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Procédé de préparation des énantiomères du produit de formule (I) par hydrolyse d'un acétal diastéréoisomère de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DES ENANTIOMERES D'UN DERIVE DE L'ISOINDOLINONE
La présente invention concerne un procédé de préparation des énantiomères du dérivé de l'isoindolinone de formule :
Figure imgf000003_0001
qui présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes remarquables.
Selon le brevet américain US 4 960 779, les énantiomères du dérivé de l'isoindolinone de formule (I) peuvent être obtenus à partir du racémique correspondant par chromatographie sur phase chirale. Cependant la mise en oeuvre industrielle de ce procédé n'est pas toujours de réalisation commode.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les énantiomères du produit de formule (I) peuvent être obtenus, après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R^, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral, séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie et hydrolyse de chacim des diastéréoisomères.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Généralement, l'hydrolyse de chacun des diastéréoisomères peut être effectuée au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique concentré en opérant dans un solvant organique ou d'un acide organique tel que l'acide acétique ou de leurs mélanges, l'acide organique pouvant jouer le rôle de solvant. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température voisine de 50°C.
Les acétals diastéréoisomères du produit de formule générale (H) peuvent être obtenus par action d'un diol chiral sur un acétal racémique de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle les symboles R représentent chacun un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles R sont identiques et représentent, de préférence, chacun un radical méthyle.
De préférence, les diols chiraux qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi le (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R) et le diméthoxy-1,4 butanediol-2,3- (2S.3S). L'acétal racémique de formule générale (lu) peut être obtenu par action d'un orthoformiate de trialkyle, de préférence l'orthof ormiate de triméthyle sur le produit de formule (I) racémique en opérant dans un solvant organique tel que le méthanol en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique à une température comprise entre 0 et 50°C et de préférence voisine de 20°C. Généralement, l'action du diol chiral sur l'acétal racémique de formule générale (lu) est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichloro-1,2 éthane en présence d'un agent tel que le tosylate de pyridinium ou l'acide p.toluènesulfonique en opérant à la température de reflux du mélange réactionnel. Selon la nature du diol utilisé le nombre d'acétals diastéréoisomères obtenus varie. Par exemple, il est de 4 dans le cas du (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R) et il est de 2 dans le cas du diméthoxy-1,4 butanediol-2,3-(2S,3S).
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 1
A une suspension de 0,6 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acétique, on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La solution obtenue est agitée pendant 6 heures à une température voisine de 50°C, puis laissée pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,26 g de (+)-(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 174°C dont le pouvoir rotatoire est :
[α]20 D = +135° ± 2° (c = 1,13 % ; CHC13).
A - Le (+)-[chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A) peut être préparé de la manière suivante :
A un mélange contenant 7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,97 g de tosylate de pyridinium en solution dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 0,84 g de (-)-pinanediol- (1R,2R,3S,5R). Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes). Le solide est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Après une première filtration sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) et évaporation des solvants sous pression réduite, le mélange des diastéréoisomères obtenu est purifié par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes)). Les fractions contenant les deux diastéréoisomères majoritaires, sont collectées et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 1,0 g de (+)-[(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A, premier diastéréoisomère majoritaire d'élution) fondant à 234°C dont le pouvoir rotatoire est :
[α]20D = +130° ± 2° (c = 1,0 % ; CHCI3)
FEUILLE DE REMPLACEMENT et 0,6 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme B, second diastéréoisomère majoritaire d'élution) fondant à 197°C dont le pouvoir rotatoire est : [c ]20D ≈ -123° ± 2° (c = 0,68 % ; CHC13).
B - La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension de 25 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) dans 600 cm3 de méthanol, on ajoute 27,5 cm3 (28 g) d'orthoformiate de triméthyle et 1,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 20°C puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylamine. L'évaporation des solvants sous pression réduite conduit à un résidu pâteux qui par battage dans l'acétonitrile donne 19 g de (chloro-7 napht ridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) fondant à 140°C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoIinone-l-(RS) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4960779.
EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme B) préparé selon l'exemple 1A, de 10 cm3 d'acide acétique et de 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,03 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 171°C dont le pouvoir rotatoire est :
M20D = -134° ± 3° (c = 0,63 % ; CHCI3).
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,07 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoϋnyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-
1,4 butène-2 acétal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide acétique et de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,02 g de (+)-(chloro-7
FβWLUB DE Be PLACEMEMT naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 172°C et présentant im excès énantiomérique supérieur à 99 %.
Le (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme A) peut être préparé en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1A mais à partir de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) préparé selon l'exemple 3, de 0,7 g de diméthoxy-1,4 butanediol-(2S,3S) et de 0,3 g de tosylate de pyridinium. On obtient ainsi après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 0,45 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme A, premier produit d'élution) fondant à 98°C dont le pouvoir rotatoire est :
[α]20D = +100° ± 3° (c = 0,45 % ; CHC13) et 0,35 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B, second produit d'élution) fondant à 115°C dont le pouvoir rotatoire est : [α]20D = -102° ± 2° (c = 0,66 % ; CHCI3).
Le diméthoxy-1,4 butanediol-(2S,3S) peut être préparé selon la méthode décrite par H. FUJIOKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 37, 1488-1492 (1989).
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy- 1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B) préparé selon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide acétique et de 1,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,06 g de (-)-(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 172°C et dont le pouvoir rotatoire est : [ ]20D = -139° ± 3° (c = 0,73 % ; CHCI3).
EUfLLE DE REMPLACEMENT

Claims

REVENPICAπQNS
1 - Procédé de préparation des énantiomères du produit de l'isoindolinone de formule générale :
Figure imgf000008_0001
caractérisé en ce que, après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R]_, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral et séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie, on hydrolyse chacun de ces diastéréoisomères.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le diol chiral est choisi parmi le (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R) et le diméthoxy-1,4 butanediol-2,3- (2S.3S).
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral dans un solvant organique ou d'un acide organique ou de leurs mélanges.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.
^. E DE BEMPLACHMHNT 5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant organique est l'acide acétique.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
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FR2685330B1 (fr) 1994-02-04
EP0643711A1 (fr) 1995-03-22
CA2122025A1 (fr) 1993-07-08
FR2685330A1 (fr) 1993-06-25

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